BRPI0706431A2 - composição e utilização de uma composição - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçãO E UTILIZAçãO DE UMA COMPOSIçãO A presente invenção tem por objeto uma composição quecompreende pelo menos: uma neurotoxina botulínica de tipo Ai, e uma neurotoxina botulínica de tipo A cuja seqúéncia de aminoácidos apresenta pelo menos 5% de diferença com a seqüência de aminoácidos da neurotoxina botulínica de tipo A1.

Description

"COMPOSIÇÃO E UTILIZAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO"
A presente invenção tem por objeto uma composição quecompreende várias toxinas botunílicas de tipo A.
A toxina botulínica, em particular a toxina botulínica de tipoAl (Dysport® comercializado por Ipsen ou Botox® comercializado porAllergan), é utilizada desde os anos 80 no homem para o tratamento dedoenças/desordens diversas e variadas. Dentre as doenças/desordens quepodem ser tratadas pela toxina botulínica, pode-se citar entre outras desordensmusculares (por exemplo o blefaroespasmo, a espasticidade do adulto ou dacriança ou ainda o torcicolo), a enxaqueca, a dor de origem muscular, a dorneuropática, o diabetes, a hiper-hidrose (ou transpiração excessiva), a hiper-salivação ou mesmo as rugas.
As aplicações das toxinas botulínicas conhecidas a até omomento têm sua administração clássica, intramuscular tal como foi descritanos tratamentos mencionados. A injeção nos músculos provoca sua paralisiatransitória, ou seja bloqueia as contrações musculares em certo período detempo.
Ora as composições de toxinas botulínicas utilizadas até omomento apresentam uma duração de ação no tempo que é limitada.
A fim de responder às exigências dos industriais se tornounecessário encontrar um meio para aumentar a duração de ação da toxinabotulínica sem alterar sua atividade biológica.
Também o problema que a invenção se propõe a resolver éfornecer uma nova composição de toxinas botulínicas que têm uma duraçãode ação prolongada.
De maneira inesperada, os inventores destacaram que épossível combinar várias toxinas botulínicas.
Neste objetivo, a presente invenção propõe uma composiçãoque compreenda pelo menos:- uma neurotoxina botulínica de tipo Al, e
- uma neurotoxina botulínica de tipo A cuja seqüência deaminoácidos apresenta pelo menos 5% de diferença com a seqüência deaminoácidos da neurotoxina botulínica de tipo Al.
A invenção oferece vantagens determinantes, em particular apresente composição apresenta uma duração da paralisia muscular que émelhorada quando a referida composição é injetada em um músculo liso ouesquelético. A duração da paralisia muscular pode atingir até 10 meses emalguns casos, e geralmente varia mais entre 2 a 8 meses.
A invenção oferece como outra vantagem que as composiçõesde acordo com a invenção podem ser utilizadas com doses muito mais baixascomparadas com as doses das toxinas botulínicas atualmente disponíveis nocomércio. Em outros termos, para obter o mesmo relaxamento dos músculos,injeta-se uma quantidade inferior de toxina botulínica. Para as mesmasindicações terapêuticas, uma redução compreendida entre 10 a 70%, depreferência entre 25 a 50%, doses de administração puderam ser observadas(comparação entre unidades de toxinas injetadas para obter o mesmo efeitobiológico).
Outra vantagem das composições de acordo com a invenção éque provocam poucos efeitos secundários, e notadamente muito menos efeitossecundários do que as composições conhecidas até o momento de toxinabotulínica.
Em particular a possibilidade de utilizar doses baixas decomposição de acordo com a invenção permite vantajosamente reduzir osefeitos secundários. Dentre os efeitos secundários que são evitados, pode-secitar esses ligados à imunogenicidade da proteína propriamente dita, assimcomo a disfagia, a ptose ou a fraqueza muscular geral, esta lista não sendoexaurida.
