BRPI0706062A2 - rosuvastatina cálcica cristalina - Google Patents
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Abstract
ROSUVASTATINA CáLCICA CRISTALINA - A presente invençâo provê uma forma cristalina de rosuvastatina cálcica, caracterizada por picos de difração de Raios-X-Pó em aproximadamente 4,7; 19,4 e 22,3 graus dois-teta ± 0,2 graus dois-teta, e processos para a sua fabricação.
Description
ROSUVASTATINA CALCICA CRISTALINA
Referência Cruzada a Pedidos Afins
0 presente pedido reivindica o beneficio do PedidoProvisório No. U.S. 60/845.584, depositado em 18 desetembro de 2006, cujo conteúdo fica incorporado aopresente por referência.
Área da Invenção
A invenção refere-se a uma rosuvastatina cálcicacristalina e um processo para a sua preparação.
Antecedentes da Invenção
Rosuvastatina(monocálcio bis(+)7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilsulfonilaminopirimidina)-5-il]-(3R,5S)-diidroxi-(E)-6-heptenoato) é um inibidor da HMG-CoAredutase, desenvolvido por Shionogi para o tratamento oraluma vez ao dia da hiperlipidemia (Ann Rep, Shionogi, 1996;Direct Communications, Shionogi, 8 de fevereiro de 1999 ede fevereiro de 2000) . A rosuvastatina cálcica é umasuperestatina que pode baixar o nivel do colesterol LDL ede triglicérides mais efetivamente que as drogas estatinasde primeira geração. A rosuvastatina cálcica tem a seguintefórmula química:
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A rosuvastatina cálcica é comercializada com o nomeCRESTOR para o tratamento de mamíferos, por exemplohumanos. De acordo com o fabricante de CRESTOR, ele éadministrado em uma dose diária de cerca de 5 mg a cerca demg para a redução do colesterol LDL. Para os pacientesque precisam de uma redução do colesterol LDL menosagressiva ou que apresentam fatores que os predispõem àmiopatia, recomenda-se uma dose de 5 mg, ao passo que umadose de 10 mg é recomendada para o paciente médio, a dosede 20 mg para pacientes com hipercolesterolemia marcante ecom objetivo de redução agressiva de lipideos (> 190 mg/dL)e uma dose de 40 mg para os pacientes que não responderambem a doses menores.
A rosuvastatina cálcica é freqüentemente precipitadacomo um material amorfo.
A Patente U.S. 6.589.959 descreve uma forma cristalinade rosuvastatina cálcica, denominada forma A. A Patente WO--2005/023779 descreve uma forma cristalina hidratada derosuvastatina cálcica, denominada forma Bea formadesidratada, denominada forma B-I.
A presente invenção refere-se às propriedades físicasdo estado sólido da rosuvastatina cálcica. As propriedadesfísicas do estado sólido incluem, por exemplo, afluibilidade do sólido moído. A fluibilidade afeta afacilidade com que o material é manipulado ao serprocessado como produto farmacêutico. Quando as partículasdo composto em pó não fluem uma ao lado da outra comfacilidade, o especialista em formulações precisa levar emconsideração esse fato ao desenvolver uma formulação decomprimido ou cápsula, podendo ser necessário o uso dedeslizantes como, por exemplo, dióxido de siliconecoloidal, talco, amido ou fosfato de cálcio tribásico.
Outra importante propriedade do estado sólido de umcomposto farmacêutico é a sua taxa de dissolução em fluidoaquoso. A taxa de dissolução de um ingrediente ativo noestômago do paciente pode ter conseqüências terapêuticas,já que ela impõe um limite superior à rapidez com que umingrediente ativo administrado oralmente pode alcançar acorrente sangüínea do paciente. A taxa de dissolução tambémdeve ser levada em consideração por ocasião da formulaçãode xaropes, elixires e outros medicamentos líquidos. Aforma do estado sólido de um composto também pode afetarseu comportamento na compactação e sua estabilidade duranteo armazenamento.
