BRPI0706423A2 - uso de compostos orgánicos - Google Patents
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Abstract
USO DE COMPOSTOS ORGáNICOS.A presente invenção refere-se a um método para melhorar o controle de glicose administrando-se um inibidor de DPP-IV a um paciente em necessidade do mesmo, antes ou com a refeição da noite.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE COMPOSTOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se a um método para tratar um paci-ente que sofre de hiperglicemia em que vildagliptina, preferivelmente 100mg, 50 mg ou 25 mg de vildagliptina, ou um sal desta é administrada ao refe-rido paciente antes ou com a refeição da noite, ou a um método para reduzira produção de glicose hepática durante a noite um paciente que sofre dehiperglicemia, em que vildagliptina, preferivelmente 100 mg, 50 mg ou 25 devildagliptina, ou um sal desta é administrada ao referido paciente antes oucom a refeição da noite. Preferivelmente para um paciente com diabetes tipo2 e com hemoglobina glicosilada de referência (HbAIc) > 8,0%.
Os pacientes tratados estão sofrendo preferivelmente de hiper-glicemia tal como diabetes melito não dependente de insulina ou Metabolis-mo de Glicose Prejudicado (IGM) preferivelmente Tolerância à Glicose Pre-judicada (IGT).
Diabetes melito é um distúrbio relativamente comum que é ca-racterizado por hiperglicemia. Há três tipos básicos de diabetes melito, tipo Iou diabetes melito dependente de insulina (IDDM), tipo 2 ou diabetes melitonão dependente de insulina (NIDDM), e resistência à insulina tipo A. Pacien-tes com ou diabetes tipo I ou tipo 2 podem ficar insensíveis aos efeitos dainsulina exógena ("resistente à insulina") através de uma variedade de me-canismos. A resistência à insulina do tipo A resulta de mutações no genereceptor de insulina ou defeitos nos sítios pós-receptores de ação crítica pa-ra metabolismo de glicose. O diabetes é geralmente controlado através deadministração de insulina exógena (especialmente em diabéticos tipo I), con-trole dietético e exercício (especialmente em diabéticos tipo 2) ou ambos.
Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM) é definido por níveisde glicose no sangue que estão acima da faixa normal, porém não estãoaltos o bastante para satisfazer os critérios diagnósticos para o diabetes me-lito tipo 2. A incidência de IGM varia de país para país, porém normalmenteocorre 2-3 vezes mais freqüentemente do que diabetes evidente. Até recen-temente, indivíduos com IGM tiveram a imprensão de ser pré-diabéticos,porém dados de vários estudos epidemiológicos provam que indivíduos comIGM são heterogêneos com respeito ao seu risco de diabetes e seu risco demorbidez cardiovascular e mortalidade. Entre indivíduos com IGM1 cerca de58% têm Tolerância à Glicose Prejudicada (IGT)1 outros 29% têm Glicose deJejum Prejudicada (IFG)1 e 13% têm igualmente anormalidades (IFG/IGT).IGT é caracterizada por hiperglicemia pós-prandial elevada (pós-refeição),ao mesmo tempo que IFG foi definido pela ADA com base em valores glicê-micos em jejum.
As categorias de Tolerância à Glicose Normal (NGT), IGM e dia-betes melito tipo 2 foram definidos pela ADA (American Diabetes Associati-on) em 1997.
O uso de inibidores de DPP-4 para o tratamento de hiperglice-mia é um novo método terapêutico promissor.
Inibidores de DPP-4 aumentam os níveis de plasma pós-refeiçãode GLP-1 intacta (ativa) e GIP em pacientes com hiperglicemia, por exemplodiabetes melito tipo 2 por inibição de DPP-4, a enzima que degrada e inativaestes hormônios incretina. Porque a liberação de hormônio incretina é de-pendente da ingestão de nutriente, poderia ser esperado que a inibição deDPP-4 tivesse pouca influência sobre GLP-1 ou GIP no estado de jejum.
Durante o desenvolvimento clínico de inibidores de DPP-4, ocandidato surpreendentemente descobriu um método de tratamento que po-de fornecer benefícios terapêuticos adicionais para o tratamento de pacientehipoglicêmico.
Na verdade, benefícios terapêuticos adicionais (por exemplo,benefícios farmacodinâmicos) podem ser mostrados se o inibidor de DPP-4é administrado ao paciente antes ou com a refeição da noite, preferivelmentea um paciente com diabetes tipo 2 e com HbAIc de referência > 8,0%.
Assim, a presente invenção refere-se a;um método para tratar um paciente que sofre de hiperglicemia,em que um inibidor de DPP-4 ou um sal deste é administrado ao referidopaciente antes ou com a refeição da noite.
Uso de um inibidor de DPP-4 ou um sal deste para a fabricaçãode um medicamento para o tratamento de hiperglicemia, em que o inibidorde DPP-4 é administrado ao referido paciente antes ou com a refeição danoite.
Um método para reduzir a produção de glicose hepática durantea noite em um paciente que sofre de hiperglicemia, em que um inibidor deDPP-4 ou um sal deste é administrado ao referido paciente antes ou com arefeição da noite.
Uso de um inibidor de DPP-4 ou um sal deste para a fabricaçãode um medicamento para reduzir a produção de glicose hepática durante anoite em um paciente que sofre de hiperglicemia, em que o inibidor de DPP-4 é administrado ao referido paciente antes ou com a refeição da noite.
Os métodos aqui descritos ou usos em que;
- o paciente está sofrendo de diabetes tipo 2, ou
- o paciente está sofrendo de diabetes tipo 2 com HbAIc de refe-rência > 8,0%.
Os métodos aqui descritos ou usos em que;
- o paciente está sofrendo de IGT.
Os métodos aqui descritos ou usos em que;
- o inibidor de DPP-4 é vildagliptina ou um sal desta,
- entre 25 mg e 100 mg ou 50 mg e 100 mg de vildagliptina ouum sal desta, são administrados antes ou com a refeição da noite, ou
- 25 mg, 50 mg ou 100 mg de vildagliptina ou um sal desta, sãoadministrados antes ou com a refeição da noite.
Um método para tratar um paciente com diabetes tipo 2 e comHbAIc de referência > 8,0%, em que, entre 25 mg e 100 mg ou 50 mg e 100mg de vildagliptina (preferivelmente 25, 50 ou 100 mg de vildagliptina) ou umsal desta são administrados ao referido paciente antes ou com a refeição danoite.
Uso de um inibidor de DPP-4 ou um sal deste para a fabricaçãode um medicamento para o tratamento de um paciente com diabetes tipo 2 ecom HbAIc de referência > 8,0%, em que entre 25 mg e 100 mg ou 50 mg e100 mg de vildagliptina (preferivelmente 25, 50 ou 100 mg de vildagliptina)ou um sal desta são administrados ao referido paciente antes ou com a re-feição da noite.
Um método para reduzir a produção de glicose hepática durantea noite em um paciente com diabetes tipo 2 e com HbAIc de referência >8,0%, em que, entre 100 mg e 50 mg de vildagliptina (preferivelmente 25, 50ou 100 mg de vildagliptina) ou um sal desta são administrados ao referidopaciente antes ou com a refeição da noite.
Uso de um inibidor de DPP-4 ou um sal deste para a fabricaçãode um medicamento para reduzir a produção de glicose hepática durante anoite em um paciente com diabetes tipo 2 e com HbAIc de referência >8,0%, em que, entre 25 mg e 100 mg ou 50 mg e 100 mg de vildagliptina(preferivelmente 25, 50 ou 100 mg de vildagliptina) ou um sal desta são ad-ministrados ao referido paciente antes ou com a refeição da noite.
Os métodos aqui descritos ou usos em que uma dosagem diáriade 100 mg de vildagliptina ou um sal desta, é administrada ao paciente.
Os métodos aqui descritos ou usos em que uma dosagem únicadiária de 100 mg de vildagliptina ou um sal desta, é administrada ao pacien-te, isto é, 100 mg são administrados antes ou com a refeição da noite.
Os métodos aqui descritos ou usos em que 50 mg bid (duas ve-zes ao dia, isto é, 100 mg por dia) de vildagliptina ou um sal desta, são ad-ministrados e 50 mg são administrados ao paciente antes ou com a refeiçãoda noite. Preferivelmente, os primeiros 50 mg são administrados antes (porexemplo até 1 hora antes, ou até 10 minutos antes) do desjejum ou com odesjejum.
