BRPI0704205A2 - métodos e formulações para o realce da absorção e diminuição da variabilidade da absorção das drogas, vitaminas e nutrientes oralmente administrados - Google Patents

Abstract

MéTODOS E FORMULAçõES PARA O REALCE DA ABSORçãO E DIMINUIçAO DA VARIABILIDADE DA ABSORçAO DAS DROGAS, VITAMINAS E NUTRIENTES ORALMENTE ADMINISTRADOS. Um método e composiçào de preparaçào de drogas pobremente solúveis em água, hidrofóbicas biodisponíveis. Uso, por exemplo, de lecitina, esterol e solventes; mistura e em seguida extração do solvente; as relações empregadas diferem de outras, e maximizam o desempenho.

Description

"MÉTODOS E FORMULAÇÕES PARA O REALCE DA ABSORÇÃO EDIMINUIÇÃO DA VARIABILIDADE DA ABSORÇÃO DAS DROGAS,VITAMINAS E NUTRIENTES ORALMENTE ADMINISTRADOS"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção se refere a um método geral para orealce da biodisponibilidade de compostos ativos de drogahidrofóbica, empregando ingredientes de formulação de ocor-rência natural que estão presentes na dieta. Especificamen-te, esta invenção é especialmente útil como um método deformulação geral para a liberação de drogas na forma liquidaou seca que até agora produziram respostas farmacológicasvariáveis, que são indicativas de pobre disponibilidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A liberação de droga oral, o método preferido deadministração a maioria das pessoas, permanece um objetivode investigação farmacêutica e bioquímica intensa uma vezque o mecanismo(s) de absorção de droga no intestino delgadoé amplamente desconhecido. Acredita-se geralmente que doisprocessos controlam a quantidade de droga que é absorvida.Primeiro, uma concentração elevada da substância ativa nasuperfície da membrana intestinal realçará a absorção celu-lar (Lei de Fick) e, uma vez que as células funcionam em umambiente aquoso, o realce da solubilidade em água de umadroga aumenta sua concentração no local de'absorção. Entre-tanto, mesmo que maior solubilidade em água possa ser espe-rada para realçar a biodisponibilidade de drogas, este fre-qüentemente não é o caso devido a um segundo processo decompetição que afeta o processo total de absorção. Dessemodo, a membrana celular absorvente é composta principalmen-te de lipideos que previnem a passagem de compostos solúveisem água hidrofílicos, porém que são altamente permeáveis àssubstâncias solúveis de lipideo. Portanto, o desígnio dasdrogas biodisponíveis deve equilibrar as duas forças opos-tas. Por um lado, uma droga que é muito hidrofílica podeter uma concentração elevada na superfície da célula, porémpode ser impermeável à membrana de lipideo. Por outro lado,uma droga hidrofílica que pode facilmente "dissolver" noslipideos da membrana pode ser virtualmente insolúvel em águaproduzindo uma concentração muito baixa da substância ativana superfície da célula.

A membrana do plasma intestinal reveste o lúmen dointestino superior e é a primeira superfície absorvente aser permeada pela maioria dos nutrientes, gêneros alimentí-cios e drogas. Como parte do processo digestivo, o lado a-pical da célula é exposto a um meio complexo consistindo emenzimas pancreáticas, bile e alimento parcialmente digeridodo estômago. A absorção de droga não ocorre isoladamente.

Uma vez que a maioria das drogas é lipofílica, sua absorçãoocorre junto com ou em competição com aquela para outras mo-léculas lipofílicas, tal como colesterol, vitaminas solúveisem gordura, óleos e ácidos graxos. 0 intestino delgado édensamente coberto com vilosidades e microvilosidades, quegrandemente realçam a área disponível para absorção (250m2) , favorecendo a captação de até mesmo as substâncias po-bremente solúveis. Além disso, a superfície da célula étambém coberta com heparina, um polissacarídeo negativamentecarregado que firmemente se liga às enzimas lipoliticas, talcomo colesterol esterase e triglicerideo lipase, fornecendoum local de atividade hidrolitica virtualmente contíguo coma superfície absorvente (Bosner MS, e outros, Proc Nat'1 A-cad Sci 85:7438-7442, 1989). Esta interação de ligação fir-me garante um nível elevado de atividade lipolítica mesmoquando o pâncreas não está secretando as enzimas.

A combinação de enzimas lipoliticas, componentesda bile e uma grande superfície de absorção intestinal for-nece um ambiente no qual virtualmente todo o alimento é ab-sorvido (Armand M e outros, Am J Physiol 271:G172-G183,1996). Ao mesmo tempo em que os processo acima mencionadossão extremamente eficientes, o mesmo não é verdade para cer-tos lipídeos quimicamente complexos, tal como colesterol,esteróis de planta, vitaminas solúveis em gordura, drogas enutrientes dietéticos de ocorrência natural. Por exemplo,diferente de outras gorduras, o colesterol da dieta ou dabile não é completamente absorvido, e a absorção de coleste-rol humano tem um valor médio de 55%, com variação conside-rável de indivíduo para indivíduo (Bosner MS, e outros, JLipids Res 40_: 302-308, 1999). Há mais de vinte anos atrás,muito progresso foi feito na delineação e entendimento dosprocessos bioquímicos que são empregados para a absorçãodesta classe de composto. Mesmo que os compostos, como co-lesterol, não sejam considerados como "drogas", as vias em-pregadas para sua absorção podem ser comuns às outras subs-tâncias e elas podem fornecer penetração de modos melhorespara a liberação de droga.Uma característica central deste novo entendimentode absorção de lipideo é a identificação, isolamento e açãoreciproca dinâmica de proteínas intestinais individuais noprocesso completo de absorção. Por exemplo, a proteína 1Niemann-Pick Cl-Like (NPClLl) e proteínas da classe B recep-toras recuperadoras foram recentemente mostradas por seremresponsáveis pela captação de colesterol pelo intestino del-gado e uma droga que inibe a absorção de colesterol, ezeti-mibe, se liga a e bloqueia a ação de ambas estas proteínas(Davis HR e outros, Biol Chem 279:33589-33592, 2004). Alémdas proteínas envolvidas na absorção de esterol, existem ou-tras que promovem sua excreção. Desse modo, os transporta-dores de cassete de ligação de ATP, ABCG5 e ABCG8, presentesna membrana apical dos esteróis ativamente excretos enteró-citos voltam ao lúmen intestinal (van Meer G e outros, FEBSLetters 580: 1171-1177, 2006). A absorção líquida de este-rol é então determinada, pelo menos em parte, pela ação re-cíproca de um transportador de influxo (NPClLl) e um trans-portador de efluxo (ABCG5 e ABCG8). Este tipo de motif tam-bém ocorre com muitas drogas através da ação dos transporta-dores de efluxo, proteínas 1 e 2 de associação a resistênciaa multidroga (MDR1 e MDR2), localizadas em concentração ele-vada na ponta da vilosidade da superfície apical da membranade borda de escova, onde elas podem servir como uma barreirapara a absorção intestinal de numerosos substratos de droga(Pang KS, Drug Metab Disp 31: 1507-1519, 2005).

