BRPI0703658A2 - derivados n-benzil-(-3-o-acetil)piperidìnicos, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e processos para sua preparação - Google Patents

Abstract

A presente invenção proporciona derivados piperidínicos, em especial a derivados 3-O-acetil-piperidinil-N-benzil-subsitutídos de fórmula geral (I) e/ou (II). Em especial, tais compostos apresentam atividade inibidora de acetilcolinesterase no sistema nervoso central em ensaios farmacológicos, podendo ser úteis no tratamento de doenças como a Doença de Alzheimer. Também são revelados: um processo para a preparação destes compostos; e composições farmacêuticas contendo os mesmos.

Description

Relatório Descritivo

Derivados N-benzil-(-3-0-acetil)-Piperidínicos, ComposiçõesFarmacêuticas Contendo os Mesmos, e Processos para Sua Preparação

Campo da Invenção

A presente invenção se refere a derivados piperidínicos, em especial aderivados 3-O-acetil-piperidinil-N-benzil-subsitutídos. Em especial, taiscompostos apresentaram atividade inibidora de acetilcolinesterase eantiinflamatória no sistema nervoso central em ensaios farmacológicos,podendo ser úteis no tratamento de doenças como a Doença de Alzheimer. Apresente invenção também se refere a um processo para a preparação destescompostos e a composições farmacêuticas contendo os mesmos.

Ainda, todos os compostos da presente invenção foram obtidos atravésde rotas sintéticas onde todos os reagentes são obtidos comercialmente.

Antecedentes da Invenção

A doença de Alzheimer (DA) foi descrita pela primeira vez em 1907, porAlois Alzheimer, numa época em que pessoas com mais de 65 anosrepresentavam apenas 3% da população norte-americana. Com o aumento daexpectativa média de vida, esta patologia ganhou importância, principalmentenos países mais desenvolvidos uma vez que se trata de um processoneurodegenerativo grave, progressivo e, até o momento, sem cura.Atualmente, é responsável por sérios prejuízos sócio-econômicos, sendoconsiderada a maior causa de demência entre pessoas acima de 65 anos,chegando atingir cerca de 50-60% da população de idosos.

O Brasil é um dos países em desenvolvimento no qual o envelhecimentoda população está ocorrendo com maior velocidade. Nos últimos 50 anoshouve um aumento expressivo da população com 60 anos ou mais. Em 1950essa população era de aproximadamente 2 milhões, e correspondia a 4,1% dapopulação total. No ano 2000 esta população aumentou para 13 milhões epassou a corresponder a 7,8% da população total. Nos próximos 50 anosestima-se que a população idosa será de 58 milhões, o que corresponderá a23,6% da população total.

Essas mudanças são extremamente preocupantes, devido às precáriascondições econômicas e sociais dos idosos no Brasil e devido ao fato de queos problemas relacionados à saúde da infância ainda não foramadequadamente resolvidos. Nos países desenvolvidos, ocorreu a transiçãoepidemiológica, caracterizada pela substituição das doenças infecciosas pelascrônico-degenerativas, pelo deslocamento da maior carga de morbimortalidadedos grupos mais jovens para os mais idosos e pelo predomínio da morbidadesobre a mortalidade. No Brasil, onde persistem problemas já resolvidos emoutros países, existe a "superposição epidemiológica" em que ambos osproblemas convivem.

Dentre as condições crônico-degenerativas, a demência é uma das maisimportantes causas de morbi-mortalidade. O envelhecimento da populaçãobrasileira torna-a vulnerável às demências, justificando que se avaliem osestudos sobre epidemiologia, particularmente da DA e da DCV (Doençacérebro vascular), suas causas mais freqüentes, para apontar as linhas depesquisa que devem ser implementadas.

A fisiologia da DA está relacionada à redução dos níveis de acetilcolina(ACh) no processo sináptico e na diminuição da neurotransmissão colinérgicacortical e, em menor extensão, envolve também outros neurotransmissorescomo noradrenalina, dopamina, serotonina, glutamato e substância P.

Estudos recentes demonstraram que a DA também pode estarassociada à redução do número de receptores nicotínicos e muscarínicos (M2)de acetilcolina, muitos dos quais localizados nas terminações colinérgicas pré-sinápticas, havendo preservação dos receptores muscarínicos (Mi e M2) pós-sinápticos. Uma das primeiras observações bioquímicas associadas ao déficitcolinérgico apontou para uma estreita relação com alteração no processamentodo precursor de proteína p-amilóide (APP), que se deposita extracelularmente causando morte neuronal.

