BRPI0706283A2 - composto, composição farmacêutica e métodos de preparação do composto e de tratamento de condição pré-cancerìgena ou cáncer em mamìfero - Google Patents

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Abstract

Composto, Composição Farmacêutica e Métodos de Preparação do Composto e de Tratamento de Condição Pré-Cancerigena ou Câncer em Mamífero. Os derivados de sulindac são proporcionados junto com composições farmacêuticas contendo-os e o uso para condições pré-cancerígena e tratamento do câncer. Os derivados de sulindac também são apropriados para tratar condições inflamatórias crónicas. é também provido um método de preparação dos derivados.

Description

"Composto, Composição Farmacêuticae Métodos de Preparação do Compostoe de Tratamento de Condição Pré-Cancerígenaou Câncer em Mamífero"
Relatório Descritivo
Referência Remissiva
a Pedidos Correlatos
Este Pedido reivindica prioridade sobre USSN 60/755.847, de-positado em 4 de janeiro de 2006, cujo conteúdo na íntegra é incorpo-rado aqui por referência.
Campo Técnico
A presente descrição está relacionada com certos derivados desulindac e, especialmente, a derivados amido de sulindac. A presentedescrição também está relacionada com composições farmacêuticas quecontêm os derivados apresentados de sulindac, bem ao método de usodos compostos no tratamento e prevenção de condições pré-cancerígenas e de câncer em um mamífero. A presente descriçãotambém está relacionada com um método de produção dos compostosapresentados.
Histórico
Embora avanços significativos tenham ocorrido no tratamentodo câncer, ele ainda é um problema de saúde sério. O câncer tem sidoapontado como a principal causa de morte nos Estados Unidos, sendoque um entre quatro americanos provavelmente será diagnosticado comessa doença.As drogas quimioterápicas conhecidas incluem carmustina, do-xorubicina, metotrexato, paclitaxel, ciclofosfamida, procarbazina evinblastina, entre outras. Contudo, muitas drogas quimioterápicastambém produzem efeitos colaterais indesejáveis no paciente.
Descobriu-se que certas drogas antiinflamatórias não esteroidais(AINEs) têm ampla atividade anticâncer em modelos animais, sejasozinhas seja em conjunto com quimioterapia ou radiação. Exemplosrepresentativos incluem: Hial e colaboradores, uAlteration of tumorgrowth by aspirín and indomethacin: studies with two transplantabletumors in mousé' Eur. J. Pharm. 37: 367-376, 1976; Lynch e colabora-dores, aMechanism of inhibition of tumor growth by aspiring and indo-methacin" Br. J. Câncer 38: 503-512, 1978; Bennett e colaboradores,uIncreased survival of cancer-bearing mice treated with inhibitors ofprostaglandin synthesis alone or with chemotherapy" Br. J. Câncer 45:762- 768, 1982; Pollard and Luckert uProlonged antitumor effect ofindomethacin on autochthonous intestinal tumors in rats" J. Natl. CâncerInst. 70: 1103-1105, 1983; Fulton, "Inhibition of experimental metasta-sis with indomethacin: role of macrophages and natural killer cells"Prostaglandins: 35: 413-425, 1988; Moorghen e colaboradores, "Theeffect of sulindac on cólonic tumor formation in dimethylhydrazine-treatedmicé' Acta histochemica 29: 195-199, 1990; e Moorghen e colabora-dores, "A protective effect of sulindac against chemically-induced primarycólonic tumours in mice" J. ofPath. 156: 341-347. O sulindac (Clinoril™)é um AINE que demonstrou possuir atividade anticâncer. Ele foireconhecido como sendo benéfico para o tratamento de displasia, comoevidenciado por vários testes clínicos em pacientes com poliposeadenomatosa familiar, em que foi demonstrada a capacidade do sulin-dac de causar a regressão de adenomas existentes (tamanho e número)e inibir a formação de novos adenomas (pólipo). Por exemplo, verWaddell e colaboradores, " Sulindac for polyposis ofthe colorí'. J. of Surg.157: 175-179, 1989; Labayle e colaboradores, uSulindac causes regres-sion of rectal polyps in familial adenomatous polyposis" Gastroenterology101: 635-639, 1991; Nugent e colaboradores, ttRandomized controlledtrial of the effect of sulindac on duodenal and rectal polyposis and cellproliferation in patients with familial adenomatous, polyposis" Br. J.Surg. 80: 1618-1619, 1993; Giardiello e colaboradores, "Treatment ofcolonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatouspolyposis" N. Eng. J. Med 328: 1313-6, 1993; e Winde e colaboradores,"Complete reversion and prevention of rectal adenomas in colectomizedpatients with familial adenomatous polyposis by rectal low-dose sulindacmaintenance treatment." Dis. Colon Rectum 38: 813-8305 1995.
Demonstrou-se que o mecanismo responsável pela eficácia anti-inílamatória, bem como pela toxicidade de AINEs e de inibidoresseletivos de COX-2 (gastrointestinal, renal, hematológico, cardiovascu-lar) envolve a inibição de ciclooxigenase (COX)-I ou COX-2. O sulindace certos outros AINEs também possuem toxicidade hepática. Porexemplo, ver Vane, "Mode of action of aspiún and similar compounds" InProstaglandin Synthetase Inhibitors, Eds Robinson, Raven Press, NewYork, NY, 1974; Eaker "Gastrointestinal injury related to the use ofnonsteroidal anti-inflammatory drugs" Gastrointestinal Disease Today 6:1-8, 1997; Wolfe e colaboradores, "Gastrointestinal toxicity of nonster-oidal anti-inflammatory drugs" N. Eng. J. Med 340: 1888-99, 1999;Palmer "Renal complications associated with use of nonsterdoidal anti-inflammatory agents" J. Invest. Medicine 43: 516-533, 1995; Tarazi ecolaboradores, "Sulindac-associated hepatic injury: analysis of 91 casesreported to the Food and Drug Administratiori' Gastroenterology 104:569-574, 1993; e Mukherjee e colaboradores "Risk of cardiovascularevents associated with selective COX-2 inhibitors" JAMA 286: 954-959,2001.
A maioria dos pesquisadores atribui o mecanismo de atividadeanticâncer dos AINEs à atividade antiinflamatória que envolve a inibiçãode COX, embora haja evidência para um mecanismo independente deCOX,como mencionado abaixo. Por exemplo, a atividade do metabólitosulfona do sulindac foi descrita, o qual retém atividade anticâncer emtestes pré-clínicos e clínicos, mas não inibe a ciclooxigenase e apresentamenos toxicidade GI. Ver, por exemplo, Piazza e colaboradores, "Anti-neoplastic drugs sulindac sulfide and sulfone inhibit cell growth byinducing apoptosis" Câncer Res. 55: 3110-3116, 1995; Piazza e colabo-radores, "Sulindac sulfone inhibits azoxymethane-induced colon carcino-genesis in rats without reducing prostaglandin leveis" Câncer Res. 57:2909-2915, 1997; Piazza e colaboradores, "Apoptosis primanly accountsfor the growth inhibitory properties of sulindac metabolites and involves amechanism that is independent of cyclooxygenase inhibition, cell cyclearrest, and p53 induction" Câncer Res. 57: 2452-2459, 1997; Piazza ecolaboradores, aExisulind a novel proapoptotic drug inhibits rat urinarybladder tumorigenesis" Câncer Res., 61: 3961-3968, 2001; e Chan," Nonsteroidal antiinflammatory drugs, apoptosis, and colon-cancerchemoprevention" The Lancet Oncology 3: 166-174, 2002.
Há artigos que sugerem que certas modificações químicas aogrupo de ácido carboxílico de AINEs resultariam em uma maior segu-rança (isto é, como pró-fármacos ou por liberação localizada de óxidonítrico). Por exemplo, ver Mahmud e colaboradores, "A unifying hy-pothesis for the mechanism of NSAID related gastrointestinal toxicity".Ann. Rheumatic Diseases 55: 211-213, 1996; Venuti e colaboradores,"Synthesis and biological evaluation of (Ν,Ν,Ν,-trialkylammonium) alkylesters and thioesters of carboxylic acid nonsteroidal anti- inflammatorydrugs" Pharmaceutical Research 6: 867-873, 1989; Salimbeni e colabo-radores, "New esters of N-arylanthranilic acids" Farmaco 30: 276-86,1975; e Elliot e colaboradores "A nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatory drug accelerates gastnc ulcer healing in rats" Gastroen-terology 109: 524-530, 1995.
Além disso, as Patentes US 5.401.774, 6.166.053 e 6.200.771sugerem certas modificações à sulfona de sulindac, a qual não é umΑΙΝΕ.
Vários derivados amido e éster de indometacina e ácido meclofe-nâmico que envolvem modificações no grupo de ácido carboxílico foramdescritas por Marnett e colaboradores. Esses compostos são descritoscomo tendo vantagens em termos de segurança sobre os AINEs combase na seletividade à isozima ciclooxigenase-2. Entretanto, não foramdescritas atividade anticáncer nem modificações para melhorar aeficácia anticáncer (potência). Por exemplo, ver Kalgutkar e colabora-dores, iiBiochemical based design of cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors:facile conversion of nonsteroidal anti-inflammatory drugs to potent andhighly selective COX-2 inhibitors" Proc. Natl Acad. Sei. 97: 925-930,2000; Kalgutkar e colaboradores iiAmide derivatives of meclofenamicacid as selective cyclooxygenase-2 inhibitors" Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 12: 521-524, 2002; Katgutkar e colaboradores, "Esterand amide derivatives of the nonsteroidal anti-inflammatory drug,indomethacin, as selective cyclooxygenase-2 inhibitors" J. Med. Chem.43:2860-2870, 2000; Patente US 5.973.191 para Marnett e Kalgutkar"Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthetase-2"; ePatente US 5.475.021 para Marnett e Kalgutkar tiCompounds andcompositions for inhibition of cyclooxygenase activity".
Não se pode dizer que modificações químicas em uma família deAINEs são aplicáveis para outra família. Por exemplo, o ácido meclofe-nâmico pertence à família do fenamato, enquanto o sulindac pertence àfamília de AINEs do ácido acético e, portanto, não são estruturalmentesimilares um ao outro. Além disso, nem todas as modificações amidaao ácido carboxílico resultam em uma seletividade aumentada ao COX-2, como demonstrado nesta descrição. A despeito dos avanços nostratamentos para cânceres e outras doenças, ainda há espaço paradrogas melhoradas que sejam eficazes para o tratamento desejado e, aomesmo tempo, exibam menos efeitos colaterais adversos.Sumário
A presente descrição está relacionada a derivados de sulindacrepresentados pela fórmula:
R1 é (CH2)mY; em que Y é selecionado de um grupo con-tendo hidrogênio, alquila, amino, aminoalquila e um anel com 5 ou 6membros substituído ou não;
R2 is (CH2)mW; em que W é selecionado de um grupo con-tendo amino, aminoalquila e um anel de 5 ou 6 membros substituídoou não;
e sais farmaceuticamente aceitos desta,
em que X is CH3S=O, CH3S, H0S(=0)2, ou CH3S(O)2;
Z é um halogênio;ou em que ambos R1 e R2 estão interconectados e conec-tados ao nitrogênio para formar um anel com 5 ou 6 membros saturadoou insaturado, o qual pode, opcionalmente, conter um heteroátomoadicional e pode, opcionalmente, ser substituído.
o grupo do anel de 5 ou 6 membros substituído ou nãopor YeW pode ser um anel saturado ou insaturado e inclui carbono e,opcionalmente, um heteroátomo tal como N ou O;
e m é um número inteiro entre O e 8, estando tipicamenteentre 1 e 8 e, mais comumente, entre 2 e 4.
