BRPI0706401A2 - composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção de glutamato em um animal - Google Patents

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Abdelmalik Slassi
Methvin Isaac
Jalaj Arora
Dean G Brown
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL OU SOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, METODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENçãO DE DISTURBIOS NEUROLóGICOS E PSIQUIáTRICOS ASSOCIADOS COM A DISFUNçãO DE GLUTAMATO EM UM ANIMAL ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; em que Ar^1^ ,Ar^2^ ,A, X, Y, m, n e R^1^ a R^2^ são descritos no relatório descritivo.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL OU SOLVATO FARMACEUTICAMENTEACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DEUM COMPOSTO, E, MÉTODO PARA O TRATAMENTO OUPREVENÇÃO DE DISTÚRBIOS NEUROLÓGICOS E PSIQUIÁTRICOSASSOCIADOS COM A DISFUNÇÃO DE GLUTAMATO EM UMANIMAL"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a uma nova classe decompostos, às formulações farmacêuticas que contenham os ditos compostose ao uso dos ditos compostos em terapia. A invenção ainda diz respeito aoprocesso para a preparação dos ditos compostos e aos novos intermediáriospreparados dessa maneira.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
O glutamato é o neurotransmissor excitatório principal nosistema nervoso central do mamífero (CNS). O glutamato produz seus efeitosnos neurônios centrais ligando-se aos receptores de superfície celular e destemodo ativando-os. Estes receptores foram divididos em duas classesprincipais, os receptores de glutamato inotrópicos e metabotrópicos, com basenas características estruturais das proteínas receptoras, os meios pelos quaisos receptores transduzem sinais na célula e perfis farmacológicos.
Os receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) sãoreceptores ligados à proteína G que ativam uma variedade de sistemasmensageiros secundários intracelulares seguindo a ligação de glutamato. Aativação de mGluRs em neurônios de mamífero intactos evoca uma ou maisdas seguintes respostas: a ativação de fosfolipase C; aumenta na hidrólise defosfoinositida (PI); liberação do cálcio intracelular; a ativação de fosfolipaseD; a ativação ou inibição de adenil ciclase; aumenta ou diminui na formaçãode monofosfato de adenosina cíclico (cAMP); a ativação de guanilil ciclase;aumenta na formação de monofosfato de guanosina ciclase (cGMP); aativação de fosfolipase A2; aumenta na liberação de ácido araquidônico; eaumenta ou diminui na atividade de canais iônicos ativados por voltagem eligando. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sei. 14:13 (1993), Schoepp,Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995),Bordi e Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999).
A clonagem molecular identificou oito subtipos de mGluRdistintos, denominado de mGluRl através de mGluR8. Nakanishi, Neuron13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J.Med. Chem. 38:1417 (1995). Diversidade de receptor adicional ocorre porintermédio da expressão das formas alternativamente unidas de certossubtipos de mGluR. Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al.,BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995).
Os subtipos de receptor de glutamato metabotrópico podem sersubdivididos em três grupos, mGluRs do Grupo I, Grupo II e Grupo III, combase na homologia de seqüência de aminoácido, os sistemas mensageirossecundários utilizados pelos receptores e pelas suas característicasfarmacológicas. mGluR do Grupo I compreende mGluRl, mGluR5 e suasvariantes alternativamente unidas. A ligação de agonistas a estes receptoresresulta na ativação de fosfolipase Cea mobilização subseqüente do cálciointracelular.
Avanços recentes na elucidação dos papeis neurofisiológicosde mGluRs têm estabelecido estes receptores como alvos medicamentosospromissores na terapia de distúrbios agudos e crônicos neurológicos epsiquiátricos e distúrbios de dor crônica e aguda. Por causa da significânciapsicológica e fisiopatológica de mGluRs, existe uma necessidade quanto anovos medicamentos e compostos que possam modular a função de mGluR.Distúrbios neurológicos, psiquiátricos e dor.
Tentativa na elucidação dos papéis fisiológicos de mGluRs doGrupo I sugerem que a ativação destes receptores evoca a excitação neuronal.Vários estudos têm demonstrado que os agonistas mGluRs do Grupo I podemproduzir excitação pós-sináptica na aplicação aos neurônios no hipocampo,córtex cerebral, cerebelo e tálamo, assim como outras regiões do CNS.
Evidência indica que esta excitação devida à ativação direta de mGluRs pós-sinápticos, mas também foi sugerido que a ativação de mGluRs pré-sinápticoocorre, resultando em liberação de neurotransmissor aumentada. Baskys,Trends Pharmacol. Sei. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439(1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al., TrendsPharmacol. Sei. 15:33 (1994).
Os receptores de glutamato metabotrópicos foram implicadosem vários processos normais no CNS de mamífero. A ativação de mGluRsmostrou ser requerida para a introdução de potenciação de longa duraçãohipocâmpica e depressão de longa duração cerebelar. Bashir et al., Nature363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994). Um papel para a ativação demGluR na nocicepção e analgesia também foi demonstrada, Meller et al.,Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi e Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999). Alémdisso, a ativação de mGluR foi sugerida desempenhar um papel modulatórioem uma variedade de outros processos normais incluindo transmissãosináptica, desenvolvimento neuronal, morte neuronal apoptótica, plasticidadesináptica, aprendizagem espacial, memória olfativa, controle central daatividade cardíaca, alerta, controle motor e controle do reflexo do vestíbuloocular. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).
Além disso, os receptores de glutamato metabotrópicos doGrupo I e mGluR5 em particular, foram sugeridos desempenhar papéis emuma variedade de processos fisiopatológicos e distúrbios que afetam o CNS.Estes incluem o acidente vascular cerebral, trauma de cabeça, lesões anóxicase isquêmicas, hipoglicemia, epilepsia, distúrbios neurodegenerativos taiscomo a doença de Alzheimer e dor. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sei.14: 13 (1993), Cunningham et al., Life Sei. 54: 135 (1994), Hollman et al.,Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34: 1(1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38: 1417 (1995), Spooren et al., TrendsPharmacol. Sei. 22: 331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2: 43(2002), Neugebauer Pain 98: 1 (2002). Muito da patologia nestas condições éconsiderada ser devido à excitação induzida por glutamato excessiva deneurônios do CNS. Porque os mGluRs do Grupo I parecem aumentar aexcitação neuronal mediada pelo glutamato por intermédio dos mecanismospós sinápticos e da liberação de glutamato pré sináptico realçada, a suaativação provavelmente contribui para a patologia. Conseqüentemente,antagonistas seletivos de receptores de mGluR do Grupo I podem serterapeuticamente benéficos, especificamente como agentes neuro-protetivos,analgésicos ou anticonvulsivos.
Além disso, também foi mostrado que os antagonistas demGluR5 são úteis para o tratamento de vícios ou ânsias (quanto amedicamentos, tabaco, álcool, quaisquer macronutrientes estimulante ou itensalimentícios não essenciais).
Avanços recentes na elucidação dos papeis neurofisiológicosdos receptores de glutamato metabotrópicos no geral e Grupo I em particular,têm estabelecido estes receptores como alvos medicamentosos promissores naterapia de distúrbios agudos e crônicos neurológicos e psiquiátricos edistúrbios de dor crônica e aguda.
Uso medicinal
O receptor do grupo I, mGluR5, foi implicado em váriosestados de doença do sistema nervoso central, incluindo dor (Sal e Binns,2000; Bhave, et al., 2001), ansiedade (Spooren, et al., 2000; Tatarczynska, etal., 2001), vício de cocaína (Chiamulera, et al., 2001) e esquizofrenia(Chavez-Noriega, et al., 2002). O receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA),um receptor de glutamato ionotrópico, também foi implicado nos processosfisiológicos e patológicos. De interesse específico, o bloqueio de receptoresde NMDA produz um estado transitório de psicose e déficits cognitivosequivalentes à esquizofrenia (Krystal, et al., Arch Gen Psychiatry, 51: 199-214, 1994; Lahti, et al., Neuropsychopharmacol., 13: 9-19, 1995; Newcomer,et al., Neuropsychopharmacol., 20: 106-118, 1999). A manipulaçãofarmacológica da função receptora de NMDA pode ser crítica para otratamento de muitos distúrbios neurológicos e psiquiátricos tais comoepilepsia, doença de Alzheimer, dependência de medicamento e esquizofrenia(Kemp e McKernan, 2002). Uma interação funcional entre os receptores deNMDA e mGluR5 foi demonstrada a um nível celular e a um nívelcomportamental. Assim, a ativação de mGluRs do Grupo I pelo DHPGrealçou as respostas mediadas pelo receptor de NMDA em neurôniospiramidais CAl de camundongo (Mannaioni, et al., J. Neurosci., 21: 5925-5934, 2001). Este efeito foi inibido pelo MPEP, demonstrando que a funçãode receptor de NMDA foi realçada através da ativação de mGluR5(Mannaioni, et al., J. Neurosci., 21: 5925-5934, 2001). A modulação demGluR5 também alterou as anormalidades cognitivas e comportamentaisassociadas com a deficiência do receptor de NMDA (Homayoun, et al.,Neuropsychopharmacol., 29: 1259-1269, 2004). Juntos estes dados sugeremque a potenciação de mGluR5 seria benéfica no tratamento de distúrbios taiscomo a esquizofrenia.
