BRPI0706280A2 - produto de comprimido carregável desintegrante, e, método para a preparação de um comprimido carregável desintegrante - Google Patents

Abstract

PRODUTO DE COMPRIMIDO CARREGáVEL DESINTEGRANTE, E, METODO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPRIMIDO CARREGáVEL DESINTEGRANTE. é descrito um produto de comprimido carregável desintegrante na forma comprimida compreendendo i) pelo menos 60% p/p de um material sorvente com uma área superficial específica (área superficial BET) de pelo menos 50 m2/g, medida por adsorção de gás, e mistura de tais materiais sorventes, e ii) um desintegrante ou uma mistura de desintegrantes, em que o comprimido na forma comprimida tem a) uma porosidade de 45% v/v ou mais, b) uma dureza de pelo menos 20 Newton e, c) uma capacidade de carregamento de pelo menos 30% de um líquido. O comprimido é adequado para a preparação de um comprimido contendo uma substância ativa, por exemplo, imergindo o comprimido em um líquido contendo a substância ativa. A invenção assim fornece um método seguro e reprodutível de preparar comprimidos farmacêuticos.

Description

"PRODUTO DE COMPRIMIDO CARREGÁVEL DESINTEGRANTE, E,MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPRIMIDOCARREGÁVEL DESINTEGRANTE"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a um produto de comprimidodesintegrante inédito na forma comprimida que, de uma maneira fácil,flexível e reprodutível, pode ser carregado com uma quantidade relativamentealta de uma formulação líquida farmaceuticamente aceitável, por exemplo,levando uma substância terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativa.

O produto de comprimido inédito pode ser produzido em lotes em grandeescala e armazenado até o uso, e cada lote ou sublote pode ser carregado comas mesmas ou diferentes formulações e/ou substâncias ativas líquidasfarmaceuticamente aceitáveis. A invenção também fornece comprimidos queforam carregados com uma formulação líquida como essa bem como ummétodo para a preparação da mesma.

A invenção fornece um meio para obter comprimidoscompreendendo uma substância ativa adequada para fornecer umaliberação rápida substancial pela incorporação de excipientesdesintegrantes de maneira a influenciar a acessibilidade da substância ativa,por exemplo, a ser liberada e/ou absorvida mediante administração oral. Ainvenção é altamente adequada para carregar comprimidos com substânciascom uma baixa solubilidade em água e especialmente em tais casos ondedeseja-se distribui a substância na forma microcristalina e/ou amorfa paraaumentar a liberação e absorção.

Desta maneira, a invenção fornece um meio para obtercomprimidos compreendendo uma substância ativa junto com uma quantidadeadequada e relativamente alta de um líquido que influencia a acessibilidade dasubstância ativa, por exemplo, a ser liberada e/ou absorvida medianteadministração oral.FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Muitas substâncias medicamentosas têm, e espera-se quemuitas das substâncias medicamentosas futuras tenham, propriedadesindesejadas, especialmente com relação, por exemplo, a solubilidade em águae a biodisponibilidade oral. Portanto, é altamente necessário dispor detecnologias inéditas, que possibilitam que substâncias especialmenteterapêutica e/ou profilaticamente ativas sejam distribuídas no corpo de umamaneira relativamente fácil e que, ao mesmo tempo, possibilita a respostaterapêutica e/ou profilática desejada.

Na área farmacêutica, é comum preparar composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma ou mais substâncias ativas e váriosexcipientes. Uma razão para preparar tais composições farmacêuticas émanipular a disponibilidade do composto ativo depois da ingestão dacomposição farmacêutica.

Para a preparação de composição farmacêutica paraadministração oral, as substâncias ativas são freqüentemente incorporadas emuma preparação aglomerada de maneira a fornecer os compostos ativos emuma forma que pode ser prensada em comprimidos ou carregada em cápsulas.

Além de fornecer a substância ativa em uma forma que podeser prensada em comprimidos, aglomerados também podem ser projetadospara garantir uma disponibilidade desejada do composto ativo depois daingestão de uma composição farmacêutica contendo o dito grânulo.

A melhora da biodisponibilidade oral de drogas pouco solúveisem água, bem como o fornecimento de uma droga razoavelmente solúvel emágua em uma forma de liberação prolongada, continua sendo um dos aspectosmais desafiadores do desenvolvimento de drogas, e o desenvolvimentoadicional das técnicas de aglomeração pode fornece ferramentas valiosas para estes aspectos.

Uma técnica comumente usada para granulação é a granulaçãoúmida, onde uma mistura de pós incluindo a substância ativa é misturada comum líquido, normalmente um meio aquoso com influência mecânica para apreparação de grânulos. Normalmente os grânulos preparados por granulaçãoúmida são secos antes do uso.

Aglomeração de massa fundida e aglomeração controlada sãotécnicas para aglomeração de uma substância ativa, essencialmente realizadapor massa fundida de um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como umóleo ou um material tipo oleoso, dissolução ou dispersão de um ou maiscompostos ativos no veículo fundido e depósito da mistura assim preparadaem um material particulado, a carga, e subseqüentemente as partículas aderemumas nas outras e formam aglomerados.

Em WO 03/004001 (pelo presente requerente) é descrita umatécnica inédita de aglomeração controlada pela qual é possível carregar ummaterial particulado com uma quantidade relativamente alta de um óleo ouum material tipo oleoso. A técnica é baseada em um processo que envolvejateamento de uma composição carreadora contendo o óleo ou material tipooleoso em um material particulado. As condições de processo possibilitamque o material particulado seja carregado com uma quantidade relativamentealta do óleo ou material tipo oleoso. Normalmente, o processo envolveaquecer a composição carreadora e manter a temperatura da composiçãocarreadora durante a aplicação. Já que a aplicação é realizada por jateamento,o rigoroso controle de temperatura do equipamento de jateamento é umanecessidade a fim de evitar problemas com relação a entupimento do bico dejateamento, etc.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Foi encontrada uma solução muito mais simples. Eles observaram que é possível preparar um comprimido contendo somenteexcipientes farmaceuticamente aceitáveis inertes (embora em alguns casostambém possa ser adequado incorporar uma substância ativa nele) e, quando ocomprimido é submetido a uma formulação líquida farmaceuticamenteaceitável, por exemplo, contendo a substância ativa, o comprimido sugará,devido a sua porosidade, a formulação líquida para o comprimido. Maissurpreendente, este carregamento de um comprimido inerte acontece em umperíodo de tempo relativamente curto e é reprodutível, isto é, a mesmaquantidade de formulação líquida é sorvida quando o mesmo tipo e tamanhode comprimido e formulação líquida são usados (ver os exemplos aqui).

Além disso, os inventores observaram que é importanteincorporar um ou mais desintegrantes no comprimido de maneira a garantiruma liberação suficiente e/ou uma taxa de liberação de uma substância ativaque subseqüencialmente pode ser carregada no comprimido.

A incorporação de um ou mais desintegrantes é de particularimportância a fim de garantir uma liberação relativamente rápida e/ouessencialmente completa da substância ativa. Considera-se que a incorporaçãode um ou mais desintegrantes não influencia substancialmente a capacidadede carregamento do comprimido poroso, especialmente uma vez que aconcentração de um ou mais desintegrantes que é necessária de maneira aalcançar o efeito desejado é relativamente baixa.

Anteriormente, os inventores acreditavam que a incorporaçãode um ou mais superdesintegrantes em composições de comprimido porosoespecíficas não pareciam influenciar substancialmente a liberação dasubstância ativa. Entretanto, conforme demonstrado nos exemplos aqui,observou-se que o desenho é muito mais complexo. Assim, por exemplo, otempo de desintegração de um comprimido poroso carregado com umacomposição líquida depende muito do tipo específico de líquido empregado, eo uso de desintegrantes incluindo superdesintegrantes opcionalmente emcombinação com uma ou mais substâncias hidrofílicas que podem facilitar aumidificação do comprimido parece ter influência acentuada na taxa deliberação de uma substância ativa que foi carregada em um comprimidoporoso por meio de uma composição líquida.

Desta maneira, a presente invenção é baseada na observaçãode que a incorporação de um ou mais desintegrantes é importante a fim defacilitar uma liberação relativamente rápida da substância ativa docomprimido carregado. Além disso, em modalidades específicas,incorporação de um agente hidrofílico, tais como um agente umidificante ouum umectante, possibilita um impacto de água no comprimido epossivelmente contribui para uma desintegração e/ou liberação mais rápida dasubstância ativa do comprimido.

De acordo com o conhecimento dosinventores, comprimidos inertes com as propriedades mencionadasanteriormente não foram reconhecidos ou usados antes no campofarmacêutico para carregar comprimidos com líquidos, por exemplo, contendouma substância ativa.

US 2002/0086055 (Alza Corporation) diz respeito aformulações, onde uma formulação líquida farmacêutica é fornecida nasformas de dosagem sólidas pela dispersão de partículas porosascompreendendo o líquido nas formas de dosagem de camada de impulsoosmótico. Não existe discussão de um comprimido de formação de tabletecarregável.

WO 00/38655 (Alza Corporation) diz respeito a formas dedosagem compreendendo uma pluralidade de partículas. As partículas sãopartículas porosas preenchidas onde a composição usada para preencher osporos das partículas porosas é uma formulação de agente ativo líquidoadaptada para ser retida nos poros durante um processo de compactação. Nãoexiste descrição de um comprimido de formação de tablete carregável.

WO 002005/051358 (Alza Corporation) diz respeito a umsistema de dispensação de droga onde uma droga é complexada com umpolímero e colocado em contato com um carreador poroso onde o complexopolimérico da droga desassociará do carreador mediante contato com água.Comprimidos são formados por carregamento convencional com drogamisturando ou granulando antes da formação de tablete em comprimidos e,adicionalmente, sugere-se que a formulação pode ser usada com o sistemaALZA OROS™ PUSH-PULL de acordo com a descrição de US2002/0086055 e WO 00/38655 anterior também da Alza Corporation. Nãoexiste descrição de um comprimido de formação de tablete carregável.

US 6.399.591 diz respeito a comprimidos de formacompreendendo um material absorvente em concentrações de 0,1 a 5% e até98% de um diluente ou aglutinante e até 10% de um desintegrante. Nos cincoexemplos, o absorvente é usado em uma concentração de 1,25% ou 1,53% euma carga de até 14%. Desta maneira, não existe preceito de um comprimidode formação de tablete altamente poroso de acordo com a presente invenção.

US 2005/0019398 diz respeito a uma forma de dosagem oral que derrete rapidamente compreendendo superdesintegrantes e agentes dedispersão com áreas superficiais na faixa de 0,98 a 209 m /g. Não existedescrição de um comprimido de formação de tablete carregável.

US 2004/0253312 diz respeito a uma forma de dosagem oralcom um núcleo sólido e uma concha compreendendo uma ou mais aberturas.Menciona-se que o núcleo tem uma porosidade menor que 40%, preferível30%. Os núcleos do comprimido são preparados misturando os ingredientescom a substância ativa antes da formação de tablete. Não existe descrição deum comprimido de formação de tablete carregável.

WO 03/063831 diz respeito à produção de comprimidos comuma alta carga de ingrediente ativo de baixa solubilidade. A alta carga éobtida preparando uma dispersão sólida amorfa da droga incluindo umpolímero que melhora a concentração. Menciona-se que dispersão sólidaamorfa tem uma tendência de se deformar plasticamente quando comprimidaem comprimidos, que pode levar a uma baixa porosidade de comprimidoinaceitável. A fim de garantir que o comprimido tenha porosidade suficientepara permitir adequada repelência da água no comprimido para causar rápidadesintegração do comprimido, uma porosidade de pelo menos 0,15 é obtidaincluindo agentes de porosidade à composição antes da formação de tablete.Não existe descrição de um comprimido de formação de tablete carregável.

Os comprimidos fornecidos pela presente invenção podem sercarregados com qualquer tipo de substância ativa, bem como elas podem serprojetadas para qualquer tipo de liberação da substância ativa. De qualquerforma, a substância ativa deve ser na forma líquida. A substância ativa em sipode ser líquida e/ou pode ser dispersa ou dissolvida em um meio adequadoantes de carregar o comprimido com a substância ativa.

O carregamento dos comprimidos inertes depende do tipo,natureza e concentração do material sorvente que está contido nocomprimido. O parâmetro crítico é, entretanto, não somente as propriedadesdo material sorvente contido no comprimido, mas também as propriedades docomprimido em si. Com esta finalidade, as propriedades mais críticas são acapacidade de o comprimido i) sorver uma formulação líquidafarmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente, ii) manter aquantidade sorvida durante o armazenamento sem nenhuma transpiração daformulação líquida da superfície do comprimido, e iii) liberar a substânciaativa uma vez que o comprimido é submetido a um teste de dissolução in vitroe/ou é administrado oralmente a um sujeito, tal como um animal, incluindoum humano. No presente contexto, o termo "sorver" deve incluir absorverbem como adsorver e, desta maneira, um material sorvente inclui um materialabsorvente bem como um material adsorvente.

Para preencher estas necessidades, os presentes inventoresidentificaram que uma das propriedades críticas dos comprimidos a sercarregados é a porosidade do comprimido.

Assim, a presente invenção diz respeito a um produto decomprimido carregável desintegrante na forma comprimida compreendendoi) pelo menos 60% p/p de um material sorvente com um áreasuperficial específica (Área superficial BET) de pelo menos 50 m /g, medidapela adsorção de gás ou misturas de tais materiais sorventes, e

ii) um desintegrante ou uma mistura de desintegrantes,em que o comprimido na forma comprimida tem

a) uma porosidade de 45% v/v ou mais,

b) uma dureza de pelo menos 20 Newton, e

c) uma capacidade de carregamento de pelo menos 30% deuma substância líquida ou composição líquida.

Desta maneira, em um aspecto, a presente invenção dizrespeito a um comprimido carregável desintegrante tendo uma porosidade de45% v/v ou mais como uma composição farmacêutica carreadora para umaformulação líquida farmaceuticamente aceitável. Os comprimidos normaisusados no campo farmacêutico têm uma porosidade que é muito menor. Umadas razões para evitar comprimidos muito porosos é que tais comprimidos nãotêm robustez suficiente para possibilitar o manuseio normal de comprimidosdurante embalagem e armazenamento, isto é, espera-se que eles nãopreencham as necessidades da farmacopéia com relação a dureza efragilidade.

Além disso, um outro parâmetro crítico é a capacidade epossibilidade de um comprimido carregado com uma substância ativa liberara substância ativa do comprimido. Com esta finalidade, um parâmetro críticoparece ser a presença de um desintegrante no comprimido.

Porosidade é definida como a razão de volume entre o vaziono comprimido e o volume total do comprimido de acordo com a equação 1nos exemplos aqui.

O termo "capacidade de carregamento" é definido no exemplo1 aqui.Comprimidos Carregáveis

No presente contexto, o termo "comprimido inerte" é usadopara denotar um comprimido que contém somente ingredientes quenormalmente são observados como inertes com relação ao efeito terapêutico.Mais especificamente, um comprimido como este contém excipientesfarmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em cargas,diluentes, aglutinantes, lubrificantes, deslizantes etc., aditivos, tais como, porexemplo, agentes de ajuste de pH, agentes de tamponamento, melhoradores,agente umidificantes, agentes solubilizantes, agentes tensoativos,antioxidantes, etc. O termo "comprimido carregável" usado no presentecontexto denota um "comprimido inerte" da forma definida anteriormente,mas adicionalmente tendo uma porosidade de pelo menos cerca de 45% v/v afim de possibilitar que uma carga adequada com um líquido, uma durezaadequada de pelo menos 20 kN que garante que o comprimido tem resistênciamecânica suficiente para agüentar o manuseio normal e, além disso, ele temuma capacidade de carregamento de 30% ou mais. Entretanto, em algunscasos pode ser de interesse incluir uma substância ativa em um comprimidocomo este e, desta maneira, o termo "comprimido carregável" também incluitais casos. Em uma modalidade preferida, os comprimidos são "inertes ecarregáveis", isto é, sem nenhum teor de substância ativa antes da carga.

Entretanto, da forma apresentada nos exemplos aqui, ospresentes inventores observaram que é possível carregar comprimidos tendouma alta porosidade com um líquido farmaceuticamente aceitável,preferivelmente contendo uma ou mais substâncias terapêutica, profiláticae/ou diagnosticamente ativas (a seguir abreviadas como "substância ativa").Os comprimidos carregados são suficientemente robustos para agüentar omanuseio normal de comprimidos durante processamento adicional (porexemplo, revestimento), embalagem, armazenamento etc., isto é elespreenchem as necessidades da farmacopéia com relação a dureza efragilidade.

