BRPI0702897A2 - processo para preparar um intermediário de pregabalina - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIáRIO DE PRECABALINA. Provê-se o uso de resolução enzimática para a preparação de intermediários de pregabalina, inclusive (3S)-ciano-ácido 5-metilhexanóico e sais do mesmo e R-()3-(carbamoilmetil)-ácido 5-metil-hexanóico e sais do mesmo.
Description
PROCESSO PARA PREPARAR XJM INTERMIDÁRIO DE PREGABALINA
Referência Cruzada a Pedidos Afins
Este pedido reivindica o beneficio de prioridade paraos pedidos provisórios U.S. Nos. de Série 60/809.978,depositado em 31 de maio de 2006; 60/831.591, depositado em17 de julho de 2006; 60/836.730, depositado em 9 de agostode 2006; 60/860.360, depositado em 20 de novembro de 2006;60/879.870, depositado em 10 de janeiro de 2007;60/919.201, depositado em 20 de março de 2007, e60/926.059, depositado em 23 de abril de 2007, incorporadosao presente por referência.
Área da Invenção
A invenção abrange o uso de resolução enzimática paraa preparação de intermediários da pregabalina, inclusive(3S)-ciano-ácido 5-metilhexanóico e sais do mesmo e R-(+)-3-(carbamoil-metil) ácido 5-metilhexanóico e sais do mesmo.
Antecedentes da Invenção'-
(S)-Pregabalina, (S) -( + )-3-(aminometil)-ácido 5-metil-hexanóico, um composto que tem a estrutura quimicatambém é conhecido como ácido y-amino butirico ou (S)-3-isobutil GABA. Descobriu-se que a (S)-Pregabalina ativa aGAD (ácido L-glutâmico descarboxilase). (S)-Pregabalina temum efeito protetor dose-dependente sobre a convulsão e é umcomposto que age sobre o Sistema Nervoso Central. A (S)-Pregabalina é útil na terapia anticonvulsiva, devido à suaativação da GAD, promovendo a produção de GABA, um dosprincipais neurotransmissores inibitórios do cérebro, que éliberado em 30 por cento das sinapses cerebrais. (S)-Pregabalina tem atividade analgésica, anticonvulsiva eansiolitica.
Uma preparação não assimétrica de (S)-pregabalina édescrita na Patente U.S. No. 5.616.793, e em Drugs of theFuture, 24(8), 862-870 (1999) e é realizada obtendo-se ointermediário (±)3-(Carbamoilmetil)-ácido 5-metilhexanóicorcMH" OU "CMH-racemato"), que é, então, resolvidooticamente, produzindo R- ( + >3- (carbamoilmetil)-ácido 5-metilhexanóico ("R-CMH"), que é então convertido em (S)-
<formula>formula see original document page 3</formula>
Um outro processo não assimétrico é relatado naPatente U.S. No. 5.637.767, no qual a preparação de- (S)-pregabalina é realizada por hidrôlise e descarboxilação doproduto II com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 4</formula>
produzindo 3-ciano-ácido 5-metilhexanóico etil éster («II-CN-monoéster") com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 4</formula>
que é adicionalmente submetido à hidrogenação para se obterpregabalina racêmica ("PRG-racemato") com a seguinteestrutura:
<formula>formula see original document page 4</formula>
seguida por resolução ótica para se obter o S-enanciôrríèrode pregabalina.
A Publicação U.S. No. 2005/0283023 descreve apreparação do intermediário <3S)-ciano-ácido 5-metil-hexanóico r(S)-pregabalina nitrilo" ou "S-PRG-nitrilo")por resolução cinética enzimática de um ciano-dialquxléster, seguida por conversão do enanciômero resolvido emvários intermediários, que são então convertidos em S-PRG-
nitrilo.
Existe uma necessidade de processos adicionais para apreparação de intermediários de pregabalina, especialmenteS-PRG-nitrilo e sais do mesmo e R-CMH e sais do mesmo.
Sumário da InvençãoEm uma incorporação, a invenção abrange um processopara preparar um intermediário de pregabalina com a fórmula
25 I abaixo<formula>formula see original document page 5</formula>
que consiste em hidrolizar enzimaticamente um éster dafórmula II abaixo
<formula>formula see original document page 5</formula>
na presença de um tampão e, opcionalmente, uma base, sendoque R é CH2CONR"2, CH2CO2R' ou CN; R' é uma hidrocarbila C3.-6; R" é hidrogênio ou uma hidrocarbila Ci-6, e M é um metal.
Em uma outra incorporação, a invenção abrange ,umprocesso para preparar um intermediário de pregabalina· ooma fórmula I abaixo
<formula>formula see original document page 5</formula>
que consiste em: "(a) "óómbinár um éster da fórmula II abaixo<formula>formula see original document page 6</formula>
uma hidrolase, um tampão e, opcionalmente, uma base paraobter uma mistura, e (b) manter a mistura em umatemperatura de cerca de 50C a cerca de 60cC para obter ointermediário de pregabalina da fórmula I, em que R éCH2CONR"2, CH2CO2R' ou CN; R' é uma hidrocarbila Ci_6; R" éhidrogênio ou uma hidrocarbila Ci_6, e M é um metal.
Em uma outra incorporação, a invenção abrange umprocesso para preparar um intermediário de pregabalina coma fórmula I-CN abaixo
<formula>formula see original document page 6</formula>
que consiste em: (a)descarboxilar um (±)-2-carboxialquil-3-ciano-ácido 5-metilhexanóico alquil éster com a seguintefórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>combinando-o com um hidróxido alcalino para obter um éstercom a fórmula II-CN-monoéster abaixo;
<formula>formula see original document page 7</formula>
(b) isolar o composto obtido da fórmula II-CN-monoéster;
(c) combinar o composto da fórmula II-CN-monoéster com umahidrolase, um tampão e, opcionalmente, uma base para obteruma mistura, e (d) manter a mistura em uma temperatura decerca de 50C a cerca de 600C para obter um composto dafórmula I-CN abaixo
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R' é uma hidrocarbila Ci_6 e M é um metal.
Em uma outra incorporação, a invenção abrange umprocesso para preparar um intermediário de pregabalina coma fórmula I-ácido abaixo
<formula>formula see original document page 7</formula>que consiste em esterificar enzimaticamente um composto coma fórmula III abaixo,
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R é CH2CONR"2, CH2CO2R', ou CN; R' é uma hidrocarbilaC1-6, e R" é um hidrogênio ou uma hidrocarbila C1-6·
Em uma outra incorporação, a invenção abrange umprocesso para preparar um intermediário de pregabalina coma fórmula I-ácido abaixo
<formula>formula see original document page 8</formula>
que consiste em combinar um composto da fórmula III abaixo
<formula>formula see original document page 8</formula>
com um álcool ou um éster e uma enzima para obter ointermediário de pregabalina com a fórmula I-ácido, em queR é CH2CONR"2, CH2CO2R' ou CN; R' é uma hidrocarbila C1-6, eR" é um hidrogênio ou uma hidrocarbila C1-6.
Em uma outra incorporação, a invenção abrange umprocesso para preparar (S)-pregabalina que consiste empreparar o intermediário de pregabalina da fórmula I oufórmula I-ácido por meio de qualquer um dos processosdescritos acima e converter o intermediário de pregabalinaem (S)-pregabalina.
Conforme usado no presente documento, a não ser quandodefinido em contrário, o termo "PRG" refere-se apregabalina.
Conforme usado no presente documento, a não ser quandodefinido em contrário, o termo "racemato" refere-se a umamistura que contém uma quantidade igual de enanciômeros.
A invenção abrange processos para prepararintermediários de pregabalina por meio de resoluçãoenzimática, onde o processo é um processo de resoluçãocinética. Preferivelmente, a invenção abrange processospara preparar os intermediários de pregabalina S-PRG-nitrilo e sais do mesmo e R-CMH e sais do mesmo, por meiode resolução enzimática. Os processos podem ser ilustradospelo Esquema geral 2 abaixo.