Uso Não Medicinal
Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos daFórmula I, assim como sais e hidratos de tais compostos, são úteis comoferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemasde teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de potenciadores daatividade relacionada com mGluR em animais de laboratório tais como gatos,cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa quantoa novos agentes terapêuticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi verificado que os compostos da presente invenção sãopotenciadores da função do receptor de mGluR5 e são, portanto, úteis notratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com adisfunção de glutamato.
Uma forma de realização da invenção diz respeito aoscompostos da Fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável domesmo:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Fórmula I
em que:
Ar1 é selecionado do grupo que consiste de fenila e piridila,que pode ser substituído com até 4 substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de alquila, halo, haloalquila e CN;
Ar é selecionado do grupo que consiste de fenila e heteroarila,que pode ser substituído com até 4 substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de alquila, halo e haloalquila;
A é selecionado do grupo que consiste de C(O), C(S) e S(O)2;X é selecionado do grupo que consiste de O e S;Y é selecionado do grupo que consiste de C e N;m é selecionado do grupo que consiste de 1 e 2;
η é selecionado do grupo que consiste de 1 e 2;
R1 é selecionado do grupo que consiste de H e alquila,
R2, R3, R4 e R5
são independentemente selecionados do grupoque consiste de H e alquila;
com a condição de que o composto não é l-[(benzilóxi)acetil]-4-(4-clorofenil)piperazina, l-[(benzilóxi)acetil]-4-(2-metoxifenil)piperazina,1 -[(benzilóxi)acetil]-4-(4-metoxifenil)piperazina, 1 -[(benzilóxi)acetil]-4-(3-clorofenil)piperazina, ou 2-Benzilóxi-l-[4-(3-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona.
Uma outra forma de realização da invenção é uma composiçãofarmacêutica que compreende como ingrediente ativo uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto de acordo com a Fórmula I e um oumais diluentes, excipientes e/ou carreadores inertes farmaceuticamenteaceitáveis.
Outras formas de realização da invenção, como descritas emmais detalhes abaixo, dizem respeito a um composto de acordo com aFórmula I para o uso em terapia, no tratamento de distúrbios mediados pelomGluR 5 e na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbiosmediados pelo GluR 5.
Ainda outras formas de realização dizem respeito a um métodoof tratamento de distúrbios mediados por mGluR5, que compreendeadministrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto de acordo com a Fórmula I.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃOPREFERIDAS
A presente invenção está fundamentada na descoberta decompostos que são potenciadores da função do receptor glutamatometabotrópico. Mais particularmente, os compostos da presente invençãoexibem atividade como potenciadores da função do receptor de mGluR5 e,portanto, são úteis em terapia, em particular para o tratamento de distúrbiosneurológicos e psiquiátricos.
Definições
A menos que de outro modo especificado dentro desterelatório descritivo, a nomenclatura usada neste relatório descritivo no geralsegue os exemplos e regras estabelecidas na Nomenclature of OrganicChemistry, Seções A, B, C5 D, E, F e H, Pergamon Press, Oxford, 1979, que éincorporado aqui por referência quanto aos seus nomes e regras de estruturaquímica exemplares na nomeação de estruturas químicas. Opcionalmente, umnome de um composto pode ser gerado usando um programa de nomeaçãoquímica: ACD/ChemSketch, Versão 5.09/setembro 2001, AdvancedChemistry Development, Inc., Toronto, Canadá.
O termo "alquila" como aqui usado significa um radical dehidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de um a seis átomos decarbono e inclui metila, etila, propila, isopropila, t-butila e outros.
O termo "alcóxi" como aqui usado significa um radical alcóxide cadeia reta ou ramificada tendo de um a seis átomos de carbono e incluimetóxi, etóxi, propilóxi, isopropilóxi, t-butóxi e outros.
O termo "halo" como aqui usado significa halogênio e incluiflúor cloro, bromo, iodo e outros, nas formas tanto radioativas quanto nãoradioativas.
O termo "haloalquila" como aqui usado significa um grupoalquila em que pelo menos um átomo H foi substituído por um átomo halo einclui grupos tais como CF3, CH2Br e outros.
O termo "alquileno" como aqui usado significa um radical dehidrocarboneto difuncional ramificado ou não ramificado saturado tendo um aseis átomos de carbono e inclui metileno, etileno, n-propileno, n-butileno eoutros.
O termo "arila" como aqui usado significa um grupo aromáticotendo cinco a doze átomos e inclui fenila, naftila e outros.
O termo "heteroarila" significa um grupo aromático tendo de 5a 8 átomos que inclui pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo queconsiste de N, S e O e inclui piridila, furila, tienila, tiazolila, pirazinila,pirimidinila, oxazolila e outros.O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal deadição de ácido ou um sal de adição básica que são compatíveis com otratamento de pacientes.
Um "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" équalquer sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico não tóxico decompostos básicos representados pela Fórmula I ou qualquer um de seusintermediários. Os ácidos inorgânicos ilustrativos que formam sais adequadosincluem ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico e fosfórico e sais de metalácido tais como monoidrogeno ortofosfato de sódio e hidrogeno sulfato depotássio. Os ácidos orgânicos ilustrativos que formam sais adequados incluemos ácidos mono, di e tricarboxílicos. Ilustrativos de tais ácidos são, porexemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malônico, succínico,glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico,hidroximaleico, benzóico, hidroxibenzóico, fenilacético, cinâmico, salicílico,2-fenoxibenzóico, p-toluenossulfônico e outros ácidos sulfônicos tais comoácido metanossulfônico e ácido 2-hidroxietanossulfônico. Os sais de ácidomono ou di podem ser formados e tais podem existir em uma forma hidratada,solvatada ou substancialmente anidra. No geral, os sais de adição de ácidodestes compostos são mais solúveis em água e vários solventes orgânicoshidrofílicos e no geral demonstram pontos de fusão mais altos em comparaçãocom as suas formas de base livre. Os critérios de seleção para o sal apropriadoserá conhecido por aqueles habilitados na técnica. Outros sais nãofarmaceuticamente aceitáveis por exemplo, oxalatos podem ser usados porexemplo na solução de compostos da Fórmula I para uso em laboratório, oupara conversão subseqüente a um sal de adição de ácido farmaceuticamenteaceitável.
Um "sal de adição básica farmaceuticamente aceitável" équalquer sal de adição de base não tóxico ou inorgânico não tóxico doscompostos ácidos representados pela Fórmula I ou qualquer um de seusintermediários. As bases inorgânicas ilustrativas que formam sais adequadosincluem lítio, hidróxidos de sódio, potássio, cálcio, magnésio ou bário. Asbases orgânicas ilustrativas que formam sais adequados incluem aminasorgânicas alifáticas, alicíclicas ou aromáticas tais como metilamina, trimetilamina e picolina ou amônia. A seleção do sal apropriado pode ser importantede modo que uma funcionalidade de éster, se alguma, em outra parte damolécula não seja hidrolisada. Os critérios de seleção para o sal apropriadoserão conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
"Solvato" significa um composto da Fórmula I ou o salfarmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula I em que asmoléculas de um solvente adequado são incorporadas em um retículocristalino. Um solvente adequado é fisiologicamente tolerável na dosagemadministrada como o solvato. Os exemplos de solventes adequados são etanol,água e outros. Quando água é o solvente, a molécula é aludida como umhidrato.
O termo "estereoisômeros" é um termo geral para todos osisômeros das moléculas individuais que diferem apenas na orientação de seusátomos no espaço. O mesmo inclui isômeros de imagem de espelho(enanciômeros), isômeros geométricos (cis/trans) e isômeros de compostoscom mais do que um centro quiral que não são imagens de espelho um dooutro (diastereômeros).
Os termos "tratar" ou "tratando" significam aliviar sintomas,eliminam a causa dos sintomas em uma base temporária ou permanente, oupara prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas de distúrbio oucondição nomeadas.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa umaquantidade do composto da Fórmula I que é eficaz no tratamento de distúrbioou condição nomeadas.
O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" significa umsolvente, dispersante, excipiente, adjuvante não tóxicos ou outro material queé misturado com o ingrediente ativo na ordem para permitir a formulação deuma composição farmacêutica, isto é, uma forma de dosagem capaz deadministração ao paciente. Um exemplo de um tal carreador é um óleofarmaceuticamente aceitável tipicamente usado para a administraçãoparenteral.
Compostos
Os compostos da invenção estão de acordo no geral com aFórmula I:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Fórmula I
em que:
Ar1 é selecionado do grupo que consiste de fenila e piridila,que pode ser substituído com até 4 substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de alquila, halo, haloalquila e CN;
Ar é selecionado do grupo que consiste de fenila e heteroarila,que pode ser substituído com até 4 substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de alquila, halo e haloalquila;
A é selecionado do grupo que consiste de C(O), C(S) e S(0)2;
X é selecionado do grupo que consiste de O e S;
Y é selecionado do grupo que consiste de C e N;
m é selecionado do grupo que consiste de 1 e 2;
η é selecionado do grupo que consiste de 1 e 2;
R1 é selecionado do grupo que consiste de H e alquila,
R2, R3, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupoque consiste de H e alquila;
com a condição de que o composto não é l-[(benzilóxi)acetil]-4-(4-clorofenil)piperazina, l-[(benzilóxi)acetil]-4-(2-metoxifenil)piperazina,1 -[(benzilóxi)acetil]-4-(4-metoxifenil)piperazina, 1 -[(benzilóxi)acetil]-4-(3-clorofenil)piperazina, ou 2-Benzilóxi-l-[4-(3-metil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-etanona.