A hipótese colinérgica é a teoria bioquímica mais aceita mundialmentepara a intervenção colicomimética na DA. Sua fundamentação está nacapacidade de fármacos potencializadores da função colinérgica centralinduzirem melhora do perfil cognitivo e, também, de alguns efeitoscomportamentais oriundas da doença.

Dentre os vários mecanismos de aumentar a transmissão colinérgica, ainibição da enzima AChE (enzima responsável pela clivagem metabólica daACh) é, atualmente, o método mais eficiente para melhorar a deficiênciacolinérgica pelo aumento dos níveis de ACh, o tempo de vida-média no SNC elevar a uma melhora sintomática. Outra alternativa, muito exploradarecentemente, é o desenvolvimento de agonistas diretos de receptoresmuscarínicos pós-sinápticos Mi, cuja estimulação tem mostrado aumento doprocesso cognitivo em animais.

Atualmente existem somente 5 fármacos aprovados e disponíveiscomercialmente para o tratamento da DA: tacrina (1), donepezil (2),rivastigmina (3), galantamina (4) e memantine (5, Figura 1).

A busca por novas entidades químicas (NEQs) capazes de interferir noavanço da DA tem encontrado na química de produtos naturais uma importantecontribuição, tanto de moléculas ativas, como de novos esqueletos que têmservido de modelos para o planejamento sintético de novas entidades químicas(NEQs) ativas. A maioria destas NEQs atua inibindo a atividade da enzimaAChE, responsável pela hidrólise de acetilcolina (ACh) em colina e acetato.

Somente a memantine (5), recentemente aprovada atua como antagonista dereceptores de NMDA (N-metil-D-aspartato) bloqueando a transmissão deglutamato.

A fisostigmina (6, Figura 1) é um carbamato pirrolidil-indólico isolado dassementes de Physostigma venenosum e foi o primeiro inibidor reversível deacetilcolinesterase descrito, mas por sua alta toxicidade não é recomendadapara uso contínuo. Apesar disso, a fisostigmina serviu de protótipo para oplanejamento da rivastigmina, que por sua vez tem sido utilizada como modelopara a síntese de inúmeros carbamatos inibidores de AChE.

Cássia spectabilis é uma planta arbórea, pertencente à famíliaFabaceae, conhecida popularmente como São-João, cassia-do-nordeste,canafistula-do-besouro e pau-de-ovelha, possuindo como sinonímias botânicasSenna spectabilis, ou Cássia excelsa Schrad. É uma planta decídua (perdesuas folhas numa estação específica do ano), heliófita (necessita deluminosidade solar para seu desenvolvimento), seletiva xerófita (vive emambiente seco e apresenta adaptações estruturais e funcionais que minimizama perda de água por evaporação, próprio de regiões áridas ou com longoperíodo de estiagem), pioneira, característica do nordeste semi-árido(caatinga), mas também é comum no cerrado do estado de São Paulo. Ocorrepreferencialmente em solos mais profundos, bem drenados e de razoávelfertilidade.

Seus extratos demonstraram atividade citotóxica seletiva e foiselecionada para estudo fitoquímico, visando o isolamento de alcalóidespiperidínicos e outros metabólitos bioativos. O estudo químico das folhas, florese frutos de C. spectabilis resultou no isolamento de inúmeros alcalóidespiperidínicos (compostos 7-18, Figura 2)\ A (-)-espectalina (7), já havia sidoidentificada nas folhas, mas foi muito mais abundante nas flores, tendo sidoobtida com rendimento de 4% a partir do extrato EtOH. Ensaios in vivoevidenciaram atividade analgésica periférica e moderada atividadeantiinflamatória de 72, além de importante efeito tóxico em doses elevadas.