Descrição Detalhada da Invenção
Esquema 2
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde a resolução, que é uma resolução enzimática, pode serfeita ou por hidrólise, ou por esterificação.
É de amplo conhecimento que as enzimas são muitoespecificas em suas funções por causa dos aminoácidospresentes em seu sitio ativo. Além disso, as enzimas sãoquirais e têm sitios de ligação assimétricos; essaassimetria leva à estereoespecificidade da enzima, o quefavorece a ligação de um enanciômero sobre outro. Alémdisso, as enzimas podem ser recicladas devido ao fato desua estrutura não mudar durante a reação; assim, o uso deenzimas torna o processo mais simples, porque é fácilisolar a enzima da mistura de reação.
0 beneficio de se realizar a resolução ótica nessesintermediários em vez de fazê-lo no racemato de pregabalinaé significativo, já que o enanciômero indesejado pode serfacilmente reciclado, ao passo que a reciclagem doenanciômero da pregabalina é muito difícil.
Em uma ineorporação invenção abrange um processopara preparar um intermediário de pregabalina da fórmula I,que pode ser ilustrado pelo Esquema 3 abaixo.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde R é CH2CONR"2, CH2CO2R', ou CN; R' é uma hidrocarbilaCi-6; R" é um hidrogênio ou uma hidrocarbila Ci-6, e M é ummetal, sendo o metal fornecido pelo tampão ou pela base.
Preferivelmente, o CH2CONRw2 é CH2CONH2. Preferivelmente, oCH2CO2R' é CH2CO2Me, CH2CO2Et, CH2CO2-Vinil, CH2C02-propil, ouCH2C02-isopropil, e mais preferivelmente CH2CO2Me, CH2CO2Et,ou CH2CO2-Vinil. Mais preferivelmente ainda, R é ou CN ouCH2CONH2. Preferivelmente, a hidrocarbila C1-6 é umahidrocarbila C1-3 e mais preferivelmente, ou etil ou metil.preferivelmente, potássio ou sódio.
O processo consiste em: (a) combinar o éster dafórmula II com uma hidrolase, um tampão e, opcionalmente,uipa base para obter uma mistura, e (b) manter a mistura emuma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 60°C para obtero intermediário de pregabalina da fórmula I, sendo o metalfornecido pelo tampão ou pela base. 0 tampão e a basecontêm, preferivelmente, o mesmo metal.
Preferivelmente, M é um metal álcali e maispreferivalmente, potassio ou sodio.
O processo emprega uma hidrolase, isto é, uma enzimaque realiza a reação de hidrólise estéreo-seletiva reagindocom apenas um enanciômero do éster da fórmula II parafornecer o intermediário quiral de pregabalina da fórmulaΓ. Asbiia, o intermediário quiral de·-pregabalina da-fórmulapode ser produzido seletivamente por meio de resoluçãocinética.
Quando R 'for CN e R' for etil, o composto da fórmulaII será (±)-3-ciano-ácido 5-metilhexanóico-etil éster ("II-CN-monoéster) com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 11</formula>
e quando R for CN e M for Na, o composto da fórmula I seráS-PRG-nitrilo sódico ("I-CN-Na") com a seguinte estrutura:Quando R for CH2CONH2 e R' for etil, o composto dafórmula II será (±)3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanóico etiléster ("II-amido-monoéster) com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 12</formula>
e quando R for CH2CONH2 e M for Na, o composto da fórmula Iserá R-CMH-sódico ("I-amido-Na") com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Preferivelmente, a hidrolase é uma esterase, umalipase, ou uma protease. Preferivelmente, a esterase éselecionada no grupo que consiste de Esterase PF2recombinante em E. Colir Esterase BSl recombinante em. E.Colir Esterase BS2 recombinante em E. Colir Esterase BS2CLEA recombinante em E. Colir Esterase BS3 recombinante emE. Colir Esterase BS4 recombinante em E. Colir Esterase PLde fígado suíno, Esterase SD recombinante em E. ColirEsterase RO e Esterase TL recombinante em AspergillusOryzae.
Preferivelmente, a lipase é selecionada no grupo queconsiste de Lipase de Thermomyces Ianuginosusr Lipase P2 dePseudomonas cepacia, Lipase PS de Pseudomonas stutzeri,Lipase RS de Rhizopus sp.r Lipase PF de PseudomonasfIuorescensr Lipase PC de Penicillium camenbertii, LipasePl de Pseudomonas cepacia, Lipase AN de Aspergillus niger,Lipase A de Achromobacter sp., Lipase ASl de Alcaligenessp., Lipase AS2 de Alcaligenes sp., Lipase C2 de Candidacylindracea, Lipase Cl de Candida cylindracea, Lipaseliposym TL IM, Lipase lipozym TL100L, Lipase B de Candidaantarctica (CALB), Esterase de figado suíno CHIRAZYME E-l,Lipase de Pseudomonas sp. L-6, lipase A de Candidaantarctica (CALA) Lipase de Candida rugosa (L-3), LipasePancreática Grau USP, Lipase QLM e Lipase TL.
Preferivelmente, a protease é quimotripsina.
Mais preferivelmente, a hidrolase é CALB, esterase defígado suíno CHIRAZYME E, Esterase BS3 recombinante emE.Coli, ou Esterase PL de fígado suíno.
Tipicamente, as enzimas são usadas em combinação comum tampão. O tampão proporciona um pH adequado para aatividade enzimática. Preferivelmente, o tampão estápresente em uma quantidade suficiente para proporcionar umpH '-de cerca de 6 a cerca de 9; mais preferivelmente, decerca de 6,5 a cerca de 8 e, mais preferivelmente ainda,cerca de 7.
Tipicamente, a base é acrescentada para ajudar acontrolar o pH da combinação da etapa (a). A base pode serum hidróxido, carbonato, ou hidrogênio carbonato de ummetal álcali ou hidróxido de metal alcalino terroso.
Preferivelmente, a base é um hidróxido, carbonato ouhidrogênio carbonato de um metal álcali. Maispreferivelmente, a base é um hidróxido de metal alcalino e,mais preferivelmente ainda, NaOH ou KOH.
Em geral, primeiramente são combinados a hidrolase, otampão e, opcionalmente, a base e em seguida é acrescentadoo éster da fórmula II para se obter a mistura. 0 éster dafórmula II pode ser racemato, ou uma mistura dosenanciômeros em qualquer proporção. Um co-solvente pode seradicionado ao tampão para facilitar a solubilização dosubstrato. Os co-solventes adequados incluem, semlimitação, sulfóxidos, amidos, álcoois, cetonas e nitrilos.Preferivelmente, o sulfóxido é um sulfóxido C2-4 e, maispreferivelmente, dimetilsulfóxido ("DMSO"). De preferência,o amido é um amido C3-6 e, mais preferivelmente,dimetilformamida ("DMF"). Preferivelmente, o álcool é umálcool C1-6 e, mais preferivelmente, álcool isopropilico.Preferivelmente, a cetona é uma cetona C2-6 e, maispreferivelmente, acetona. Preferivelmente, o nitrilo é umnitrilo C1-5 e, mais preferivelmente, acetonitrilo.
Preferivelmente, a mistura é mantida sob agitação,para se obter o intermediário de pregabalina da fórmula I.Mais preferivelmente, a mistura é mantida por cerca de 8 acerca de 32 horas e, ainda mais preferivelmente, por cercade 24 horas. Preferivelmente, a mistura é agitada a umatemperatura de cerca de 20 0C a cerca de 27 0C e, maispreferivelmente, a uma temperatura de cerca de 220C a cercadé 25°C.
O intermediário de pregabalina da fórmula I pode serrecuperado por qualquer método conhecido pelo profissionalexperiente nessa arte. Os referidos métodos incluem, semlimitação, a extração.