Em formas de realização particulares da invenção Ar1 é umgrupo fenila. Em outras formas de realização Ar é selecionado do grupo queconsiste de fenila, tienila, tiazolila e piridila. Ainda em outras Ar éselecionado do grupo que consiste de tienila e piridila.
Será entendido por aqueles de habilidade na técnica quequando os compostos da presente invenção contém um ou mais centrosquirais, os compostos da invenção podem existir em e ser isolados como,formas enancioméricas e diastereoméricas, ou como uma mistura racêmica. Apresente invenção inclui qualquer um dos enanciômeros, diastereômeros,racematos possíveis ou misturas destes, de um composto da Fórmula I. Asformas opticamente ativas do composto da invenção podem ser preparadas,por exemplo, pela separação cromatográfica quiral de um racemato oumetodologia de resolução química ou enzimática, pela síntese de materiais departida opticamente ativos ou pela síntese assimétrica com base nosprocedimentos descritos a seguir.
Será também entendido por aqueles de habilidade na técnicaque certos compostos da presente invenção podem existir nas formassolvatadas, por exemplo hidratadas, assim como não solvatadas. Será aindaentendido que a presente invenção abrange todas as tais formas solvatadas doscompostos da Fórmula I.
Dentro do escopo da invenção também estão os sais doscompostos da Fórmula I. No geral, os sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos da presente invenção são obtidos usando procedimentos padrãobem conhecidos na técnica, por exemplo, pela reação de um compostosuficientemente básico, por exemplo um alquila amina com um ácidoadequado, por exemplo, HCl ou ácido acético, para produzir um sal com umânion fisiologicamente aceitável. Também é possível para fabricar um metalalcalino correspondente (tal como sódio, potássio, ou lítio) ou um sal de metalalcalino terroso (tal como cálcio) tratando-se um composto da presenteinvenção tendo um próton adequadamente ácido, tal como um ácidocarboxílico ou um fenol, com um hidróxido ou alcóxido de um metal alcalinoou metal alcalino terroso equivalentes (tais como o etóxido ou metóxido), ouuma amina orgânica adequadamente básica (tal como colina ou meglumina)em um meio aquoso, seguido pela purificação técnica convencional.Adicionalmente, sais de amônio quaternários podem ser preparados pelaadição de agentes de alquilação, por exemplo, às aminas neutras.
Em uma forma de realização da presente invenção, o compostoda Fórmula I pode ser convertido a um sal ou solvato destesfarmaceuticamente aceitáveis, particularmente, um sal de adição de ácido talcomo um cloridreto, bromidreto, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato,citrato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Os exemplos específicos da presente invenção incluem oscompostos de 1 a 89 como ilustrados na tabela seguinte, seus sais hidratos,solvatos, isômeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis e combinaçõesdestes:
<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>
Composições Farmacêuticas
Os compostos da presente invenção podem ser formulados emcomposições farmacêuticas convencionais que compreendem um compostoda Fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo eum carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadoresfarmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparaçõesna forma sólida incluem, mas não são limitadas a, pós, tabletes, grânulosdispersáveis, cápsulas, comprimidos e supositórios.
Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, quetambém podem atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores,lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, ou agentes desintegrantes detabletes. Um carreador sólido também pode ser um material de encapsulação.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que estáem uma mistura com o composto finamente dividido da invenção, ou ocomponente ativo. Em tabletes, o componente ativo é misturado com ocarreador tendo as propriedades de ligação necessárias em proporçõesadequadas e compactado na forma e tamanho desejados.
Para preparar composições de supositório, uma cera de baixafusão tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga decacau é primeiro fundida e o ingrediente ativo é neste ponto dispersa porexemplo, pela agitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida emmoldes de tamanho conveniente e deixada esfriar e solidificar.
Os carreadores adequados incluem, mas não são limitadas a,carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina,dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose sódica, cerade baixa fusão, manteiga de cacau e outros.
O termo composição também é intencionado a incluir aformulação do componente ativo com material de encapsulação como umcarreador que forneça uma cápsula em que o componente ativo (com ou semoutros carreadores) é circundado por um carreador que está assim emassociação com o mesmo. Similarmente, os comprimidos são incluídos.
Tabletes, pós, comprimidos e cápsulas podem ser usados comoformas de dosagem sólida adequadas para administração oral.As composições na forma líquida incluem soluções,suspensões e emulsões. Por exemplo, água estéril ou soluções de propilenoglicol aquosas dos compostos ativos podem ser preparações líquidasadequadas para a administração parenteral. Composições líquidas tambémpodem ser formuladas em solução em solução de polietileno glicol aquoso.
Solução aquosa para administração oral pode ser preparadapela dissolução do componente ativo em água e adição de corantes, agentesflavorizantes, estabilizadores e agentes de espessamento adequados comodesejado. Suspensão aquosa por uso oral pode ser fabricada pela dispersão docomponente ativo finamente dividido em água junto com um material viscosotal como gomas sintéticas naturais, resinas, metil celulose, carboximetilcelulose sódica e outros agentes de suspensão conhecido na técnica daformulação farmacêutica. As composições exemplares intencionadas por usooral podem conter um ou mais agentes de coloração, adoçante, flavorizantee/ou conservante.
Dependendo do modo de administração, a composiçãofarmacêutica incluirá de cerca de 0,05 % em peso (por cento em peso) a cercade 99 % em peso, mais particularmente, de cerca de 0,10 % em peso a 50 %em peso, do composto da invenção, todas as porcentagens em peso sendo combase no peso total da composição.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz para a prática dapresente invenção pode ser determinada por uma pessoa de habilidade natécnica usando critérios conhecidos incluindo a idade, peso e resposta dopaciente individual e interpretados dentro do contexto da doença que estásendo tratada ou que está sendo prevenida.
Uso medicinal
Foi verificado que os compostos de acordo com a presenteinvenção seletivamente potenciam a função de receptor de mGluR5.Conseqüentemente, os compostos da presente invenção são esperados seremúteis no tratamento de condições associadas com a inibição de mGluR5 oucondições em que caminhos a jusante são alterados pela ativação de mGluR5.
Os receptores de mGluR do Grupo I incluindo mGluR5 sãoaltamente expressados no sistema nervoso central e periférico e em outrostecidos. Assim, é esperado que os compostos da invenção sejam bemadaptados para o tratamento de distúrbios mediados por mGluR5 tais comodistúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos e crônicos, distúrbiosgastrointestinais e distúrbios de dor crônica e aguda.
A invenção diz respeito aos compostos da Fórmula I, comoaqui definidos, para o uso em terapia.
A invenção diz respeito aos compostos da Fórmula I, comoaqui definidos, para o uso no tratamento de distúrbios mediados pelomGluR5.
Uma forma de realização da invenção diz respeito ao uso deum composto da Fórmula I para a fabricação de um medicamento para otratamento de esquisofrenia.
Uma outra forma de realização da invenção diz respeito ao usode um composto da Fórmula I para a fabricação de um medicamento para otratamento da cognição.
A invenção também fornece um método de tratamento dedistúrbios mediados pelo mGluR5 e qualquer distúrbio listado acima, em umpaciente que sofre de, ou em risco de, dita condição, que compreendeadministrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I,como mais acima definido.
A dose requerida para o tratamento terapêutico ou preventivode um distúrbio particular será necessariamente variada dependendo dohospedeiro tratado, da via de administração e da severidade da doença que étratada.
No contexto do presente relatório descritivo, os termos"terapia" e "tratamento" incluem prevenção ou profilaxias, a menos queexistam indicações específicas ao contrário. Os termos "terapêutico" e"terapeuticamente" devem ser interpretados conseqüentemente.
O termo "distúrbio", a menos que de outro modo estabelecido,significa qualquer condição e doença associadas com atividade do receptor deglutamato metabotrópico.
Uso não medicinal
Além de seu uso na medicina terapêutica, os compostos daFórmula I, assim como sais e hidratos de tais compostos, são úteis comoferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemasde teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores daatividade relativa de mGluR em animais de laboratório tais como gatos, cães,coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa quanto anovos agentes terapêuticos.
Processo de Preparação
Um outro aspecto da presente invenção fornece processos parapreparar compostos da Fórmula I, ou sais ou hidratos destes. Processos para apreparação dos compostos na presente invenção são descritos abaixo.
