BRPI0705564B1

BRPI0705564B1 - CONTINUOUS LIQUID CRYSTAL TYPE SYSTEM CONTAINING CO-SOLVENT WITH SUBSTANCES Poorly SOLUBLE IN WATER, ITS PROCESS OF OBTAINING AND ITS USES

Info

Publication number: BRPI0705564B1
Application number: BRPI0705564-1A
Authority: BR
Inventors: Cláudia Conti Medugno
Original assignee: Embrapa - Empresa Brasileira De Pesquisa Agropecuária
Priority date: 2007-10-10
Filing date: 2007-10-10
Publication date: 2020-09-15
Also published as: WO2009046511A2; WO2009046511A3; BRPI0705564B8; BRPI0705564A2

Abstract

sistema portador de substâncias fracamente solúveis em água, processo para sua obtenção e seus usos a presente invenção se refere a um sistema portador de substâncias fracamente solúveis em água compreendendo (i) um composto lipídico, (ii) um co-solvente e (iii) água, dito sistema sendo um líquido constituído de fase liotrópica em equilíbrio termodinâmico, na forma de fase l3 (fase esponja), obtida a partir de proporções estequiometricamente definidas. a invenção também contempla um processo para a obtenção de dito sistema portador de substâncias fracamente solúveis em água, bem como o seu uso como meio portador de substâncias fracamente solúveis em água, tais como fármacos, pesticidas, herbicidas, proteínas, aminoácidos, vitaminas, antibióticos e substâncias semelhantes para a preparação de composições ou para o recobrimento de nanopartículas.system containing substances poorly soluble in water, process for obtaining them and their uses the present invention refers to a system containing substances poorly soluble in water comprising (i) a lipid compound, (ii) a co-solvent and (iii) water, said system being a liquid consisting of lyotropic phase in thermodynamic equilibrium, in the form of phase l3 (sponge phase), obtained from stoichiometrically defined proportions. the invention also contemplates a process for obtaining said system containing substances that are poorly soluble in water, as well as its use as a medium for substances that are poorly soluble in water, such as drugs, pesticides, herbicides, proteins, amino acids, vitamins, antibiotics and similar substances for the preparation of compositions or for coating nanoparticles.

Description

Field of invention

[001] A presente invenção se refere a um sistema portador de substâncias fracamente solúveis em água compreendendo (i) um composto lipídico, (ii) um co-solvente e (iii) água, dito sistema sendo um líquido constituído de fase liotrópica em equilíbrio termodinâmico, na forma de fase L3 (fase esponja), obtida a partir de proporções estequiometricamente definidas. A invenção também contempla um processo para a obtenção de dito sistema portador de substâncias fracamente solúveis em água, bem como o seu uso como meio portador de substâncias fracamente solúveis em água, tais como: fármacos, pesticidas, herbicidas, proteínas, aminoácidos, vitaminas, antibióticos, anestésicos e substâncias semelhantes, para a preparação de composições ou como molde para a preparação de nanoparticuias de alta porosidade.[001] The present invention relates to a system containing substances poorly soluble in water comprising (i) a lipid compound, (ii) a co-solvent and (iii) water, said system being a liquid constituted of equilibrium lyotropic phase thermodynamic, in the form of L3 phase (sponge phase), obtained from stoichiometrically defined proportions. The invention also contemplates a process for obtaining said system containing substances that are poorly soluble in water, as well as its use as a medium for substances that are poorly soluble in water, such as: drugs, pesticides, herbicides, proteins, amino acids, vitamins, antibiotics, anesthetics and similar substances, for the preparation of compositions or as a mold for the preparation of high porosity nanoparticles.

Fundamentals of the invention

[002] A maioria das estruturas liotrópicas formadas quando moléculas anfífilicas, tais como sabões, detergentes e lipídios são expostos à água está agora bem categorizada, e seus diagramas de fase são bem conhecidos. O caráter liotrópico das fases líquido cristalinas é dado pelas moléculas do solvente. Isso resulta do fato de que tais fases não estão uniformemente distribuídas, sendo tipicamente mais numerosas em uma parte da fase do que em outras.[002] Most lyotropic structures formed when amphiphilic molecules such as soaps, detergents and lipids are exposed to water are now well categorized, and their phase diagrams are well known. The lyotropic character of the liquid crystalline phases is given by the solvent molecules. This results from the fact that such phases are not uniformly distributed, being typically more numerous in one part of the phase than in others.

[003] Essa separação entre anfifilico e solvente origina uma grande diversidade de estruturas. Em adição ao arranjo das próprias moléculas nos agregados anfifílicos, existe nas fases liotrópicas, um arranjo de agregados em estruturas de ordem superior. EKWALL (1975) (ver Ekwall, P., Advances in Liquid Crystals, Ed. G.W. Brown, Academic Press, New York, 1975) notou que, para vários sistemas ternários (surfactante iônico/álcool alifático de cadeia curta/água) o domínio de estabilidade da fase lamelar se amplia na direção do vértice da água no diagrama de fase. Em outras palavras, uma região caracteristicamente micelar do diagrama de fase, após a adição de álcool alifático, passa a ser uma fase La. O aumento do teor relativo de álcool resulta em três diferentes fases: (i) a fase micelar Li, em baixa relação ψdi∞oi/ψsurfactante; (ii) a fase La, em uma relação mais alta onde ocorre o domínio da estabilidade da fase lamelar inchada com álcool e, (iii) a fase L3, caracterizada por ser uma região fina. Essas transformações de fase em escala macroscópica muito provavelmente correspondem a relevantes transformações morfológicas dos agregados surfactantes. A seqüência corresponde a uma curvatura cada vez menor para o filme álcool/surfactante e está de acordo com o princípio segundo o qual a adição de álcool diminui dita curvatura (o modulo de dobramento Gaussiano).[003] This separation between amphiphilic and solvent gives rise to a great diversity of structures. In addition to the arrangement of the molecules themselves in the amphiphilic aggregates, there is an arrangement of aggregates in higher order structures in the lyotropic phases. EKWALL (1975) (see Ekwall, P., Advances in Liquid Crystals, Ed. GW Brown, Academic Press, New York, 1975) noted that for several ternary systems (ionic surfactant / short chain aliphatic alcohol / water) the domain stability of the lamellar phase extends towards the apex of the water in the phase diagram. In other words, a characteristically micellar region of the phase diagram, after the addition of aliphatic alcohol, becomes a La phase. The increase in the relative alcohol content results in three different phases: (i) the micellar phase Li, in a low ψdi∞oi / ψsurfactant ratio; (ii) the La phase, in a higher relation where the stability domain of the lamellar phase swollen with alcohol occurs, and (iii) the L3 phase, characterized by being a thin region. These phase transformations on a macroscopic scale most likely correspond to relevant morphological transformations of the surfactant aggregates. The sequence corresponds to an increasingly smaller curvature for the alcohol / surfactant film and is in accordance with the principle according to which the addition of alcohol decreases this curvature (the Gaussian folding module).

[004] É importante observar que Ekwall foi pioneiro, mas ele não dispunha, na época, de técnicas espectroscópicas capazes de garantir a determinação da posição de moléculas, e, devido a isso, o sistema só pode ser desvendado em 1987/1988 pelo grupo de Monpellier (ver Ekwall, P. “Solutions of alkali soaps and water in fatty acids X. The basic structure of the molecules and the size of the particles of acid octanoates in the L2- phase at water contents below 40%”. Colloid & Polymer Science Volume 266 (8), pp. 729-733. Agosto/1988).[004] It is important to note that Ekwall was a pioneer, but he did not have, at the time, spectroscopic techniques capable of guaranteeing the determination of the position of molecules, and, because of this, the system can only be unveiled in 1987/1988 by the group by Monpellier (see Ekwall, P. “Solutions of alkali soaps and water in fatty acids X. The basic structure of the molecules and the size of the particles of acid octanoates in the L2- phase at water contents below 40%”. Colloid & Polymer Science Volume 266 (8), pp. 729-733. August / 1988).

[005] Benton & Miller (ver Benton, W.J. e Miller, C.A., Prog. Colloid Polymer Sci. 68, 71. (1983)), pesquisadores na área de petróleo, descreveram, pela primeira vez, o aparecimento de uma fase líquido cristal na região diluída (< 10% peso de surfactante) de misturas ternárias surfactante/álcool/água usadas para lubrificação em poços de petróleo. Os autores trabalharam com uma série de surfactantes aniônicos e álcoois de cadeia reta e de tamanho médio utilizando luz polarizada em experimentos macroscópicos e microscópicos. A presença de cristais líquidos foi confirmada colocando-se a amostra em um tubo de ensaio no meio de dois polarizadores de luz cruzada. As fases líquido cristal aparecem com várias texturas birrefringentes.[005] Benton & Miller (see Benton, WJ and Miller, CA, Prog. Colloid Polymer Sci. 68, 71. (1983)), researchers in the petroleum field, described, for the first time, the appearance of a liquid crystal phase in the diluted region (<10% weight of surfactant) of ternary surfactant / alcohol / water mixtures used for lubrication in oil wells. The authors worked with a series of anionic surfactants and straight and medium-sized alcohols using polarized light in macroscopic and microscopic experiments. The presence of liquid crystals was confirmed by placing the sample in a test tube in the middle of two cross-light polarizers. The liquid crystal phases appear with several birefringent textures.

[006] Porte G., em uma seqüência de trabalhos realizados pelo seu grupo em Montpellier (ver Porte, G. J. Phys. Cond. Mat.1992, 4, 8649), fez a caracterização de misturas ternárias surfactante/álcool de cadeia linear média/água usando um sistema baseado em cloreto e/ou brometo de cetilpiridinium, composto tendo uma cabeça hidrofílica e uma cauda hidrofóbica constituída de uma cadeia de hidrocarboneto. Resumidamente esse grupo fez a construção de um diagrama de fase na região altamente diluída de surfactante, onde é mostrado um comportamento radial, sendo que as diversas fases que se sucedem dependem principal mente da estequiometria álcool/surfactante e são independentes do teor de água. Na ausência de álcool, na fase diluída, as moléculas de detergente se organizam como micelas, que crescem de tamanho e mudam de forma (micelas gigantes ou formas cilíndricas, dependendo do contra-íon, cloreto ou brometo), sendo que as micelas de cloreto de cetilpiridinium (CPC1) permanecem pequenas e globulares e as de brometo de cetilpiridinium (CPBr) crescem para formar grandes formas cilíndricas flexíveis. Com a progressiva adição de água formam-se lamelas inchadas (fase denominada L,) e, a seguir, com adição de mais álcool, aparece uma fase que apresenta isotropia óptica e baixa viscosidade. Foi nessa fase, denominada L3, que o grupo de Monpellier concentrou esforços.[006] Porte G., in a sequence of works carried out by his group in Montpellier (see Porte, GJ Phys. Cond. Mat.1992, 4, 8649), characterized the ternary medium linear chain surfactant / alcohol mixtures / water using a system based on cetylpyridinium chloride and / or bromide, compound having a hydrophilic head and a hydrophobic tail consisting of a hydrocarbon chain. In summary, this group made the construction of a phase diagram in the highly diluted surfactant region, where a radial behavior is shown, with the different phases that follow mainly depending on the alcohol / surfactant stoichiometry and are independent of the water content. In the absence of alcohol, in the diluted phase, the detergent molecules organize themselves as micelles, which grow in size and change shape (giant micelles or cylindrical shapes, depending on the counter-ion, chloride or bromide), whereas the micelles of chloride cetylpyridinium (CPC1) remain small and globular and those of cetylpyridinium bromide (CPBr) grow to form large flexible cylindrical shapes. With the progressive addition of water, swollen lamellae are formed (phase called L,) and then, with the addition of more alcohol, a phase appears that presents optical isotropy and low viscosity. It was in this phase, called L3, that Monpellier's group concentrated its efforts.

[007] Também importante é o trabalho de Saito e colaboradores (ver Saito Y, Hashizaki K, Taguchi H, Ogawa N. “Solubilization of (+)-limonene by anionic/cationic mixed surfactant systems”, DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY 29 (3): 345-348 2003). Esses pesquisadores estudaram os efeitos combinados do n-octila sulfato de sódio (SOS) e brometo de cetiltrimetilamônio (CTAB) na solubilização de (+)-limoneno em solução aquosa usando uma técnica de cromatografia gasosa tipo “headspace".Os resultados mostraram que a mistura de SOS e CTAB resultaram em efeitos sinergísticos positivos na solubilização do (+)-limoneno. Tais efeitos sinergísticos positivos são explicados a partir da perspectiva de comportamento de fase desse sistema surfactante misto.[007] Also important is the work of Saito and collaborators (see Saito Y, Hashizaki K, Taguchi H, Ogawa N. “Solubilization of (+) - limonene by anionic / cationic mixed surfactant systems”, DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY 29 ( 3): 345-348 2003). These researchers studied the combined effects of sodium n-octyl sulfate (SOS) and cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) on the solubilization of (+) - limonene in aqueous solution using a headspace gas chromatography technique. The results showed that the mixture of SOS and CTAB resulted in positive synergistic effects in the solubilization of (+) - limonene, such positive synergistic effects are explained from the perspective of phase behavior of this mixed surfactant system.