0 intermediário de pregabalina da fórmula I preparadodessa maneira pode ser convertido oticamente èm umintermèdiário da fórmula I-ácido abaixo
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde R é CH2CONRw2, CH2CO2R', óü CN: R' é uma hidrocarbilaC1-6, R" é um hidrogênio ou hidrocarbila Ci_6, R' é umahidrocarbila Ci_6. A conversão pode ser realizada por umprocesso que consiste em combinar o intermediário dafórmula I com um ácido inorgânico selecionado no grupo queconsiste de HBr, H2SO4, H3PO4, e HCl. Preferivelmente, oácido inorgânico é HCl.
0 intermediário de pregabalina da fórmula I ou fórmulaI-ácido preparado dessa maneira pode ser convertido em (S)-pregabalina. A conversão pode ser realizada, por exemplo,de acordo com o processo descrito na Publicação U.S. No.2007/0073085 ou na Patente U.S. No. 5.637.767, ambas asquais ficam incorporadas ao presente por referência.
Em uma incorporação preferencial, quando R é CN, oéster da fórmula II ("II-CN-monoéster") pode ser preparadodescarboxilando-se um (±)-2-carboxialquil-3-ciano-ácido 5-metilhexanóico alquil éster ("PRG-Nitrilo diéster"). Esseprocesso pode ser ilustrado pelo Esquema 4 abaixo.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde R' é uma hidrocarbila Ci-6. Preferivelmente, ahidrocarbila Ci-6 é uma hidrocarbila Ci-3 e, maispreferivelmente, etil ou metil.
0 processo consiste em: (a) combinar PRG-Nitrilo-diéster com um hidróxido alcalino para obter uma misturacontendo II-CN-monoéster, e (b) isolar o II-CN-monoéster'dámistura.Tipicamente, o PRG-Nitrilo-diéster e o hidróxidoalcalino são combinados na presença de um solvente.Preferivelmente, o solvente é selecionado no grupo queconsiste de água, um solvente orgânico polar, e misturasdos mesmos. Preferivelmente, o solvente orgânico polar é umsolvente orgânico polar prótico. Preferivelmente, osolvente orgânico polar prótico é um álcool C1-5.Preferivelmente, o álcool C1-5 é um álcool C1-3 e, maispreferivelmente, um álcool C1-2. Preferivelmente, o álcoolC1-2 é metanol, ou etanol.
Preferivelmente, o hidróxido alcalino é hidróxido depotássio.
Preferivelmente, a combinação de PRG-nitrilo-diéster ehidróxido alcalino é aquecida para descarboxilar o PRG-nitrilo-diéster e obter-se a mistura que contém II-CN-monoéster. Preferivelmente, a combinação é aquecida a umatemperatura, de cerca de 60°C a cerca de 180°C e, maispreferivelmente, de cerca de 80°C a cerca de 140°C.Preferivelmente, a combinação é aquecida por cerca de 8 acerca de 24 horas.
O II-CN-monoéster obtido desse modo pode ser isoladopor qualquer método conhecido pelo profissional experientenessa arte. Tais métodos incluem, sem limitação, extrair oII-CNVmonoéster da mistura com um solvente e evaporar osolvente. Preferivelmente, o II-CN-monoéster é recuperadopor um processo que consiste em: resfriar a mistura;retirar o solvente; adicionar um solvente selecionado numgrupo que consiste de diclorometano ("DCM"), éter, etilacetato e acetonitrila, para obter uma fase orgânica;extrair a fase orgânica com água e retirar o solvente dafase orgânica para obter um resíduo do II-CN-monoéster.Preferivelmente, a mistura é resfriada até uma temperaturade cerca de 40°C a cerca de 10°C. O' ' solvente pode serretirado por evaporação a vácuo. Preferivelmente, osolvente é DCM.
0 II-CN-monoéster isolado é uma mistura deenanciômeros com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 17</formula>
A mistura pode conter os enanciômeros em qualquerproporção. Preferivelmente, a mistura é uma misturaracêmica dos enanciômeros.
Opcionalmente, o resíduo isolado do II-CN-monoésterpode ser purificado. Preferivelmente, o resíduo épurificado por destilação. Preferivelmente, a destilação érealizada a uma pressão de cerca de 1 a cerca de 10 mm Hg,e a uma temperatura de cerca de 80°C a cerca de IOO0C.
O II-CN-monoéster pode, então, ser convertido nocomposto da fórmula I-CN, conforme ilustrado pelo" Esqtrema 5abaixo.
<formula>formula see original document page 17</formula>
A conversão é realizada por um processo que consiste emcombinar o composto da fórmula II-CN-monoéster com umahidrolase, um tampão e, opcionalmente, uma base para obteruma mistura, e manter a mistura em uma temperatura de cercade 5°C a cerca de 60°C, conforme descrição acima.
O composto I-CN obtido dessa maneira pode serconvertido em (S)-pregabalina. A conversão pode serrealizada, por exemplo, de acordo com o processo descritona Patente U.S. No. 5.637.767.
Em outra incorporação, a invenção abrange um processoparar preparar um intermediário de pregabalina da fórmulaI-ácido, que pode ser ilustrado pelo Esquema 6 abaixo.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde R é CH2CONRw2, CH2CO2R', ou CN; R' é uma hidrocarbila
Cl-6 r é um hidrogênio ou uma hidrocarbila Ci-6·
Preferive-Imente, o CH2CONR"2 é CH2CONH2. Preferivelmente, oCH2CO2R' é CH2CO2Me, CH2CO2Et', CH2CO2-Vinil, CH2C02-propil,CH2C02-?isopropil e, mais preferivelmente, CH2CO2Me, CH2CO2Et,CH2CO2-Vinil. Mais preferivelmente, R é CN ou CH2CONH2.
Preferivelmente, a hidrocarbila Ci-6 é uma hidrocarbila Ci-3e, mais preferivelmente, etil, ou metil.
0 processo consiste em: combinar o composto da fórmulaIII com um álcool ou um éster e uma enzima, para obter ointermediário de pregabalina da fórmula I-ácido.
Quando R é CN, o composto da fórmula III é (±)-3-ciano-ácido 5-metilhexanóico (III-CN-ácido"), com aseguinte estrutura<formula>formula see original document page 19</formula>
e o composto da fórmula I-ácido é S-PRG-nitrilo ("I-CN-ácido") com a seguinte estrutura
<formula>formula see original document page 19</formula>
Quando R é CH2CONH2, o composto da fórmula III é CMHde ("III-amido-ácido") com a seguinte estrutura
<formula>formula see original document page 19</formula>
e o composto da fórmula I-ácido é R-CMH (I-amido-ácido) coma seguinte estrutura
<formula>formula see original document page 19</formula>
Tipicamente, o composto da fórmula III, o álcool ouéster e a enzima são combinados na presença de um solvente.Preferivelmente, o solvente é um solvente orgânico.Preferivelmente, o solvente orgânico é selecionado no grupoque consiste de hidrocarbonetos aromáticos, éteres,cetonas, nitrilos, hicrocarbonetos clorados, amidos "emisturas dos mesmos. Preferivelmente, o hidrocarbonetoaromático é um hidrocarboneto aromático Ce-8 mais
preferivelmente, tolueno. Um éter preferencial é um éterC2-8 linear, ramificado ou cíclico e o éter C2-8 linear,ramificado ou cíclico mais preferencial é diisopropil-éter,metil-tertbutil-éter, ou tetra-hidrofurano.
Preferivelmente, a cetona é uma cetona C2-8· Uma cetona C2-8mais preferencial é uma cetona C2-4 e uma cetona C2-8 maispreferencial ainda é metil-etil cetona, metil-isobutilcetona, ou acetona. Preferivelmente, o nitrilo é um nitriloC2-5 e, mais preferivelmente, acetonitrilo. Preferivelmente,o hidrocarboneto clorado é um hidrocarboneto clorado C1-4 e,mais preferivelmente, diclorometano ou tetra-clorometano.
