BRPI0702900A2 - formas cristalinas da atorvastatina - Google Patents

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BRPI0702900A2
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semi
atorvastatin
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crystalline
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Sigalit Levi
Sharon Avhar-Maydan
Revital Lifshitz-Liron
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Teva Pharma
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Abstract

FORMAS CRISTALINAS DA ATORVASTATINA. Foram preparadas e caracterizadas novas formas de atorvastatina hemi-cálcica. Essas novas formas são especialmente úteis em composições farmacêuticas.

Description

FORMAS CRISTALINAS DA ATORVASTATINA
Pedidos Afins
Este pedido reivindica o beneficio do Pedido ProvisórioNo. de Série 60/816. 881, depositado em 28 de junho de 2006 ePedido Provisório No. de Série 60/837.933, depositado em 16 deagosto de 2006. Os conteúdos dos referidos pedidos ficamincorporados ao presente em sua totalidade, por referência.
Área da Invenção
A presente invenção refere-se a formas cristalinas deatorvastatina hemi-cálcica, processos para a sua preparação ecomposições farmacêuticas que contêm as formas cristalinas deatorvastatina hemi-cálcica.
Antecedentes da Invenção
A atorvastatina (ATV),' ([R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β, <5-diidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-lH-pirrole-l-ácido heptanóico), ilustrada na formalactona na fórmula (I) , e seu sal cálcico triidratado dafórmula (II) (as moléculas de água não são mostradas) são bemconhecidos na arte e são descritos, entre outros, nas patentesU.S. Nos. 4.681.893 e 5.273.995, e no Pedido Provisório U.S.No. 60/166.153, depositado em 17 de novembro de 2000, todos osquais ficam incorporados ao. presente por referência.
<formula>formula see original document page 2</formula>
A atorvastatina é um membro da classe de drogasdenominadas estatinas. As drogas estatinas são atualmente asdrogas mais terapeuticamente efetivas disponíveis para reduzira concentração de partículas de lipoproteína de baixadensidade (LDL - Low Density Lipoprotein) na correntesangüínea de pacientes com risco de doença cardiovascular. Umalto nível de LDL na corrente sangüínea foi associado àformação de lesões coronarianas que obstruem o fluxo do sarigüee que podem romper-se e promover a trombose. Goodman e Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 ( 9a ed. , 1996) IFoi demonstrado que a redução dos níveis da LDL "plásmáticareduz o risco de eventos clínicos em pacientes com doençacardiovascular e pacientes que não têm doença cardiovascularmas têm hipercolesterolemia. Scandinavian Simvastatin SurvivalStudy Group, 1994; Lipid Research Clinics Programf 1984a,1984b.
O sal hemi-cálcico triidratado de atorvastatina écomercializado com o nome LIPITOR® pela Pfizer, Inc.
Os processos para preparar atorvastatina e seu sal hemi-cálcico são descritos na Publicação de Pedido de Patente U.S.No. 2002/0099224; nas Patentes U.S. Nos. 5.273.995; 5.298.627,5.003.080; 5.097.045; 5.124.482; 5.149.837; 5.216.174;5.245.047; 5.280.126; e em Baumann, K.L. e outros. Tet. Lett.1992, 33, 2283-2284, que ficam incorporados ao presente porreferencia em sua totalidade e, em especial, por proveremmétodos para a preparação de atorvastatina e atorvastatinahemi-cálcica. A atorvastatina também é descrita na PatenteU.S. No. 4.681.893.
O sal hemi-cálcico ilustrado na fórmula (II) é descritona patente U.S. No. 5.273.995. A patente '995 declara que osaly hemi-cálcico amorfo é obtido por meio da cristalização deuma solução salina resultante da transposição do sal sódicocom CaCl2 e adicionalmente purificado através darecristalização de acetato etílico e hexano.
As seguintes formas cristalinas de atorvastatina hemi-cálcica são os objetos das Patentes U.S. Nos. 5.959.156 e6.121.461, cedidas à Warner-Lambert: hidrato de atorvastatinacristalina caracterizada por um padrão de difração de Raios-X-pó com picos em 9,2; 9,5; 10,3; 10,6; 11,9; 12,2; 17,1; 19,5;21,6; 22,0; 22,7; 23,3; 23,7; 24,4; 28,9 e 29,2 graus dois-teta, denominada Forma I; hidrato de atorvastatina cristalinacaracterizada por um padrão de difração de -Raios-X-pó 'compicos em 5,6; 7,4; 8,5; 9,0; 12,4 (largo); 15,8 (largo) 17,1-17.4 (largo); 19,5; 20,5; 22,7-23,2 (largo); 25,7 (largo) e29.5 graus dois-teta, denominada Forma II; hidrato deatorvastatina cristalina caracterizada por um padrão dedifração de Raios-X-pó com picos em 4,1; 5,0; 5,8; 7,7; 8,5;16,0; 16,6; 17,7; 18,3; 18,9; 19,5; 20,0; 20,3; 21,1; 21,7;,23,3; 24,4; 25,0 e 25,4 graus dois-teta, denominada Forma III,e hidrato de atorvastatina cristalina caracterizada por umpadrão de difração de Raios-X-pó com picos em 4,9; 5,4; 5,9;8,0; 9,7; 10,4; 12,4; 17,7; 18,4; 19,2; 19,6; 21,7; 23,0;23,7, e 24,1 -graus dois-teta, denominada Forma IV. Aatorvastatina hemi-cálcica cristalina caracterizada pordifração de Raios-X-pó com picos em aproximadamente 5,3 e 8,3graus dois-teta e um pico largo em aproximadamente 18-23 grausdois-teta, denominada Forma V, é descrita na PublicaçãoInternacional de propriedade comum No. WO-Ol/36384. Diz-setambém que a Forma V tem sinais de 13CNMR do estado sólido emaproximadamente 21,9; 25,9; 118,9; 122,5; 128,7; 161,0 e 167,1ppm. Outras formas cristalinas de atorvastatina hemi-cálcicatambém são descritas nas Publicações Internacionais Nos. WO-02/43732, W0-02/41834, e WO-03/070702. Uma dessas, formascristalinas é denominada Forma VIII, e é caracterizada pelopadrão de difração de Raios-X-pó com picos em 6,9; 9,3; 9,6;16,3; 17,1; 19,2; 20,0; 21,6; 22,4; 23,9; 24,7; 25,6 e 26,5graus dois-teta ± 0,2 graus dois-teta, conforme descrição emWO-02/43732. A preparação dessa forma cristalina estáexemplificada nesta publicação PCT.