[008] Um outro grupo de pesquisadores, estudando a interação de heparina com conjuntos anfifílicos (ver Ito Y., Okuyama T., Kashiwagi T., Imanishi Y. “Interaction of heparin with amphiphile assemblies and biocompatibility of the heparin complexes”, JOURNAL OF BIOMATERIALS SCIENCE-POLYMER EDITION 6 (8). 707-714 1994) verificou que a adição de heparina a vesículas pré-formadas de um composto lipídico catiônico com atividade surfactante, o brometo de dioctadecildimetilamônio (DODAB/DDOB), resultou em precipitação rápida do complexo heparina/DODAB. Por outro lado, a heparina estabilizou a vesícula composta de dipalmitoil L-alfa- fosfatidilcolina (DPPC) que é um lipídio neutro. Entretanto, a DPPC foi precipitada com heparina pela adição de uma pequena quantidade de estearilamina (SA) que é uma substância catiônica. O teste de calorimetria de varredura diferencial das misturas de heparina/amfifílico mostrou que o complexo heparina/DODAB possui uma estrutura diferente daquela da vesícula de DODAB original. A estrutura da vesícula de DPPC não foi afetada pela adição de heparina, enquanto que a estrutura do complexo de heparina/DPPC-SA mostrou ser diferente daquela da vesícula de DPPC-SA. Os autores desse trabalho concluíram que a interação de heparina com vesículas depende da natureza dos anfifílicos. Eles também verificaram que a heparina foi solubilizada no solvente orgânico quando complexada com vesículas de DODAB ou de DPPC-SA. Adicionalmente, os autores chegaram à conclusão que apesar de as membranas de poliuretanouréia misturadas com complexos de heparina/DODAB ou heparina/DPPC- SA serem altamente não-trombogênicas, elas são relativamente citotóxicas.[008] Another group of researchers, studying the interaction of heparin with amphiphilic sets (see Ito Y., Okuyama T., Kashiwagi T., Imanishi Y. “Interaction of heparin with amphiphile assemblies and biocompatibility of the heparin complexes”, JOURNAL OF BIOMATERIALS SCIENCE-POLYMER EDITION 6 (8). 707-714 1994) found that the addition of heparin to preformed vesicles of a cationic lipid compound with surfactant activity, dioctadecyldimethylammonium bromide (DODAB / DDOB), resulted in rapid precipitation of the heparin / DODAB complex. On the other hand, heparin stabilized the vesicle composed of dipalmitoyl L-alpha-phosphatidylcholine (DPPC) which is a neutral lipid. However, DPPC was precipitated with heparin by the addition of a small amount of stearylamine (SA), which is a cationic substance. The differential scanning calorimetry test of the heparin / amphiphilic mixtures showed that the heparin / DODAB complex has a different structure than the original DODAB vesicle. The structure of the DPPC vesicle was not affected by the addition of heparin, while the structure of the heparin / DPPC-SA complex was found to be different from that of the DPPC-SA vesicle. The authors of this work concluded that the interaction of heparin with vesicles depends on the nature of the amphiphiles. They also found that heparin was solubilized in the organic solvent when complexed with DODAB or DPPC-SA vesicles. Additionally, the authors concluded that although polyurethane membranes mixed with heparin / DODAB or heparin / DPPC-SA complexes are highly non-thrombogenic, they are relatively cytotoxic.

[009] Estudando a influência de co-solventes na estabilidade de vesículas cataniônicas (vesículas compreendendo surfactantes de cargas opostas), Yeh e colaboradores (ver Yeh S.J., Yang Y.M. e Chang C.H., “Cosolvent effects on the stability of catanionic vesicles formed from ion-pair amphiphiles”, LANGMUIR 21 (14): 6179-6184 JUL 5 2005) produziram vesículas cataniônicas em água, pelo método de dispersão mecânica, a partir de quatro anfifílicos de par-de-íons (IPAs) derivados do emparelhamento de cloretos de alquiltrimetilammônio e alquil sulfatos de sódio. A essas vesículas foram adicionados álcoois de cadeia curta (metanol, etanol, 1-propanol e 1-butanol) como co- solventes em diversas concentrações, sendo tais sistemas estudados sistematicamente com relação aos seus efeitos na estabilidade das vesículas resultantes. As medições por espalhamento dinâmico de luz (dynamic light scattering')indicaram que as vesículas formadas a partir de um dos IP As (ou seja, o dodecil sulfato de dodeciltrimetilamônio) podem ser eficazmente estabilizadas pela adição de quantidades apropriadas de 1- propanol e 1-butanol. Foram observados tempos de vida máximos de mais de 1 ano e de 132 dias para vesículas estáveis em soluções de 1-butanol a 5% e de 1-propanol a 15%, respectivamente. Os autores concluíram que isso demonstra o fato de que a estabilização de vesículas cataniônicas formadas a partir de IPAs torna-se possível pela adição de co- solvente. Além disso, os autores também concluiram que a estabilidade de vesículas cataniônicas é fortemente dependente da concentração do co-solvente e que, em geral, a estabilidade da vesícula fica aumentada com o aumento na concentração de co-solvente, alcançando o seu máximo em uma concentração específica e, após esse ponto, a estabilidade decresce com um aumento adicional de concentração, chegando a haver desintegração das vesículas em suas moléculas constituintes em solução com elevadas concentrações de co-solvente.[009] Studying the influence of co-solvents on the stability of catanionic vesicles (vesicles comprising surfactants of opposite charges), Yeh and collaborators (see Yeh SJ, Yang YM and Chang CH, “Cosolvent effects on the stability of catanionic vesicles formed from ion -pair amphiphiles ”, LANGMUIR 21 (14): 6179-6184 JUL 5 2005) produced catanionic vesicles in water, by the method of mechanical dispersion, from four ion-pair amphiphiles (IPAs) derived from the pairing of chlorides of alkyltrimethylammonium and sodium alkyl sulfates. To these vesicles were added short-chain alcohols (methanol, ethanol, 1-propanol and 1-butanol) as co-solvents in different concentrations, and these systems were studied systematically with respect to their effects on the stability of the resulting vesicles. Dynamic light scattering measurements indicated that the vesicles formed from one of the IPAs (ie dodecyltrimethylammonium dodecyl sulfate) can be effectively stabilized by adding appropriate amounts of 1-propanol and 1 -butanol. Maximum life spans of more than 1 year and 132 days were observed for stable vesicles in solutions of 5% 1-butanol and 15% 1-propanol, respectively. The authors concluded that this demonstrates the fact that the stabilization of catanionic vesicles formed from IPAs is made possible by the addition of co-solvent. In addition, the authors also concluded that the stability of catanionic vesicles is strongly dependent on the concentration of the co-solvent and that, in general, the stability of the vesicle is increased with the increase in the concentration of co-solvent, reaching its maximum in one specific concentration and, after that point, stability decreases with an additional increase of concentration, reaching the disintegration of the vesicles in their constituent molecules in solution with high concentrations of co-solvent.

[010] Um outro grupo que vem se dedicando ao estudo de sistema de vesículas pré- formadas é o de Luisi P. (ver Thomas C.F., Luisi P.L. "Novel properties of DDAB: Matrix effect and interaction with oleate”, JOURNAL OF PHYSICAL CHEMISTRY B 108 (31): 11285-11290 (2004)), sendo o mais recente o que trata da investigação sobre a interação do surfactante carregado positivamente DDAB (brometo de didodecildimetilamônio) com vesículas pré-formadas a partir de POPC (l-palmitoil-2- oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina). Eles verificaram que a adição de DDAB 1,9 mM a vesículas pré-formadas de POPC em diferentes concentrações tem como resultado o aparecimento de vesículas mistas como conseqüência da ávida captação de DDAB pelo POPC, levando ao chamado efeito matriz. Este efeito acontece quando lipossomos de POPC pré-formados com uma faixa estreita de distribuição de tamanho estão presentes em solução aquosa, dando origem à rápida formação de vesículas mistas, sendo que a distribuição de tamanho final se aproxima muito daquela dos lipossomos de POPC pré- formados. O sistema final de vesículas mistas fica estável em tamanho e em distribuição de tamanho. O efeito é independente do tamanho inicial das vesículas de POPC e requer concentrações relativamente baixas de POPC com relação ao DDAB (até 1:4). Os autores também concluíram que a mistura de DDAB e vesículas de oleato para valores de fração molar de DDAB próximos a 0,4 leva a espécies vesiculares com distribuição estreita e centradas em torno de 100 nm.[010] Another group that has been dedicated to the study of preformed vesicle systems is that of Luisi P. (see Thomas CF, Luisi PL "Novel properties of DDAB: Matrix effect and interaction with oleate", JOURNAL OF PHYSICAL CHEMISTRY B 108 (31): 11285-11290 (2004)), the most recent being the investigation of the interaction of the positively charged surfactant DDAB (didodecyldimethylammonium bromide) with vesicles preformed from POPC (l-palmitoyl- 2- oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine). They found that the addition of 1.9 mM DDAB to preformed POPC vesicles in different concentrations results in the appearance of mixed vesicles as a consequence of the avid uptake of DDAB by POPC, leading to the so-called matrix effect, which occurs when preformed POPC liposomes with a narrow range of size distribution are present in aqueous solution, giving rise to the rapid formation of mixed vesicles, the final size distribution being very close to that of preformed POPC liposomes. The final mixed vesicle system is stable in size and size distribution. The effect is independent of the initial size of the POPC vesicles and requires relatively low concentrations of POPC compared to DDAB (up to 1: 4). The authors also concluded that the mixture of DDAB and oleate vesicles to molar fraction values of DDAB close to 0.4 leads to vesicular species with narrow distribution and centered around 100 nm.

[011] Wadsen, P. e colaboradores (ver Wadsen, P., Wõhri, A.B., Snijder, A., Katona, G., Gardiner, A.T., Cogdell, R.J., Neutze, R. e Engstrom, S. “Lipidic Sponge Phase Crystallization of Membrane Proteins. J. Mol. Biol. (2006) 364, 44-53), estudando a cristalização de proteínas de membrana, verificaram ser vantajosa a realização de tal cristalização em fase esponja, ao invés de ser efetuada em fases cúbicas lipídicas bicontínuas. Apesar dessas fases cúbicas poderem ser usadas para hospedar o crescimento de cristais de proteínas de membrana, elas são rígidas, de difícil manipulação e, além disso, a fase cúbica convencional interfere com os domínios hidrofílicos das proteínas de membrana devido ao limitado tamanho dos poros aquosos. Os autores propuseram o uso da fase esponja na cristalização de proteínas de membrana, em virtude do fato de dita fase facilitar um considerável aumento no tamanho permitido de domínios aquosos de proteínas de membrana.[011] Wadsen, P. and colleagues (see Wadsen, P., Wõhri, AB, Snijder, A., Katona, G., Gardiner, AT, Cogdell, RJ, Neutze, R. and Engstrom, S. “Lipidic Sponge Phase Crystallization of Membrane Proteins, J. Mol. Biol. (2006) 364, 44-53), studying the crystallization of membrane proteins, found it advantageous to carry out such crystallization in the sponge phase, instead of being carried out in cubic phases. bicontinuous lipids. Although these cubic phases can be used to host the growth of membrane protein crystals, they are rigid, difficult to handle and, in addition, the conventional cubic phase interferes with the hydrophilic domains of membrane proteins due to the limited size of the aqueous pores . The authors proposed the use of the sponge phase in the crystallization of membrane proteins, due to the fact that this phase facilitates a considerable increase in the allowed size of aqueous domains of membrane proteins.