Em uma modalidade específica um comprimido carregáveldesintegrante de acordo com a invenção resulta - quando testado da formaaqui descrita - e um carregamento do comprimido com pelo menos 30% p/ptais como, por exemplo, pelo menos 35% p/p, pelo menos 40% p/p, pelomenos 45% p/p ou pelo menos 50% p/p de óleo de milho (com base no pesototal da forma de dosagem sólida mediante carregamento). Um teste comoeste garante que o comprimido tem a capacidade de sorver uma formulaçãolíquida que é adequada para uso na preparação de comprimidos. Umimportante aspecto também é que uma vez que o líquido foi sorvido, elepermanecerá no comprimido. Desta maneira, o peso médio de 20comprimidos depois da carga com o líquido alterará no máximo ± 10% taiscomo, por exemplo, no máximo ± 7,5%, no máximo ± 5%, no máximo ±2,5% ou no máximo ±1% mediante armazenagem em temperatura normal porpelo menos 1 mês, tais como, por exemplo, por pelo menos 3 meses, pelomenos 6 meses ou pelo menos 1 ano.

Da forma mencionada anteriormente, os comprimidoscarregáveis de acordo com a invenção são suficientemente robustos paraagüentar o manuseio normal de comprimidos, isto é, eles têm uma dureza de20 N ou mais tais como, por exemplo, cerca de 25 N ou mais, cerca de 30 Nou mais, cerca de 35 N ou mais, cerca de 40 N ou mais, cerca de 45 N ou maisou cerca de 50 N ou mais. Um limite superior para a dureza é cerca de 150 Ntal como, por exemplo, cerca de 120 N. Naturalmente, existe um equilíbrio,por outro lado, com uma grande porosidade do comprimido e, por outro lado,uma dureza grande adequadamente. Normalmente, um comprimido mais duroleva a uma comprimido menos poroso, uma vez que a dureza é uma expressãoda compactabilidade do comprimido, isto é, até que ponto o comprimido foicomprimido. Entretanto, pelo uso dos materiais sorventes descritos aqui, osinventores observaram que é possível obter um equilíbrio apropriado entrecomprimidos duros suficiente, excelente porosidade dos comprimidos eexcelente capacidade de carregamento dos comprimidos.

Além do mais, os comprimidos de acordo com a invenção têmuma fragilidade cerca de 5% ou menos tais como, por exemplo, cerca de 4%ou menos, cerca de 3% ou menos, cerca de 2% ou menos, tais como cerca de1% ou menos, cerca de 0,5% ou menos ou cerca de 0,1% ou menos.

Da forma mencionada anteriormente, os comprimidoscarregáveis de acordo com a invenção compreendem um ou mais materiaissorventes e, opcionalmente, excipientes farmaceuticamente aceitáveisadicionais. Entretanto, é importante que um último material sorvente tenha aspropriedades corretas com relação ao fornecimento de um comprimido comuma porosidade de 45% v/v ou mais e que este material sorvente estejapresente em uma quantidade suficiente de maneira tal que o comprimidoobtido também tenha a porosidade desejada. Tais materiais sorventes sãogeralmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis e são em alguns casosaqui denotados "excipientes que fornecem porosidade farmaceuticamenteaceitáveis". Com esta finalidade, os presentes inventores observaram que, se omaterial sorvente for produzido nos comprimidos junto com no máximo 50%p/p de lactose ou outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados paraformação de tablete direta, tal como, por exemplo, Emcompress, e oscomprimidos obtidos tiverem uma porosidade de 45% em volume ou mais,então o excipiente farmaceuticamente aceitável é adequado para uso nopresente contexto. A qualidade da lactose é para formação de tablete direta.

Nos comprimidos carregáveis a soma de materiais sorventesque têm a propriedade mencionada anteriormente (isto é preenche o testemencionado anteriormente) corresponde a pelo menos 50% p/p tais como, porexemplo, pelo menos 55% p/p, pelo menos 60% p/p, pelo menos 65% p/p,pelo menos 70% p/p, pelo menos 80% p/p, pelo menos 90% p/p, pelo menos95% p/p ou pelo menos 98% p/p, tal como, por exemplo, 100% p/p do pesototal do comprimido. Da forma mencionada aqui anteriormente, umdesintegrante também está presente no comprimido. Desta maneira, nos casosonde o desintegrante não tem a propriedade mencionada anteriormente comrelação à porosidade do comprimido, a soma de materiais sorventes que têm apropriedade mencionada anteriormente (isto é preenche o teste mencionadoanteriormente) corresponde a pelo menos 50% p/p, tais como, por exemplo,pelo menos 55% p/p, pelo menos 60% p/p, pelo menos 65% p/p, pelo menos70% p/p, pelo menos 80% p/p ou pelo menos 85% p/p e a concentração de umou mais desintegrantes presentes no comprimido é no máximo 15% p/p. Comesta finalidade, é importante observar que é uma vantagem manter asconcentrações de qualquer outro ingrediente nos comprimidos as mais baixaspossíveis a fim de garantir que a concentração do material sorvente seja amais alta possível devido ao fato de que a capacidade de carregamento docomprimido depende da porosidade. Em outras palavras, se uma alta carga fordesejada, então uma alta concentração dos excipientes que fornecemporosidade é preferida, e vice-versa.

Em aspectos preferidos, um ou mais materiais sorventes estãopresentes em uma concentração de cerca de 50% p/p ou mais, tal como, porexemplo, cerca de 60% p/p ou mais, tais como, por exemplo, cerca de 70%p/p ou mais, cerca de 80% p/p ou mais, cerca de 90% p/p ou mais ou cerca de95% p/p ou mais no comprimido.

Além disso, é importante que a área superficial específica(Área superficial BET) do material sorvente seja relativamente grande, talcomo, por exemplo, pelo menos 50 m2/g, medida pela adsorção de gás. Emmodalidades específicas, a área superficial específica é grande até cerca de100 m2 /g ou mais tais como, por exemplo, 150 m2 /g ou mais, 200 m2 /g oumais, 250 m2 /g ou mais, 300 m2 /g ou mais, 350 m2 /g ou mais ou 400 m2 /g oumais.

A seguir é dada uma lista de materiais sorventes que sãomateriais farmaceuticamente aceitáveis que têm propriedades adequadas quepossibilitam o fornecimento de uma porosidade adequada de um comprimidocarregável desintegrante de acordo com a invenção. Os materiais sorventesindividuais podem ser usados sozinhos ou em combinação, desde que oobjetivo geral seja obtido com relação à porosidade.

Com esta finalidade, deve-se observar que os comprimidos sãoprensados nos comprimidos pelo uso de uma certa força de formação detablete. Entretanto, a força de formação de tablete não pode ser tão baixa aponto de que as necessidades com relação à dureza e fragilidade doscomprimidos sejam comprometidas, isto é, estas necessidades garantem queos comprimidos são suficientemente robustos.

Materiais sorventes adequados que podem ser usados paraobter comprimidos de acordo com a invenção são selecionados do grupo queconsiste em óxidos de metal, silicatos de metal, carbonatos de metal, fosfatosde metal, sulfatos de metal, alcoóis de açúcar, açúcares e celulose e derivadosde celulose. O metal é tipicamente selecionado do grupo que consiste emsódio, potássio, magnésio, cálcio, zinco, alumínio, titânio e silício.

Um óxido de metal adequado para uso de acordo com ainvenção pode ser selecionado do grupo que consiste em óxido de magnésio,óxido de cálcio, óxido de zinco, óxido de alumínio, dióxido de titânioincluindo Tronox A-HP-328 e Tronox A-HP-100, dióxidos de silícioincluindo Aerosil, Cab-O-Sil, Syloid, Aeroperl, Sunsil (contas de silício),Zeofree, Sipernat, e misturas dos mesmos.

Em uma modalidade específica, o óxido de metal é um dióxidode titânio ou um dióxido de silício ou misturas dos mesmos.

Os silicatos podem ser divididos nos seguintes grupos:

- Argilas intumescíveis do tipo esmectita, por exemplo,bentonita, argila Veegum, laponita.

- Silicatos de alumínio ou metais alcalinos hidratados.Neusilina pertence a este grupo e é baseada na polimerização sintética(metassilicato de magnésio e alumínio).

- Dióxidos de silício são subdivididos em sílicas porosas e nãoporosas

- Sílicas coloidais não porosas, por exemplo, Aerosil (sílicas defumadas)

- Géis de sílicas porosas, por exemplo, Syloid, Porasil, Lichrosorp

- Outros, por exemplo, Zeopharm S170, Zeopharm 6000,Aeroperl 300

Neusilina é o nome comercial para diferentes graus dealuminometassilicato de magnésio com um teor de Al2O3 de 29,1 a 35,5%,um teor de MgO na faixa de 11,4 a 14,0% e um teor de SiO2 de 29,2 a 35,6porcento.

O tipo preferido de Neusilina de acordo com a presenteinvenção é em uma forma de granulado fino esférico que é adequada paraformação de tablete e é referida como os graus Neusilina Sl tendo uma áreasuperficial de 110 m2/g e uma capacidade de adsorver óleo de 1,3 mL/g;Neusilina SGl também tendo uma área superficial de 110 m /g e umacapacidade de adsorver óleo de 1,3 mL/g; Neusilina NS2N tendo uma áreasuperficial de 250 m2/g e uma capacidade de adsorver óleo de 2,2 mL/g; eNeusilina US2 tendo uma área superficial de 300 m2/g e uma capacidade deadsorver óleo de 3,0 mL/g (de acordo com a especificação do fabricante).

Desta maneira, um comprimido carregável desintegrante deacordo com a invenção pode conter um óxido de metal que é um silicato nãoporoso incluindo sílicas defumadas do tipo Aerosil e/ou um silicato porosoincluindo, por exemplo, Syloid, Porasil e Lichrosorp.

Em outras modalidades o material sorvente para uso de acordocom a invenção é um silicato de metal selecionado do grupo que consiste emsilicato de sódio, silicato de potássio, silicato de magnésio, silicato de cálcioincluindo silicato de cálcio sintético, tais como, por exemplo, Hubersorp,silicato de zinco, silicato de alumínio, aluminossilicato de sódio, tais como,por exemplo, Zeolex, aluminossilicato de magnésio, aluminometassilicato demagnésio, metassilicato de alumínio, Neusilina SG2 e Neusilina US2 emisturas dos mesmos.

O silicato de metal também pode ser uma argila intumescíveldo tipo esmectita selecionado do grupo que consiste em bentonita, argilaVeegum e laponita, e/ou o silicato de metal é selecionado de silicatos demetais alcalinos terrosos e silicatos de alumínio, incluindoaluminometassilicato de magnésio. Em uma modalidade específica, o silicatode metal é Neusilina.

Outros materiais sorventes podem ser encontrados entre osseguintes excipientes, embora em alguns casos somente qualidadesespecíficas dos excipientes individuais possam preencher as necessidadesdadas anteriormente.

Da forma mencionada anteriormente um material sorventeadequado pode ser um carbonato de metal, tal como um carbonatoselecionado do grupo que consiste em carbonato de sódio,hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato depotássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de zinco ecarbonato de alumínio, e misturas dos mesmos. Alguns dos carbonatosmencionados podem ser especialmente adequados para uso na formulação dedesintegração de comprimido efervescente principal mencionado a seguir.

Outro sal de metal adequado e para uso de acordo com ainvenção são fosfatos de metal selecionados do grupo que consiste em fosfatode sódio, hidrogenofosfato de dissódio, diidrogenofosfato de sódio, fosfato depotássio, hidrogenofosfato de dipotássio, diidrogenofosfato de potássio,fosfato de cálcio, fosfato de magnésio, fosfato de zinco e fosfato de alumínio.Mais especificamente, o material sorvente pode ser um fosfatode cálcio selecionado do grupo que consiste em fosfato de cálcio dibásicoanidro, fosfato de cálcio diidratado anidro, e fosfato de cálcio tribásico.

O fosfato de cálcio dibásico anidro é tipicamente selecionadodo grupo que consiste em A-Tab, monoidrogeno fosfato de cálcio, ortofosfatode cálcio, Di-Cafos A, diortofosfato de cálcio, E341, AnhydrousEmcompress, Fujicalin, sal de cálcio de ácido fosfórico (1:1), e fosfato decálcio secundário, e misturas dos mesmos. O fosfato de cálcio dibásicodiidratado pode ser selecionado do grupo que consiste em Cafos, hidrogenoortofosfato diidratado de cálcio, monoidrogeno fosfato de cálcio diidratado,Calipharm, Calstar, Di-Cafos, diortofosfato de cálcio, DI-TAB, Emcompress,sal de cálcio de ácido fosfórico (1:1) diidratado, fosfato de cálcio secundário,Fujiclin SG.

Exemplos de fosfatos de cálcio tribásicos são, por exemplo,hidroxiapatita, sal de cálcio de ácido fosfórico (2:3), fosfato de cálcioprecipitado, fosfato de cálcio terciário, Tri-Cafos, diortofosfato de tricálcio,triortofosfato de cálcio, trifosfato de cálcio, TRI-CAL, WG, TRI-TAB.

Outros sais de metal adequados são sulfatos de metal, taiscomo, por exemplo, sulfato de sódio, hidrogenossulfato de sódio, sulfato depotássio, hidrogenossulfato de potássio, sulfato de cálcio, sulfato demagnésio, sulfato de zinco e/ou sulfato de alumínio.

Exemplos de sulfatos de cálcios adequados são, por exemplo,sulfato de cálcio anidro incluindo anidrita, gesso anidro, sulfato anidro delima, Destab, Drierte, E516, karstenita, muriacita, e Snow White ou sulfato decálcio diidratado incluindo alabastro, Cal-Tab, Compactrol, Destab, E516,gesso, espato claro, branco mineral, sulfato de cálcio nativo, sulfato de cálcioprecipitado, satinita, espato acetinado, selenita, terra alba e USG Terra Alba.

Em outras modalidades, o material sorvente pode ser umálcool de açúcar selecionado do grupo que consiste em sorbitol (tal como, porexemplo, Sorbogem, SPI Pharaia), xilitol, manitol (tais como, por exemplo,Mannogem, SPI Pharma), maltitol, inositol, manitol (por exemplo, Pealitol SP100) e/ou pode ser um açúcar selecionado do grupo que consiste em mono-,di- ou polissacarídeos incluindo sacarose, glicose, frutose, sorbose, xilose,lactose, dextrana, derivados de dextrana, ciclodextrinas. Conforme evidente aseguir, tais substâncias também podem ser incluídas como uma substânciahidrofílica a fim de agir como um agente umidificante ou um umectante.

Celulose e derivados de celulose também podem ser materialsorvente adequado com o propósito de obter comprimidos de acordo com ainvenção. Entretanto, estas substâncias parecem ser menos efetivas nofornecimento de porosidade suficiente. Exemplos incluem celulose, celulosemicrocristalina, Celphere, derivados de celulose incluindo contas de celuloseporosos: acetato de celulose Cellufbaixa TA-25 e celulose Cellufbaixa C-25,hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC),metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxietil celulose,etc.

Da forma mencionada anteriormente, um importanteingrediente em um comprimido poroso desintegrante de acordo com ainvenção é um ou mais desintegrantes. Com esta finalidade, tantodesintegrantes tradicionalmente empregados quanto os assim denominadossuperdesintegrantes podem ser empregados. Em uma modalidade preferidadeseja-se que a concentração do desintegrante seja tão baixa quanto possívelque dá uma indicação de que um superdesintegrante é preferido desde queuma diminuição suficiente no tempo de desintegração possa ser obtido(comparado a um comprimido formulado sem nenhum desintegrante). Umsuperdesintegrante normalmente tem mais força de desintegração, isto é umadesintegração aceitável de um comprimido pode ser obtida usando baixasconcentrações (isto é abaixo de cerca de 10-15% p/p) do superdesintegrante.

Superdesintegrantes são usados em formas de dosagem sólidasfarmacêuticas: comprimidos, grânulos, cápsulas ou supositórios que, quandoem contato com fluido gastrintestinal, aumentará normalmente de maneiraefetiva a desintegração. Seus mecanismos de ação incluem intumescimento,ação capilar ou deformação. Superdesintegrantes gerais, carboximetil celulosede sódio (Ac-Di-S ol®, CLD-2®) e Polivinilpirrolidona reticulada(Poliplasdone-Xl R, Poliplasdone-XL 10R, Kollidon-CLR) são obtidos devárias fontes e têm diferentes propriedades. Na baixa concentração de 1-8porcento, 1-3 porcento e 0,5-5 porcento respectivamente, eles geralmenteproduzem boa desintegração. Sua eficiência de desintegração depende de suaspróprias propriedades físicas e químicas, diluente e processo de preparação earmazenagem.