Essas características físicas práticas sãoinfluenciadas pela conformação e orientação das moléculasna célula unitária, o que define uma forma polimórficaespecífica de uma substância. A forma polimórfica pode darorigem a um comportamento térmico diferente docomportamento térmico do material amorfo ou de outra formapolimórfica. 0 comportamento térmico é medido nolaboratório por meio de técnicas como o ponto de fusãocapilar, análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria devarredura diferencial (DSC) e pode ser usado paradistinguir algumas formas polimórficas de outras. Uma formapolimórfica específica também pode dar origem apropriedades espectroscópicas distintas que podem serdetectáveis por cristalografia de Raio-X-pó, espectrometria13C-NMR do estado sólido e espectrometria de infravermelho.
Uma das propriedades físicas mais importantes de umcomposto farmacêutico, que pode formar polimorfos ousolvatos, é a sua solubilidade em solução aquosa,especialmente a solubilidade nos sucos gástricos dopaciente. Outras propriedades importantes dizem respeito àfacilidade com que a forma pode ser processada comodosagens farmacêuticas, tal como a tendência para fluirapresentada por uma forma em pó ou granulada, e aspropriedades de superfície que determinam se os cristais daforma irão aderir um ao outro quando compactados em umcomprimido.
Existe, na arte, uma necessidade de novas formaspolimórficas de rosuvastatina cálcica.
Sumário da Invenção
Em uma incorporação, a presente invenção provê umaforma cristalina de rosuvastatina cálcica caracterizada porum padrão de difração de Raio-X-Pó com picos emaproximadamente 4,7, 19,4 e 22,3° 2-teta ± 0,2° 2-teta.
A invenção também abrange um processo para prepararuma forma cristalina de rosuvastatina cálcica caracterizadapor picos de difração de Raio-X-Pó em aproximadamente 4,7,19,4 e 22,3° 2-teta ± 0,2° 2-teta.
Em outra incorporação, a invenção provê uma composiçãofarmacêutica incluindo a rosuvastatina cálcica cristalinada presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitávelda mesma, e pelo menos um excipiente farmaceuticamenteaceitável.
Em mais uma incorporação, a invenção provê um processopara preparar uma formulação farmacêutica que consiste emcombinar a rosuvastatina cálcica cristalina da presenteinvenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
A invenção provê ainda o uso da rosuvastatina cálcicacristalina da presente invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável da mesma, para a fabricação deuma composição farmacêutica.
A invenção também provê um método de tratamento queinclui a administração de uma composição farmacêutica quecontém a rosuvastatina cálcica da presente invenção, ou queé preparada com base na rosuvastatina cálcica da presenteinvenção,a um mamifero que dela tem necessidade.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 ilustra um Difratograma de Raio-X-Pócaracterístico da rosuvastatina cálcica cristalina, compicos de difração de Raio-X-Pó em aproximadamente 4,7, 19,4e 22,3° 2-teta ± 0,2° 2-teta.
A Figura 2 ilustra um termograma de DSC característicode rosuvastatina cálcica cristalina com picos de difraçãode Raio-X-Pó em aproximadamente 4,7, 19,4 e 22,3° 2-teta ±0,2° 2-teta.
A Figura 3 ilustra um espectro de TGA característicoda rosuvastatina cálcica cristalina com picos de difraçãode Raio-X-Pó em aproximadamente 4,7, 19,4 e 22,3° 2-teta ±0,2° 2-teta.
Descrição Detalhada da Invenção
A descoberta de novas formas polimórficas de umcomposto farmaceuticamente útil proporciona uma novaoportunidade para o aprimoramento das características dedesempenho de um produto farmacêutico. Ela aumenta orepertório de materiais que um especialista em formulaçãotem à sua disposição para configurar, por exemplo, umaforma de dosagem farmacêutica de um medicamento com umdeterminado perfil de liberação ou outra característicadesejada. A invenção provê uma nova forma polimórfica derosuvastatina cálcica.