Além dos transportadores e exportadores, a célulado intestino delgado também contém várias proteínas de liga-ção, tal como proteína de ligação de retinol, proteína deligação de ácido graxo e proteína portadora de esterol, quesão empregadas para transportar os lipídeos complexos portodo o citosol celular e desse modo realçar o processo decaptação (Tso P e outros, Biochem Soc Trans 32: 75-78,2004). Uma destas, a proteína de ligação de ácido graxo,possui um grande sítio de ligação e foi recentemente mostra-do que o número de drogas incluindo ibuprofen, bezafibrato enitrazepam, pode ser acomodado neste sítio de ligação . (VelkoTe outros, J Biol Chem 280:17769-17776, 2005). Uma vez quea droga compete com ácido graxo para este sítio, isto podeexplicar por que algumas drogas são pobremente absorvidasapós o consumo de uma refeição gordurosa. A existência de efunção putativa destas proteínas mostram que os lipídeos es-truturalmente complexos raramente aparecem "livres" na solu-ção, porém eles são transportador de local para local comoum componente de uma estrutura maior, tal como um transpor-tador de proteína ou proteína de ligação dentro da célulaou, para transporte externo da célula, em uma "partícula"que contém fosfolipídeo, éster de colesterol, triglicerídeose apoproteínas, tal como quilomicrons ou lipoproteínas debaixa densidade (Fielding PE e outros, Em Biochemistry ofLipids, Lipoproteins and Membrane, eds. DE Vance e J Vance,Elsevier, 1991, pp 427-458).

Dado o fato que o processo de absorção de droga édependente de uma constelação de fatores fisiológicos, não ésurpreendente que crianças (especialmente neonatos e bebês)não mostrem os mesmos farmacocinéticos e farmacodinâmicoscomo àqueles encontrados em adultos (Niderhauser, VP, NursePract 22: 6-28,1997). Desse modo, em neonatos e bebês, opâncreas não está totalmente desenvolvido então o nível deatividade lipolítica no duodeno é menor do que aquela encon-trada em adultos. Por exemplo, em uma idade de um mês, opâncreas do recém-nascido não produz quantidades mensuráveisde lipase ou amilase, ao mesmo tempo em que atividade detripsina considerável é detectada em todas as idades (Leben-thal, E e outros, Pediatrics 66: 556-560, 1980). Além dis-so, a concentração de ácido biliar no suco duodenal de bebêsé bem menor do que aquela encontrada em adultos e pode sermenor do que a quantidade requerida para bons emulsificantesde substratos gordurosos e drogas de lipideo (Murphy, GM eoutros, Gut 1_5: 151-163, 1974) . A ausência de uma faixacompleta de enzimas lipoliticas e a concentração de sal bi-liar sub-ideal podem fornecer uma explicação para a baixaabsorção de gordura durante o primeiro ano de vida e tambémpode suportar o uso de sistemas de liberação de drogas dife-rentes e formulações para este grupo especial comparado comàqueles empregados para adultos (Norman A. e outros, ActaPaediat Scand 61: 571-76, 1972) .

Independente da idade cronológica, o corpo tem es-truturas químicas para mover os lipídeos complexos de localpara local, e este tipo de motif é também empregado para au-xiliar no movimento dos mesmos compostos do lúmen intestinalpara a célula intestinal para absorção subseqüente. Estapossibilidade foi reconhecida pela indústria farmacêuticadurante algum tempo, e uma variedade de sistemas de libera-ção de droga auto-emulsificantes tem sido planejada que em-bala a droga em uma variedade de lipideos e tensoativos quefornecem uma matriz dispersivel quando a combinação é inge-rida (Devani, M e outros, J Pharm Pharmacol 5_6: 307-316,2004). Alternativamente, foi sugerido que as formulaçõesque são padronizadas após a composição de lipideo de fasesde digestão, podem fornecer penetração de melhor modo parasolubilizar as drogas insolúveis em água (Porter CJK, e ou-tros, J Pharm Sci 93:1110-1121, 2004). Ao mesmo tempo emque estes estudos demonstraram a importância do processo dedigestão como um guia ou modelo para absorção de droga, aabordagem é empírica requerendo estudos exaustivos para cadadroga. Além disso, sua abordagem está focada mais sobre afísica química de solubilização do que sobre a bioquímica deabsorção de modo que eles forneçam pouca penetração adicio-nal nos eventos moleculares que são uma parte integral e o-brigatória do processo de absorção.

Outra estratégia de liberação foi o uso de lipos-somas como um veículo de encapsulação para uma variedade dedrogas para diferentes rotinas de liberação, incluindo oral,parenteral, e transdérmica (Ceve, G e Paltauf, F, eds. ,Phospholippids: Characterization, Metabolism, and Novel Bio-logical Applications, pp. 67-79, 126-133, AOCS Press, Cham-paign, IL, 1995). Este método requer anfifilas, compostosque têm um grupo de extremidade polar ou hidrofílico e umgrupo de extremidade não polar ou hidrofóbico, tal como fos-folipídeo, colesterol, glicolipídeo ou vários tensoativos eemulsificantes de grau alimentício. Quando as anfifilas sãoadicionadas à água, elas formam estruturas de bi-camada delipideo (Iipossomas) que contêm um núcleo aquoso rodeado poruma membrana hidrofóbica. Esta nova estrutura pode liberardrogas insolúveis em água que são "dissolvidas" em sua mem-brana hidrofóbica ou, alternativamente, drogas solúveis emágua podem ser encapsuladas em seu núcleo aquoso. Esta es-tratégia tem sido empregada em vários campos. Por exemplo,os lipossomas têm sido empregados como portadores de drogauma vez que eles são rapidamente absorvidos pela célula e,além disso, pela adição de moléculas especificas à superfí-cie do lipossoma, eles podem ser alvejados para certos tiposde célula ou órgãos, uma abordagem que é tipicamente empre-gada para drogas que são encapsuladas no núcleo aquoso. Pa-ra aplicações cosméticas, os fosfolipídeos e substâncias delipideos são dissolvidos em solvente orgânico e, com remoçãodo solvente, o sólido resultante pode ser parcialmente hi-dratado com égua e óleo para formar um creme cosmético ouungüento contendo a droga. Finalmente, descobriu-se que oslipossomas estabilizam certos ingredientes alimentícios, talcomo óleos de peixe contendo ácido graxo de ômega 3 para re-duzir a oxidação e rancidity (Haynes e outros, Patente U.S.5.139.803).