[012] Vieira, D.B. e colaboradores (ver Vieira, D.B., Carmona-Ribeiro, A.M., “Synthetic Bilayer Fragments for Solubilization of Amphotericin B” (Note). Journal of Colloid and Interface Science 244, 427- 431 (2001)) deram atenção a uma outra aplicação de emulsões aquosas de surfactantes. Os autores estudaram a solubilização de anfotericina B (AB) por meio de fragmentos de bicamada sintética a partir de dispersões de brometo de dioctadecildimetilamônio (DODAB) ou de di-hexadecilfosfato de sódio (DHP) em água, sendo a solubilização do fármaco seguida através das técnicas de espalhamento dinâmico de luz e espectroscopia ótica. Esses autores partiram do conhecimento de que a baixa solubilidade de AB em água permite a determinação de distribuição de tamanho de agregados de AB em água e posterior comparação de tal distribuição na presença de nano-fragmentos de bicamada de DODAB ou DHP. Eles constataram que ocorre o desaparecimento dos grandes agregados do fármaco sob condições de incubação com os nano-fragmentos de bicamada. Os autores também verificaram que o espectro de absorção de luz para AB em um solvente fraco (água), em um bom solvente orgânico (dimetil sulfóxido:metanol 1:1), e em diferentes dispersões de lipídio também mostra que a solubilização depende estritamente da presença de fragmentos de bicamada, sendo que a AB é fracamente solúvel em dispersões formadas de vesículas de DODAB, DHP, fosfatidilcolina ou asolecitina totalmente fechadas. Os autores concluíram, a partir da estrutura química da AB e da aumentada hidrofobicidade nas bordas dos fragmentos de bicamada, que essas regiões hidrofóbicas interagem com o componente poliênico do antibiótico deixando o grupamento hidroxilado livre para facear a água que o rodeia. Os autores também visualizaram a utilidade desses fragmentos sintéticos de bicamada, que são de baixo custo, na criação de grandes áreas de nano-superficies hidrofóbicas bem dispersas em água no controle da liberação de AB e de outros fármacos insolúveis em água.[012] Vieira, D.B. and collaborators (see Vieira, DB, Carmona-Ribeiro, AM, “Synthetic Bilayer Fragments for Solubilization of Amphotericin B” (Note). Journal of Colloid and Interface Science 244, 427- 431 (2001)) paid attention to another application of aqueous surfactant emulsions. The authors studied the solubilization of amphotericin B (AB) by means of fragments of synthetic bilayer from dispersions of dioctadecyldimethylammonium bromide (DODAB) or sodium dihexadecylphosphate (DHP) in water, with the solubilization of the drug followed by dynamic light scattering techniques and optical spectroscopy. These authors started from the knowledge that the low solubility of AB in water allows the determination of the size distribution of AB aggregates in water and subsequent comparison of such distribution in the presence of DODAB or DHP bilayer nano-fragments. They found that the large aggregates of the drug disappear under conditions of incubation with the bilayer nano-fragments. The authors also found that the light absorption spectrum for AB in a weak solvent (water), in a good organic solvent (dimethyl sulfoxide: methanol 1: 1), and in different lipid dispersions also shows that solubilization depends strictly on the presence of bilayer fragments, and AB is weakly soluble in dispersions formed from vesicles of DODAB, DHP, phosphatidylcholine or totally closed asolecithin. The authors concluded, based on the chemical structure of AB and the increased hydrophobicity at the edges of the bilayer fragments, that these hydrophobic regions interact with the polyenic component of the antibiotic leaving the hydroxylated group free to face the surrounding water. The authors also saw the utility of these low-cost, synthetic bilayer fragments in creating large areas of hydrophobic nano-surfaces well dispersed in water to control the release of AB and other water-insoluble drugs.

[013] Importante contribuição no estudo da solubilização de anfotericina B também foi dada no trabalho de Lincopan, N. e colaboradores (ver Lincopan, N., Mamizuka, E.M. e Carmona-Ribeiro A.M. “Zw vivo activity of a novel amphotericin B formulation with synthetic cationic bilayer fragments”. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 412-418). Os autores estudaram a solubilização da anfotericina B (AMB) por meio de fragmentos de bicamada de brometo de dioctadecildimetilamônio (DODAB) tomando por base a avaliação do papel de tais fragmentos na atividade in vivo em um animal modelo (camundongo) a partir de experimentos de sobrevida e de carga tecidual contra candidíase sistêmica. O experimento consistiu em adicionar AMB (<0,l g/L) a uma dispersão de DODAB em pó em água (10 g/L) previamente preparada por sonicação na ausência de solventes orgânicos. O estado de agregação da AMB foi avaliado a partir da absorção de luz na faixa UV-visível e da técnica de espalhamento dinâmico de luz para determinar o tamanho do agregado. Os autores verificaram que a AMB foi estabilizada pelos fragmentos de bicamada de DODAB em sua forma monomérica e que a mistura de AMB com dispersão de DODAB em água pura resultou no desaparecimento de grandes agregados do fármaco insolúveis em água. A partir de experimentos de sobrevivência, os autores também verificaram que ambas as bicamadas, de DODAB/AMB e da formulação tradicional de deoxicolato/AMB (DOC/AMB), tiveram efeito idêntico quando administrados pela mesma rota (intraperitonial) e com a mesma dosagem de 0,4 mg/kg/dia durante 10 dias.[013] An important contribution to the study of amphotericin B solubilization was also made in the work of Lincopan, N. et al. (See Lincopan, N., Mamizuka, EM and Carmona-Ribeiro AM “Zw vivo activity of a novel amphotericin B formulation with synthetic cationic bilayer fragments. ”Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 412-418). The authors studied the solubilization of amphotericin B (AMB) by means of dioctadecyldimethylammonium bromide (DODAB) bilayer fragments based on the evaluation of the role of such fragments in in vivo activity in a model animal (mouse) from experiments of survival and tissue load against systemic candidiasis. The experiment consisted of adding AMB (<0.1 g / L) to a dispersion of DODAB powder in water (10 g / L) previously prepared by sonication in the absence of organic solvents. The aggregation status of AMB was evaluated using light absorption in the UV-visible range and the dynamic light scattering technique to determine the size of the aggregate. The authors found that AMB was stabilized by the DODAB bilayer fragments in their monomeric form and that mixing AMB with DODAB dispersion in pure water resulted in the disappearance of large water-insoluble drug aggregates. From survival experiments, the authors also found that both bilayers, DODAB / AMB and the traditional formulation of deoxycholate / AMB (DOC / AMB), had the same effect when administered by the same route (intraperitoneal) and with the same dosage 0.4 mg / kg / day for 10 days.

[014] Outros trabalhos sobre a solubilização de moléculas orgânicas em vesículas e o comportamento das fases lipídicas lamelar e não-lamelar incluem: (1) Lohner K. "Effects of small organic-molecules on phospholipid phase-transitions”. CHEMISTRY AND PHYSICS OF LIPIDS 57 (2-3): 341-362 MAR 1991; (2) Abe, M.; Yamauchi, H.; Ogino, K. In Solubilization in Surfactant Aggregates, Christian, S. D., Scamehom, J. F., Eds., Marcel Dekker: New York, 1995; Chapter 10; (3) Nagarajan, R. Curr. Opin. Colloid Interface Sci. 1997, 2, 282-293.[ChemPort]; (4) Jung M , Hubert D.H.W., van Veldhoven E., Frederik P.M., Bl andam er M.J., Briggs B., Visser A.J.W.G., van Herk A.M., German A.L.i “Interaction of styrene with DODAB bilayer vesicles. Influence on vesicle morphology and bilayer properties”.Langmuir, 16(3):968-979, fevereiro/2000.[014] Other works on the solubilization of organic molecules in vesicles and the behavior of the lamellar and non-lamellar lipid phases include: (1) Lohner K. "Effects of small organic-molecules on phospholipid phase-transitions." CHEMISTRY AND PHYSICS OF LIPIDS 57 (2-3): 341-362 MAR 1991; (2) Abe, M .; Yamauchi, H .; Ogino, K. In Solubilization in Surfactant Aggregates, Christian, SD, Scamehom, JF, Eds., Marcel Dekker : New York, 1995; Chapter 10; (3) Nagarajan, R. Curr. Opin. Colloid Interface Sci. 1997, 2, 282-293. [ChemPort]; (4) Jung M, Hubert DHW, van Veldhoven E., Frederik PM, Bl andam er MJ, Briggs B., Visser AJWG, van Herk AM, German ALi "Interaction of styrene with DODAB bilayer vesicles. Influence on vesicle morphology and bilayer properties". Langmuir, 16 (3): 968-979, February / 2000.

[015] Trabalhos interessantes sobre emulsificação espontânea incluem: (1) Shahidzadeh N., Bonn D., Meunier J., et al. “Dynamics of spontaneous emulsification for fabrication of oil in water emulsions”. Langmuir Dec.2000 16 (25): 9703-9708; (2) Sitnikova N.L., Sprik R., Wegdam G. e Eiser E. “Spontaneously Formed trans- Anethol/Water/Alcohol Emulsions: Mechanism of Formation and Stability”. Langmuir 2005; 21(16) pp 7083 -7089.[015] Interesting works on spontaneous emulsification include: (1) Shahidzadeh N., Bonn D., Meunier J., et al. "Dynamics of spontaneous emulsification for fabrication of oil in water emulsions". Langmuir Dec.2000 16 (25): 9703-9708; (2) Sitnikova N.L., Sprik R., Wegdam G. and Eiser E. "Spontaneously Formed trans-Anethol / Water / Alcohol Emulsions: Mechanism of Formation and Stability". Langmuir 2005; 21 (16) pp 7083 -7089.

[016] Podem também ser citados trabalhos sobre miniemulsão, tais como: (1) Miller C.M., Venkatesan J., Silebi C.A., Sudol E.D., Elaasser M.S. “Characterization of Miniemulsion Droplet Size and Stability Using Capillary Hydrodynamic Fractionation”. Journal of Colloid and Interface Science 1994 162 (1): 11-18; (2) Feitosa E., Barreleiro P.C.A., Olofsson G. “Phase transition in dioctadecyl-dimethylammonium bromide and chloride vesicles prepared by different methods”, Chemistry and Physics of Lipids (2000) 105 (2): 201-213; (3) Stephanus A., Shantz D. F. “Cationic microemulsion- mediated synthesis of silicalite-1”. Microporous and Mesoporous Materials 84 (2005) 236-246.[016] Works on miniemulsion can also be cited, such as: (1) Miller C.M., Venkatesan J., Silebi C.A., Sudol E.D., Elaasser M.S. “Characterization of Miniemulsion Droplet Size and Stability Using Capillary Hydrodynamic Fractionation”. Journal of Colloid and Interface Science 1994 162 (1): 11-18; (2) Feitosa E., Barreleiro P.C.A., Olofsson G. “Phase transition in dioctadecyl-dimethylammonium bromide and chloride vesicles prepared by different methods”, Chemistry and Physics of Lipids (2000) 105 (2): 201-213; (3) Stephanus A., Shantz D. F. “Cationic microemulsion-mediated synthesis of silicalite-1”. Microporous and Mesoporous Materials 84 (2005) 236-246.

[017] Outro grupo de pesquisadores trabalhou com outra substância fracamente solúvel em água, o taxol (ver Wenk, M., Fahr, A., Reszka, R. e Seelig, J. (1996) “Paclitaxel Partitioning into Lipid Bilayers”. Journal of Pharmaceutical Sciences, Vo. 85, No. 2). Wenk e colaboradores determinaram o coeficiente de partição do taxol em pequenas vesículas unilamelares de lipídio compostas de l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3- fosfocolina e concluíram que a reação de ligação é comandada pela entalpia, o que pode ser explicado pela existência de interações do tipo van-der-Waals entre o fármaco hidrofóbico e a região hidrofóbica da bicamada lipídica.[017] Another group of researchers worked with another poorly water-soluble substance, taxol (see Wenk, M., Fahr, A., Reszka, R. and Seelig, J. (1996) "Paclitaxel Partitioning into Lipid Bilayers". Journal of Pharmaceutical Sciences, Vo. 85, No. 2). Wenk and colleagues determined the partition coefficient of taxol in small unilamellar lipid vesicles composed of l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine and concluded that the binding reaction is driven by enthalpy, which can be explained due to the existence of van-der-Waals interactions between the hydrophobic drug and the hydrophobic region of the lipid bilayer.

[018] Outras contribuições importantes na busca de sistemas portadores adequados para substâncias fracamente solúveis em água podem ser encontradas em vários documentos de patente. Por exemplo, a patente US 6.251.416 descreve uma microemulsão aquosa unifásica límpida de um inseticida piretróide agricolamente ativo, dita microemulsão sendo capaz de liberar grande quantidade da substância ativa e o concentrado de microemulsão consistindo de (razão em peso): (a) 0,015-4% de N- metilpirrolidona; (b) 0,005-2% de N-octilpirrolidona; (c) 0,05-1,5% de um surfactante de polímero em bloco etoxilado/propoxilado (EO/PO); (d) 0,04-6% de um óleo de mamona etoxilado ou um etoxilato de tristiril fenol, e (e) 0,0005-0,6% de um éster de fosfato como tampão de pH.[018] Other important contributions in the search for suitable carrier systems for poorly water-soluble substances can be found in several patent documents. For example, US patent 6,251,416 describes a clear, single-phase aqueous microemulsion of an agriculturally active pyrethroid insecticide, said microemulsion being able to release a large amount of the active substance and the microemulsion concentrate consisting of (a) weight ratio: (a) 0.015 -4% N-methylpyrrolidone; (b) 0.005-2% N-octylpyrrolidone; (c) 0.05-1.5% of an ethoxylated / propoxylated block polymer surfactant (EO / PO); (d) 0.04-6% of an ethoxylated castor oil or a tristyryl phenol ethoxylate, and (e) 0.0005-0.6% of a phosphate ester as a pH buffer.