A invenção abrange uma forma cristalina derosuvastatina cálcica caracterizada por um padrão dedifração de Raio-X-Pó com picos em aproximadamente 4,7,19,4 e 22,3° 2-teta ± 0,2° 2-teta. A forma cristalina podeser caracterizada ainda por picos de difração de Raio-X-Póem cerca de 6,9, 11,1, 15,7, 20,9 e 24,3° 2-teta ± 0,2° 2-teta. A forma cristalina também pode ser substancialmenteidentificada pelo padrão de PXRD ilustrado na Figura 1.
A forma cristalina da invenção pode ser caracterizadatambém por um termograma de DSC com um pico endotérmico emaproximadamente 1320C e outro pico endotérmico largo emaproximadamente de 2200C a 240°C. A forma cristalina tambémpode ser substancialmente identificada pela curva de DSCilustrada na Figura 2.
Além disso, a forma cristalina também pode sercaracterizada por um termograma de TGA que mostra uma perdade peso de cerca de 3 a cerca de 5 por cento até cerca deIOO0C. Mais ainda, a forma cristalina pode sersubstancialmente identificada pela curva de TGA ilustradana Figura 3. De acordo com a análise de Karl Fisher, oconteúdo de água da rosuvastatina cálcica cristalina éigual ao medido por TGA.
Preferivelmente, a rosuvastatina cálcica cristalina épolimorficamente pura, isto é, contém no máximo cerca de30% de rosuvastatina cálcica forma A; mais preferivelmente,a rosuvastatina cálcica cristalina contém no máximo cercade 20% de rosuvastatina cálcica forma A, como porcentagemda área de XRD.
O profissional experiente nessa arte podeselecionar um pico ou vários picos caracterizantes da formacristalina conhecida e quantificar a pureza polimórfica deacordo com a European Pharmacopoeia, versão 5.6,"Characterization of crystalline solids by XRPDr páginas4432 a 4437.
A invenção também abrange um processo para prepararuma forma cristalina de rosuvastatina cálcica caracterizadapor um padrão de difração de Raio-X-Pó com picos em cercade 4,6, 19,4 e 22,3° 2-teta ± 0,2° 2-teta, fazendo-se umapasta dissolvendo a rosuvastatina cálcica amorfa em águapor mais que cerca de 10 horas.
Preferivelmente, a água é usada na quantidade de cercade 2 volumes a cerca de 50 volumes; mais preferivelmente,na quantidade de cerca de 10 volumes.
Preferivelmente, a pasta é agitada. Preferivelmente, aagitação é a uma temperatura de cerca de 200C a cerca de40 °C; mais preferivelmente, a uma temperatura de cerca de25°C. Preferivelmente, a agitação é por cerca de 10 a cercade 48 horas; mais preferivelmente, por cerca de 24 horas.
Preferivelmente, o processo inclui também uma etapa deresfriamento para se obter um precipitado. Preferivelmente,o resfriamento é até uma temperatura de cerca de 15°C acerca de 0°C; mais preferivelmente, até uma temperatura decerca de 10°C a cerca de 5°C.Preferivelmente, após o resfriamento o precipitado éfiltrado e lavado para se obter um pó. Preferivelmente, oprecipitado obtido é recuperado. Preferivelmente, arecuperação consiste em isolação e lavagem.
Preferivelmente, a isolação é feita por filtração.
Preferivelmente, a lavagem é com água.
A invenção abrange ainda uma composição farmacêuticacontendo a rosuvastatina cálcica cristalina da presenteinvenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e,no mínimo, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Ascomposições farmacêuticas da invenção contêm arosuvastatina cálcica cristalina da presente invençãoopcionalmente em mistura com outras formas cristalinas e/ououtros ingredientes ativos. Em certas incorporações, ascomposições farmacêuticas da invenção contêm arosuvastatina cálcica cristalina da presente invenção emenos que 50%, menos que 25%, menos que 10%, menos que 5%,ou menos que 1% (por peso de todas as formas derosuvastatina cálcica presentes) de outras formascristalinas ou amorfas de rosuvastatina cálcica. Em certasincorporações, as composições farmacêuticas da invençãocontêm uma quantidade terapeuticamente efetiva darosuvastatina cálcica cristalina da presente invenção.