Além disso, as composições de acordo com a invençãoapresentam como outra vantagem uma rapidez de ação melhorada quando areferida composição é injetada em um músculo liso ou esquelético. O efeitobiológico ou clínico pode aparecer 12 horas após a injeção, e mais geralmenteem um prazo compreendido entre 14 a 24 horas após a injeção.
Vantajosamente, as composições de acordo com a invençãobuscam um efeito miorelaxante muito homogêneo.
Por último, a invenção tem por vantagem poder ser empregadaem todas as indústrias, notadamente a indústria farmacêutica, veterinária,cosmética, bem como os domínios da higiene diária ou da higiene corporal.
Outras vantagens e características da invenção aparecerãoclaramente à leitura da descrição e exemplos dados a título meramenteilustrativos e não limitativos que irão seguir.
A presente invenção tem por objeto uma composição quecompreende pelo menos:
- uma neurotoxina botulínica de tipo Al, e
- uma neurotoxina botulínica de tipo A cuja seqüência deaminoácidos apresenta pelo menos 5% de diferença com a seqüência deaminoácidos da neurotoxina botulínica de tipo Al.
Pela expressão neurotoxina botulínica, entende-se uma toxinabotulínica que é seja uma proteína livre (i.e. livre de qualquer proteínacomplexante), seja um complexo protéico, o referido complexo protéico quepode compreender, por exemplo, a hemaglutinina (proteína HA) associada àtoxina botulínica, ou seja um fragmento protéico.
Pela expressão toxina botulínica, entende-se uma molécula quepossui a atividade biológica da toxina botulínica, que pode ser seja umaproteína, seja polipeptídeo, seja um peptídeo, seja uma proteína de fusão, sejauma proteína tronqueada, seja uma proteína quimérica, seja uma proteínamutada ou uma proteína recombinante.
Pela expressão atividade biológica da toxina, entende-se naacepção da presente invenção seja uma paralisia muscular seja uma inibiçãoda exocitose, em particular da exocitose da aceticholina ou de um outroneuro-transmissor.
Por proteína, polipeptídeo ou peptídeo entende-se na acepçãoda presente invenção, um polímero de aminoácidos, naturais ou não, levógiroou não, dextrógiro ou não.
Por proteína quimérica, entende-se na acepção da presenteinvenção uma proteína obtida após associação de diferentes tipos demoléculas, por exemplo, após associação de lipídeos, de glicolipídeos, depeptídeos, de polipeptídeos, de proteínas, de glicoproteínas, de carbohidratos,de polissacarídeos, de ácidos nucléicos, de polietileno glicol, etc.
A neurotoxina botulínica, pura ou quase pura, pode ser obtidapartir de um complexo protéico que compreende a toxina botulínica, porexemplo, de acordo com o método descrito em Current topics inMicrobiology and Immunology (1995), 195, p. 151-154. Uma neurotoxinabotulínica, pura ou quase pura, pode ser obtida, por exemplo, por purificaçãode um meio de fermentação ou ebulição de cultura que contém uma cepa deClostridium Botulinum, e enriquecido, por exemplo, em carne ou alimentoproteinado.
O primeiro constituinte essencial da composição é constituídopor uma neurotoxina botulínica de tipo Al.
A neurotoxina botulínica de tipo Al corresponde, com efeito, àtoxina botulínica clássica que é chamada comumente toxina botulínica de tipoA, sem distinção do sub-tipo. A neurotoxina botulínica de tipo Al écomercializada sob o nome de DYSPORT® ou BOTOX®.
De acordo com a invenção, a neurotoxina botulínica de tipoAl pode corresponder seja a um complexo de toxina botulínica Al e dehemaglutinina, seja toxina botulínica de tipo Al livre de todas as proteínascomplexantes.
O segundo constituinte essencial da composição é constituídopor uma neurotoxina botulínica de tipo A cuja seqüência de aminoácidosapresenta pelo menos 5% de diferença com a seqüência de aminoácidos daneurotoxina botulínica de tipo Al. Para uma leitura mais fácil na seqüência daexposição, esta neurotoxina é chamada neurotoxina botulínica de tipo Ax.