A ocorrência de diferentes formas de cristais(polimorfisrao) é uma propriedade de algumas moléculas ecomplexos moleculares. Uma única molécula, como aatorvastatina na fórmula (I) ou o . complexo de sal da fórmula(II), pode. dar origem a uma variedade de sólidos comdiferentes propriedades físicas, como ponto de fusão, padrãode difração de Raio-X (XRD - X-Ray Diffra-ction), impressãodigital de absorção no infravermelho e espectro de NMR. Asdiferenças nas propriedades físicas dos polimorfos resultam daorientação e das interações intermoleculares de moléculasadjacentes (complexos) no sólido em massa. Conseqüentemente,polimorfos são sólidos distintos que compartilham a mesmafórmula molecular, porém têm propriedades físicas vantajosase/ou desvantajosas distintas em comparação com outras formasna família de polimorfos. Uma das propriedades físicas maisimportantes dos polimorfos farmacêuticos é a sua solubilidadeem solução aquosa, especialmente sua solubilidade nos sucosgástricos de um paciente. Por exemplo, nos casos em que aabsorção através do trato gastrintestinal é lenta, muitasvezes é desejável que uma droga que é instável nas condiçõesdo estômago ou intestino do paciente se dissolva lentamente,de modo que não se acumule em um ambiente prejudicial. Poroutro lado, quando,a efetividade de uma droga se correlacionacom os níveis de pico da droga na corrente sangüínea, umapropriedade que é compartilhada pelas drogas estatinas, edesde que a droga seja rapidamente absorvida pelo sistemagastrintestinal, então é provável que uma forma que sedissolva mais rapidamente mostre maior efetividade em relaçãoa uma quantidade comparável de uma forma que se dissolva maislentamente.
A descoberta de novas formas polimórficas de um compostofarmaceuticamente útil proporciona uma nova oportunidade parao aprimoramento das características de desempenho de umproduto farmacêutico. Essa oportunidade é maior ainda quandoos polimorfos obtidos têm um alto teor de pureza. Aumenta orepertório de materiais que os cientistas formuladores têm àsua disposição para configurar, por exemplo, uma forma dedosagem farmacêutica de um medicamento com um perfil deliberação específico ou outra característica desejada. Aimportância do polimorfismo sólido ,farmacêutico é descrita emGuidance for Industry (Guia da Indústria) pelo US Depá'rtmêntof Health and Human Services FDA (Administração' de Àliirièntos eMedicamentos - Departamento de Saúde e Serviços Humanos dosEstados Unidos), bem como em Polymorphism in thePharmaceutical Industryl 2006 WILEY-VCH -W Solid-StateChemistry of Drugs por Stephen R. Byrn, Ralph R. Pfeiffer eJoseph G. Stowell (2a edição, p. 3-5).
Existe, nessa arte, uma , necessidade de formaspolimórficas de atorvastatina hemi-cálcica.
Sumário da Invenção
Em uma incorporação, a invenção provê atorvastatina hemi-cálcica cristalina caracterizada por dados selecionados em umgrupo que consiste de: um padrão de difração de Raios-X-pó(PXRD) com picos em aproximadamente 3,2; 7,8; 8,5; 15,5 e 17,7graus dois-teta ± 0,2 graus dois-teta, e um padrão de PXRDsubstancialmente conforme ilustrado na Figura 1.
Outras incorporações abrangem processos para a preparaçãoda atorvastatina hemi-cálcica cristalina acima que consistemem fazer uma pasta de atorvastatina hemi-cálcica cristalinacaracterizada por um padrão de PXRD com dois picos emaproximadamente 5,3 e 8,3 graus dois-teta ± 0,2 graus dois-teta e um pico largo em 18-23 graus dois-teta ± 0,2 grausdois-teta, com tert-butil metil éter (MTBE) e, opcionalmente,recuperar a atorvastatina hemi-cálcica cristalina.
Preferivelmente, o material inicial está na forma úmida.
Em outra incorporação, a invenção provê atorvastatinahemi-cálcica cristalina caracterizada por dados selecionadosem um grupo que consiste de: um padrão de PXRD com picos emaproximadamente 8,6; 8,9; 10,3; 13,9 e 17,2 graus dois-teta ±0,2 graus dois-teta e um padrão de PXRD conforme ilustrado naFigura 2.
Outras incorporações abrangem processos para a preparaçãoda atorvastatina hemi-cálcica cristalina por meio darecristalização da atorvastatina hemi-cálcica a partir deacetona, etanol, e água.
Outras incorporações abrangem processos para preparar umacomposição farmacêutica que consistem em . combinar aatorvastatina hemi-cálcica cristalina da presente invenção comum excipiente farmaceuticamente aceitável.
Outras incorporações abrangem métodos para tratar umpaciente que consistem em administrar, a um paciente que delanecessita, uma quantidade terapeuticamente efetiva de umacomposição farmacêutica que consiste na atorvastatina hemi-cálcica cristalina da presente invenção com um excipientefarmaceuticamente aceitável.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 ilustra o padrão de difração de Raios-X-pó daatorvastatina hemi-cálcica cristalina caracterizada por umpadrão de PXRD com picos em aproximadamente 3,2; 7,8; 8,6;15,5 e 17,7 graus dois-teta ±0,2 graus dois-teta.