Preferivelmente, o amido é um amido C3_6 e, maispreferivelmente, dimetilformamida. 0 solvente orgânico maispreferencial é tolueno, metil-tertbutil éter, ou umamistura de tolueno e acetona.
Tipicamente, o composto inicial da fórmula III é umamistura de enanciômeros com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 20</formula>
A mistura pode conter os enanciômeros em qualquerproporção. Preferivelmente, a mistura é uma misturaracêmica dos enanciômeros.
A enzima é qualquer enzima que seja adequada parareações de esterificação ou transesterificação.
Preferivelmente, a enzima é uma hidrolase e, maispreferivelmente, uma esterase, lipase ou protease.Preferivelmente, as enzimas que podem ser usadas nessareação são conforme descrição acima.
Preferivelmente, o álcool é selecionado em um grupoque consiste de: metanol, etanol, propanol e n-butanol emisturas dos mesmos. Preferivelmente, o éster é vinilacetato ou vinil butirato.
Tipicamente, a combinação do composto da fórmula IIIcom o álcool ou éster e a enzima é mantida em umatemperatura de cerca de 5 0C e 70 0C para se obter ointermediário de pregabalina da fórmula I-ácido.Preferivelmente, a combinação é mantida em uma temperaturade cerca de 25°C a cerca de 37°C. Preferivelmente,qombinação é mantida por cerca de 2 a cerca de 96 horas e,mais preferivelmente, por cerca de 48 horas.
O éster ou álcool pode ser usado em uma quantidadeestoiquiométrica em relação ao ácido inicial de fórmulaIII, ou pode ser usado em excesso, dessa maneira agindotambém como um solvente. Quando se usa uma quantidadeestoiquiométrica, o éster ou álcool e o composto da fórmulaIII são combinados na proporção de cerca de 1 molécula deéster ou álcool para cerca de 1 molécula do composto dafórmula III. Preferivelmente,- usa-se o éster ou álcool· emexcesso. Preferivelmente, a proporção molecular de álcoolou éster para o ácido inicial da fórmula III é de cerca de3 a cerca de 10, respectivamente. Preferivelmente, aproporção é de cerca de 2:1 a cerca de 3:1,respectivamente.
Durante esse espaço de tempo, a enzima se liga demaneira seletiva ao S-enanciômero do composto da fórmula I-ácido, promovendo desse modo a esterificação do S-enanciômero sobre o R-enanciômero.
O intermediário de pregabalina da fórmula I-ácido podeser recuperado por 'meio de qualquer método conhecido porum profissional experiente nessa arte. Preferivelmente, ointermediário de pregabalina da fórmula I-ácido érecuperado por filtração; extração do filtrado com umabase, para se obter o sal do composto da fórmula I-ácido;adição de um ácido para converter o saí no ácido livre, ocomposto da fórmula I-ácido, e filtragem do mesmo. A basepode ser uma base inorgânica; preferivelmente, uma soluçãoaquosa de uma base inorgânica. Preferivelmente, a baseinorgânica é hidróxido de sódio. Preferivelmente, antes dese adicionar o ácido, a fase aquosa é extraída com umsolvente orgânico. Preferivelmente, o solvente orgânico étolueno. 0 ácido pode ser um ácido mineral.
Preferivelmente, o ácido mineral é HCl, HBr, H2SO4 ou H3PO4.preferivelmente, o ácido é acrescentado à fase aquosa paraproporcionar um pH de cerca de 1 a cerca de 4 e, maispreferivelmente, de cerca de 2 a cerca de 3.
0 intermediário de pregabalina da fórmula I-ácidopreparado dessa maneira pode ser convertido em (S)-pregabalina. A conversão pode ser feita, por exemplo, deacordo com o processo descrito na Publicação U.S. No.2007/073085 ou na Patente U.S. No. 5.637.767.
A invenção tendo sido descrita com referência a certasincorporações pxeferènciãis, outras· incorporações tornar-se-ão evidentes para o profissional experiente nessa arte,mediante consideração da especificação. A invenção éadicionalmente definida por referência aos exemplos abaixo.Ficará evidente para os profissionais experientes nessaarte que muitas modificações, tanto dos materiais como dosmétodos, podem ser praticadas sem afastar-se do escopo dainvenção.
Exemplos
Hidrólise Enzimática
Exemplo 1: Hidrólise enzimática de (±)3-(Carbamoilmetil)-5-metilhexanóico etil éster (CMH-etil éster)
Carrega-se um reator (1,5 1) com tampão (250 ml), água(200 ml) e Lipase. Após obter-se uma solução clara,adiciona-se CMH-etil éster à solução. A mistura resultanteé agitada por 2 4 horas em temperatura ambiente. Acrescenta-se NaOH (solução a 30%) à mistura, para ajustar o pH" èm 7.
A fase orgânica é então separada e a fase aquosa é extraídaduas vezes com tolueno (2 χ 78 g) . A fase aquosa contém(3S)-Ciano-ácido 5-metilhexanóico sal sódico e é usada naetapa de esterificação enzimática.
Exemplo 2: Hidrólise enzimática de CMH-etil éster
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tampão (3 ml), CMH-etil éster (215 mg) eLipase de Thermomyces lanuginosus (100 mg) . A misturaresultante foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente.A presença de CMH foi analisada por HPLC.
Exemplo 3: Hidrólise enzimática de CMH-etil éster
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tampão (3 ml), CMH-etil éster (215 mg) eLipase de Thermomyces lanuginosus (100 mg) . A misturaresultante foi agitada por 4 dias à temperatura de 37°C. Apresença de CMH foi analisada por HPLC.
Exemplo 4: Hidrólise enzimática de CMH-etil ésterUin -frasco (20 ml) equipado com agitador- -magnético-foi-carregado com tampão (3 ml) , CMH-etil éster (215 mg) eLipase AN de Aspergillus niger (20 mg) e tetra-hidrofurano(0,6 ml, 20%). A mistura foi agitada por 3 dias emtemperatura ambiente. A presença de CMH foi analisada porHPLC.
Exemplos de 5'a 10: Hidrólise enzimática de CMH-etil éster
Ò procedimento do exemplo 4 foi repetido,substituindo-se a Lipase AN de Aspergillus niger com cadauma das seguintes enzimas: Lipase A de Achromobacter sp.(exemplo 5); Lipase ASl de Alcaligenes sp. (exemplo 6) ;Lipase C2 de Candida eylindraeea (exemplo 7) Lipase AS2 deAlcaligenes sp. (exemplo 8); Lipase Cl de Candidaeylindraeea (exemplo 9) e Lipase C2 de Candida eylindraeea(exemplo 10).
Exemplo 11: Hidrólise enzimática de CMH-etil ésterUm frasco (20 ml) equipado com agitador magnético' foicarregado com tampão (3 ml), CMH-etil éster (215 mg) eLipase C2 de Candida cylindracea (20 mg) . A mistura foiagitada por ~2 a 3 dias em temperatura ambiente. A soluçãoresultante foi extraída com etil acetato (6 ml) . A camadaorgânica foi separada e evaporada até ficar seca. Apresença de CMH foi analisada por HPLC.
Exemplo 13: Hidrólise enzimática de CMH-etil éster
0 procedimento do exemplo 12 foi repetidosubstituindo-se a Lipase C2 de Candida cylindracea comLipase ASl de Alcaligenes sp. (exemplo 13).
Exemplo 14: Hidrólise enzimática de CMH-etil éster
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tampão (3 ml), CMH-etil éster (215 mg),Lipase de Thermomyces lanuginosus (100 mg) e tetra-hidrofurano (0,6 ml, 20%). A mistura foi agitada por 3 diasà temperatura de 37°C. Acrescentou-se tolueno (6 ml) àmistura para formar uma mistura bifásica. A fase orgânicafoi separada e evaporada até ficar seca.- A presença., de.....CMHfoi analisada por HPLC.