Mesmo que os lipossomas forneçam um método elegan-te para liberação de drogas, seu uso tem sido limitado pormétodos de preparação incômodos, instabilidade inerente depreparações aquosas e baixa capacidade de carregamento dedroga para preparações sólidas, orais. A utilidade de umapreparação seca para realçar a estabilidade e vida de prate-leira dos componentes de lipossoma foi por muito tempo reco-nhecida, e numerosos métodos têm sido planejados para mantera estabilidade das preparações lipossômicas sob condições desecagem. [Schneider (Patente U.S. 4.229.360), Rahman e ou-tros (4.963.362), Vanlerberghe e outros (Patente U.S.4.247.411), Payne e outros (Patentes U.S. 4.744.989 e4.830.858)]. 0 objetivo de todos estes métodos é produzirum sólido que possa ser re-hidratado de última hora paraformar lipossomas que possam liberar uma substância biologi-camente ativa para um órgão ou tecido alvo. Surpreendente-mente, houve somente dois relatos que usam as preparações delipossoma secas propriamente ditas, com nenhuma hidrataçãointermediária, como o sistema de liberação. Ostlund, Paten-te U.S. 5.932.562, ensina a preparação de misturas sólidasde esteróis de planta para a redução de absorção de coleste-rol. Os esteróis de planta ou estanóis de planta são pré-misturados com lecitina ou outras anfifilicas em solventeorgânico, o solvente removido e o sólido adicionado de voltaà água e homogeneizado. A solução emulsificante é seca edispersa em alimentos ou comprimida em comprimidos e cápsu-las. Neste caso, a substância ativa é um dos componentesestruturais do lipossoma propriamente dito (esterol de plan-ta) e nenhuma substância biologicamente ativa adicional foiadicionada. Manzo e outros (Patente U.S. 6.083.529) ensinama preparação de um pó seco estável por secagem por pulveri-zação de uma mistura emulsificada de lecitina, amido e umagente antiinflamatório. Quando aplicada à pele, a fraçãobiologicamente ativa é liberada do pó somente na presença deumidade. Nem Ostlund nem Manzo sugerem ou ensinam o uso deesterol, e lecitina e um ativo de droga, todos combinadoscom um solvente não polar e então processados para fornecerum lipossoma de carregamento de droga seco de taxas de Iibe-ração realçadas.

As substâncias exceto lecitina, têm sido emprega-das como agentes dispersantes. Seguindo as mesmas etapas(dissolução em solvente orgânico, remoção de solvente, homo-geneização em água e secagem por pulverização) como aquelasdescritas na Patente U.S. 5.932.563, Ostlund ensina que olactilato de esteroila de sódio de tensoativo pode ser em-pregado no lugar de lecitina (Patente U.S. 6.063.776). Bur-ruano e outros, (Patentes U.S. 6.054.144 e 6.110.502) des-creve um método de dispersão de estanóis e esteróis de sòjaou seus ésteres de ácido orgânico na presença de um tensoa-tivo mono-funcional e um tensoativo poli-funcional sem homo-geneização. 0 tamanho da partícula dos compostos derivadosde planta sólidos é primeiro reduzido por moagem e em segui-da mistura com os tensoativos em água. Esta mistura é entãoseca por pulverização para produzir um sólido que possa serfacilmente disperso em água. Similarmente, Bruce e outros(Patente U.S. 6.242.001) descrevem a preparação de metaisque cont"êm estanóis/esteróis de planta e um hidrocarbonetoadequado. Ao resfriar, estes sólidos podem ser moídos e a-dicionados á água para produzir esteróis dispersiveis. Demodo importante, nenhum destes métodos antecipa o tipo demétodo de liberação descrito aqui como um meio de liberarcompostos biologicamente ativos, hidrofóbicos.Nenhuma das técnicas anteriores sugere ou ensinaos métodos para realçar a captação de uma combinação de dro-ga/esterol/anfifilico em uma capacidade de carregamento dedroga que levaria a um sistema de liberação de droga comer-cialmente viável. A estabilidade e uso final das prepara-ções lipossômicas demonstraram depender da relação de Ieci-tina para a combinação de droga de esterol. Desse modo, afim de formar cremes e preparações lipossômicas parentais,trabalho anterior focou sobre a preparação de dispersõescontendo pequenas partículas lipossômicas (menos do que 1μπι) mantendo-se uma relação elevada de lecitina para os ou-tros componentes. Este prejuízo foi mostrado pelo requeri-mento que a soma da droga e do esterol não excederia cercade 25% e preferivelmente cerca de 20% da fase de lipídeo to-tal presente. Portanto, a técnica anterior ensina uma rela-ção de lecitina para a soma do esterol e componentes da dro-ga de pelo menos 4,0, e pref erivelmente 5,0 [Perrier e ou-tros, Patente U.S. 5.202.126 (c2, linha 45), Meybeck & Du-mas, Patente U.S. 5.290.562 (c3, linha 29)]. Além disso, opropósito deste requerimento foi manter a qualidade lipossô-mica, o que foi obtido com um tamanho de partícula pequeno afim de realçar a estabilidade da dispersão para os usos pre-tendidos contidos aqui [Perrier e outros, Patente 5.202.126(c4, linha 61)]. 0 afastamento desta relação preferida pro-duziu sedimento que "deprecia a estabilidade das lipossomas"[Perrier e outros, Patente U.S. 5.202.126 (c5, linha 10)].

Em contraste, para a preparação de formas de dosa-gem oral, foi mostrado que uma preparação superior conteveuma relação da combinação de droga de esterol para anfifíli-co de 0,2 a 3,0. (Spilburg, pedido de patente, S.N.11/291.126, 30 de novembro, de 2005). Esta combinação pro-duz um sistema de liberação com as seguintes vantagens novase úteis: uma solução dispersa que pode ser seca e re-hidratada para produzir uma dispersão de partículas que sejasimilar àquela da dispersão da qual ela foi derivada; capa-cidade de carregamento de droga elevado minimizando-se aquantidade de anfifílico na mistura; uma emulsão que é está-vel para os métodos convencionais de secagem sem a adição degrandes quantidades de estabilizadores. 0 sólido seco, en-tão fabricado pode ser facilmente compactado em um comprimi-do e cápsula para tornar a droga hidrofóbica biodisponívelna ingestão e facilmente liberável em um formato farmacêuti-co. Além disso, ao mesmo tempo em que trabalhos anterioresdescritos acima focaram na liberação de drogas cristalinassólidas, este trabalho estende a utilidade deste método paramostrar que o mesmo carregamento elevado de droga pode serobtido com óleos.

Por que geralmente acredita-se que a remoção, deágua de lipossomas pode produzir uma preparação que tenhaperdido sua atividade biológica, há muito trabalho no ajustede condições para otimizar a integridade da lipossoma da de-sidratação. Por outro lado, há pouco trabalho em métodospara realçar a estabilidade de tais preparações quando em-pregados nas formas de dosagem oral. Esta ausência de téc-nica é principalmente devido ao fato que a maioria do traba-Iho nesta área focou na formação de géis e cremes do materi-al lipossômico seco, um processo que não utiliza condiçõesfisico-quimicas extremas. Por outro lado, a passagem e dis-solução de um comprimido ou cápsula contendo uma preparaçãolipossômica seca através de condições altamente ácidas en-contradas no estômago torna muito maior a tensão na conser-vação da integridade deste sistema de liberação antes de al-cançar seu sitio de ação no intestino delgado. Portanto,como mostrado neste trabalho com liberação de droga oral,aditivos adicionais tal como tampões e antiácidos podem serrequeridos para derivar o beneficio absorvente total da pre-paração lipossômica.