Os métodos aqui descritos ou usos em que 25 mg bid (isto é,duas vezes ao dia, 50 mg por dia) de vildagliptina ou um sal deste, são ad-ministrados e 25 mg são administrados ao paciente antes ou com a refeiçãoda noite. Preferivelmente, os primeiros 25 mg são administrados antes (porexemplo, até 1 hora antes, ou até 10 minutos antes) do desjejum ou com odesjejum.
Os métodos aqui descritos ou usos em que vildagliptina ou umsal desta é administrado, cerca de 30 minutos disso antes da refeição dojantar.
A requerente descobriu da mesma forma que a produção de gli-cose hepática durante a noite, pode ser reduzida em um paciente com dia-betes tipo 2, especialmente com uma HbAIc de referência > 8,0%, se pelomenos uma dosagem de 100 mg de vildagliptina ou um sal deste, for admi-nistrado ao paciente antes ou com a refeição da manhã, ou antes ou com oalmoço.
Assim, em um outro aspecto, a presente invenção refere-se aum método para reduzir a produção de glicose hepática durante a noite emum paciente com diabetes tipo 2, especialmente com uma HbAIc de refe-rência > 8,0%, em que pelo menos 100 mg de vildagliptina (preferivelmenteentre 100 mg e 150 mg ou uma dosagem específica de 100 mg ou 150 mgde vildagliptina) ou um sal desta são administrados ao referido paciente an-tes ou com a refeição da manhã, ou antes ou com o almoço.
Assim, em um outro aspecto, a presente invenção refere-sè aouso de vildagliptina ou um sal desta para a fabricação de um medicamentopara reduzir a produção de glicose hepática durante a noite em um pacientecom diabetes tipo 2, especialmente com uma HbAIc de referência > 8,0%,em que pelo menos 100 mg de vildagliptina (preferivelmente entre 100 mg e150 mg ou uma dosagem específica de 100 mg ou 150 mg de vildagliptina)ou um sal desta é administrada ao referido paciente antes ou com a refeiçãoda manhã, ou antes ou com o almoço.
Os métodos aqui descritos ou usos em que o inibidor de DPP-4é administrado em combinação com metformina. Preferivelmente com 250mg, 500 mg, 750 mg, 850 mg ou 1000 mg de metformina. Preferivelmente,metformina é administrada da mesma forma antes ou com a refeição da noite.
O termo "inibidor de DPP-IV" é pretendido indicar uma moléculaque exibe inibição da atividade enzimática de DPP-IV e enzimas funcional-mente relacionadas, tal como de 1-100% de inibição, e especialmente pre-serva a ação de moléculas de substrato, incluindo porém não limitadas aopeptídeo-1 similar a glucagon, polipeptídeo inibidor gástrico, peptídeo histidi-na-metionina, substância Ρ, neuropeptídeo Y, e outras moléculas tipicamen-te contendo resíduos de alanina ou prolina na segunda posição aminotermi-nal. Tratamento com inibidores de DPP-IV prolonga a duração da ação desubstratos de peptídeo e aumenta os níveis de suas formas não degrada-das, intactas, levando a um espectro de atividades biológicas pertinentes àinvenção descrita.
DPP-IV pode ser empregada no controle de metabolismo de gli-cose porque seus substratos incluem os hormônios insulinotrópicos quePeptídeo-1 similar a glucagon (GLP-1) e Peptídeo inibidor gástrico (GIP).GLP-1 e GIP são ativos apenas em suas formas intactas; a remoção de seusdois aminoácidos N-terminais ativa-os. Na administração in vivo de inibido-res sintéticos de DPP-IV previne a degradação N-terminal de GLP-1 e GIP,resultando em concentrações de plasma mais altas destes hormônios, se-creção de insulina aumentada e, portanto, tolerância à glicose melhorada.Para esse propósito, os compostos químicos são testados quanto à sua ca-pacidade para inibir a atividade de enzima de CD26/DPP-IV purificada. Re-sumidamente, a atividade de CD26/DPP-IV é medida in vitro por sua capaci-dade de clivar o substrato sintético Gli-Pro-p-nitroanilida (Gli-Pro-pNA). Aclivagem de Gli-Pro-pNA por DPP-IV libera o produto p-nitroanilida (pNA),cuja taxa de apresentação está diretamente proporcional à atividade de en-zima. A inibição da atividade de enzima por inibidores de enzima específicosreduz a velocidade da geração de pNA. A interação mais forte entre um ini-bidor e a enzima, resulta em uma taxa mais lenta de geração de pNA. As-sim, o grau de inibição da taxa de acúmulo de pNA é uma medida direta daresistência de inibição de enzima. O acúmulo de pNA é medido com um es-pectrofotômetro. A constante de inibição, Ki, para cada composto é determi-nada incubando-se as quantidades fixas de enzima com várias concentra-ções diferentes de inibidor e substrato.
No presente contexto, "um inibidor de DPP-IV" é pretendido damesma forma compreender metabólitos ativos e pró-fármacos destes, taiscomo metabólitos ativos e pró-fármacos de inibidores de DPP-IV. Um "meta-bólito" é um derivado ativo de um inibidor de DPP-IV produzido quando oinibidor de DPP-IV é metabolizado. Um "pró-fármaco" é um composto que émetabolizado para um inibidor de DPP-IV ou é metabolizado para o(s) mes-mo(s) metabólito(s) como um inibidor de DPP-IV. No presente contexto, otermo "um inibidor de DPP-IV" é pretendido da mesma forma que compre-ender sais farmacêuticos destes.
Inibidores de DPP-IV são conhecidos na técnica. À seguir, é feitareferência aos representantes de inibidores de DPP-IV:
Inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos seguintes pe-didos de patente; WO 02053548 especialmente compostos 1001 a 1293 eexemplos 1 a 124, WO 02067918 especialmente compostos 1000 a 1278 e2001 a 2159, WO 02066627 especialmente os exemplos descritos, WO02/068420 especialmente todos os compostos especificamente listados nosexemplos I a LXIII e os análogos correspondentes descritos, compostos atémesmo preferidos são 2(28), 2(88), 2(119), 2(136) descritos na tabela apre-senta IC50, WO 02083128, tal como nas reivindicações 1 a 5, especialmentecompostos descritos nos exemplos 1 a 13 e as reivindicações 6 a 10, US2003096846, especialmente os compostos especificamente descritos, WO2004/037181, especialmente exemplos 1 a 33, WO 0168603, especialmentecompostos dos exemplos 1 a 109, EP1258480 especialmente compostosdos exemplos 1 a 60, WO 0181337 especialmente exemplos 1 a 118, WO02083109 especialmente exemplos 1A a 1D, WO 030003250 especialmentecompostos dos exemplos 1 a 166, preferivelmente 1 a 8, WO 03035067 es-pecialmente os compostos descritos nos exemplos, WO 03/035057 especi-almente os compostos descritos nos exemplos, US2003216450 especial-mente exemplos 1 a 450, WO 99/46272 especialmente compostos das rei-vindicações 12, 14, 15 e 17, WO 0197808 especialmente compostos da rei-vindicação 2, WO 03002553 especialmente compostos dos exemplos 1 a 33,WO 01/34594 especialmente os compostos descritos nos exemplos 1 a 4,WO 02051836 especialmente exemplos 1 a 712, EP1245568 especialmenteexemplos 1 a 7, EP1258476 especialmente exemplos 1 a 32, US2003087950 especialmente os exemplos descritos, WO 02/076450 especi-almente exemplos 1 a 128, WO 03000180 especialmente exemplos 1 a 162,WO 03000181 especialmente exemplos 1 a 66, WO 03004498 especialmen-te exemplos 1 a 33, WO 0302942 especialmente exemplos 1 a 68, US6482844 especialmente os exemplos descritos, WO 0155105 especialmenteos compostos listados nos exemplos 1 e 2, WO 0202560 especialmente e-xemplos 1 a 166, WO 03004496 especialmente exemplos 1 a 103, WO03/024965 especialmente exemplos 1 a 54, WO 0303727 especialmenteexemplos 1 a 209, WO 0368757 especialmente exemplos 1 a 88, WO03074500 especialmente exemplos 1 a 72, exemplos 4.1 a 4.23, exemplos5.1 a 5.10, exemplos 6.1 a 6.30, exemplos 7.1 a 7.23, exemplos 8.1 a 8.10,exemplos 9.1 a 9.30, WO 02038541 especialmente exemplos 1 a 53, WO02062764 especialmente exemplos 1 a 293, preferivelmente o composto doexemplo 95 (Cloridrato de 2-{{3-(aminometil)-4-butóxi-2-neopentil-1-oxo-1,2diidro-6-isoquinolinil}óxi}acetamida), WO 02308090 especialmente exemplos1-1 a 1-109, exemplos 2-1 a 2-9, exemplo 3, exemplos 4-1 a 4-19, exemplos5-1 a 5-39, exemplos 6-1 a 6-4, exemplos 7-1 a 7-10, exemplos 8-1 a 8-8,exemplos 7-1 a 7-7 da página 90, exemplos 8-1 a 8-59 das páginas 91 a 95,exemplos 9-1 a 9-33, exemplos 10-1 a 10-20, US 2003225102 especialmen-te compostos 1 a 115, compostos dos exemplos 1 a 121, preferivelmentecompostos a) a z), aa) a az), ba) a bz), ca) a cz) e da) a dk), WO 0214271especialmente exemplos 1 a 320, US 2003096857, pedido US N0 De série09/788.173 depositado em 16 de fevereiro de 2001 (arquivo do procuradorLA50) especialmente os exemplos descritos, W099/38501 especialmente osexemplos descritos, W099/46272 especialmente os exemplos descritos eDE19616 486 A1 especialmente val-pir, val-tiazolidida, isoleucil-tiazolidida,isoleucil-pirrolidida, e sais "fumar" de isoleucil-tiazolidida e isoleucil-pirrolidida.