Pela expressão "uma neurotoxina botulínica de tipo A cujaseqüência de aminoácidos apresenta pelo menos λ % de diferença com aseqüência de aminoácidos da neurotoxina botulínica de tipo Al", entende-seque estas seqüências de aminoácidos (cadeia pesada e cadeia leve)correspondem às seqüências da toxina botulínica livre de todas as proteínascomplexantes. Por exemplo, 10% de diferença, significa que 10 aminoácidossão diferentes dentre 100 aminoácidos. Entende-se que diferente podesignificar que falta, no exemplo 10% de diferença pode se entender por 10aminoácidos que faltam entre 100 aminoácidos.
Mais particularmente a composição de acordo com a invençãocompreende pelo menos uma neurotoxina botulínica de tipo A cuja seqüênciade aminoácidos apresenta pelo menos 8% de diferença com a seqüência deaminoácidos da neurotoxina botulínica de tipo Al.
De preferência a composição de acordo com a invençãocompreende pelo menos uma neurotoxina botulínica de tipo A cuja seqüênciade aminoácidos apresenta pelo menos 10% de diferença com a seqüência deaminoácidos da neurotoxina botulínica de tipo Al.
Ainda mais preferencialmente a composição de acordo com ainvenção compreende pelo menos uma neurotoxina botulínica de tipo A cujaseqüência de aminoácidos apresenta pelo menos 12% de diferença com aseqüência de aminoácidos da neurotoxina botulínica de tipo Al.
Dentre os neurotoxinas botulínicos de tipo Ax, pode-se citar atoxina botulínica de tipo A2.
De preferência, a composição de acordo com a invençãocompreende pelo menos:- uma neurotoxina botulínica de tipo Al, e
- uma neurotoxina botulínica de tipo A2.
A toxina botulínica de tipo A2 foi, primeiramente, isolada apartir de casos de crianças atingidas de botulismo para 1990 (Sakaguchi et al,Int. J. Food Microbiol. (1990), 11, 231-242). Esta toxina é imunológica ebioquimicamente diferente da toxina botulínica de tipo Al. A toxinabotulínica de tipo A2 pode ser isolada a partir das seguintes cepas: Kyoto-F,Chiba-H, Y-8036, 7103-H, 7105-H, KZ1828, NCTC2012 ou NCTC9837(Cordoba et al, System. Appl. Microbiol. (1995), 18, 13-22; Franciosa et al.,abstract presented at 40 Interagency Botulism Research CoordinatingCommittee (IBRCC) Meeting, November 2003).
De preferência a composição de acordo com a invençãocompreende a toxina botulínica de tipo A2 isolada a partir da cepaClostridium botulinum referenciada e acessível sob o número NCTC9837,junto da National Collection of Type Cultures - Central Public HealthLaboratory - Londres - UK. A cepa NCTC9837 é, às vezes, chamada cepa Mauritius 1955.
Ainda mais preferencialmente, a composição de acordo com ainvenção compreende pelo menos:
- uma neurotoxina botulínica de tipo Al, e
- uma neurotoxina botulínica de tipo A2 isolada a partir dacepa Clostridium botulinum NCTC9837.
A toxina botulínica de tipo A2 difere da toxina Al por entreoutras, sua seqüência de aminoácidos, seu peso molecular, suas característicasimunológicas e genéticas (Kubota et al, Biochem. BioJys. Res. Commun.(1996), 224 (3), 843-848).
As diferenças bioquímicas entre a toxina botulínica de tipo A2e aquela de tipo Al são entre outras que a toxina botulínica de tipo Al contéma proteína NTNH (proteína não tóxica e não-hemaglutinina) e pelo menos 3hemaglutininas (HA 17, HA34 e HA70), enquanto que a toxina botulínica detipo A2 pode conter a proteína ΝΊΓΝΉ, sem hemaglutinina (Sakaguchi et al,Int. J. FoodMicrobiol. (1990), 11, 231 - 242).