[019] O documento US 6.494.941 descreve microemulsões de uma fase contínua aquosa ou aquosa-orgânica e uma fase descontínua orgânica, esta última contendo pelo menos: (a) uma combinação de compostos ativos tebuconazol e propiconazol, (b) um éter de fenol/estireno poliglicol e, se apropriado, (c) um solvente orgânico.[019] US 6,494,941 describes microemulsions of a continuous aqueous or aqueous-organic phase and a discontinuous organic phase, the latter containing at least: (a) a combination of active compounds tebuconazole and propiconazole, (b) an ether of phenol / styrene polyglycol and, if appropriate, (c) an organic solvent.

[020] No documento US 6469084 é descrito um processo para preparar uma composição aquosa que adquire a forma de gel em uma dada temperatura. O processo é caracterizado pelo fato de se contatar um polímero associativo solúvel em água, constituído por uma cadeia principal hidrofilica e grupamentos laterais hidrofóbicos, com pelo menos um surfactante na forma de bicamadas quando ele está em solução sob as mesmas condições de temperatura e concentração. Preferencialmente, as composições, na forma de gel ou líquida, compreendem vesículas, particularmente lipossomos. De acordo com essa patente, o processo provê meios de variar consideravelmente a viscosidade de uma composição aquosa contendo um polímero associativo por meio da introdução de um surfactante na composição e seleção das condições em que o surfactante está na forma de bicamadas.[020] US 6469084 describes a process for preparing an aqueous composition that takes the form of a gel at a given temperature. The process is characterized by the fact of contacting a water-soluble associative polymer, consisting of a hydrophilic main chain and hydrophobic side groups, with at least one surfactant in the form of bilayers when it is in solution under the same conditions of temperature and concentration. Preferably, the compositions, in the form of gel or liquid, comprise vesicles, particularly liposomes. According to that patent, the process provides a means of considerably varying the viscosity of an aqueous composition containing an associative polymer by introducing a surfactant into the composition and selecting the conditions under which the surfactant is in the form of bilayers.

[021] Uma outra aplicação importante de fase líquido cristalina é no recobrimento de partículas. Por exemplo, na patente US 5.531.925 são descritas partículas, especialmente partículas coloidais, compreendendo (A) uma fase interior de (1) uma fase líquido cristalina liotrópica não-lamelar selecionada do grupo consistindo de uma fase líquido cristalina cúbica reversa e uma fase líquido cristalina hexagonal reversa ou (2) uma fase L3 homogênea ou qualquer combinação das mesmas, e (B) uma fase de superfície (1) selecionada do grupo consistindo de uma fase cristalina lamelar e uma fase líquido cristalina lamelar, ou (2) uma fase L3, ou qualquer combinação das mesmas, sendo que a dita fase de superfície e a dita fase interior são distintas. E, ainda, mencionado que essas partículas são apropriadas como partículas ou sistemas de entrega de fármaco e em outras aplicações médicas e não-médicas e que a estrutura de L3 é constituída de bicamadas multi-conectadas formando uma estrutura bicontínua de elevada conectividade, podendo ser vista como uma contraparte desordenada em comparação com as fases cúbicas.[021] Another important application of liquid crystalline phase is in the coating of particles. For example, in US patent 5,531,925, particles, especially colloidal particles, are described, comprising (A) an inner phase of (1) a non-lamellar crystalline liquid phase selected from the group consisting of a reverse cubic liquid phase and a phase reverse hexagonal crystalline liquid or (2) a homogeneous L3 phase or any combination thereof, and (B) a surface phase (1) selected from the group consisting of a lamellar crystalline phase and a lamellar liquid phase, or (2) a L3 phase, or any combination thereof, said surface phase and said interior phase being distinct. It is also mentioned that these particles are suitable as particles or drug delivery systems and in other medical and non-medical applications and that the L3 structure is made up of multi-layered bilayers forming a highly continuous bicontinuous structure, which can be seen as a disorderly counterpart compared to the cubic phases.

[022] Um outro exemplo dessa aplicação é dado na patente US 6.482.517 que descreve uma partícula recoberta com um material cristalino não-lamelar incluindo um núcleo interno de matriz tendo pelo menos uma fase líquida nano-estruturada, ou pelo menos uma fase líquido cristalina nano-estruturada ou uma combinação das mesmas para uso na entrega de agentes ativos, tais como medicamentos, nutrientes, pesticidas, etc. É mencionado que as partículas podem ser usadas na liberação de um ou mais materiais em um ambiente selecionado e que a fase L3 é considerada como uma fase bicontínua, sendo similar à fase cúbica, mas desprovida da ordem de longo-espectro que é característica da fase cúbica.[022] Another example of this application is given in US patent 6,482,517 which describes a particle coated with a non-lamellar crystalline material including an inner matrix core having at least one nano-structured liquid phase, or at least one liquid phase nano-structured crystalline or a combination thereof for use in the delivery of active agents, such as medicines, nutrients, pesticides, etc. It is mentioned that the particles can be used to release one or more materials in a selected environment and that the L3 phase is considered to be a bicontinuous phase, being similar to the cubic phase, but devoid of the long-spectrum order that is characteristic of the phase cubic.

[023] No documento US 7105229 é descrita uma partícula recoberta com um material não-lamelar, tal como material cristalino não-lamelar, material amorfo não-lamelar, ou material semi-cristalino não-lamelar, incluindo um núcleo interno de matriz com pelo menos uma fase líquida nano-estruturada ou pelo menos uma fase líquido cristalina nano-estruturada ou uma combinação de ambas a ser usada na entrega de agentes ativos, tais como medicamentos, nutrientes, pesticidas, etc. E também mencionado que o material nano-estruturado da matriz pode ser: (a) um material de fase Li nano- estruturado, (b) um material de fase L2 nano-estruturado, (c) uma microemulsão nano- estruturada ou (d) um material de fase L3 nano-estruturado. Nesse documento não é mencionado o lipídio DODAB como um componente da fase L3.[023] US 7105229 describes a particle covered with a non-lamellar material, such as non-lamellar crystalline material, non-lamellar amorphous material, or non-lamellar semi-crystalline material, including an inner matrix core with hair. at least one nano-structured liquid phase or at least one nano-structured crystalline liquid phase or a combination of both to be used in the delivery of active agents, such as drugs, nutrients, pesticides, etc. It is also mentioned that the nanostructured material of the matrix can be: (a) a nanostructured Li phase material, (b) a nanostructured L2 phase material, (c) a nanostructured microemulsion or (d) a nanostructured L3 phase material. In this document, DODAB lipid is not mentioned as a component of the L3 phase.

[024] Na patente US 6.991.809 é descrita uma partícula compreendendo um primeiro volume de material rico em domínios hidrofóbicos com características de dissolução e solubilização ajustáveis e um segundo volume de material líquido cristalino não-lamelar nano-estruturado. É mencionado que o material líquido cristalino não-lamelar nano- estruturado é capaz de ficar em equilíbrio com um solvente polar ou um solvente imiscível com água ou com ambos.[024] US patent 6,991,809 describes a particle comprising a first volume of material rich in hydrophobic domains with adjustable dissolution and solubilization characteristics and a second volume of nano-structured non-lamellar liquid crystalline material. It is mentioned that the nano-structured non-lamellar liquid crystalline material is capable of equilibrium with a polar solvent or a water immiscible solvent or both.

[025] Fases líquido cristalinas também encontram aplicação na obtenção de material de cerâmica com qualidades aperfeiçoadas. Por exemplo, na patente US 6.638.885 é descrito um material cerâmico mesoporoso com diâmetro de tamanho de poro na faixa de cerca de 10-100 nm produzido em moldes com um precursor cerâmico como fase líquido cristalina L3 liotrópica consistindo de uma rede não periódica tridimensional aleatória de uma membrana contínua conectada múltipla. É mencionado que em um processo preferido é produzido um material cerâmico inesoporoso incluindo a produção de um molde de uma fase líquido cristalina L3 liotrópica por mistura de um surfactante, um co-surfactante e ácido clorídrico, recobrimento do molde com um precursor cerâmico inorgânico pela adição à fase L3 de tetrametoxisilano (TMOS) ou tetraetoxisilano (TEOS) e posterior conversão do molde recoberto para cerâmica pela remoção de qualquer líquido. É mencionado que a fase L3 é uma fase termodinami cam ente estável composta do surfactante cloreto de cetilpiridinium (CpCl, cloreto de 1-hexadecilpiridinium mono-hidrato, Ci6H33(N )C5H5(Cl').H2O); do co- surfactante hexanol (COHBOH, ca. 98% por GC), e ácido clorídrico (solução aquosa a 0,2 M). É mencionado, ainda, que a fase L3 possui uma viscosidade comparável à da água, o que facilita a adição dos precursores inorgânicos, porque tal adição toma-se um problema em fases mais viscosas do tipo hexagonal, cúbica bicontínua e lamelar. Também é citado que os líquidos L3 são bastante estáveis e podem ser deixados armazenados por diversas semanas se o recipiente que os contiver for bem vedado para evitar a perda de hexanol.[025] Liquid crystalline phases also find application in obtaining ceramic material with improved qualities. For example, US patent 6,638,885 describes a mesoporous ceramic material with a pore size diameter in the range of about 10-100 nm produced in molds with a ceramic precursor such as lithotropic L3 crystalline liquid phase consisting of a three-dimensional non-periodic network of a multiple connected continuous membrane. It is mentioned that in a preferred process, an unporous ceramic material is produced, including the production of a mold of a crystalline L3 liotropic liquid phase by mixing a surfactant, a co-surfactant and hydrochloric acid, covering the mold with an inorganic ceramic precursor by adding to the L3 phase of tetramethoxysilane (TMOS) or tetraethoxysilane (TEOS) and subsequent conversion of the coated mold to ceramic by removing any liquid. It is mentioned that the L3 phase is a thermodynamically stable phase composed of the cetylpyridinium chloride surfactant (CpCl, 1-hexadecylpyridinium chloride monohydrate, Ci6H33 (N) C5H5 (Cl '). H2O); co-surfactant hexanol (COHBOH, ca. 98% by GC), and hydrochloric acid (0.2 M aqueous solution). It is also mentioned that the L3 phase has a viscosity comparable to that of water, which facilitates the addition of inorganic precursors, because such addition becomes a problem in more viscous phases of the hexagonal, bicontinuous and lamellar type. It is also said that L3 liquids are quite stable and can be stored for several weeks if the container containing them is well sealed to prevent loss of hexanol.

[026] Na patente US 6.423.770 é descrito um material de silicato produzido pela mistura de uma mistura de moldagem (templating mixture)com uma resina pré-curada e um ou mais precursores de resina, sendo que a mistura de moldagem compreende um ou mais surfactantes, um ou mais álcoois e água. Os surfactantes são selecionados do grupo consistindo de brometo de cetiltrimetilamônio (CTAB), Brij 30.TM. (monododecil éter de tetraetileno glicol) e cloreto de cetilpiridinium (CPC). Outros surfactantes com funcionalidade molecular similar, ou seja, uma cadeia alquílica ou de alquilarila de cerca de 10-20 átomos de carbono tendo uma extremidade não-polar ou hidrofóbica e uma extremidade polar ou hidrofílica contendo um grupamento tal como amónio quaternário, unidade oligomérica de óxido de etileno, sulfonato, sulfato, fosfato, ou fosfonato também podem ser utilizados. Os álcoois são aqueles moderadamente polares, tais como 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol.[026] US patent 6,423,770 describes a silicate material produced by mixing a templating mixture with a pre-cured resin and one or more resin precursors, the molding mixture comprising one or more more surfactants, one or more alcohols and water. The surfactants are selected from the group consisting of cetyltrimethylammonium bromide (CTAB), Brij 30.TM. (tetraethylene glycol monododecyl ether) and cetylpyridinium chloride (CPC). Other surfactants with similar molecular functionality, that is, an alkyl or alkylaryl chain of about 10-20 carbon atoms having a non-polar or hydrophobic end and a polar or hydrophilic end containing a group such as quaternary ammonium, oligomeric unit of ethylene oxide, sulfonate, sulfate, phosphate, or phosphonate can also be used. Alcohols are those that are moderately polar, such as 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol.