A invenção abrange, adicionalmente, um processo para apreparação de uma formulação farmacêutica que consiste emcombinar rosuvastatina cálcica cristalina da presenteinvenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
A invenção abrange também o uso da rosuvastatinacálcica cristalina da presente invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável da mesma, para a fabricação deuma composição farmacêutica.
As composições farmacêuticas da invenção incluemexcipientes. Os diluentes aumentam o volume de umacomposição farmacêutica sólida e podem tornar uma forma dedosagem farmacêutica contendo a composição mais fácil parao paciente manusear. Os diluentes para composições sólidasincluem, por exemplo, a celulose microcristalina (porexemplo, Avicel®), celulose microfina, lactose, amido,amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, sulfato decálcio, açúcar, dextratos, dextrina, dextrose, diidratofosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico,caolin, carbonato de magnésio, óxido de magnésio,maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por exemplo,Eudragit®), cloreto de potássio, celulose em pó, cloreto desódio, sorbitol e talco.
As composições farmacêuticas sólidas que sãocompactadas em uma forma de dosagem como o comprimido,podem incluir excipientes cujas funções incluem ajudar aligar o ingrediente ativo e outros excipientes entre siapós a compressão. Ligantes para composições farmacêuticassólidas incluem acácia, ácido alginico, carbômero (porexemplo, carbopol), carboximetilcelulose sódica, dextrina,etil celulose, gelatina, goma guar, óleo vegetalhidrogenado, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose(por exemplo, Klucel®), hidroxipropil metil celulose (porexemplo, Methocel®) , glicose liquida, silicato de alumínioe magnésio, maltodextrina, metilcelulose, polimetacrilatos,povidona (por exemplo, Kollidon®, Plasdone®), amido pré-gelatinizado, alginato de sódio e amido.
Pode-se aumentar a taxa de dissolução de umacomposição farmacêutica sólida compactada no estômago dopaciente por meio da adição de um desintegrante àcomposição Os desintegrantes incluem ácido alginico,carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica,(por exemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de siliconecoloidal, croscarmelose sódica, crospovidona (por exemplo,Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de alumínioe magnésio, metil celulose, celulose microcristalina,polacrilina potássica, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, glicolato de amido sódico(por exemplo, Explotab®), e amido.
Pode-se acrescentar deslizantes para melhorar afluibilidade de uma composição sólida não compactada e paraaumentar a precisão da dosagem. Os excipientes que podemfuncionar como deslizantes incluem o dióxido de siliconecoloidal, tri-silicato de magnésio, celulose em pó, amido,talco e fosfato de cálcio tribásico.
Quando uma forma de dosagem como um comprimido éfabricada pela compactação de uma composição em pó, acomposição é submetida à pressão de um perfurador e molde.
Alguns excipientes e ingredientes ativos mostram umatendência para aderir às superfícies do perfurador e domolde, o que pode fazer o produto apresentar buracos eoutras irregularidades na superfície. Um lubrificante podeser acrescentado à composição para reduzir a adesão etornar mais fácil soltar o produto do molde. Oslubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato decálcio, monoestearato de glicerila, palmitoestearato deglicerila, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetalhidrogenado, óleo mineral, polietileno glicol, benzoato desódio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio,ácido esteárico, talco e estearato de zinco.
Os agentes saborizantes e realçadores do sabor tornama forma de dosagem mais palatável para o paciente. Osagentes saborizantes e realçadores do sabor comuns paraprodutos farmacêuticos que podem ser incluídos nacomposição da presente invenção incluem maltol, vanilina,etil vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etilmaltol e ácido tartárico.
As composições sólidas e líquidas também podem sercoloridas usando-se qualquer corante aceitávelfarmaceuticamente, para melhorar sua aparência e/oufacilitar a identificação do produto e do nivel da dosagemunitária pelo paciente.
Nas composições farmacêuticas líquidas da presenteinvenção, a rosuvastatina cálcica e quaisquer outrosingredientes sólidos são dissolvidos ou suspensos em umveículo líquido, tal como água, óleo vegetal, polietilenoglicol, propileno glicol ou glicerina. As composiçõesfarmacêuticas líquidas podem conter agentes emulsificantespara dispersar uniformemente através de toda a composiçãoum ingrediente ativo ou outro excipiente que não sejasolúvel no veículo líquido. Os agentes emulsificantes quepodem ser úteis nas composições líquidas da presenteinvenção incluem, por exemplo, gelatina, gema de ovo,caseína, colesterol, acácia, tragacanto, condrus, pectina,metil celulose, carbômero, álcool cetoestearíIico e álcoolcetíIico.