Outros inibidores de DPP-IV preferidos incluem os exemplosespecíficos descritos na Patente U.S. Números 6124305 e US 6107317, Pe-didos de Patente Internacional, Números de Publicação WO 9819998, WO95153 09 e WO 9818763; tal como 1[2-[(5 eianopiridin-2-il)aminoetilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina e (2S)-l-[(2S)-2 arnino-3,3-dimetilbutanoil]-2-pirrolidinacarbonitrila.Em uma outra modalidade preferida, o inibidor de DPP-IV é umaN-peptidil-O-aroil hidroxilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável. Aroi-Ia é, por exemplo, naftilcarbonila; ou benzoíla que é não substituída ou monoou dissubstituída, por exemplo, por alcóxi inferior, alquila inferior, halogênioou, preferivelmente, nitro. A porção de peptidila compreende preferivelmentedois α-aminoácidos, por exemplo, glicina, alanina, leucina, fenilalanina, Iisinaou prolina, dos quais aquele diretamente ligado ao átomo de nitrogênio dehidroxilamina é preferivelmente prolina.
Em cada caso, em particular nas reivindicações do composto enos produtos finais dos exemplos de funcionamento, a matéria objeto dosprodutos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações estão poreste meio incorporadas no presente pedido por referência a estas publica-ções.
WO 9819998 descreve N-(glicila N'-substituída)-2-ciano pirrolidi-nas, em particular 1-[2-[5-Cianopiridin-2-il] amino]-etilamino] acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina.
Compostos preferidos descritos em W003/002553 são listadosnas páginas 9 a 11 e estão incorporados no presente pedido por referência.
DE19616 486 A1 descreve val-pir, val-tiazolidida, isoleucil-tiazolidida, isoleucil-pirrolidida, e sais "fumar" de isoleucil-tiazolidida e isoleu-cil-pirrolidida.
WO 0034241 e US 6110949 descrevem adamantil-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas N-substituídas e W (glicila substituída)-4-ciano pirrolidi-nas respectivamente. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmenteaqueles citados nas reivindicações 1 a 4.
WO 9515309 descreve o 2-cianopirrolidina amidas de aminoáci-do como inibidores de DPP-IV e WO 9529691 descreve derivados de pepti-dila de diésteres de ácidos alfa-aminoalquilfosfônicos, particularmente aque-les com prolina ou estruturas relacionadas. Inibidores de DPP-IV de interes-se são especialmente aqueles citados na Tabela 1 a 8.
Em WO 01/72290, inibidores de DPP-IV de interesse são espe-cialmente aqueles citados no exemplo 1 e reivindicações 1, 4 e 6.WO 9310127 descreve ésteres borônicos de prolina úteis comoinibidores de DPP-IV. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmenteaqueles citados nos exemplos 1 a 19.
Pedido de patente publicado WO 9925719 descreve sulfostina,um inibidor de DPP-IV preparado cultivando-se um microorganismo Strep-tomyces.
WO 9938501 descreve anéis heterocíclicos de 4 a 8 membrosN-substituídas. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aque-les citados nas reivindicações 15 a 20.
WO 9946272 descreve compostos fosfóricos como inibidores deDPP-IV. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aqueles cita-dos nas reivindicações 1 a 23.
Outros inibidores de DPP-IV preferidos são os compostos defórmula I, Il ou Ill descritos no pedido de patente WO 03/057200 na página14 a 27. Inibidores de DPP-IV mais preferidos são os compostos especifica-mente descritos nas páginas 28 e 29.
Pedidos de patente publicados WO 9967278 e WO 9967279descrevem pró-fármacos de DPP-IV e inibidores da forma A-B-C onde C éum inibidor estável ou instável de DPP-IV.
Preferivelmente, a N-peptidil-O-aroil hidroxilamina é um compos-to de fórmula VII
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
j é 0,-1 ou 2; Re1 representa a cadeia lateral de um aminoácido natural; e R^representa alcóxi inferior, alquila inferior, halogênio ou nitro; ou um sal far-maceuticamente aceitável deste.
Em uma modalidade muito preferida da invenção, a N-peptidil-O-aroil hidroxilamina é um composto de fórmula Vlla<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
N-Peptidil-O-aroil hidroxilaminas, por exemplo, de fórmula Vll ouVila, e sua preparação são descritos por H.U. Demut e outros em J. EnzymeInhibition 1988, Vol. 2, páginas 129-142, especialmente nas páginas 130-132.
Inibidores de DPP-IV preferidos são aqueles descritos por MonaPatel e col. (Expert Opinion Investig Drugs. Abril de 2003; 12(4):623-33) noparágrafo 5, especialmente P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 e outros, cuja publicação está por este meio incorporada por referênciaespecialmente os inibidores de DPP-IV descritos.
Outro inibidor de DPP-IV preferido é o N0 815541 (T 6666) deTanabe.
Inibidores de DPP-IV preferidos são da mesma forma descritosnos pedidos de patente WO 02/083128, especialmente os compostos descri-tos nos exemplos 1 a 13, US 6.395.767 exemplos 1 a 109 e WO 03/033671todos os compostos especificamente descritos, por exemplo, compostos 1 a393, compostos das páginas 67-70.
FE-999011 é descrito no pedido WO 95/15309 página 14, comocomposto N0 18.
Outro inibidor preferido é o composto BMS-477118 descrito emWO 2001068603 ou Patente U.S. N0 6.395.767 (composto do exemplo 60)da mesma forma conhecido como é (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il)-1 -oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrila, benzoato (1:1) como descrito na Fórmula M do pedido de paten-te WO 2004/052850 na página 2, e a base livre correspondente, (IS,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidróxi-triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabi^[3.1.0]hexano-3-carbonitrila (M') e seu monoidrato (M") como descrito naFórmula M do pedido de patente WO 2004/052850 na página 3. O compostoBMS-477118 é da mesma forma conhecido como saxagliptina.
Outro inibidor preferido é o composto GSK23A descrito em WO03/002531 (exemplo 9) da mesma forma conhecido como cloridrato de(2S,4S)-1-((2R)-2-amino-3-[(4-metoxibenzil)sulfonil]-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila.
P32/98 (número CAS: 251572-86-8) da mesma forma conhecidocomo 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina pode ser utilizadocomo mistura de 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina e (2E)-2-butenodioato (2:1) e é descrito em WO 99/61431 e a fórmula abaixo,
<formula>formula see original document page 13</formula>
é descrito em WO 99/61431 e da mesma forma em Diabetes 1998, 47, 1253-1258, no nome de Probiodrug, bem como o composto P93/01 descrito pelamesma companhia.
Outros inibidores de DPP-IV muito preferidos são os compostosdescritos no pedido de patente WO 02/083128 tal como nas reivindicações 1a 5. Inibidores mais preferidos de DPP-IV são os compostos especificamentedescritos pelos exemplos 1 a 13 e as reivindicações 6 a 10.
Outros inibidores de DPP-IV muito preferidos são os compostosdescritos Por Bristol-Myers Squibb tal como Saxagliptina (BMS477118).