Exemplo 15: Hidrólise enzimática de CMH-etil éster
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tampão, (3 ml), CMH-etil éster (215 mg),Lipase de Thermomyces lanuginosus (100._mg), e dimetilsulfóxido (0,6 ml, 20%). A mistura resultante foi agitadapor 4/dias à temperatura de 37°C. Acrescentou-se tolueno (6ml) à mistura para formar uma mistura bifásica. A faseorgânica foi separada e evaporada até ficar seca. Apresença de CMH foi analisada por HPLC.
Exemplo 16: Hidrólise enzimática de CMH-etil éster
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tampão (0,1M de K2HPO4, pH=7, 9ml), CMH-etiléster (600 mg) e CHIRAZYME E-I (151 mg). A mistura (marromamarelada) foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente.
A solução resultante foi extraída com tolueno. A camadaaquosa foi evaporada e obteve-se R-CMH (pureza ótica: 60%).Exemplo 17: Hidrólise enzimática de CMH-etil ésterUm frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tampão (0,1M de K2HPO4, pH=7, 9ml), CMH-etiléster (613,4 mg) e CAL B (153 mg). A mistura (pasta branca)foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente. A soluçãoresultante foi extraída com tolueno. A camada aquosa foievaporada e obteve-se R-CMH (pureza ótica: 98%).
Exemplo 18: Hidrólise enzimática de CMH-etil éster
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tampão (0,1M de K2HPO4, pH=7, 9ml), CMH-etiléster (ge-1349-3, 606,21 mg) e a Esterase -BS3 recombinanteem E.Coli (156,12 mg). A emulsão amarela foi agitada por 3dias em temperatura ambiente. A solução resultante foiextraída com tolueno. A camada aquosa foi evaporada eobteve-se S-CMH (pureza ótica: 79%).
Exemplo 19: Hidrólise enzimática de CMH-etil éster
Um frasco (20 ml) equipado--com-,agitador magnético foicarregado com tampão (0,1M de K2HPO4, pH=7, 9ml), CMH-etiléster (606,21 mg) e a Esterase PL de fígado suíno (150 mg).A emulsão marrom foi agitada por 3 dias em temperaturaambiente. A solução resultante foi extraída com tolueno. Acamada aquosa foi evaporada e obteve-se R-CMH (purezaótica: 68%).
Exemplo 20: Hidrólise enzimática de 3-Ciano-ácido 5-metilhexanóico-etil éster
Um reator (1,5 1) é carregado com tampão (250 ml),água (200 ml) e hidrolase. Após obter-se uma solução clara,acrescenta-se 3-ciano-ácido 5-metilhexanóico etil éster. Amistura resultante é agitada por 24 horas em temperaturaambiente. Adiciona-se NaOH (solução a 30%) à mistura paraajustar o pH em 7. A fase orgânica é separada e a faseaquosa é extraída com tolueno duas vezes (2x78 g) . A faseaquosa contém (3S)-ciano-ácido 5-metilhexanóico sal sódico,e é usado na etapa de esterificação enzimática.Exemplo 21: Hidrólise enzimática de 3-Ciano-ácido 5-metilhexanóico-etil éster
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tampão (2,5 ml), ciano etil éster (183 mg),Pancrelipase Grau USP (20 mg) e tetra-hidrofurano (0,5ml,20%). A mistura foi agitada por 4 dias em temperaturaambiente. A presença de CMH foi analisada por HPLC.
Exemplos de 22 a 24: Hidrólise enzimática de 3-Ciano-ácido 5-metilhexanóico-etil éster
O procedimento do exemplo 21 foi repetido,substituindo-se a Pancrelipase Grau USP com cada uma dasseguintes enzimas: Lipase TL Meito Sangyo (exemplo 22);
Lipase QLM (exemplo 23) e Lipase de Thermomyces lanuginosus(exemplo 24).
Exemplo 25: Hidrólise enzimática de 3-Ciano-ácido 5-metilhexanóico-etil éster
Um frasco'("20" ml) equipado com agitador magnético—foi-carregado com tampão (2,5 ml), ciano etil éster (186 mg) eLipase de Thermomyces lanuginosus (100 mg) . A misturaresultante foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente.A presença de CMH foi analisada por HPLC.
Exemplo 26: Descarboxilaçâo de (í)-2-Carboxietil-3-ciano-ácido'5-metilhexanóico etil éster
Um reator (0,5 1) foi carregado com etanol (225 ml) eKOH (31,8 g) . A mistura foi resfriada até a temperaturaambiente e acrescentou-se (±)-2-Carboxietil-3-ciano-ácido5-metilhexanóico etil éster (150 g). A mistura foi aquecidaaté a temperatura de refluxo por 21 horas e então foiresfriada até temperatura ambiente. 0 solvente foievaporado sob vácuo e o residuo foi dissolvido em CH2Cl2(600 ml). A solução foi extraída com água (600 ml) e a faseorgânica foi separada e evaporada. 0 produto (±)-3-Ciano-ácido 5-metilhexanóico etil foi obtido como um óleo amarelo(77 g) . Após purificação por destilação (80 a 100°C, 1 mmHg), foram obtidos 57 g de óleo amarelado.
Esterificação Enzimática
Exemplo 27: Esterificaçâo enzimática de CMH
Um reator (1,5 1) é carregado com tolueno (250 ml),vinil acetato (300 mmol) , enzima (2 g) e CMH-Racemato (100mmol). A mistura é agitada por 48 horas em temperaturaambiente. A solução é filtrada e o filtrado é extraído comNaOH (solução a 30%) . A fase orgânica é separada e a faseaquosa é extraída com tolueno. A fase aquosa é acidifiçadaaté pH 2 para precipitar. R-CMH e o R-CMH é filtrado elavado com água.
Exemplo 28: Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tolueno (3 ml), butanol (0,25 ml, 2,76 mmol),Pancrelipase Grau USP (20 mg) e CMH-Racemato (187 mg, 0,092mmol). A mistura resultante foi agitada por 3 dias emtemperatura ambiente.. Uma amostra (0,5 ml) foi -retirada - da-mistura e secada com um fluxo de N2. A presença de CMH-éster na amostra foi analisada por HPLC.
Exemplos de 29 a 31: Esterificação enzimática de CMH
O procedimento do exemplo 28 foi repetido,- substituindo-se a Pancrelipase Grau USP com cada uma dasseguintes enzimas: Lipase de Thermomyces lanuginosus(exemplo 29); Lipase QLM Meito Sangyo (exemplo 30) e LipaseTL Meito Sangyo (exemplo 31).
Exemplo 32: Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tolueno (3 ml), vinil acetato (0,255 ml, 2,76mmol), Pancrelipase Grau USP (20 mg) e CMH-Racemato (187mg, 0, 092 mmol). A mistura foi agitada por 6 dias emtemperatura ambiente. Uma amostra (0,5 ml) foi retirada damistura e secada com um fluxo de N2. A presença de CMH-éster na amostra foi analisada por HPLC.
Exemplos de 33 a 35: Esterificação enzimática de CMHO procedimento do exemplo 32 foi repetido,substituindo-se a Pancrelipase Grau USP com cada uma dasseguintes enzimas: Lipase de Thermomyces lanuginosus(exemplo 33); Lipase QLM (exemplo 34) e Lipase TL (exemplo35).
Exemplo 36: Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tolueno (3 ml), vinil acetato (0,255 ml, 2,76mmol), Lipase de Thermomyces lanuginosus (100 mg) e CMH-Racemato (187 mg, 0,092 mmol). A mistura foi agitada por 4dias em temperatura ambiente. Uma amostra (0,5 ml) foiretirada da mistura e secada com um fluxo de N2. A presençade CMH-éster na amostra foi analisada por HPLC.