Por toda a descrição que segue de tais processos deve serentendido que, onde apropriado, os grupos de proteção adequados serãoadicionados a e subseqüentemente removidos dos vários reagentes eintermediários em uma maneira que será facilmente entendida por uma pessoahabilitada na técnica da síntese orgânica. Os procedimentos convencionaispara o uso de tais grupos de proteção assim como exemplos de grupos deproteção adequados são descritos, por exemplo, em "Protective Groups inOrganic Synthesis", T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, Novalorque, (1999). Também deve ser entendido que uma transformação de umgrupo ou substituinte em um outro grupo ou substituinte pela manipulaçãoquímica pode ser conduzida em qualquer intermediário ou produto final nocaminho sintético na direção do produto final, em que o tipo possível detransformação é limitada apenas pela incompatibilidade inerente de outrasfuncionalidades carregadas pela molécula neste estágio para as condições oureagentes utilizados na transformação. Tais incompatibilidades e caminhosinerentes para evitá-los pela realização de transformações e etapas sintéticasapropriadas em uma ordem adequada, será facilmente entendido por umapessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Os exemplos detransformações são dados abaixo e devem ser entendido que astransformações descritas não são limitadas apenas pelos grupos genéricos ousubstituintes para os quais as transformações são exemplificadas. Referênciase descrições sobre outras transformações adequadas são dadas em"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional GroupPreparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Referências edescrições de outras reações adequadas são descritas em livros texto daquímica orgânica, por exemplo, "Advanced Organic Chemistiy", Março, 4aed. McGraw Hill (1992) ou, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill,(1994). As técnicas para a purificação de intermediários e produtos finaisincluem por exemplo, a cromatografia normal e de fase reversa em coluna ouplaca rotativa, recristalização, destilação e extração de líquido-líquido ousólido-líquido, que será facilmente entendida por uma pessoa habilitada natécnica. As definições de substituintes e grupos são como na Fórmula I excetoonde diferentemente definido. O termo "temperatura ambiente" e"temperatura do ambiente" devem significar, a menos que de outro modoespecificado, uma temperatura entre 16 e 25° C.
Os compostos da Fórmula I podem ser preparados de acordocom métodos mostrados nos Esquemas de 1 a 5, abaixo. Será facilmenteentendido por aqueles de habilidade na técnica que a escolha da via para umcomposto específico da invenção será influenciada por vários fatoresincluindo, mas não limitados a, disponibilidade de materiais de partida, danatureza de qualquer um dos substituintes etc. A menos que de outro modoindicado, os variáveis descritos nos seguintes esquemas têm as mesmasdefinições como aquelas dadas para a Fórmula I, acima.
<formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula
Esquema 5
A invenção é ainda ilustrada por via dos seguintes exemplos,que são intencionados para elaborar algumas formas de realização dainvenção. Estes exemplos não são intencionados a, nem devem serinterpretados para, limitar o escopo da invenção. Estará claro que a invençãopode ser praticada de outro modo do que como particularmente aqui descrito.Numerosas modificações e variações da presente invenção são possível emvista das divulgações neste e, portanto, são dentro do escopo da invenção.
Métodos geraisTodos os materiais de partida são comercialmente disponíveisou anteriormente descritos na literatura.
Os espectros de H e C RMN foram registrados emespectrômetros Bruker 300, Bruker DPX400 ou Varian +400 operando a 300,400 e 400 MHz para 1H RMN respectivamente, usando TMS ou o sinal desolvente residual como referência, em clorofórmio deuterado como solvente amenos que de outro modo indicado. Todas as mudanças químicas relatadassão em ppm na escala delta e a separação fina dos sinais como aparecem nosregistros (s: singleto, br s: singleto amplo, d: dubleto, t: tripleto, q: quarteto,m: multipleto). A menos que de outro modo indicado, nas tabelas abaixo osdados de 1H RMN foram obtidos a 300 MHz, usando CDCl3 como o solvente.
A purificação de produtos também foi feita usando Colunas deExtração Chem Elut (Varian, cat #1219-8002), Mega BE-SI (Bond ElutSilica) Colunas SPE (Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034), ou pelacromatografia cintilante em colunas de vidro enchidas de sílica.
O aquecimento por microonda foi realizado em um EmrysOptimizer da Biotage / Personal Chemistry ou um Smith Synthesizer Single-mode microwave cavity que produz irradiação contínua a 2450 MHz(Personal Chemistry AB, Uppsala, Suécia).
Ensaios Farmacológicos
As propriedades farmacológicas dos compostos da invençãopodem ser analisadas usando ensaios padrão para a atividade funcional. Osexemplos de ensaios do receptor de glutamato são bem conhecidos na técnicacomo descritos por exemplo em Aramori et al., Neuron 8: 757 (1992), Tanabeet alNeuron 8: 169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995),Balazs, et al., J. Neurochemistry 69: 151 (1997). A metodologia descritanestas publicações é aqui incorporada por referência. Convenientemente, oscompostos da invenção podem ser estudados por meios de um ensaio quemede a mobilização do cálcio intracelular, [Ca2+]j em células que expressammGluR5.
A mobilização do cálcio intracelular foi medida detectando-semudanças na fluorescência de células carregadas com o indicadorfluorescente fluo-3. Os sinais fluorescentes foram medidos usando o sistemaFLIPR (Molecular Devices). Um experimento de duas adições foi usado quepôde detectar compostos que ativam ou antagonizam o receptor.
Para a análise FLIPR, as células que expressam mGluR5dhumano foram semeadas em placas de 96 reservatórios de fundo clarorevestido com colágeno com lados pretos e a análise de mobilização de [Ca Jifoi feita 24 horas depois da semeadura.
Os experimentos FLIPR foram realizados usando um ajuste delaser de 0,800 W e uma velocidade de obturação de câmara de CCD de 0,4segundos. Cada experimento FLIPR foi iniciado com 160 μί de tampãopresente em cada reservatório da placa de célula. Depois de cada adição docomposto, o sinal de fluorescência foi amostrado 50 vezes em intervalos de 1segundo seguido por 3 amostras em intervalos de 5 segundos. As respostasforam medidas como a altura de pico da resposta dentro do período deamostra.
As determinações de EC50 e IC50 foram feitas a partir de dadosobtidos a partir de curvas de respostas de concentração de 8 pontos (CRC)realizados em duplicata. O agonista de CRC foi gerado representando-se emescala todas as respostas à resposta máxima observadas para a placa. O blocoantagonista da inoculação de agonista foi normalizado para a resposta médiada inoculação de agonista em 14 reservatórios de controle na mesma placa.
Foi validado um ensaio funcional secundário para mGluR5dcom base na metabolização de Inositol Fosfato (IP3). O acúmulo IP3 é medidocomo um índice de metabolização de fosfolipase C mediada pelo receptor. Ascélulas GHEK que expressam estavelmente os receptores mGluR5d humanosforam incubados com [ H] mio-inositol durante a noite, lavados três vezes emsolução salina tamponada com HEPES e pré-incubada por 10 minutos com 10mM de LiCl. Os compostos (agonistas) foram adicionados e incubados por 30minutos a 37° C. Atividade de antagonista e potenciador foi determinada pelapré incubação de compostos de teste por 15 minutos, depois incubando napresença de glutamato ou DHPG (EC80 para antagonistas, EC30 parapotenciadores) por 30 minutos. As reações foram terminadas pela adição deácido perclórico (5 %). As amostras foram coletadas e neutralizadas e inositolfosfatos foram separados usando Colunas de Troca Iônica Alimentadas porGravidade.
No geral, os compostos da presente invenção foram ativos nosensaios aqui descritos em concentrações (ou com valores EC50) menores doque 10 μΜ. Por exemplo, os compostos 12, 23, 48 e 58 têm valores EC5O de0,6, 5,1, 0,4 e 2,3 μΜ, respectivamente.
Abreviações
FLIPR Leitora de Placa de Formação de Imagem Fluorimétrica
CCD Dispositivo Ligado à Carga
CRC Curva de Resposta de Concentração
GHEK Transportador de Glutamato que Expressa Rim
Embrionário Humano
HEPES Acido 4-(2-hidroxietil)-l-piperazinoetanossulfônico(tampão)
IP3 trifosfato de inositol
DHPG 3,5-diidroxifenilglicina;
Exemplo 1.1: 2-Benzilóxi-1 -[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1 -il]-etanona
Procedimento Geral: A um frasco com tampa de rosca foramadicionados ácido benziloxiacético (70 mg, 0,42 mmol), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (88,8 mg, 0,46 mmol), l-(4-fluorofenil) piperazina (83,5 mg, 0,46 mmol) e piridina (2 ml). A misturaresultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Bicarbonato desódio aquoso saturado (7 ml) e acetato de etila (7 ml) foram adicionados àmistura de reação. A fase orgânica foi separada, lavada com água (3x7 ml),secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O produto bruto foipurificado em gel de sílica usando 100 % de diclorometano para acetato deetila: diclorometano = 1:9 em uma maneira de gradiente, para dar o produtodesejado como um sólido branco amarelado (55,5 mg, 27 %). 1H RMN (300MHz, CDCl3): δ 7,37 (m, 5H), 7,00 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,23(s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,06 (q, 4H)
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados, onde os materiais de partida foram comercialmente disponíveis.