Outros inibidores de DPP-IV muito preferidos da invenção sãodescritos no pedido de patente Internacional WO 02/076450 (especialmenteos exemplos 1 a 128) e por Wallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Che-mistry Letters 14 (2004) 859-863) especialmente o composto 1 e os compos-tos listados nas tabelas 1 e 2. O composto preferido é o composto 21 e (tabe-la 1) da fórmula:<formula>formula see original document page 14</formula>
Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos pedi-dos de patente WO 2004/037169 especialmente aqueles descritos nos e-xemplos 1 a 48 e WO 02/062764 especialmente os exemplos descritos 1 a293, ainda preferidos são os compostos 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-diidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida descritos na página 7 e damesma forma no pedido de patente W02004/024184 especialmente nosexemplos de referência 1 a 4.
Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos no pedidode patente WO 03/004498 especialmente exemplos 1 a 33 e ainda mais pre-ferivelmente o composto da fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
MK-0431
descrito pelo exemplo 7 e da mesma forma conhecido como MK-0431 ouSitagIiptina(INN).
Em cada caso, em particular, nas reivindicações do composto enos produtos finais dos exemplos de funcionamento, a matéria objeto dosprodutos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações estão poreste meio incorporados no pedido presente através por à estas publicações.
Inibidores de DPP-IV preferidos são da mesma forma descritosno pedido WO 2004/037181 especialmente exemplos 1 a 33 e ainda maispreferivelmente os compostos descritos nas reivindicações 3 a 5.
Inibidores de DPP-IV preferidos adamantil-amino-acetil-2-cianopirrolidinas N-substituídas, N (glicila substituída)-4-ciano pirrolidinas, N-(glicila N'-substituída)-2-cianopirrolidinas, N-aminoacil tiazolidinas, N-aminoacil pirrolidinas, L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina, eL-alo-isoleucil pirrolidina, 1 -[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina, MK-431 e sais farmacêuticos destes.
Inibidores de DPP-IV mais preferidos são selecionados de mo-nocloridrato de carbonitrila de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino)etilami-no]acetil-2-pirolidina, (S)-1 -[(3-hidróxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirro-lidina e L-treo-isoleucil tiazolidina (código de combinação de acordo comProbiodrug: P32/98 como descrito acima), MK-0431, 3-(aminometil)-2-isobu-til-1-oxo-4-fenil-1,2-diidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e opcionalmentesais farmacêuticos destes.
Monocloridrato de carbonitrila de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilami-no)etilamino]acetil-2-pirolidina e (S)-1 -[(3-hidróxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina são especificamente descritos no Exemplo 3 de WO98/19998 e Exemplo 1 de WO 00/34241, respectivamente.
Especialmente preferidos são 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il) amino]etilamino} acetil-2-(S)-ciano-pirrolidina (da mesma forma nomeado monoclo-ridrato de carbonitrila de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino)etilamino]acetil-2-pirolidina ou DPP728), de fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
especialmente a forma de dicloridrato e monocloridrato deste, pirrolidina, 1-[(3-hidróxi-1-adamantil) amino] acetil-2-ciano-, (S) (da mesma forma nomea-do (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, LAF237 ouvildagliptina (INN)) de fórmulae L-treo-isoleucil tiazolidina (código de combinação de acordo com Probio-drug: P32/98 como descrito acima), MK-0431, GSK23A, saxagliptina, 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1,2-diidro-6-isoquinolinecarboxamida e2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e opcionalmente em todos os caso sais farmacêuti-cos destes.
DPP728 e LAF237 são especificamente descritos no Exemplo 3de WO 98/19998 e Exemplo 1 de WO 00/34241, respectivamente. DPP728 eLAF237 podem ser formulados como descrito na página 20 de WO 98/19998ou em WO 00/34241, ou no Pedido de Patente Internacional N°EP2005/000400 (número do pedido).
Quaisquer das substâncias descritas nos documentos patentesou publicações científicas supracitados, por este meio incluídos por referên-cia, são consideradas potencialmente útil como inibidores de DPP-IV a serempregado na realização da presente invenção.
Inibidor de DPP-IV a ser empregado sozinho de acordo com apresente invenção pode ser utilizado em associação com um veículo.
Um veículo no presente contexto é uma ferramenta (natural, sin-tética, peptídica, não peptídica) por exemplo uma proteína que transportasubstâncias específicas através da membrana celular na qual é incrustadana célula. Veículos diferentes (naturais, sintéticos, peptídicos, não peptídi-cos) são requeridos para transportar substâncias diferentes, visto que cadauma é projetada para reconhecer apenas uma substância, ou grupo de subs-tâncias similares.
Quaisquer meios de detecção conhecidos pela pessoa versadana técnica podem ser utilizados para detectar a associação de DPP-IV comum veículo, por exemplo, rotulando-se o veículo.
Mais preferidos são os inibidores de DPP-IV oralmente ativos esais farmacêuticos destes.
Os ingredientes ativos (metformina ou inibidores de DPP-IV) ousais farmaceuticamente aceitáveis destes de acordo com a presente inven-ção podem da mesma forma ser utilizados em forma de um solvate, tal comoum hidrato ou incluindo outros solventes, utilizados para cristalização.
No presente contexto, os termos "(S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino] acetil-2-ciano-pirrolidina" ou "LAF237" ou "vildagliptina" é da mesmaforma pretendido compreender qualquer sal ou forma de cristal deste.
Em uma modalidade mais preferida, o inibidor de DPP-IV é adi-cionado ao tratamento de diabetes-padrão em pacientes cuja doença não foicontrolada adequadamente apenas por metformina.
Os métodos presentes ou usos são particularmente úteis para aprevenção ou atraso do progresso de condições associadas com diabetestipo 2 ou IGT1 particularmente condições cardiovasculares e microvasculares.
Metformina, isto é, Ν,Ν-dimetilimidocarbonimida diamida, é umcomposto conhecido aprovado pela U.S. Food & Drug Administration para otratamento terapêutico de diabetes. O composto e sua preparação são des-critos, por exemplo, na Patente U.S. N0 3.174.901, emitida em 23 de maio de1965.
No presente contexto, o termo "metformina" é da mesma formapretendido compreender qualquer sal ou forma de cristal, especialmente osal de cloridrato de metformina.
O termo "antes da refeição da noite" utilizado aqui significa aadministração do inibidor de DPP-4 até 1 hora, preferivelmente até 30 minu-tos antes da refeição da noite, por exemplo, 10 , 5 ou 1 minuto antes da re-feição da noite.
O termo "com a refeição da noite" utilizado aqui significa admi-nistração do inibidor de DPP-4 concomitantemente com a refeição da noiteou opcionalmente até, por exemplo, 10 , 5 ou 1 minuto após a refeição danoite.
Além disso, quando utilizado aqui, "uma dose diária" significa adose administrada dentro de um período de 24 horas.
O termo "prevenção" significa administração profilática do ingre-diente ativo aos pacientes saudáveis para prevenir a erupção das condiçõesmencionadas aqui. Além disso, o termo "prevenção" significa administraçãoprofilática de tal ingrediente ativo aos pacientes que estão em um pré-estágio das condições, a ser tratadas.
O termo "atraso do progresso" utilizado aqui significa a adminis-tração do ingrediente ativo aos pacientes que estão em um pré-estágio dacondição a ser tratada, aos cujos pacientes uma pré-forma da condição cor-respondente é diagnosticada.
Pelo termo "tratamento" entende-se a administração e cuidadode um paciente com a finalidade de combater a doença, condição, ou distúr-bio. O termo "tratamento" da mesma forma abrange o "atraso do progresso"da doença tratada.
Quando aqui utilizado, o termo "paciente" refere-se a um animalque está sofrendo de hiperglicemia, por exemplo, diabetes tipo 2 ou IGM. Oanimal preferido é um mamífero, tais como cachorros, gatos, cavalos, vacase seres humanos. É preferido que o paciente seja um ser humano.
Neste campo, a idade da população de paciente preferida é de45 anos em diante.
O termo "um paciente com diabetes tipo 2 e com HbAIc > 8,0%de referência" refere-se a um paciente tendo um nível de hemoglobina glico-silada, isto é, nivel de HbAIc mais alto que 8%, antes do tratamento que se-gue o método aqui descrito de tratamento.
A pessoa versada na técnica pertinente é completamente permi-tida selecionar um modelo de teste pertinente e protocolos para provar osefeitos benéficos da invenção.
O monitoramento do estado glicêmico, como realizado pelos pa-cientes e fornecedores de cuidado médico, é bem-conhecido na técnica talcomo relatado em Diabetes Care "Tests of Glycemia in Diabetes - AmericanDiabetes Association" 2003 26: S106-108 e descrito abaixo. Esta publicaçãoestá por este meio incorporada por referência em sua totalidade.