Exemplo 37: Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tolueno (3 ml), vinil acetato (0,255 ml, 2,76mmol) , Lipase" dê Thermomyces lanuginosus, (100 mg) ,- tetra-hidrofurano a 98% (0,3 ml, 10%) e CMH-Racemato (187 mg,0,092 mmol). A mistura resultante foi agitada por 4 dias emtemperatura ambiente. Uma amostra (0,5 ml) foi retirada damistura e secada com um fluxo de N2. A presença de CMH-éster na amostra foi analisada por HPLC.
Exemplo 38: Esterificação enzimática de CMH
O procedimento do exemplo. 37 foi repetido com Lipasede Thermomyces lanuginosus.
Exemplo 39: Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com isopropil éter 99% (3 ml), vinil acetato(0,255 ml, 2,76 mmol), Lipase de Thermomyces lanuginosus(100 mg) e CMH-Racemato (187 mg, 0,092 mmol). A misturaresultante foi agitada por 4 dias em temperatura ambiente.
Uma amostra (0,5 ml) foi retirada da mistura e secada comum fluxo de N2. A presença de CMH-éster na amostra foianalisada por HPLC.Exemplo 40: Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com metil tert-butil éter (3 ml), vinil acetato(0,255 ml, 2,76 mmol), Lipase de Thermomyces lanuginosus(100 mg) e CMH-Racemato (187 mg, 0, 092 mmol). A misturaresultante foi agitada por 4 dias em temperatura ambiente.Uma amostra (0,5 ml) foi retirada da mistura e secada comμπι f luxo de N2. A presença de CMH-éster na amostra foianalisada por HPLC.
Exemplo 41: Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com metil isobutil cetona (3 ml) , vinil acetato(0,255 ml, 2,76 mmol), Lipase de Thermomyces lanuginosus(100 mg) e CMH-Racemato (187 mg, 0,092 mmol). A misturaresultante foi agitada por 4 dias em temperatura ambiente.Uma amostra (0,5 ml) foi retirada da mistura e secada comum fluxo de'A presença de CMH-éster na amostra foianalisada por HPLC.
Exemplo 42: Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tolueno (3 ml), vinil acetato (0,255 ml, 2,76mmol) , Lipase de.. Thermomyces lanuginosus (100 mg), tetra-hidrofurano 98% (0,6' ml, 20%) e CMH-Racemato (187 mg, 0,092mmol),·! A mistura resultante foi agitada por 4 dias àtemperatura de 37°C. Uma amostra (0,5 ml) foi retirada damistura e secada com um fluxo de N2- A presença de CMH-éster na amostra foi analisada por HPLC.
Exemplo 43: Esterificação enzimática de CMH
Um frasco de três bocas de 50 ml, equipado comagitador magnético, foi carregado com tolueno (4 ml), absEtOH (0,3 ml, 5 mmol), CAL B (300 mg) e CMH-Racemato (187mg, 1 mmol). A mistura resultante foi agitada por 4 dias àtemperatura de 500C. Uma amostra (1 ml) foi retirada damistura e evaporada até secar. A presença de CMH-éster naamostra foi analisada por HPLC.
Exemplo 44 Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com tolueno (4ml), vinil acetato (0,25 ml, 5mmol), CAL B (14 4,5 mg) e CMH-Racemato (0,1 g, 0, 535 mmol) .
A mistura resultante foi agitada por 4 dias à temperaturade 50 °C. Uma amostra (1 ml) foi retirada da mistura eevaporada até secar. A presença de CMH-éster na amostra foianalisada por HPLC.
Exemplo 45 Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com metil isobutil cetona (10 ml), vinil acetato(0,46 ml, 5 mmol), CAL B, estabilizada (-400 mg), peneiramolecular (3À,~100 mg) e CMH-Racemato (187 mg, 0,647 mmol).
A mistura foi agitada por 47 horas à temperatura de 500C.Uma amostra (1 ml) foi retirada da mistura, a presença deCMH-éster foi analisada po-r HPLC.
Exemplo 46 Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético, foicarregado com solução de acetona 30% e tolueno 70% (10 ml),vinil acetato (0,46 ml, 5 mmol), CAL B, estabilizada (-400mg), peneira molecular (3À,-100 mg) e CMH-Racemato (193 mg,I- mmol) . A mistura foi agitada por 47 horas à temperaturade 50/C. Uma amostra (1 ml) foi retirada da mistura, apresença de CMH-éster foi analisada por HPLC.
Exemplo 47 Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com solução de acetona 30% e tolueno 70% (10 ml),vinil butirato (0,46 ml, 3,6 mmol), CAL B, estabilizada(-400 mg), peneira molecular (3À,~100 mg) e CMH-Racemato(199 mg, 1 mmol) . A mistura foi agitada por 47 horas àtemperatura de 50°C. Uma amostra (1 ml) foi retirada damistura, a presença de CMH-éster foi analisada por HPLC.
Exemplo 48 Esterificação enzimática de CMHUm frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com solução de metil isobutil cetona (10 ml),vinil butirato (0,46 ml, 3,6 mmol), CAL B, estabilizada(-400 mg), peneira molecular (3À,~100 mg) e CMH-Racemato(189,5 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada por 47 horas àtemperatura de 50°C. Uma amostra (1 ml) foi retirada damistura, a presença de CMH-éster foi analisada por HPLC.
Exemplo 4 9 Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com solução de acetona 70% e tolueno 30% (10 ml),vinil acetato (0,46 ml, 5 mmol), enzima estabilizada CAL B,(823,5 mg), peneira molecular (3À,~113 mg) e CMH-Racemato(186 mg, 1 mmol) . A mistura foi agitada por 64 horas a~50 0C. Uma amostra (1 ml) foi retirada da mistura, apresença de CMH-éster foi analisada por HPLC.
Exemplo 50 Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado còírr·.agitador magnético foicarregado com solução de acetona 50% e tolueno 50% (10 ml),vinil acetato (0,46 ml, 5 mmol), enzima estabilizada CAL B,(802 mg), peneira molecular (3À,~100 mg) e CMH-Racemato(201,3 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada por 64 horas a~50°C. Uma amostra (1 ml) . foi retirada da mistura, apresença de CMH-éster foi analisada por HPLC.
Exemplo 51 Esterificação enzimática de CMH
Um frasco (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com solução de acetona 30% e tolueno 70% (10 ml),vinil acetato (0,46 ml, 5 mmol), enzima estabilizada TL,(802,5 mg), peneira molecular (3À,~105,5 mg) e CMH-Racemato(194 mg, 1 mmol) . A mistura foi agitada por 48 horas a~50 0C. Uma amostra (1 ml) foi retirada da mistura, apresença de CMH-éster foi analisada por HPLC.
Exemplo 52 Esterificação enzimática de CMH
Um frasco' (20 ml) equipado com agitador magnético foicarregado com solução de metil isobutil cetona (10 ml),vinil acetato (0,46 ml, 5 mmol), enzima estabilizada TL(825 mg), peneira molecular (3À,~107 mg) e CMH-Racemato(183 mg, 1 mmol) . A mistura foi agitada por 48 horas a-50°C. Uma amostra (1 ml) foi retirada da mistura, apresença de CMH-éster foi analisada por HPLC.
Exemplo 53: Preparação de (S)-Pregabalina:
Exemplo da Patente U.S. No. 5.637.7 67(de col. 12, 1.46 a col. 13, 1.32)
Um destilador de 800 1 foi carregado com (S)-3-ciano-ácido 5-metilhexanóico etil éster (50,1 kg, 273 mol) eálcool etilico 2B (53 kg). Uma solução de hidróxido depotássio (17,8 kg, 317 mol) em água (56 1) foiacrescentada, controlando-se a velocidade do acréscimo paramanter a temperatura do lote abaixo de 25°C. A mistura foiagitada a uma temperatura de 20 0C a 25°C por cerca de 1,5hora. O lote foi transferido para um hidrogenador contendoesponja de níquel (15,0 kg, 50% úmida), seguindo-se enxágüecom álcool etilico 2B (27 kg) . A mistura foi tratada comhidrogênio sob cerca de 50 psi por cerca de 19 horas(captação de hidrogênio interrompida).