Outro aspecto da presente descrição está relacionado a composi-ções farmacêuticas contendo os compostos descritos acima. Ainda sãodescritos os métodos de uso dos compostos da presente descrição emcondições pré-cancerígenas e câncer em um mamífero.
Outro aspecto da presente descrição descreve métodos de usodos compostos no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, comoa doença inflamatória intestinal e certas doenças neurodegenerativas,incluindo o mal de Alzheimer.
Outro aspecto desta apresentação descreve um método parapreparar os compostos descritos acima.
Em particular, os presentes compostos podem ser produzidosreagindo-se sulindac com um composto representado pela fórmula:
H2N(CH2)mRiR2.
Outros objetivos e vantagens da presente descrição serão eviden-tes para aqueles com capacidade na técnica a partir da descriçãodetalhada a seguir, em que são mostradas e descritas apenas asimplementações desejáveis, simplesmente com o propósito de ilustraçãodo melhor modo. Como será entendido, a descrição é capaz de outras ediferentes implementações e os seus vários detalhes podem ser modifi-cados em diversos aspectos óbvios sem sair da descrição. Por isso, adescrição deve ser entendida como de natureza ilustrativa e não restritiva.
Breve Descrição
dos Desenhos
As Figuras IA e IB mostram a atividade inibitória de crescimen-to dos derivados de acordo com a presente descrição comparada com ade sulindac em células HT29 de tumor de cólon.
A Figura 2 mostra a atividade inibitória de crescimento de umderivado de acordo com a presente descrição em um painel de célulastumorais histologicamente diversas.
As Figuras 3A e 3B mostram atividade citostática e citotóxica,respectivamente, de um derivado de acordo com a presente descriçãocomparada com a de sulfeto de sulindac.
A Figura 4 mostra a biodisponibilidade de um derivado de acor-do com a presente descrição.
As Figuras 5A e 5B mostram a toxicidade reduzida de um deri-vado de acordo com a presente descrição em camundongos em relaçãoao sulindac.
A Figura 6 mostra a atividade antitumoral de um derivado deacordo com a presente descrição em camundongos nus atímicos quetiveram células HT29 de tumor de cólon humano implantadas subcuta-neamente.
Melhores e Variados ModosA presente descrição aborda novos derivados de sulindac repre-sentados pela fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
e sais farmaceuticamente aceitos desta,
em que X is CH3S=O, CH3S, H0S(=0)2, ou CH3S(O)2; emais comumente CH3S=O, CH3S, H0S(=0)2;
Z é um halogênio; e mais comumente Z é flúor;
R1 é (CH2)mY; onde Y é selecionado de um grupo contendohidrogênio, alquila, amino, aminoalquila e um anel com 5 ou 6 mem-bros substituído ou não;
R2 is (CH2)mW; onde W é selecionado de um grupo con-tendo amino, aminoalquila e um anel de 5 ou 6 membros substituídoou não;ou em que ambos Ri e R2 estão interconectados e conec-tados ao nitrogênio para formar um anel com 5 ou 6 membros saturadoou insaturado, o qual pode, opcionalmente, conter um heteroátomoadicional e pode, opcionalmente,ser substituído.
O grupo do anel de 5 ou 6 membros substituído ou não para Y eW pode ser um anel saturado ou insaturado e inclui carbono e opcio-nalmente um heteroátomo como N ou O;
m é um número inteiro entre 0 e 8, estando tipicamente entre 1e 8, e, mais comumente, entre 2 e 4.
Os exemplos de grupos de anéis com 5 ou 6 membros incluemfenila; grupos N-heterociclo, como pirrolidinila, piperidinila, piperazini-la, piridinila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila,imidazoila e imidazolidinila; grupos O-heterociclo, tais como furanila epiranila; grupos heterociclo contendo tanto N quanto O, tal comomorfolinila. Quando substituídos, esses grupos são tipicamentesubstituídos por um grupo alquila, grupo amino ou grupo aminoalquila.
Entende-se que, quando a área dos grupos Y e/ou W substituiu o grupode anel de 5 ou õmembros, a substituição é em uma posição diversadaquela aquela conectada ao (CH2)m ou ao átomo N do amido.
O grupo alquila comumente contém de 1 a 12 átomos de carbo-no. O grupo alquila contém mais comumente 1 a 4 átomos de carbono.Exemplos de grupos alquila apropriados incluem metila, etila e propila.Exemplos de grupos alquila ramificados incluem isopropila e t-butila.Exemplos de grupos aromáticos com alquila substituída (aralquila)incluem fenila C1-3 alquila e benzila. Exemplos de grupos aminoalquilaincluem aminometila, aminodimetila, aminoetila, aminodietila, amino-propila e aminodipropila.
Os exemplos de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitosincluem aqueles derivados de ácidos os ácidos clorídrico, bromídrico,fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico; e ácidos orgânicos, como otartárico, acético, cítrico, málico, lático, fumárico, benzóico, glicólico,glucônico, succínico e arilsulfônico, por exemplo, ácido p-toluenosulfônico.
Os compostos de acordo com a presente descrição podem serpreparados pelos métodos conhecidos, como aqueles descritos emMarch1S Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms andStructure, Quinta Edição. John Wiley & Sons, Inc, 2001, Capítulo 10,pp 506-512, cuja descrição está incluída aqui por referência.
Descobriu-se de acordo com a presente descrição que os com-postos descritos são surpreendentemente úteis e vantajosos no trata-mento de câncer em mamíferos, especialmente do câncer colorretalhumano. Por exemplo, um derivado dimetilaminoetilamida de sulindac,chamado aqui de SRI 21004, demonstrou uma potente atividadeinibitória de crescimento in vitro em células de tumor de cólon humano.O SRI 21004 e um derivado sulfeto (N-[2-(dimetilamino)etil]-5-fluor-2-metil-l-[[4-(metilsulfeto)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida, SRI21009) apresentam valores de cito toxicidade IC50 (concentração inibitó-ria de 50%) de 29,18 e 1,47 μΜ, respectivamente, quando comparadosaos valores IC50 de 479,40 and 71,22 μΜ para sulindac e seu metabólitosulfeto, respectivamente. Essa observação foi inesperada, já que amodificação química resultou em uma menor atividade inibitória deciclooxigenase (COX), Tipos 1 e 2, a qual é amplamente creditada comosendo a responsável pela atividade antineoplásica do sulindac. Entre-tanto, a inibição de COX e a redução de prostaglandinas íisiologicamen-te importantes são responsáveis pela toxicidade de AINEs e inibidoresseletivos de COX-2 (isto é, celecoxib e rofecoxib) e limitam de maneiraefetiva sua utilidade para aplicações em cânceres que requerem umaexposição crônica e altas doses. Considera-se que os compostosdescritos possuem vantagens de segurança e eficácia sobre os AINEs eos inibidores seletivos de COX-2 para câncer e, possivelmente, paraoutras indicações envolvendo inflamação crônica. Essas toxicidadesincluem distúrbios gastrointestinais, renais e hematológicos, bem comotoxicidade cardiovascular, que provavelmente resulta da inibição deCOX-2. Alem disso, as modificações desta descrição têm o potencial deapresentar uma toxicidade hepática reduzida, que é um problemaparticular do sulindac e da sulfona de sulindac (exisulind).
A modificação química de acordo com esta descrição é no grupoácido carboxílico do sulindac e é especialmente útil, já que a literaturamostra que a inibição de COX é necessária para a atividade anticâncerdos AINEs e que a toxicidade dependente de COX é a razão de haverlimitações para o uso de AINEs no tratamento e prevenção do câncer. Amodificação química de acordo com esta descrição concede uma cargalíquida positiva a uma espécie de carga negativa que é consideradacomo necessária para a atividade inibitória de ciclooxigenase, mas quese descobriu inesperadamente acentua a atividade anticâncer por ummecanismo independente de ciclooxigenase.
Os compostos de acordo com a presente descrição podem serpreparados pelos seguintes esquemas.
<formula>formula see original document page 13</formula>
Método I. PyBoP, Piridina, O0C-TA. (compostos 1-5 & 7-9)Método II. DCC, NHS, Piridina, (composto β)
<formula>formula see original document page 14</formula>
Procedimentos Gerais para a Síntese de Derivados de Sulin-dac (Compostos 1-9): Compostos 1-5, e 7-9 são sintetizados pelométodo Ieo composto 6 é sintetizado pelo método II.
Método I:
O sulindac (60 mg, 0,17 mmol) é dissolvido em piridina anidro (5mL) sob uma atmosfera de argônio e a solução é resfriada em um banhode gelo/água (0°C). A amina apropriada (0,033 mL, 0,25 mmol) seguidade PyBOP (benzotriazol-l-il-oxi-trispirrolidinofosfônio hexafluorfosfato;130 mg, 0,25 mmol) são adicionados à reação. A mistura de reação éagitada em temperatura ambiente, sob argônio, durante pernoite. Águadeionizada (5 mL) é adicionada e a mistura de reação é extraída comclorofórmio (2 χ 30 mL), lavada com H2O (10 mL), secada em Na2SC>4 econcentrada em um evaporador rotatório. O óleo resultante é dissolvidonovamente em tolueno e co-evaporado para remover piridina residual.
O produto bruto é purificado ainda mais em cromatografia em coluna(trama de 60-200). O composto analiticamente puro é obtido porsecagem a vácuo no pernoite e então a 78°C por 4 horas.
Método II:
O sulindac (100 mg, 0,28 mmol) é dissolvido em piridina anidro(5 mL) sob uma atmosfera de argônio. DCC (86,66 mg, 0,42 mmol), NHS(48,34 mg, 0,42 mmol) e a amina e (0,044 mL, 0,34 mmol) são adicio-nados seqüencialmente à solução e a mistura de reação é agitada por 2dias. A reação é interrompida pela adição de água deionizada (5 mL). Omaterial precipitado (na maior parte Ν,Ν'-diciclohexiluréia) é removidopor filtragem e a mistura é evaporada em um evaporador rotatório. Oresíduo é co-evaporado com tolueno para remover piridina residual. Oproduto bruto é purificado em cromatografia em coluna (trama de 60-200) e o composto puro é obtido por secagem a vácuo no pernoite eentão a 78°C por 4 horas.