Um objetivo da invenção é melhorar as seguintespropriedades de uma droga hidrofóbica (óleo ou cristalino)15 combinando-se a droga com esteróis e uma combinação de anfi-filicos, tensoativos ou emulsificantes: (1) aumenta a quan-tidade de absorção (área sob a curva), (2) melhora a varia-bilidade de absorção e (3) fornece uma formulação em pó parauma variedade de formatos de liberação - comprimidos, com-primidos mastigáveis, cápsulas, aditivos alimentícios e lí-quidos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um método geral é fornecido para realçar a biodis-ponibilidade de compostos pobremente solúveis em água, hi-drofóbicos e drogas que sejam ou cristalinos ou óleos. 0método emprega as seguintes etapas:

(a) Um anfifílico ou uma mistura de anfifílicos,tal como lecitina e um de seus derivados, um este-rol(preferivelmente um esterol derivado de planta e maispreferivelmente um esterol derivado de planta reduzida) e adroga são misturados em um solvente não polar (preferivel-mente acetato de etila ou heptano) em seu ponto de ebulição.

(b) Um sólido coletado após o solvente ser extraídoa temperatura elevada para manter a solubilidade de todos oscomponentes.

(c) O sólido é quebrado em pequenos pedaços e dis-perso com agitação vigorosa em água a uma temperatura queseja menor do que a temperatura de decomposição de um doscomponentes ou do ponto de ebulição de água, qualquer queseja menor.

(d) A solução leitosa é passada através de Homoge-neizador de Laticínios Gaulin (ou equivalente adequado) ope-rando em pressão máxima; e por conseguinte

(e) Um auxiliar de secagem adequado é adicionado(amido, dióxido de silício ou equivalente adequado), e emseguida a solução leitosa é seca por pulverização ou liofi-lizada para produzir um sólido que possa ser incorporado emcomprimidos ou cápsulas, desde que os excipientes apropria-dos sejam adicionados.

Em outro método, o anfifílico, esteróis de plantae droga ativa são misturados na presença de um solvente or-gânico tal como hexano ou acetato de etila, o solvente remo-vido e o sólido comprimido e extrusado para a formação decomprimidos e cápsulas.

O método de formulação descrito aqui contém um mí-nimo de três componentes, um emulsificante(s) , um esterol eum composto de droga ou ativo hidrofóbico. A forma de dosa-gem final pode também conter uma variedade de excipientespara auxiliar no processamento e manter a estabilidade Ii-possômica quando dada como uma forma de dosagem oral.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 mostra em formato de gráfico, os dadosde absorção de progesterona para cães do exemplo 1.

A Figura 2 mostra no formato de gráfico os dadosdo exemplo 2.

A Figura 3 mostra no formato de gráfico os dadosdo exemplo 3.

A Figura 4 mostra no formato de gráfico os dadosdo exemplo 4.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE UMA MODALIDADE PREFERIDA

Numerosos emulsificantes anfifilicos foram descri-tos, porém uma vez que esta invenção contempla a aplicaçãofarmacêutica, somente aqueles compostos queforam aprovadospara uso humano são aceitáveis. Um emulsificante preferidoé lecitina derivada de gema de ovo, grãos de soja ou qual-quer de seus derivados quimicamente modificados, tal comolisolecitina. A lecitina não é somente um excelente emulsi-ficante e tensoativo, também tem muitos benefícios à saúdeque são benéficos quando empregados como o agente de formu-lação farmacêutica contemplado descrito aqui 'Cev, G e Pal-tauf, F., eds., Phospholipids: Characterization, Metabolismfand Novel Biological Applications, pp. 208-227 AOCS Pres,Champaign, IL, 1995]. Ao mesmo tempo em que muitos graus eformas estão disponíveis, a lecitina sem óleo produz resul-tados mais consistentes. Os exemplos comercialmente dispo-níveis típicos são Ultralec P, Ultralec F e Ultralec G (Ar-cher Daniels Midland, Decatur, IL) ou Precept 8160, uma Ie-citina de enzima modificada em pó (Solae, Fort Wayne, IN).

Outros emulsificantes podem ser de modo bem suce-dido empregados incluindo, porém não limitados a mono e di-glicerídeos, ésteres de ácido diacetiltartárico de mono ediglicerídeos, fosfato de monoglicerídeo e diglicerídeo, mo-noglicerídeos acetilados, mono- e diglicerídeos acetilados,monoglicerídeos latilados, ésteres de propileno glicol, és-teres de poliglicerol, polissorbatos, ésteres de sorbitan,lactilato de estearoíla de sódio e cálcio, monoglicerídeossucinilados, ésteres de sacarose de ácido graxos, álcooisgraxos, sais de sódio de ácidos graxos. Em certos casos, ascombinações destes emulsificantes podem também ser empregadas.

Uma variedade de esteróis, e seus derivados de és-teres, podem ser adicionados ao emulsificante(s) para real-çar a dispersibilidade aquosa no intestino na presença desais biliares e fosfolipídeo biliar. Ao mesmo tempo em queo colesterol tem sido freqüentemente empregado para estepropósito, sua absorção pode levar aos níveis de colesterolLDL elevados, tornando-os uma escolha pobre para as aplica-ções farmacêuticas contempladas aqui. Os esteróis derivadosde planta, especialmente aqueles derivados de soja e taló-leo, são a escolha preferida uma vez que eles foram mostra-dos reduzir o colesterol LDL e eles são considerados seremseguros (Jones PJH e outros, Can J. Physiol Pharmacol75:227-235, 1996). Especificamente, esta invenção contemplao uso de misturas incluindo, porém não limitadas a sitoste-rol, campesterol, estigmasterol, e brassicasterol e seus és-teres de ácido graxo correspondentes, preparados como des-crito em outro lugar (Wester e outros, "Stanol Compositionand the use thereof", WO 98/06405). As formas reduzidas dosesteróis acima mencionados e seus ésteres correspondentessão as mais preferidas, uma vez que elas também reduzem ocolesterol LDL humano e sua absorção é de cinco a dez vezesmenor do que aquela de suas contrapartes não reduzidas (Os-tlund RE e outros, Am. J. of Physiol. 282: E 911- E916,2002/ Spilburg C e outros, J. Am Diet Assoc 103: 577-581, 2003).