A Figura 2 ilustra o padrão de difração de Raios-X-pó daatorvastatina hemi-cálcica cristalina caracterizada por umpadrão de PXRD com picos em aproximadamente 8,6; 8,9; 10,3;13,9 e 17,2 graus dois-teta ± 0,2 graus dois-teta.
A Figura 3 ilustra a vista microscópica da atorvastatinahemi-cálcica cristalina da Figura 1.
A Figura 4 ilustra a vista microscópica da atorvastatinahemi-cálcica cristalina Forma I.
A Figura 5 ilustra a vista microscópica da atorvastatinahemi-cálcica cristalina Forma II.
A Figura 6 ilustra a vista microscópica da atorvastatinahemi-cálcica cristalina Forma III.
A Figura 7 ilustra o padrão de difração de Raios-X-pó daatorvastatina cristalina Forma VIII na Publicação do Pedido dePatente U.S. No. 2002/0183378.
Descrição Detalhada da Invenção
Quando usado no presente, o termo "temperatura ambiente"refere-se a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C;preferivelmente, de cerca de 200C a cerca de 2-5-9C.
Em uma incorporação, a invenção provê atorvastatina hemi-cálcica cristalina caracterizada por dados selecionados em umgrupo que consiste de: um padrão de PXRD com picos emaproximadamente 3,2; 7,8; 8,6; 15,5 e 17,7 graus dois-teta ±0,2 graus dois-teta e um padrão de PXRD substancialmenteconforme ilustrado na Figura 1.
A atorvastatina hemi-cálcica cristalina acima pode seradicionalmente caracterizada por um padrão de PXRD com picosem aproximadamente 4,2; 9,3; 10,0 e 11,3 e um pico largo em18,4-21,2 graus dois-teta ±0,2 graus dois-teta.
Outras incorporações da invenção abrangem a atorvastatinahemi-cálcica cristalina acima contendo uma quantidadeequivalente a menos que cerca de 50% do peso; preferivelmente,menos que 25% do peso; mais preferivelmente, menos que 10% dopeso; ainda mais preferivelmente, menos que 5% do peso e, omais preferivelmente, menos que 2% do peso, de cada uma dasformas cristalinas de atorvastatina hemi-cálcica denominadasFormas de I a IV. Outras incorporações da invenção abrangem aatorvastatina hemi-cálcica cristalina acima contendo umaquantidade equivalente a menos que cerca de 50%;preferivelmente, menos que 25%; mais preferivelmente, menosque 10%; ainda mais preferivelmente, menos que 5% e,· o maisprefe'rivelmente, menos que 2% do peso total das formascristalinas de atorvastatina hemi-cálcica denominadas Formasde I a IV
Em uma incorporação preferencial, a atorvastatina hemi-cálcica cristalina acima também é caracterizada por partículasde um formato irregular, aproximadamente esférico, como mostraa Figura 3. O referido formato das partículas é uma vantagemquando comparado ao formato de agulha das Formas I a III da.técnica anterior, demonstrada nas Figuras de 4 a 6. Assim, afluibilidade da atorvastatina hemi-cálcica cristalina cujaspartículas têm o referido formato é melhor em comparação com afluibilidade da atorvastatina hemi-cálcica cristalina que 'tem·formato de placa ou de agulha. A alta fluibilidade no produtofarmacêutico é uma vantagem importante porque vários processosfarmacêuticos, inclusive a mesclagem, transferência,armazenagem, alimentação, compactação e fluidização envolvem omanuseio de pós. 0 fluxo do pó durante a fabricação dita aqualidade do produto em termos de seu peso e uniformidade deconteúdo. Além disso, a eficiência da fabricação é mais baixapara os materiais com baixa fluibilidade
A atorvastatina hemi-cálcica cristalina acima é preparadapor um processo que consiste em fazer uma pasta com aatorvastatina hemi-cálcica cristalina caracterizada por umpadrão de PXRD com dois picos em aproximadamente 5,3 e 8,3graus dois-teta ± 0,2 graus dois-teta e um pico largo em 18-23graus dois-teta ± 0,2 graus dois-teta, com tert-butil-metiléter (MTBE) e, opcionalmente, recuperar a atorvastatina hemi-cálcica cristalina. Preferivelmente, o material inicial estána forma úmida.
O material inicial para esse processo pode ser preparadopelos métodos descritos nos exemplos de WO-Ol/36384, ou deacordo com o exemplo 3 descrito no presente.
Em uma incorporação, a pasta é mantida pelo temposuficiente para se obter a atorvastatina hemi-cálcicacristalina. Preferivelmenté, a pasta é mantida por pelo menos24 horas, preferivelmente de cerca de 24 a cerca de 48 horas,mais preferivelmente por cerca de 26 horas. Preferivelmente, apasta é mantida à temperatura ambiente.
A atorvastatina hemi-cálcica cristalina obtida pode serrecuperada por qualquer método conhecido na arte, tal como aretirada do solvente por filtração e/ou lavagem e/ou secagemda atorvastatina hemi-cálcica. Preferivelmente a etapa desecagem é conduzida a uma temperatura de cerca de 40°C a cercade 70°C. Mais preferivelmente, a etapa de secagem é conduzidaa uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 65°C,preferivelmente sob pressão reduzida de menos que cerca deIOOnimHg.
Em outra incorporação, a invenção provê ator.vastatinahemi-cálcica cristalina caracterizada por dados selecionadosem um grupo que consiste de: um padrão de. PXRD com picos emaproximadamente 8,6; 8,9; 10,3; 13,9 e 17,2 graus dois-teta ±0,2 graus dois-teta, e um padrão de PXRD conforme ilustrado naFigura 2.
A atorvastatina hemi-cálcica cristalina acima pode seradicionalmente caracterizada por um padrão de PXRD com picosem aproximadamente 3,7; .5,5; 6,9; 7,8 e 17,9 graus dois-teta ±0,2 graus dois-teta.