Exemplo 1
N-[2-(Dimetilamino)etil]-5-Fluor-2-Metil-l-[4-(Metilsulflnil)Fenil]Metileno]-lH-Indeno-3-Acetamida (1):
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH + 0,2% NH4OH (9:1). O produto é obtido como umsólido amarelo com produção de 98%. ESI-MS m/z\ 427 [M+H]+. 1HNMR (CDCl3): δ 7,74-7,65 (2H, m, 2'-H, 3'-H), 7,17 (1H, dd, J= 5,2 Hz,8,4 Hz, 7-Η), 6,88 (1Η, dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz, 4-Η), 6,59 (1Η, ddd, J=2,4 Hz, 9,0 Hz, 11,0 Hz, 6-Η), 6,19 (1Η, br s, -NHCH2CH2N(CH3)2), 3,28(2Η, dd, J= 5,7 Hz, 11,2 Hz, -NhCH2CH2N(CH3)2), 3,51 (2H, s, 3-CH2),2,81 (3H, s, 4'-CH3), 2,33 (2H, t, J= 6,0 Hz, -NHCH2CH2N(CH3)2), 2,13(6H, s, N(CH3)2), 2,12 (3H, s, 2-CH3). CHN Encontrado: C, 67,99; H,6,45; N, 6,60. Calculado para C24H27FN2O2S; C, 67,59; H, 6,38; N, 6,57.
Exemplo 2
5-Fluor-2-Metil-JV-[(l-Metil-2-Pirrolidinil)inetil]-l-[4-(Metilsulfinil)Fenil]Metileno]-lH-Indeno-3-Acetamida (2):
O produto bruto é purificado por cromatograíia em coluna usan-do CHCl3/MeOH + 0,2% NH4OH (8:1). Sólido amarelo, 91% de produ-ção. ESI-MS m/z: 427 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,10 (1H, t, J= 4,2Hz, -NjHCH2CH2), 7,79 (1H, d, J= 8,4 Hz, 3'-H), 7,71 (1H, d, J= 8,2 Hz,2'-H), 7,36 (1H, s, 8-H), 6,71 (1H, dd, J= 5,4 Hz, 8,5 Hz, 1 -H), 3,41 (2H,s, I-CH2), 3,12-3,06 (2H, m, -NHCH2CH2), 2,88-2,79 (1H, m, 2n-H), 2,82(3H, s, 4'-CH3), 2,18 (3H, s, 2-CH3), 2,12 (3H, s, N-CH5), 2,00-1,91 (3H,m, 3"-Ha, 5"-CH2), 1,91-1,68 (2H, m, 3"-Hb), 1,68-1,50 (2H, m, -NHCH2CHb, 4"Hb), 1,40-1,07 (2H, m, - NHCH2CHa, 4"-Ha). CHN Encon-trado: C, 67,62; H, 6,48; N 6,22. Calculado para C27HsiFN2O2S - 0,8H2O; C, 67,40; H, 6,83; N, 5,82.
Exemplo 3
5-Fluor-2-Metil-l-[[4-(Metilsulfinil)Fenil]Metileno]-N-[2-(I-Piperaziniljetil]- lH-Indeno-3-Acetamida (3):
O produto bruto é purificado por cromatograíia em coluna usan-do CHCl3/MeOH + 0,2% NH4OH (4:1) e purificado ainda mais com TLCpreparativa usando CHCl3/MeOH + 0,2% NH4OH (5:1). Sólido amarelo,58% de produção. ESI-MS m/z: 468 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-de): δ 7,97(1Η, t, J= 4,2 Hz, -NHCH2CH2), 7,80 (2Η, d, J= 8,4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,72(2H, d, J= 8,2 Hz, 2'-H, 6'-H), 7,35 (1H, s, S-H), 7,15 (1H, dd, J= 5,3 Hz,8,4 Hz, 7'-H), 7,10 (1H, dd, J= 2,4 Hz, 9,3 Hz, 4-H), 6,71 (1H, ddd, J=2,4 Hz, 9,6 Hz, 11,8 Hz, 6-H), 3,43 (2H, s, I-CH2), 3,16 (2H, dd, J= 5,94Hz, 11,9 Hz, -NHCH2CH2), 2,66 (4H, t, J= 4,7 Hz5 3"-H δε 5"-H)5 2,51-2,30 (6H, m, -NHCH2Ch2, 2"-H & 6"-H), 2,18 (3H, s, 2-CH3) CHNEncontrado: C, 63,53; H, 6,46; Ν, 8,53. Calculado para C26H3OFN3O2S -I,3 H2O; C, 63,60; H, 6,69; N, 8,55.
Exemplo 4
5-Fluor-2-Metil-l-[[4-(Metilsulfinil)Fenil]Metileno]-N-[2-(l-Piperidinil)Etil]- lH-Indeno-3-Acetamida (4):
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH + 0,2% NH4OH (9:1). Sólido amarelo, 89% de produ-ção. ESI-MS m/z: 467 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-de): δ 7,95 (1H, t, J= 4,4Hz, -NHCH2CH2), 7,80 (2H, d, J= 8,4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,71 (2H, d, J= 8,4Hz, 2'-H, 6'-H), 7,35 (1H, s, 8-H), 7,15 (1H, dd, J= 5,4 Hz, 8,5 Hz, 7'-H),7,10 (1H, dd, J= 2,5 Hz, 9,5 Hz, 4-H), 6,71 (1H, ddd, J= 2,4 Hz, 9,6 Hz,II,0 Hz, 6-H), 3,43 (2H, s, I-CH2), 3,16 (2H, dd, J= 5,0 Hz, 11,0 Hz, -NHCH2CH2), 2,82 (3H, s, 4'-CH5), 2,40-2,36 (6H, m, -NHCH2CH2, 2"-H2,5"-H2), 2,18 (3H, s, 2-CH3), 1,44-1,31(6H, m, 3"-H2, 4"-H2, 5"-H2). CHNEncontrado: C, 67,82; H, 6,51; N, 5,78. Calculado para C27H3IFN2O2S -0,7 H2O; C, 67,67; H, 6,81; N, 5,84.
Exemplo 5
5-Fluor-2-Metil-l-[[4-(Metilsulfinil)Fenil]Metileno]-N-[2-(3-Piridinil)Etil]-lH- Indeno-3-Acetamida (5):
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH (95:5) e purificado ainda mais com TLC preparativausando CHCl3/MeOH (98:2). Sólido amarelo, 62% de produção. ESI-MS m/z·. 461 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-de): δ 58,38-8,42 (2H, m, 4"-H &6"-H), 8,17 (1H, 1, J= 4,4 Hz, -NHCH2CH2), 7,78 (2H, d, 3'-H & 5'-H),7,72 (2H, d, 2'-H & &-H), 7,60-7,56 (1H, m, 2"-H), 7,34 (1H, s, 8-H),7,27-7,23 (1H, m, 3"-H), 7,16 (1H, dd, J= 5,3 Hz, 8,4 Hz, 7-H), 6,70 (1H,ddd, J= 2,4 Hz, 9,5 Hz, 11,0 Hz, 6-H), 3,40 (2H, s, I-CH2), 2,31-3,26(2H, m, -NHCH2CH2), 2,82 (3H, s, 2- C H3), 2,74 (2H, t, J= 6,8 Hz, -NHCH2CH2), 2,15 (3H, s, 4'-C H3), CHN Encontrado: C, 69,48; H, 5,43;N, 5,87. Calculado para C2TH25FN2O2S - 0,3 H2O; C, 69,60; H, 5,54; N,6,01.
Exemplo 6
5-Fluor-2-Metil-l-[[4-(Metilsulfxnil)fenil]Metileno]-N-[2-(4-Morfolinil)etil]-lH-Indeno-3-Acetamida (6):
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH (95:5). Sólido amarelo, 75% de produção. ESI-MSm/z: 469 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,00 (1H, 1, J= 5,0 Hz, NH-CH2CH2), 7,79 (2H, d, J= 8,5 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,71 (2H, d, J= 8,2 Hz, 2'-H& 6'-H), 7,35 (1H, s, 8-H), 7,15 (1H, dd, J= 5,2 Hz, 8,4 Hz, 7-H), 7,10(1H, dd, J= 2,4 Hz, 9,4 Hz, 4-H), 6,71 (1H, ddd, J= 2,5 Hz, 9,6 Hz, 11,1Hz5 6-H), 3,52 (4H, t, J= 4,6 Hz, 3"-H, 4"-H), 3,43 (2H, s, I-CH2), 3,21-3,15 (2H, m, -NHCH2CH2), 2,82 (3H, s, 4'-CH3), 2,35-2,30 (6H, m, T-H,5"-H, -NHCH2CH2), 2,18 (3H, S, 2-CH3). CHN Encontrado: C, 65,81; H,5,95; N, 5,83. Calculado para C25H29FN2O3S - 0,4 H2O; C, 65,64; H,6,31; N, 5,89.
Exemplo 7
5-Fluor-2-Metil-l-[[4-(Metilsulfinil)Fenil]Metileno]-N-[2-(l-Pirrolidinil)Etil]-lH-Indeno-3-Acetamida (7):O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH (9:1) + 0,2% NH4OH. Sólido amarelo, 95% de produ-ção. ESI-MS m/z: 453 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-de): δ 8,12 (1H, t, J= 5,0Hz, NHCH2CH2), 7,78 (2H, d, J= 8,4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,71 (2H, d, J= 8,2Hz, 2'-H, 6'-H), 7,35 (1H, s, 8-H), 7,18-7,09 (2H, m, 4-Η, 7-H), 6,70 (1H,ddd, J= 2,5 Hz, 9,5Hz, 10,9 Hz, 6-H), 3,44 (2H, s, I-CH2), 3,20 (2H, ddJ= 6,6 Hz, 9,5 Hz, -NHCH2CH2), 2,82 (3H, s, 4'-CH3), 2,54-2,49 (4H, m,3-H, 4"-H, -NHCH2CH2), 2,18 (3H, s, 2-CH3), 1,69 (4H, s, 2"-H & 5"-H).CHN Encontrado: C, 66,59; H, 6,22; N, 6,04. Calculado paraC26H29FN2O2S - 0,8 H2O; C, 66,87; H, 6,60; N, 6,00.