A revisão da técnica da American Diabetes deve ser consultadapara informação adicional (por exemplo, Goldstein DE, Little RR, Lorenz RA,Malone Jl, Nathan D, Peterson CM: Tests of glycemia in diabetes (TechnicalReview). Diabetes Care 18:896 - 909, 1995).Teste de Hemoglobina Glicada (GHb ou HbAi12):
GHb, da mesma forma referida glicoemoglobina, hemoglobinaglicosilada, HbAic, ou HbA1, é um termo utilizado para descrever uma sériede componentes de hemoglobina secundária estável formados lentamente enão enzimaticamente de hemoglobina e glicose. A taxa de formação de GHbé diretamente proporcional à concentração de glicose ambiente. Conside-rando que os eritrócitos são livremente permeáveis à glicose, o nível de GHbem uma amostra de sangue fornece uma história glicêmica dos 120 dias an-teriores, o período de vida de eritrócito médio.Muitos tipos diferentes de métodos de ensaio de GHb estão dis-
poníveis para o laboratório clínico rotineiro, por exemplo, HbA1c pode sermedida por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) utilizando ométodo de troca iônica em um analisador Bio-Rad Diamat. Métodos diferem-se consideravelmente com respeito aos componentes glicàdos medidos, in-terferências, e faixa não diabética. HbA1c tornou-se o padrão preferido paraavaliar o controle glicêmico. Referindo-se a este teste, o termo "teste deA1C" será utilizado.
As provas do progresso do nível de glicose (por exemplo, ensaiode GSP, A1C, insulina) são bem-conhecidas pelos médicos e relatadas natécnica, por exemplo, pela American Diabetes Association.
Preferivelmente, o paciente tratado nos métodos descritos ante-riores ou usos, está sofrendo de hiperglicemia. Mais preferivelmente, o paci-ente que sofre de hiperglicemia, está sofrendo de uma doença selecionadade mellitus dentre diabetes melito, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, resistên-cia à insulina tipo A, IGM, IFG ou IGT. Em uma modalidade preferida, o pa-ciente está sofrendo de diabetes tipo Il ou IGT. Em outra modalidade preferi-da, o paciente tratado é um paciente cuja doença não foi controlada ade-quadamente apenas por metformina.
A estrutura dos agentes ativos identificada por números de códi-go, nomes genéricos ou comerciais pode ser tirada da edição atual do com-pêndio padrão "The Merck Index" ou de base de dados, por exemplo, Paten-tes Internationais (por exemplo, IMS World Publications). O teor correspon-dente deste está por este meio incorporado por referência. Qualquer pessoaversada na técnica é completamente permitido identificar os agentes ativose, com base nestas referências, também habilitados a fabricar e testar asindicações farmacêuticas e propriedades em modelos de teste-padrão, am-bos in vitro e in vivo.
Preferivelmente, os ingredientes ativos (por exemplo, inibidor deDPP-4) são compreendidos em uma preparação farmacêutica (veículos far-maceuticamente aceitáveis). As composições farmacêuticas de acordo coma invenção podem ser preparadas de uma maneira conhecida per se e sãoaquelas adequadas para administração enteral, tal como oral ou retal, e pa-renteral para mamíferos (animais homeotérmicos), incluindo homem, com-preendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto farmaco-logicamente ativo, sozinho ou em combinação com um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicaçãoenteral ou parenteral.
Preparações farmacêuticas para administração enteral ou paren-teral, e da mesma forma para ocular, são, por exemplo, em formas de doseunitária, tais como comprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas ou supo-sitórios e da mesma forma ampolas. Estas são preparados de uma maneiraque é conhecida per se, por exemplo, utilizando processos de misturação,granulação, revestimento, solubulização ou liofilização convencionais. Dessemodo, as preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas com-binando-se o composto ativo com excípientes sólidos, se desejado granu-lando-se uma mistura que foi obtida, e, se requerido ou necessário, proces-sando-se a mistura ou granulando-se em comprimidos ou núcleos de com-primido revestido depois de ter adicionado substâncias auxiliares adequa-das.
A dosagem do composto ativo pode depender de uma variedadede fatores, tal como modo de administração, espécies homeotérmicas, idadee/ou condição individual.
A dosagem do composto ativo pode depender de uma variedadede fatores, tal como modo de administração, espécies homeotérmicas, idadee/ou condição individual.
O ingrediente ativo correspondente ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste pode da mesma forma ser utilizado em forma de um hidra-to ou incluir outros solventes utilizados para cristalização.
A dosagem exata variará, claro, dependendo do composto em-pregado, modo de administração e tratamento desejado. O composto podeser administrado por qualquer rotina convencional, não oral ou preferivel-mente oralmente.
Em geral, resultados satisfatórios são obtidos quando o inibidorde DPP-IV especialmente vildagliptina é administrado em uma dosagem diá-ria de de cerca de 0,01 a 50 mg/kg, doses mais preferidas variaram de 0,1 a50mg/kg.
Para os mamíferos maiores, uma dosagem diária total indicadaestá na faixa de cerca de 0,01 a 100mg/kg do composto, convenientementeadministrado em doses divididas 2 a 4 vezes por dia em forma da dosagemunitária contendo, por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg do com-posto em forma de liberação prolongada.
Preferivelmente para o inibidor de DPP-IV especialmente vilda-gliptina, uma dosagem diária total indicada está na faixa dentre 1 e 500 mg,preferivelmente entre 10 e 200 mg de ingrediente ativo.
A dosagem oral diária de vildagliptina está entre 1 e 200 mg pre-ferivelmente entre 10 e 200 mg, por exemplo, 10 mg, ainda mais preferivel-mente entre 25 e 100 mg, por exemplo, 25 mg ou 30 ou 40 ou 50, 61, 70, 90,100 mg. A dosagem oral diária muito preferida de vildagliptina está entre 50e 100 mg.
Doses unitárias apropriadas para administração oral contêm, porexemplo, cerca de 25 a cerca de 100 mg do inibidor de DPP-IV especialmen-te vildagliptina, tal como preferivelmente 25, 50 ou 100 mg. Doses apropria-das para administração parenteral contêm, por exemplo, cerca de 1 a cercade 100mg do composto, por exemplo, de 10 a 50 mg.
O inibidor de DPP-IV pode da mesma forma ser administrado,por exemplo, todos os dias ou duas vezes ao dia.Os compostos podem ser administrados de maneira similar aospadrões conhecidos para usos nestas utilidades. A dosagem diária adequa-da para um composto particular dependerá de vários fatores tal como suapotência relativa de atividade. Uma pessoa versada na técnica pertinente étotalmente permitida determinar a dosagem terapeuticamente eficaz.
O composto da invenção pode ser administrado em base livrepara ou como um sal de amônio quaternário ou de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável. Tais sais podem ser preparados de maneira con-vencional e exibem a mesma ordem de atividade como as formas livres. Seestes compostos têm, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles po-dem formar sais de adição de ácido. Sais de adição de ácido corresponden-tes podem da mesma forma ser formados tendo, se desejado, um centrobásico adicionalmente presente. Os compostos que têm um grupo ácido (porexemplo, COOH) podem da mesma forma formar sais com bases.
Na presente invenção, o inibidor de DPP-IV pode da mesmaforma ser na forma de uma combinação que compreende um inibidor deDPP-IV na forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, e metforminaou o sal farmaceuticamente aceitável deste e opcionalmente pelo menos umveículo farmaceuticamente aceitável; em que os ingredientes ativos podemser administrados simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem,separadamente ou em uma combinação fixa (mesma formulação galênica).
Uma preparação combinada que compreende um inibidor deDPP-IV na forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre e metforminaou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e opcionalmente pelo menosum, isto é, um ou mais, por exemplo, dois, veículo(s) farmaceuticamente a-ceitável(éis) para uso simultâneo, separado ou seqüencial é especialmenteum "kit de partes" no sentido que os components, um inibidor de DPP-IV emforma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre e metformina ou o sal far-maceuticamente aceitável deste, pode ser independentemente dosado oupor uso de combinações fixas diferentes com quantidades distinguidas doscomponentes, isto é, em pontos de tempo diferentes ou simultaneamente.As partes do kit de partes podem em seguida, por exemplo, ser administra-dos simultaneamente ou cronologicamente alternados, isto é, em pontos detempo diferentes e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qual-quer parte do kit de partes.
Um quantidade terapeuticamente eficaz de cada dos componen-tes da combinação da presente invenção pode ser administrada simultane-amente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, e os componentes po-dem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa.