<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>
Exemplo 2,1: 2-Benzilóxi-l-(4-fenil-piperazin-l-il)-etanona
<formula>formula see original document page 38</formula>
Procedimento Geral: A um frasco com tampa de rosca foramadicionados ácido benziloxiacético (50 mg, 0,30 mmol), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (63,4 mg, 0,33 mmol),hidroxibenzotriazol (44,7 mg, 0,33 mmol), 1-fenilpiperazina (53,7 mg, 0,33mmol) e N,N-dimetilformamida (5 ml). A mistura resultante foi agitada natemperatura ambiente durante a noite. Agua (7 ml) e acetato de etila (7 ml)foram adicionados à mistura de reação. A fase orgânica foi separada, lavadasucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (7 ml), água (7 ml)e salmoura (7 ml). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro econcentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica usandohexanos: acetato de etila = 9:1 para hexanos: acetato de etila = 0: 100 em umamaneira de gradiente, para dar o produto desejado como um óleo laranja (32mg, 34 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 (m, 7H), 6,96 (m, 3H), 4,64(s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,19 (q, 4H)
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados, onde os materiais de partida foram comercialmente disponíveis.Trietilamina foi usada como uma base para neutralizar, onde os materiais departida foram neutralizados como sais.<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>
Os materiais de partida (piperazinas ou ácidobenziloxiacéticos) para compostos de 2,15 a 2,28 são preparados como segue(Exemplo de 3,1 a Exemplo 3,32):
Exemplo 3,1: Éster terc-butílico do ácido 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-piperazina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 45</formula>
Procedimento Geral: Em um tubo de 20 ml equipado com umabarra agitadora adicionou-se l-bromo-4-cloro-2-fluorobenzeno (1 g, 4,77mmol), lbutil-1 -piperazinacarboxilato (1,74 g, 9,55 mmol), acetato de paládio(0,107 g, 0,48 mmol), 2-tü Wilfosfenilbifenila (0,143 g, 0,48 mmol), terc-butóxido de sódio (0,688 g, 7,16 mmol) e tolueno (10 ml). O vaso de reaçãofoi selado e colocado em um forno de microonda a 150° C por 15 minutos. Amistura de reação foi filtrada através de terra Diatomácea. O filtrado foidiluído com acetato de etila (50 ml), seqüencialmente lavado com água (3 χ50 ml) e salmoura (50 ml) em um funil de separação. A camada orgânica foisecada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduobruto foi purificado em gel de sílica usando hexanos: acetato de etila = 93:7para hexanos: acetato de etila = 95:5 em uma maneira de gradiente, para isolaro produto desejado como óleo amarelo (639 mg, 43 %). 1H RMN (300 MHz,CDCl3): δ 7,03 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 3,57 (t, 4H), 2,95 (t, 4H), 1,46 (s, 9H).
Em uma maneira similar o composto seguinte foi sintetizado:
<table>table see original document page 46</column></row><table>
Exemplo 3,3: Ester terc-butílico do ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-piperazina-1 -carboxílico
Procedimento Geral: A um frasco de fundo redondo comtampa de rosa de 50 ml equipado com uma barra agitadora foram adicionadosl-bromo-2,4-diclorobenzeno (2,0 g, 8,85 mmol), éster terc-butílico do ácido2-metil-piperazina-l -carboxílico (2,13 g, 10,6 mmol), acetato de paládio(0,199 g, 0,89 mmol), 2-di-terc-butilfosfenilbifenila (0,264 g, 0,48 mmol),terc-butóxido de sódio (1,02 g, 10,6 mmol) e tolueno (20 ml). O frasco dereação foi selado e a mistura de reação foi aquecida a 110° C durante a noite.
A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea e o filtrado foiconcentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavadocom água (2 χ 50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada emsulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foipurificado em gel de sílica usando hexanos:éter dietílico = 95:5 a 90:10 emuma maneira de gradiente, para dar o produto desejado como óleo amarelo(858 mg, 28 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,28 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H),6,85 (d, 1H), 4,28 (bs, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,67 (m,2H), 1,43 (s, 9H), 1,34 (d, 3H).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados:<table>table see original document page 47</column></row><table> Exemplo 3,6: éster terc-butílico 4-(3-Cloro-piridin-4-il)-piperazina-l-ácidocarboxílico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Procedimento Geral: A um frasco de fundo redondo de 50 mlequipado com uma barra agitadora foram adicionados 3,4-dicloropiridina(0,70 g, 4,73 mmol), éster terc-butílico do ácido piperazina-1-carboxílico(0,86 g, 4,73 mmol), pó de cobre (36 mg, 0,57 mmol),carbonato de potássio(0,65 g, 4,73 mmol) e N,N-dimetilformamida (10 ml). A mistura de reação foiagitada a 110° C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até atemperatura ambiente diluída com acetato de etila (100 ml) e seqüencialmentelavada com água (50 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), água(50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódioanidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado em gelde sílica usando hexanos:acetato de etila = 80:20 a 50:50 em uma maneira degradiente, para dar o produto desejado como um sólido amarelo (404 mg, 29%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,30 (bd, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,52 (m, 4H),3,07 (m, 4H), 1,4 (s, 9H).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados:<table>table see original document page 48</column></row><table>
Exemplo 3,9: Ester terc-butílico do ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-piperazina-1 -carboxílico
Procedimento Geral: A um frasco de fundo redondo comtampa de rosca de 75 ml equipado com uma barra agitadora foramadicionados l-bromo-2,4-diclorobenzeno (0,72 ml, 5,99 mmol), éster terc-butílico do ácido 3-metil-piperazina-1-carboxílico (1,0 g, 4,99 mmol), 2-di-terc-butilfosfmo-2'-(N,N-dimetilamina)bifenila (51,1 mg, 0,15 mmol),tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (45,7 mg, 0,05 mmol) e tetraidrofiirano(30 ml). O frasco de reação foi lavado com nitrogênio por 5 minutos e depoisbis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em tetraidrofiirano, 6,99 ml, 6,99 mmol)foi adicionada em uma porção. O frasco de reação foi selado e a mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente por 72 horas. A mistura de reaçãofoi concentrada a vácuo e o resíduo purificado em gel de sílica usandohexanos:acetona = 98:2 para dar o produto desejado como um sólido brancoamarelado (130 mg, 8 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,77 (t, 1H), 6,68(d, 2H), 4,10 (bs, 1H), 3,85 (bs, 2H), 3,12 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,04 (d, 3H).
Exemplo 3,10: Ester terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-piperazina-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 49</formula>
Procedimento Geral: A um frasco de fundo redondo equipadocom uma barra agitadora foram adicionados l-bromo-2-cloro-4-fluorobenzeno (0,314 g, 1,5 mmol), éster terc-butílico do ácido 2-metil-piperazina-l-carboxílico (0,451 g, 2,25 mmol), terc-butóxido de sódio (0,216g, 2,25 mmol) e tolueno (15 ml). A mistura de reação foi aquecida até 80° C edepois uma mistura de tris(dibenzilidino de acetona)dipaládio (31,1 mg, 0,015mmol) e 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftila racêmica (13,7 mg, 0,05 mmol)em tolueno (2 ml) foi lentamente adicionada à mistura de reação. A misturade reação foi agitada a 110° C durante a noite e depois concentrada a vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 ml) e lavado com água (3 χ50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódioanidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado em gelde sílica usando hexanos:éter dietílico = 100:0 até 80:20 em uma maneira degradiente, para dar o produto desejado (147,9 mg, 28 %). 1H RMN (300 MHz,CDCl3): δ 7,15 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 4,33 (m,lH), 3,95 (d, 1H), 3,29 (m,1H), 3,13 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,40 (d, 3H).
Exemplo 3,11: l-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazina
<formula>formula see original document page 49</formula>
Procedimento Geral: Em um frasco de fundo redondo de 50 mlequipado com uma barra agitadora foram adicionados éster terc-butílico doácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-piperazina-l-carboxílico (147,9 mg,0,45 mmol) e diclorometano (1,5 ml). A solução foi esfriada até 0o C e àmesma foi adicionado ácido trifluoroacético (1,5 ml). A mistura de reação foiagitada a O0 C por 10 minutos e depois na temperatura ambiente durante anoite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvidoem diclorometano e tratado com ácido clorídrico 2 N em éter dietílico (3,5ml). A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente durante anoite e depois foi concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com éterdietílico e filtrado para dar o produto desejado como um sólido acastanhadoclaro (66,3 mg, 49 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,29 (bs, 1H), 8,97 (bs,1H), 7,46 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,15 (m, 1H),2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 1,15 (d, 3H).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados como bases livres ou sais de cloridreto:
<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo 3,21: Ester etílico do ácido 2-(4-Fluoro-benzilóxi)-propiônico
Em um frasco com tampa redonda foram adicionados hidretode sódio (60 % em óleo mineral, 175 mg, 4,36 mmol) e tetraidrofurano (1 ml).