Exemplo 8
N,2-Dimetil-JV-[2-(Dimetilamino)etil]-5-Fluor-l-[4-(Etilsulfinil)Fenil]Metileno]-lH-Indeno-3-Acetamida (8):
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH (9:1). Sólido amarelo, 62% de produção. ESI-MS m/z:441 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-de). A característica de ligação duplaparcial da ligação amido cria dois conjuntos de ressonância: δ 7,78 (2H,d, J= 8,4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,72 (2H, d, J= 8,5 Hz, 2'-H, 6'-H), 7,35 (1H, s,8-H), 7,15 (1H, dd, J= 5,5 Hz, 8,46 Hz, 7-H), 7,01-6,95 (1H, m, 4-H),6,71 (1H, ddd, J= 2,5 Hz, 9,5 Hz, 10,9 Hz, 6-H), 3,72 & 3,65 (2H, s, 1-CH2), 3,47 & 3,39 (2H, t, J= 5,7 Hz, -NHCH2CH2), 3,08 & 2,84 (3H, s, -NCH3), 2,82 (3H, s, 4'-CH3), 2,42 85 2,32 (2H,1, J= 6,7 Hz, -NHCH2CH2S,2-C), 2,20 (3H, H3s, -N(C), 2.13 (6H, H3)2). CHN. Encontrado: C, 67,41;H, 6,51; N, 6,29. Calculado para C25H29FN2O2S - 0,3 H2O; C, 67,33; H,6,69; N, 6,28.
Exemplo 9
N-(2-Aminoetil)-5-Fluor-2-Metil-l-[[4-(Metilsulfinil)Fenil]Metileno]-lH-Indeno-3-Acetamida (9):
0 produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH + 0,2% NH4OH (9:1). O produto foi obtido como umsólido amarelo com uma produção de 95%. ESI-MS m/z: 399 [M+H]+.1H NMR (DMSO-de): δ 8,09 (1H, t, J= 5,2 Hz, NHCH2CH2NH2), 7,78 (2H,d, J = 8,5 Hz, 3'-H, 5'-H], 7,72 (2H, d, J= 8,1 Hz, 2'-H, 6'-H), 7,35 (1H, s,8-H), 7,18-7,10 (2H, m, 4-Η, 7-H), 6,70 (1H, ddd, J= 2,4 Hz, 9,7 Hz,11,1 Hz, 6-H), 3,43 (2H, s, 3-CH2), 3,05 (2H, dd, J= 6,1 Hz, 11,9 Hz, -NHCH2CH2NH2), 2,82 (3H, s, 4'-C5), 2,57 (2H, t, J= 6,3 Hz, -NHCH2CH2NH2), 2,18 (3H, s, 2-CH3). CHN Encontrado: C, 62,47; H,6,33; N, 6,33. Calculado para C22H23FN2O2S - 1,4 H2O; C, 62,36; H,6,14; N, 6,61.
Exemplo 10
N-[2-(Dimetilamino)etil]-5-Fluor-2-Metil-l-[4-(Metiltio)Fenil]Metileno]-lH-Indeno-3-Acetamida
(Método Geral: Olah e colaboradores Synthesis 1978 137):
Trifenilfosfina (0,502 g, 1,913 mmol) e I2 (0,486 g, 1,913 mmol)são agitados junto em acetonitrila (5 mL) até que um xarope (slurry)amarelo seja obtido. Uma solução de sulfóxido do exemplo (0,068 g,0,16 mol) em acetonitrila (5mL) é adicionada ao xarope amarelo seguidada adição de NaI em pó (0,358 g, 2,39 mmol). A mistura de reação éagitada sob argônio no pernoite à temperatura ambiente. A reação demistura é aquecida gentilmente por 6h de maneira a avançar para aconclusão e então é deixada em temperatura ambiente, sob argônio,durante pernoite. A reação é diluída com éter (250 mL), lavada comuma solução saturada de Na2S2O3, NaHCO3 5%, H2O, concentrada,dissolvida novamente em CHCl3, secada em Na2SO4 e concentrada atése obter um resíduo amarelo. O produto bruto é purificado por croma-tografia em coluna usando clorofórmio/metanol 20:1 para carregar eeluir a coluna de sílica gel (trama de 230-400). Um sólido amarelo éobtido com produção de 95% (29 mg). FABMS m/z: 411 [M+H]+. 1HNMR (CDCl3): H29389 δ 2,11 (6H, s, N(CH3)2, 2,20 (3H, s, 2-CH3), 2,31(2H, t, -NHCH2CH2N(CH3)2, J=5,94 Hz), 2,55 (3H, s, 4'-CH3), 3,27 (2H,dd, -NHCH2CH2N(CH3)2, J= 5,82 Hz, 11,42 Hz), 3,51 (2H, s, 3-CH2), 6,17(1H, br. s, -NHCH2CH2N(CH3)2), 6,60 (1H, ddd, 6-H), 6,87 (1H, dd, 4-H,J= 2,41,Hz, 9,0 Hz), 7.16 (1H, s, 10-H), 7,31-7,26 (1H, m, 6'-H), 7,38(1H, dd, 7-H, J= 5,27 Hz, 8,46 Hz), 7,44 (2H, d, 3'-H& 5'-H); o espectrodá suporte à estrutura proposta com algum H2O presente. CHN(C24H27N2OSF) Encontrado: C, 69,84; H, 6,77; N, 6,89. Calculado C,70,21; H, 6,63; N, 6,82.
Alem disso, os seguintes compostos de acordo com a presentedescrição são preparados pelos seguintes esquemas:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Método I. PyBoP, Piridina, 0°C- TA. (compostos 1 & 2)
Método II, III, IV. PyBoP, Piridina, TA. (compostos 3,4,5)<formula>formula see original document page 22</formula>
Procedimentos Gerais Para a Síntese
de Derivados de Sulindac (Compostos 11-15):
Os Compostos 11 e 12 foram sintetizados pelo método I, o com-posto 13 é sintetizado pelo método II, o composto 14 é sintetizado pelométodo III e o composto 15 é sintetizado pelo método IV.
Método I:
O sulindac (100 mg, 0,28 mmol) é dissolvido em piridina anidro(5 mL) sob uma atmosfera de argônio e a solução é resfriada em umbanho de gelo/água (0°C). A amina (0,045 mL, 0,42 mmol) seguida dePyBOP (benzotriazol-l-il-oxi-trispirrolidinofosfônio hexafluorfosfato; 219mg, 0,42 mmol) são adicionados à reação. A mistura de reação éagitada em temperatura ambiente, sob argônio, durante pernoite. Águadeionizada (5 mL) é adicionada e a mistura de reação é extraída comclorofórmio (2 χ 30 mL), lavada com H2O (10 mL), secada em Na2SÜ4 econcentrada em um evaporador rotatório. É dissolvida novamente emtolueno e co-evaporada para remover piridina residual. O produtobruto é purificado em cromatografia em coluna (trama de 60-200). Ocomposto puro é secado a vácuo por pelo menos 48 horas.
Método II:
O sulindac (100 mg, 0,28 mmol) é dissolvido em piridina anidro(5 mL) sob uma atmosfera de argônio. A amina (77 mg, 0,42 mmol)seguida de PyBOP (benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfônio hexaflu-orfosfato; 219 mg, 0,42 mmol) são adicionados à reação. A mistura dereação é agitada em temperatura ambiente, sob argônio, durantepernoite. É adicionada amina à reação para aumentar a razão desulindac para amina 1:2. A reação de mistura é agitada em temperatu-ra ambiente por 72 horas. Água deionizada (5 mL) é adicionada àmistura de reação para interrompê-la. A reação de mistura é co-evaporada com tolueno para remover piridina residual. O produtobruto é purificado em cromatografia em coluna (trama de 60-200). Ocomposto puro é secado a vácuo por pelo menos 48 horas.
Método III:
O sulindac (100 mg, 0,28 mmol) é dissolvido em piridina anidro(5 mL) sob uma atmosfera de argônio. Amina (0,06 mL, 0,42 mmol)seguida de PyBOP (benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfônio hexaflu-orfosfato; 219 mg, 0,42 mmol) são adicionados à reação. A mistura dereação é agitada em temperatura ambiente, sob argônio, por 72 horas.Água deionizada (5 mL) é adicionada e a mistura de reação é extraídacom clorofórmio (2 χ 30 mL), lavada com H2O (10 mL), secada emNa2S04, e concentrada em um evaporador rotatório. É dissolvidanovamente em tolueno e co-evaporada para remover piridina residual. Oproduto bruto é purificado em cromatografia em coluna (trama de 60-200). O composto puro é co-evaporado com etanol (3 χ 50 mL). Ocomposto puro é secado em um equipamento de secagem Abderhaldendurante pernoite.Método IV:
O sulindac (100 mg, 0,28 mmol) é dissolvido em piridina anidro(5 mL) sob uma atmosfera de argônio e a solução é resfriada em umbanho de gelo/água (0°C). Amina (95 mg, 0,42 mmol) seguida de PyBOP(benzotriazol-l-il-oxi-trispirrolidinofosfônio hexafluorfosfato; 219 mg,0,42 mmol) são adicionados à reação. A mistura de reação é agitada emtemperatura ambiente, sob argônio, por duas semanas. Água deioniza-da (5 mL) é adicionada à mistura de reação para interrompê-la. Amistura de reação é co-evaporada com tolueno para remover piridinaresidual. O produto bruto é purificado em cromatografia em coluna(trama de 60-200). O composto puro é co-evaporado com etanol (2 χ 50mL). O composto puro é secado em um aparato de secagem Abderhal-den durante pernoite.
Exemplo 11
5-Fluor-2-Metil-l-[[4-(Metilsulflnil)Fenil]Metileno]-N-(Fenilmetil)-lH-Indeno-3-Acetamida (11):
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna u-sando CHCl3/MeOH (98:2). O produto é obtido como um sólido amarelocom uma produção de 91%. %. ESI-MS m/z: 446 [M+H]+. Ή NMR(DMSO-de): δ 8,64 (1H, t, J= 6,2 Hz, -NfiCH2), 7,79 (2H, d, J= 8,3 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,72 (2H, d, J= 8,3 Hz, 2'-H, 6'-H), 7,35 (1H, s, 8-H), 7,32-7,23(5H, m, C6 H5), 7,17 (1H, dd, J= 5,2 Hz, 8,4 Hz, 7-H), 7,13 (1H, dd, J=2,5 Hz, 9,5 Hz, 4-H), 6,71 (1H, ddd, J= 2,5 Hz, 8,5 Hz, 9,4 Hz, 6-H),4,29 (2H, d, J= 5,8 Hz, -NHCii2), 3,51 (2H, s, 3-CH2), 2,82 (3H, s,Cii3SO-), 2,20 (3H, s, 2-CH3). CHN Encontrado: C, 71,48; H, 5,36; N,3,22. Calculado para C27H24FNO2S - 0,4 H2O; C, 71,63; H, 5,52; N,3,09.