As drogas hidrofóbicas e drogas potenciais podemser selecionadas de qualquer classe terapêutica incluindoporém não limitada a anestésicos, agentes anti-asma, antibi-óticos, anti-depressivos, anti-diabéticos, anti-epiléticos,anti-fúngicos, anti-gota, anti-neoplásicos, agentes anti-obesidade, anti-protozoários, anti-firéticos, anti-virais,anti-psicóticos, agentes de regulação de cálcio, agentescardio vasculares, corticosteróides, diuréticos, agentes do-paminpergicos, agentes gastrointestinais, hormônios (peptí-deo e peptideo), imunossupressores, agentes de regulação delipideo, fitoestrogênios, prostaglandinas, relaxantes e es-timulantes, vitaminas/nutricionais e xantinas. Vários cri-térios podem ser empregados para determinar os candidatosapropriados para este sistema de formulação, incluindo, po-rém não limitado aos seguintes, drogas ou compostos orgâni-cos que são conhecidos por serem pobremente dispersíveis emágua, levando aos tempos prolongados de dissolução; drogasou compostos orgânicos que são conhecidos por produzirem umaresposta biológica variável de dose para dose; drogas quesão óleos que são difíceis de liberar em um sistema de libe-ração de comprimido ou cápsula convencional ou; drogas oucompostos orgânicos que foram mostrados serem preferencial-mente solúveis em solvente hidrofóbico como evidenciado porseu coeficiente de divisão no sistema de água de octanol; oudrogas que são preferencialmente absorvidas quando consumi-das com uma refeição gordurosa. Além destes componentes,outros ingredientes podem ser adicionados os quais fornecempropriedades benéficas ao produto final, tal como vitamina Epara manter a estabilidade das espécies ativas.

Todos os componentes são dissolvidos em um solven-te orgânico não polar adequado, tal como clorofórmio, diclo-rometano, acetato de etila, pentano, hexano, heptano ou dió-xido de carbono supercritico. A escolha de solvente é dita-da pela solubilidade dos componentes e pela estabilidade dadroga na temperatura do solvente. Os solventes preferidossão não clorados e para compostos estáveis quentes, o hepta-no é o solvente mais preferido por causa do seu elevado pon-to de ebulição, que aumenta a solubilidade total de todos oscomponentes.

A relação em peso dos componentes na mistura de-pende da natureza do composto hidrofóbico, porém independen-te de sua estrutura ou outras propriedades o objetivo é pro-duzir uma mistura emulsificada de droga, esteróis e anfifí-lico de modo que a quantidade do anfifilico no sistema sejaminimizada relativa aos outros dois componentes. Para obtereste fim, a relação de anfifilico para combinação de esterolde droga é menor do que 3,0. A relação pode variar de 0,2 a10,0; é preferivelmente dentro da faixa de 0,10 a 3,0; emais preferido em 1,5. O anfifilico suficiente deve estarpresente para permitir a emulsificação tal que a relação deanfifilico para a combinação de droga de esterol seja pelomenos 0,1 ou maior.

Após todos os componentes serem dissolvidos na re-lação desejada no solvente apropriado, o liquido é removidoa temperatura elevada para manter a solubilidade e estabili-dade de todos os componentes. O solvente residual pode serremovido bombeando-se sob vácuo. Alternativamente, o sol-vente pode ser removido por atomização como descrito nas Pa-tentes U.S. 4.508.703 e 4.621.023. O sólido é então adicio-nado à água a uma temperatura que é menor do que a tempera-tura de decomposição de um dos componentes ou do ponto deebulição da água, qualquer que seja menor. A mistura é vi-gorosamente misturada em u misturador adequado para formaruma solução leitosa, que é então homogeneizada, preferivel-mente com um sonicador, homogeneizador de laticínio Gaulinou um micro-fluidizante. A água é então removida por.seca-gem por pulverização, liofilização ou alguns outros métodosde secagem adequados. Antes da secagem, é útil, porém nãonecessário, adicionar maltrina, amido, dióxido de silício,silicato de cálcio ou croscarmelose sódica para produzir umpó fluível que tenha propriedades mais desejáveies para car-regar as cápsulas, compressão em comprimidos ou adição acertos alimentos médicos. A adição de um antiácido adequa-do, tal como carbonato de sódio ou outros, ao pó em um per-centual em peso de 0,5 a 10,0 estabiliza e/ou ativa os com-ponentes na mistura para produzir um produto superior. Paraalgumas misturas, a granulação ou úmida ou sólida produz umsólido superior com uma maior densidade de volume.

A mistura lipossômica seca descrita acima é o pon-to de partida para uma variedade de sistemas de liberaçãoflexíveis descritos abaixo. Uma vez que os componentesprincipais do sistema de formulação em pó são os compostosque são um resultado integral do processo digestivo, elessão compatíveis com os sistemas de liberação de alimento quepodem ser especialmente designados para crianças e idosos.

A mistura em pó de droga/esterol de planta/lecitina descritaacima pode ser facilmente dispersa no leite ou outras bebi-das para liberação conveniente a neonatos e bebês. Alémdisso, a ausência de atividade lipolítica pancreática e bai-xas concentrações de sal biliar não são um impedimento paraa absorção de droga uma vez que a droga é embalada em umsistema que contém os componentes que são o produto final doprocesso digestivo. Isto é de importância especial para ne-onatos e adultos com insuficiência pancreática, tal como pa-cientes com fibrose cística. Em resumo, o sistema de formu-lação proposto fornece uma transição sem transições de neo-natos - pó disperso no leite - para criança - pó comprimidoem um comprimido mastigável - para adultos - pó comprimidoem um comprimido ou cápsulas convencionais - para idosos -pó disperso em bebidas ou outras bebidas suplementadas.

Há outros métodos conhecidos que podem ser empre-gados para preparar comprimidos. Após os componentes teremsido misturados na relação apropriada em solvente orgânico,o solvente pode ser removido como descrito acima. 0 materi-al sólido desse modo preparado pode então ser comprimido empressão elevada e extrusado em um rope. 0 rope pode sercortado em segmentos para formar os comprimidos. Este méto-do é similar àquele descrito na Patente U.S. 6.312.703, po-rém o inventor não reconhecerá a importância de pré-misturaros componentes em solvente orgânico. Ao mesmo tempo em queeste método anterior produz um comprimido, os componentesnão podem ser tão livremente dispersiveis no sal biliar efosfolipideo quando eles não são pré-misturados em solventeorgânico. Alternativamente, o material sólido que resultade homogeneização e secagem por pulverização pode ser com-primido em alta pressão e extrusado para formar um rope quepossa ser cortado em comprimidos.

Os detalhes precisos de técnica de produção decomprimido não são uma parte desta invenção, e uma vez quesão bem conhecidos eles não necessitam ser descritos aqui emdetalhes. Geralmente os veículos farmacêuticos que são lí-quidos ou sólidos podem ser empregados. 0 veículo líquidopreferido é água, porém leite pode também ser empregado es-pecialmente para neonatos e bebês. 0 material aromatizantepode ser incluído nas soluções como desejado.

Os veículos farmacêuticos sólidos tal como amido,açúcar, talco, manitol e outros podem ser empregados paraformar pó. 0 manitol é o veículo sólido preferido. Os póspodem ser empregados como tais para administração direta aum paciente, ou ao invés disso, os pós podem ser adicionadosaos alimentos e líquidos adequados, incluindo água, para fa-cilitar a administração.