As composições farmacêuticas líquidas também podemconter um agente intensificador da viscosidade paramelhorar a sensação bucal do produto e/ou para revestir oforro do trato gastrintestinal. Os referidos agentesincluem acácia, ácido algínico, bentonita, carbômero,carboximetilcelulose cálcica ou sódica, álcoolcetoestearílico, metil celulose, etil celulose, gelatina,goma guar, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose,hidroxipropil metil celulose, maltodextrina, álcoolpolivinílico, povidona, propileno carbonato, alginato depropileno glicol, alginato de sódio, glicolato de amidosódico, amido, tragacanto e goma xantan.
Agentes adoçantes como sorbitol, sacarina, sacarinasódica, sacarose, aspartame, frutose, manitol, e açúcarinvertido podem ser acrescentados para aprimorar o sabor.
Para melhorar a estabilidade no armazenamento,conservantes e agentes quelantes como álcool, benzoato desódio, hidroxi-tolueno butilado, hidroxi-anisol butilado, eácido etilenodiamino tetra-acético podem ser adicionados emníveis seguros para ingestão.
De acordo com a invenção, uma composição liguidatambém pode conter um tampão como o ácido glucônico, ácidolático, ácido cítrico ou ácido acético, gluconato de sódio,lactato de sódio, citrato de sódio ou acetato de sódio. Aseleção de excipientes e as guantidades a serem usadaspodem ser prontamente determinadas pelo especialista emformulação, com base na experiência e considerando osprocedimentos padronizados e os trabalhos de referência naárea.
As composições sólidas da invenção incluem pós,granulados, agregados e composições compactadas. Asdosagens incluem dosagens adeguadas para administraçãooral, bucal, retal, parenteral (inclusive subcutânea,intramuscular e intravenosa), por inalação e oftálmica.
Embora a administração mais adeguada em gualguer casodependa da natureza e gravidade da condição gue está sendotratada, a rota mais preferencial da presente invenção é aoral. As dosagens podem ser convenientemente apresentadasna forma de dosagens unitárias e podem ser preparadas porgualguer método bem conhecido na arte farmacêutica.
As formas de dosagem incluem formas de dosagem sólidacomo comprimidos, pós, cápsulas, supositórios, sachês,trociscos e pastilhas, bem como formas de dosagem líguidas,como xaropes, suspensões e elixires. A forma de dosagem dainvenção pode ser uma cápsula contendo a composição;preferivelmente, uma composição sólida em pó ou granuladada invenção, dentro de uma capa dura ou mole. A capa podeser feita de gelatina e conter, opcionalmente, umplastificador como glicerina e sorbitol e um agenteopacificador ou corante.
0 ingrediente ativo e os excipientes podem serformulados em composições e formas de dosagem de acordo commétodos conhecidos nessa arte.
Uma composição para fabricação de comprimidos ou parapreenchimento de cápsulas pode ser preparada por granulaçãoúmida. Na granulação úmida, alguns ou todos os ingredientesativos e excipientes em forma de pó são mesclados eadicionalmente misturados na presença de um liquido,geralmente água, que faz com que os pós se juntem emgrânulos. 0 granulado é peneirado e/ou moido, secado eentão peneirado e/ou moido até atingir o tamanho departícula desejado. 0 granulado pode então ser prensado naforma de comprimidos ou outros excipientes podem seracrescentados antes da prensagem, tal como um deslizantee/ou um lubrificante.
Uma composição para fabricação de comprimidos pode serpreparada de maneira convencional por mesclagem seca. Porexemplo, a composição mesclada dos ingredientes ativos eexcipientes pode ser compactada na forma de um lingote ouplaca, sendo então fragmentada em grânulos compactados. Osgrânulos compactados podem ser subseqüentemente prensadosem comprimidos.