Exemplo 125-Fluor-N-(Furanilmetil)-2-Metil-l-[[4-(Metilsulfinil)FenilJMetileno]-JV-(Fenilmetil)-lH-Indeno-3-Acetamida (12):
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCls/MeOH (95:5) e purificado ainda mais com TLC preparativausando CHCl3/MeOH (95:5). Sólido amarelo, produção de 34%. ESI-MSm/z\ 436 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,61 (1H, t, J= 5,3 Hz, -NHCH2),7,79 (2H, d, J= 8,3 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,72 (2H, d, J= 8,3 Hz, 2'-H, 6'-H),7,57 (1H, dd, J= 0,9 Hz, 1,9 Hz, 5"-H), 7,35 (1H, s, 8-H), 7,16 (1H, dd,J= 5,3 Hz, 8,4 Hz, 7-H), 7,11 (1H, dd, J= 2,4 Hz, 9,4 Hz, 4-H), 6,71 (1H,ddd, J= 2,5 Hz, 8,4 Hz, 9,4 Hz, 6-H), 6,39 (1H, dd, J= 1,9 Hz, 3,2 Hz, 4"-H), 6,22 (1H, dd, J= 0,8 Hz, 3,2 Hz, 3"-H), 4,28 (2H, d, J= 5,6 Hz, -NHCH2), 3,47 (2H, s, S-CH2), 2,82 (3H, s, CH3SO-), 2,18 (3H, s, 2-CH3CHN Encontrado: C, 66,72; H, 4,88; N, 3,09. Calculado paraC25H22FNO3S - 0,75 H2O; C, 66,87; H, 5,27; N, 3,12.
Exemplo 13
5-Fluor-jV[2-(4-Imidazolil)etil]-2-Metil-l-[[4-(Metilsulfínil)Fenil]Metileno]-JV-(Fenilmetil)-lH-Indeno-3-Acetamida (13):
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH + 0,2% NH4OH (9:1) e purificado ainda mais com TLCpreparativa usando CHCl3/MeOH (8:1). Sólido amarelo, produção de54% de material reagido, produção de 31%. ESI-MS m/z: 450 [M+H]+.1H NMR (DMSO-dô) O anel imidazólico cria dois conjuntos de ressonân-cia: δ 8,16 (1H, br t, J= 5,3 Hz, -NHCH2CH2), 7,79 (2H, d, J= 8,4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,72 (2H, d, J= 8,4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7,50 (1H, br s, T-H), 7,35(1H, s, 8-H), 7,16 (1H, dd, J= 5,3 Hz, 8,4 Hz, 7-H), 7,09 (1H, dd, J= 2,5Hz, 9,4 Hz, 4-H), 6,83 (1H, br s, 4"-H), 6,71 (1H, ddd, J= 2,5 Hz, 8,4 Hz,9,5 Hz, 6-H), 3,42 (2H, s, 3-CH2), 3,26 (2H, m, -NHCH2CH2), 2,82 (3H, s,C H3SO-), 2,65 (2H, m, -NHCH2CH2), 2,17 (s, 2-CH3) CHN Encontrado:C, 64,22; Η, 5,37; Ν, 8,71. Calculado para C25H24FN3O2S - 1,0 H2O; C,64,22; Η, 5,60; Ν, 8,99.
Exemplo 14
5-Fluor-N-[2-(N,N-Dietilamino)Etil]-2-Metil-l-[4-(Metilsulfinil)Fenil]Metileno]-^(Fenilmetil)-lH-Indeno-3-Acetamida (14).
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH + 1,0% NH4OH (95:5) e purificado ainda mais com TLCpreparativa usando CHCl3/MeOH (9:1) e TLC preparativa usandoCHCla/MeOH (7:1). Sólido amarelo, produção de 28%. ESI-MS m/z:455 [M+H]+. IH NMR (DMSO-d6): δ 7,92 (1H, t, J= 5,3 Hz, -NHCH2CH2),7,79 (2H, d, J= 8,4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,71 (2H, d, J= 8,4 Hz, 2'-H, 6'-H),7,35 (1H, s, 8-H), 7,16 (1H, dd, J= 5,2 Hz, 8,4 Hz, 7-H), 7,10 (1H, dd, J= 2,5 Hz, 9,4 Hz, 4-H), 6,72 (1H, ddd, J= 2,5 Hz, 8,4 Hz, 9,4 Hz, 6-H),3.43 (2H, s, 3-CH2), 3,12 (2H, m, -NHCH2CH2), 2,82 (3H, s, CH3SO-),2.44 (4H, m, -N(CH2CH2S)2), 2,41 (2H, m, -NHCH2CH2), 2,18 (3H, s, 2-CH3), 0,91 (6H, t, J= 7,1 Hz, -N(CH2CH3)2) CHN Encontrado: C, 66,67;H, 6,98; N, 5,91. Calculado para C26HsiFN2O2S - 0,8 H2O; C, 66,58; H,7,01; N, 5,97.
Exemplo 15
N-[[4-(Dimetilamino)Fenil]Metil]-5-Fluor-2-Metil-l-[4-(Metilsulfinil) Fenil]Metileno]-N-(Fenilmetil)
-lH-Indeno-3-Acetamida (15):
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH + 1,0% NH4OH (95:5) e purificado ainda mais com TLCpreparativa usando CHCl3/MeOH (9:1). Sólido amarelo, produção de36% de material reagido, produção de 26%. ESI-MS m/z: 489 [M+H]+.1H NMR (DMSO-de): δ 8,48 (1H, t, J= 5,3 Hz, -NHCH2), 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,72 (2H, d, J= 8,4 Hz, 2'-H, G-H), 7,35 (1H, s, 8-H),7,16 (1H, dd, J= 5,3 Hz, 8,4 Hz, 7-H), 7,11 (1H, dd, J= 2,6 Hz, 9,6 Hz, 4-H), 7,08 (2H, m, T-H), 6,71 (1H, ddd, J= 2,4 Hz, 8,4 Hz, 9,5 Hz, 6-H),6,66 (2H, m, 3"-H), 4,15 (2H, d, J= 5,6 Hz, -NHCH2), 3,47 (2H, s, 1-CH2), 2,85 (6H, s, -N(CH3)2) 2,82 (3H, s, CH3SO-), 2,19 (3H, s, 2-CH3)CHN Encontrado: C, 71,07; H, 6,06; N, 5,70. Calculado paraC29H29FN2O2S; C, 71,29; H, 5,98; N, 5,73.
Exemplo 16
Etanona,2-[5-Fluor-2-Metil-l-[[4-(Metilsulfonil)Fenil]Metileno]-N-(Fenilmetil)-1 H-Indeno-3-il]-1 (4-Metilpiperazinil)
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH + 0,2% NH4OH (95:5). O produto é obtido como sólidoamarelo de produção modesta. ESI-MS m/z: 439,23 [M+H]+. 1H NMR(CDCL3, 300 MHz): δ 7,73-7,64 (4Η, m, 2'-H, 3'-H, 5'-Η, 6'-H), 7,16 (1Η,dd, 3J = 8,7 Hz, M = 5,4 Hz, 7-Η), 7,12 (1Η, s, 8-Η), 6,90 (1Η, dd, 3J =9,0 Hz, 4J = 2,4 Hz, 4-Η), 6,58-6,51 (1Η, m, 6-Η), 3,69 (2Η, m,CH2NCH3), 3,60 (2Η, s, CH2CO), 3,55 (2Η, m, CH2NCH3), 2,81 (3Η, s,SOCH3), 2,42-2,37 (4Η, m, CONCH2), 2,30 (3Η, s, NCH3), 2,18 (3Η, s, 2-CH3). Anal. Calcd para C25H27FN2O2S - 0,1 CH3COOH: C, 65,17; Η,5,87; Ν, 5,63. Encontrado: C, 64,80; Η, 6,15; Ν, 5,74.
<formula>formula see original document page 28</formula>
Os compostos 17, 18 e 19 são sintetizados pelo método Veocomposto 20 é sintetizado pelo método IV.Método V
0-(Benzotriazol-l-il)-N,N,N'N'-tetrametilurônio hexafluorfosfato,(HBTU) (114 mg, 0,2996 mmol) é adicionado a uma solução de sulfetode sulindac ou sulindac (0,2497 mmol), a amina apropriada (0,2996mmol) e EteN (0,07 mL, 0,4994 mmol) em acetonitrila seca (10 mL) àtemperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura dereação é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Salmourasaturada (30 mL) é adicionada à mistura de reação e extraída comCHCI3 (2 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados são secados emNa2SÜ4 anidro e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produtobruto é purificado por cromatografia em coluna flash (trama de 60-200).
Método VI
Difenilfosforil azida, DPPA (0,052 mL, 0,2417 mmol) é adiciona-do a uma solução de sulfona de sulindac (75 mg, 0,2014 mmol) e N,N-dimetiletilenediamina (0,026 mL, 0,2417 mmol) em DMF seco (2 mL) a0°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação à temperaturaambiente e é agitada durante pernoite. Na2CÜ3 aquoso (30 mL) éadicionado à mistura de reação e extraído com CHCI3 (2 χ 30 mL). Osextratos orgânicos combinados são secados em Na2S04 anidro e osolvente evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto é purificadopor cromatografia em coluna flash (trama de 60-200).
Exemplo 17
N-[[4-(Dimetilamino)Fenil]Metil]-(Z)-5-Fluor-2-Metil-3-[4-(Metiltio)Fenil]Metileno]-lH-Indeno-3-Acetamida:
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/éter de petróleo + 0,1% NH4OH (4:1). O produto é obtidocomo um sólido amarelo com produção de 98%. ESI-MS m/z: 473,26[Μ+Η]+. IH NMR (CDCL3, 300 MHz): δ 7,45 (2Η, d, 3J = 8,1 Hz, 3'-H, 5'-Η), 7,38 (1Η, dd, 3J = 8,4 Hz, 4J = 5,1 Hz, 1 -Η), 7,30 (2Η, dd, 3J = 8,4Hz, 2'-H, 6'-H), 7,14 (1Η, s, 8-Η), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz, 2"-H, 6"-H),6,87 (1H, dd, 3J = 9,0 Hz, 4J = 2,4 Hz, 4-H), 6,64-6,56 (3H, m, 6-H, 3"-H, 5"-H), 5,75 (m, bs, NH), 4,32 (2H, d, J = 5,6 Hz, NH-CH2-), 3,56 (2H,s, -CH2-CO), 2,90 (6H, s, N(CH3)2), 2,54 (3H, s, -SCH3), 2,17 (3H, s, 2-CH3). Anal. Calcd para C29H29FN2OS: C, 73,70; H, 6,18; N, 5,93.
Encontrado: C, 73,74; H, 6,17; N, 5,72.