Outro metabólito isolado das flores e dos frutos desta planta, 3-O-acetil-espectalina (9), também demonstrou atividade analgésica periférica e central,sem os efeitos tóxicos observados em 7. O reconhecimento de uma"subunidade acetilcolina" internalizada no núcleo acetil-piperidinol de 9 (Figura2) sustentou a hipótese de que esta substância poderia atuar também comoinibidor de AChE. Utilizando a relação bioisostérica existente entre as funçõescarbonato e éster, foi planejada a preparação dos cloridratos da 3-O-acetil-espectalina (19) e do carbonato 3-O-Boc-espectalina (20), além de outros trêsderivados. A avaliação preliminar in vitro demonstrou que as substâncias 19 e20, foram capazes de inibir completamente a AChE, utilizando-se como padrãoa galantamina, um fármaco comercial. Estudos mais recentes demonstraramque 19 e 20 também são capazes de reverter amnésia induzida emcamundongos e ratos por escopolamina, sem os efeitos tóxicos apresentadospela tacrina (1)3. Atualmente, estes dois candidatos a fármacosanticolinesterásicos estão em fase pré-clínica de avaliação.

Num estudo mais recente utilizando cromatografia líquida acoplada aespectrometria de massas com o extrato das flores, frações de extrato emetabólitos de C. spectabilis descobriram a ocorrência de co-metabólitoshomólogos, distintos no tamanho da cadeia carbônica lateral de 10 e 12unidades metilênicas. Estes resultados revelaram que na realidade a (-)-espectalina (7) co-elui com seu homólogo inferior, a (-)-cassina (11), do qual édificilmente separável, constituindo uma mistura em proporção aproximada 30(7):70 (11)4. Uma vez que todos os experimentos envolveram esta mistura dehomólogos cassina/espectalina, por simplifcação trataremos de chamar cassinaa esta mistura, salientando que trata-se de uma mistura onde a (-)-cassina é oconsitutínte majoritário.

A cassina, matéria-prima abundante nas flores de C. spectabilis eprecursor na semissíntese de 19 e 20, apresentou atividade antiinflamatóriamoderada, inibindo 33% do edema induzido em pata de ratos.

Em trabalho anterior dos inventores da presente invenção, já havia sidopreparada uma série de derivados da cassina visando obter-se informaçõessobre relação estrutura-atividade (REA), toxicidade e identificação de gruposfuncionais passíveis de serem modificados sem perda da atividade analgésica.Deste estudo concluiu-se que o acetato 9 foi o derivado mais promissor,apresentando atividade analgésica um pouco inferior do que a cassina, massem apresentar os efeitos tóxicos observados em ensaios de toxicidade agudae subaguda. Desta forma identificou-se o grupo hidroxila na posição C-3 dacassina/espectalina como grupo toxicofórico5.

Estes resultados, aliados ao fato de tratarem-se de lAChEs com umnovo padrão molecular, qualificaram os compostos 19 e 20 como novosprotótipos para estudos pré-clínicos. Entretanto, além da presença de umasubunidade acetilcolina internalizada no núcleo piperidínico, que possivelmenteseja o grupo farmacofórico responsável pelo reconhecimento pela AChE, poucose sabe sobre as possíveis influências de outras funções presentes naestrutura.

As posições -OH do núcleo piperidinol e C=0 da cadeia lateral podemser alvos interessantes para a preparação de séries congêneres de carbamatose aril-hidrazonas, respectivamente. Estas séries poderão levar a novoscarbamatos piperidínicos anticolinesterásicos e, nos caso das piperidinil-arilidrazonas, constituirão um novo padrão estrutural de compostos comatividade dupla, anticolinesterásica e antiinflamatória, representando umaimportante inovação no desenho molecular de agentes anticolinesterásicos.

O documento WO 2006/039767 relata o uso da espécie Sennaspectabilis como fonte de derivados piperidínicos. Entretanto, os derivadosdescritos neste documento possuem diferentes estruturas moleculares emrelação aos da presente invenção. Não há outro documento referente ao usode Senna spectabilis.

O documento US 2004/0197429 relata o uso direto de substânciasextraídas de extratos vegetais de espécies da ordem Fabales, Asterales,Apocinales, Arales, dentre outras, com atividade anti-inflamatória e analgésicasimultaneamente. Entretanto, os inventores desta invenção não propuseramnenhuma modificação química no composto de partida extraído da planta. Nãohá nenhum documento relacionado à modificação química de um composto departida extraído de uma espécie da Família Fabaceae com atividade inibidorade acetilcolinesterase e antiinflamatória no sistema nervoso centralsimultaneamente.