Como alternativa para a granulação seca, umacomposição mesclada pode ser prensada diretamente em umaforma de dosagem compactada, usando-se técnicas decompressão direta. A compressão direta produz um comprimidomais uniforme, sem grânulos. Os excipientes que sãoespecialmente adequados para fabricação de comprimidos porcompressão direta incluem celulose microcristalina, lactoseseca por aspersão, diidrato de fosfato dicálcico e sílicacoloidal. 0 uso apropriado desses e outros excipientes nacompressão direta de comprimidos é conhecido pelosprofissionais dessa arte com habilidade e experiência nosdesafios da formulação específica de comprimidos fabricadospor compressão direta.Uma composição para preenchimento de cápsulas dapresente invenção pode incluir quaisquer das mesclas egranulados que foram descritos acima com referência àfabricação de comprimidos, porém sem serem submetidos a umaetapa final de prensagem de comprimidos. A forma de dosagemoral da invenção é, preferivelmente, uma cápsula oral comuma dosagem de cerca de 5 mg a cerca de 4 0 mg; maispreferivelmente, cápsulas de 5, 10, 20 e 40 mg.
A invenção abrange também um método de tratamento queinclui a administração, a um mamífero que dela tenhanecessidade, de uma composição farmacêutica que contém arosuvastatina cálcica da presente invenção, ou que foipreparada a partir da rosuvastatina cálcica da presenteinvenção.
Caracterização no Estado Sólido
A rosuvastatina cálcica cristalina da presenteinvenção foi caracterizada por difração de Raio-X-Pó (XRD),análise de DSC e espectroscopia FTIR.
XRD
Os difratogramas de Raios-X foram coletados em umdifratômetro de Raios-X-Pó Scintag modelo X'TRA, com tubode cobre, e detector do estado sólido. Parâmetros devarredura: Faixa: 2 a 40 graus dois-teta; varreduracontínua; Taxa: 3,00 graus/minuto.
Análise Térmica
A análise por Calorimetria de Varredura Diferencial(DSC) foi realizada em um DSC821e, Mettler Toledo.
0 cadinho foi fechado e perfurado antes da análise.Condições do Experimento: Peso da amostra: 3 a 5 mg. Taxade aquecimento: 10 graus/minuto.
Exemplos
Exemplo 1: Processo para a preparação da forma cristalinade rosuvastatina cálcica caracterizada por picos dedifração de Raios-X-Pó em aproximadamente 4,7, 19,4 e 22,3graus 2-teta ±0,2 graus 2-tetaUm reator de 500 ml equipado com um agitador mecânicofoi carregado com água (150 ml) e rosuvastatina cálcicaamorfa (10 g) . A mistura foi agitada a 25 ± 5°C por 24horas. A pasta resultante foi então resfriada até 5 a 10°C,agitada nessa temperatura por 1 hora, filtrada e lavada comágua (2 χ 10 ml), obtendo-se um composto em pó.
A invenção tendo sido assim descrita com referência aincorporações preferenciais especificas e ilustrada comExemplos, os profissionais dessa arte poderão reconhecer asmodificações da invenção descrita e ilustrada que não seafastam do espirito e escopo da invenção conforme foidescrita na especificação. Os Exemplos são relatados paraauxiliar o entendimento da invenção mas não se destinam alimitar, e não devem ser interpretados como limitantes doseu escopo de maneira alguma. Os exemplos não incluemdescrições detalhadas de métodos convencionais. Todas asreferências mencionadas no presente ficam incorporadas emsua totalidade.
Claims (22)
1. UMA FORMA CRISTALINA DE ROSUVASTATINA CÁLCICA,caracterizada por:apresentar um padrão de XRD com picos emaproximadamente 4,7; 19,4 e 22,3 graus dois-teta ± 0,2graus dois-teta.
2. A FORMA CRISTALINA DE ROSUVASTATINA CÁLCICA de acordocom a reivindicação 1, sendo a dita forma cristalinaadicionalmente caracterizada por:apresentar difração de Raios-X-Pó com picos emaproximadamente 6,9; 11,1; 15,7; 20,9 e 24,3 graus dois-teta ±0,2 graus dois-teta.