A toxina botulínica de tipo A2 possui uma cadeia pesada decerca de 101 kDa enquanto que a toxina botulínica de tipo Al possui umacadeia pesada de cerca de 93 kDa (Kozaki et al, Microbiol. Immunol. (1995),39 (10), 767-74).
A seqüência de aminoácidos das toxinas botulínicas de tipo A2e Al é significativamente diferente, mais particularmente no nível da cadeiapesada. Por exemplo, no caso da toxina botulínica de tipo A2 proveniente dacepa Kyoto-F, 109 aminoácidos dentre os 847 aminoácidos da cadeia pesadasão diferentes entre as 2 toxinas (13% de diferença) (Cordoba et al, System.Appl. Microbiol. (1995), 18, 13-22).
De modo geral, as cadeias pesadas das toxinas botulínicas detipos Al isoladas diferem entre si por menos de 2% de diferença. A cadeiapesada da toxina botulínica participa nas atividades biológicas principais damolécula, incluindo a ligação ao receptor nas células alvos e o transporteintracelular (Zhang et al, Gene (2003), 315, 21-32).
Existem diferenças imunológicas entre a toxina botulínica detipo A2 e a de tipo Al. Com efeito anticorpos dirigidos contra a toxinabotulínica de tipo Al não reconhecem a toxina botulínica de tipo A2, e vice-versa. (Sakaguchi et al, Int. J. Food Microbiol. (1990), 11, 231-242; Kozaki etal, Microbiol. Immunol. (1995), 39 (10), 767-74).
A presente composição de acordo com a invenção pode, alémdisso, compreender pelo menos um agente analgésico.
Dentre os agentes analgésicos que convém de acordo com apresente invenção pode-se citar um agente analgésico escolhido dentre osinibidores dos canais sódicos.
A presente composição de acordo com a invenção pode, alémdisso, compreender uma mistura de agentes analgésicos citados abaixo.
Por "inibidores dos canais sódicos", entende-se, por exemplo,os seguintes compostos (eventualmente sob forma de sais farmaceuticamenteaceitáveis):
- a lidocaína;
- a tetracaína;
- a bupivacaína;
- a procaína;
- a mepivacaína; ou
- a dibucaína;
A presente composição de acordo com a invenção pode, alémdisso, compreender, pelo menos, um polissacarídeo ou uma mistura de váriospolissacarídeos. Por polissacarídeo, entende-se na acepção da presenteinvenção, um polímero que compreende pelo menos 2 monômeros, osmonômeros sacarídeos. Esta definição inclui dissacarídeos.
No quadro da invenção, os polissacarídeos podem ser iônicose/ou não iônicos.
De preferência, a composição compreende, pelo menos, umpolissacarídeo que compreende majoritariamente unidades de glicose. Otermo majoritariamente significa que a glicose é majoritária em número deunidades de monômero.
Como exemplo de polissacarídeos que convém, de acordo coma invenção, pode-se citar o amido, os derivados de amido, a hidroxietilaamido em particular o 2-hidroxietil amido.
Os polissacarídeos que convém, de acordo com a presenteinvenção, podem ser substituídos, em particular podem ser substituídos porradicais alquila, alcóxi, ou ainda radicais alquila eles próprios substituídos porfunções álcoois.
De acordo com uma variante da invenção, a quantidade depolissacarídeo compreendida na composição de acordo com a invenção é pelomenos de 1 μg de polissacarídeo para 1 unidade de toxina botulínica. Deacordo com a escolha do polissacarídeo, é possível utilizar pelo menos 0,5 μgde polissacarídeo para 1 unidade de toxina botulínica.
A presente composição, de acordo com a invenção pode, alémdisso, compreender, pelo menos, um tensoativo ou uma mistura de váriostensoativos.
Por agente tensoativo, entende-se na acepção da invenção umagente emulsionante ou um agente solubilizante.
No quadro da invenção tensoativos empregados podem serescolhidos dentre os tensoativos catiônicos, aniônicas ou não-iônicos.
De preferência a composição de acordo com a invençãocompreende pelo menos um tensoativo escolhido dentre os tensoativos não-iônicos do grupo dos polissorbatos.