[027] No documento US 2004/0087447 é descrita uma formulação herbicida compreendendo a incorporação de um herbicida em uma micela ou vesícula e absorção de dita micela ou vesícula contendo o herbicida em um mineral de argila. A formulação é apropriada, em particular, para herbicidas com carga negativa a pH acima de 6 e provê liberação lenta e reduzida lavagem do herbicida para camadas mais profundas do solo, reduzindo, assim, a contaminação da água subterrânea e solo. É mencionado que as micelas são compostos de cátion amina quaternária, por exemplo, hexadeciltrimetilamônio (HDTMA) ou octadeciltrimetilamônio (ODTMA); e as vesículas são compostas de lipídios com carga positiva, por exemplo, brometo de didodecildimetilamônio (DDAB) ou brometo de dioctadecildimetilamônio (DDOB), sendo que as micelas ou vesículas contendo o herbicida, por sua vez, são absorvidas em um mineral de argila com carga negativa. Todos os exemplos de preparação das micelas ou das vesículas mostram que os compostos de cátion amina quaternária ou lipídios com carga positiva em solução tamponada são misturados com o herbicida para posterior absorção pelo mineral de argila.[027] US 2004/0087447 describes a herbicidal formulation comprising incorporating a herbicide into a micelle or vesicle and absorbing said micelle or vesicle containing the herbicide into a clay mineral. The formulation is suitable, in particular, for herbicides with a negative charge at pH above 6 and provides slow release and reduced washing of the herbicide to deeper layers of the soil, thus reducing the contamination of groundwater and soil. It is mentioned that micelles are composed of quaternary amine cation, for example, hexadecyltrimethylammonium (HDTMA) or octadecyltrimethylammonium (ODTMA); and the vesicles are composed of positively charged lipids, for example, didodecyldimethylammonium bromide (DDAB) or dioctadecyldimethylammonium bromide (DDOB), and the micelles or vesicles containing the herbicide, in turn, are absorbed in a clay mineral with negative charge. All examples of preparation of micelles or vesicles show that quaternary amine cation compounds or positively charged lipids in buffered solution are mixed with the herbicide for later absorption by the clay mineral.

[028] Apesar de terem sido apresentadas soluções, como as acima mencionadas, para prover um veiculo para substâncias importantes e que são pouco solúveis ou insolúveis em água, tais como fármacos e outras substâncias farmacologicamente ativas, herbicidas, inseticidas, substâncias cosméticas etc., há ainda necessidade de melhorar os veículos existentes para a obtenção de reduzida toxicidade e de estabilidade aumentada das composições ou recobrimentos que incluem veículos do tipo da presente invenção. Esses objetivos devem ser acompanhados da redução na concentração dos componentes que apresentam toxicidade e, portanto, precisam ser quantitativamente limitados.[028] Although solutions have been presented, such as those mentioned above, to provide a vehicle for important substances that are poorly soluble or insoluble in water, such as drugs and other pharmacologically active substances, herbicides, insecticides, cosmetic substances etc., there is still a need to improve existing vehicles to obtain reduced toxicity and increased stability of compositions or coatings that include vehicles of the type of the present invention. These objectives must be accompanied by a reduction in the concentration of components that have toxicity and, therefore, need to be quantitatively limited.

Summary of the Invention

[029] Foi agora verificado que a estabilidade e outras características desejáveis em sistemas portadores de substâncias pouco solúveis em água podem ser aperfeiçoadas a partir do estabelecimento de uma relação entre os componentes não ativos, especialmente entre o componente lipídico e o co-solvente, para obtenção de uma mistura liotrópica estável e, preferencialmente, de baixa toxicidade, que pode ser usada como veículo da substância ativa ou como molde para o depósito de materiais inorgânicos, que originam preferencialmente superfícies particuladas, mais preferencialmente nanoparticulas. Sistemas assim determinados possuem, além de aperfeiçoada estabilidade, uma melhorada capacidade de solubilizar compostos fracamente solúveis em água, tais como fármacos, herbicidas, fungicidas e semelhantes visando à aplicação das composições que os incorporam na entrega em um ambiente selecionado, tal como um organismo, solo e semelhantes.[029] It has now been found that stability and other desirable characteristics in systems with poorly soluble substances in water can be improved by establishing a relationship between non-active components, especially between the lipid component and the co-solvent, for obtaining a stable and preferably low toxicity lyotropic mixture, which can be used as a vehicle for the active substance or as a mold for the deposit of inorganic materials, which preferably originate particulate surfaces, more preferably nanoparticles. Systems thus determined have, in addition to improved stability, an improved ability to solubilize compounds that are poorly soluble in water, such as drugs, herbicides, fungicides and the like aiming at the application of the compositions that incorporate them in the delivery in a selected environment, such as an organism, soil and the like.

[030] Uma primeira concretização da presente invenção refere-se a um sistema portador de substâncias fracamente solúveis em água caracterizado pelo fato de dito sistema compreender: (i) um lipídio; (ii) um co-solvente e (iii) água, sendo que a quantidade de (ii) para (i) é determinada estequiometricamente para a formação da fase L3. O componente lipídico pode ser natural ou sintético, desde que possua uma conformação tal que permita a acomodação termodinamicamente estável de uma substância fracamente solúvel em água, sendo, de preferência, sintético e selecionado do grupo consistindo de brometo de dioctadeldimetilamônio (DODAB) e cloreto de dioctadeldimetilamônio (DODAC). O componente co-solvente é um composto orgânico tendo um grupamento polar selecionado do grupo consistindo de hidroxila, cetona, carboxila, éster, aldeído e amida.[030] A first embodiment of the present invention relates to a system containing substances that are poorly soluble in water, characterized by the fact that said system comprises: (i) a lipid; (ii) a co-solvent and (iii) water, the amount of (ii) for (i) being determined stoichiometrically for the formation of the L3 phase. The lipid component can be natural or synthetic, as long as it has a conformation that allows the thermodynamically stable accommodation of a substance poorly soluble in water, being preferably synthetic and selected from the group consisting of dioctadeldimethylammonium bromide (DODAB) and chloride dioctadeldimethylammonium (DODAC). The co-solvent component is an organic compound having a polar group selected from the group consisting of hydroxyl, ketone, carboxyl, ester, aldehyde and amide.

[031] Em uma das concretizações preferidas da invenção, o co-solvente é um composto hidroxilado, preferencialmente um álcool com até oito átomos de carbono, mais preferencialmente o álcool é um álcool mono-hidroxilado de cadeia reta. Nesta concretização preferida, a quantidade do co-solvente é a suficiente para a formação da fase L3, preferencialmente determinada a partir da correlação entre a concentração estipulada de lipídio em água capaz de gerar uma fase L3, e o número de átomos de carbono de dito álcool por meio da equação y=295277*exp(-l,3806*x), onde x significa o número de átomos de carbono de dito álcool e y significa a quantidade máxima de dito co-solvente, expressa em microlitros, para prover uma fase nemática isotrópica. Preferencialmente, a razão molar entre o lipídio e o co-solvente varia entre 1:12 a 0,001:1. São preferidos os álcoois 1-etanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1- hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, mais preferencialmente o 1-butanol, 1-pentanol, 1- hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, e mais preferencialmente ainda o 1-pentanol.[031] In one of the preferred embodiments of the invention, the co-solvent is a hydroxylated compound, preferably an alcohol with up to eight carbon atoms, more preferably the alcohol is a straight chain monohydroxylated alcohol. In this preferred embodiment, the amount of the co-solvent is sufficient for the formation of the L3 phase, preferably determined from the correlation between the stipulated concentration of lipid in water capable of generating an L3 phase, and the number of said carbon atoms. alcohol using the equation y = 295277 * exp (-l, 3806 * x), where x means the number of carbon atoms of said alcohol and y means the maximum amount of said co-solvent, expressed in microliters, to provide a phase isotropic nematology. Preferably, the molar ratio between lipid and co-solvent ranges from 1:12 to 0.001: 1. 1-ethanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol alcohols are preferred, more preferably 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol , 1-octanol, and most preferably 1-pentanol.

[032] Em uma segunda concretização da invenção é provido um processo para a obtenção de um sistema portador de substâncias fracamente solúveis em água compreendendo um sistema lipídio/co-solvente/água, dito processo sendo caracterizado por compreender as etapas de: (a) dispersar o componente lipídico em água em uma concentração suficiente para formação da fase L3; (b) adicionar cuidadosamente o co- solvente à dispersão obtida em (a) em uma quantidade necessária para a formação da fase L3; (C) aquecer a mistura obtida em (b) até uma temperatura TL3 por um tempo suficiente até o aparecimento de uma fase transparente liotrópica estável tendo uma estrutura de fase L3; e (d) resfriar a mistura e deixar em repouso por um tempo suficiente até que seja atingido o equilíbrio e a completa formação da fase L3 correspondente ao sistema portador de substâncias fracamente solúveis em água da invenção. Preferencial mente, a concentração do componente lipídico para a obtenção da fase L3 é de até 10 mM, preferencialmente de até 5 mM. De preferência, a concentração do co- solvente é tal que a razão molar entre o lipídio e o co-solvente varia entre 1:12a 0,001:1. A temperatura TL3 de aquecimento da mistura para a formação da fase L3 depende do lipídio utilizado, ou seja, depende da sua Tm. De preferência, a temperatura é de até 70°C, mais preferencialmente a temperatura de aquecimento é de 65 °C e o lipídio é o DODAB ou DODAC.[032] In a second embodiment of the invention, a process is provided for obtaining a system containing substances that are poorly soluble in water, comprising a lipid / co-solvent / water system, said process being characterized by comprising the steps of: (a) dispersing the lipid component in water in a concentration sufficient to form the L3 phase; (b) carefully add the co-solvent to the dispersion obtained in (a) in an amount necessary for the formation of the L3 phase; (C) heating the mixture obtained in (b) to a temperature TL3 for a sufficient time until the appearance of a stable lyotropic transparent phase having an L3 phase structure; and (d) cool the mixture and let it rest for a sufficient time until equilibrium and the complete formation of the L3 phase corresponding to the system containing the poorly water-soluble substances of the invention is achieved. Preferably, the concentration of the lipid component for obtaining the L3 phase is up to 10 mM, preferably up to 5 mM. Preferably, the concentration of the co-solvent is such that the molar ratio between the lipid and the co-solvent ranges from 1: 12 to 0.001: 1. The heating temperature TL3 of the mixture for the formation of the L3 phase depends on the lipid used, that is, it depends on its Tm. Preferably, the temperature is up to 70 ° C, more preferably the heating temperature is 65 ° C and the lipid is DODAB or DODAC.

[033] Altemativamente, na formação da fase L3, a partir da mistura lipídio/co- solvente/água, quando a quantidade de co-solvente estiver em excesso, este é eliminado por qualquer modo brando convencional, por exemplo, diálise, para permitir a formação da fase liotrópica (L3 ou fase esponja).[033] Alternatively, in the formation of the L3 phase, from the lipid / co-solvent / water mixture, when the amount of co-solvent is in excess, this is eliminated by any conventional mild method, for example, dialysis, to allow the formation of the lyotropic phase (L3 or sponge phase).

[034] Uma terceira concretização da invenção diz respeito ao uso do sistema portador de substâncias fracamente solúveis em água da invenção como veículo de composições farmacêuticas, composições herbicidas, composições inseticidas e similares.[034] A third embodiment of the invention relates to the use of the carrier system of weakly water-soluble substances of the invention as a vehicle for pharmaceutical compositions, herbicidal compositions, insecticidal compositions and the like.

[035] Uma quarta concretização da invenção refere-se ao uso do sistema portador de substâncias fracamente solúveis em água na liberação ou na entrega dessas substâncias em um ambiente selecionado, sendo tais substâncias escolhidas do grupo consistindo de polímeros, materiais biológicos e materiais minerais.[035] A fourth embodiment of the invention relates to the use of the system containing substances that are poorly soluble in water in the release or delivery of these substances in a selected environment, such substances being chosen from the group consisting of polymers, biological materials and mineral materials.

[036] Uma quinta concretização da invenção refere-se ao uso do sistema portador de substâncias fracamente solúveis em água da invenção no recobrimento de superfícies, preferencialmente de partículas e mais preferencialmente de nanoparticulas.[036] A fifth embodiment of the invention relates to the use of the carrier system of sparingly water-soluble substances of the invention in the coating of surfaces, preferably of particles and more preferably of nanoparticles.

Brief description of the figures

[037] A Figura 1 mostra, esquematicamente, a estrutura de Fase L3 que é característica do sistema transportador da presente invenção (STREY, R.; JAHN, W.; PORTE, G.; BASSEREAU, P. Frezze fracture electron microscopy of dilute lamellar and anomalous (L3) phases. Languimuir, Washington, DC.v.6, p. 1635-1639.1990).[037] Figure 1 shows, schematically, the Phase L3 structure that is characteristic of the carrier system of the present invention (STREY, R .; JAHN, W .; PORTE, G .; BASSEREAU, P. Frezze fracture electron microscopy of dilute lamellar and anomalous (L3) phases. Languimuir, Washington, DC.v.6, p. 1635-1639.1990).