Outras incorporações da invenção abrangem a atorvastatinahemi-cálcica cristalina contendo menos que cerca de 50% dopeso; preferivelmente, menos que 25% do peso; maispreferivelmente, menos que 10% do peso; mais preferivelmenteainda, menos que 5% do peso e, o mais preferivelmente, menosque 2% do peso de cada uma das formas cristalinas deatorvastatina hemi-cálcica denominadas Formas de I a IV.
Outras incorporações da invenção abrangem a atorvastatinahemi-cálcica cristalina contendo menos que cerca de 50%;preferivelmente, menos que 25%; mais preferivelmente, menosque 10%; mais preferivelmente ainda, menos que 5% e, o tmaispreferivelmente, menos que 2% do peso total das formascristalinas de atorvastatina hemi-cálcica denominadas Formasde I a IV.
Em uma incorporação, a invenção provê um processo para apreparação da atorvastatina hemi-cálcica cristalina por meioda recristalização da atorvastatina hemi-cálcica a partir deacetona, etanol e água. Esse processo também reduz o nivel deimpurezas químicas, como será descrito abaixo.
O material inicial usado para' o processo acima pode serqualquer forma cristalina ou amorfa de atorvastatina hemi-cálcica, inclusive vários solvatos e hidratos.Por exemplo, o material inicial de atorvastatina hemi^cálcica pode ser (1) atorvastatina hemi-cálcicá' cáracterizadapor um padrão de PXRD com dois picos em aproximadamente 5,3 e8,3 graus dois-teta ± 0,2 graus dois-teta e um pico largo em18-23 graus dois-teta ± 0,2 graus dois-teta, denominada FormaV, ou (2) atorvastatina hemi-cálcica caracterizada por umpadrão de PXRD com picos em cerca de 6,9; 9,3; 9,6; 16,3;,17,1; 19,2; 20,0; 21,6; 22,4; 23,9; 24,7; 25,6 e 26,5 grausdois-teta ±0,2 graus dois-teta, denominada Forma VIII.
A Forma VIII pode ser preparada suspendendo-seatorvastatina hemi-cálcica em uma mistura de etanol e água porum período de tempo suficiente para converter a Forma V emForma VIII, substancialmente conforme ilustrado em WO-02/43732.
A atorvastatina hemi-cálcica inicial é combinada comacetona, etanol e água para se obter uma pasta. A acetona,etanol e água podem ser adicionados separadamente ou na formade uma mistura. 0 etanol descrito no presente é,preferivelmente, etanol absoluto. Entretanto, o profissionalexperiente na arte poderá substituí-lo por soluções de etanol,tal como uma solução com 95% de etanol, e ajustaradequadamente a quantidade, de água a ser combinada com oetanol.
Em uma incorporação, a proporção de acetona em relação aopeso seco de material inicial de atorvastatina hemi-cálcica éde aproximadamente 20 a 35 ml/grama, preferivelmente cerca de22 a 33 ml/grama como, por exemplo, cerca de 28 ml/grama.
Em uma incorporação, a proporção de etanol em relação aopeso seco do material inicial de atorvastatina hemi-cálcica éde cerca de 15 a cerca de 30 ml/g; preferivelmente, cerca de17 a cerca de 27 ml/grama como, por exemplo, cerca de 22ml/grama.
Em uma incorporação, a propprção de água em relação aopeso seco de atorvastatina hemi-cálcica é de cerca de 1 acerca de 10 ml/grama; preferivelmente, é de cerca de 2 a cercade 9 ml/grama como, por exemplo, de 4 a 7 ml/grama... . Em umaincorporação, a proporção é de cerca de 6 ml por:grama..
O material inicial de atorvastatina hemi-cálcica pode serseco ou úmido. Quando o material inicial é úmido, asproporções de acetona/etanol/água ' em relação ao materialinicial são calculadas com base no.peso seco da atorvastatinahemi-cálcica contida no material inicial.
Em uma incorporação da invenção, a pasta é aquecida parase obter uma solução. Preferivelmente, o aquecimento é a umatemperatura de cerca de 50°C a cerca de 65°C. Após adissolução, ocorre uma precipitação gradatíiva da atorvastatinahemi-cálcica cristalina, obtendo-se uma suspensão.Preferivelmente, a precipitação gradativa ocorre a umatemperatura de cerca de 50°C a 65°C. A precipitação gradativaocorre durante um período de cerca de 2,5 a cerca de 24 horas.
O processo compreende opcionalmente- o resfriamento dasuspensão para aumentar o rendimento da atorvastatina hemi-cálcica cristalina. Preferivelmente, o resfriamento é até umatemperatura de cerca de temperatura ambiente a cerca de 0°C.
Opcionalmente, a suspensão resfriada pode ser mantida porum tempo suficiente para aumentar mais ainda o rendimento daatorvastatina hemi-cálcica cristalina. Preferivelmente, asuspehsão resfriada é mantida por cerca de 3 a cerca de 5horas.
A atorvastatina hemi-cálcica cristalina precipitada podeser recuperada por qualquer método conhecido na arte como, porexemplo, retirada do solvente por filtração, e/ou lavagem e/ousecagem da atorvastatina hemi-cálcica. A etapa de secagem érealizada preferivelmente a uma temperatura de cerca de 400C acerca de 70°C. Preferivelmente, a secagem é sob pressãoreduzida.
A atorvastat ina hemi-cálcica cristalina recuperada tem umbaixo nível de impurezas químicas, especialmente de pirrole-acetonida éster (PAE), com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
que é o material inicial da síntese, e de atorvastatina-eliminado (ATV-eliminado) com a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 13</formula>
que é uma impureza obtida na última etapa da síntese, e queanteriormente era difícil de remover da atorvastatina.