Os pós também podem ser empregados para fabricarcomprimidos, ou para carregar as cápsulas de gelatina. Oslubrificantes adequados como estearato de magnésio, agluti-nantes tais com gelatina, e agentes desintegrantes como car-bonato de sódio ou sozinhos ou em combinação com ácido cí-trico podem ser empregados para formar os comprimidos.

Ao mesmo tempo em que não precisamente sabendo oporquê, e não desejando está ligado a qualquer teoria de o-perabilidade, o fato é que para drogas dificilmente solúveisesta composição e combinação de etapas alcançaram absorçãomais elevada e menor variabilidade de absorção.

Nos exemplos a seguir, a novidade e utilidade dométodo serão mostradas em ambos os sistemas de liberação delíquidos e sólidos que empregam os métodos de formulaçãodescritos acima. A melhora na captação e sua preditabilida-de serão mostradas comparando-se o sistema de formulaçãoproposto com aquele disponível na droga comercialmente dis-ponível correspondente. Para estes fins, os estudos farma-cocinéticos foram realizados em quatro cães de caça naivecom cada droga dosada em um sistema de formulação empregandoum desígnio de cruzamento. Para os estudos com progestero-na, somente cães machos foram empregados ao mesmo tempo emque os cães fêmeas foram empregados para todos os outros.Todo trabalho com animal foi realizado seguindo os procedi-mentos para cuidado e alojamento de animal que foram de a-cordo com a Guide for the Care and Use of Laboratory Aninals(Institute of Laboratory Animal Resources, Commission on Li-fe Sciences, National Research Council, National AcademicPress, 1996). Seguinte um jejum de 16 horas, os animais fo-ram dosados oralmente com uma das formulações do artigo deteste apropriado. As amostras de sangue foram extraídas em0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, e 24 horas após adosagem.

Exemplo 1

A progesterona (lOOmg, LKT Laboratories, St. Paul,MN), esteróis de soja (lOOmg, Archer Daniels Midland, Deca-tur, IL) e lisolecitina de soja (300mg, Solae Corporation,Fort Wayne IN) foram dissolvidos em clorofórmio com aqueci-mento suave e o solvente foi removido sob uma corrente denitrogênio, seguido por bombeamento exaustivo. No dia doexperimento, água (10 mL) foi adicionada ao tubo de vidro ea mistura foi sonicada durante 30 segundos em gelo empregan-do um Sonificador Digital Branson (Modelo S450D), equipadocom uma ponta afilada de 1/8" para formar uma emulsão leito-sa, que foi liberada ao cão com uma seringa. A água foi a-dicionada para a seringa e a lavagem foi administrada aocão. A progesterona comercial (Prometrium®, Solvay Pharma-ceuticals) foi liberada em uma cápsula que contém droga mi-cronizada que é dispersa e parcialmente dissolvida em umamistura de glicerina de óleo de amendoim. Após todas as a-mostras de sangue terem sido coletadas e centrifugadas, aconcentração de progesterona de plasma foi determinada comum kit de radioimunoensaio (Diagnostic Products Corporation)em cada ponto do tempo para cada dos quatro cães. Como mos-trado na Figura 1, há um aumento acentuado na absorção deprogesterona para a formulação liquida quando comparado coma dispersão de óleo empregada em Prometrium®, refletida emum aumento de 3 vezes estatisticamente significante na áreasob a curva de 99,8 ± 7,4 ng/mL h"1 vs. 32,2 ± 7,1 ng/mL h"1(p=0,006). Além disso, para cada formulação o coeficientede variação da concentração de progesterona de plasma foideterminado em cada ponto do tempo para os quatros cães.Houve uma diferença estatisticamente significante (P= 0,05)entre o coeficiente médio de variação calculada para todosos pontos do tempo para Prometrium® e a formulação liquidade lisolecitina/esterol/progesterona de 32,7% e 18,7%, res-pectivamente. Esses dados indicam que a formulação liquidade progesterona de lisolecitina/esterol também fornece menosvariação na captação de progesterona do que aquela fornecidapela formulação convencional.

Exemplo 2

O método de formulação liquida foi também emprega-do para determinar o efeito de diferentes emulsificantes esua combinação na captação de progesterona. As seguintesformulações foram preparadas misturando-se os sólidos cor-respondentes em clorofórmio seguido por remoção de solvente.

<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>

Todas as etapas subseqüentes foram iguais como à-quelas descritas no Exemplo 1. Como mostrado na Figura 2, aconcentração máxima de progesterona de plasma (Cmax) diminuiquando a fração de lecitina aumenta na formulação liquida.

Isto é acompanhado por concentrações mais elevadas de pro-gesterona de plasma de 1,5 a 6 horas pós-dose do que aquelaencontrada nas formulações que contêm lisolecitina. Istomostra que combinações de emulsificantes podem ser emprega-das ou para vantajosamente prolongar o efeito da droga (teorde lecitina elevado na formulação) ou produzir um iniciomais rápido de atividade biológica relacionada com a droga(teor de lisolecitina elevado na formulação).

Exemplo 3

Esprionolactona foi examinada em três sistemas deformulação diferentes.

Formulação Líquida. Uma formulação liquida foipreparada do mesmo modo como àquela descrita para progeste-rona no Exemplo 1.

Formulação Sólida Derivada da Formulação Líquida.

Espironolactona (500 mg), esteróis de planta (500 mg) e li-solecitina (1500 mg) foram adicionados a cada de três tubosde vidro de 30 mL e dissolvidos em clorofórmio. 0 solventefoi removido sob nitrogênio e o sólido foi mantido sob vácuopara remover o solvente residual. A água (20 mL) foi entãoadicionada a cada tubo e os teores foram sonicados em geloempregando um Sonificador Digital Branson (Modelo S450D),equipado com uma ponta afilada de 1/8". Inicialmente, a a-mostra foi sonicada em 40% de força durante um minuto paradispersar todos os pedaços sólidos na solução para formaruma massa dispersa fina. Isto foi seguido pro 5 minutos desonicação em 50% de força para produzir uma solução homogê-nea com a consistência de leite. Os teores de todos os trêstubos foram adicionados a uma jarra de liofilização e 450 mgde croscarmelose foram adicionados seguido por sonicação Ie-ve (40% de força durante 30 segundos) para dispersar todosos componentes na solução. A mistura foi então congeladacom acetona em gelo seco e liofilizada.

O sólido quase branco liofilizado foi moido em ummoinho de café e uma porção de 2,75 gramas foi granulada ú-mida com 0,11 gramas de carbonato de cálcio empregando umasolução de polivinilpirrolidona K-30 a 10% (Spectrum, NewBrunswick, NJ) em 91% de isopropanol/água. Após a secagem,a granulação foi moida com dióxido de silício e passada a-través de uma peneira No. 10. Os grânulos foram embaladosem cada das quatro cápsulas "000". Para verificar o tempode dissolução, 100 mg de material granulado foram adiciona-dos a uma cápsula "00" e adicionados a 200 mL de água quen-te. Com inversão suave, todas as partículas foram dispersasem 12 minutos e uma solução leitosa foi formada.