A invenção foi descrita acima por referência às modalidades pre-feridas, porém, visto que aqueles versados na técnica apreciará, muitas adi-ções, omissões e modificações são todas possíveis dentro do escopo dasreivindicações abaixo.
Todas as patentes e referências de literatura citadas neste pedi-do estão por este meio incorporadas por referência em sua totalidade. Nocaso de inconsistências, a descrição presente, incluindo as definições e in-terpretações, prevalecerá.
Exemplo 1: Estudo clínico - Sinopse de estudo e horário de avaliaçãoFármaco Investiqacional:
1) Vildagliptina: comprimido de 100 mg - 2) Comparação com comprimido deplacebo
Título de Estudo:
Um estudo de cruzamento, de dois períodos, duplo cego, aleato-rizado para comparar perfis glicêmicos em pacientes com diabetes tipo 2depois da administração de 100 mg de vildagliptina uma vez ao dia pela ma-nhã ou à noite.
Objetivos:
Produção de glicose hepática basal (HGP) em pacientes diabéti-cos tipo 2 é elevada e o aumento em HGP correlaciona-se rigorosamentecom a gravidade de hiperglicemia no jejum. O objetivo deste estudo é explo-rar se ou não o regime de dosagem administrado à noite (por exemplo, comouma vez por dia) pode resultar na melhor supressão de HGP durante a noite,e portanto, resultar no melhor controle dos perfis glicêmicos em 24 horasalém de FPG (glicose plasmática de jejum).Objetivo primário:
Comparar o efeito de uma dosagem oral de 100 mg de vildaglip-tina administrados uma vez por dia pela manhã versus à noite sobre perfisde glicose pós-prandial durante 24 horas depois de 28 dias de tratamentoObjetivo(s) Secundário(s):
Comparar o efeito de 100 mg de vildagliptina administrados o-ralmente pela manhã ou à noite sobre os níveis de glicose plasmática emjejum (FPG) depois do tratamento durante 28 dias.
Comparar o efeito de 100 mg de vildagliptina administrado oral-mente pela manhã ou a noite em DDP4, GLP-1, glucagon, e níveis de insulina.
Avaliar a segurança e tolerabilidade de 100 mg de vildagliptinaadministrados uma vez ao dia à noite.
Projeto: Este é um estudo de cruzamento, de dois períodos, duplo cego, ale-atorizado. Um total de 40 pacientes com diabetes tipo 2 (masculinos e femi-ninos) é aleatorizado e pelo menos 38 completam o estudo (se o número depacientes que continuam no estudo cair para 38, quaisquer pacientes des-continuados a mais devem ser substituídas). Pacientes elegíveis participamem um tratamento de placebo simples cego de dois dias (período de funcio-namento). Depois do qual, cada paciente é aleatorizado para receber os se-guintes dois tratamentos (AB ou BA):
Tratamento A: um comprimido de 100 mg de vildagliptina pela manhã, umcomprimido de placebo pela noite (28 dias)
Tratamento B: um comprimido de placebo pela manhã; um comprimido de100 mg de vildagliptina pela noite (28 dias)
Há um período de avaliação de 28 dias incluindo uma limpezade 21 dias de agentes hipoglicêmicos orais anteriores tais como metforminae sulfonilurea. Uma amostra de glicose de plasmática em jejum (FPG) é reti-rada de cada paciente na avaliação, 7o Dia (durante a limpeza), e na linha dereferência (3o Dia). Pacientes que conhecem os critérios de inclu-são/exclusão são admitidos ao centro de estudo na noite do 4o Dia. No 3oDia (seguindo jejum de 10 h), avaliações de referência são completadas pa-ra confirmar elegibilidade do paciente.
No 2° Dia, os pacientes começam o período de funcionamentocom placebo simples cego. Cada paciente é administrado com comprimidosde placebo duas vezes ao dia durante dois dias (2° Dia & 1° Dia): um com-primido pela manhã 30 minutos antes do café da manhã e à noite 30 minutosantes do jantar. Assim que estabelecidos, os pacientes consomem refeiçõespadronizadas: o café da manhã que começa em torno de 08:00, o almoçoque começa em torno de 12:00, e o jantar que começa em torno de 18:00.No 1° Dia, a dose da manhã é administrada depois de um jejum durante anoite (10 h). Os pacientes consomem um café da manhã de ADA padrão 30minutos pós-dose e amostra de sangue ocorre em tempos especificadospara glicose, insulina, DPP4, GLP-1, e glucagon até 24 h pós-dose da ma-nhã. Depois deste período de funcionamento, os pacientes elegíveis partici-pam em dois períodos de tratamento de 28 dias sucessivos (paciente exter-no) e no término da avaliação de estudo. O período de funcionamento ésimples cego; considerando que os dois períodos de tratamento de 28 diassão duplos cego.
No 1° Dia, a primeira dose do primeiro período de tratamento éadministrada depois de um jejum durante a noite (pelo menos 10 h). Pacien-tes consomem um café da manhã de ADA padrão 30 minutos depois da ad-ministração do fármaco. Os pacientes são descarregados do centro de estu-do 4 horas pós-dose com orientação para manutenção dietética, aderênciaao regime de exercício prévio, medicamento de paciente externo durante 28dias, instruções para administrações de dose do paciente externos, um glu-cômetro, um diário do paciente externo, e um calendário marcado com visi-tas de retorno marcadas. Cada paciente recebe 2 frascos de medicamentode estudo - um contém medicamento que será tomado apenas pela manhã eo outro frasco contém medicamento de estudo que será tomado apenas ànoite. Durante os dias do paciente externo, pacientes administram as dosespela manhã e à noite imediatamente antes das refeições de café da manhã edo jantar, respectivamente. Pacientes voltam ao centro de estudo para umaavaliação de segurança interina, revisão das diárias do paciente externo, econtagem de pílulas uma vez no 14° Dia de cada Período de Tratamento. Aconcordância do paciente é avaliada nestas visitas através da responsabili-dade de fármaco. Pacientes que perderam mais que 10% (6 doses) de me-dicamento de estudo não é permitido continuar no estudo.
Para avaliações farmacocinéticas e farmacodinâmicas, os paci-entes voltam ao centro de estudo na noite do 26° Dia de cada Período deTratamento e permanecerão resididos até a manhã do 29° Dia. No 26° Dia1pacientes auto-administram a dose da noite e da janta antes da chegada aosítio de estudo. No 28° Dia de cada Período de Tratamento, a dose da ma-nhã é administrada depois de um jejum durante a noite (10 h). Pacientes têmque consumir um café da manhã de ADA padrão (às 08:00) 30 minutos de-pois da dosagem (às 07:30) e amostra de sangue ocorre em tempos especi-ficados para vildagliptina, DPP4, GLP-1, glicose, insulina, e glucagon até 24h pós-dose da manhã. De nota, níveis de glicose de pré-dose no 28° Dia decada Período de Tratamento são utilizados para determinar FPG. Amostraspara medida de HbAIc são coletadas antes da dosagem no 28° Dia de cadaperíodo de tratamento. A dose da noite é administrada 30 minutos antes darefeição do jantar (refeição às 18:00).
Com base nos resultados das avaliações de segurança no 27°Dia do Período de Tratamento 1, pacientes que continuam conhecendo oscritérios de elegibilidade começam a dosagem para o Período de Tratamento2 um dia após a conclusão da amostra PD durante o Período 1.
Avaliações de conclusão do estudo ocorrem depois da últimaavaliação farmacocinética/farmacodinâmica no Período de Tratamento 2(29° Dia). A Tabela 1 fornece uma avaliação do estudo,
(a) Tabela 1 Avaliação de Estudo
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>
* Apenas aos pacientes que continuam a conhecer os critérios de inclusão depois das avaliações de segurança no 27° Dia são fornecidos medica- mentos para o Período de Tratamento 2 na hora da descarga.
Número de Pacientes: 40 (38 têm que completar todas as avaliações)
Resumo dos Critérios para Inclusão:
Homens ou Mulheres (pós menopausa, surgicamente estéreis, ou utilizandométodo de barreira dupla de contracepção)
Idade 18-75 anos com diabetes tipo 2
Pacientes devem ser diagnosticados com diabetes tipo 2 durante pelo me-nos 3 meses. Pacientes devem normalmente estar em boa saúde como de-terminado por história médica passada, exame físico, eletrocardiograma,testes de laboratório e urinálise
Pacientes cujo diabetes é controlado apenas por dieta e exercício ou estãodispostos a submeter-se a uma limpeza hipoglicêmica de 3 semanas.