Dentre o grupo dos polissorbatos, pode citar o polissorbato 20,o polissorbato 21, o polissorbato 40, o polissorbato 60, o polissorbato 61, opolissorbato 65, o polissorbato 80, o polissorbato 81, o polissorbato 85, opolissorbato 120, o polissorbato 80 acetato.
O tensoativo preferido, de acordo com uma variante dacomposição de acordo com a invenção, é o polissorbato 80.
A presente composição, de acordo com a invenção pode, alémdisso, compreender pelo menos um vasoconstritor ou uma mistura de váriosvasoconstritores.
No quadro da invenção os vasoconstritores empregados podemser escolhidos, por exemplo, dentre os vasoconstritores do tipo catecolaminasou não-catecolaminas.
Dentre os vasoconstritores que convém, de acordo com apresente invenção, pode-se citar, por exemplo, a epinefrina, a norepinefrina, alevonordefrina, as anfetaminas, a efedrina, a fenilefrina, a endotelina.A composição de acordo com a invenção pode ser sob a formade um sólido, por exemplo de pós, liofilizantes, grânulos, comprimidos oulipossomas. A composição de acordo com a invenção sob forma sólida podeser conservada, por exemplo, a temperaturas inferiores a 4°C, ou inferiores a0°C sem que sua atividade biológica seja alterada.
A composição de acordo com a invenção pode se apresentarsob forma de uma dispersão aquosa, de partículas de neurotoxina botulínicaem uma rede geleificada.
A composição de acordo com a invenção pode também seapresentar sob forma líquida, por exemplo, soluções, emulsões ou suspensões.
A administração da composição de acordo com a invençãofazer-se-á, de preferência, por injeção como, por exemplo, por injeçãointramuscular ou sub-cutânea.
No caso de injeções, a composição de acordo com a invençãopoderá ser associada a um agente que facilite a injeção ainda denominadoveículo de injeção ou vetor de injeção.
De acordo com um modo de realização das composições deacordo com a invenção, a proporção das frações de unidade de neurotoxinabotulínica de tipo Al sobre neurotoxina botulínica de tipo Ax [unidadesAl/unidades Ax] pode ser compreendida entre 1/99 e 99/1, vantajosamenteentre 5/95 e 95/5, ou entre 10/90 e 90/10.
De acordo com uma variante da composição de acordo com ainvenção, a proporção das frações de unidade de neurotoxina botulínica detipo Al sobre neurotoxina botulínica de tipo Ax é de 50/50.
De acordo com outra variante da composição de acordo com ainvenção, a proporção das frações de unidade de neurotoxina botulínica detipo Al sobre neurotoxina botulínica de tipo Ax é de 60/40.
De acordo com outra variante da composição de acordo com ainvenção, a proporção das frações de unidade de neurotoxina botulínica detipo Al sobre neurotoxina botulínica de tipo Ax é de 40/60.
A presente invenção tem igualmente por objeto a utilização deuma composição de acordo com a invenção, descrita acima, para a obtençãode um medicamento destinado a tratar os distúrbios musculares, os distúrbiosneuromusculares, os distúrbios neurológicos, os distúrbios ortopédicos, osdistúrbios oftalmológicos, as patologias articulares, os distúrbios endócrinosou os distúrbios urológicos.
A presente invenção tem igualmente por objeto a utilização deuma composição de acordo com a invenção, descrita acima, para a obtençãode um medicamento destinado a tratar o torcicolo, o torcicolo espasmódico,os distúrbios locais da espasticidade dos membros superiores e/ou inferiores,a dor, a dor muscular, a dor devida a espasmos musculares, a dor miofacial, asdores pós-operatórias, os espasmos musculares, o espasmo hemifacial, oblefaroespasmo, o estrabismo, a assimetria facial, a distonia muscular, aparalisia cerebral, as cefaléias, a enxaqueca, a fibromialgia, a mialgia, a hiper-hidrose, a bromidrose, a coxartrose, a artrose do quadril, a epicondilite docotovelo, a artrite, a artrite reumatóide, as discinesias, a acalásia, asdisfunções dos esfíncteres de Oddi, o pancreatite, a gota, as fissuras anais, aconstipação, o anismus, os espasmos da válvula pirólica, a bexiga espática, osespasmos da bexiga, a incontinência urinária, a retenção de urina, ahiperplasia prostática, a endometriose, psoríase, a rinite, a rinite alérgica, aobesidade, a hiperlacrimação, as fraturas ósseas, as rupturas dos tendões ou apatologia da coifa dos músculos rotacionais do ombro.