[038] A Figura 2 ilustra a determinação da temperatura TL3 para o lipídio DODAB.[038] Figure 2 illustrates the determination of the TL3 temperature for the DODAB lipid.

[039] A Figura 3 mostra a formação da fase isotrópica formada por DODAB e n- pentanol em uma região de maior concentração (fase leitosa). (1) = camada de co- solvente e, (2) = fase isotropica de surfactante e co-solvente, em região de maior concentração[039] Figure 3 shows the formation of the isotropic phase formed by DODAB and n-pentanol in a region of higher concentration (milky phase). (1) = co-solvent layer and, (2) = isotropic phase of surfactant and co-solvent, in a region of higher concentration

[040] A Figura 4 ilustra a modificação seqüencial das estruturas para o sistema DODAB/n-pentanol/água através do acompanhamento dessa modificação com a técnica de calorimetria de varredura diferencial: (a) espectro da dispersão de DODAB em água quente; (b) espectro de micelas mistas de DODAB e n-pentanol e (c) fase L3 do sistema DODAB/n-pentanol/água mostrando o sinal de bicamada.[040] Figure 4 illustrates the sequential modification of structures for the DODAB / n-pentanol / water system by following this modification with the differential scanning calorimetry technique: (a) DODAB dispersion spectrum in hot water; (b) spectrum of mixed DODAB and n-pentanol micelles and (c) L3 phase of the DODAB / n-pentanol / water system showing the bilayer signal.

[041] A Figura 5 ilustra, de acordo com a invenção, a representação gráfica do cálculo da quantidade de co-solvente (álcool) para a obtenção da fase L3 para o sistema DODAB (1,5 mM)/álcool/água.[041] Figure 5 illustrates, according to the invention, the graphical representation of the calculation of the amount of co-solvent (alcohol) to obtain the L3 phase for the DODAB system (1.5 mM) / alcohol / water.

[042] A Figura 6 ilustra graficamente, a região de formação da fase L3, através da medição da absorbância (medida a 450 nm), de acordo com a quantidade de co-solvente (álcool) para a obtenção da fase L3 para o sistema DODAB (1,5 mM)/álcool/água.[042] Figure 6 graphically illustrates the region of formation of the L3 phase, by measuring the absorbance (measured at 450 nm), according to the amount of co-solvent (alcohol) to obtain the L3 phase for the system DODAB (1.5 mM) / alcohol / water.

[043] A Figura 7 mostra o uso do sistema transportador de substâncias fracamente solúveis em água na solubilização da anfotericina B.[043] Figure 7 shows the use of the carrier system of sparingly soluble substances in water in the solubilization of amphotericin B.

Detailed description of the invention

[044] Inicialmente, são fornecidas algumas definições estreitamente relacionadas com a presente invenção para facilitar a compreensão da mesma.[044] Initially, some definitions are closely related to the present invention to facilitate its understanding.

[045] - “Lipídio”, no contexto da invenção, significa um composto orgânico sintético ou natural de dupla cadeia com uma estrutura do tipo cabeça hidrofilica e cauda hidrofóbica, a cauda hidrofóbica possuindo um arranjo tridimensional constituído de cadeias que definem um espaço expansível para permitir a acomodação termodinamicamente estável de uma substância fracamente solúvel em água.[045] - "Lipid", in the context of the invention, means a synthetic or natural double-chain organic compound with a hydrophilic head and hydrophobic tail type structure, the hydrophobic tail having a three-dimensional arrangement consisting of chains that define an expandable space for allow the thermodynamically stable accommodation of a poorly water-soluble substance.

[046] - “Co-solvente” - compostos orgânicos, contendo grupamentos polares em pelo menos uma de suas extremidades, que servem como “espaçadores” das cadeias do lipídio.[046] - "Co-solvent" - organic compounds, containing polar groups in at least one of their ends, which serve as "spacers" of the lipid chains.

[047] - “Fase L3”, no contexto da invenção, significa fase liquido cristalina bicontínua com ordem orientacional (nemática), isotropia óptica (transparente) de baixa viscosidade, frequentemente denominada “fase esponja” (ver Figura 1).[047] - "Phase L3", in the context of the invention, means bicontinuous liquid crystalline phase with orientational (nematic) order, low viscosity (transparent) optical isotropy, often called "sponge phase" (see Figure 1).

[048] - “Fase La inchada”, no contexto da invenção, significa a fase que surge imediatamente antes do aparecimento da fase L3. A transição entre as fases Lαe L3 tem sido induzida variando-se a temperatura, a concentração de sal e a relação surfactante/cosurfactante. Essa transição ocorre em equilíbrio entre fases termodinamicamente estáveis.[048] - "Fase La inflated", in the context of the invention, means the phase that appears immediately before the appearance of the L3 phase. The transition between the Lα and L3 phases has been induced by varying the temperature, the salt concentration and the surfactant / cosurfactant ratio. This transition occurs in equilibrium between thermodynamically stable phases.

[049] - “temperatura Tu” é uma temperatura situada na faixa de 5 a 20°C acima da temperatura Tm (temperatura de transição de fase do lipídio, de gel para líquido cristalino) (ver Figura 2, lipídio sendo o DODAB).[049] - "Tu temperature" is a temperature in the range of 5 to 20 ° C above the temperature Tm (lipid phase transition temperature, from gel to crystalline liquid) (see Figure 2, lipid being DODAB).

[050] - “termodinamicamente estável”, no contexto da invenção, significa um sistema no mais baixo possível estado de energia.[050] - "thermodynamically stable", in the context of the invention, means a system in the lowest possible energy state.

[051] É conhecido o fato de que uma substância anfifilica, quando dissolvida em água, se molda espontaneamente e resulta em um grande número de estruturas micelares, tais como glóbulos, corpos cilíndricos ou discóides, assim como vesículas (estruturas não- micelares). Mesmo em soluções diluídas contendo cerca de 1% de surfactante, essas estruturas primárias podem se organizar em escala macroscópica de forma que todo o sistema possa ficar completamente organizado. A morfologia de agregados formados por auto-moldagem de moléculas de lipídios em solução e a evolução dessa morfologia com aditivos (co-solventes), tais como álcoois, cetonas, ésteres e amidas de cadeia média, é o fenômeno físico-químico que é base da presente invenção.[051] It is known that an amphiphilic substance, when dissolved in water, spontaneously molds and results in a large number of micellar structures, such as globules, cylindrical or discoid bodies, as well as vesicles (non-micellar structures). Even in diluted solutions containing about 1% surfactant, these primary structures can be organized on a macroscopic scale so that the entire system can be completely organized. The morphology of aggregates formed by self-molding of lipid molecules in solution and the evolution of this morphology with additives (co-solvents), such as alcohols, ketones, esters and medium chain amides, is the basic physicochemical phenomenon of the present invention.

[052] Dependendo da concentração, as substâncias com atividade surfactante em solução podem resultar em sistemas com características opostas. No primeiro caso, os sistemas são microemulsões onde há muita água, muito óleo e uma moderada quantidade de mistura surfactante (surfactante + co-solvente). Em tal situação, os meios hidrofílico e hidrofóbico desempenham um papel simétrico e não são submetidos a restrições locais, exceto restrições de densidade. Tais sistemas são separados por um filme surfactante que tem suas próprias propriedades mecânicas (por exemplo, curvatura espontânea) e resistência elástica a dobramento extra, incorporando, além disso, a maioria das moléculas de surfactante e co-solvente.[052] Depending on the concentration, substances with surfactant activity in solution can result in systems with opposite characteristics. In the first case, the systems are microemulsions where there is a lot of water, a lot of oil and a moderate amount of surfactant mixture (surfactant + co-solvent). In such a situation, the hydrophilic and hydrophobic media play a symmetrical role and are not subject to local restrictions, except density restrictions. Such systems are separated by a surfactant film that has its own mechanical properties (for example, spontaneous curvature) and elastic resistance to extra folding, incorporating, in addition, most surfactant and co-solvent molecules.

[053] Essa situação é muito diferente quando comparada com sistemas sem óleo, ou seja, sistemas binários (surfactante/água (ou solução salina)) ou ternário (surfactante/co- solvente/água (ou solução salina)). Nestes casos, os meios hidrofóbicos e hidrofílicos não estão mais em posição de simetria. Em particular, o meio hidrofóbico está submetido a estritas restrições geométricas e sua espessura local não deve exceder a duas vezes o comprimento lmax de todas as cadeias hidrofóbicas (por exemplo, parafínicas) das moléculas do surfactante.[053] This situation is very different when compared to oil-free systems, that is, binary (surfactant / water (or saline)) or ternary (surfactant / co-solvent / water (or saline)) systems). In these cases, the hydrophobic and hydrophilic media are no longer in a position of symmetry. In particular, the hydrophobic medium is subject to strict geometric restrictions and its local thickness must not exceed twice the lmax length of all hydrophobic (for example, paraffinic) chains of the surfactant molecules.

[054] Recentemente, foi observado que moléculas anfifílicas se agregam para formar bicamadas flexíveis em soluções muito diluídas. No caso de sistemas surfactantes inchados, existem duas diferentes fases que possuem uma bicamada surfactante como unidade básica. A primeira, a fase lamelar Lα, é uma fase birrefringente tendo um arranjo unidimensional de bicamadas empilhadas com ordem esmética, ou seja, cristal líquido em que as moléculas estão ordenadas em camadas paralelas. A segunda consiste de bicamadas inter conectadas nas três dimensões e é conhecida como fase esponja (fase L3). A presente invenção diz respeito à obtenção da fase L3 a partir de uma mistura de lipídio, co-solvente e água, em proporções estequiometricamente definidas. O lipídio empregado na presente invenção é uma substância anfifílica capaz de formar fase esponja termodinami cam ente estável e possui um arranjo tridimensional constituído de cadeias que definem um espaço expansível, por meio da ação do co-solvente, para permitir a acomodação termodinamicamente estável de uma substância fracamente solúvel em água. Mais preferencialmente o lipídio é uma substância sintética, por exemplo, brometo de dioctadecildimetilamônio (DODAB) ou cloreto de dioctadecildimetilamônio (DODAC), os quais são lipídios sintéticos de cadeia dupla, com atividade surfactante, que permitem a adição progressiva de álcoois lineares de cadeia curta e média. Tipicamente, de acordo com a presente invenção, a fase esponja forma-se espontaneamente sem agregação secundária com relação ao tempo e mantém- se em equilíbrio termodinâmico.[054] Recently, it has been observed that amphiphilic molecules aggregate to form flexible bilayers in very dilute solutions. In the case of swollen surfactant systems, there are two different phases that have a surfactant bilayer as a basic unit. The first, the Lα lamellar phase, is a birefringent phase having a one-dimensional arrangement of stacked bilayers with smectic order, that is, liquid crystal in which the molecules are arranged in parallel layers. The second consists of interconnected bilayers in the three dimensions and is known as the sponge phase (L3 phase). The present invention relates to obtaining the L3 phase from a mixture of lipid, co-solvent and water, in stoichiometrically defined proportions. The lipid employed in the present invention is an amphiphilic substance capable of forming a thermodynamically stable sponge phase and has a three-dimensional arrangement consisting of chains that define an expandable space, through the action of the co-solvent, to allow the thermodynamically stable accommodation of a substance poorly soluble in water. More preferably, the lipid is a synthetic substance, for example, dioctadecyldimethylammonium bromide (DODAB) or dioctadecyldimethylammonium chloride (DODAC), which are synthetic double-chain lipids with surfactant activity, which allow the progressive addition of short-chain linear alcohols and average. Typically, according to the present invention, the sponge phase forms spontaneously without secondary aggregation with respect to time and remains in thermodynamic equilibrium.

[055] A fase L3 é importante na síntese de novos materiais inorgânicos mesoestruturados que usam sistemas liotrópicos como molde, na cristalização de proteínas transmembrana, no transporte de fármacos e outras moléculas bioativas, no recobrimento de partículas, especialmente de nanopartículas, entre outros.[055] The L3 phase is important in the synthesis of new mesostructured inorganic materials that use lyotropic systems as a template, in the crystallization of transmembrane proteins, in the transport of drugs and other bioactive molecules, in the covering of particles, especially nanoparticles, among others.