A diversidade de atividade biológica observada para os alcalóidespiperidínicos de C. spectabilis e de seus derivados semi-sintéticos despertou ointeresse pelo estudo de REA analgésica e antiinflamatória para derivados dacassina , visando a obtenção de agentes analgésicos e antiinflamatórios maispotentes e com um padrão estrutural inovador. Além disso, a necessidade dedescoberta e obtenção de novos agentes terapêuticos menos tóxicos levou-nosplanejamento de compostos estrutualmente mais simples que os derivados dacassina, concebidos por hibridação e simplificação moleculares a partir dasestruturas de 19 e do donepezil (2, Figura 3), representando um novo padrãomolecular de inibidores de acetilcolinesterase.

Objetivos da Invenção

Os objetivos da presente invenção visam a preparação e avaliaçãofarmacológica de uma série da estrutura 23 planejada por simplificaçãomolecular de 19 e 20 e hibridação molecular com a subunidade benzil-piperidínica de 2 (Figura 3)

Os derivados da presente invenção possuem fórmula geral (I) e/ou (II):<formula>formula see original document page 8</formula>

onde:

R1 é escolhido do grupo que compreende H, grupo alquila C1-C5, grupoalcoxialquila C1-C5, carbamoila C1-C5;

R2 é escolhido do grupo que compreende H, CH3, C2H5;

R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2, S03H,S02(C1-C5), NH(C1-C5);

e seus sais, solvatos, hidratos e/ou isomeros farmaceuticamenteaceitáveis.

É um adicional objeto da presente invenção uma composiçãofarmacêutica compreendendo:

a) um composto de fórmula geral (I) e/ou (II):

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde:

R1 é escolhido do grupo que compreende H, grupo alquila C1-C5, grupoalcoxialquila C1-C5, carbamoila C1-C5;R2 é escolhido do grupo que compreende H, CH3, C2H5;

R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2, S03H,S02(C1-C5), NH(C1-C5);

e seus sais, solvatos, hidratos e/ou isômeros farmaceuticamenteaceitáveis; e

b) um veículo farmaceuticamente aceitável.

É um adicional objeto do presente pedido um processo de preparaçãodos compostos de fórmula geral (I) compreendendo as etapas de:

a) reagir 2-hidroxipiperidina com anidridos de fórmula (R10)20, haletosde ácidos carboxílicos, haletos de carbamoíla e/ou carbamatos.

b.1) realizar uma aminação redutiva com aldeídos de fórmula

<formula>formula see original document page 9</formula>

b.2) realizar um acoplamento com mesilatos e/ou tosilatos de fórmula

É um adicional objeto da presente invenção um processo de preparaçãodos compostos de fórmula geral (II) compreendendo as etapas de:

a) Adicionar a um composto de fórmula geral (I) HCI anidro ou CH3I emacetona;

Estes e outros objetos da presente invenção serão melhorcompreendidos e valorizados a partir da descrição detalhada da invenção e dasreivindicações anexas.

Descrição das Figuras

A Figura 1 mostra farmacos comerciais para tratamento da DA efisostigmina.A Figura 2 mostra alcolóides naturais e semi-sintéticos obtidos de Cássiaspectabilis e S. multijuga.

A Figura 3 mostra o planejamento da série 23 por simplificação ehibridação molecular dos alcalóides 19-20 e do donepezil (2).

A Figura 4 mostra abordagem sintética para a preparação das séries 23e 28 a partir da 3-hidroxi-piperidina (24).

A Figura 5 mostra o resultado do ensaio de inibicção daacetilcolinesterase cerebral, evidenciando a atividade restante da enzima apósa administração dos compostos.

Descrição Detalhada da Invenção

Os exemplos aqui mostrados têm o objetivo apenas de exemplificar umadas possíveis realizações da invenção, sem, contudo limitá-la, de forma querealizações similares estão dentro do escopo da invenção.

Para efeitos desta invenção, por "composições farmacêuticas" entende-se toda e qualquer composição que contenha um princípio ativo, com finsprofiláticos, paliativos e/ou curativos, atuando de forma a manter e/ou restaurara homeostase, podendo ser administrada de forma tópica, parenteral, enterale/ou intratecal. Por "princípio ativo" entende-se todos ou quaisquer compostosde fórmula geral (I) e/ou (II), ou seus sais, solvatos, hidratos e/ou isômerosfarmaceuticamente aceitáveis.

A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para sereferir a compostos, materiais, composições, e/ou forma de dosagem que são,dentro do âmbito da medicina, apropriados para uso em contato com os tecidosde humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica,ou outro problema ou complicação, proporcional com uma relação razoável debeneficio/risco.