Glicose plasmática em jejum entre 110-240 mg/dL (6,0-13 mmol/L) na avali-ação e linha de referência
HbA1c de 7,0 -10% na avaliação
índice de massa corporal <35 kg/m2
Pacientes devem estar dispostos a obedecer todas as exigências do estudoe fornecer consentimento informado escrito
Duração do Tratamento:
58 dias (perído de funcionamento de 2 dias mais dois períodosde tratamento de 28 dias)
Avaliações Farmacocinéticas:
Coleção de sangue para determinação de vildaqliptina (1 mL de sangue poramostra, tubos de heparina (plasma)):
28° Dia (Período 1) e 28° Dia (período 2):
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5, 7, 10 (antes da dose da noite), 10,5, 11, 11,5,12, 13, 15, 17, e 24h pós-dose da manhã
Analisados. Meios e Métodos: LAF237 no plasma por LC-MS/MS; LOQ deaproximadamente 2 ng/mL
Parâmetros de PK para vildaqliptina: Cmáx, tmáx, AUC0-a, AUC0-t, V/2,
Avaliações Farmacodinâmicas:
1. Atividade de DPP-4 de plasma (1 mL de amostra de sangue)1° Dia (29 dia de funcionamento de tratamento de placebo), 28° Dia (período1)e 28° Dia (período 2):
Pré-dose, 0,50, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2,5, 5,5, 10,5 (por refeição da manhã),10,75, 11, 11,5, 12,5, 15,5, e 24 h pós-dose da manhã
2. GLP-1 de Plasma (2 mL de amostra de sangue)1° Dia (2Q dia de funcionamento de tratamento de placebo), 28° Dia (período1) e 28° Dia (período 2):
Pré-dose, 0,583, 0,666, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 5,5, 8,5, 10,5 (refeiçãopré-jantar), 10,583, 10,666, 10,75, 11, 11,25, 11,5, 12, 12,5, 14,5, 17,5 e 24h pós-dose da manhã,
3. Glucagon (2 ml de sangue por amostra)
1° Dia (2° dia de funcionamento de tratamento de placebo), Dia 28 (período1)e 28° Dia (período 2):
Pré-dose, 0,583, 0,666, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 5,5, 8,5, 10,5 (refeiçãopré-jantar), 10,583, 10,666, 10,75, 11, 11,25, 11,5, 12, 12,5, 14,5, 17,5 e 24h pós-dose da manhã,
4. Insulina & glicose (2,5 mL de sangue por amostra)
1° Dia {2° dia de uncionamento de tratamento de placebo), 28° Dia (período1) e 28° Dia (período 2):
Pré-dose*, 0,5, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 3,5, 4,5 (refeição pré-almoço), 5,5,25, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8,5, 10,5 (antes da dose da noite e refeição pré-jantar), 11, 11,25, 11,5, 11,75, 12, 12,5, 13, 13,5, 14,5, 17,5, 24 h pós-doseda manhã.
* Amostras de pré-dose no 28° Dia de cada Período de Tratamento são damesma forma utilizadas para determinar glicose plasmática em jejumVolume de sangue total estimado tirado por paciente: 672 mLMétodos Estatísticos
1. Tamanho da Amostra: o tamanho de amostra para este estudo é determi-nado com base em um teste t de dois lados de uma amostra em nível designificância de 5%, considerando que o projeto de cruzamento é utilizado ea hipótese nula subjacente é testar quanto a igualdade das médias contra anão igualdade para o ponto final de PD primário (glicose AUE(0-24)). Porcausa da falta de informação de variabilidade em torno do ponto final de PD,uma faixa de fornecimentos de variabilidade é avaliada para fornecer a in-formação para o tamanho de amostra requerido para o estudo atual. Um es-tudo anterior utilizando o regime de dosagem de DUAS VEZES AO DIA mos-trou que o coeficiente de intrapaciente da variação para glicose AUE(0-14)foi de aproximadamente igual a 0,20. É assumido que a variabilidade deAUE(0-24) é maior que aquela de AUE(0-14). Quando um CV de intrapaci-ente não é maior que 0,30, um tamanho de amostra de 40 pacientes assegu-rará pelo menos 87% de resistência para detectar uma diferença de 15%entre regimes de dosagem AM e PM (vide Tabela 2).
(b) Tabela -2 Resistência estatístico para detectar a verdadeira diferençasob a dada variabilidade para o tamanho da amostra de 40 pacientes
<table>table see original document page 31</column></row><table>
2. Análise Estatística: uma análise de variância (ANOVA) é reali-zada em variáveis de PD transformadas por Iog utilizando o procedimentoPROC MIXED SAS. As fontes de variação incluídas no modelo de ANOVAsão seqüência, paciente (seqüência), período, e tratamento, com paciente(seqüência) como efeito aleatório. A dosagem AM é o tratamento teste e do-sagem PM a referência. Utilizando a declaração ESTIMATIVE do procedi-mento PROC MIXED SAS, o contraste é construído entre o teste e os trata-mentos de referência para obter o valor p, a diferença média calculada, e ointervalo de confiança (Cl) de 95% para a diferença de teste-referência daescala log. Os anti-logs da diferença média calculada e o Cl de 95% consti-tuem a relação das médias geométricas e o Cl de 95% para a verdadeirarelação teste-referência. As produções da comparação são tabuladas.
Avaliações Farmacocinéticas:
- Coleção de Sangue: Todas as amostras de sangue serão retiradas por ve-nipuntura direta ou por uma cânula de demora inserida em uma veia do an-tebraço. Para cada amostra de LAF237 marcada (vildagliptina), coletar umaamostra de sangue de 1 mL em um tubo de heparina de lítio ou sódio. A-mostras serão coletadas de acordo com o horário predefinido apresentadona Sinopse do Estudo.
- Manuseio das Amostras de Sangue: Imediatamente depois que cada tubode sangue for retirado, ele deve ser invertido várias vezes suavemente paraassegurar a misturação dos conteúdos do tubo (por exemplo* anticoagulan-te). Evitar o contato da amostra prolongado com o tampão de borracha. Co-locar o tubo vertical em uma prateleira de tubo de teste (por exemplo, cerca-do por gelo ou em temperatura ambiente) até a centrifugação. Dentro de 15minutos, centrifugar a amostra entre 3 e 5°C durante 15 minutos em aproxi-madamente 2500 rpm. Transferir todo o plasma disponível para um tubo detampa de tarraxa de polipropileno e congelar a-70°C ou abaixo dentro de 60 minutos de venipuntura.
- Método(s) analítico(s): Analisados, meios e métodos: vildagliptina no plas-ma por LC-MS-MS; LOQ em 2 ng/mL.
Avaliações Farmacodinâmicas:
Amostras serão coletadas de acordo com o horário predefinidoapresentado na Sinopse do Estudo.
O sítio de estudo tem que proporcionar a data atual e tempo dacoleção com a amostra e tem que documentar no CRF apropriado. Um do-cumento separado que esboça os procedimentos para coleção de amostra,processamento e expedição será fornecido como um suplemento de Proto-colo.
- Glicose. Insulina, e amostras de Glucaqon: glicose plasmática, insulina, eglucagon são medidos. Para cada coleção de amostra marcada para análisede insulina e glicose, coletar uma amostra de sangue de 2,5 ml em um tuboque contém Heparina (por exemplo, BD 367960-3 mL de PST, tubos sepa-radores de plasma de heparina). Colocar o tubo vertical em uma prateleiracercada por gelo até a centrifugação. Dentro de 15 minutos de coleção, cen-trifugar a amostra entre 3 e 5°C durante 15 minutos em aproximadamente2500 rpm. Transferir todos o plasma disponível (pelo menos 1,0 mL) paraum tubo de tampa de tarraxa de polipropileno e congelar a
- 80°C ou abaixo dentro de 60 minutos de venipuntura. Para cada coleção deamostra marcada para análise de glucagon, coletar uma amostra de sanguede 2 mL em um tubo de vidro congelado contendo Aprotinina. Inverter cadatubo suavemente várias vezes para misturar os conteúdos do tubo, evitandocontato de amostra prolongado com o tampão de borracha. Colocar o tubovertical na prateleira cercada por gelo até a centrifugação. Dentro de 15 mi-nutos de coleção, centrifugar a amostra entre 3 e 5°C durante 15 minutos emaproximadamente 2500 rpm. Utilizar uma pipeta de vidro, transferir todo oplasma disponível (pelo menos 0,75 mL total) para um tubo de transferênciade vidro fornecido por CRO e congelar a -80°C ou abaixo dentro de 60 minu-tos de venipuntura. Um documento separado esboçando a coleção e manu-seio das amostras de PD será fornecido.