Formulação Sólida de Espironolactona Comercial.

Os comprimidos de espironolactona comercial (100 mg, MylanPharmaceuticals) foram adquiridos de uma farmácia loca.

Cada das três formulações foi administrada a cadados quatro cães em um estudo de cruzamento com um período deesgotamento de uma semana entre as doses. As amostras deplasma foram analisadas quanto ao espironolactona e seus me-tabólitos, canrenona, em MDS Pharma Services (St. Laurent,Quebec, Canadá) empregando um ensaio de LC/MS/MS seguindo umprocedimento especialmente estabelecido para cães com umafaixa analítica de 5 -500 mg/mL. As amostras fora da faixasuperior foram diluídas antes do ensaio.

Como mostrado na Figura 3, a formulação de esterolde lisolecitina sólida resultou em concentrações mais eleva-das de canrenona de plasma em todos os pontos de tempo (ex-ceto 0,5 hr) , que é refletida na área sob a curva mostradana tabela abaixo. Desse modo, a área sob a curva para aformulação de esterol de lisolecitina sólida foi 65% maior(p= 0,02) do que aquela para a formulação líquida correspon-dente e para a espironolactona comercial (p= 0,12).

<table>table see original document page 28</column></row><table>

A vs. B, p= 0,02; A vs. C, p= 0,98; B vs. C, p=Ο, 12

Para cada formulação o coeficiente de variação daconcentração de canrenona do plasma foi determinado em cadaponto de tempo para os quatro cães, e a média foi calculada.

Como mostrado na tabela abaixo, o coeficiente médio de vari-ação foi menor para a formulação de esterol de lisolecitinasólida e espironolactona comercial, 20,4% (p= 0,05) e 27,8%(p= 0,004), respectivamente.

<table>table see original document page 29</column></row><table>

A vs. B, p= 0,06; A vs. C, p= 0, 004; B vs. C, p=0,05.

Tomados juntos, estes dados mostram que a formula-ção de esterol de lisolecitina ou na forma liquida ou formasólida fornece menos variabilidade de absorção quando compa-rada com a preparação comercial. Surpreendentemente, a for-mulação de esterol de lisolecitina sólida forneceu maior ab-sorção do que aquela fornecida pela preparação liquida cor-respondente. Além do estado físico diferente, a única dife-rença entre a formulação de esterol de lisolecitina líquidae sólida foi a presença de carbonato de cálcio no sólido.

Existem muitos pontos onde o cálcio pode influenciar o pro-cesso de captação, incluindo porém não limitado a, (1) esta-bilizar a formulação quando ela passa através do estomago,(2) promover a atividade de fosfolipase A2 pancreática nosistema do intestino delgado; (3) promover a fusão da formu-lação hidratada de esterol/lisolecitina/droga com a célulado intestino delgado; ou (4) ativar um processo dependentede cálcio que promove a captação de lipideos pela célula dointestino delgado.

Exemplo 4

Para verificar a flexibilidade do sistema de for-mulação e do efeito do carbonato de cálcio na captação dadroga, a amiodarona foi escolhida como outra droga de teste.O sal de cloridrato sólido de amiodarona foi empregado napreparação comercial, porém quando este sólido foi neutrali-zado a base livre resultante foi um óleo. Entretanto, estadroga forneceu uma oportunidade para testar a capacidade dascombinações dè esterol de lisolecitina de dispersar um óleoem uma matriz de lisolecitina de esterol sólido que pode serliberada como um comprimido ou cápsula convencional.

Formulação Líquida. 0 cloridrato de amiodaronafoi convertido para o óleo de base livre por LKT Laboratori-es (St. Paul, MN). Amiodarona (200 mg), esteróis de soja(75 mg, Archer Daniels Midland, Decatur, ILO e lisolecitinade soja (300 mg, Solae Corporation, Fort Wayne IN) foramdissolvidos em clorofórmio com aquecimento suave e o solven-te foi removido sob uma corrente de nitrogênio, seguido porbombeamento exaustivo. No dia do experimento, a água (10mL) foi adicionada ao tubo de vidro e a mistura foi sonicadadurante 30 segundos em gelo empregando um Sonificador Digi-tal Branson (Modelo S450D), equipado com uma ponta afiladapara formar uma emulsão de leite, que foi liberada para ocão com uma seringa. Δ água foi adicionada à seringa e alavagem foi administrada ao cão.

Formulação Sólida Derivada da Formulação Liquida.O óleo de amiodarona (800 mg) foi cuidadosamente derramadoem cada dos três tubos de vidro de 30 mL de parede grossaseguido por 4 mL de clorofórmio com turbilhonamento suave.À solução homogênea, 300 mg de esteróis de soja e 1200 mg delecitina de soja foram adicionados com aquecimento. Parapreparar a emulsão liofilizada da mistura de droga/esterolde planta/lisolecitina, as mesmas etapas foram seguidas comoaquelas descritas no Exemplo 3.

O sólido quase branco liofilizado ficou levementepegajoso e para eliminar esta propriedade e aumentar suadensidade de volume, uma porção de 3,05 gm foi misturada aseco com carbonato de cálcio (0,10 gm) e dióxido de silício(0,10 gm) em um recipiente plástico. 0 recipiente foi vigo-rosamente agitado e o sólido foi moído repetidamente com ar-ranques curtos. A pegajosidade desapareceu e quatro cápsu-las foram carregadas com 575 mg de partículas sólidas peque-nas misturadas. Para verificar o tempo de dissolução, 100mg de material foram adicionados a uma cápsula "00" e adi-cionados a 200 mL de água quente. Com inversão suave, todasas partículas foram dispersas em 10 minutos.

Formulação Sólida de Amiodarona Comercial. Oscomprimidos de amiodarona comercial (Pacerone®) (200 mg, Up-sher Smith Pharmaceuticals) foram adquiridos de uma farmácialocal.

Cada das três formulações foi administrada a cadados quatro cães em um estudo de cruzamento com um período deesgotamento de uma semana entre as doses. As amostras desoro foram analisadas quanto à espironolactona e seus meta-bólitos, amiodarona de N-desetila, em Ralston AnalyticalServices (St. Louis, MO) empregando um ensaio de HPLC se-guindo um procedimento empregado para cães. A amiodarona deN-desetila não foi empregada na análise uma vez que sua con-centração foi somente levemente acima do nível de detecçãodo sistema de ensaio.

Como mostrado na Figura 4, a formulação de esterolde lisoleucina sólida resultou em concentrações de amiodaro-na de plasma mais elevadas em todos os pontos de tempo, queé refletida na área sob a curva mostrada na tabela abaixo.

Desse modo a área sob a curva para a formulação de esterolde lisolecitina sólida foi 2 vezes maior (p= 0,005) do queaquela para a formulação líquida correspondente e 0,25 vezesmaior do que aquela para Pacerone® (p= 0,08).