[056] O sistema da presente invenção foi criado a partir da observação de que, quando compostos orgânicos contendo grupamentos polares, por exemplo, álcoois tendo dois ou mais átomos de carbono, entram em contato com uma dispersão contendo vesículas fechadas de lipídio, por exemplo, DODAB ou DODAC, em alguns minutos, observa-se a formação de uma zona interfacial branca como resultado da transição espontânea de vesículas bicamada (fechadas, unilamelares, translúcidas) para miniemulsões, dita zona interfacial branca (leitosa) consistindo de uma fase isotrópica formada pelo lipídio (por exemplo, DODAB) e pelo co-solvente (por exemplo, n-pentanol) em uma região de maior concentração (ver Figura 3). Com o aquecimento e a proporção correta lipídio:co- solvente, forma-se a desejada fase L3. A Figura 4 ilustra a mudança seqüencial dessas estruturas.[056] The system of the present invention was created from the observation that, when organic compounds containing polar groups, for example, alcohols having two or more carbon atoms, come into contact with a dispersion containing closed lipid vesicles, for example , DODAB or DODAC, in a few minutes, the formation of a white interfacial zone is observed as a result of the spontaneous transition from bilayer vesicles (closed, unilamellar, translucent) to miniemulsions, said white (milky) interfacial zone consisting of an isotropic phase formed by the lipid (for example, DODAB) and by the co-solvent (for example, n-pentanol) in a region of higher concentration (see Figure 3). With heating and the correct lipid: co-solvent ratio, the desired L3 phase is formed. Figure 4 illustrates the sequential change in these structures.

[057] As moléculas de co-solvente parecem ter dois papéis fundamentais: (1) inserção organizada na vesícula provendo meios para a expansibilidade da parte hidrofóbica do lipídio (por exemplo, na molécula do DODAB, as duas cadeias longas parafínicas) e (2) o preenchimento do interior das “gotas” nanométricas que compõem as micelas mistas que ocorrem na região de maior concentração de lipídio (por exemplo, DODAB). Em outras palavras, as vesículas fechadas, com ampla distribuição de tamanho (na faixa de 700-1200 nm) transformam-se espontaneamente, pela adição de um co-solvente, em miniemulsões estáveis, com estreita distribuição de tamanho (cerca de 250 nm), estabilizadas por uma carga positiva. Dados de microcalorimetria de varredura mostram o desaparecimento da bicamada típica de vesículas de DODAB. Por exemplo, a mistura de 1-pentanol (co-solvente) com vesículas pré-formadas de DODAB 5mM (lipídio) forma uma fase intermediária branca (ver Figura 3) que, ao ser diluída em proporção adequada, dá origem a uma fase isotrópica, termodinamicamente estável.[057] Co-solvent molecules appear to have two fundamental roles: (1) organized insertion into the vesicle providing a means for the expansion of the hydrophobic part of the lipid (for example, in the DODAB molecule, the two paraffinic long chains) and (2 ) filling the inside of the nanometric “drops” that make up the mixed micelles that occur in the region with the highest concentration of lipid (for example, DODAB). In other words, closed vesicles, with wide size distribution (in the range of 700-1200 nm) are spontaneously transformed, by the addition of a co-solvent, into stable miniemulsions, with narrow size distribution (about 250 nm) , stabilized by a positive charge. Scanning microcalorimetry data show the disappearance of the typical DODAB vesicle bilayer. For example, the mixture of 1-pentanol (co-solvent) with preformed vesicles of 5mM DODAB (lipid) forms a white intermediate phase (see Figure 3) which, when diluted in an appropriate proportion, gives rise to an isotropic phase , thermodynamically stable.

[058] O composto DODAB (brometo de dioctadecildimetilamônio) é um lipídio sintético de dupla cadeia de um sal de amónio quaternário. Moléculas de DODAB formam vesículas quando dispersas em água acima da temperatura de transição de fase Tm (gel para líquido cristalino) (ver Figura 2). Tendo em vista que a Tm da dispersão aquosa de DODAB está entre 44.8 e 45.5° C, acredita-se que as vesículas de DODAB estejam no estado gel, à temperatura ambiente.[058] The compound DODAB (dioctadecyldimethylammonium bromide) is a double-stranded synthetic lipid from a quaternary ammonium salt. DODAB molecules form vesicles when dispersed in water above the Tm phase transition temperature (gel to crystalline liquid) (see Figure 2). Bearing in mind that the Tm of the DODAB aqueous dispersion is between 44.8 and 45.5 ° C, it is believed that the DODAB vesicles are in the gel state, at room temperature.

[059] Os co-solventes utilizados na presente invenção são compostos orgânicos contendo grupamentos funcionais capazes de interagir com o lipídio para se obter a fase liotrópica, fase L3 ou fase esponja, da invenção. Exemplos de tais grupamentos funcionais são: hidroxila, por exemplo, álcoois contendo pelo menos dois átomos de carbono, de preferência, de dois a oito átomos de carbono; cetona, por exemplo, cetonas C2-C8; carboxila, por exemplo, ácidos carboxílicos C2-C8; amida, por exemplo, amidas C2-C8; éster, por exemplo, ésteres C2-C8 e aldeído, por exemplo, aldeídos C2-C8. Preferencialmente, os co-solventes usados na presente invenção são álcoois de cadeia reta contendo uma hidroxila em uma extremidade. Mais preferencialmente, o co- solvente do sistema ternário da presente invenção é selecionado do grupo consistindo de n-etanol, n-propanol, n-butanol, n-pentanol, n-hexanol, n-heptanol ou n-octanol. Junto com os lipídios, os co-solventes são capazes de formar micelas mistas.[059] The co-solvents used in the present invention are organic compounds containing functional groups capable of interacting with the lipid to obtain the lyotropic phase, L3 phase or sponge phase, of the invention. Examples of such functional groups are: hydroxyl, for example, alcohols containing at least two carbon atoms, preferably two to eight carbon atoms; ketone, for example, C2-C8 ketones; carboxyl, for example, C2-C8 carboxylic acids; amide, for example, C2-C8 amides; ester, for example, C2-C8 esters and aldehyde, for example, C2-C8 aldehydes. Preferably, the co-solvents used in the present invention are straight-chain alcohols containing a hydroxyl at one end. More preferably, the co-solvent of the ternary system of the present invention is selected from the group consisting of n-ethanol, n-propanol, n-butanol, n-pentanol, n-hexanol, n-heptanol or n-octanol. Along with lipids, co-solvents are capable of forming mixed micelles.

[060] Na concretização preferida da presente invenção, o sistema compreende como lipídio, o DODAB, como co-solvente, um álcool de cadeia reta com 2 a 8 átomos de carbono e água. A proporção de lipídio: co-solvente para a formação da fase L3 pode ser calculada pela equação y=295277*exp(-l,3806*x), onde x significa o número de átomos de carbono de dito álcool e y significa a quantidade máxima de dito co-solvente para prover uma fase nemática isotrópica. A tabela 1 mostra a compatibilidade de valores calculados e empíricos para a determinação do volume máximo de álcool para a obtenção da fase L3 em um sistema DODAB/álcool/água para uma concentração de DODAB constante de 1,5 mM. Essa concordância também pode ser acompanhada graficamente como mostrado nas Figuras 5 e 6. Tabela 1: Quantidade máxima de álcool adicionada à dispersão DODAB/água para obtenção da fase L3 relacionada aos átomos de carbono do álcool

[060] In the preferred embodiment of the present invention, the system comprises, as a lipid, DODAB, as a co-solvent, a straight chain alcohol with 2 to 8 carbon atoms and water. The proportion of lipid: co-solvent for the formation of the L3 phase can be calculated by the equation y = 295277 * exp (-l, 3806 * x), where x means the number of carbon atoms of said alcohol and y means the maximum amount of said co-solvent to provide an isotropic nematic phase. Table 1 shows the compatibility of calculated and empirical values for determining the maximum volume of alcohol to obtain the L3 phase in a DODAB / alcohol / water system for a constant DODAB concentration of 1.5 mM. This agreement can also be followed graphically as shown in Figures 5 and 6. Table 1: Maximum amount of alcohol added to the DODAB / water dispersion to obtain the L3 phase related to the carbon atoms of the alcohol

[061] É importante observar a diferença entre o sistema portador de substâncias fracamente solúveis em água da presente invenção e os sistemas transportadores baseados em vesículas ou lipossomas para a vetorização de fármacos. Vesículas ou lipossomas consistem de bicamadas lipídicas fechadas envolvendo um núcleo aquoso e apresentam-se como membranas dobradas em estruturas esféricas tridimensionais, semelhantes à micela, porém com duas camadas de moléculas. As vesículas são formadas por auto-moldagem para proteger as cadeias hidrofóbicas da água. Uma das razões que tomam o sistema vesícula de DODAB de grande interesse é que ele é um exemplo de vesiculação espontânea, ou seja, as vesículas se formam pela simples adição do lipídio em água e aquecimento acima da temperatura de transição de fase (Tm).[061] It is important to note the difference between the carrier system of sparingly water-soluble substances of the present invention and the carrier systems based on vesicles or liposomes for the vectorization of drugs. Vesicles or liposomes consist of closed lipid bilayers involving an aqueous nucleus and appear as membranes folded into three-dimensional spherical structures, similar to the micelle, but with two layers of molecules. Vesicles are formed by self-molding to protect hydrophobic chains from water. One of the reasons that make the DODAB vesicle system of great interest is that it is an example of spontaneous vesiculation, that is, vesicles are formed by the simple addition of the lipid in water and heating above the phase transition temperature (Tm).

[062] No sistema da presente invenção a fase esponja se forma como uma fase de bicamada “fundida”, cada fusão ocorrendo por meio de ligações estreitadas (ver Figura 1). A transparência do sistema (isotropia) ocorre porque essas deformações são dinâmicas. Antes de cada fase L3 há a formação de uma fase La. Assim, à medida que o co-solvente é adicionado, ocorre a seqüência: vesículas vesículas progressivamente menores fase E, e finalmente L3. Essa modificação das estruturas pode ser monitorada por análise de calorimetria de varredura diferencial (DSC), como ilustrado na Figura 4. É importante observar que se houver co-solvente em excesso, por menor que seja, há o aparecimento de uma multifase que não serve para os propósitos da presente invenção. No entanto, com a eliminação desse excesso de co-solvente, por exemplo, através de diálise, refaz-se a fase L3. Esse sistema de fase L3 é tão importante para se conseguir solubilização de substâncias fracamente solúveis ou insolúveis em água que até mesmo moléculas estericamente complicadas, como é o caso da anfotericina, são incorporadas no sistema transportador da presente invenção. Em outras palavras, em proporções adequadas, é possível provocar profunda mudança estrutural no sistema vesículas do lipídio (por exemplo, DODAB) pela adição do co-solvente obtendo-se a desejada fase L3 ou fase esponja.[062] In the system of the present invention, the sponge phase is formed as a “fused” bilayer phase, each fusion occurring through narrowed connections (see Figure 1). The transparency of the system (isotropy) occurs because these deformations are dynamic. Before each L3 phase, a La phase is formed. Thus, as the co-solvent is added, the sequence occurs: vesicles progressively smaller vesicles phase E, and finally L3. This modification of the structures can be monitored by differential scanning calorimetry (DSC) analysis, as illustrated in Figure 4. It is important to note that if there is excess co-solvent, however small, there is the appearance of a multiphase that does not serve for the purposes of the present invention. However, with the elimination of this excess co-solvent, for example, through dialysis, the L3 phase is redone. This L3 phase system is so important to achieve solubilization of poorly soluble or water-insoluble substances that even sterically complicated molecules, such as amphotericin, are incorporated into the carrier system of the present invention. In other words, in adequate proportions, it is possible to cause a profound structural change in the lipid vesicle system (for example, DODAB) by adding the co-solvent to obtain the desired L3 phase or sponge phase.

[063] O sistema transportador da presente invenção diferencia-se radicalmente dos sistemas conhecidos, tal como o de Benton e Miller (1983) que trabalharam com surfactantes aniônicos (em um sistema surfactante/álcool/água) com concentrações de cerca de 10% em peso. Já no sistema da invenção, a concentração varia preferencialmente entre 0,5 e 10 mM, o que equivale, no caso de o lipídio ser o DODAB, a cerca de 0,01 a 0,2% em peso. Ou seja, uma concentração de até cerca de 100 vezes menor. Essa diferença é importantíssima, especialmente quando o sistema transportador de substâncias fracamente solúveis em água for utilizado em composições farmacêuticas, em que as exigências de segurança quanto à toxicidade são radicalmente elevadas.[063] The carrier system of the present invention differs radically from known systems, such as that of Benton and Miller (1983) who worked with anionic surfactants (in a surfactant / alcohol / water system) with concentrations of about 10% in Weight. In the system of the invention, on the other hand, the concentration preferably varies between 0.5 and 10 mM, which is equivalent, in case the lipid is DODAB, to about 0.01 to 0.2% by weight. That is, a concentration of up to about 100 times lower. This difference is extremely important, especially when the transport system of substances that are poorly soluble in water is used in pharmaceutical compositions, where the safety requirements regarding toxicity are radically high.