Embora existam muitos desintegrantes para seleção, pesquisasde desintegrantes adequados estão em andamento e incluem o uso oumodificação de produtos naturais, por exemplo: formalina-caseína, L-HPC,quitina, quitosana, ágar de acrilamida polimerizada, xilano, esmecta, argilaKey-Jo, carboximetilguar reticulado e amido de tapioca modificado que estãotodos incluídos para uso como um desintegrante ou componente de umamistura de desintegrante ou o "princípio da desintegração" do comprimidocarregado de acordo com a presente invenção. Outros exemplos incluem, porexemplo, ácido algínico ou alginatos, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose e outros derivados de celulose, croscarmelose de sódio,crospovidona, polacrilina de potássio, amido glicolato de sódio, amido, amidopregelatinizado, carboximetil amido (por exemplo, Primogel® e Explotab®)etc.

Com "princípio da desintegração" da forma aqui usada,entende-se uma combinação de substâncias que juntas melhoram adesintegração do comprimido carregado e inclui, por exemplo, umdesintegrante intumescível junto com uma substância osmótica; umdesintegrante junto com um efervescente; e combinação de diferentesdesintegrantes. Além disso, o termo pode ser usado para uma seleção de umdesintegrante específico em relação ao sistema carreadora uma vez quediferentes carreadores têm diferentes efeitos na desintegração do comprimidoda forma também demonstrada nos exemplos. Além do mais, um diferenteprincípio da desintegração deve ser aplicado, por exemplo, com base no uso,até agora, de excipientes desconhecidos tendo efeito desintegrante noscomprimidos de acordo com a invenção e/ou combinando desintegrantes comoutros excipientes tendo um efeito sinergístico ou melhor na desintegraçãoe/ou otimização do desintegrante com relação ao sistema carreadora e tempode desintegração desejado ou liberação. Com esta finalidade, deve-semencionar que os presentes inventores observaram que goma gelano nopresente contexto se comporta como um superdesintegrante. Em umamodalidade particular, o desintegrante é goma gelano ou goma gelano é umcomponente de uma mistura de desintegrantes.

Normalmente, o um ou mais desintegrante está presente emum comprimido de acordo com a invenção em uma concentração de 0,1% p/pa 15% p/p, tal como de 0,2% a 10% p/p, tal como 0,3 a 8% p/p, tal como 0,4 a8% p/p tal como 0,5 a 5% p/p. Em modalidades específicas, a concentração épelo menos 1% p/p.

Mais especificamente, um comprimido de acordo com ainvenção compreendendo um desintegrante ou uma mistura de desintegrantesdiminui o tempo de desintegração para o comprimido, comparado a umcomprimido que não compreende a mesma quantidade do dito desintegranteou mistura de desintegrantes.

Em uma modalidade específica, um comprimido de acordocom a invenção tem um tempo de desintegração de no máximo 120 segundosda forma testada de acordo com Ph.Eur, tal como no máximo 90 segundos, talcomo no máximo 60 segundos, tal como no máximo 45 segundos, tal comono máximo 35 segundos, tal como no máximo 30, tal como no máximo 25segundos.

Além disso, ou alternativamente, em uma modalidadeespecífica, em comprimido de acordo com a invenção o tempo para liberaçãode 25% ou 50% ou 75% ou 80% da substância terapêutica, profilática e/oudiagnosticamente ativa diminui para no máximo 50% tal como no máximo40% tal como no máximo 30% tal como no máximo 20% do tempo para amesma % de liberação, medida pela dissolução de um comprimido similar,que não compreende um desintegrante e medida em um método de dissoluçãode acordo com USP.

A desintegração e ou liberação da substância terapêutica,profilática e/ou diagnosticamente ativa de um comprimido da invençãotambém pode ser liberada.

Com esta finalidade, pelo menos 25% tal como pelo menos33%, tal como pelo menos 50% p/p da substância terapêutica, profilática e/oudiagnosticamente ativa é liberada em 30 minutos, quando testada em ummétodo de dissolução de acordo com USP, e/ou pelo menos 80% p/p dasubstância terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativa é liberada em45 minutos, quando testada em um método de dissolução de acordo com USP.

Além disso, em uma modalidade interessante, umdesintegrante é usado em combinação com uma substância hidrofílica que secomporta como um agente umidificante ou um umectante, isto é, facilitando ocontato entre água e o comprimido sólido ou ingredientes do comprimido.Igualmente parece que uma substância como esta contribui para a diminuiçãogeral no tempo de desintegração (cf. os exemplos aqui) e que o efeito dodesintegrante(s) (incluindo os superdesintegrantes) é melhorado na presençade uma substância hidrofílica como esta. Se presente, a concentração de umasubstância hidrofílica como esta normalmente é no máximo cerca de 15% p/ptais como, por exemplo no máximo cerca de 10% p/p, no máximo cerca de7,5% p/p, no máximo cerca de 5% p/p ou no máximo cerca de 2,5% p/p.Além disso, a substância hidrofílica pode aumentar o contatoda água com o desintegrante.

Exemplos de substâncias hidrofílicas adequadas para uso nestecontexto são, por exemplo, açúcares e alcoóis de açúcar e polióis. Exemplosespecíficos de açúcares adequados incluem glicose, frutose, sacarose, maltose,xilose, sorbose, maltitose, rafinose e lactose.

Exemplos específicos de alcoóis de açúcar adequados incluemxilitol, erititol, sorbitol, manitol, maltitol, inositiol, e exemplos específicos depolióis adequados incluem, por exemplo, glicerol.

Desta maneira, a mistura de mistura de desintegrante ouprincípio de acordo com a presente invenção pode compreender dois ou maiscomponentes selecionados de gomas intumescíveis, preferível goma gelano,superdesintegrantes, componentes efervescentes e osmóticos e/ou hidrofílicos,tais como xilitol e outros excipientes farmacêuticos que melhoram oucontrolam as propriedades de desintegração do comprimido.

Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis para uso em umcomprimido carregável desintegrante de acordo com a invenção

O comprimido carregável pode, certamente, também conteroutros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como os normalmenteempregados na produção de comprimidos.

No presente contexto os termos "excipiente farmaceuticamenteaceitável" se destinam a denotar qualquer material, que é inerte no sentido deque ele substancialmente não tem nenhum efeito terapêutico e/ou profiláticoper se. Um excipiente como este pode ser adicionado com o propósito detornar possível obter uma composição farmacêutica, cosmética e/ou do gêneroalimentício, que têm propriedades técnicas aceitáveis.

Exemplos de excipientes adequados para uso em umcomprimido carregável desintegrante de acordo com a invenção incluemcargas, diluentes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes etc. ou misturados mesmos. Uma vez que a composição ou forma de dosagem sólida deacordo com a invenção pode ser usada com diferentes propósitos, a escolhados excipientes é normalmente feita levando tais diferentes usos emconsideração. Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis para usoadequado são, por exemplo, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes,conservantes, antioxidantes, agentes de tamponamento, agentes quelantes,agentes corantes, agentes complexantes, emulsificantes e/ou agentessolubilizantes, sabores e perfumes, umectantes, agentes edulcorantes, agenteumidificantes etc.

Exemplos de cargas, diluentes e/ou aglutinantes adequadosincluem lactose (por exemplo, lactose seca por jato, a-lactose, β-lactose,Tabelatose®, vários graus de Pharmatose®, Microtose® ou Fast-Floc®),celulose microcristalina (vários graus de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, MingTai® ou Solka-Floc®), hidroxipropilcelulose, L-hidroxipropilcelulose (baixosubstituído), hidroxipropil metilcelulose (HPMC) (por exemplo, Methocel E,FeK, Metolose SH of Shin-Etsu, Ltd, tais como, por exemplo, os graus 4.000cps de Methocel E e Metolose 60 SH, os graus 4.000 cps de Methocel F eMetolose 65 SH, os graus 4.000, 15.000 e 100.000 cps de Methocel K; e osgraus 4.000, 15.000, 39.000 e 100.000 de Metolose 90 SH), polímeros demetilcelulose (tais como, por exemplo, Methocel A, Methocel A4C, MethocelAl 5C, Methocel A4M), hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio,carboximetileno, carboximetilidroxietilcelulose e outros derivados decelulose, sacarose, agarose, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas,amidos ou amidos modificados (incluindo amido de batata, amido de maizenae amido de arroz), fosfato de cálcio (por exemplo, fosfato de cálcio básico,hidrogenofosfato de cálcio, difosfato de cálcio hidratado), sulfato de cálcio,carbonato de cálcio, sódio alginato, colágeno etc.

Exemplos específicos de diluentes são, por exemplo, carbonatode cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato decálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextranas, dextrina, dextrose,frutose, caulim, lactose, manitol, sorbitol, amido, amido pregelatinizado,sacarose, açúcar etc.

Exemplos específicos de aglutinantes são, por exemplo,acácia, ácido algínico, ágar, cálcio carragenano, carboximetilcelulose desódio, celulose microcristalina, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose líquida,goma guar, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, pectina, PEG,povidona, amido pregelatinaizado etc.

Deslizantes e lubrificantes também podem ser incluídos nocomprimido. Exemplos incluem ácido esteárico, estearato de magnésio,estearato de cálcio ou outros estearatos metálicos, talco, ceras e glicerídeos,óleo mineral leve, PEG, beenato de glicerila, sílica coloidal, óleos vegetaishidrogenados, amido de milho, estearil fiimarato de sódio, polietileno glicóis,alquil sulfatos, benzoato de sódio, acetato de sódio etc.

Outros excipientes que podem ser incluídos em umcomprimido carregável desintegrante da invenção são, por exemplo, agentesflavorizantes, agentes corantes, agentes que mascaram sabor, agentes queajustam o pH, agentes de tamponamento, conservantes, agentes estabilizantes,antioxidantes, agentes umidificantes, agentes que ajustam a umidade, agentesde superfície ativa, agentes de suspensão, agentes que melhoram a absorção,agentes para liberação modificada etc.

Outros aditivos em uma composição ou uma forma dedosagem sólida de acordo com a invenção podem ser antioxidantes tipo, porexemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado,hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, metabissulfitode potássio, gaiato de propila, formaldeído sulfoxilato de sódio, metabissulfitode sódio, tiossulfato de sódio, dióxido de enxofre, tocoferol, acetato detocoferol, hemissuccinato de tocoferol, TPGS ou outros derivados detocoferol, etc. A composição carreadora também pode conter, por exemplo,agentes estabilizantes. A concentração de um antioxidante e/ou um agenteestabilizante na composição carreadora é normalmente de cerca de 0,1% p/p acerca de 5% p/p.

Uma composição ou forma de dosagem sólida de acordo coma invenção também pode incluir um ou mais agentes tensoativos ousubstâncias tendo propriedades de superfície ativa. Contempla-se que taissubstâncias estão envolvidas na umectação da substância ativa ligeiramentesolúvel e assim, contribui para melhores características de solubilidade dasubstância ativa.

Exemplos de agentes tensoativos são dados a seguir.

Excipientes adequados para uso em um comprimido de acordocom a invenção são agentes tensoativos tais como, por exemplo, agentestensoativos anfifílicos como os descritos em WO 00/50007 no nome deLipocine, Inc. Exemplos de agentes tensoativos adequados são

i) ácidos graxos polietoxilados, tais como, por exemplo, monoou diésteres de ácido graxo de polietileno glicol ou misturas dos mesmos taiscomo, por exemplo, mono ou diésteres de polietileno glicol com ácidoláurico, ácido oléico, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido ricinoléico, e opolietileno glicol pode ser selecionado de PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32,PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600,PEG 800, PEG 1.000, PEG 2.000, PEG 3.000, PEG 4.000, PEG 5.000, PEG6.000, PEG 7.000, PEG 8.000, PEG 9.000, PEG 1.000, PEG 10.000, PEG15.000, PEG 20.000, PEG 35.000,

ii) ésteres de glicerol de ácido graxo de polietileno glicol, istoé ésteres tipo os mencionados anteriormente, mas na forma de ésteres deglicerila dos ácidos graxos individuais;

iii) glicerol, propileno glicol, etileno glicol, PEG ou ésteres desorbitol com, por exemplo, óleos vegetais tipo, por exemplo, óleo de rícinohidrogenado, óleo de amêndoa, óleo de semente de palma, óleo de rícino, óleode semente de damasco, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de semente depalma hidrogenado e similares,

iv) ácidos graxos poliglicerizados tipo, por exemplo, estearatode poliglicerol, oleato de poliglicerol, ricinoleato de poliglicerol, linoleato depoliglicerol,

v) ésteres de ácido graxo de propileno glicol, tais como, porexemplo, monolaurato de propileno glicol, ricinoleato de propileno glicol esimilares,

vi) mono- e diglicerídeos tipo, por exemplo, monooleato deglicerila, dioleato de glicerila, mono- e/ou dioleato de glicerila, caprilato deglicerila, caprato de glicerila etc.;

vii) esterol e derivados de esterol;

viii) ésteres de ácido graxo de polietileno glicol sorbitanos(ésteres de ácido graxo PEG-sorbitano) tais como ésteres de PEG com osvários pesos moleculares indicados anteriormente e as várias series de Tween

ix) éteres de alquila de polietileno glicol, tais como, porexemplo, éter de oleíla de PEG e éter de laurila de PEG;

x) ésteres de açúcar tipo, por exemplo, monopalmitato desacarose e monolaurato de sacarose;

xi) polietileno glicol alquil fenóis tipo, por exemplo, as seriesde Triton® X ou N;

xii) copolímeros em bloco polioxietileno-polioxipropileno, taiscomo, por exemplo, as séries Pluronic®, as séries Synperonic®, Emkalyx®,Lutrol®, Supronic® etc. O termo genérico para estes polímeros é"poloxâmeros" e exemplos relevantes no presente contexto são Poloxâmero105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231,234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 e407;

xiii) ésteres de ácido graxo de sorbitano tipo as séries Span®ou series Ariacel®, tais como, por exemplo monolaurato de sorbinano,monopalmitato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monoestearato desorbitano etc.;

xiv) ésteres de ácido graxo de álcool inferior tipo, porexemplo, oleato, miristrato de isopropila, palmitato de isopropila etc.;

xv) agentes tensoativos iônicos incluindo agentes tensoativoscatiônicos, aniônicos e zwiteriônicos, tais como, por exemplo, sais de ácidograxo, sais biliares, fosfolipídeos, ésteres de ácido fosfórico, carboxilatos,sulfatos e sulfonatos etc.

Quando um agente tensoativo ou uma mistura de agentestensoativos está presente em uma composição ou uma forma de dosagemsólida da invenção, a concentração do agente tensoativo(s) é normalmente emuma faixa de cerca de 0,1 - 80% p/p tais como, por exemplo, de cerca de 0,1 acerca de 20% p/p, de cerca de 0,1 a cerca de 15% p/p, de cerca de 0,5 a cercade 10% p/p, ou alternativamente, de cerca de 0,10 a cerca de 80% p/p taiscomo, por exemplo de cerca de 10 a cerca de 70% p/p, de cerca de 20 a cercade 60% p/p ou de cerca de 30 a cerca de 50% p/p.

Comprimidos carregados com um líquido farmaceuticamente aceitável

Os comprimidos descritos anteriormente são designados demaneira que eles podem ser carregados com formulação líquidafarmaceuticamente aceitável em uma concentração de cerca de 20% p/p oumais tais como, por exemplo, cerca de 25% p/p ou mais, cerca de 30% p/p oumais (com base no peso total da forma de dosagem sólida mediantecarregamento). Desta maneira, em um outro aspecto a invenção diz respeito atais comprimidos.

Os comprimidos de forma (isto é os comprimidos carregáveis)podem ser carregados imergindo os comprimidos em um líquido contendo asubstância(s) ativa(s). Da forma descrita nos exemplos aqui, os comprimidosirão absorver uma quantidade bem definida do líquido, isto é eles serãocarregados com uma quantidade bem definida da substância ativa. Outrosmétodos também podem ser empregados, tal como jateamento do líquido noscomprimidos em um equipamento adequado. Não existe necessidade deremover um excesso de líquido dos comprimidos, por exemplo, porcentrifugação; depois da secagem no ar, os comprimidos parecem secos emacios sem nenhuma aparência pegajosa.