O níquel foi removido por filtração, e o bolo dofiltro foi. enxáguado . com uma mistura de 39 kg de álcooletilico e 111 1 de água. Acrescentou-se ácido acéticoglacilal (22,8 kg, 380 mol) ao filtrado, mantendo-se aomesmo tempo a temperatura do lote abaixo de 400C. 0 lotefoi aquecido até a temperatura de 70° a 75°C para dissolveros sólidos. O lote foi lentamente resfriado até atemperatura de 0o a 5°C, para cristalizar o produto.
O sólido foi coletado em uma centrífuga e enxaguadocom 160 1 de álcool isopropílico que havia sido previamenteresfriado até a temperatura de 0o a 5°C.
O sólido úmido foi secado em um secador de bandeja avácuo, a uma temperatura de 35° a 45°C (28 horas),produzindo (S)-3-aminometil-ácido 5-metilhexanóico.Exemplo 54: Conversão de (R)-CMH para (S)-Preqabalina:
Exemplo 12 da Publicação U.S. No. 2007/0073085
Um reator (0,5 1) foi carregado com água (165 ml) eNaOH (35,5 g), obtendo-se uma solução. A solução foiresfriada até 15°C e acrescentou-se (R)-CMH (33 g) . Br2(28,51 g) foi acrescentado gota a gota (por 15 minutos),mantendo-se, ao mesmo tempo, a temperatura abaixo de 25°C.
A mistura foi aquecida a 60°C por 15 minutos e então foiresfriada até 15°C. Acrescentou-se iso-butanol (100 ml) eentão uma solução de H2SO4 (66%) (33 ml) foi adicionada. Asfases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com iso-butanol (83 ml). Acrescentou-se Bu3N (34,2 g) às fasesorgânicas combinadas e a mistura foi resfriada até 2°C, eagitada por 2 horas. 0 sólido foi filtrado, lavado e secadoa vácuo a 55°C, fornecendo (S)-PREGABALINA com pureza totalde 99,86% da área por HPLC.
Claims (52)
1. UM PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I ABAIXO <formula>formula see original document page 34</formula> caracterizado por consistir em:a) combinar um éster da fórmula II abaixo <formula>formula see original document page 34</formula> com uma hidrolase, um tampão e, opcionalmente, uma basepara obter uma mistura; eb) manter a mistura em uma temperatura de cerca de5'C a cerca de 600C para obter o intermediário depregabalina da fórmula I,onde R é CH2CONR"2, CH2CO2R' ou CN; R' é umahidrocarbila C1-Si R" é hidrogênio ou uma hidrocarbila C1^,e M é um metal.
2. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I conforme a reivindicação 1,caracterizado por:R ser CN ou CH2CONH2.
3. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I conforme a reivindicação 1,caracterizado por:R' ser etil ou metil.
4. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I conforme qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizado por:M ser um metal álcali.
5. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA If conforme qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado por:a hidrolase ser uma esterase, protease ou lipase.
6. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme a reivindicação 5,caracterizado por:a esterase ser selecionada no grupo que consiste deEsterase PF2 recombinante em E.Colif Esterase BSlrecombinante em E.Colif Esterase BS2 recombinante emE.Colir Esterase BS2 CLEA recombinante em E.Colif Esterase- BS3 recombinante em E.Coli^ Esterase PL de figado suino,Esterase SD recombinante em E-Colif Esterase RO e EsteraseTL recombinante em Aspergillus oryzae.
7. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme a reivindicação 5 ou 6, caracterizado por:a lipase ser selecionada no grupo que consiste deLipase de Thermomyces Ianuginosusf Lipase P2 de Pseudomonascepaciaf Lipase PS de Pseudomonas Stutzerif Lipase RS deRhizopus sp. f Lipase PF de Pseudomonas fIuorescensf LipasePC de Penieillium Camenbertiif Lipase Pl de Pseudomonaseepaeiaf Lipase AN de Aspergillus niger, Lipase A deAchromobacter sp. , Lipase ASl de Alealigenes sp., LipaseAS2 de Alealigenes sp., Lipase C2 de Candida eylindraeearLipase Cl de Candida eylindraeea, Lipase lipozym TL IM,Lipase lipozym TL 100L, Lipase B de Candida antaretiea(CALB), Esterase de fígado suíno CHIRAZYME E-If Lipase dePseudomonas sp. L-6, Lipase A de Candida antaretiea (CALA),lipase de Candida rugosa (L-3), Lipase Pancreática GrauUSP, Lipase QLM e Lipase TL.
8. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme qualquer uma dasreivindicações de 5 a 7, caracterizado por:a protease ser quimotripsina.
9. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme qualquer uma dasreivindicações de 5-a 8, caracterizado por:a esterase ser CALB, esterase de fígado suínoCHIRAZYME E-I, Esterase BS3 recombinante em E.Colir ouEsterase PL de fígado suíno.
10. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA' COM A FÓRMULA I, conforme qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizado por:o tampão estar presente em uma quantidade suficientepara proporcionar um pH de cerca de 6 a cerca de 9.
11. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme qualquer uma dasreivindicações de 1 a 10, caracterizado por:a base ser um hidróxido, carbonato, ou hidrogêniocarbonato de um metal álcali ou hidróxido de metal alcalinoterroso.
12. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado por:a base ser dióxido de sódio ou hidróxido de potássio.
13. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, caracterizado por:a hidrolase, o tampão e, opcionalmente, a base seremcombinados e em seguida ser acrescentado o éster da fórmula-II para se obter a mistura.
14. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme qualquer uma dasreivindicações de 1 a 13, caracterizado por:um co-solvente ser combinado com o tampão.
15. PROCESSO - PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme a reivindicação 14,caracterizado por:o co-solvente ser selecionado no grupo que consiste desulfóxidos, amidos, álcoois, cetonas e nitrilos.
16. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO, DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme a reivindicação 14 ou-15, caracterizado por:o co-solvente ser selecionado no grupo que consiste desulfóxidos C2-4, amidos C3-6, álcoois Cx-6, cetonas C2-6 enitrilos C1-5.
17. PROCESSO PARA PREEfcRAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme qualquer uma dasreivindicações de 14 a 16, caracterizado por:o co-solvente ser selecionado no grupo que consiste dedimetilsulfóxido, dimetilformamida, álcool isopropilico,acetona e acetonitrilo.
18. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17, caracterizado por:a mistura ser mantida a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 27°C para se obter o intermediário depregabalina da fórmula I.
19. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme qualquer uma dasreivindicações de 1 a 18, caracterizado por:R ser CN.
20. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme a reivindicação 19,caracterizado por:o éster da fórmula II ser preparado pordescarboxilação de um (±)-2-carboxialquil-3-ciano-ácido 5-metilhexanóico alquil éster da seguinte fórmula<formula>formula see original document page 38</formula>combinando-o com um hidróxido alcalino, sendo que R' é umahidrocarbila C1-6·
21. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme a reivindicação 20,caracterizado por:R' ser etil ou metil.
22. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme a reivindicação 20 ou-21, caracterizado por:o hidróxido alcalino ser hidróxido de potássio.
23. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme qualquer uma dasreivindicações de 20 a 22, caracterizado por:(±)-2-carboxialquil-3-ciano-ácido 5-metilhexanóicoalquil éster e o hidróxido alcalino serem combinados napresença de um solvente.
24. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme a reivindicação 23,caracterizado por:o solvente ser selecionado no grupo que consiste deágua, um solvente orgânico polar e misturas dos mesmos.
25. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme a reivindicação 24,caracterizado por:o solvente orgânico polar ser um álcool Ci-5.
26. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme a reivindicação 25,caracterizado por:o álcool Ci-5 ser metanol ou etanol.
27. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA I, conforme qualquer uma dasreivindicações de 20 a 26, caracterizado por:a descarboxilação ser feita sob aquecimento para seobter o éster da fórmula II.
28. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA COM A FÓRMULA If conforme a reivindicação 27,caracterizado por:o aquecimento ser a uma temperatura de cerca de 60°C acerca de 180°C.
29. UM PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I ABAIXO<formula>formula see original document page 40</formula>caracterizado por:consistir em hidrolizar enzimaticamente um éster dafórmula II abaixo<formula>formula see original document page 40</formula>na presença de um tampão e, opcionalmente, uma base, sendoque S é CH2CONR"2, CH2CO2R', ou CN; R' é uma hidrocarbila C1-6; R" é hidrogênio ou uma hidrocarbila C1-S, e M é um metal.
30. UM PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO ABAIXO<formula>formula see original document page 40</formula>caracterizado por consistir em:a) preparar um intermediário de pregabalina dafórmula I abaixo <formula>formula see original document page 41</formula> pelo processo de qualquer uma das reivindicações de 1 a 29,eb) converter o intermediário de pregabalina dafórmula I no intermediário de pregabalina da fórmula I-ácido.
31. UM PROCESSO PARA PREPARAR (S)-PREGABALINA,caracterizado por consistir em:a) preparar um intermediário de pregabalina dafórmula I abaixo <formula>formula see original document page 41</formula> pelo processo de qualquer uma das reivindicações de 1 a 29,eb) converter o intermediário de pregabalina dafórmula I em (S)-pregabalina.
32. UM PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO ABAIXO:<formula>formula see original document page 42</formula> caracterizado por consistir em combinar um composto dafórmula III abaixo <formula>formula see original document page 42</formula> com um álcool ou um éster e uma enzima, para obter ointermediário de pregabalina da fórmula I-ácidd, sendo queR é CH2CONR",, CH2CO2R' ou CN; R' é uma hidrocarbila C1-., βR" é um hidrogênio ou uma hidrocarbila Ci-6.
33. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-AciDO conforme a reivindicação 32,caracterizado por:R ser CN ou CH2CONH2.
34. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme a reivindicação 32ou 33, caracterizado por:o composto da fórmula IIIf o álcool ou éster e aenzima serem combinados na presença de um solvente.
35. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme a reivindicação 34,caracterizado por:o solvente ser selecionado no grupo que consiste dehidrocarbonetos aromáticos, éteres, cetonas, nitrilos,hidrocarbonetos clorados, amido e misturas dos mesmos.
36. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme a reivindicação 34ou 35, caracterizado por:o solvente ser selecionado em um grupo que consistede hidrocarboneto aromático C6-e, éter linear, ramificadoou ciclico C2-8, cetona C2.8, nitrilo C2.5, hidrocarbonetoclorado C1, amido C3-6, e misturas dos mesmos.
37. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme qualquer uma dasreivindicações de 34 a 36, caracterizado por:o solvente ser selecionado no grupo que consiste detoluèno, diisopropil éter, · metil-tertbutil- éter, tetra-hidrofurano, metil-etil cetona, metil-isobutil cetona,acetona, acetonitrilo, diclorometano, tetra-clorometano,dimeti1formamida, e misturas dos mesmos.
38.- PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme qualquer uma dasreivindicações de 34 a 37, caracterizado por:o solvente ser tolueno ou uma mistura de tolueno eacetona.
39. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme qualquer uma dasreivindicações de 32 a 38, caracterizado por:a enzima ser uma hidrolase.
40. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO " DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme a reivindicação 39,caracterizado por:a hidrolase ser uma esterase, protease ou lipase.
41. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme a reivindicação 40,caracterizado por:a esterase ser selecionada no grupo que consiste deEsterase PF2 recombinante em E. Colif Esterase BSlrecombinante em E. Colif Esterase BS2 recombinante em E.Colir Esterase BS2 CLEA recombinante em E. Colir EsteraseBS3 recombinante em E. Colir Esterase BS4 recombinante emE. Colir Esterase PL de fígado suíno, Esterase SDrecombinante em E. Colir Esterase RO e Esterase TLrecombinante em Aspergillus Oryzae.
42. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINÁ"DÁ FÓRMULA Ί-ÁCIDO'conforme a- reivindicação 40,caracterizado por:a lipase ser selecionada no grupo que consiste deLipase de Thermomyces Ianuginosusf Lipase P2 de Pseudomonascepaciar Lipase PS de Pseudomonas stutzeri, Lipase RS deRhizopus sp., Lipase PF d? Pseudomonas fIuorescensr LipasePC de Penicillium camenbertiir Lipase Pl de Pseudomonaseej>aeiar Lipase AN de Aspergillus nige r, Lipase A deAehromobaeter sp.r Lipase ASl de Alealigenes sp. , LipaseAS2 de Alealigenes sp., Lipase C2 de Candida eylindraeea,Lipase Cl de Candida eylindraeea, Lipase liposym TL IM,Lipase lipozym TL100L, Lipase B de Candida antaretiea(CALB), Esterase de fígado suíno CHIRAZYME E-If Lipase dePseudomonas sp. L-6, lipase A de Candida antaretiea (CALA)Lipase de Candida rugosa (L-3), Lipase Pancreática GrauUSP, Lipase QLM e Lipase TL.
43. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme a reivindicação 40,caracterizado por:a protease ser quimotripsina.
44. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme a reivindicação 40,caracterizado por:a esterase ser CALB, esterase de figado suinoCHIRAZYME E-l, Esterase BS3 recombinante em E.Coli, ouEsterase PL de figado suino.
45. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme qualquer uma dasreivindicações de 32 a 44, caracterizado por:O álcool ser selecionado entre metanol, etanol,propanol, n-butanol e misturas dos mesmos.
46. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme qualquer uma dasreivindicações de 32 a 45, caracterizado por:o éster ser vinil acetato ou vinil butirato.
47. PROCESSO PARA PREPARAR' UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme qualquer uma dasreivindicações de 32 a 46, caracterizado por:a combinação do composto da fórmula III com o álcoolou éster e a enzima ser mantida em uma temperatura de cercade 5°C a cerca de 50°C para se obter o intermediário depregabalina da fórmula I-ácido.
48. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme qualquer uma dasreivindicações de 32 a 47, caracterizado por:o éster ou álcool e o composto da fórmula III seremcombinados em uma proporção de cerca de 1 molécula de ésterou álcool para cerca de 1 molécula do composto da fórmula III.
49. PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO conforme qualquer uma dasreivindicações de 32 a 48, caracterizado pelo éster ouálcool e ,o composto da fórmula III serem combinados em umaproporção de mais que cerca de 1 molécula do éster ouálcool para cerca de 1 molécula do composto da fórmula III.
50. 0 processo de qualquer uma das reivindicações de-32 a 49, caracterizado pelo éster ou álcool e o composto dafórmula III serem combinados na proporção de cerca de 3 acerca de 10 moléculas do éster ou álcool para cerca de 1molécula do composto da fórmula III.
51. UM PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DEPREGABALINA DA FÓRMULA I-ÁCIDO ABAIXO:caracterizado por:consistir em esterificar enzimaticamente um compostoda fórmula III abaixo <formula>formula see original document page 46</formula>em que R é CH2CONR"2, CH2CO2R' ou CN; R' é uma hidrocarbilaC1-6 e R" é um hidrogênio ou uma hidrocarbila Ci-6·
52. UM PROCESSO PARA PREPARAR (S)PREGABALINA,caracterizado por:consistir em:a) preparar um intermediário de pregabalina com afórmula I-ácido abaixo:<formula>formula see original document page 47</formula>de acordo com o processo de qualquer uma das reivindicaçõesde 32 a 51, eb) converter" o intermediário de pregabalina - dafórmula I-ácido em (S)pregabalina.
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