- Nível de plasma de GLP-1: Para cada coleção de amostra marcada paraanálise de GLP-1, coletar uma amostra de sangue de 2 ml em um tubo con-tendo EDTA de potássio ao qual 0,1 ml de uma solução de 3 mM de Diproti-na A foi adicionado. Inverter cada tubo suavemente várias vezes para mistu-rar os conteúdos do tubo, evitando o contato da amostra prolongado com otampão de borracha. Colocar o tubo vertical na prateleira cercada por geloaté centrifugação. Dentro de 15 minutos de coleção, centrifugar a amostraentre 3 e 5°C durante 15 minutos em aproximadamente 2500 rpm. Transferirtodo o plasma disponível (deve aproximar 1,3 ml no total) para um tubo detampa de tarraxa de polipropileno e congelar a-70°C ou abaixo dentro de 60 minutos de venipuntura.
- Amostras de Plasma de Inibicão de Enzima DPP-4: Para cada coleção deamostra marcada para análise enzimática de DPP-IV, coletar uma amostrade sangue de 1 ml em um tubo contendo EDTA de potássio. Inverter váriasvezes suavemente para misturar os conteúdos do tubo. Evitar o contato daamostra prolongado com o tampão de borracha. Colocar o tubo vertical naprateleira cercada por gelo até a centrifugação. Dentro de 15 minutos depoisda coleção, centrifugar a amostra entre 3 e 5°C durante 15 min em aproxi-madamente 2500 rpm. Transferir todo o plasma disponível para um microtu-bo de tampa de tarraxa de polipropilene e congelar a-70°C ou abaixo dentro de 60 minutos de venipuntura.- HbAIc: HbAIc é medido pelo laboratório clínico associado com o sítio deestudo, simultâneo com a análise química de sangue na avaliação (mesmaamostra de sangue pode ser utilizada). Amostras de sangue adicionais paraanálise de HbAIc é retirada antes da dosagem no 28° Dia de cada Períodode Tratamento.
- Glicose Plasmática em Jejum (FPG): Níveis de glicose de sangue no jejumsão realizados no laboratório clínico associado com o sítio de estudo durantea avaliação, T Dia (durante limpeza), e na linha de referência (3o Dia). Denota, níveis de glicose de pré-dose no 28° Dia de cada Período de Trata-mento são utilizados para determinar a FPG.
Análise de Dados Farmacodinâmicos:
- Variáveis Farmacodinâmicas: Todos os pacientes que completam a experi-ência com medições farmacodinâmicas avaliáveis (PD) são incluídas naanálise de dados. Respostas farmacodinâmicas são exploradas por repre-sentações gráficas.
Níveis de DPP-4 de plasma, GLP1, glucagon, glicose, e insulinasão medidos como as variáveis farmacodinâmicas. As concentrações deplasma destas variáveis são plotadas versus tempo e as respostas farmaco-dinâmicas são exploradas inspecionando-se as representações gráficas.
Quando apropriado, a mudança do valor de pré-dose avalia ou linha de refe-rência é calculada para cada indivíduo em cada ponto de tempo. A porcen-tagem de inibição da atividade de DPP-4 é calculada e plotada com o passardo tempo para cada indivíduo durante cada período de tratamento. Áreassob o efeito vs curvas de tempo (AUE) para GLP-1, glucagon, glicose e insu-lina são calculadas quando julgado necessário. Efeito de pico (Emáx) e tempopara o efeito de pico (Tmax) para cada variável de PD são avaliados quandojulgado apropriado.
- Métodos Estatísticos para Análise Farmacodinâmica: Uma análise de vari-ância (ANOVA) é realizada em variáveis de PD transformadas por Iog Litili-zando o procedimento de PROC MIXED SAS. As fontes de variação incluí-das no modelo ANOVA são seqüência, paciente (seqüência), período, e tra-tamento, com paciente (seqüência) como efeito aleatório. A dosagem de AMé o tratamento teste e a dosagem de PM a referência. Utilizando a declara-ção ESTIMATE do procedimento PROC MIXED SAS, o contraste é construí-do entre o teste e os tratamentos de referência para obter o valor p, a dife-rença média calculada, e o intervalo de confiança de 95 % (Cl) para a dife-rença de teste-referência de escala log. Os anti-logs da diferença média cal-culada e o Cl de 95% constituem a relação das médias geométricas e o Clde 95% para a verdadeira relação teste-referência. As produções da compa-ração são tabuladas.
Resultados:
A administração de vildagliptina antes ou com a refeição da noitefornece farmacocinética adicional e benefícios especialmente farmacodinâ-micas. Especialmente, os dados resultantes mostram um benefício adicionalinesperado sobre a redução de HGP de noite, especialmente em pacientescom diabetes tipo 2 mais severas, isto é, com hemoglobina glicosilada dereferência (HbAIc) > 8,0%.
Claims (19)
1. Método para tratar um paciente sofrendo de hiperglicemia, emque vildagliptina ou um sal da mesma é administrado ao referido pacienteantes ou com a refeição da noite.
2. Uso de vildagliptina ou um sal da mesma para a fabricação deum medicamento para o tratamento de hiperglicemia, em que vildagliptina ouum sal da mesma é administrado ao referido paciente antes ou com a refei-ção da noite.
3. Método para reduzir a produção de glicose hepática durante anoite em um paciente sofrendo de hiperglicemia, em que vildagliptina ou umsal da mesma é administrado ao referido paciente antes ou com a refeiçãoda noite.
4. Uso de vildagliptina ou um sal da mesma para a fabricação deum medicamento para reduzir a produção de glicose hepática durante a noi-te em um paciente sofrendo de hiperglicemia, em que vildagliptina ou um salda mesma é administrado ao referido paciente antes ou com a refeição danoite.
5. Método ou uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 1a 4, em que o paciente está sofrendo de diabetes tipo 2.
6. Método ou uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 1a 5, em que o paciente está sofrendo de diabetes tipo 2 com linha de refe-rência HbAIc > 8,0%.
7. Método ou uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 1a 6, em que entre 25 mg e 100 mg ou entre 50 mg e 100 mg de vildagliptinaou um sal da mesma, são administrados antes ou com a refeição da noite.
8. Método ou uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 1a 5, em que 25 mg, 50 mg ou 100 mg de vildagliptina ou um sal da mesma,são administrados antes ou com a refeição da noite.
9. Método ou uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 1a 8, em que uma dosagem diária de 100 mg de vildagliptina ou um sal damesma, é administrada ao paciente.
10. Método para reduzir a produção de glicose hepática durantea noite em um paciente sofrendo de hiperglicemia, em que pelo menos 100mg de vildagliptina ou um sal da mesma são administrados ao referido paci-ente antes ou com a refeição da manhã, ou antes ou com o almoço.
11. Uso de vildagliptina ou um sal da mesma para a fabricaçãode um medicamento para reduzir a produção de glicose hepática durante anoite em um paciente sofrendo de hiperglicemia, em que pelo menos 100 mgde vildagliptina ou um sal da mesma são administrados ao referido pacienteantes ou com a refeição da manhã, ou antes ou com o almoço.
12. Método ou uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 10 a 11, em que o paciente está sofrendo de diabetes tipo 2.
13. Método ou uso, de acordo com a reivindicação 12, em que opaciente está sofrendo de diabetes tipo 2 com linha de referência HbAIc > 8,0%.
14. Método ou uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 10 a 13, em que entre 100 e 150 mg de vildagliptina ou um sal da mesmasao administrados ao referido paciente antes ou com a refeição da manhã,ou antes ou com o almoço.
15. Método ou uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 10 a 13, em que 100 mg ou 150 mg de vildagliptina ou um sal da mesma sãoadministrados ao referido paciente antes ou com a refeição da manhã, ouantes ou com o almoço.
16. Método ou uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 10 a 15, em que vildagliptina ou um sal da mesma é administrado em com-binação com metformina.
17. Método ou uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 10 a 16, em que vildagliptina ou um sal da mesma é administrado em com-binação com 250 mg, 500 mg, 750 mg, 850 mg ou 1000 mg de metformina.
18. Método ou uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 10 a 17, em que metformina é administrada com a refeição da noite.
19. Método ou uso, de acordo com quaisquer das reivindicaçõesanteriores, em que vildagliptina ou um sal da mesma é administrado cercade 30 minutos antes da refeição do jantar.
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