Exemplo 18
N,2-Dimetil-(Z)-5-Fluor-2-Metil-N-[2-(Metilamino)Etil]-3-[4-(Metiltio)Fenil]Metileno]-lH-Indeno-3-Acetamida:
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH + 0,1% NH4OH (97:1). O produto é obtido como umsólido amarelo com produção de 82%. ESI-MS m/z: 411,26 [M+H]+,821,49 [2M+H]+. 1H NMR (CDCL3, 300 MHz): δ 7,45 (2H, d, 3J = 8,1 Hz,3'-H, 5'-H), 7,65 (2H, d, J =8,1 Hz, 2'-H, 6'-H), 7,15-7,10 (2H, m's, 4-H,8-H), 6,96-6,90 (1H, m, 1 -H), 6,59-6,52 (1H, m, 6-H), 3,69, 3,62 (2H,2s, -CH2-CO), 3,55-3,46 (2H, m, N(CH3)-CH2), 3,09, 2,97 (3H, 2s, CO-N(CH3)), 2,79-2,74 (2H, m, CH2-NH(CH3)), 2,54 (3H, s, -SCH3), 2,45,2,42 (3H, 2s, NHCH3), 2,18 (3H, s, 2-CH3). Anal. Calculado paraC24H27FN2OS - 0,35 H2O: C, 69,15; H, 6,69; N, 6,71. Encontrado: C,69,00; H, 6,50; N, 6,29.
Exemplo 19
N-[[4-(Dimetilamino)Fenil]-(Z)-5-Fluor-2-Metil-3-[4-(MetiIsulfinil)Fenil]Metileno]- lH-Indeno-3-Acetamida.
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH + 0,1% NH4OH (99:1). O produto é obtido na forma desólido amarelo com produção de 98%. ESI-MS m/z: 475,21 [M+H]+,949,42 [2M+H]+. 1H NMR (CDCL3, 300 MHz): δ 7,75-7,67 (4H, m, 2'-H,3'-H, 5'-H, 6'-H), 7,25 (2H, d, 3J = 9,0 Hz, 2"-H, 6"-H), 7,22 (1H, s, 8-H),7,20 (1H, dd, 3J = 8,4 Hz, 4J = 5,1 Hz, 7-H), 7,13 (1H, bs, NH), 6,95 (1H,dd, 3J = 8,7 Hz, 4J = 2,4 Hz, 4-H), 6,66 (2H, d, 3J = 9,0 Hz, 3"-H7 5"-H),6,67-6,57 (1H, m, 6-H), 3,66 (2H, s, CH2-CO), 2,89 (6H, s, N(CH3)2), 2,82(3H, s, -SOCH3), 2,27 (3H, s, 2-CH3). Anal. Calcd para C2SH27FN2O2S -1,0 H2O: C, 68,27; H, 5,93; N, 5,69. Encontrado: C, 68,34; H, 5,66; N,5,80.
Exemplo 20
N-[2-(Dimetilamino)Etil]-(Z)-5-Fluor-2-Metil-3-[4-(Metilsulfonil)Fenil]Metileno]-lH-Indeno-3-Acetamida:
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do CHCl3/MeOH + 0,1% NH4OH (49:1). O produto é obtido como umsólido amarelo com produção de 94%. ESI-MS m/z: 443,22 [M+H]+. 1HNMR (CDCL3, 300 MHz): δ 8,02 (2H, d, 3J = 8,4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,72 (2H,d, 3J = 8,7 Hz, 2'-H, 6'-H), 7,13 (1H, s, 8-H), 7,11 (1H, dd, 3J = 8,4 Hz,4J = 5,1 Hz, 7-H), 6,90 (1H, dd, 3J - 9,0 Hz, 4J = 2,7 Hz, 4-H), 6,61-6,54(1H, m, 6-H), 6,31 (1H, bs, NH), 3,50 (2H, S, CH2-CO), 3,30 (2H, q, J =5,7 Hz, NH-CH2), 3,14 (3H, s, SO2CH3), 2,36 (2H, t, CH2-N(CH3)2), 2,21(3H, s, 2-CH3), 2,16 (6H, s, N(CH3)2). Anal. Calcd para C24H27FN203S -0,25 H2O: C, 64,48; H, 6,20; N, 6,27. Encontrado: C, 64,54; H, 6,05; N,6,29.
Exemplo 21
N-[4-(Dimetilamino)Fenil]-(Z)-5-Fluor-2-Metil-3-[4-(Metiltio)Fenil]Metileno]-lH-Indeno-3-Acetamida:
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna usan-do MeOH-CHCl3 2% + 0,1% NH4OH. O produto é obtido como umsólido amarelo com produção de 100%. ESI-MS m/z: 459,25 [M+H]+,917,49 [2M+H]+. 1H NMR (CDCL3, 300 MHz): δ 7,47 (2H, d, 3J = 8,2 Hz,2'-H, 6'-H), 7,44 (1H, dd, 3J = 8,4 Hz, 4J = 5,2 Hz, 7-H), 7,31 (2H, d, 3J =8,2 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,22 (2H, dd J = 9,0Hz, 2"-H, 6"-H), 7,21 (1H, S, 8-H), 7,08 (1H, bs, NH), 6,93 (1H, dd, 3J = 8,8 Hz, 4J = 2,4 Hz, 4-H), 6,67-6,60 (3H, m's sobrepostos, 3"-H, 5"-H, 6-H), 3,66 (2H, s, CH2-CO), 2,89(6H, s, N(CH3)2), 2,56 (3H, s, -SCH3), 2,26 (3H, s, 2-CH3). Anal. Calcu-lado para C28H27FN2OS-0,25 H2O: C, 72,62; H, 5,99; N, 6,05. Encontra-do: C, 72,41; H, 5,61; N, 5,74.
Resultados Experimentais
O teste de citotoxicidade in vitro usando a linhagem de célulatumoral HT29 de cólon humano revela aumentos significativos dapotência dos derivados de sulindac SRI 21004 (sulfóxido) e SRI 21009(sulfeto) em relação às formas correspondentes de sulindac. A atividadede inibição de crescimento dos derivados SRI e do sulindac usando oteste de incorporação de timidina tritiada (painel esquerdo) ou o testeMTS de viabilidade celular (painel direito) são mostrados nas Figuras IAe 1B. É de perceber a potência aumentada dos derivados SRI quandocomparados ao sulindac e os seus metabólitos sulfona e sulfeto. Note-se também que são necessárias concentrações mais altas de sulindac eseus metabólitos para inibir a proliferação, o que não foi o caso para osderivados SRI. Isso indica um maior potencial dos derivados SRI dematar células tumorais do que o sulindac e seus metabólitos.
A Figura 2 mostra a atividade de inibição de crescimento do SRI21009 em um painel de tipos celulares tumorais histologicamente. É deperceber a sensibilidade aumentada das células tumorais de tumorescolorretais quando comparadas a outros tipos tumorais.
As Figuras 3A e 3B mostram a atividade citostática e citotóxica,respectivamente, do SRI 21004 comparada com a do sulfeto de sulin-dac. A atividade cito tóxica é definida como a capacidade do tratamentopara reduzir o número de células abaixo do número existente antes doinício do tratamento e é um indicador de eficácia quimioterapêutica. Acitostática é definida como a capacidade do tratamento para reduzir onúmero de células em relação às células não tratadas e é um indicadorde eficácia quimiopreventiva. Note-se que o SRI 21004 mostra ummaior potencial para eficácia quimioterapêutica quando comparado como sulfeto de sulindac e é consistente com uma maior capacidade dematar células tumorais, como indicado na Figura 1B.
A Figura 4 mostra a biodisponibilidade oral do SRI 21009. Osníveis plasmáticos atingidos após a administração oral do SRI 21009em uma única dose de 200 mg/kg excedeu o valor IC50 para a inibiçãode crescimento in vitro. Quantidades desprezíveis de sulfóxido, sulfonaou sulfeto de sulindac são detectadas no plasma após a administraçãode SRI 21009.
As Figuras 5A e 5B mostram a toxicidade reduzida do SRI 21009em camundongos em relação ao sulindac. Após um cronograma dedoses diárias, a dose máxima tolerável de sulindac é estimada em 50mg/kg, em comparação com 300 mg/kg para o SRI 21009.
A Figura 6 mostra a atividade antitumoral do SRI 21009 em ca-mundongos nus atímicos que tiveram células HT29 de tumor de cólonhumano implantadas subcutaneamente. Para esse estudo, o SRI 21009foi administrado por via oral uma vez a cada dois dias em uma dose de700 mg/kg. O SRI 21009 administrado em 300 mg/kg é tão eficazquanto o sulindac em 50 mg/kg, usando um cronograma diário dedoses.
A Tabela A abaixo mostra a reduzida atividade de inibição deCOX-I e COX-2 do SRI 21009 em comparação com um inibidor nãoseletivo de COX (sulfeto de sulindac), um inibidor seletivo de COX-I(indometacina) e um inibidor seletivo de COX-2 (rofecoxib). A atividadeinibitória dos compostos é expressa como um valor IC50 (concentraçãoque inibe 50%).Tabela A
Atividade de Inibição de COX l e COX-2de AINBs Conhecidos e do SRI 210009
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Outros derivados de sulfóxido de sulindac foram sintetizados etestados quanto à atividade de inibição de crescimento para célulasHT29 de tumor de cólon humano, e são mostrados na Tabela B abaixo.Todos os derivados são mais ativos que o sulfóxido de sulindac, commuitos apresentando atividade comparável ou maior à do SRI 21004.Tabela B
<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>
As Tabelas acima listam a atividade inibidora de crescimento dosulindac e de um grupo de derivados SRI em uma linhagem de célulasHT29 de tumor de cólon humano. A atividade é expressa como potênciapelo valor IC50 (concentração que inibe 50%). Nota-se que os compostos4-N,N dimetil fenilamida desta descrição não são especialmente preferí-veis, já que são menos ativos do que os compostos 4-N,N dimetilbenzilamida. Por exemplo, comparem-se os compostos 21590 e 21623com 21275 e 21540, respectivamente. Além disso, acredita-se que ocomposto SCH3 (21623) é menos ativo que o SOCH3 (21590) correspon-dente devido, pelo menos em parte, a ser menos hidrofilico, o queresulta nas questões de solubilidade apresentadas durante os biotestes.De acordo com a presente descrição, os derivados de sulindac podemser usados sozinhos ou associados apropriadamente ou ainda emconjunto com carreadores farmaceuticamente aceitos e outros compos-tos farmaceuticamente ativos, como vários fármacos para o tratamentode câncer, incluindo AINEs, e/ou radiação. O agente ativo pode estarpresente na composição farmacêutica em qualquer quantidade apropri-ada. As composições farmacêuticas podem incluir componentes tipica-mente usados para esses propósitos.
Os carreadores farmaceuticamente aceitos descritos aqui, porexemplo, veículos, adjuvantes, excipientes ou diluentes, são bemconhecidos daqueles com capacidade na arte. Tipicamente, o carreadorfarmaceuticamente aceito é quimicamente inerte quanto aos compostosativos e não possui qualquer efeito colateral deletério ou toxicidade sobas condições de uso. O carreador farmaceuticamente aceito podeincluir polímeros ou matrizes poliméricas. Outro aditivo para as compo-sições farmacêuticas pode ser a ciclodextrina, de maneira a acentuar aabsorção do agente ativo.