Como utilizado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis", referem-se aderivados dos compostos descritos nos quais os compostos de origem émodificado fazendo-se ácidos ou bases de sal dos mesmos. Exemplos de saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem, mais não se limitam, a sais minerais ouorgânicos de resíduos básicos como as aminas, sais orgânicos ou alcalinos deresíduos ácidos como os ácidos carboxílicos, e seus semelhantes.Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os convencionais saisnão-toxicos ou sais quaternários de amônio do composto original formado, porexemplo, de um ácido orgânico ou inorgânico não-toxico. Por exemplo, comoos sais convencionais não-toxicos incluem aqueles derivados de ácidosinorgânicos como hidroclorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico,nítrico e seus semelhantes; e os sais preparados de ácidos orgânicos comoacético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico,cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico,salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzóico, fumárico, tolueno sulfônico, metanosulfônico, etano di-sulfônico, oxálico, isetiônico, e seus semelhantes.

Os derivados da presente invenção possuem fórmula geral (I) e/ou (II):onde:

R1 é escolhido do grupo que compreende H, grupo alquila C1-C5, grupoalcoxialquila C1-C5, carbamoila C1-C5;

R2 é escolhido do grupo que compreende H, CH3, C2H5;

R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2, S03H,S02(C1-C5), NH(C1-C5);

e seus sais, solvatos, hidratos e/ou isomeros farmaceuticamenteaceitáveis.

Os compostos de formula geral (I) de que a presente invenção tratapodem ser sintetizados através de um processo compreendendo as etapas de:a) reagir 2-hidroxipiperidina com anidridos de fórmula (R10)20, haletosde ácidos carboxílicos, haletos de carbamoíla e/ou carbamatos;onde:

R1 é escolhido do grupo que compreende H, grupo alquila C1-C5, grupoalcoxialquila C1-C5, carbamoila C1-C5;

b.1) realizar uma aminação redutiva com aldeídos de fórmula

<formula>formula see original document page 12</formula>

onde:

R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2, S03H,S02(C1-C5), NH(C1-C5);ou

b.2) realizar um acoplamento com mesilatos e/ou tosilatos de fórmula

<formula>formula see original document page 12</formula>

onde:

R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2, S03H,S02(C1-C5), NH(C1-C5);

R5 é Ts ou Ms

É um adicional objeto da presente invenção um processo de preparaçãodos compostos de fórmula geral (II)<formula>formula see original document page 13</formula>

onde:

R1 é escolhido do grupo que compreende H, grupo alquila C1-C5, grupoalcoxialquila C1-C5, carbamoila C1-C5;

R2 é escolhido do grupo que compreende H, CH3, C2H5;

R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2, S03H,S02(C1-C5), NH(C1-C5);

e seus sais, solvatos, hidratos e/ou isomeros farmaceuticamenteaceitáveis.

compreendendo a etapa de adicionar a um composto de fórmula geral (I)HCI anidro ou CH3I em acetona;

Exemplo 1. Síntese dos compostos de fórmula geral (I) e (II).

Os compostos da presente invenção foram preparados a partir da 2-hidroxi-piperidina (24), que foi funcionalizada na posição C-3 por reação comum anidrido adequado, em especial os anidridos AC2O e B0C2O, gerando osintermediários acetato ou carbonato (25).

Numa etapa subseqüente, os derivados (25) foram convertidos noscompostos de fórmula geral (I) por duas maneiras distintas:

- através da reação de aminação redutiva com aldeídos adequadamentefuncionalizados em cada caso, utilizando-se NaBH3CN ou NaBH4 comoagentes redutores, após a formação do intermediário imínio correspondente; ou

- através dos álcoois benzílicos correspondentes, após convertidos nosrespectivos mesilatos (27) e posterior acoplamento com os intermediários

piperidínicos funcionalizados na posição C-3.Os compostos de fórmula geral (I) foram convertidos nos compostos defórmula geral (II) por:

- reação com HCI anidro; ou

- reação com CH3I em acetona

A abordagem sintética está resumidamente delineada na Figura 4.

A Tabela I abaixo resume as estruturas dos compostos sintetizados. Oscompostos híbridos foram obtidos em rendimentos totais de 8 a 54% a partir dosubstrato de partida 24.

Tabela I - Estrutura dos compostos de fórmula geral (I).