A suspensão foi esfriada até 0o C. Uma solução de lactato de etila (0,46 ml,3,97 mmol) em tetraidrofurano (3,0 ml) foi adicionada à suspensão acima e amistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15minutos. A esta mistura foi adicionada solução de brometo de benzila (0,75 g3,97 mmol em tetraidrofurano (4 ml) seguida pelo iodeto de tetrabutil amônio(10 mg). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante anoite. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída comacetato de etila (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadasem sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo brutofoi purificado em gel de sílica usando hexanos: acetato de etila = 98:2 ahexanos: acetato de etila = 92:8 em uma maneira de gradiente, para isolar oproduto desejado como óleo claro (0,380 g, 42 %). 1H RMN (300 MHz,CDCl3): δ 7,31 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,59 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,16 (q,2H), 4,01 (q, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,25 (t, 3H)
Exemplo 3,22: Acido 2-(4-fluoro-benzilóxi)-propiônico
A um frasco de fundo redondo equipado com barra agitadoraforam adicionados éster etílico do ácido 2-(4-fluoro-benzilóxi)-propiônico(0,380 g, 1,68 mmol), dioxano (6 ml) e hidróxido de sódio aquoso 1 N (1,76ml, 1,76 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduoisolado foi tratado com ácido clorídrico 2 N aquoso (10 ml) depois extraídocom diclorometano (4 χ 20 ml). A fase orgânica combinada foi secada emsulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo para isolar o produtodesejado como óleo claro (328 mg, 99 %). O material isolado foi usado comotal na etapa seguinte. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 11,5 (br, 1H), 7,35 (m,2H), 7,03 (m, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,10 (q, 1H), 1,50 (d, 3H)
Exemplo 3,23: Ester terc-butílico do ácido (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetóxi)-acético
Procedimento Geral: Em um frasco de fundo redondo de 50 mlforam adicionados hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 480 mg, 12,0mmol) e N,N-dimetilformamida (5 ml). A suspensão foi esfriada até 0o C.
Uma solução de (3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (1,12 g, 10,0 mmol) emN,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionada à suspensão acima e a misturade reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. Aesta mistura foi adicionada solução de terc-butilbromoacetato (1,6 ml, 11,0mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml), seguida pelo iodeto de tetrabutilamônio (10 mg). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraídacom acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura (50 ml), secadas em sulfato de sódio anidro, filtradas econcentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado em gel de sílica usandoclorofôrmio: 2 % de amônia-metanol = 99:1 para clorofôrmio: 2 % deamônia-metanol = 96:4 em uma maneira de gradiente, para isolar ointermediário desejado como óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ7,39 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,41 (s, 9H)Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados:
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Exemplo 3,27: Acido (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetóxi)-acético
<formula>formula see original document page 53</formula>
Procedimento Geral: Em um frasco de fundo redondo de 50 mlequipado com uma barra agitadora foram adicionados éster terc-butílico doácido (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetóxi)-acético, ácido trifluoroacético (3 ml)e diclorometano (3 ml) a 0o C. A mistura de reação foi deixada agitar natemperatura ambiente por 2,5 horas depois concentrada a vácuo. O resíduo foidiluído com acetato de etila (10 ml) e tratado com ácido clorídrico 4 N aquoso(3 ml). A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo isolado foitriturado com éter para dar o produto desejado como sal de cloridreto, sólidobranco amarelado (140 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 14,6 (br, 1H),12,9 (br, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,87 (s,3H)
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados como sais de cloridreto ou formiato:<table>table see original document page 54</column></row><table>
Exemplo 3,32: Éster terc-butílico do ácido (l-piridin-4-il-etóxi)-acético
Procedimento Geral: A um frasco de fundo redondo de 250 mlequipado com uma barra agitadora e um funil de gotejamento foramadicionados hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,65 g, 16,2 mmol) eN,N-dimetilformamida (10 ml). A suspensão foi esfriada até 0o C e umasolução de 1-piridin-4-il-etanol (2,0 g, 16,2 mmol) em N,N-dimetilformamida(20 ml) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 20 minutos e depois esfriada até O0 C. Uma soluçãode bromoacetato de terc-butila (3,12 ml, 21,1 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (10 ml) foi depois adicionada às gotas. A mistura de reaçãofoi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foiesfriada até a temperatura ambiente diluída com acetato de etila, lavada comágua e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato desódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em gelde sílica usando hexanos:acetona = 95:5 até 85:15 em uma maneira degradiente, para dar o produto desejado como óleo marrom (746 mg, 19 %). 1HRMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,59 (dd, 2H), 7,27 (dd, 2H), 4,56 (q, 1H), 3,95(d, 1H), 3,80 (d, 1H), 1,50 (d, 3H), 1,46 (s, 9H).
Exemplo 4,1: l-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-fluoro-benzilóxi)-etanona
<formula>formula see original document page 55</formula>
Procedimento Geral: A um frasco com tampa de rosca foramadicionados hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 13 mg, 0,325 mmol) etetraidrofurano (1 ml). A suspensão foi esfriada até 0o C. Uma solução de 1-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidróxi-etanona (85,5 mg, 0,295mmol) em tetraidrofurano (1,5 ml) foi adicionada à suspensão acima e amistura de reação púrpura resultante foi agitada na temperatura ambiente por15 minutos. A esta mistura foi adicionada solução de brometo de 3-fluoro-benzila (55,9 mg, 0,29 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) seguida pelo iodetode tetrabutil amônio (5 mg). A reação foi agitada na temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (8 ml) e extraídacom acetato de etila (3x8 ml). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo. Oresíduo bruto foi purificado em gel de sílica usando hexanos: acetato de etila= 96: 4 para hexanos: acetato de etila = 70:30 em uma maneira de gradiente,para isolar o produto desejado como óleo claro (69,4 mg, 60 %). 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7,34 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,11 (dt,1H), 6,90(d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,98 (q,4H)
Em uma maneira similar os seguintes compostos foram sintetizados:<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
Os materiais de partida para compostos de 4,1 a 4,12 sãopreparados como segue (Exemplo 5,1 a Exemplo 5,2):
Exemplo 5,1: l-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidróxi-etanona
<formula>formula see original document page 57</formula>
A um frasco com tampa de rosca foram adicionados ácidoglicólico (100 mg, 1,31 mmol), cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (277,3 mg, 1,45 mmol), hidroxibenzotriazol (195,5 mg, 1,45mmol), dicloridreto de l-(2,4-diclorofenil)-piperazina (439,8 mg, 1,45 mmol),trietilamina (0,55 ml, 3,94 mmol) e N,N-dimetilformamida (5 ml). A misturaresultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura dereação foi diluída com acetato de etila (8 ml), sucessivamente lavada comágua (8 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (2x8 ml) e água (8 ml). Acamada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentradaa vácuo. O resíduo bruto foi purificado em gel de sílica usando hexanos:acetato de etila = 4:1 para 100 % de acetato de etila em uma maneira degradiente, para isolar o produto desejado como sólido amarelo (171,1 mg, 45%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,28 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H),4,11 (br, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,72 (br, 1H, OH), 3,36 (t, 2H), 2,92 (t, 4H)
Em uma maneira similar o composto seguinte foi sintetizado:
<table>table see original document page 58</column></row><table>
Exemplo 6: Éster terc-butílico do ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-4-hidróxi-piperidina-1 -carboxílico
A solução de 1,3- dicloro 4-iodobenzeno (1,0 g, 3,66 mmol)em tetraidrofurano (10 ml) a -20° C foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2 M em tetraidrofurano, 1,9 ml, 3,84 mmol). A solução foi agitadapor 30 minutos e depois uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (0,73 g, 3,66 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foiadicionada. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente comagitação por 18 horas. A reação foi extinta com uma solução saturada aquosade cloreto de amônio (10 ml) e extraída com acetato de etila (3x10 ml). Osextratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (20 ml), secadosem sulfato de sódio e concentrados a vácuo. O resíduo foi dissolvido emmetanol (20 ml) seguido pela adição de boroidreto de sódio (0,14 g, 3,66mmol). A mistura resultante foi deixada agitar por 30 minutos. Metanol foiremovido a vácuo. Agua (20 ml) foi adicionada ao resíduo e extraída comacetato de etila (25 ml). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio. Agoma obtida foi submetida à cromatografia em gel de sílica usandodiclorometano/metanol de 100 % a 98 % de diclorometano em uma maneirade gradiente, para dar o composto do título como um sólido espumoso branco(0,38 g, 30 %). O material foi usado na reação seguinte sem outra purificação.
Exemplo 7: 4-(2,4-dicloro-fenil)-piperidin-4-ol
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-4-hidróxi-piperidina-l-carboxílico (0,38 g, 1,1 mmol) emdiclorometano (5 ml) foram adicionados ácido trifluoroacético (1 ml). Areação foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. O solvente foiremovido a vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e bicarbonatode sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio,filtrados e concentrados a vácuo para dar 4-(2,4-dicloro-fenil)-piperidin-4-olcomo um sólido branco (0,23 g, 85 %). O material foi usado como é semoutra purificação.
Exemplo 8: 2-Benzilóxi-1 -[4-(2,4-dicloro-fenil)-4-hidróxi-piperidin-1 -il]-etanonaA uma solução de 4-(2,4-dicloro-fenil)-piperidin-4-ol (0,10 g,0,40 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada diisopropil etilamina(0,073 ml, 0,42 mmol) seguida pelo cloreto de benzilóxi acetila (0,078 g, 0,42mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora.
A mistura de reação foi diluída com diclorometano (10 ml) e lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml). A camada orgânica foi secadaem sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo residual foisubmetido à cromatografia em gel de sílica usando diclorometano/ metanol de100 % a 97 % de diclorometano em uma maneira de gradiente, para dar ocomposto do título como um sólido vítreo. O material foi usado como é semoutra purificação. 1H RMN (300MHz, CDCl3): δ 7,35 (m, 8H), 4,58 (m, 3H),4,22 (m, 2H), 3,86 (bm, 1H), 3,57 (bm, 1H), 3,13 (bm, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,26(m, 2H), 1,97 (m, 2H).