[064] Os sistemas transportadores de substâncias fracamente solúveis em água podem ser obtidos por um processo compreendendo as etapas de (a) dispersar o componente lipídico em água em uma concentração suficiente para formação da fase L3; (b) adicionar cuidadosamente o co-solvente à dispersão obtida em (a) em uma quantidade necessária para a formação da fase L3; (c) aquecer a mistura obtida em (b) até uma temperatura TL3 por um tempo suficiente até o aparecimento de uma fase transparente liotrópica estável tendo uma estrutura de fase L3; e (d) resfriar a mistura e deixar em repouso por um tempo suficiente até que seja atingido o equilíbrio e a completa formação da fase L3 correspondente ao sistema portador de substâncias fracamente solúveis em água.[064] Systems that transport substances that are poorly soluble in water can be obtained by a process comprising the steps of (a) dispersing the lipid component in water in a concentration sufficient to form the L3 phase; (b) carefully add the co-solvent to the dispersion obtained in (a) in an amount necessary for the formation of the L3 phase; (c) heating the mixture obtained in (b) to a temperature TL3 for a sufficient time until the appearance of a stable lyotropic transparent phase having an L3 phase structure; and (d) cool the mixture and let it rest for a sufficient time until equilibrium and the complete formation of the L3 phase corresponding to the system containing substances that are poorly soluble in water is reached.

[065] Preferencialmente, a concentração do componente lipídico para a obtenção da fase L3 é de até 10 mM, preferencialmente de até 5 mM. De preferência, a concentração do co-solvente é tal que a razão molar entre o lipídio e o co-solvente varia entre 1:12 a 0,001:1.[065] Preferably, the concentration of the lipid component to obtain the L3 phase is up to 10 mM, preferably up to 5 mM. Preferably, the concentration of the co-solvent is such that the molar ratio between the lipid and the co-solvent ranges from 1:12 to 0.001: 1.

[066] A temperatura TL3 de aquecimento da mistura para a formação da fase L3 depende do lipídio utilizado, ou seja, depende da sua Tm. De preferência, a temperatura TL3 deve situar-se na faixa de 5 a 20°C acima da Tm. Para o caso o lipídio ser o DODAB, a TL3 deve situar-se na faixa de 65 a 70°C, mais preferencialmente a temperatura de aquecimento é de 65 °C.[066] The heating temperature TL3 of the mixture for the formation of the L3 phase depends on the lipid used, that is, it depends on its Tm. Preferably, the temperature TL3 should be in the range of 5 to 20 ° C above Tm. In case the lipid is DODAB, TL3 should be in the range of 65 to 70 ° C, more preferably the heating temperature is 65 ° C.

[067] O sistema transportador de substâncias fracamente solúveis ou insolúveis em água da presente invenção são úteis como veículos para composições compreendendo um ou mais princípios ativos. Tais composições podem ser composições farmacêuticas, composições herbicidas, composições inseticidas, composições cosméticas e semelhantes.[067] The carrier system for the poorly soluble or water-insoluble substances of the present invention are useful as vehicles for compositions comprising one or more active ingredients. Such compositions can be pharmaceutical compositions, herbicidal compositions, insecticidal compositions, cosmetic compositions and the like.

[068] O sistema da invenção é particularmente utilizável na preparação de veículo para composições farmacêuticas ou composições de uso agrícola, tais como composições herbicidas, composições inseticidas, composições nematocidas e semelhantes.[068] The system of the invention is particularly useful in preparing a vehicle for pharmaceutical compositions or compositions for agricultural use, such as herbicidal compositions, insecticidal compositions, nematocidal compositions and the like.

[069] No uso do sistema da invenção como meio de solubilização e transporte de fármacos para um meio selecionado, por exemplo, o corpo de um paciente animal ou humano, faz-se referência ao sistema transportador de anfotericina B. Como mostrado na Figura 7, fica evidente a capacidade de solubilização e, portanto, de transporte da anfotericina B com o sistema transportador da invenção. A comparação ilustrada pela Figura 7 mostra, através de espectros na faixa de absorção de UV, os perfis de anfotericina B (30 jxl) em água, controle (A); anfotericina B em pentanol, controle (B); anfotericina B no seu melhor solvente (dimetil sulfóxido:metanol, para 20 pl (C) e 40 pl (D); anfotericina B no sistema da invenção, em uma das suas formas preferidas DODAB/n-pentanol/água, nas adições sucessivas de 20 pl, 40 pl, 60 gl e 80 pl de anfotericina B (E). A Figura 7 mostra a concordância entre os espectros de anfotericina B (Figuras 7C e 7D) no seu melhor solvente e no sistema portador da invenção (Figura 7E).[069] When using the system of the invention as a means of solubilizing and transporting drugs to a selected medium, for example, the body of an animal or human patient, reference is made to the amphotericin B transport system. As shown in Figure 7 , the ability to solubilize and therefore transport amphotericin B with the carrier system of the invention is evident. The comparison illustrated by Figure 7 shows, through spectra in the UV absorption range, the profiles of amphotericin B (30 µl) in water, control (A); amphotericin B in pentanol, control (B); amphotericin B in its best solvent (dimethyl sulfoxide: methanol, for 20 pl (C) and 40 pl (D); amphotericin B in the system of the invention, in one of its preferred DODAB / n-pentanol / water forms, in successive additions of 20 pl, 40 pl, 60 gl and 80 pl of amphotericin B (E). Figure 7 shows the agreement between the spectra of amphotericin B (Figures 7C and 7D) in its best solvent and in the carrier system of the invention (Figure 7E) .

[070] Deve ser entendido que os exemplos e concretizações aqui descritas são somente para finalidade ilustrativa e que várias modificações ou mudanças, à luz das mesmas, serão sugestivas aos especialistas na técnica e devem estar incluídas dentro do espírito e alcance desta descrição e escopo das reivindicações que a acompanham. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente aqui citados estão incorporados a título de referência em sua integralidade e para todos os propósitos.[070] It should be understood that the examples and embodiments described here are for illustrative purposes only and that various modifications or changes, in the light of them, will be suggestive to those skilled in the art and should be included within the spirit and scope of this description and scope of accompanying claims. All publications, patents and patent applications cited herein are incorporated by reference in their entirety and for all purposes.

Example 1: Preparation of the DODAB / alcohol / water system

[071] Pesar quantidade suficiente de DODAB para preparar dispersão de DODAB em água na concentração de 5 mM. Adicionar o co-solvente cuidadosamente e aquecer a cerca de 65°C (TL3>Tm) por aproximadamente 1 hora sob agitação constante.[071] Weigh enough DODAB to prepare DODAB dispersion in water at a concentration of 5 mM. Add the co-solvent carefully and heat at about 65 ° C (TL3> Tm) for approximately 1 hour with constant stirring.

[072] A seguir, a mistura é resfriada até a temperatura ambiente par um tempo suficiente até que o equilíbrio seja alcançado e se forme a fase L3 transparente.[072] The mixture is then cooled to room temperature for a sufficient time until equilibrium is reached and the transparent L3 phase is formed.

[073] Sistemas DODAB/álcool/água estáveis também podem ser obtidos com concentrações muito mais baixas de DODAB, por exemplo, 1,5 mM.[073] Stable DODAB / alcohol / water systems can also be obtained with much lower concentrations of DODAB, for example, 1.5 mM.

[074] O sistema assim formado é estável e apropriado para uso como veículo de composições contendo substâncias ativas fracamente solúveis em água. Alternativamente, o sistema pode ser utilizado como molde para o depósito de partículas inorgânicas, por exemplo, de partículas, preferencialmente de nanopartículas.[074] The system thus formed is stable and suitable for use as a vehicle for compositions containing sparingly water-soluble active substances. Alternatively, the system can be used as a template for the deposit of inorganic particles, for example, particles, preferably nanoparticles.

Example 2: Use of the DODAB / alcohol / water system in the preparation of amphotericin B compositions

[075] Prepara-se um sistema DODAB/álcool/água com uma concentração de DODAB de 1,5 mM como ensinado no Exemplo 1.[075] A DODAB / alcohol / water system with a DODAB concentration of 1.5 mM is prepared as taught in Example 1.

[076] A fase L3 obtida é utilizada como veículo de anfotericina B pela incorporação de quantidades sucessivamente aumentadas de anfotericina B de 20, 40, 60 e 80 pl. A Figura 7 mostra nitidamente que o sistema da invenção, como veículo para a anfotericina B, equipara-se ao melhor solvente para essa substância (dimetilsulfóxido:metanol 1:1). Os espectros da anfotericina B foram obtidos em um espectrofotômetro UV (280-440 nm) - 1601 PC Shimadzu feixe-duplo.[076] The obtained L3 phase is used as an amphotericin B vehicle by incorporating successively increased amounts of amphotericin B of 20, 40, 60 and 80 pl. Figure 7 clearly shows that the system of the invention, as a vehicle for amphotericin B, matches the best solvent for that substance (dimethylsulfoxide: methanol 1: 1). The spectra of amphotericin B were obtained on a UV spectrophotometer (280-440 nm) - 1601 PC Shimadzu double beam.

Example 3: Use of the DODAB / alcohol / water system in the preparation of compositions for agricultural application

[077] Do mesmo modo que o descrito no Exemplo 2, incorpora-se uma substância ativa, por exemplo, citronelal, extrato de capim limão, óleo de neem e similares no sistema DODAB/álcool/água com uma concentração de DODAB de até 10 mM.[077] In the same way as described in Example 2, an active substance, for example, citronellar, lemon grass extract, neem oil and the like, is incorporated in the DODAB / alcohol / water system with a DODAB concentration of up to 10 mM.

[078] Da mesma forma que no Exemplo 2 são obtidas composições estáveis (ausência de floculação ou de coalescência aparente), por no mínimo 2 anos, pela incorporação da substância ativa no sistema DODAB/álcool/água, que encontram ampla aplicação na agricultura como inseticidas naturais.[078] In the same way as in Example 2, stable compositions are obtained (absence of flocculation or apparent coalescence), for at least 2 years, by incorporating the active substance in the DODAB / alcohol / water system, which find wide application in agriculture as natural insecticides.

Claims

1. System containing substances that are poorly soluble in water, being a continuous liquid crystal of the sponge type characterized by comprising: (i) a synthetic lipid selected from dioctadecyldimethylammonium bromide and dioctadecyldimethylammonium chloride, (ii) a co-solvent selected from 1-ethanol , 1-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol and (iii) water, the amount of (ii) for (i) being determined stoichiometrically for the formation of the phase L3, and the amount of (i) to (ii) is situated in a range of 1:12 to 0.0001: 1 w / w where the amount of lipid is situated in the range of 1.5 to lOnM.

2. Carrier system according to claim 1 characterized by the fact that the amount of lipid is in the range of 1.5 to 5.0 mM.

3. Carrier system according to claim 2, characterized by the fact that the amount of lipid is in the range of 5 to 10 mM.

4. Process for obtaining a system containing substances that are poorly soluble in water, comprising a lipid / co-solvent / water system, said process being characterized by comprising the steps of: (a) dispersing the synthetic lipid component selected from the group consisting of dioctadecyldimethylammonium bromide and dioctadecyldimethylammonium chloride in water in an amount of up to 10 nM to form the L3 phase; (b) carefully add the co-solvent, an organic compound having at least one polar group selected from the group consisting of hydroxyl, aldehyde, carboxyl, ketone, ester and amide, to the dispersion obtained in (a) in an amount of lipid for co -solvent located in a range ranging from 1: 12 to 0.001: 1 required for the formation of the L3 phase; (c) heating the mixture obtained in (b) to a TLS temperature for a sufficient time until the appearance of a stable lyotropic transparent phase having an L3 phase structure; and (d) cool the mixture and let it rest for a sufficient time until equilibrium and the complete formation of the L3 phase corresponding to the system containing substances that are poorly soluble in water is reached.

5. Process according to claim 4, characterized in that the organic compound is a straight chain alcohol is selected from the group consisting of 1-ethanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1 -heptanol, 1-octanol.

Process according to claim 4 characterized by the fact that the temperature TL3 is a temperature 5 to 20 ° C above the Tm of the lipid used.

7. Process according to claim 4, characterized in that the temperature TL3 is a temperature of up to 70 ° C when the lipid used is dioctadecyldimethylammonium bromide or dioctadecyldimethylammonium chloride.

8. Process according to claim 4, characterized in that the excess co-solvent is eliminated by dialysis to achieve the lipid / co-solvent ratio necessary for the formation of the L3 phase.

Use of the system defined in claims 1 to 3, characterized in that it is a vehicle of a composition comprising an active ingredient.

10. Use according to claim 9 characterized by the fact that said composition is applicable in agriculture.

11. Use according to claim 10 characterized by the fact that an active ingredient is selected from the group consisting of drug, herbicide, insecticide, protein, vitamin and antibiotic.

12. Use according to claim 11, characterized in that the insecticide is selected from the group comprising neem and citronellal oil.

13. Use of the system defined in claims 1 to 3, characterized as being a mold for the deposit of inorganic particles.

14. Use according to claim 13 characterized by the fact that said particles are nanoparticles