Em aspectos preferidos, a formulação líquidafarmaceuticamente aceitável está presente em uma concentração de cerca de40% p/p ou mais, tais como, por exemplo, cerca de 50% p/p ou mais ou cercade 60% p/p ou mais (com base no peso total da forma de dosagem sólidamediante carregamento).

Um parâmetro crítico com relação ao carregamento daformulação líquida é a viscosidade da formulação líquida. O carregamentopode ser realizado de qualquer maneira possível, tal como, por exemplo,colocando os comprimidos em um recipiente adequado contendo o líquido ouateando o líquido nos comprimidos em um equipamento adequado, tal como,por exemplo, usando equipamento de revestimento convencional, tais comorecipiente de revestimento, vaso perfurado ou leito fluidizado. Especialmentea viscosidade do líquido é importante quando a formulação líquida é j ateadanos comprimidos. Desta maneira, em uma modalidade específica aformulação líquida farmaceuticamente aceitável tem uma viscosidade de nomáximo cerca de 600 mPa.s a uma temperatura de no máximo cerca de150°C.

Além do mais, a formulação líquida farmaceuticamenteaceitável normalmente tem um ponto de fusão de pelo menos cerca de O0C eno máximo cerca de 250°C tais como, por exemplo, cerca de 5°C ou mais,tais como, por exemplo, cerca de IO0C ou mais, cerca de 15°C ou mais, cercade 20°C ou mais ou cerca de 25°C ou mais. O ponto de fusão não é muitocrítico, uma vez que a formulação líquida pode ser aquecida ou resfriada comrelação ao carregamento dos comprimidos com a formulação líquida.

A formulação líquida farmaceuticamente aceitável pode ser abase de água ou ela pode ser a base de um solvente orgânico ou um óleo ouum material tipo oleoso. Surpreendentemente, os inventores observaram queum comprimido carregável desintegrante de acordo com a invenção pode sermergulhado em água e mediante saturação com água (que leva somentepoucos minutos ou menos) o comprimido aparece com uma superfície fria,mas seca, isto é, água e líquido a base de água também podem ser empregadosem uma formulação líquida farmaceuticamente aceitável adequada.

Entretanto, a aplicabilidade mais geral é contemplada comrelação ao carregamento dos comprimidos com substâncias ativas contidas emum líquido de base aquosa ou orgânica. Tais líquidos incluem óleo oumaterial tipo oleoso ou solventes farmaceuticamente aceitáveis.

Tais óleos ou materiais tipo oleoso podem ser selecionados dogrupo que consiste em água, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados eóleos animais.

Exemplos adequados incluem óleo de damasco, óleo deamêndoa, óleo de abacate, óleo de rícino, gordura de coco, manteiga de cacau,óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de semente de uva, óleo dejojoba, óleo de semente de linho, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de palma,óleo de amendoim, óleo de persil, óleo de semente de papoula, óleo de colza,óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de girassol, óleo de semente de cardo,óleo de nogueira, óleo de germe de trigo, sebo de carne de boi, banha deporco, talóleo, óleo de baleia e misturas dos mesmos.

Outros exemplos são óleos hidrofílicos ou materiais tipooleoso selecionados do grupo que consiste em: poliéter glicóis, tais como, porexemplo, polietileno glicóis, polipropileno glicóis; polioxietilenos;polioxipropilenos; poloxâmeros e misturas dos mesmos, ou eles podem serselecionados do grupo que consiste em: xilitol, sorbitol, tartarato de potássioesódio, tribeenato de sacarose, glicose, ramnose, lactitol, ácido beênico, éterde hidroquinona monometila, acetato de sódio, fumarato de etila, ácidomirístico, ácido cítrico, Gelucire 50/13, outros tipos de Gelucire, tais como,por exemplo, Gelucire 44/14 etc., Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, Sucro-éster7, Sucro-éster 11, Sucro-éster 15, maltose, manitol e misturas dos mesmos.

O óleo ou material tipo oleoso também pode ser um óleohidrofóbico ou material tipo oleoso selecionados do grupo que consiste em:hidrocarbonetos saturados de cadeia reta, ésteres de sorbitano, parafinas;gorduras e óleos, tais como, por exemplo, manteiga de cacau, sebo de carnede boi, banha de porco, ésteres de poliéter glicol; ácido graxo superior, taiscomo, por exemplo, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcoóissuperiores, tais como, por exemplo, cetanol, álcool estearílico, ceras de baixoponto de fusão, tais como, por exemplo, monoestearato de glicerila,monooleato de glicerila, cera hidrogenada, álcool miristílico, álcoolestearílico, monoglicerídeos substituídos e/ou não substituídos, diglicerídeossubstituídos e/ou não substituídos, triglicerídeos substituídos e/ou nãosubstituídos, cera de abelha amarela, cera de abelha branca, cera de carnaúba,cera de rícino, cera japonesa, monoglicerídeos acetilados; polímeros NVP,polímeros PVP, polímeros acrílicos, ou uma mistura dos mesmos.

Polietilenos glicóis adequados geralmente têm um pesomolecular médio em uma faixa de cerca de 400 a cerca de 35.000, tais como,por exemplo, de cerca de 800 a cerca de 35.000, de cerca de 1.000 a cerca de35.000, tais como, por exemplo, polietileno glicol 1.000, polietileno glicol2.000, polietileno glicol 3.000, polietileno glicol 4.000, polietileno glicol5.000, polietileno glicol 6.000, polietileno glicol 7.000, polietileno glicol8.000, polietileno glicol 9.000 polietileno glicol 10.000, polietileno glicol15.000, polietileno glicol 20.000, ou polietileno glicol 35.000. Em certassituações polietileno glicol pode ser empregado com um peso molecular decerca de 35.000 a cerca de 100.000.

Em uma modalidade específica, o óleo ou material tipo oleosopode ser um óxido de polietileno tendo um peso molecular de cerca de 2.000a cerca de 7.000.000, tais como, por exemplo, de cerca de 2.000 a cerca de100.000, de cerca de 5.000 a cerca de 75.000, de cerca de 10.000 a cerca de60.000, de cerca de 15.000 a cerca de 50.000, de cerca de 20.000 a cerca de40.000, de cerca de 100.000 a cerca de 7.000.000, tais como, por exemplo, decerca de 100.000 a cerca de 1.000.000, de cerca de 100.000 a cerca de600.000, de cerca de 100.000 a cerca de 400.000 ou de cerca de 100.000 acerca de 300.000.

Poloxâmeros também podem ser usados de acordo com ainvenção. Exemplos incluem Poloxâmero 188, Poloxâmero 237, Poloxâmero338 ou Poloxâmero 407 ou outros copolímeros em bloco de óxido de etileno eóxido de propileno, tais como as séries Pluronic® e/ou Tetronic®.Copolímeros em bloco adequados das series Pluronic® incluem polímerostendo um peso molecular de cerca de 3.000 ou mais, tais como, por exemplo,de cerca de 4.000 a cerca de 20.000 e/ou uma viscosidade (Brookfield) decerca de 200 a cerca de 4.000 cps, tais como, por exemplo, de cerca de 250 acerca de 3.000 cps. Exemplos adequados incluem Pluronic® F38, P65,P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, Pl04, P105, F108, P123,F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 etc. Copolímeros em bloco adequadosdas séries Tetronic® incluem polímeros tendo um peso molecular de cerca de8.000 ou mais, tais como, por exemplo, de cerca de 9.000 a cerca de 35.000e/ou uma viscosidade (Brookfield) de cerca de 500 a cerca de 45.000 cps, taiscomo, por exemplo, de cerca de 600 a cerca de 40.000. As viscosidades dadasanteriormente são determinadas a 60°C para substâncias que são pastas àtemperatura ambiente e a 77°C para substâncias que são sólidas à temperaturaambiente.Em uma outra modalidade, o óleo ou material tipo oleoso podeser um éster de sorbitano, tais como, por exemplo, di-isostearato de sorbitano,dioleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monoiso-estearato desorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano,monoestearato de sorbitano, sesqui-iso-estearato de sorbitano, sesquioleato desorbitano, sesquiestearato de sorbitano, tri-iso-estearato de sorbitano, trioleatode sorbitano, triestearato de sorbitano ou misturas dos mesmos.

Além disso, ou alternativamente, o óleo ou material tipooleoso pode ser uma mistura de diferentes óleos ou materiais tipo oleoso, taiscomo, por exemplo, uma mistura de materiais hidrofílicos e/ou hidrofóbicos,ou um solvente ou um excipiente semi-sólido tipo, por exemplo, propilenoglicol, glicerídeos poliglicolisado incluindo Gelucire 44/14, materiais graxoscomplexos de origem de planta incluindo óleo de teobroma, cera de carnaúba,óleos vegetais tipo, por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco, óleo demilho, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo deoliva, óleo de rícino, óleo de semente de palma, óleo de amendoim, óleo decolza, óleo de semente de uva etc., óleos vegetais hidrogenados, tais como,por exemplo, óleo de amendoim hidrogenado, óleo de semente de palmahidrogenado, óleo hidrogenado de semente de algodão, óleo hidrogenado desoja, óleo de rícino hidrogenado, óleo hidrogenado de coco; materiais graxosnaturais de origem animal incluindo cera de abelha, lanolina, alcoóis graxosincluindo alcoóis graxos cetílico, estearíloico, láurico, mirístico, palmítico,esteárico; ésteres incluindo estearato de glicerol, estearato de glicol, oleato deetila, miristrato de isopropila; glicerídeos semi-sintéticos interesterificadosincluindo Miglicol 810/812; amida ou alcolamidas de ácido graxo incluindoestearamida etanol, dietanolamida de ácidos de coco graxos, ésteres de ácidoacético de mono e di-glicerídeos, ésteres de ácido cítrico de mono e di-glicerídeos, ésteres de ácido lático de mono e diglicerídeos, mono e di-glicerídeos, ésteres de poli-glicerol de ácidos graxos, poli-glicerol poli-ricinoleato, ésteres de propileno glicol de ácidos graxos, monoestearatos desorbitano, triestearatos de sorbitano, estearil lactilatos de sódio, estearoillactilatos de cálcio, ésteres de ácido diacetil tartárico de mono e di-glicerídeosetc.

A formulação líquida farmaceuticamente aceitável tambémpode ser uma dispersão incluindo uma emulsão, uma microemulsão, porexemplo, um sistema de dispensação de droga auto microemulsificante(SMEDDS) ou uma suspensão.

Tipicamente a concentração da formulação líquidafarmaceuticamente aceitável no comprimido é cerca de 5% p/p ou mais, taiscomo, por exemplo, cerca de 10% p/p ou mais, cerca de 15% p/p ou mais,cerca de 20% p/p ou mais, cerca de 25% p/p ou mais, cerca de 30% p/p oumais, cerca de 35% p/p ou mais, cerca de 40% p/p ou mais, cerca de 45% p/pou mais, cerca de 50%'p/p ou mais, cerca de 60% p/p ou mais ou cerca de70% ou mais.

Os comprimidos obtidos depois do carregamento de umcomprimido carregável desintegrante com uma formulação líquidafarmaceuticamente aceitável tipicamente preenche os requerimentos dafarmacopéia. Assim, um comprimido de acordo com a invenção tipicamentetem uma dureza de pelo menos cerca de 20 N e/ou uma fragilidade de nomáximo cerca de 5%, tais como, por exemplo, no máximo cerca de 4%, nomáximo cerca de 3%, no máximo cerca de 2%, no máximo cerca de 1% ou nomáximo cerca de 0,5%.

Além do mais, contempla-se que o carregamento do líquidoem um comprimido carregável desintegrante da invenção resulta em umadistribuição substancialmente homogênea do líquido no comprimido.

Além do mais, os comprimidos podem ser designados paraliberar a substância ativa substancialmente imediatamente ou de uma maneiramodificada. Um comprimido designado para liberação imediata tipicamentetem um tempo de desintegração de no máximo 15 minutos quando testado deacordo com Ph. Eur, enquanto que um comprimido revestido com películapode ter um tempo de desintegração de no máximo cerca de 30 minutos. Paracomprimidos de liberação modificada, a liberação da substância ativa éimportante.

Para um comprimido plano de acordo com a invenção pelomenos 75% da substância terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativaé liberada em 30 minutos quando testado em um método de dissolução deacordo com USP. Em uma outra modalidade a liberação é 80% em 45minutos para o comprimido.

Da forma mencionada anteriormente, uma modalidadepreferida é um comprimido carregado com uma ou mais substânciasterapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativas.

Princípio de formulação de desintegração de comprimido efervescente

Em ambiente altamente lipofílico as propriedadesintumescíveis de um desintegrante podem ser reduzidas e, desta maneira,tanto um desintegrante adicional ou excipiente podem ser empregados quantoum outro princípio da desintegração pode ser aplicado.

Tais outros excipientes para uso em combinação comdesintegrantes podem ser substâncias tendo efeito efervescente ou altamenteosmóticas, ou substâncias hidrofílicas, que aumentam a quantidade de águaque entra em contato com o desintegrante. Esta última pode ser deimportância com um agente geleificante, uma vez que o gel com tempo podecausar uma camada de dissolução tendo uma taxa de dissolução em águarelativamente baixa. Uma efervescência pode diminuir a desintegração pelaliberação interna de dióxido de carbono. Uma formulação de comprimidoefervescente se baseia em uma combinação de carbonatos de metal com umafonte ácida. Carbonatos de metal são tais como bicarbonato de sódio,carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, carbonatode cálcio, e sesquicarbonato de sódio. As fontes ácidas são, tais como ácidocítrico, diidrogenocitrato de sódio, hidrogeno citrato de dissódio, ácidotartárico, ácido málico, ácido fumárico, diidrogenofosfato de sódio, e sulfitoácido de sódio. O componente ácido pode ser excluído na formulação docomprimido, uma vez que o efeito efervescente é obtido in-vivo quando ocomprimido é dissolvido no suco gástrico ácido e reage com o carbonato demetal.

Revestimento

O comprimido também ser revestido com um revestimento depelícula, por exemplo, para liberação imediata ou modificada, umrevestimento entérico, um revestimento de liberação modificada, umrevestimento protetor, um revestimento anti-adesivo etc.

Materiais de revestimento adequados são, por exemplo,metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polímerosacrílicos, etilcelulose, acetato de celulose ftalato, ftalato acetato de polivinila,ftalato de hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico,carboximetilcelulose de sódio, acetato de celulose, ftalato acetato de celulose,gelatina, copolímero de ácido metacrílico, polietileno glicol, goma-laca,sacarose, dióxido de titânio, cera de carnaúba, cera microcristalina, zeína.

Plastificantes e outros ingredientes podem ser adicionados nomaterial de revestimento. A mesma ou diferente substância ativa tambémpode ser adicionada no material de revestimento.

Revestimento por Massa Fundida

A superfície hidrofóbica de um comprimido carregado delipídeo de acordo com a invenção deve prevenir adesão de um polímero derevestimento aplicado em solvente aquoso ou orgânico. Como alternativa,revestimento por massa fundida é adequado usando diferentes lipídeosfundíveis lipofílicos jateados na forma fundida e solidificados na superfície docomprimido usando equipamento de revestimento convencional. Substânciasde revestimento por massa fundida usadas são, tais como, glicerídeospoliglicolisados (Gelucire 50/02, GeIucire 62/05, Gelucire 53/10),palmitoestearato de poliglicerila, beenato de glicerila (Compritol 888 ATO),estearato de glicerila (Precirol WL), estearato de palmito glicerila (Preciro 1ATO 5), glicerídeos insaturados poliglicolisados (Labrafil Ml 944).

Substâncias ativas

No presente contexto, uma substância ativa terapêutica e/ouprofílaticamente inclui qualquer substância ativa biológica e/oufisiologicamente que tem uma função em um animal, tal como, por exemplo,um mamífero tipo um humano. O termo inclui substâncias medicamentosas,hormônios, genes ou seqüências genéticas, material compreendendo antígeno,proteínas, peptídeos, nutrientes tipo, por exemplo, vitaminas, minerais,lipídeos e carboidratos e misturas dos mesmos.

Assim, o termo inclui substâncias que têm utilidade notratamento e/ou prevenção de doenças ou desordens que afetam animais ouhumanos, ou na regulação de qualquer condição fisiológica animal ouhumana. O termo também inclui qualquer substância ativa biologicamenteque, quando administrada em uma quantidade efetiva tem um efeito nascélulas ou organismos vivos.