Exemplo 9: 2-Benzilóxi-1 -[4-(2,4-dicloro-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-etanona
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma solução de 2-benzilóxi-l-[4-(2,4-dicloro-fenil)-4-hidróxi-piperidin-l-il]-etanona (0,035 g, 0,09 mmol) em ácido trifluoroacético (1 ml)foi agitada na temperatura ambiente por 48 horas. Acetato de etila (2 ml) ebicarbonato de sódio aquoso saturado ( 2 ml) foram adicionados e as camadasforam separadas. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtradae concentrada a vácuo. O resíduo isolado foi submetido à cromatografia emgel de sílica usando diclorometano/acetato de etila de 100 % a 90 % dediclorometano em uma maneira de gradiente, para dar o composto do títulocomo uma goma (0,0094 g, 28 %).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): mistura complexa de rotâmeros,δ 7,21 (m, 8H), 5,68 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,82 (m), 3,53 (m),2,91 (m), 2,44 (m), 1,94 (m).
Exemplo 10: Ester terc-butílico do ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-[l,4]diazepano-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de éster terc-butílico do ácido [l,4]diazepano-1-carboxílico (0,36g, 1,77 mmol) em tolueno (5 ml) foram adicionadostris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (0,040 g, 0,044 mmol), R(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binaptila (0,027 g, 0,044 mmol), t-butóxido de sódio(0,13 g, 1,33 mmol) e l-bromo-2,4-diclorobenzeno (0,20 g, 0,89 mmol). Asolução foi aquecida até 100° C por 2 horas. A reação foi esfriada até atemperatura ambiente, éter dietílico (5 ml) foi adicionado e a misturaresultante filtrada através de um leito de terra diatomácea. O resíduo foisubmetido à cromatografia em gel de sílica usando hexano/acetato de etila de100 % a 95 % hexano em uma maneira de gradiente, para dar o composto dotítulo como uma goma (0,13 g, 43 %). O resíduo foi usado como é sem outrapurificação.
Exemplo 11: l-(2,4-Dicloro-fenil)-[l,4]diazepano
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-[l,4]diazepano-1-carboxílico (0,13 g, 0,38 mmol) em diclorometano (2ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml). A reação foi agitada atécompleta (como monitorado pela LC-MS) e os voláteis foram removidos avácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (5 ml) e bicarbonato desódio aquoso saturado (5 ml). A camada orgânica foi separada, secada emsulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para dar o composto do títulocomo uma goma (0,09 g, 100 %).
Exemplo 12: 2-Benzilóxi-l-[4-(2,4-dicloro-fenil)-[l,4]diazepan-l-il]-etanona<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma solução de l-(2,4-dicloro-fenil)-[l,4] diazepano (0,11g, 0,45 mmol) em diclorometano (5 ml) foram adicionados diisopropil-etilamina (0,082 ml, 0,47 mmol) e cloreto de benziloxiacetila (0,086 g, 0,47mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O resíduofoi submetido à cromatografia em gel de sílica usando diclorometano/acetatode etila de 100 % a 95 % de diclorometano em uma maneira de gradiente,para obter o composto do título como uma goma (0,80 g, 46 %). 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7,33 (m, 6H), 7,14 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,64 (m, 2H),4,21 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,04 (m, 2H).
Exemplo 13,1: l-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-metil-piridin-4-ilmetóxi)-etanona
<formula>formula see original document page 62</formula>
Procedimento Geral: A um frasco com tampa de roscaequipado com uma barra agitadora foram adicionados hidreto de sódio (60 %em óleo mineral, 25 mg, 0,633 mmol) e tetraidrofurano (1 ml). A suspensãofoi esfriada até 0 C e à mesma foi adicionado uma solução de (3-metil-piridin-4-il)-metanol (65 mg, 0,528 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) às gotas.
A mistura de reação foi agitada a 0 C por 15 minutos e depois uma soluçãode 2-cloro-l-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etanona (192 mg, 0,633mmol) em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionada em uma porção. A mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, extinta com águae extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada comsalmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo.O resíduo foi purificado em gel de sílica usando hexanos:acetato de etila =80:20 a 30:70 em uma maneira de gradiente, para dar o produto desejadocomo um sólido branco (72 mg, 35 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,45(d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H),4,72 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,02 (t, 4H), 2,30 (s, 3H).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados:
<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>Procedimento Geral: A um frasco de fundo redondo de 50 mlequipado com uma barra agitadora foram adicionados dicloridreto de l-(2,4-dicloro-fenil)-piperazina (1,0 g, 3,29 mmol) e clorofôrmio (7 ml). A soluçãofoi esfriada até 0o C e trietilamina (1,38 ml, 9,87 mmol) foi adicionadaseguida pela adição às gotas cloreto de cloroacetila (0,29 ml, 3,62 ml). Amistura de reação foi agitada a 0o C por 2,5 horas, extinta com água (50 ml) eextraída com diclorometano (3 χ 50 ml). A camada orgânica combinada foilavada com salmoura (50 ml), secada em sulfato de sódio anidro, filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em gel de sílica usandohexanos:éter dietílico = 70:30 a 40:60 em uma maneira de gradiente, para darum óleo. O óleo foi triturado com hexanos para dar o produto desejado comoum sólido branco amarelado (934 mg, 92 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ7,41 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,71 (t,2H), 3,06 (m, 4H).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados:
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Exemplo 14,4: (3-Fluoro-piridin-4-il)-metanolProcedimento Geral: A um frasco de fundo redondo de 50 mlequipado com uma barra agitadora foram adicionados cloreto de cálcio (96 %,1,12 g, 9,67 mmol), tetraidrofurano (5 ml) e etanol (5 ml). A suspensão foiesfriada até -20° C e boroidreto de sódio (96 %, 699 mg, 17,73 mmol) foiadicionado. A mistura de reação foi agitada a -20° C por 20 minutos e depoisuma solução de éster metílico do ácido 3-fluoro-isonicotínico (500 mg, 3,22mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionado. A mistura de reação foiagitada a -20° C por 15 minutos e depois na temperatura ambiente durante ofim de semana. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturadofrio (40 ml) e extraída com éter dietílico (3 χ 60 ml). A camada orgânicacombinada foi lavada com salmoura (75 ml), secada em sulfato de sódioanidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em gel desílica usando diclorometano:acetato de etila = 80:20 a 60:40 em uma maneirade gradiente, para dar o produto desejado como um sólido branco (223 mg, 54%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,43 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 4,86 (d, 2H),2,25 (t, 1H).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados:
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Exemplo 14,6: Ester metílico do ácido 3-fluoro-isonicotínico
<formula>formula see original document page 68</formula>
Procedimento Geral: A um frasco de fundo redondo de 50 mlequipado com uma barra agitadora e um condensador de refluxo foramadicionados ácido 3-fluoroisonicotínico (1,0 g, 7,09 mmol), metanol (10 ml) eácido sulfurico (4,2 ml). A mistura de reação foi aquecida a 70° C durante anoite, esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduofoi esfriado em um banho de gelo basificado ao pH 9 usando carbonato desódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila (2 χ). A camadaorgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada econcentrada a vácuo para dar o produto desejado como óleo amarelo (1,03 g,94%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,62 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,77 (t, 1H),3,98 (s, 3H).
Exemplo 14,7: Ester metílico do ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Procedimento Geral: A um frasco de fundo redondo de 100 mlequipado com uma barra agitadora foram adicionados ácido 2-metil-l,3-10 tiazol-4- carboxílico (1,0 g, 6,98 mmol), carbonato de potássio (3,86 g, 27,9mmol), N,N-dimetilformamida (20 ml) e iodometano (0,52 ml 8,38 mmol). Amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante o fim desemana, diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com água (100 ml). Acamada aquosa foi depois extraída com acetato de etila (3 χ 75 ml). A camada15 orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), secada em sulfato desódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em gelde sílica usando hexanos:acetato de etila = 80:20 a 50:50 em uma maneira degradiente, para dar o produto desejado como um sólido branco amarelado(1,06 g, 97 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,06 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,7820 (s, 3H).