A atorvastatina hemi-cálcica cristalina recuperada contémmenos que cerca de 0,3% de atorvastatina-eliminado;preferivelmente, menos que cerca de 0,1% de atorvastatina-eliminado; mais preferivelmente, menos que cerca de 0,05% deatorvastatina-eliminado. Tipicamente, os níveis de impurezasquímicas são medidos por porcentagem de área por HPLC.
A invenção também provê formulações farmacêuticas quecontêm as formas cristalinas de atorvastatina hemi-cálcica dainvenção, e métodos para preparar essas formulações e parausá-las para tratar pacientes que delas necessitam.
As composições da invenção incluem pós, granulados,agregados e outras composições sólidas contendo: as formascristalinas sólidas de atorvastatina hemi-cálcica da presenteinvenção. Além disso, as formulações sólidas que sãocontempladas pela invenção podem incluir também diluentes,tais como os materiais derivados da celulose, como celulose empó, celulose microcristalina, celulose microfina,metilcelulose, etilcelulose, hidroximetil-celulose,hidroxipropil-celulose, hidroxipropilmetil-celulose,carboximetil-celulose, sais de celulose e outras celulosessubstituídas ou não substituídas; amido; amido pré-gelatinizado; diluentes inorgânicos, tais como carbonato decálcio e difosfato de cálcio, e outros diluentes conhecidos naindústria farmacêutica. Outros diluentes adequados incluemceras, açúcares, álcoois de açúcar, como manitol e sorbitol,polímeros acrilados e copolímeros, bem como pectina, dextrinae gelatina.
Outros excipientes contemplados pela invenção incluemligantes, como goma acácia, amido pré-gelatinizado, alginatode sódio, glicose e outros ligantes usados em granulação úmidaou seca e nos processos de prensagem direta de comprimidos.Excipientes que também podem estar presentes em uma formulaçãosólida das formas cristalinas de atorvastatina hemi-cálcica dainvenção incluem ainda desintegrantes, como glicolato de amidosódiço, crospovidona, hidroxipropil-celulose de baixasubstituição, e outros. Além disso, os excipientes podemincluir lubrificantes para a prensagem de comprimidos, comoestearato de magnésio e de cálcio e estearil fumarato desódio; saborizantes; adoçantes; conservantes; corantesfarmaceuticamente aceitáveis e deslizantes como dióxido desilicone.
As dosagens incluem dosagens adequadas para administraçãooral, bucal, retal, parenteral (inclusive subcutânea,intramuscular e intravenosa), oftálmica e por inalação. A rotamais adequada em cada caso irá depender da natureza egravidade da condição que estiver sendo tratada. Em umaincorporação da invenção, a rota de administração, .é oral. Asdosagens podem ser apresentadas convenientemente, em forma, deunidades de dosagem e podem ser preparadas por qualquer dosmétodos bem conhecidos na arte farmacêutica.
As formas de dosagem incluem formas de dosagem sólidas,como comprimidos, pós, cápsulas, supositórios, sachês,trociscos e pastilhas, bem como suspensões líquidas eelixires. Ao mesmo tempo em que a descrição não se destina aser limitante, a invenção também não se destina a fazer partedas soluções verdadeiras de atorvastatina hemi-cálcicamediante as quais as propriedades que distinguem as formassólidas da atorvastatina hemi-cálcica se perdem. Entretanto,considera-se que o uso das novas formas para preparar asreferidas soluções está dentro do escopo da invenção.
As dosagens em cápsulas contêm uma composição sólidadentro de uma cápsula, que pode ser feita de gelatina ou outromaterial convencional para cápsulas. Os comprimidos e póspodem ser recobertos com um revestimento entérico. As formasem pó com revestimento entérico podem ter revestimentoscontendo ácido ftálico, acetato de celulose, ftalato dehidroxipropil-metil-celulose, ftalato de álcool polivinílico,carboximetiletil-celulose, um copolímero de estireno e ácidomaléico, um copolímero de ácido metacrílico e metilmetacrilato, e materiais semelhantes. Se desejado, podem serempregados plastificadores adequados e/ou agentes de extensão.Um comprimido revestido pode ter um revestimento sobre asuperfície do comprimido ou pode ser um comprimido contendo umpó ou grânulos com um revestimento entérico.
A invenção tendo sido descrita com referência a certasincorporações, outras incorporações se tornarão evidentes parao profissional experiente com base na especificação. Ainvenção é adicionalmente definida por referência aos exemplosseguintes, que descrevem com detalhes a preparação dacomposição e métodos para uso da invenção.-' Ficará evidentepara as pessoas experientes na arte que muitas modificações,tanto dos materiais como dos métodos, podem ser praticadas semde sviar da abrangência da presente invenção.
Exemplos
Difração de Raios-X-Pó
Os dados sobre difração de Raios-X-Pó foram obtidosusando-se métodos conhecidos na arte, com um difractômetro deRaios-X-Pó SCINTAG modelo X'TRA, equipado com um detector doestado sólido. Foi usada irradiação de cobre de 1,5418 Â. Umsuporte de -amostra redondo, de alumínio, com "zerobackground". Os parâmetros de varredura incluíram: faixa: 2 a40 graus dois-teta; modo de varredura: varredura contínua;tamanho do passo: 0,05 graus; taxa: 5 graus/minuto. Todas asposições de picos estão dentro da margem de ± 0,2 graus dois-teta.