A escolha do carreador será determinada em parte pelo métodoespecífico usado para administrar a composição. Assim, há uma amplagama de formulações apropriadas da composição farmacêutica dapresente invenção. As formulações a seguir para administração oral, viaaerosol, parenteral, subcutãnea, intravenosa, intra-arterial, intramus-cular, intraperitoneal, intratecal, retal e vaginal são meramente a títulode exemplo e não são de maneira alguma limitantes.
As formulações apropriadas para administração oral incluem (a)soluções líquidas, uma quantidade eficaz do composto dissolvida emdiluentes, como água, soro fisiológico ou suco de laranja; (b) cápsulas,sachês, tabletes, balas e trociscos, cada um contendo uma quantidadepredeterminada do ingrediente ativo, como sólidos ou grãos; (c) pós; (d)suspensões em líquido apropriado; e (e) emulsões apropriadas. Asformulações líquidas podem incluir diluentes, como água, ciclodextrina,dimetil sulfóxido e alcoóis, por exemplo, etanol, álcool benzílico, propi-Ieno glicol, glicerina e os álcoois polietilênicos, incluindo polietilenoglicol, tanto com quanto sem a adição de um agente tensoativo farma-ceuticamente aceito. As cápsulas podem ser do tipo comum de invólu-cro de gelatina, rígido ou mole, por exemplo, tensoativos, lubrificantes ecargas de preenchimento inertes, como lactose, sacarose, fosfato decálcio e amido de milho. Os tabletes podem incluir um ou mais dosseguintes: lactose, sacarose, manitol, amido de milho, amido de batata,ácido algínico, celulose microcristalina, acácia, gelatina, goma guar,dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, talco, estearato demagnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico eoutros excipientes, colorantes, diluentes, agentes tamponantes, agentesdesintegrantes, agentes umidificantes, preservantes, agentes flavorizan-tes e carreadores farmacologicamente compatíveis. As balas podemincluir o ingrediente ativo em um sabor, como sacarose e acácia outragacanto, bem como pastilhas contendo o ingrediente ativo em umabase inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia, emulsões, egéis contendo, além do ingrediente ativo em uma base inerte, comogelatina e glicerina, ou sacarose e acácia, emulsões, e géis contendo,além do ingrediente ativo, carreadores conhecidos na técnica.
Os derivados de sulindac sozinhos ou em conjunto com outroscomponentes apropriados podem ser preparados em formulações deaerosol para ser administrados por inalação. Essas formulações deaerosol podem ser colocada sem propelentes aceitos pressurizados,como diclorodifluormetano, propano e nitrogênio. Elas também podemser formuladas como fármacos para preparações não pressurizadas,como em nebulizadores e atomizadores.
As formulações apropriadas para administração parenteral in-cluem soluções de injeção estéreis e isotônicas, aquosas ou não, asquais podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutosque fazem com que a formulação seja isotônica com o sangue dorecipiente, e suspensões estéreis, aquosas ou não, que podem incluiragentes de suspensão, solubilizadores, agentes espessantes, estabiliza-dores e preservantes. O composto pode ser administrado em umdiluente fisiologicamente aceito em um carreador farmacêutico, comoum líquido ou mistura de líquidos estéreis, incluindo água, soro fisioló-gico, dextrose aquosa e soluções similares de açúcares, um álcool, comoetanol, isopropanol ou álcool hexadecílico, glicóis, tais como propilenoglicol ou polietileno glicol, tal como poli(etilenoglicol) 400, acetais doglicerol, tais como 2,2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-metanol, éteres, umóleo, um ácido graxo, um éster ou glicerídeo de ácido graxo, um glicerí-deo de ácido graxo acetilado com ou sem a adição de um tensoativofarmaceuticamente aceito, como sabão ou detergente, agente de sus-pensão, tal como pectina, carbômeros, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose ou carboximetilcelulose, ou agentes emulsificantes e outrosadjuvantes farmacêuticos.
Os óleos que podem ser usados em formulações parenterais in-cluem óleos de petróleo, animais, vegetais ou sintéticos. Exemplosespecíficos de óleos incluem de amendoim, soja, sésamo, semente dealgodão, milho, azeite, petrolato e mineral. Os ácidos graxos apropria-dos para uso em formulações parenterais incluem ácido oléico, ácidoesteárico e ácido isoesteárico. O oleato de etila e miristato de isopropilasão exemplos de ésteres de ácido graxo apropriados. Os sabões apropri-ados para uso em formulações parenterais incluem metal alcalinograxo, amônio e sais de trietanolamina, e os detergentes apropriadosincluem (a) detergentes catiônicos, como, por exemplo, haletos dedimetildialquilamônio e haletos de alquilpiridínio, (b) detergentesaniônicos, como, por exemplo, alquila, arila, e sulfonatos de oleflna,alquil oleflna, éter e sulfatos de monoglicerídeos e sulfosuccinatos, (c)detergentes não iônicos, como, por exemplo, oxido de amina graxa,alcanolamida de ácido graxo, e co-polímeros de polioxietileno polipropi-leno, (d) detergentes anfotéricos, como, por exemplo, β-aminopro-pionatos de alquila, e sais quaternários de amônio 2-alquilimidazolina,e (e) misturas destes.
As formulações parenterais tipicamente contêm cerca de 0,5%até aproximadamente 25% por peso de ingrediente ativo em solução. Ospreservantes e tampões apropriados podem ser usados nessas formula-ções. De maneira a minimizar ou eliminar irritação no local da injeção,essas composições podem conter um ou mais tensoativos não iônicoscom equilíbrio hidrófilo-lipóíllo (HLB) de cerca de 12 até aproximada-mente 17. A quantidade de tensoativo nessas formulações varia desdecerca de 5% até aproximadamente 15% por peso. Os tensoativosapropriados incluem ésteres de ácido graxo de polietileno sorbitano,como monooleato de sorbitano e os adutos de alto peso molecular doóxido de etileno com uma base hidrofóbica, formado pela condensaçãode óxido de propileno com propileno glicol. Os excipientes farmaceuti-camente aceitos também são bem conhecidos daqueles com capacidadena arte. A escolha do excipiente será determinada em parte pelocomposto específico, bem como pelo método específico usado paraadministrar a composição. Assim, há uma grande gama de formulaçõesapropriadas da composição farmacêutica da presente descrição. Osmétodos e excipientes a seguir são apenas exemplos e não são limitan-tes. Os excipientes farmaceuticamente aceitos, preferivelmente, nãointerferem com a ação dos ingredientes ativos e não causam efeitoscolaterais adversos. Os carreadores e excipientes apropriados incluemsolventes, como água, álcool e propileno glicol, absorventes e diluentessólidos, agentes ativos de superfície, agentes de suspensão, liga detablete, lubrificantes, flavorizantes e colorizantes. As formulaçõespodem ser apresentadas em receptáculos selados de dose única ou demúltiplas doses, como ampolas e frascos, e podem ser armazenadosliofilizados, necessitando apenas da adição de um excipiente liquidoestéril, por exemplo, água, para injeções, imediatamente antes do uso.Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadasa partir de pós, grãos e tabletes estéreis. Os requisitos para carreadoresfarmaceuticamente eficazes para composições injetáveis são bemconhecidos daqueles com capacidade media na técnica. Ver Pharma-ceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, PA,Banker and Chalmers, Eds., 238-250 (1982) e ASHP Handbook onInjectable Drugs, Toissel, 4a ed., 622-630 (1986).
As formulações apropriadas para administração tópica incluembalas contendo o ingrediente ativo em um sabor, como sacarose eacácia ou tragacanto; pastilhas contendo o ingrediente ativo em umabase inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e enxagua-tórios bucais contendo o ingrediente ativo em um carreador líquidoapropriado; bem como cremes, emulsões e géis contendo, alem doingrediente ativo, carreadores conhecidos na arte.
Além disso, formulações apropriadas para administração retalpodem ser apresentadas como supositórios por meio da mistura devárias bases, como bases emulsificantes ou bases solúveis em água.Formulações apropriadas para administração vaginal podem serapresentadas como, pessários, absorventes íntimos, cremes, géis,pastas, espumas ou sprays contendo, alem do ingrediente ativo,carreadores considerados apropriados na arte.Alguém com capacidade na técnica perceberá que existem méto-dos apropriados para administrar exogenamente o composto da presen-te invenção a um animal e, embora mais de uma rota possa ser usadapara administrar um composto específico, uma rota específica podeapresentar uma reação mais imediata e eficaz do que outra.
A presente descrição fornece ainda um método de tratamento decondições pré-cancerígenas ou displosia (isto é, neoplasia intraepitelial),bem como de câncer em um mamífero, especialmente humanos. Ométodo consiste em administrar uma quantidade eficaz para tratamentode um derivado de sulindac descrito acima ao mamífero. No que dizrespeito a essas aplicações, o presente método inclui a administração aum animal, particularmente um mamífero e, mais especificamente, umhumano, de uma quantidade terapeuticamente eficaz na inibição deneoplasia e de crescimento de tumor e no tratamento de doençasmalignas, incluindo metástases, especialmente câncer colorretal. Ométodo inclui ainda a administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz do composto para o tratamento de lesões pré-cancerosas,como pólipos adenomatosos do cólon e outras lesões displásticas dapele (ceratose actínica), bexiga, cérvix, esôfago, cavidade oral, pulmão,próstata e mama, algumas vezes chamadas de neoplasia intra-epitelial.
Os compostos e composições descritos podem ser administradospara tratar vários cânceres, incluindo leucemias e linfomas, tais comoleucemia linfocítica aguda, leucemias não linfocíticas agudas, leucemialinfocítica crônica, leucemia mielógena crônica, doença de Hodgkin,linfomas não-Hodgkin e mieloma múltiplo, tumores sólidos da infância,como tumores cerebrais, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor deWilms, tumores ósseos e sarcomas de tecido mole, tumores sólidoscomuns de adultos, como câncer de pulmão, câncer de mama, câncerde próstata, cânceres urinários, cânceres uterinos, cânceres orais,câncer pancreático, melanoma e outros cânceres de pele, câncer deestômago, câncer ovariano, tumores cerebrais, câncer do fígado, câncerlaringeal, câncer tiroidal, câncer esofágico e câncer testicular.
A presente descrição também está relacionada ao tratamento decertas condições inflamatórias crônicas para as quais os AINEs semostraram benéficos, mas para as quais eles possam ser contra-indicados devido à inibição de ciclooxigenase (isto é, doença intestinalinflamatória) ou que não parecem requerer a inibição da ciclooxigenasepara sua eficácia, como certas doenças neurodegenerativas, incluindo omal de Alzheimer.
A dose administrada a um animal, particularmente um humano,no contexto da presente invenção deve ser suficiente para efetuar umaresposta terapêutica no animal em um período razoável de tempo.Alguém com capacidade na técnica reconhecerá que a dosagem depen-derá de uma série de fatores, incluindo a condição do animal, o pesocorpóreo do animal, bem como a severidade e estágio do câncer.