Exemplo 14,8: (4-Metil-tiazol-5-il)-metanol
<formula>formula see original document page 69</formula>
Procedimento Geral: A um frasco de fundo redondo de 100 mlequipado com uma barra agitadora foram adicionados 4-metil-tiazol-5-carbaldeído (1,0 g, 7,86 mmol) e metanol (15 ml). A mistura de reação foi25 aquecida to 60° C e boroidreto de sódio (96 %, 1,24 g, 31,5 mmol) foiadicionado em porções. A mistura de reação foi agitada a 60° C por 20minutos e depois na temperatura ambiente durante a noite. A mistura dereação foi concentrada a vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila(100 ml) e a mistura foi lavada com água (20 ml). A camada aquosa foiextraída com acetato de etila (3 χ 75 ml) e a camada orgânica combinada foisecada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduofoi purificado em gel de sílica usando hexanos:éter dietílico = 70:30 até 0:100em uma maneira de gradiente, para dar o produto desejado como um sólidobranco (834 mg, 82 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,65 (s, 1H), 4,84 (d,2H), 2,52 (t, 1H), 2,44 (s, 3H).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados:
<table>table see original document page 70</column></row><table>

Claims (12)

1. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula I:<formula>formula see original document page 71</formula>em que: Ar1 é selecionado do grupo que consiste de fenila e piridila,que pode ser substituído com até 4 substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de alquila, halo, haloalquila e CN;Ar2 é selecionado do grupo que consiste de fenila e heteroarila,que pode ser substituído com até 4 substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de alquila, halo e haloalquila;A é selecionado do grupo que consiste de C(O), C(S) e S(0)2;X é selecionado do grupo que consiste de O e S;Y é selecionado do grupo que consiste de C e N;m é selecionado do grupo que consiste de 1 e 2;η é selecionado do grupo que consiste de 1 e 2;R1 é selecionado do grupo que consiste de H e alquila,R2, R3, R4 e R5são independentemente selecionados do grupoque consiste de H e alquila;com a condição de que o composto não é l-[(benzilóxi)acetil]-4-(4-clorofenil)piperazina, 1 -[(benzilóxi)acetil]-4-(2-metoxifenil)piperazina,1 -[(benzilóxi)acetil]-4-(4-metoxifenil)piperazina, 1 -[(benzilóxi)acetil]-4-(3-clorofenil)piperazina, ou 2-Benzilóxi-1 - [4-(3 -metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Ar1 é fenila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que Ar é selecionado do grupo que consiste de fenila, tienila,tiazolila e piridila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que Ar é selecionado do grupo que consiste de tienila e piridila.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dogrupo que consiste de:-2-Benzilóxi-l-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-l-il]-etanona,-2-Benzilóxi-1 -[4-(2-cloro-5-trifluoro metil-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona,-2-Benzilóxi-1 -[4-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-piperazin-1 -il]- etanona,-2-Benzilóxi-1 - [4-(5 -cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il] - etanona,-4-[4-(2-Benziloxiacetil)-piperazin-1 -il]-benzonitrila,-2-Benzilóxi-1 -[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]- etanona,-2-Benzilóxi-l-[4-(3, 5-diclorometila fenil)-piperazin-l-il]- etanona,-2-Benzilóxi-1 -[4-(2, 3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etanona,-2-Benzilóxi-1 -[4-(2,4-dicloro fenil)-piperazin-1 -il]-etanona,-2-Benzilóxi-1 -(4-p-tolil-piperazin-1 -il)-etanona,-2-Benzilóxi-1 - [4-(2-clorofenil)-piperazin-1 -il]-etanona,-2-Benzilóxi-1 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-etanona,-2-Benzilóxi-1 -(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)-etanona,-2-Benzilóxi-1 -(3 -metil-4-fenil-piperazin-1 -il)-etanona,-2-Benzilóxi-1 -[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona,-2-Benzilóxi-1 -[4-(2-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona,-2-Benzilóxi-1 -[4-(5-etinil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona,-2-Benzilóxi-1 -[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1 -il]-etanona,-2-Benzilóxi-1 -[4-(5-trifluorometil-pirídin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona,-2-Benzilóxi-1 - [4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona,-2-Benzilóxi-1 -[4-(2,5-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etanona,-2-Benzilóxi-1 -[4-(3, 4-dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona,-2-[4-(2-Benzilóxi-acetil)-piperazin-1 -il]-nicotinonitrila,-1 - [4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1 -il] -2-(4-fluoro-benzilóxi)-propan-l-ona,-1 -[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(4-fluoro-benzilóxi)-propan-l-ona,-l-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetóxi)-propan-1 -ona,1 -[4-(2,4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetóxi)-propan-1 -ona,-1-[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-2-(piridin-2-ilmetilóxi)-etanona,-1 -[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(piridin-4-ilmetilóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(piridin-4-ilmetilóxi)-etanona,-2-Benzilóxi-1 - [4-(4-fluoro-2-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona,-2-Benzilóxi-1-[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-etanona,-1 -[4-(2,4- dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(piridin-2-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4- dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(piridin-3-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Difluoro-fenil)-piperazin-1 -il]- 2-(piridin-2-ilmetóxi)-etanona,-1-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-piperazin-l-il]-2-(piridin-3-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4- dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(piridin-4-ilmetóxi)-etanona,-1-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-fluoro-benzilóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(4-fluoro-benzilóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(2-fluoro-benzilóxi)-etanona-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(2,3-difluoro-benziloxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(2,4-difluoro-benziloxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(2,5-difluoro-benziloxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(2,6-difluoro-benziloxi)-etanona,-1-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3,4-difluoro-benziloxi)-etanona,-1-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il] -2-(3,5 -difluoro-benziloxi)-etanona,-1-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-piperazin-l-il]-2-(2-fluoro-benziloxi)-etanona,-1-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(4-fluoro-benzilóxi)-etanona,-2-(2,4-Difluoro-benzilóxi)-1 -[4-(2,4-Difluoro-fenil)-piperazin-l-il]-etanona,-2-Benzilóxi-1 -[4-(2,4-dicloro-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-etanona,-2-Benzilóxi-l-[4-(2,4-dicloro-fenil)-[l,4]diazepan-l-il]-etanona,-1 - [4-(3 -Cloro-piridin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-(piridin-4-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(5-Cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-2-(piridin-4-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]-2-(piridin-4-ilmetóxi)-etanona,-1 - [4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-( 1 -piridin-4-il-etóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-3-metil-piperazin-1 -il]-2-(piridin-4-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]-2-(piridin-2-ilmetóxi)-etanona,-1 -[(R)-4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]-2-(piridin--4-ilmetóxi)-etanona,-1 -[(S)-4-(2,4-Dicloro-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]-2-(piridin--4-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(piridin-2-ilmetóxi)-etanona,-l-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-l-il]-2-(piridin-4-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(5-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-2-(piridin-2-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(5-Fluoro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-2-(piridin-4-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]-2-(piridin-4-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3-metil-piridin-4-ilmetóxi)-etanona,-l-[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-fluoro-piridin-4-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3-fluoro-piridin-4-ilmetóxi)-etanona,-l-[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(tiazol-4-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(5-Cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-2-(tiazol-4-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(tiazol-5-ilmetóxi)-etanona,-l-[4-(5-Cloro-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-2-(tiazol-5-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(tiazol-2-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(tiazol-5-ilmetóxi)-etanona,-l-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-2-(tiazol-2-ilmetóxi)-etanona,-l-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(2-metil-tiazol--4-ilmetóxi)-etanona,-1 - [4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il] -2-(4-metil-tiazol-5 -ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(pirazin-2-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(pirimidin-4-ilmetóxi)-etanona,-l-[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-2-(pirimidin-4-ilmetóxi)-etanona,-1 - [4-(5 -Cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il] -2-(pirimidin-4-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(tiofen-2-ilmetóxi)-etanona,-l-[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-2-(tiofen-2-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(5-Cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-2-(tiofen-2-ilmetóxi)-etanona,-l-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-2-(tiofen-3-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(tiofen-3-ilmetóxi)-etanona,-1 -[4-(5-Cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-2-(tiofen-3-ilmetóxi)-etanona, e-1 -[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(tiazol-4-ilmetóxi)-etanona.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4 e um carreador ou excipiente farmaceuticamenteaceitáveis.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para a terapia de distúrbios neurológicos e psiquiátricosassociados com a disfunção de glutamato.
9. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que o distúrbio é esquizofrenia.
10. Método para o tratamento ou prevenção de distúrbiosneurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção de glutamato em umanimal em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de quecompreende a etapa de administrar ao dito animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4.
11. Método para o tratamento ou prevenção de distúrbiosneurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção de glutamato em umanimal em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de quecompreende a etapa de administrar ao dito animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 5.
12. Método de acordo com as reivindicações 9 ou 10,caracterizado pelo fato de que o distúrbio é a esquizofrenia.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679261A (zh) * 2007-03-09 2010-03-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 哌嗪和哌啶mGluR5增效剂
GB0711521D0 (en) * 2007-06-14 2007-07-25 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009099177A1 (ja) * 2008-02-06 2009-08-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. アミノイミダゾール誘導体
WO2011075699A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
GB201118613D0 (en) * 2011-10-27 2011-12-07 Nat Univ Ireland Compounds
US8822464B2 (en) 2011-11-28 2014-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8741892B2 (en) 2011-12-05 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8642774B2 (en) 2011-12-08 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8846948B2 (en) 2011-12-13 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8796467B2 (en) * 2011-12-13 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8937176B2 (en) * 2011-12-14 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8883789B2 (en) * 2011-12-14 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8716277B2 (en) * 2011-12-14 2014-05-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity
US8889677B2 (en) 2012-01-17 2014-11-18 Boehringer Ingellheim International GmbH Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators
AU2014211727B2 (en) * 2013-02-04 2018-07-26 Prexton Therapeutics Sa Positive allosteric modulators of mGluR3

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3236243A1 (de) * 1982-09-30 1984-04-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Schwefelhaltige indolderivate
JP2001261657A (ja) * 2000-03-17 2001-09-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体
JP2005502623A (ja) * 2001-07-02 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換ピペラジンおよびジアゼパン
WO2003093236A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Euro-Celtique, S.A. 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
EP1618090A1 (en) * 2003-04-11 2006-01-25 Novo Nordisk A/S 11ß-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
WO2004089415A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
JP2007506741A (ja) * 2003-09-23 2007-03-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 向代謝性グルタミン酸受容体のピラゾール系調節剤
JP2008504278A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用

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