A presente invenção tem igualmente por objeto a utilização deuma composição de acordo com a invenção, descrita acima, para a obtençãode um produto cosmético.
A presente invenção tem igualmente por objeto a utilização deuma composição de acordo com a invenção, descrita acima, para tratar aslinhas de expressão da face, as rugas da face, as rugas da pele, as rugas docontorno do olho, os sulcos inter-sobrancelhas, a calvície, a acne, atranspiração excessiva ou a queda dos cabelos.
A presente invenção tem igualmente por objeto comomedicamento, a composição de acordo com a invenção descrita acima.
A presente invenção tem igualmente por objeto umacomposição farmacêutica que compreende a composição de acordo com ainvenção descrita acima.
A dose da composição de acordo com a presente invenção, aprever para o tratamento doenças ou problemas mencionados acima, varia deacordo com o modo de administração, a idade e o peso corporal do paciente atratar bem como o estado deste último, e será decidido em definitivo pelomédico ou o veterinário que trata. Tal quantidade determinada pelo médico oupelo veterinário que trata é denominada aqui "quantidade terapeuticamenteeficaz".
A quantidade terapeuticamente eficaz que convém injetar variaigualmente de acordo com o número de músculos a tratar, bem como deacordo com a massa destes músculos.
De preferência, as doses de composição de acordo com ainvenção injetadas serão compreendidas entre 5 e 2000 de Unidades de toxinabotulínica, mais preferencialmente de 10 a 1000 Unidades de toxinabotulínica, ainda mais preferencialmente de 25 a 500 Unidades de toxinabotulínica.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem limitar seualcance.
EXEMPLOS
A quantificação das neurotoxinas botulínicas utilizadas deacordo com a invenção foi realizada pela medida de uma dose letal DL50. PorDL50 entende-se na acepção da presente invenção a dose letal ou ainda dosesemiletal de uma substância dada. Trata-se da dose (ou quantidade) queconduz à morte de 50% dos animais testados de um grupo. Uma unidade detoxina (U) corresponde ao DL5O no rato por via intra peritoneal.Composições utilizadas nos exemplos:
Abaixo são descritos os constituintes essenciais dascomposições utilizadas nos exemplos. Os outros constituintes presentes nãoforam precisados.
Composição A: - 250 unidades de neurotoxina botulínica de tipo Al
(Dysport®)
- 250 unidades de neurotoxina botulínica de tipo A2isolada a partir da cepa Clostridium botulinum NCTC9837Composição B: - 500 unidades de neurotoxina botulínica de tipo Al
(Dysport®)
Exemplo 1: Blefaroespasmo (dose 120 unidades):
Um paciente com idade de cinqüenta anos sofrendo deBlefaroespasmo, fechamento involuntário dos olhos que resulta da contraçãodos músculos situados em torno dos olhos, recebeu várias injeçõesintramusculares da composição A de acordo com a invenção, a dose total decomposição A injetada sendo de 120 unidades de neurotoxina botulínica paraum volume total de 1 ml.
O protocolo de injeção se desenrolou da seguinte maneira:uma agulha estéril é introduzida em um frasco que contém a composição A afim de introduzir ali 2,5 ml de uma solução injetável de cloreto de sódio a0,9%. Obtém-se assim uma solução límpida que contém 200 unidades/ml deneurotoxina botulínica.