Uma dose apropriada é aquela que resulta em uma concentraçãodo agente ativo no tecido do tumor que é sabidamente capaz de efetuara resposta desejada. A dosagem desejável é a quantidade que resulta nainibição máxima do câncer, sem efeitos colaterais não administráveis.
A quantidade total do composto da presente descrição adminis-trada em um tratamento típico é comumente entre cerca de 10 mg/kg eaproximadamente 1.000 mg/kg de peso corpóreo para camundongos, eentre cerca de 100 mg/kg e aproximadamente 500 mg/kg de pesocorpóreo, e mais comumente entre 200 mg/kg e aproximadamente 400mg/kg de peso corpóreo para humanos por dose diária. Essa quantida-de total é tipicamente, mas não necessariamente, administrada comouma série de doses menores por um período de cerca de uma vez pordia até aproximadamente três vezes por dia por cerca de 24 meses,sendo mais comum por um período de duas vezes por dia por 12 meses.
O tamanho da dose também será determinado pela rota, hora e fre-qüência da administração, bem como pela existência, natureza eextensão de qualquer efeito colateral adverso que possa acompanhar aadministração do composto e o efeito fisiológico desejado. Aquele comcapacidade na técnica perceberá que várias condições ou doenças, emparticular condições ou doenças crônicas, podem requerer um trata-mento prolongado envolvendo múltiplas administrações.
O método descrito aqui consiste ainda da administração de umagente quimioterápico que não o derivado da presente invenção.Qualquer agente quimioterápico apropriado pode ser empregado comesse propósito. O agente quimioterápico é tipicamente selecionado deum grupo que consiste de agentes alquilantes, antimetabólitos, produ-tos naturais, agentes antiinflamatórios, agentes hormonais, fármacosdirecionados molecularmente, drogas antiangiongênicas e váriosagentes.
Os exemplos de agentes quimioterapêuticos alquilantes incluemcarmustina, clorambucil, cisplatina, lomustina, ciclofosfamida, melfa-lan, mecloretamina, procarbazina, tiotepa, mostarda de uracila, trietile-nemelamina, busulfan, pipobromano, estreptozocina, ifosfamida,dacarbazina, carboplatina e hexametilmelamina.
Os exemplos de agentes quimoterapêuticos que são antimetabó-litos incluem citosina arabinosídeo fluoruracil, gemcitabina, mercapto-purina, metotrexata, tioguanina, floxuridina, fludarabina e cladribina.
Os exemplos de agentes quimoterapêuticos que são produtos na-turais incluem actinomicina D, bleomicina, camptotecinas, daunomici-na, doxorubicina, etoposida, mitomicina C, paclitaxel, taxoteredoceta-xel, tenisposida, vincristina, vinblastina, vinorelbina, idarubicina,mitoxantrona, mitramicina e deoxicoformicina.
Os exemplos de agentes hormonais incluem antagonistas para oreceptor de antiestrogênio, como tamoxifen e fulvestranto, inibidores dearomatase, como anastrozol, antagonistas do receptor de androgênio,como ciproterona e flutamina, bem como antagonistas do hormônio deliberação da gonadotropina, como leuprolida. Os exemplos de drogasantiinflamatórias incluem adrenocorticóides, como prednisona, e drogasantiinflamatórias não esteroidais, como sulindac ou celecoxib. Osexemplos de drogas direcionadas molecularmente incluem anticorposmonoclonais, como rituximab, cetuximab, trastuzumab e moléculaspequenas, como imatinib, erlotinib, ortizumib. Os exemplos de drogasantiangiogênicas incluem talidomida e bevacizimab. Exemplos dosvariados agentes quimioterapêuticos citados acima incluem mitotano,trióxido de arsênico, tretinoína, talidomida, levamisola, L-asparaginasee hidroxiuréia.
O termo "consistindo" (e suas variações gramáticas), como em-pregado aqui, é usado no sentido inclusivo de "tendo" ou "incluindo" enão no sentido exclusivo de "consistindo apenas de". Os termos "um","uma", "o" e "a", conforme aqui empregados, devem ser entendidoscomo abrangendo o plural bem como o singular.
A descrição prévia ilustra e descreve esta invenção. Além disso,a descrição mostra e descreve apenas as implementações desejáveis,mas, como mencionado acima, está subentendido que ela é capaz de serusada em várias outras combinações, modificações e ambientes e écapaz de mudanças e ou modificações dentro do escopo dos conceitosda invenção como expressos aqui, de acordo com os ensinamentosacima e/ou a capacidade ou conhecimento da técnica relevante. Asimplementações descritas aqui acima têm ainda o objetivo de explicaros melhores modos conhecidos pelo postulante e permitir que outroscom capacidade na técnica utilizem o descrito nessas ou outras imple-mentações e com as várias modificações necessárias para as aplicaçõesespecíficas ou usos destas. Dessa maneira, a descrição não tem aintenção de limitar a invenção à forma aqui descrita. Além disso, aintenção é que as Reivindicações anexas sejam entendidas comoincluindo implementações alternativas.
Todas as publicações e pedidos de patente citados nesta especi-ficação são aqui incorporados por referencia e para todo e qualquerpropósito, como se toda a publicação ou pedido de patente fosseespecifica e individualmente indicada como sendo incorporada porreferência.

Claims (34)

"Composto, Composição Farmacêuticae Métodos de Preparação do Compostoe de Tratamento de Condição Pré-Cancerígenaou Câncer em Mamífero"
1. - Composto, caracterizado por que é representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 48</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que X é CHsS=O,CH3 S, H0S(=0)2, ou CH3 S(=0)2;Z é um alógeno;R1 é (CH2)m; em que Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogê-nio , alquil, amino, aminoalquil e um anel de 5 ou 6 membros substitu-ído ou não substituído;R2 é (QHb)mW; em que W é selecionado do grupo que consiste em amino,aminoalquil e um anel de 5 ou 6 membros substituído ou não substitu-ído;ou em que ambos os Ri e R2 são interconectados e conectados aonitrogênio para formar um anel de 5 ou 6 membros saturado ou nãosaturado, que pode conter opcionalmente ainda um héteroatomo e podeopcionalmente ser substituído, e m é um inteiro de número inteirodesde O até 8.
2. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por queX é CH3S(=0)2.
3. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por queX é CH3S.
4. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por queX é CH3S=O.
5. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por queé N-[2-(dimetilamino)etil]-5-fluor-2-metil-l-[[4-(metilsulfínil)fenil] metile-no] -lH-indeno-3-acetamida ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
6. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por queé 5-íluor-2 -metil-N- [(l-metil-2 -pirrolidinil) metil] -1 - [ [4- (metilsulfmil)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
7. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por queé 5-íluor-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-N- [2-(l-piperazinil)etil]-ΙΗ-indeno-S-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por queé 5-fluor-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-N-[2-(l-piperidinil)etil]-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por queé 5-fluor-2-metil-l-[[4-(metilsulfinyl)fenil]metileno]-N-[2-(3-piridinil)etil]-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é 5-fluor-2-metil-l-[[4-(metilsulílnil)fenil]metileno]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
11. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é 5-fluor-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-N-[2-(1 -pirrolidi-nil)etil]-lH-indeno-S-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
12. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é N,2-dimetil-N-[2-(dimetilamino)etil]-5-fluor- l-[[4-etilsulfinil)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
13. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é N-(2-aminoetil)-5-fluor-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é N-[2-(dimetilamino)etilo]-5-fluor-2-metil-l-[[4-(metiltio)fenil]metile-no]-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
15. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é 5-fluor-2-metil-l-[[4- (metilsulílnilfenil]metileno]-N-(fenilmetil)-lH-indeno-S-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é 5-fluor-N-(2-furanilmetil)-2-metil-l-[[4-(metilsulfmil)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é 5-íluor-N-[2-(4-imidazolil)etil]-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]me-tileno-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
18. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é 5-fluor-N-[2-(N,N-dietilamino)etil]-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
19. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é N-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-5-íluor-2-metil-l-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
20. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é etanona, 2-[5-fluor-2-metil-l-[[4-(metilsulfonil)fenil]metileno]-lH-inden-3-il]-l-(4-metilpiperazinil) ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
21. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é N-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-(Z)-5-fluor-2-metil-3-[[4-(metiltio)fenil]metileno]-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
22. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é N,2-dimetil-(Z)-5-fluor-2-metil-N-[2-(metilamino)etil]-3-[[4-(metil-tio)fenil]metileno]]-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
23. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é N-[[4-(dimetilamino)fenil]-(Z)-5-fluor-2-metil-3-[[4-(metilsulfinil)fe-nil]metileno]]-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo.
24. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é N-[2-(dimetilamino)etil]-(Z)-5-íluor-2-metil-3-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]]-lH-indeno-3-acetamida ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
25. - Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado porque é N-[2-(dimetilamino)etil]-5-fluor-2-metil-l-[[4-(metilsulfeto)fenil] me-tileno]-lH-indenò-3-acetamida ou o sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
26. - Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreendepelo menos um composto de acordo com qualquer uma das Reivindica-ções 1-25 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
27. - Método de Tratamento de Condição Pré-Cancerígena ou Câncernum Mamífero, caracterizado por que compreende administrar aomamífero uma quantidade para tratamento efetivo de pelo menos umcomposto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-25.
28. - Método de Tratamento de Condição Pré-Cancerígena ou Câncernum Mamífero, de acordo com reivindicação 27, caracterizado por queo câncer é câncer do cólon.
29. - Método de Tratamento de Condição Pré-Cancerígena ou Câncernum Mamífero, de acordo com reivindicação 27, caracterizado por quea quantidade de tratamento é desde cerca de 10 mg/kg até mais oumenos 1.000 mg/kg do peso corpóreo do mamífero.
30. - Método de Tratamento de Condição Pré-Cancerígena ou Câncernum Mamífero, de acordo com reivindicação 27, caracterizado por quea quantidade de tratamento é desde cerca de 100 mg/kg até aproxima-damente 500 mg/kg do peso corpóreo do mamífero.
31. - Método de Tratamento de Condição Pré-Cancerígena ou Câncernum Mamífero, de acordo com reivindicação 27, caracterizado por queo tratamento é executado durante um período de uma vez por dia atécerca de 3 vezes por dia por 24 meses.
32. - Método de Tratamento de Condição Pré-Cancerígena ou Câncernum Mamífero, de acordo com reivindicação 27, caracterizado por queo derivado é administrado oralmente, por via intravenosa ou intraperi-tonealmente.
33. - Método de Tratamento de Condição Pré-Cancerígena ou Câncernum Mamífero, de acordo com reivindicação 28, caracterizado por queo mamífero é uma pessoa humana.
34. - Método de Preparação de Composto, de segundo qualquer umadas Reivindicações 1-25, caracterizado por que compreende reagirsulindac com um composto representado pela fórmula: NHa(CH2)mNRi-R2.
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Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2495 DE 30-10-2018 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.