Exemplos de substâncias ativas adequadas para uso em umcomprimido de acordo com a invenção são, em princípio, qualquer substânciaativa, tais como, por exemplo, água livremente solúvel, bem como,substâncias ativas mais ligeiramente ou insolúveis. Assim, exemplos desubstâncias ativas adequadas para uso são, por exemplo, substânciasantibacterianas, anti-histaminas e descongestionantes, agentesantiinflamatórios, antiparasiários, antivirais, anestésicos locais, antifungicos,amebicidas ou agentes tricomonocidas, analgésicos, agentes anti-ansiedade,agentes anticoagulantes, antiarrítmicos, antiasmáticos, antiarrítmicos,anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepressivos, antidiabéticos, agentesantiglaucoma, antimaláricos, antimicrobianos, antineoplásticos, agentes anti-obesidade, antipsicóticos, anti-hipertensivos, antitussígenos, agentes dedesordem auto-imune, agentes anti-impotência, agentes antiparkinsonismo,agentes anti-Alzheimer, antipiréticos, anticolinérgicos, agentes anti-úlcera,anoréxicos, beta-bloqueadores, beta-2 agonistas, beta agonistas, agentes queabaixam a glucose no sangue, broncodilatores, agentes com efeito no sistemanervosa central, agentes cardiovasculares, melhoradores cognitivos,contraceptivos, agentes que reduzem o colesterol, citostáticos, diuréticos,germicidas, H-2 bloqueadores, agentes hormonais, agentes hipnóticos,inotrópicos, relaxantes musculares, contratores musculares, energizantespsíquicos, sedativos, simpatomiméticos, vasodilatores, vasoconstrictores,tranqüilizantes, suplementos eletrólitos, vitaminas, contra-irritantes,estimulantes, anti-hormônios, antagonistas de droga, agentes que regulamlipídeo, uricosúricos, glicosídeos cardíacos, expectorantes, purgativos,materiais de contraste, radiofarmacêuticos, agentes de formação de imagem,peptídeos, enzimas, fatores de crescimento, etc.

Exemplos específicos incluem, por exemplo:Drogas antiinflamatórias tipo, por exemplo, ibuprofeno,indometacina, naproxeno, nalofina;

Agentes anti-parkinsonismo tipo, por exemplo, bromocriptina,biperidina, benzexol, benztropina, etc.

Antidepressivos tipo, por exemplo, imipramina, nortriptilina,pritiptilina, etc.

Antibióticos tipo, por exemplo, clindamicina, eritromicina,ácido fusídico, gentamicina, mupirocina, amfomicina, neomicina,metronidazol, sulfametizol, bacitracina, framicetina, polimixina B,acitromicina, etc,

Agentes antifungicos tipo, por exemplo, miconazol,cetoconaxol, clotrimazol, amfotericina B, nistatina, mepiramina, econazol,fluconazol, flucitocina, griseofulvina, bifonazol, amorofína, micostatina,itraconazol, terbenafina, terconazol, tolnaftato, etc.

Agentes antimicrobianos tipo, por exemplo, metronidazol,tetraciclinas, oxitetracilinas, penicilinas, etc.

Antieméticos tipo, por exemplo, metoclopramida, droperidol,haloperidol, prometazina, etc.

Anti-histaminas tipo, por exemplo, clorfeniramina,terfenadina, triprolidina, etc.

Agentes antienxaqueca tipo, por exemplo, diidroergotamina,ergotamina, pizofilina, etc.

Vasodilatadores coronários, cerebrais ou periféricos tipo, porexemplo, nifedipina, diltiazem, etc.

Antianginais, tais como, por exemplo, nitrato de glicerila,dinitrato de isosorbida, molsidomina, verapamil, etc.

Bloqueadores de canal de cálcio tipo, por exemplo, verapamil,nifedipina, diltiazem, nicardipina, etc.

Agentes hormonais tipo, por exemplo, estradiol, estron, estriol,poliestradiol, poliestriol, dienestrol, dietilstilbestrol, progesterona,diidroprogesterona, ciprosterona, danazol, testosterona, etc.

Agentes contraceptivos tipo, por exemplo, etinil estradiol,linestrenol, etinodiol, noretisterona, mestranol, norgestrel, levonorgestrel,desodestrel, medroxiprogesterona, etc.

Agentes antitrombóticos tipo, por exemplo, heparina,varfarina, etc.

Diuréticos tipo, por exemplo, hidroclorotiazida, flunarizina,minoxidil, etc.

Agentes antihipertensivos tipo, por exemplo, propanolol,metoprolol, clonidina, pindolol, etc.

Corticosteróides tipo, por exemplo, beclometasona,betametasona, betametasona-17-valerato, betametasona-dipropionato,clobetasol, clobetasol-17-butirato, clobetasol-propionato, desonida,desoximetasona, dexametasona, diflucortolona, flumetasona, flumetasona-pivalto, fluocinolona acetonida, fluocinoida, hidrocortisona, hidrocortisona-17-butiratos hidrocortisonabuteprato, metilprednisolona, triamcinolonaacetonida, hacinonida, acetato de fluprednida, alclometasona-dipropionato,fluocortolona, fluticason-propionto, mometasona-furato, desoximetasona,diflurasondiacetato, halquinol, cliocinol, clorcinaldol, fluocinolona-acetonida,etc.

Agentes dermatológicos tipo, por exemplo, nitrofurantoina,ditranol, clioquinol, hidroxiquinolina, isotretinoína, metoxsalen, metotrexato,tretinoína, trioxalen, ácido salicílico, penicilamina. etc.

Esteróides tipo, por exemplo, estradiol, progesterona,noretindrona, levonorgestrel, etinodiol, levonorgestrol, norgestimate,gestanina, desogestrel, 3-ceton-desogesterel, demegestona, prometoestrol,testosterona, espironolactona e ésteres deste. etc.

Compostos nitro tipo, por exemplo, nitratos de amila,nitroglicerina e nitrato de isosorbida. etc.

Opióides tipo, por exemplo, morfina, buprenorfina,oximorfona, hidromorfona, codeína, tramadol. etc.

Prostaglandinas, tais como, por exemplo, um membro dasséries PGA, PGB, PGE ou PGF, tais como, por exemplo, minoprostol,dinoproston, carboprost, eneprostil. etc.

Peptídeos tipo, por exemplo, fatores que liberam hormônio docrescimento, fatores de crescimento (por exemplo, fator de crescimentoepidérmico (EGF), fator de crescimento do nervo (NGF), TGF, PDGF, fatorde crescimento de insulina (IGF), fator de crescimento do fibroblasto (aFGF,bFGF etc.), somatostatina, calcitonina, insulina, vasopressina, interferons, IL-2 etc., uroquinase, serratiopeptidase, superóxido dismutase, hormônio quelibera tirotropina, hormônio que libera hormônio lutenizante (LH-RH),hormônio que libera corticotropina, hormônio que ibera hormônio decrescimento (GHRH), oxitocina, eritropoietina (EPO), fator que estimulacolônia (CSF). etc.

Outras substâncias ativas de interesse incluem ubiquinona(Coenzima Q10), ácidos graxos mega-3 incluindo óleos de peixe contendotais ácidos graxos, estatinas incluindo simvastatin, lovastatin, atorvastatin,pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin. etc., fenofibrate.

Exemplos interessantes também são drogas de prescrição tipo:

Drogas crdiovasculares

Zocor®, Lipitor®, Prevachol®, Mevalotin®, Mevacor®,Lescol®, TriCor®, Norvasc®, Cozaar c"ce Hyzaar®, Prinivil e Prinzide®,Diovan®/Co-Diovan®, Zestril®, Vasotech® e Vaseretic®,Lotensin®/Cibacen® e Lotrel®, Adalat®, Toprol-XL®/Seloken®,Tritace®/Delix®, Accupril® e Accuretic®, Avapro® e Avalide®, Plendil®,Monopril®, Blopress®, Atacand®, Tenormin®, Avapro®/Aprovel®,Coreg®, Altace®, Capoten®, Plavix®, Lovenox®/Clexane®, Fraxiparine®,ReoPro®, Panaldine®, Cordarone®

Drogas para o sistema nervoso central

Paxil/Seroxat®, Zolotoft®, Prozac®, Prozac Weekly® eSarafem®, Effexor®, Wellbutrin®, Celexa®, Remeron®, Serzone®,Zyprexa®, Risperdal®, Seroquel®, Clozaril®/Leponex®, Neurontin®,Depaktoke®, Lamictal®, Topamax®, Tegretol®, Imitrex®/Imigran®,Zomig®, Maxalt®, Ambien®, Stilnox®, Ultane®/Sevorane®, Diprivan®,BuSpar®, Xanax®, Aricept®, Memantine®, Adderall®, Dystonia®, Botox®

Agentes antiinfecciosos

Augmentin®, Cipro®/Ciprobay®, Zithromax®, Biaxin®,Levaquin® e Floxin®, Rocephin®, Primaxin®, Ceftin®/Zinnat®, Cravit®,Zosyn®/Tazocin®, Cefzil®, Tequin®, Tortaz®/Fortum®, Combivir®,Zerit®, Valtrex®, Epivir®, Zovirax®, Crixivan®, Viracept®, Viramune®,Kaletra®, Diflucan®, Lamisil®, Sporanox®Drogas respiratórias

ClaritinAllegra®, Telfast®, Zyrtec®, Flonase®/Flixonase®,Atrovent®, Nasonex®, Rhinocort®, Alesion®, Singulair®,Flovent®/Flixotide®, Advair®/Seretide®, Serevent®, Pulmicort®,Ventoline®, Combivent®, Synagis®, Mucosolvan®Drogas gastrintestinais

Prilosec®/Loser®, Prevacid®, Gaster®, Takepron®, Zantac®,Pantozol, Nexium, Protonix®, Aciphex®/Pariet®, Pepcid®, Axid®, Zoton®,Zofran®

Drogas de câncer

Taxol®, Taxotere®, Nolvadex®, Herceptin,Ellence®/Pharmorubicin®, Lupron®, Zoladex®, Leuplin®, Casodex®,Intron UM®, Peg-Intron® e Rebertron®, Rituxan®, Gemzar®, Paraplatin®,Camptosar®

Drogas antiarrítmicas/analgésicas

Celebrex®, Vioxx®, Enbrel®, Remicade®, Voltaren®,Mobic® Duragesic® Ultram® e Ultrcet®

Tratamentos de desordem do sangue

Procrit®/Eprex®, Epogen®, Epogin®, NeoRecormon®,Neupogen®, NovoSeven®

Drogas para diabetes

Glucophage®, Humulin Avandia®, Humalog®, Actos®,Amaryl®, Glucovance®, Glucophage XR®, Glucotrol XL®,Precose®/Glucobay®

Reguladores do metabolismo ósseo

Fosamax®, Evista®, Miacalcin®, Actone®I, Aredia®

Agentes de desordem urináriaHarnal®, Proscar®, Cardura®, Flomax®, Detrol®Hormônios

Premarin®, Premphase® e prempro®, Estraderm®,

Synthroid®

Agentes imunossupressores

Neoral®/Sandimmun®, CellCept, Rapamune®, Tacrolimus,por exemplo, Prograf®, Medrol®

Drogas para esclerose múltipla

Avonex®, Betaseron®/Betaferon®, Rebif®, Copaxone®Agentes biológicos

Prevnar®, Engerix-B®, Infanrix®, Gamimune NO

Drogas para disfunção sexual

Viagra®

Agentes de formação de imagem

lopamiron®, Omnipaque®, Magnevist®

Drogas oftálmicas

Xalatan®, Trusopt® e Cosopt®

Drogas dermatológicas

Accutane®/Roaccutan®, Cleocin®

Terapias de falha de crescimento

Genotropin®, Humatrope®

Drogas para infertilidade

Gonal-F®, Follistim Puregon®

Drogas para doença de Gaucher

Cerezyme®

Drogas para obesidade

Xencial®

Drogas para acromegaliaSandostatin®ContraceptivosDepo-Provera®

Outros exemplos de interesse de substâncias ativas que sãoligeiramente solúveis, moderadamente solúveis ou insolúveis em água sãodados nas seguintes tabelas:

Tabela 1

Candidatos à droga fracamente solúveis

<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>

Tabela 2

Drogas com baixa biodisponibilidade fracamente solúveis

<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>

Um exemplo de uma droga de baixa solubilidade a sercarregado em um carreador de acordo com a invenção é uma solução 15%(p/p) de base livre de Ziprasidona e dissolvida a 100°C em uma misturaliqüefeita compreendendo partes aproximadamente iguais de um solvente,sendo tanto 2-pirrolidona quanto 2-metil pirrolidona, e um sólido que fundeem alta temperatura, sendo tanto uma lecitina, um polímero depolivinilpirrolidona quanto um derivativo destes.

A quantidade de substância ativa incorporada em umcomprimido pode ser selecionada de acordo com princípios conhecidos daformulação farmacêutica. Em geral, a dosagem da substância ativa presenteem um comprimido de acordo com a invenção depende inter alia dasubstância medicamentosa específica, da idade e condição do paciente e dadoença a ser tratada.

Em uma modalidade específica da invenção a substânciaterapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativa é sólida à temperaturaambiente. Entretanto, isto não é um requisito absoluto, ela também pode serlíquida à temperatura ambiente. A substância ativa também pode estarpresente na forma de uma dispersão da substância ativa na formulação líquidafarmaceuticamente aceitável, ou a substância ativa pode estar presente naforma de uma emulsão incluindo um SMEDDs (sistemas de distribuição dedroga automicroemulsificantes).

Da forma mencionada anteriormente, a substância ativa podeser dispersa na formulação líquida farmaceuticamente aceitável. Em umamodalidade específica, a substância ativa é pelo menos parcialmentedissolvida na formulação líquida farmaceuticamente aceitável e/ou ela estápelo menos parcialmente presente em uma forma amorfa. Em um aspecto dainvenção a substância ativa pode estar presente na forma amorfa no carreadorà temperatura ambiente da forma medida por DSC.

Outros aspectos da invenção

A invenção também diz respeito a um método para apreparação de um comprimido compreendendo as etapas de:

i) preparação de um comprimido carregável desintegrante daforma aqui definida, compreendendo opcionalmente uma ou mais substânciaterapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativas,

ii) carregamento do comprimido carregável obtido da etapa i)com uma formulação líquida farmaceuticamente aceitável da forma definidaem qualquer uma das reivindicações 33-59, compreendendo opcionalmenteuma ou mais substância terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativaspor um período de tempo que é suficiente para saturar o comprimidocarregável com a formulação líquida farmaceuticamente aceitável.

O carregamento do comprimido carregável com a formulaçãolíquida farmaceuticamente aceitável, compreendendo opcionalmente uma oumais substância terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativas étipicamente realizado por jateamento, ou ele é realizado colocando ocomprimido carregável em um excesso da formulação líquidafarmaceuticamente aceitável, compreendendo opcionalmente uma ou maissubstâncias terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativas.

No método mencionado anteriormente, o período de tempo naetapa ii) é normalmente no máximo cerca de 60 minutos, tais como, porexemplo, no máximo 45 minutos ou no máximo 30 minutos para umaquantidade de comprimidos carregáveis correspondentes a 1 kg (e períodos detempo correspondentes para lotes tendo um outro peso a não ser 1 kg).

Lista de figuras

Figura IA mostra dissolução de um comprimido de acordocom a invenção com e sem goma gelano da forma descrita no exemplo 7

Figura IB mostra a dissolução da matriz antes da formação detablete da forma descrita no exemplo 7

Figura 2 mostra comprimidos carregáveis compressoscompreendendo 99% de Neusilina US2 e 1% de estearato de magnésio. Oscomprimidos foram produzidos em uma máquina de formação de tableterotatória Korch PHl00 equipada com furadores de 12 mm; rotações porminuto 39; comprimidos produzidos por minuto 234; pressão de formação detablete média 2,4 kN; dureza média de comprimidos 91 N; peso médio decomprimidos 172,4 mg; porosidade média de comprimidos 78,5%. Oscomprimidos produzidos são uniformes e adequados para manuseio adicional,tal como carregamento com um líquido.

A invenção é adicionalmente ilustrada nos exemplos nãolimitantes a seguir.

Métodos

Teste de friabilidade

A friabilidade dos comprimidos de formação de tabletecarregáveis pode ser testada de acordo com USP, 1216 Tablet friability test ouPh. Eur. 2.9.7 Friability of uncoated tablets.

Os equipamentos que obedecem estas especificações sãodisponíveis de casas de abastecem laboratório, tais como VanKel TechnologyGroup, 13000 Weston Parkway, Cary, NC 27513, ou da Erweka Instruments,Inc., 56 Quirk Road, Milford, CT 06460.