3. A FORMA CRISTALINA DE ROSUVASTATINA CÁLCICA de acordocom qualquer uma das reivindicações precedentes,caracterizada por:apresentar o padrão de PXRD ilustrado na Figura 1.
4. A FORMA CRISTALINA DE ROSUVASTATINA CÁLCICA de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizadapor:apresentar um termograma de DSC com um picoendotérmico em aproximadamente 1320C e um outro picoendotérmico em aproximadamente 220°C a 240°C.
5. A FORMA CRISTALINA DE ROSUVASTATINA CÁLCICA de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizadapor:apresentar a curva de DSC ilustrada na Figura 2.
6. A FORMA CRISTALINA DE ROSUVASTATINA CÁLCICA de acordocom qualquer das reivindicações precedentes, adicionalmentecaracterizada por:apresentar um termograma de TGA que mostra uma perdade peso de aproximadamente de 3 a 5 por cento até cerca de 100°C.
7. A FORMA CRISTALINA DE ROSUVASTATINA CÁLCICA de acordocom qualquer das reivindicações precedentes, caracterizadapor:apresentar a curva de TGA ilustrada na Figura 3.
8. A FORMA CRISTALINA DE ROSUVASTATINA CÁLCICA de acordocom qualquer das reivindicações precedentes, caracterizadapor:conter, no máximo, cerca de 10% de outras formaspolimórficas de rosuvastatina cálcica como porcentagem daárea de XRD.
9. UM PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA DEROSUVASTATINA CÁLCICA de acordo com qualquer dasreivindicações precedentes, caracterizado por:consistir em fazer uma pasta dissolvendo-se arosuvastatina cálcica amorfa em água por mais que cerca de-10 horas.
10. O PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA DEROSUVASTATINA CÁLCICA de acordo com a reivindicação 9,caracterizado por:a quantidade de água ser de cerca de 2 volumes a cercade 50 volumes.
11. O PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA DEROSUVASTATINA CÁLCICA de acordo com as reivindicações 9 ou-10, caracterizado por:a pasta ser agitada.
12. O PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA DEROSUVASTATINA CÁLCICA de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 9 a 11, caracterizado por:a pasta ser agitada por cerca de 10 a cerca de 48horas.
13. O PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA DEROSUVASTATINA CÁLCICA de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 9 a 12, caracterizado por:a temperatura da pasta ser de cerca de 200C a cerca de 40 0C.
14. O PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA DEROSUVASTATINA CÁLCICA de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 9 a 13, caracterizado por:a temperatura da pasta ser de cerca de 25°C.
15. O PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA DEROSUVASTATINA CÁLCICA de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 9 a 14, caracterizado por:a pasta ser adicionalmente resfriada até umatemperatura de cerca de 15°C a cerca de 0°C.
16. O PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA DEROSUVASTATINA CÁLCICA de acordo com a reivindicação 15,caracterizado por:a pasta ser resfriada até uma temperatura de cerca de-10°C a cerca de 5°C.
17. O PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA DEROSUVASTATINA CÁLCICA de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 9 a 16, caracterizado por:a rosuvastatina cálcica obtida ser recuperada.
18. O PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA DEROSUVASTATINA CÁLCICA de acordo com a reivindicação 17,caracterizado por:a recuperação consistir em isolação e lavagem.
19. 0 PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA DEROSUVASTATINA CÁLCICA de acordo com a reivindicação 18,caracterizado por:a isolação ser realizada por filtração.
20. O PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA FORMA CRISTALINA DEROSUVASTATINA CÁLCICA de acordo com as reivindicações 18 ou-19, caracterizado por:a lavagem ser com água.
21. UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO A ROSUVASTATINACÁLCICA CRISTALINA de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, caracterizada por:conter no mínimo um excipiente farmaceuticamenteaceitável.
22. O USO DA ROSUVASTATINA CÁLCICA CRISTALINA de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizadopor:ser destinado à fabricação de um medicamento parareduzir o nível de colesterol em mamíferos.
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