<table>table see original document page 16</column></row><table>Volume da amostra: 15 μΐ
Velocidade do fluxo: 1,1 ml/minuto
Detector: 254nm
Temperatura da coluna: 40°C
Diluente: Acetonitrilo:Tampão:Tetraidrofurano 60:35:5
Preparação da Solução de Amostra: Preparar amostra com 0,5mg/ml de solução de Atorvastatina Cálcica em 1 diluente
Limite de qualificação: 0,05%
Limite de detecção: 0,02%
Cálculo: % de impureza = Área de impureza naamostra*100%/Área ATV + Área de Impurezas
Exemplo 1: Preparação de atorvastatina hemi-cálcica cristalinacaracterizada por dados selecionados em um grupo que consistede um padrão de PXRD com picos em cerca de 3,2; 7,8; 8,6; 15,5e 17,7 graus 2-teta í 0,02 graus 2-tetaUma pasta de atorvastatina hemi-cálcica Forma V úmida(70% do peso sendo constituído por água e etanol) (10 g) emMTBE (20 ml) foi agitada com um agitador mecânico por 2 6 horasà temperatura ambiente. 0 produto foi isolado por filtração avácuo sob fluxo de nitrogênio e secado em um forno a vácuo a65°C. por 19,5 horas, obtendo-se 3,4 g da referidaatorvastatina hemi-cálcica cristalina (rendimento de 84%).
Exemplo 2: Procedimento geral para a preparação deatorvastatina hemi-cálcica cristalina caracterizada por dadosselecionados no grupo que consiste de um padrão de PXRD compicos em aproximadamente 8,6; 8,9; 10,3; 13,9 e 17,2 grausdois-teta í 0,02 graus dois-tetaUm reator de 1 litro foi carregado com atorvastatinahemi-cálcica Forma V úmida do Exemplo 3 (30 g) e uma misturade acetona (22-33 ml por grama de material inicial seco, quefoi seco por métodos convencionais, como um forno a vácuo),etanol absoluto (17-27 ml por grama de material inicial seco)e água (5,5-9 ml por grama de material inicial seco). A pastaobtida foi aquecida a 50°C-65°C para se obter , a . completadissolução. O produto precipitou gradativamente a ,50°C-65°Cdurante 3-24 horas. A pasta foi então resfriada durante 1 horaaté 0°C e agitada a 0°C por 3-5 horas. O produto foi isoladopor filtração, lavagem com uma mistura de acetona, etanolabsoluto e água na proporção acima (2 χ 50 ml) e secagem a650C em um forno a vácuo por 8-24 horas, obtendo-se umrendimento de aproximadamente 80-90% da referida atorvastatinacálcica cristalina.
Exemplo 2a:
Um reator de 0,5 litros foi carregado com sal hemi-cálcico de atorvastatina Forma V úmida (10 g, tendo 54% dopeso constituído por água e etanol) e uma mistura de acetona(10 ml por grama de material inicial úmido), etanol BrOHabsoluto (8 ml por grama de material inicial úmido) e água (2ml por grama de material inicial úmido). A pasta obtida foiaquecida a 65°C por 3 horas. Durante o tempo de aquecimento omaterial dissolveu-se completamente e então recristalizou-seda solução. A pasta foi então resfriada durante 1 hora até 0°Ce agitada nessa temperatura por 3 a 5 horas. O produto foiisolado por filtração, lavado com uma mistura de acetona,etanol absoluto e água (5:4:1 por volume; 1 χ 6 ml) e secado a65°C em um forno a vácuo por 24 horas, obtendo-se umrendimento de cerca de 88% da dita atorvastatina hemi-cálcicacristalina.
A Tabela 1 lista os resultados da análise por HPLC domaterial inicial de atorvastatina hemi-cálcica Forma V.
Tabela 1
<table>table see original document page 18</column></row><table>
A Tabela 2 lista os resultados da análise por HPLC doproduto cristalino de atorvastatina hemi-cálcica.Tabela 2
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Exemplo 2b:
Um reator de 0,5 litros foi carregado com sal hemi-cálcico de atorvastatina Forma V úmido da escala de produção(10 g, tendo 70% do peso constituído por etanol e água) e umamistura de acetona (10 ml por grama do material inicialúmido.),, etanol absoluto (8 ml por grama de material inicialúmido) e água (2 ml por grama de material inicial úmido) . Apasta obtida foi aquecida a 65°C por 2,5 horas. Durante otempo de aquecimento o material dissolveu-se completamente eentão recristalizou-se da solução. A pasta foi então resfriadadurante 1 hora até O0C e agitada nessa temperatura por 3 a 5horas. O produto foi isolado por filtração, lavado com umamistura de acetona, etanol absoluto e água (5:4:1 por volume;1x6 ml) e secado a 650C em um forno a vácuo por 24 horas,obtendo-se um rendimento de cerca de -7 6% da referidaatorvastatina hemi-cálcica cristalina.
A Tabela 3 lista os resultados da análise por HPLC domaterial inicial de atorvastatina hemi-cálcica Forma V.
Tabela 3
<table>table see original document page 19</column></row><table>
A Tabela 4 lista os resultados da análise por HPLC doproduto cristalino de atorvastatina hemi-cálcica.
Tabela 4
<table>table see original document page 19</column></row><table>Exemplo 2c
Um reator de 0,5 litros foi.carregado com sal hemicálcicode atorvastatina Forma V úmido de escala de produção (10 g,tendo 70% do peso constituído por água e etanol) e uma misturade acetona (10 ml por grama do material inicial úmido), etanolabsoluto (8 ml por grama de material inicial úmido) e água (2ml por grama de material inicial úmido). A pasta obtida foiaquecida a 65°C por 21 horas. Durante o tempo de aquecimento omaterial dissolveu-se completamente e então recristalizou-seda solução. A pasta foi então resfriada durante 1 hora até 0°Ce agitada nessa temperatura por 3 a 5 horas. O produto foiisolado por filtração, lavado com uma mistura de acetona,etanol absoluto e água (5:4:1 por volume; 1x6 ml) e secado a65°C em um forno a vácuo por 15 horas, obtendo-se umrendimento de cerca de 85% da referida atorvastatina hemi-cálcica cristalina.
A Tabela 5 lista os resultados da análise por HPLC domaterial inicial de atorvastatina hemi-cálcica Forma V.
Tabela 5
<table>table see original document page 20</column></row><table>
A Tabela 6 lista os resultados da análise por HPLC doproduto cristalino de atorvastatina hemi-cálcica.