Procedimento de teste

Para comprimidos com uma unidade de massa igual ou menorque 650 mg, tomar uma amostra dos comprimidos totais correspondentes a6,5 g. Para comprimidos com uma unidade de massa maior que 650 mg,tomar uma amostra de 10 comprimidos totais. Os comprimidos devem sercuidadosamente desempoeirados antes do teste. Exatamente pesar a amostrado comprimido e colocar os comprimidos no tambor. Rotacionar o tambor100 vezes com aproximadamente 25 rpm e remover os comprimidos.Remover qualquer poeira solta dos comprimidos conforme anteriormente epesar exatamente.

Geralmente, o teste é realizado uma vez. Se comprimidosobviamente rachados, clivados ou quebrados estiverem presentes na amostra docomprimido depois do tamboreamento, a amostra não passou no teste. Se osresultados forem duvidosos ou se a perda de peso for maior que o valor alvo, oteste deve ser repetido duas vezes e a média dos três testes determinada.

Uma perda de peso máxima das três amostras de não mais que1,0% é considerada completamente aceitável para os produtos de dosagem final.

Entretanto de acordo com a presente invenção, uma perda depeso maior pode ser aceitável para o comprimido de formação de tabletecarregável, tal como 1,5%, tal como 2%, tal como 2,5% pode ser aceitável,desde que a capacidade de carregamento do comprimido permita ocarregamento reprodutível do líquido.

Exemplos

Exemplo 1

Preparação de comprimidos carregáveis e propriedades deste

Seis composições de comprimido foram fabricadas com basenos materiais de absorção de óleo Aeroperl 300 (Dióxido de silício, Degussa),Neusilina US2 (aluminometassilicato de magnésio, Fuji Chemical Industry)Avicel (celulose microcristalina, FMC) e Fujicalin SG5 (fosfato de cálciodibásico anidro, Fuji Chemical Industry).

<table>table see original document page 49</column></row><table>

Estearato de magnésio foi combinado com os constituintesremanescentes em uma misturador Turbula por 3 minutos. Os comprimidosforam prensados em uma máquina de formação de tablete de único furo DiafTM20. Tamanho do comprimido: copo de composto redondo de 9 mm.

Os comprimidos foram colocados em óleo de milho por 24horas. A absorção de óleo foi completada na primeira hora.

Comprimidos da composição 5 foram carregados com Imwitor308, Sasol (monocaprilato de glicerila) com 10% de Simvastatina dissolvida.O carregamento com óleo foi realizado em uma temperatura acima do pontode fusão de Imwitor 308 (p.f 35°C) correspondente a 40°C.

Composição 1.

<table>table see original document page 50</column></row><table>

Tabela 1. Capacidade de absorção de óleo de comprimidos contendo Neusilina US2.(composição 1)

A dureza do comprimido foi determinada pelo testador dedureza do comprimido Schleuninger 8M.

<table>table see original document page 50</column></row><table>

Tabela 2. Dureza do tablete antes e depois do carregamento com óleo (composição 1)

O tempo de desintegração excedeu 24 horas antes e depois docarregamento com óleo. O tempo de desintegração diminuiu para menos queminutos pela adição de Ac-di-sol a uma concentração de 1% (antes docarregamento) e reduziu para 5 horas depois do carregamento com óleo. Ac-di-sol (croscarmelose de sódio, FMC) é um superdesintegrante que não afeta acapacidade de absorção de óleo de Neusilina.

A porosidade dos comprimidos antes do carregamento écalculada com base na densidade do comprimido pt e a "densidadeverdadeira" ps dos ingredientes. A porosidade c do comprimido é calculada deacordo com a equação 1.

Equação 1A densidade do comprimido é baseada na razão entre peso evolume do comprimido. A "densidade verdadeira" dos ingredientes é baseadana densidade picnométrica gasosa determinada em hélio usandoMicromeriticsAccupyc 1330.

A capacidade de carregamento máxima de óleo de milho combase no peso é calculada de acordo com a equação 2.

<formula>formula see original document page 51</formula>

A densidade de óleo de milho, pt = 0,92 g/ cm3

<table>table see original document page 51</column></row><table>

Tabela 3. Utilização da capacidade de carregamento de óleo (composição 9).

Composição 2

<table>table see original document page 51</column></row><table>

Tabela 4. Capacidade de absorção de óleo de comprimidos com Avicel (composição 2)

A dureza do comprimido é determinada pelo testador dedureza do comprimido Schleuninger 8M.

<table>table see original document page 51</column></row><table>

Tabela 5. Dureza do comprimido antes e depois do carregamento com óleo (composição 2)<table>table see original document page 52</column></row><table>

Tabela 6. Utilização de capacidade de carregamento de óleo (composição 2)Composição 3

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Tabela 7. Capacidade de absorção de óleo de comprimidos com Aeroper/PEG 6.000(composição 3)

A dureza do comprimido é determinada pelo testador dedureza do comprimido Schleuninger 8M.

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Tabela 8.Dureza do comprimido antes e depois do carregamento com óleo (composição 3)

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Tabela 9. Utilização da capacidade de carregamento de óleo (composição 3)Composição 4

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Tabela 10. Capacidade de absorção de óleo de comprimidos com Aeroperl/Avicel(composição 4)

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Tabela 11. Dureza do comprimido antes e depois do carregamento com óleo (composição 4)

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Tabela 12. Tempo de desintegração antes e depois do carregamento com óleo (composição 4)

Comparada à composição 3 as propriedades de formação detablete e dureza do comprimido foram melhoradas pela adição de AvicelPH101 em vez de PEG 6.000.

Composição 5

<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>

Tabela 13. Capacidade de absorção de óleo de comprimidos com Avicel carregados comuma solução 10% de Simvastatina em lmwitor 308. (composição 5)

<table>table see original document page 54</column></row><table>

Tabela 14. Dureza do comprimido antes e depois do carregamento com uma solução 10%de Simvastatina em lmwitor 308 (composição 5)

<table>table see original document page 54</column></row><table>

Tabela 15. Tempo de desintegração de comprimido antes e depois do carregamento comóleo (composição 5)

Composição 6

<table>table see original document page 54</column></row><table>

Tabela 17. Capacidade de absorção de óleo de comprimidos com Fujicalin carregados comóleo de milho (composição 6).

<table>table see original document page 54</column></row><table>

Tabela 18. Dureza do comprimido antes e depois'do carregamento com óleo (composição 6)<table>table see original document page 55</column></row><table>

Tabela 19. Tempo de desintegração do comprimido antes e depois do carregamento comóleo de milho (composição 6)

A fim de investigar a influência de um desintegrante eopcionalmente uma substância hidrofílica na absorção de óleo, composiçõestambém foram preparadas com um teor de um superdesintegrante e, emalguns casos, com um teor de um álcool de açúcar.<table>table see original document page 56</column></row><table>Conclusão

Comprimidos porosos podem ser usados como carreadorespara formulações oleosas, tais como óleos, emulsões, microemulsões e semi-sólidos liqüefeitos a temperatura elevada incluindo substânciasmedicamentosas como na forma líquida ou dissolvida ou dispersas em umcarreador líquido. Os óleos podem ser aplicados aos comprimidos portécnicas de revestimento convencionais (tambores, vasos perfurados ou leitofluido). A taxa de alimentação do óleo deve ser ajustada para equilibrar a taxade absorção de óleo nos núcleos do comprimido.

A capacidade de absorção de óleo é determinada pelaporosidade do núcleo do comprimido. O óleo preenche os vazios doscomprimidos próximo à saturação.

Qualquer material, que fornece comprimidos com porosidadesna faixa de 30-90%, é aplicável. Outros materiais mencionados anteriormentepodem ser aplicados como material de núcleo de comprimido, tais comocarbonato de cálcio, óxido de magnésio preferível materiais secos a jato comescoamento satisfatório e alta área superficial específica. O tempo dedesintegração dos comprimidos deve ser ajustado pela adição dedesintegrantes de comprimido convencionais e usado na formulação decomprimidos de liberação imediata, bem como comprimidos de matriz deliberação controlada.

Exemplos de comprimidos porosos carregados comsubstâncias ativas (APIs)

Exemplo 2

Especificação de núcleos de comprimidos

Neusilina US293 mg

Estearato de magnésio 1 mg

Dureza do comprimido média: 52 N

Diâmetro do comprimido: 8 mm (copo do composto)Os comprimidos foram prensados em uma máquina deformação de tablete de único furo Diaf TM20.

Especificação do comprimido carregado (1 mg de tacrolimus)Tacrolimus em uma concentração de 0,95% é dissolvido empolietileno glicol 400 e jateado em comprimido de núcleo de Neusilina US2 àtemperatura ambiente em um vaso de revestimento. A composição docomprimido de 1 mg carregado é apresentada na tabela 1 correspondente a umpeso de comprimido carregado de 200 mg correspondente a uma carga deveículo de 53% p/p.

Dureza média do comprimido: 52 N

<table>table see original document page 58</column></row><table>

Tabela 20. Composição de um comprimido carregado de 1 mg com uma solução detacrolimus em PEG 400

Uma composição similar foi preparada adicionalmentecontendo 5 mg de goma gelano e 2,5 mg de xilitol.

Dureza média do comprimido: 42 N

Diâmetro do comprimido: 10 mm (copo do composto)

Os comprimidos foram prensados em uma máquina deformação de tablete de único furo Diaf TM20.

Especificação do comprimido carregado (20 mg deatorvastatina)

Atorvastatina em uma concentração de 10% é dissolvida emImwitor 308 fundido (monocaprilato de glicerila) a 40°C e jateado emcomprimido de núcleo de Neusilina US2 aquecido a 35°C em um vaso derevestimento. Os comprimidos carregados são resfriados em um refrigeradordepois do carregamento a fim de solidificar o veículo.

A composição do comprimido de 20 mg carregado éapresentada na tabela 2 correspondente a um peso de comprimido carregadode 400 mg correspondente a uma carga de veículo de 50% p/p.

Dureza média do comprimido: 48 N

<table>table see original document page 59</column></row><table>

Tabela 21. Composição de um comprimido carregado de 20 mg com uma solução deatorvastatina em monocaprilato de glicerila.

Um comprimido similar foi preparado adicionalmentecontendo 5 mg de Ac-Di-Sol.

Exemplo 4

Especificação de comprimidos de núcleo

Neusilina US2351 mg

Estearato de magnésio2 mg

Dureza média do comprimido: 60 N

Forma do comprimido: comprimido retangular 9x19 mm

Os comprimidos foram prensados em uma máquina deformação de tablete de único furo Diaf TM20.

Especificação do comprimido carregado (145 mg defenofibrato)

Fenofibrato em uma concentração de 35% é dissolvido emuma mistura fundida de Polietilenoglicol 6000 e Poloxâmero 188 (70:30) auma temperatura de 80°C e jateado no comprimido de núcleo de NeusilinaUS2 aquecido em um vaso de revestimento a uma temperatura de 70°C. Oscomprimidos são resfriados em um vaso de revestimento depois docarregamento a uma temperatura abaixo do ponto de fusão (60°C) do PEG ePoloxâmero

A composição do comprimido de 145 mg carregado éapresentada na tabela 3 correspondente a um peso de comprimido carregadode 767 mg correspondente a uma carga de veículo de 54% p/p.

Dureza média do comprimido: 57 N

<table>table see original document page 60</column></row><table>

Tabela 22. Composição de um comprimido carregado de 145 mg com uma solução defenofibrato em uma mistura fundida de PEG 6.000 e Poloxâmero 188 (70:30)

Um comprimido similar foi preparado adicionalmentecontendo 10 mg de Kollidon CL e 10 mg de xilitol.

Exemplo 5

Especificação de comprimidos de núcleo

Neusilina US284 mg

Estearato de magnésiol mg

Dureza média do comprimido: 42 N

Diâmetro do comprimido: 7 mm (copo do composto)

Os comprimidos foram prensados em uma máquina deformação de tablete de único furo Diaf TM20.

Especificação do comprimido carregado (10 mg desimvastatina)

Simvastatina em uma concentração de 10% é dissolvida em(MCT) Viscoleo em núcleo de Neusilina US2 em um vaso de revestimento. Acomposição do comprimido de 10 mg carregado é apresentada na tabela 4correspondente a um peso de comprimido carregado de 185 mgcorrespondente a uma carga de veículo de 54% p/p.

<table>table see original document page 61</column></row><table>

Tabela 23. Composição de um comprimido de 10 mg carregado com uma solução desimvastatina em Viscoleo

Um comprimido similar foi preparado adicionalmentecontendo 10 mg de goma gelano e 10 mg de xilitol.

Exemplo 6

Carregamento de comprimidos de NeusiIina com Viscoleo(glicerídeo de cadeia média)

Processo de formação de tablete

Comprimidos de Neusilina foram prensados em uma máquinade formação de tablete de único furo Diaf TM20:

Propriedades de comprimidas antes do carregamento

Diâmetro do comprimido: 9 mm

Forma do comprimido: Copo do composto

Peso do comprimido: 134 mg

Variação do peso do comprimido, Srei: 1,6%

Dureza do comprimido: 51 N (determinada em testador dedureza Schleuniger M8)

Processo de carregamento (processos de carregamento)

50 g de comprimidos foram carregados com viscoleo em umleito fluido em escala de laboratório Phast FB 100 usando um módulo derevestimento com jato de topo

Fluxo de ar de atomização: 1 m3 por horaFluxo de ar de fluidização: 40 m por horaTaxa de alimentação de líquido: 2,5 g minutoTempo de revestimento até saturação dos comprimidos: 30minutos.

Aumento do peso: 67,5 g de viscoleo.Propriedades do comprimido depois do carregamentoPeso do comprimido: 305 mg (carregamento 56% p/p)Dureza do comprimido: 51 N

Variação do peso do comprimido, Srei: 5,1%Conclusão

Equipamento de revestimento convencional como um leitofluido é praticável para carregamento de uma formulação líquida noscomprimidos porosos em um curto tempo de processamento. Os comprimidosrapidamente absorvem o líquido aplicado por jateamento na superfície docomprimido. A dureza do comprimido não é afetada pelo carregamento com olíquido. A variação do peso é aumentada de 1,6% a 5,2% ainda nos limitesaceitáveis relacionados a variação de dose quando uma substância ativa éincorporada.

Exemplo 7

Liberação de Ibuprofeno a partir de um comprimidocarregado

Ibuprofeno em veículo de óleo de colza carregado em umcomprimido de Neusilina é comparado com um comprimido similar tambémcompreendendo goma gelano e xilitol.

A liberação é testada pela dissolução de acordo com o métodoUSP 2 em tampão a pH 7,2 e ibuprofeno é medido por espectofotômetro UV(absorção em comprimento de onda a abs 222 nm)Materiais e métodos

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Tabela 24. Materiais e métodos

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Tabela 24. Parâmetros de dissoluçãoEquipamento

DIAF de formação de tablete No. U-TABD-02

Misturadora turbola

Placa de aquecimento

Punção de 9 mm redondo No. Life 0004

Equipamento 2 VanKel No.. a-DISA-003

Espectrofotométrico Shimadzu No. A-spek-01

Procedimento:

Composição de comprimidos sem goma gelano

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Tabela 25. Composição do comprimido

Composição de comprimidos com goma gelano

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Tabela 26. Composição do comprimidoGranulado compreendendo desintegranteXilitol e Goma gelano são misturados com adição de umapequena quantidade de EtOH, Neusilina US2 é adicionada e a combinação émisturada em uma misturador Turbola por 3 minutos. Estearato de Mg éadicionado à combinação e misturado por mais 1/2 minuto no misturadorTurbola.

Formação de tablete:

Ambos os tipos de comprimido (com e sem desintegrante) sãopreparados no DLAF com um peso de aproximadamente 145 mg e com umadureza de aproximadamente 50 N

Carregamento da composição de ibuprofeno:

<table>table see original document page 64</column></row><table>

Tabela 27. Composição carreadora/API

Ibuprofeno é misturado com o óleo de colza duranteaquecimento a aproximadamente 40°C até uma massa/solução homogênea.Os comprimidos de Neusilina são adicionados ao líquido e são deixados poraproximadamente 2 horas até que completamente carregados (saturados) coma solução API/carreadora. O peso final é então cerca de 420 mg porcomprimido.

Dissolução:

Temp. 37°C

Rpm. 75/min

Meio: Tampão pH 7,2, 900 mL.

Tempos de amostragem: a cada Vi hora por 5 horas.

Cálculo de liberação

O ibuprofeno padrão é preparado com ibuprofeno em tampãopH 7,2 e medido espectrometricamente em um comprimento de onda de 222nm. Para o cálculo da quantidade liberada contempla-se que os comprimidossão carregados com 54 mg de ibuprofeno para os comprimidoscompreendendo goma gelano e 64 mg de quando os comprimidos são semgoma gelano. O ibuprofeno é calculado como um API 100% puro. A curva dedissolução demonstra que ibuprofeno, uma droga de baixa solubilidade temuma liberação muito lenta do comprimido carregado.