<table>table see original document page 14</column></row><table>

Exemplo 2. Avaliação farmacológica da inibição de acetilcolinesterase cerebralA atividade anticolinesterásica foi determinada em tecido cerebral deacordo com o método espectrofotométrico descrito por Ellman. Em resumo, oscérebros de ratos naive ou tratados (experimentos ex-v/Vo) foramhomogeneizados em tampão fosfato 0,1 M pH 7,4 contendo Triton X-1000,05% com o auxílio de um aparelho Potter e depois por sonicação. Asubstância a ser testada foi adicionada em diferentes concentrações, além doreagente de Ellman (DTNB 0,25 mM) e do substrato (acetiltiocolina 0,5 mM),em um volume final de 200 u,l. Os ensaios foram realizados em triplicatas emplacas de 96 poços, fazendo-se a leitura em espectrofotômetro de microplacas(Spectramax 250, Molecular Devices). A leitura foi feita no comprimento deonda de 412 nm, a intervalos de aproximadamente 10 segundos, por cerca deminutos. A velocidade máxima (Vmáx) em ADO/min foi determinada porregressão linear, usando 5-10 pontos. Da Vmáx foi subtraída a hidróliseespontânea (não enzimática) e/ou outras contribuições indesejadas. Aconcentração inibitória média (Cl50) foi determinada por regressão não linear daVmáx em função da concentração da substância-alvo. Os resultados estãoresumidos na Tabela II abaixo, e também na Figura 6.

Tabela II - Atividade de colinesterase cerebral (% controle)

<table>table see original document page 15</column></row><table>

(a) - número de ensaios realizados; (b) desvio padrão; (c) erro padrão médio

A avaliação farmacológica de 13 dos novos compostos evidenciou quesomente o composto 3f (PNIC05) foi capaz de inibir significativamente aatividade enzimática da AChE. Este resultado pode indicar que a cadeia lateralhidrofóbica dos protótipos 19 e 2 podem ser auxiliares farmacofóricosimportantes, e que a variação da natureza e do volume dos substituintes nasubunidade /V-benzílica da série 23 não contribuiu significativamente paravariações no perfil de atividade das substâncias analisadas.

O composto mais ativo 3f (PNIC05) foi capaz de inibir cerca de 63% daatividade colinesterásica, o que pode estar relacionado com uma contribuiçãoestereoeletrônica, eletrônica ou hidrofóbica do átomo de Flúor na posição 4 doanel aromático.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em formade dosagem oral, como tabletes, cápsulas (cada qual inclui a liberaçãosustentada ou formulações com tempo de liberação controlado) pílulas, pós,granulados, elixires, tinturas, suspensões, xaropes, e emulsões. Eles podemtambém ser administrados em formas injetáveis intravenosas (infusões),intraperitoneais, subcutâneas, ou intramusculares, e ainda em dispositivosadesivos para absorção transcutânea, todas utilizando dosagens conhecidaspara aqueles com habilidade ordinária que praticam a arte farmacêutica. Elespodem ser administrados sozinhos, mas geralmente serão administrados comum veiculo farmacêutico selecionado na base de rota de administraçãoescolhida e da prática farmacêutica padrão.

O regime de dosagens para os compostos da presente invenção irão,naturalmente, variar dependendo de fatores já conhecidos, como ascaracterísticas farmacodinâmicas de um agente particular e modalidade e rotade administração, as espécies, idade, sexo, saúde, condição medica, e peso doreceptor, a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento simultâneo;a freqüência do tratamento; a rota de administração, a função hepática e renaldo paciente, e o efeito desejado.

Referências citadas:

1. Tetrahedron 1995, 51, 5929; J. Nat. Prod. 1995, 58, 1683; J. Braz.Chem. Soe. 1996, 7, 157; An. Acad. Bras. Ci. 1999, 71, 181; J. Nat. Prod. 2004,67, 908; Viegas Jr., C; Tese de Doutorado, Universidade Estadual Paulista,Brasil, 2003

2. Planta Medica 2003, 69, 795; Viegas Jr., C; Tese de Doutorado,Universidade Estadual Paulista, Brasil, 2003 . ,

3. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 4184; WO 2006/0397674. J. Braz. Chem. Soe. 2005, 68, 1431-1438

5. Viegas Jr., C; Tese de Doutorado, Universidade Estadual Paulista,Brasil, 2003; Viegas Jr. C; Moreira, M. S. A.; Barreiro, E. J.; Bolzani, V. S.;Resumos da 25a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2002;Viegas Jr. C; Bolzani, V. S.; Barreiro, E. J.; Miranda, A. L. P.; Resumos da 26aReunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2003.