<table>table see original document page 32</column></row><table>φ Somente formulação que conteve carbonato de cálcio

A vs. B, p= 0, 005; A vs. C, p= 0,11; B vs. C, p= 0, 08

Este experimento mostra que o método de formulaçãodescrito aqui é flexível e adaptável às drogas cujo estadofísico é um óleo, uma forma difícil para formular em umaforma de dosagem sólida. A área sob a curva da droga de Ii-solecitina de estéril encapsulada foi 25% maior do que aque-la para Pacerone®, um valor que se aproximou da significân-cia estática, e que indica que não somente pode um óleo serformulado desta maneira, porém que a captação da droga podeser superior àquela para a preparação comercial do sal decloridrato de droga.

Além disso, os resultados apresentados aqui tambémverificam a importância de carbonato de cálcio para realçara captação de droga empregando o sistema de formulação delisolecitina de esterol. Neste caso, a formulação sólidacontendo carbonato de cálcio produziu um aumento de 2 vezesestatisticamente significante na área sob a curva quandocomparado com aquele para a formulação líquida correspondente.

Os exemplos descritos acima são ilustrativos dainvenção, o que é certamente mais amplo do que os exemplosespecíficos. O escopo da invenção é definido pelas reivin-dicações anexas.

Claims (33)

1. Composição de liberação de droga para ativos dedroga cristalina ou óleo hidrofóbico normalmente dificilmen-te solúvel, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:um emulsificante, um esterol derivado de planta(estanol) ou éster derivado de estenol (estanol); euma quantidade efetiva ativa de droga de uma drogahidrofóbica.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o emulsificante é um fosfoli-pideo, tal como lecitina ou lisolecitina ou combinações destas .

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que o emulsif icante é um mono oudiglicerideo, éteres de ácido diacetiltartárico de mono ediglicerideos, fosfato de monoglicerideo, monoglicerideosacetilados, mono e diglicerideos etoxilados, monoglicerideoslatilados, ésteres de propileno glicol, ésteres de poligli-cerol, polissorbatos, ésteres de sorbitan, lactilato de es-tearoila de sódio e cálcio, monoglicerideos sucinilados, és-teres de sacarose de ácidos graxos, álcoois graxos, sais desódio de ácidos graxos, entre ou combinações destes.

4. Composição de liberação de droga, de acordo coma reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o esterolderivado de planta (estanol) é um éster de esterol derivadode planta (estanol), derivado de uma fonte de óleo vegetal.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a relação de peso de emulsi-ficante(s) para esterol é de 0,2 a 10,0, com uma relação depeso preferida de 1,0.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADA pelo fato de que a relação de peso é 1,0.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a relação de peso de emulsi-ficante(s) para a combinação de esterol de planta/droga é de 0,10 a 3,0, com uma relação de peso preferida de 1,5.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADA pelo fato de que a relação de peso é 1,5.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que a composição de liberação dedroga inclui como um composto hidrofóbico adicional, a vita-mina E.

10. Método de preparação de um sistema de libera-ção de droga para ativos de droga hidrofóbicos normalmentedificilmente solúveis, CARACTERIZADO pelo fato de que com-preende:misturar um emulsificante(s) ou misturas deste comum esterol derivado de planta (estanol) ou ésteres derivadosde esterol de planta (estanol) no qual a fração de éster deácido graxo é derivada de um óleo vegetal, e um ativo dedroga, com um solvente não polar;remover o solvente para deixar um resíduo sólidodos componentes misturados;adicionar água ao resíduo sólido dos componentesmisturados a uma temperatura menor do que a temperatura dedecomposição de qualquer um dos componentes misturados;homogeneizar a mistura aquosa;secar a mistura homogeneizada; efornecer o resíduo sólido seco dos componentesmisturados em um formato de veículo farmacêutico sólido.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o emulsificante é fosfolipí-deo, tal como lecitina ou lisolecitina.

12. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o emulsificante é um compostoque é aprovado para uso em alimentos ou para aplicações far-macêuticas .

13. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico não polaré selecionado do grupo consistindo em acetato de etila eheptano.

14. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico não polarestá em seu ponto de ebulição.

15. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico não polaré removido elevando-se a temperatura acima do ponto de ebu-lição do solvente.

16. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o resíduo sólido seco do com-ponente misturado é disperso em água com agitação vigorosa auma temperatura menor do que a temperatura de decomposiçãode quaisquer dos componentes misturados.

17. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que uma etapa adicional, antes dasecagem final inclui homogeneizar os componentes misturadosdispersos em água.

18. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o sólido formado após a remo-ção do solvente é pulverizado em um moinho, moedor ou pro-cessador apropriado para produzir um pó dispersivel.

19. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico não polaré selecionado do grupo consistindo em heptano, clorofórmio,diclorometano e isopropanol.

20. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que a remoção de solvente conti-nua até que um resíduo sólido, que contém menos do que 0,5%de solvente seja fornecido.

21. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o sólido formado após a remo-ção do solvente é pulverizado para produzir um pó dispersivel .

22. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o pó conforme definido nareivindicação 21 é adicionado com agitação vigorosa à água auma temperatura que é menor do que a temperatura de decompo-sição de qualquer dos componentes misturados.

23. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que a água é introduzida direta-mente ao resíduo sólido seco não pulverizado.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23,CARACTERIZADO pelo fato de que a água está a uma temperaturaque é menor do que a temperatura de decomposição de qualquerum dos componentes misturados.

25. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura aquosa é homogenei-zada em um homogeneizador selecionado do grupo consistndo emum homogeneizador Gaulin, uma prensa French, um sonicador, eum microfluidizante.

26. Método, de acord.o com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura aquosa homogeneiza-da é seca em um secador selecionado do grupo consistindo emsecadores de pulverização e Iiofilizantes.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que um auxiliar de secagem sele-cionado do grupo consistindo em amido, dióxido de silício esilicato de cálcio é adicionado.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que um antiácido adequado tal co-mo carbonato de cálcio é misturado com o pó seco.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28,CARACTERIZADO pelo fato de que o antiácido é adicionado en-tre 0,1% e 10% em peso, com o preferido 3,5%.

30. Composição, conforme definida na reivindicação-28, CARACTERIZADA pelo fato de que o sólido é convertido emum comprimido ou cápsula.

31. Composição, conforme definida na reivindicação-28, CARACTERIZADA pelo fato de que o sólido é adicionado aum produto de bebida ou alimento médico.

32. Produto sólido, CARACTERIZADO pelo fato de queé formado da composição conforme definida na reivindicação-21 submetendo-se o material à compressão ou extrusão durantepelo menos 15 segundos a uma pressão de pelo menos 689,47 kPa.

33. Produto sólido, CARACTERIZADO pelo fato de queé formado da composição conforme definida na reivindicação-26 submetendo-se o material à compressão ou extrusão durantepelo menos 15 segundos a uma pressão de pelo menos 689,47 kPa.