Tabela 6
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Exemplo 3: Preparação de Atorvastatina Hemi-cálcicaForma V úmida
Água de processo (155 kg), HCl a 32% (9 kg), etanolabsoluto (650 kg) e pirrole-acetonida éster (PAE) (65 kg)foram carregados em um reator de 2500 litros. A mistura dereação foi aquecida até cerca de 40°C e agitada a 79 rpm por 9horas, obtendo-se uma solução clara. Etanol absoluto (260 kg)foi adicionado à mistura de reação, e a porção adicional deetanol absoluto (260 kg) foi destilada durante 3 horas a45°C/61 mmHg. Hidróxido de cálcio (11,25 kg) foi acrescentadoa 40°C, e a mistura de reação foi agitada a 70°C por 5,5horas. 0 sal foi filtrado e lavado com etanol absoluto (37,5kg). Acrescentou-se água de processo (650 kg) a cerca de 64°Cdurante 34 minutos. A mistura foi aquecida a 820C e agitadanessa temperatura por 15 minutos. A mistura foi resfriada até70°C durante 22 minutos e, então, até 21°C durante 5 horas. Apasta obtida foi agitada a 210C por 3 horas. 0 produto foifiltrado por 4 ciclos usando-se uma centrifuga, e após cadaciclo foi lavado com água de processo (2 χ 18,1 kg). Foramobtidos 139,6 kg de sal hemi-cálcico de atorvastatina úmido,caracterizado por um padrão de PXRD com dois picos emaproximadamente 5,5 e 7,8 graus dois-teta ± 0,2 graus doisteta.
Exemplo 4: Preparação de atorvastatina hemi-cálcica cristalinacaracterizada por dados selecionados em um grupo que consistede um padrão de PXRD com picos em aproximadamente 8,6; 8,9;10,3; 13,9 e 17,2 graus .dois teta ± 0,2 graus dois-teta
<formula>formula see original document page 21</formula>
Atorvastatina hemi-cálcica Forma V úmida bruta (10 g) doExemplo 3 foi agitada em acetona (10 ml por grama de ATV hemi-cálcica úmida, tendo 55%-60% de água e etanol), etanolabsoluto (8 ml por grama de ATV hemi-cálcica- úmida) e -água (2ml por grama de ATV hemi-cálcica úmida) à temperatura derefluxo (65°C) por 2,5 horas. Durante o tempo de refluxo, omaterial se dissolveu na mistura dos solventes acima. A ATVhemi-cálcica foi então recristalizada da mesma mistura. Apasta foi então resfriada até temperatura ambiente e depois emum banho de gelo. O produto foi isolado por filtração, lavagemcom uma mistura de acetona/etanol absoluto/água na proporçãoacima (5:4:1 por volume) (1x5 ml) e secagem a 65°C por 24horas, obtendo-se a referida ATV hemi-cálcica cristalina.
A Tabela 7 lista os resultados da análise por HPLC domaterial inicial de atorvastatina hemi-cálcica Forma V.
Tabela 7
<table>table see original document page 22</column></row><table>
A Tabela 8 lista os resultados da análise por HPLC doproduto cristalino de atorvastatina hemi-cálcica.
Tabela 8
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Exemplo5: Preparação de atorvastatina hemi-cálcica cristalinacaracterizada por dados selecionados em um grupo que consistede um padrão de PXRD com picos de cerca de 8,6; 8,9; 10,3;
13,9 e 17,2 graus dois-teta ± 0,2 graus dois-tetaAtorvastatina hemi-cálcica seca Forma VIII (3 g) foiagitada em acetona (22 ml por grama de ATV hemi-cálcica seca),etanol absoluto (18 ml por grama de ATV hemi-cálcica seca) eágua (6 ml por grama de ATV hemi-cálcica seca) à temperaturade refluxo (65°C) por 16 horas. Durante o tempo de refluxo, omaterial se dissolveu na mistura de solventes acima erecristalizou-se da mesma mistura. A pasta foi .resfriada .atétemperatura ambiente e então em um banho de. gelo. O. produtofoi isolado por filtração, lavagem com .uma mistura deacetona/etanol absoluto/água na proporção acima (11:9:3, porvolume) (2x5 ml) e secagem a 65°C por 17,5 horas, obtendo-sea dita ATV hemi-cálcica cristalina.
A Tabela 9 lista os resultados da análise por HPLc daatorvastatina hemi-cálcica Forma VIII inicial e do produtocristalino obtido neste exemplo.
Tabela 9
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Legenda das Tabelas:
Diamino = diamino-atorvastatinaDes-F = desfluoro-atorvastatinaTrans = trans-atorvastatinaATV = atorvastatina
Eliminado = eliminado de atorvastatinaCis-Elim = cis-eliminato de atorvastatinaLactona = atorvastatina-lactona

Claims (29)

1. FORMA CRISTALINA DA ATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO,caracterizada por:dados selecionados de um grupo com padrão de PXRD com picos a 3,2;- 7,8; 8,6; 15,5 e 17,7 graus teta dois + 0,2 graus teta dois, tendo o padrãoPXRD como mostrado na Figura 1.
2. FORMA CRISTALINA DA ATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, deacordo com a reivindicação 1, caracterizada por:ter um padrão de PXRD com picos a 3,2; 7,8; 8,6; 15,5 e 17,7 graus tetadois + 0,2 graus teta dois.
3. FORMA CRISTALINA DA ATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, deacordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizada por:ter um padrão de PXRD como mostrado na Figura 1.
4. FORMA CRISTALINA DA ATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, deacordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por:adicionalmente ter um padrão de PXRD com picos a 4,2; 9,3; 10,0; 11,3e um pico preponderante no intervalo 18,4 -21,2 graus teta dois ± 0,2 grausteta dois.
5. FORMA CRISTALINA DA ATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, deacordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por:conter menos que 50% em peso de cada uma das fórmulas I-IV daatorvastatina semi-cálcio.