Resultados:

É evidente a partir dos perfis de liberação descritos na figuraIA que a liberação do ibuprofeno da droga de baixa solubilidade é nitidamentemaior quando goma gelano e xilitol são incluídos na composição. O tempo dedissolução para aproximadamente 80% de liberação é diminuída de cerca de-1.400 minutos a cerca de 270 minutos correspondentes a aproximadamente-80% de diminuição no tempo de dissolução._% liberada Comprimido sem goma gelano Comprimido com goma gelano % de tempo para aproximar liberação similar pelo uso de goma gelano

Tabela 28. Liberação medida pela dissolução

Figura IB demonstra a diferença na liberação da matriz (isto éuma mistura de todos os ingredientes contidos no comprimido carregado)antes da formação de tablete a fim de demonstrar que a diferença na liberaçãocom e sem goma gelano não está relacionada a nenhuma influência doprocesso de formação de tablete.

Exemplo 8

Tempo de desintegração para diferentes superdesintegrantesTamanho do lote: 100 gDiâmetro do furo: 9 mmEquipamento de mistura: Turbula 3 minutos og 1/2 minuto.Dureza: Aprox. 100 N

A 100 g da mistura de Emcompress (difosfato de cálcio) com-1% de estearato de magnésio, o desintegrante é adicionado nas quantidadesdescritas a seguir.

<table>table see original document page 66</column></row><table>

Tabela 29. Tempo de desintegração para diferentes composições de comprimidoaglutinante/desintegrante

Exemplo 9

Teste de goma gelano como superdesintegrante

Tamanho do lote: 100 gDiâmetro do furo: 9 mm

Equipamento de mistura: Turbula 3 minutos og 1/2 minuto.Dureza: Aprox. 100 N

A 100 g da mistura de Emcompress (difosfato de cálcio) com-1% de estearato de magnésio, goma gelano é adicionada nas quantidadesdescritas a seguir. _

<table>table see original document page 66</column></row><table>

Tabela 30. Desintegração de diferentes composições de comprimido aglutinante/gomagelanoEste exemplo demonstra que goma gelano temsurpreendentemente altas propriedades desintegrantes similares ou aindamaiores que os desintegrantes conhecidos como superdesintegrantes quecomparados à goma gelano demonstraram propriedades de integraçãoinsuficientes nos comprimidos carregáveis de acordo com a invenção.

Exemplo 10

Tempo de desintegração estimado para diferentescarreadores usados para carregar o comprimido

Comprimidos foram preparados com os seguintes ingredientes:Neusilina44,5 mg

Goma gelano2,5 mg

Xilitol2,5 mg

Estearato de Mg 0,5 mg

Os comprimidos foram carregados com um dos veículosestabelecidos na tabela a seguir colocando os comprimidos em cada veículoaté saturação.

O tempo de desintegração estimado é baseado na inspeçãovisual e em água de torneira à temperatura ambiente, isto é os comprimidossão jogados em um vidro de água de torneira e o tempo que leva paradesintegrar os comprimidos nas partículas primárias é registrado como otempo de desintegração estimado. Conforme aparece na tabela, carreadorestendo alta solubilidade em água (Gelucire/PEG 400) demonstram um maiortempo de desintegração que as substâncias oleosas. Desta maneira, o versadona tecnologia pode selecionar um carreador adequado de acordo com umadesintegração/liberação específica desejada. A desintegração pode então seradicionalmente melhorada com desintegrantes ou misturas de acordo com apresente invenção.<table>table see original document page 68</column></row><table>

Tabela 31. Desintegração de comprimidos carregados com diferentes carreadoresExemplo 11

Teste do efeito de diferentes quantidades de desintegranteno tempo de desintegração (testado de acordo com Ph.Eur.)

Tabela 32. Tempo de desintegração para diferentes quantidades do mesmo desintegrante

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Conforme aparente na tabela a quantidade de desintegrantepode ser usada para controlar as taxas de desintegração.

Exemplo 12

Teste dos comprimidos carregados do exemplo 11

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Tabela 33. Desintegração de diferentes carreadores com diferentes quantidades do mesmodesintegrante

Claims (92)

1. Produto de comprimido carregável desintegrante na formacomprimida, caracterizado pelo fato de que compreende:i) pelo menos 60% p/p de um material sorvente tendo uma áreasuperficial específica (área superficial BET) de pelo menos 50 m2/g, medidapela adsorção de gás ou misturas de tais materiais sorventes, eii) um desintegrante ou uma mistura de desintegrantesem que comprimido na forma comprimida tema) uma porosidade de 45% v/v ou mais,b) uma dureza de pelo menos 20 Newton, ec) uma capacidade de carregamento de pelo menos 30% de umlíquido.

2. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o desintegrante é umsuperdesintegrante.

3. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o superdesintegrante éselecionado do grupo que consiste em carboximetil celulose de sódio ( Ac-Di-Sol®, CLD-2®), polivinilpirrolidona reticulada (Poliplasdone-Xl R,Poliplasdone-XL 10R, Kollidon-CLR) e goma gelano.

4. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o desintegrante éselecionado do grupo que consiste em formalina-caseína, L-HPC, quitina,quitosana, ágar de acrilamida polimerizada, xilano, esmecta, argila Key-Jo,carboximetilguar reticulado e amido de tapioca modificado, ácido algínico oualginatos, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose e outros derivadosde celulose, croscarmelose de sódio, crospovidona, polacrilina de potássio,amido glicolato de sódio, amido, amido pregelatinaizado, carboximetil amido(por exemplo, Primogel® e Explotab®) etc.

5. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque a concentração do desintegrante no comprimido é de cerca de 0,5% acerca de 15% p/p, tal como, por exemplo, de cerca de 0,1% p/p a 15% p/p, talcomo de cerca de 0,2% a 10% p/p, tal como de 0,3 a 8% p/p, tal como de 0,4a 8% p/p tal como 0,5 a 5% p/p, ou de cerca de 1% a cerca de 10% p/p, decerca de 1% a cerca de 8% p/p, de cerca de 1% a cerca de 5% p/p, de cerca de1% a cerca de 3% p/p ou de cerca de 0,5 a cerca de 5% p/p.

6. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque o desintegrante é goma gelano.

7. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque compreende adicionalmente um ou mais outros excipientes tendo umefeito sinergístico ou de melhora, na desintegração e/ou otimização dodesintegrante em relação ao sistema carreadora e tempo de desintegração ouliberação desejado.

8. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque compreende adicionalmente uma substância hidrofílica.

9. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a substância hidrofílicase comporta tipo um agente umidificante ou um umectante.

10. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que a concentração deuma substância hidrofílica como esta é no máximo cerca de 15% p/p, taiscomo, por exemplo, no máximo cerca de 10% p/p, no máximo cerca de 7,5%p/p, no máximo cerca de 5% p/p ou no máximo cerca de 2,5% p/p.

11. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que asubstância hidrofílica é selecionada do grupo que consiste em açúcares ealcoóis de açúcar e polióis.

12. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o açúcar é selecionadodo grupo que consiste em glicose, frutose, sacarose, maltose, xilose, sorbose,maltitose, rafinose e lactose.

13. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o álcool de açúcar éselecionado do grupo que consiste em xilitol, erititol, sorbitol, manitol,maltitol, inositiol.

14. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o poliol é glicerol ousimilares.

15. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque compreende um ou mais excipientes de materiais sorventes que - quandofabricados em comprimidos junto com no máximo 50% p/p, tal como, porexemplo, no máximo 40% p/p de lactose - fornecem um comprimido que temuma porosidade de 45% em volume ou mais.

16. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que um ou mais materiaissorventes estão presentes em uma concentração de cerca de 65% p/p ou maisno comprimido.

17. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que um ou maismateriais sorventes fornecem um comprimido que tem uma porosidade de-45% em volume ou mais, que estão presentes em uma concentração de cercade 70% p/p ou mais, tais como, por exemplo, cerca de 80% p/p ou mais, cercade 90% p/p ou mais ou cerca de 95% p/p ou mais no comprimido.

18. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de queum ou mais materiais sorventes que fornecem um comprimido que tem umaporosidade de 45% em volume ou mais, têm uma área superficial específica(área superficial BET) de pelo menos 50 m2/g, medida pela adsorção de gás.

19. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque, quando testado da forma aqui descrita, resulta em um carregamento docomprimido com pelo menos 30% p/p de óleo de milho (com base no pesototal da forma de dosagem sólida mediante carregamento).

20. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque tem uma dureza de 20 N ou mais tais como, por exemplo, cerca de 25 Nou mais, cerca de 30 N ou mais, cerca de 35 N ou mais, cerca de 40 N oumais, cerca de 45 N ou mais ou cerca de 50 N ou mais.

21. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque tem uma friabilidade de cerca de 5% ou menos, tais como, por exemplo,cerca de 4% ou menos, cerca de 3% ou menos, cerca de 2% ou menos, cercade 1% ou menos, cerca de 0,5% ou menos, tal como cerca de 0,1%.

22. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações 15 a 21, caracterizado pelo fato de queo material sorvente é selecionado do grupo que consiste em óxidos de metal,silicatos de metal, carbonatos de metal, fosfatos de metal, sulfatos de metal,alcoóis de açúcar, açúcares e celulose e derivados de celulose.

23. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o metal é selecionadodo grupo que consiste em sódio, potássio, magnésio, cálcio, zinco, alumínio,titânio e silício.

24. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que o materialsorvente é um óxido de metal selecionados do grupo que consiste em óxido demagnésio, óxido de cálcio, óxido de zinco, óxido de alumínio, dióxido detitânio incluindo Tronox A-HP-328 e Tronox A-HP-100, dióxidos de silícioincluindo Aerosil, Cab-O-SiI, Syloid, Aeroperl, Aeroperl 300, Sunsil (contasde silício), Zeofree, Sipernat, Zeopharm S170, Zeopharm 6000, e misturasdos mesmos.

25. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o óxido de metal é umdióxido de titânio ou um dióxido de silício ou misturas dos mesmos.

26. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que o óxido de metalé um silicato não poroso incluindo sílicas defumadas do tipo Aerosil.

27. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que o óxido de metalé um silicato poroso incluindo, por exemplo, Syloid, Porasil e Lichrosorp.

28. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações 15 a 27, caracterizado pelo fato de queo material sorvente é um silicato de metal selecionado do grupo que consisteem silicato de sódio, silicato de potássio, silicato de magnésio, silicato decálcio incluindo silicato de cálcio sintético, tais como, por exemplo,Hubersorp, silicato de zinco, silicato de alumínio, aluminossilicato de sódio,tais como, por exemplo, Zeolex, aluminossilicato de magnésio,aluminometassilicato de magnésio, metassilicato de alumínio, tais comoNeusilina SI, Neusilina SN2N, Neusilina SG2, Neusilina US2, e misturas dosmesmos.

29. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações 15 a 28, caracterizado pelo fato de queo silicato de metal é uma argila intumescível do tipo esmectita selecionada dogrupo que consiste em bentonita, argila Veegum e laponita.

30. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações 15 a 29, caracterizado pelo fato de queo silicato de metal é selecionado de silicatos de metal alcalino terroso esilicatos de alumínio incluído aluminometassilicato de magnésio.

31. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizado pelo fato de queo silicato de metal é Neusilina US2.

32. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações 15 a 31, caracterizado pelo fato de queo material sorvente é um carbonato de metal selecionado do grupo queconsiste em carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato depotássio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato demagnésio, carbonato de zinco e carbonato de alumínio, e misturas dosmesmos.

33. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações 15 a 32, caracterizado pelo fato de queo material sorvente é um fosfato de metal selecionado do grupo que consisteem fosfato de sódio, hidrogenofosfato de dissódio, diidrogenofosfato desódio, fosfato de potássio, hidrogenofosfato de dipotássio, diidrogenofosfatode potássio, fosfato de cálcio, fosfato de magnésio, fosfato de zinco e fosfatode alumínio.

34. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o material sorvente éum fosfato de cálcio selecionado do grupo que consiste em fosfato de cálciodibásico anidro, fosfato de cálcio dibásico diidratado, e fosfato de cálciotribásico.

35. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o fosfato de cálciodibásico anidro é selecionado do grupo que consiste em A-Tab5monoidrogeno fosfato de cálcio, ortofosfato de cálcio, Di-Cafos A,diortofosfato de cálcio, E341, Emcompress anidro, Fujicalin, sal de cálcio deácido fosfórico (1:1), e fosfato de cálcio secundário, e misturas dos mesmos.

36. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o fosfato de cálciodibásico diidratado é selecionado do grupo que consiste em Cafos, hidrogenoortofosfato diidratado de cálcio, monoidrogeno fosfato de cálcio diidratado,Calipharm, Calstar, Di-Cafos, diortofosfato de cálcio, DI-TAB, Emcompress,sal de cálcio de ácido fosfórico diidratado (1:1), Fujiclin SG.

37. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o fosfato de cálciotribásico é selecionado do grupo que consiste em hidroxiapatita, sal de cálciode ácido fosfórico (2:3), fosfato de cálcio precipitado, fosfato de cálcioterciário, Tri-Cafos, diortofosfato de tricálcio, triortofosfato de cálcio,trifosfato de cálcio, TRI-CAL, WG, TRI-TAB.

38. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações 15 a 37, caracterizado pelo fato de queo material sorvente é um sulfato de metal selecionado do grupo que consisteem sulfato de sódio, hidrogenossulfato de sódio, sulfato de potássio,hidrogenossulfato de potássio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio, sulfatode zinco e sulfato de alumínio.

39. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o sulfato de metal ésulfato de cálcio, tal como sulfato de cálcio anidro incluindo anidrita, gessoanidro, sulfato anidro de lima, Destab, Drierte, E516, carstenita, muriacita, eBranca de Neve ou sulfato de cálcio diidratado incluindo alabastro, Cal-Tab,Compactrol, Destab, Ε516, gesso, espato claro, mineral branco, sulfato decálcio nativo, sulfato de cálcio precipitado, satinita, espato acetinado, selenita,terra alba e USG Terra Alba.

40. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações 15 a 39, caracterizado pelo fato de queo material sorvente é um álcool de açúcar selecionado do grupo que consisteem sorbitol (tais como, por exemplo, Sorbogem, SPI Pharma), xilitol, manitol(tais como, por exemplo, Mannogem, SPI Pharma, Pearlitol SP100), maltitol,inositol.

41. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações 15 a 40, caracterizado pelo fato de queo material sorvente é um açúcar selecionado do grupo que consiste em mono-,di- ou polissacarídeos.

42. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o açúcar é selecionadodo grupo que consiste em sacarose, glicose, frutose, sorbose, xilose, lactose,dextrana, derivados de dextrana, ciclodextrinas.

43. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações 15 a 42, caracterizado pelo fato de queo material sorvente é selecionado do grupo que consiste em celulose, celulosemicrocristalina Celphere, derivados de celulose incluindo contas de celuloseporosos: acetato de celulose Cellufbaixa TA-25 e celulose Cellufbaixa C-25,hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC),metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxietil celuloseetc.

44. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque é terapeuticamente inerte.

45. Produto de comprimido carregável desintegrante de acordocom a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que consiste emi) pelo menos 60% p/p de excipiente carreador farmacêuticotendo uma área superficial específica (área superficial BET) de pelo menos 50m /g, medida pela adsorção de gás ou misturas de tais excipientes carreadoresfarmacêuticos eii) um desintegrante ou uma mistura de desintegrantesiii) e opcionalmente excipientes que melhoram a formação detablete..

46. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que é carregado com umaformulação líquida farmaceuticamente aceitável em uma concentração decerca de 35% p/p ou mais, tal como, por exemplo, cerca de 40% p/p ou mais,tal como, por exemplo, cerca de 45% p/p ou mais ou cerca de 50% p/p oumais (com base no peso total do comprimido de formação de tabletecarregável e no peso da formulação líquida).

47. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que a formulação líquida farmaceuticamenteaceitável está presente em uma concentração de cerca de 50% p/p ou mais,tais como, por exemplo, cerca de 55% p/p ou mais ou cerca de 60% p/p oumais (com base no peso total do comprimido prensado carregável e no pesoda formulação líquida).

48. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 46ou 47, caracterizado pelo fato de que a formulação líquida farmaceuticamenteaceitável tem uma viscosidade de no máximo cerca de 600 mPa sec a umatemperatura de no máximo cerca de 150°C.

49. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 46 a 48, caracterizado pelo fato de que a formulação líquidafarmaceuticamente aceitável tem um ponto de fusão de pelo menos cerca de0°C e no máximo cerca de 250°C.

50. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 49,caracterizado pelo fato de que a formulação líquida farmaceuticamenteaceitável tem um ponto de fusão de cerca de 5°C ou mais, tais como, porexemplo, cerca de 10°C ou mais, cerca de 15°C ou mais, cerca de 20°C oumais ou cerca de 25°C ou mais.

51. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 46 a 50, caracterizado pelo fato de que a formulação líquidafarmaceuticamente aceitável compreende um óleo ou um material tipo oleoso.

52. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 46 a 51, caracterizado pelo fato de que a formulação líquidafarmaceuticamente aceitável compreende um solvente farmaceuticamenteaceitável.

53. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 51,caracterizado pelo fato de que o óleo ou material tipo oleoso é selecionado dogrupo que consiste em água, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados eóleos animais.

54. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de que o óleo ou material tipo oleoso é selecionado dogrupo que consiste em óleo de damasco, óleo de amêndoa, óleo de abacate,óleo de rícino, gordura de coco, manteiga de cacau, óleo de milho, óleo desemente de algodão, óleo de semente de uva, óleo de jojoba, óleo de sementede linho, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de palma, óleo de amendoim, óleode persil, óleo de semente de papoula, óleo de colza, óleo de gergelim, óleo desoja, óleo de girassol, óleo de semente de cardo, óleo de nogueira, óleo degerme de trigo, sebo de carne de boi, banha de porco, talóleo, óleo de baleia emisturas dos mesmos.

55. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de que o óleo ou material tipo oleoso é um óleo oumaterial tipo oleoso hidrofílico selecionado do grupo que consiste em:poliéter glicóis, tais como, por exemplo, polietileno glicóis, polipropilenoglicóis; polioxietilenos; polioxipropilenos; poloxâmeros e misturas dosmesmos, ou pode ser selecionado do grupo que consiste em: xilitol, sorbitol,tartarato de potássio e sódio, tribeenato de sacarose, glicose, ramnose, lactitol,ácido beênico, éter de hidroquinona monometila, acetato de sódio, fumaratode etila, ácido mirístico, ácido cítrico, Gelucire 50/13, outros tipos deGelucire, tais como, por exemplo, Gelucire 44/14 etc., Gelucire 50/10,Gelucire 62/05, Sucro-éster 7, Sucro-éster 11, Sucro-éster 15, maltose,manitol e misturas dos mesmos.

56. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de que o óleo ou material tipo oleoso é um óleo oumaterial tipo oleoso hidrofóbico selecionado do grupo que consiste em:hidrocarbonetos saturados de cadeia reta, ésteres de sorbitano, parafinas;gorduras e óleos, tais como, por exemplo, manteiga de cacau, sebo de carnede boi, banha de porco, ésteres de poliéter glicol; ácido graxo superior, taiscomo, por exemplo, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcoóissuperiores, tais como, por exemplo, cetanol, álcool estearílico, ceras de baixoponto de fusão, tais como, por exemplo, monoestearato de glicerila,monooleato de glicerila, cera hidrogenada, álcool miristílico, álcoolestearílico, monoglicerídeos substituídos e/ou não substituídos, diglicerídeossubstituídos e/ou não substituídos, triglicerídeos substituídos e/ou nãosubstituídos, cera de abelha amarela, cera de abelha branca, cera de carnaúba,cera de rícino, cera japonesa, monoglicerídeos acetilados; NVP polímeros,PVP polímeros, polímeros acrílicos, ou uma mistura dos mesmos.

57. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de que o óleo ou material tipo oleoso é um polietilenoglicol tendo um peso molecular médio em uma faixa de cerca de 400 a cercade 35.000, tais como, por exemplo, de cerca de 800 a cerca de 35.000, decerca de 1.000 a cerca de 35.000, tais como, por exemplo, polietileno glicol-1.000, polietileno glicol 2.000, polietileno glicol 3.000, polietileno glicol-4.000, polietileno glicol 5.000, polietileno glicol 6.000, polietileno glicol-7.000, polietileno glicol 8.000, polietileno glicol 9.000 polietileno glicol-10.000, polietileno glicol 15.000, polietileno glicol 20.000, ou polietilenoglicol 35.000. Em certas situações polietileno glicol pode ser empregado comum peso molecular de cerca de 35.000 a cerca de 100.000.

58. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de que o óleo ou material tipo oleoso é um óxido depolietileno tendo um peso molecular de cerca de 2.000 a cerca de 7.000.000,tais como, por exemplo, de cerca de 2.000 a cerca de 100.000, de cerca de-5.000 a cerca de 75.000, de cerca de 10.000 a cerca de 60.000, de cerca de-15.000 a cerca de 50.000, de cerca de 20.000 a cerca de 40.000, de cerca de-100.000 a cerca de 7.000.000, tais como, por exemplo, de cerca de 100.000 acerca de 1.000.000, de cerca de 100.000 a cerca de 600.000, de cerca de-100.000 a cerca de 400.000 ou de cerca de 100.000 a cerca de 300.000.

59. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de que o óleo ou material tipo oleoso é umpoloxâmero, tais como, por exemplo, Poloxâmero 188, Poloxâmero 237,Poloxâmero 338 ou Poloxâmero 407 ou outros copolímeros em bloco deóxido etileno e óxido de propileno, tais como as séries Pluronic® e/ouTetronic®. Copolímeros em bloco adequados das séries Pluronic® incluempolímeros tendo um peso molecular de cerca de 3.000 ou mais, tais como, porexemplo, de cerca de 4.000 a cerca de 20.000 e/ou uma viscosidade(Brookfield) de cerca de 200 a cerca de 4.000 cps, tais como, por exemplo, decerca de 250 a cerca de 3.000 cps. Exemplos adequados incluem Pluronic®F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, Pl04, P105,F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 etc. Copolímeros embloco adequados das séries Tetronic® incluem polímeros tendo um pesomolecular de cerca de 8.000 ou mais, tais como, por exemplo, de cerca de-9.000 a cerca de 35.000 e/ou uma viscosidade (Brookfield) de cerca de 500 acerca de 45.000 cps, tais como, por exemplo, de cerca de 600 a cerca de-4.000. As viscosidades dadas anteriormente são determinadas a 60°C parasubstâncias que são pastas à temperatura ambiente e a 77°C para substânciasque são sólidas à temperatura ambiente.

60. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de que o óleo ou material tipo oleoso é um éster desorbitano, tais como, por exemplo, di-isostearato de sorbitano, dioleato desorbitano, monolaurato de sorbitano, monoisostearato de sorbitano,monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato desorbitano, sesqui-isostearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano,sesquistearato de sorbitano, tri-isostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano,triestearato de sorbitano ou misturas dos mesmos.

61. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de que o óleo ou material tipo oleoso é uma mistura dediferentes óleos ou materiais tipo oleoso tais como, por exemplo, uma misturade materiais hidrofílicos e/ou hidrofóbicos.

62. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de que o óleo ou material tipo oleoso é um solvente ouum excipiente semi-sólido tipo, por exemplo, propileno glicol, glicerídeospoliglicolisados incluindo Gelucire 44/14, materiais graxos complexos deorigem de planta incluindo óleo de teobroma, cera de carnaúba, óleos vegetaistipo, por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco, óleo de milho, óleo desemente de algodão, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de oliva, óleo derícino, óleo de semente de palma, óleo de amendoim, óleo de colza, óleo desemente de uva etc., óleos vegetais hidrogenados, tais como, por exemplo,óleo hidrogenado de amendoim, óleo hidrogenado de semente de palma, óleohidrogenado de semente de algodão, óleo hidrogenado de soja, óleo de rícinohidrogenado, óleo hidrogenado de coco; materiais graxos naturais de origemanimal incluindo cera de abelha, lanolina, alcoóis graxos incluindo alcoóisgraxos de cetila, estearila, láurico, mirístico, palmítico, esteárico; ésteresincluindo estearato de glicerol, estearato de glicol, oleato de etila, miristratode isopropila; glicerídeos semi-sintético interesterificado líquido incluindoMiglicol 810/812; amida ou alcolamidas de ácido graxo incluindoestearamida etanol, dietanolamida de ácidos de coco graxo, ésteres de ácidoacético de mono e di-glicerídeos, ésteres de ácido cítrico de mono e di-glicerídeos, ésteres de ácido lático de mono e diglicerídeos, mono e di-glicerídeos, ésteres de poli-glicerol de ácidos graxos, poli-ricinoleato de poli-glicerol, ésteres de propileno glicol de ácidos graxos, monoestearatos desorbitano, tristearatos de sorbitano, estearoil lactilatos de sódio, estearoillactilatos de cálcio, ésteres de ácido diacetil tartárico de mono e di-glicerídeosetc.

63. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 46 a 62, caracterizado pelo fato de que a formulação líquidafarmaceuticamente aceitável é uma dispersão incluindo uma emulsão, umamicroemulsão, por exemplo, um sistema de dispensação de droga auto-microemulsificantes (SMEDDS) ou uma suspensão.

64. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 46 a 63, caracterizado pelo fato de que a concentração daformulação líquida farmaceuticamente aceitável no comprimido é cerca de-5% p/p ou mais, tais como, por exemplo, cerca de 10% p/p ou mais, cerca de-15% p/p ou mais, cerca de 20% p/p ou mais, cerca de 25% p/p ou mais, cercade 30% p/p ou mais, cerca de 35% p/p ou mais, cerca de 40% p/p ou mais,cerca de 45% p/p ou mais, cerca de 50% p/p ou mais, cerca de 60% p/p oumais ou cerca de 70% ou mais.

65. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 46 a 64, caracterizado pelo fato de que compreendeadicionalmente uma ou mais substâncias terapêutica, profilática e/oudiagnosticamente ativas.

66. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 65,caracterizado pelo fato de que a substância ativa é dispersa na formulaçãolíquida farmaceuticamente aceitável.

67. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 65,caracterizado pelo fato de que a substância ativa é pelo menos parcialmentedissolvida na formulação líquida farmaceuticamente aceitável.

68. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 65,caracterizado pelo fato de que a substância ativa está pelo menos parcialmentepresente em uma forma amorfa.

69. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 46 a 68, caracterizado pelo fato de que tem uma dureza de pelomenos cerca de 20 N.

70. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 46 a 69 na forma de comprimidos, caracterizado pelo fato deque tem uma friabilidade de no máximo cerca de 5% tais como, por exemplo,no máximo cerca de 4%, no máximo cerca de 3%, no máximo cerca de 2%,no máximo cerca de 1% ou no máximo cerca de 0,5%.

71. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 46 a 70, caracterizado pelo fato de que tem um tempo dedesintegração de no máximo 15 minutos da forma testada de acordo comPh.Eur, tal como no máximo 10 minutos, tal como no máximo 7 minutos, talcomo no máximo 5 minutos, tal como no máximo 3 minutos.

72. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 65 a 71, caracterizado pelo fato de que pelo menos 75% dasubstância terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativa são liberadosem 30 minutos, quando testada em um método de dissolução de acordo comUSP.

73. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende umdesintegrante ou uma mistura de desintegrantes que diminuem o tempo dedesintegração para o comprimido, comparado com um comprimido que nãocompreende a mesma quantidade do dito desintegrante ou mistura dedesintegrantes.

74. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 73,caracterizado pelo fato de que o desintegrante é goma gelano ou goma gelanoé um componente de uma mistura de desintegrantes.

75. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 73ou 74, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um agentehidrofílico para aumentar o contato da água com um desintegrante.

76. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 73 a 75, caracterizado pelo fato de que o hidrofílico éselecionado do grupo que consiste em xilitol, erititol, sorbitol manitol,inositol, frutose, sacarose, rafmose e lactose.

77. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 73 a 76, caracterizado pelo fato de que compreende umsuperdesintegrante.

78. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 73 a 77, caracterizado pelo fato de que compreende umsuperdesintegrante selecionado de Explotab® (Amido glicolato de sódio);VivaStar®: (Amido glicolato de sódio); VivaSol®: (Croscarmelose de sódio);Emcosoy®: (Soy Polissacarídeos); Satialgine H8®: (Ácido algínico); Ac-Di-Sol e/ou um efervescente.

79. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende umdesintegrante ou mistura de desintegrante em uma concentração de 0,1% p/p a-15% p/p, tal como de 0,2% a 10%, tal como 0,3 a 8%, tal como 0,4 a 8% talcomo 0,5 a 5%.

80. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 73 a 79, caracterizado pelo fato de que tem um tempo dedesintegração de no máximo 120 segundos da forma testada de acordo comPh.Eur, tal como no máximo 90 segundos, tal como no máximo 60 segundos,tal como no máximo 45 segundos, tal como no máximo 35 segundos, talcomo no máximo 30, tal como no máximo 25 segundos.

81. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 73 a 80, caracterizado pelo fato de que o tempo para liberaçãode 25% ou 50% ou 75% ou 80% da substância terapêutica, profilática e/oudiagnosticamente ativa é diminuído para no máximo 50%, tal como nomáximo 40%, tal como no máximo 30%, tal como no máximo 20% do tempopara a mesma % de liberação medida pela dissolução de um comprimidosimilar que não compreende um desintegrante e medida em um método dedissolução de acordo com USP.

82. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 73 a 81, caracterizado pelo fato de que a desintegração e ouliberação da substância terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativa écontrolada.

83. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 73 a 82, caracterizado pelo fato de que pelo menos 25%, talcomo pelo menos 33%, tal como pelo menos 50% p/p da substânciaterapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativa é liberada em 30 minutos,quando testada em um método de dissolução de acordo com USP.

84. Produto de comprimido de acordo com qualquer uma dasreivindicações 73 a 82, caracterizado pelo fato de que tem pelo menos 80%p/p da substância terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativaliberados em 45 minutos, quando testada em um método de dissolução deacordo com USP.

85. Produto de comprimido de acordo com a reivindicação 83ou 84, caracterizado pelo fato de que a substância terapêutica, profilática e/oudiagnosticamente ativa tem uma solubilidade menor que 3 mg/mL.

86. Método para a preparação de um comprimido carregáveldesintegrante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 45,caracterizado pelo fato de que compreendendo as etapas de:i) misturar pelo menos 60% p/p de um material sorvente tendouma área superficial específica (área superficial BET) de pelo menos 50 m2/g,medida pela adsorção de gás ou misturas de tal material sorvente com odesintegrante ou mistura de desintegrantes e opcionalmente excipientesfarmaceuticamente aceitáveis adicionais e/ou uma ou mais substânciasterapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativas,ii) comprimir a mistura sólida para formar comprimidos comuma dureza na faixa de 20 N a 150 N.

87. Método de acordo com a reivindicação 86, caracterizadopelo fato de que compreende adicionalmente a etapa de carregar ocomprimido carregável obtido como definido na reivindicação 86, com umaformulação líquida farmaceuticamente aceitável da forma definida emqualquer uma das reivindicações 46 a 84, compreendendo opcionalmente umaou mais substâncias terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativas porum período de tempo que é suficiente para saturar o comprimido carregávelcom a formulação líquida farmaceuticamente aceitável.

88. Método de acordo com a reivindicação 87, caracterizadopelo fato de que o carregamento do comprimido carregável com a formulaçãolíquida farmaceuticamente aceitável, compreendendo opcionalmente uma oumais substâncias terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativas érealizado por jateamento.

89. Método de acordo com a reivindicação 87, caracterizadopelo fato de que o carregamento do comprimido carregável com a formulaçãolíquida farmaceuticamente aceitável, compreendendo opcionalmente uma oumais substâncias terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativas érealizado colocando o comprimido carregável em um excesso da formulaçãolíquida farmaceuticamente aceitável, compreendendo opcionalmente uma oumais substâncias terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativas.

90. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-87 a 89, caracterizado pelo fato de que o período de tempo na etapa decarregamento é no máximo cerca de 2 horas, tais como, por exemplo, nomáximo cerca de 60 minutos, no máximo cerca de 45 minutos ou no máximocerca de 30 minutos por uma quantidade de comprimidos carregáveiscorrespondente a 1 kg.

91. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-87 a 90, caracterizado pelo fato de que a etapa de carregamento incluiaquecimento.

92. Método de acordo com a reivindicação 91, caracterizadopelo fato de que o aquecimento aplicado é suficiente para liquidificar aformulação compreendendo uma ou mais substâncias terapêutica, profiláticae/ou diagnosticamente ativas.