Claims (5)

Derivados N-benzil-(-3-0-acetil )Piperidínicos, ComposiçõesFarmacêuticas Contendo os Mesmos, e Processos para SuaPreparação

1. Derivados piperidínicos caracterizados por possuírem a fórmula geral (I)e/ou (II):<formula>formula see original document page 18</formula>onde:R1 é escolhido do grupo que compreende H, grupo alquila C1-C5, grupoalcoxialquila C1-C5, carbamoila C1-C5;R2 é escolhido do grupo que compreende H, CH3, C2H5;R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2, S03H,S02(C1-C5), NH(C1-C5);e seus sais, solvatos, hidratos e/ou isomeros farmaceuticamenteaceitáveis.

2. Derivados, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de:R1serCH3;R3 ser H, OH ou OCH3; eR4 ser H, N02, NH2, OCH3, OH, F, Cl, Br, N(CH3)2.

3. Processo de produção de derivados piperidínicos de fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 19</formula> onde:R1 é escolhido do grupo que compreende H, grupo alquila C1-C5, grupoalcoxialquila C1-C5, carbamoila C1-C5;R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2, S03H,S02(C1-C5), NH(C1-C5);e seus sais, solvatos, hidratos e/ou isomeros farmaceuticamente aceitáveis;caracterizado por compreender as etapas de:a) reagir 2-hidroxipiperidina com anidridos de fórmula (R10)20, haletosde ácidos carboxílicos, haletos de carbamoila ou carbamatos;onde: R1 é escolhido do grupo que compreende H, grupo alquila C1-C5,grupo alcoxialquila C1-C5, carbamoila C1-C5;b.1) realizar uma aminação redutiva com aldeídos de fórmula <formula>formula see original document page 19</formula> onde R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo quecompreende H, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2,S03H, S02(C1-C5), NH(C1-C5); oub.2) realizar um acoplamento com mesilatos ou tosilatos de fórmula<formula>formula see original document page 20</formula>onde:R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2, S03H,S02(C1-C5), NH(C1-C5);R5 é Ts ou Ms.

4. Processo de produção de derivados piperidínicos de fórmula geral (II):<formula>formula see original document page 20</formula>onde:R1 é escolhido do grupo que compreende H, grupo alquila C1-C5, grupoalcoxialquila C1-C5, carbamoila G1-C5;R2 é escolhido do grupo que compreende H, CH3, C2H5;R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2, S03H,S02(C1-C5), NH(C1-C5);e seus sais, solvatos, hidratos e/ou isomeros farmaceuticamente aceitáveis;caraterizado por compreender as etapas de:a) reagir 2-hidroxipiperidina com anidridos de fórmula (R10)20, haletosde ácidos carboxílicos, haletos de carbamoila ou carbamatos;onde: R1 é escolhido do grupo que compreende H, grupo alquila C1-C5,grupo alcoxialquila C1-C5, carbamoila C1-C5;b.1) realizar uma aminação redutiva com aldeídos de fórmula <formula>formula see original document page 21</formula> onde R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo quecompreende H, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2,S03H, S02(C1-C5), NH(C1-C5); oub.2) realizar um acoplamento com mesilatos ou tosilatos de fórmula <formula>formula see original document page 21</formula> R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2, S03H,S02(C1-C5), NH(C1-C5);R5 é Ts ou Ms.c) adicionar ao composto de b.1) e/ou b.2) HCI anidro e/ou CH3I emacetona.

5. Composição farmacêutica caracterizada por compreender:a) Derivados piperidínicos de fórmula geral (I) e/ou (II): <formula>formula see original document page 21</formula> onde:<formula>formula see original document page 22</formula>onde:R1 é escolhido do grupo que compreende H, grupo alquila C1-C5, grupoalcoxialquila C1-C5, carbamoila C1-C5;R2 é escolhido do grupo que compreende H, CH3, C2H5;R3 e R4 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, F, Cl, BR, CF3, N02, N(C1-C4)2, 0(C1-C4), C1-C4; NH2, S03H,S02(C1-C5), NH(C1-C5);e seus sais, solvatos, hidratos e/ou isomeros farmaceuticamente aceitáveis;b) um veículo farmaceuticamente aceitável.