6. FORMA CRISTALINA DA ATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, deacordo com a reivindicação 5, caracterizada por:conter menos que 50% em peso do peso total das fórmulas I-IV daatorvastatina semi-cálcio.
7. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DAATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, de acordo com qualquer das reivindicaçõesprecedentes, compreendendo a lavagem da atorvastatina semi-cálcio,caracterizado por:apresentar padrão de PXRD com picos a 5,3 e 8,3 graus teta dois ± 0,2graus teta dois e um pico preponderante no intervalo 18-23 graus teta do.s ±-02 graus teta dois em tert-butii-metil éter (MTBE).
8. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DAATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado por:adicionalmente compreender uma etapa de recuperação forma cristalinada atorvastatina semi-cálcio.
9. FORMA CRISTALINA DA ATORVASTATINA SEMI-CALCIO,caracterizada por:dados selecionados de um grupo com padrão de PXRD com picos a 8,6;-8,9; 10,3; 13,9 e 17,2 graus teta dois ± 0,2 graus teta dois, tendo o padrãoPXRD como mostrado na Figura 2.
10. FORMA CRISTALINA DA ATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, deacordo com a reivindicação 9, caracterizada por:ter um padrão de PXRD com picos a 8,6; 8,9; 10,3; 13,9 e 17,2 grausteta dois + 0,2 graus teta dois.
11. FORMA CRISTALINA DA ATORVASTATINA SEMI-CALCIO, deacordo com a reivindicação 9 ou a reivindicação 10, caracterizada por:ter um padrão de PXRD como mostrado na Figura 2.
12. FORMA CRISTALINA DA ATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, deacordó com qualquer das reivindicações 9 a 11, caracterizada por:adicionalmente ter um padrão de PXRD com picos a 3,7; 5,5; 6,9; 7,8 e-179 graus teta dois + 0,2 graus teta dois.
13. FORMA CRISTALINA DA ATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, deacordo com as reivindicações 9 a 12, caracterizada por:conter menos que 50% em peso de cada uma das fórmulas I-IV daatorvastatina semi-cálcio.
14. FORMA CRISTALINA DA ATORVASTATINA SEMI-CALCIO, deacordo com a reivindicação 13, caracterizada por:conter menos que 50% em peso do peso total das fórmulas I-IV daatorvastatina semi-cálcio.
15. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DA .ATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, de acordo com qualquer das reivindicaçõesde 9 a 14, caracterizado por:compreender uma etapa de recristalização da atorvastatina semi-cálcioda acetona, do etanol e da água.
16. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DAATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado por:a atorvastatina semi-cálcio inicial estar combinada com acetona, doetanol e da água para se conseguir a lavagem.
17. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DAATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, de acordo com as reivindicações 15 ou 16,caracterizado por:a atorvastatina semi-cálcio inicial ser selecionada de(i) da atorvastatina semi-cálcio caracterizada por um padrão PXRDtendo dois picos aproximadamente a 5,3 e 8,3 graus teta dois+ 0,2 graus teta dois e um pico preponderante no intervalo 18-23graus teta dois + 0,2 graus teta dois, e(ii) da atorvastatina semi-cálcio caracterizada por um padrão PXRDtendo dois picos agudos aproximadamente a 9,3 e 9,6 grausteta dois + 0,2 graus teta dois.
18. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DAATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, de acordo com as reivindicações 15 a 17,caracterizado por:a razão da acetona para o peso a seco do material inicial daatorvastatina semi-cálcio inicial ser entre 20 e 35 ml/g aproximadamente.
19. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DAATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, de acordo com as reivindicações 15 a 18,caracterizado por:a razão do etanol para o peso a seco do material inicial da atorvastatinasemi-cálcio inicial ser entre 10 e 30 ml/g aproximadamente.
20. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DAATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, de acordo com as reivindicações 15 a 19,caracterizado por:a razão da água para o peso a seco do material inicial da atorvastatinasemi-cálcio inicial ser entre 1 e 10 ml/g aproximadamente.
21. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DAATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, de acordo com as reivindicações 15 a 20,caracterizado por:a lavagem ser aquecida até uma temperatura de 50°C a 65°Caproximadamente para obter uma solução.
22. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DAATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, de acordo com as reivindicações 15 a 21,caracterizado por:a atorvastatina semi-cálcio ser dissolvida, havendo após essadissolução, uma gradual precipitação da forma cristalina atorvastatina semi-cálcio ocorrer, provendo uma suspensão.
23. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DAATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado por:a dita gradual precipitação da forma cristalina atorvastatina semi-cálcioocorrer a uma temperatura de 50°C a 65°C aproximadamente.
24. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DAATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, de acordo com as reivindicações 22 ou 23,caracterizado por:posteriormente ocorrer o resfriamento da suspensão a uma temperaturade cerca de O0C.
25. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DAATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, de acordo com qualquer das reivindicaçõesde 15 a 24, caracterizado por:compreender a etapa dé recuperação forma cristalina da atorvastatinasemi-cálcio.
26. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por:compreender, no mínimo, uma das formas cristalinas da atorvastatinasemi-cálcio de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 6, ou de 9 a 14,e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
27. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada por:compreender a combinação da atorvastatina semi-cálcio com umexcipiente farmaceuticamente aceitável.
28. FORMA CRISTALINA DA ATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO,caracterizada por:empregar-se uma das formas cristalinas da atorvastatina semi-cálcio deacordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 6, ou de 9 a 14, para usocomo medicamento.
29. USO COMO MEDICAMENTO DA FORMA CRISTALINA DAATORVASTATINA SEMI-CÁLCIO, caracterizada por:empregar-se uma das formas cristalinas da atorvastatina semi-cálcio deacordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 6, ou de 9 a 14, parafabricação de medicamentos para tratamento da hipercolesterolemia ou pararedução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes diabéticos.
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