Um paciente que sofre de blefaroespasmo bilateral recebeu porinjeção 120 unidades de neurotoxina botulínica (composição A) por olho (ouseja 0,6 ml, para a diluição de 1 frasco que contém 500 unidades deneurotoxina botulínica (composição A) em 2,5 ml). As injeções aconteceram,após limpeza da pele em torno dos olhos, pela via subcutânea com seringa de1ml (agulha calibre 23 ou 25).
Uma dose de 0,1 ml (20 unidades) de composição A foiinjetada na parte interna e uma dose de 0,2 ml (40 unidades) de composição Ana parte externa da junção entre as zonas pré-septais e orbitais dos músculosorbiculares superiores de cada olho. Da mesma maneira uma dose de 0,1 ml(20 unidades) de composição A foi injetada na parte interna e uma dose de 0,2ml (40 unidades) de composição A na parte externa da junção entre as zonaspré-septais e orbitais dos músculos orbiculares inferiores de cada olho.Durante a injeção na pálpebra superior, a agulha deve ser orientada depreferência de modo que se evite o centro da pálpebra, parte onde se insere omúsculo levantador da pálpebra. Durante as administrações posteriores, adose total por olho poderá ser reduzida a 80 unidades (0,4 ml), ou seja 20unidades por local de injeção (ou seja 0,1 ml).
Neste paciente a paralisia muscular começou cerca de 12 horasapós o início do tratamento, e a paralisia durou cerca de 20 a 21 semanas.Nenhuma ptose parcial ou completa foi observada.
Em um outro paciente da mesma idade e que apresentasintomas similares, com o mesmo protocolo mas utilizando a composição Bcom a mesma dosagem, a paralisia muscular começou cerca de 24 horas apóso início do tratamento, e a paralisia durou cerca de 12 a 13 semanas.Exemplo 2: Blefaroespasmo (dose 60 unidades):
Um paciente com a idade de cinqüenta anos sofrendo deBlefaroespasmo, fechamento involuntário dos olhos que resulta da contraçãodos músculos situados em torno dos olhos, recebeu várias injeçõesintramusculares da composição A de acordo com a invenção, a dose total decomposição A injetada de 60 unidades de neurotoxina botulínica para umvolume total de 1 ml.
O protocolo de injeção desenrolou-se da seguinte maneira:uma agulha estéril é introduzida em um frasco que contém a composição A, afim de introduzir 2,5 ml de uma solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%.Obtém-se assim uma solução límpida que contém 200 unidades/ml deneurotoxina botulínica.
Um paciente que sofre de blefaroespasmo bilateral recebeu porinjeção 60 unidades de neurotoxina botulínica (composição A) por olho (ouseja 0,3 ml, para a diluição de 1 frasco que contém 500 unidades deneurotoxina botulínica (composição A) em 2,5 ml). As injeções aconteceram,após limpeza da pele em torno dos olhos, pela via subcutânea.
Uma dose de 0,05 ml (10 unidades) de composição A foiinjetada na parte interna e uma dose de 0,1 ml (20 unidades) de composição Ana parte externa da junção entre as zonas pré-septais e orbitais dos músculosorbiculares superiores de cada olho. Da mesma maneira, uma dose de 0,05 ml(10 unidades) de composição A foi injetada na parte interna e uma dose de 0,1ml (20 unidades) de composição A na parte externa da junção entre as zonaspré-septais e orbitais dos músculos orbiculares inferiores de cada olho.Durante a injeção na pálpebra superior, a agulha deve ser orientada depreferência de modo que se evite o centro da pálpebra, parte onde se insere omúsculo levantador da pálpebra. Durante as administrações posteriores, adose total por olho poderá ser reduzida a 40 unidades (0,2 ml), òu seja 10unidades por local de injeção (ou seja 0,05 ml).
Neste paciente, a paralisia muscular começou cerca de 24horas após o início do tratamento, e a paralisia durou cerca de 12 a 13semanas.
Os resultados são, conseqüentemente, semelhantes aos obtidocom a composição B, para uma dose de administração reduzida de 50% emnúmero de unidade de toxina.Exemplo 3: Torcicolo espasmódico
Uma paciente com idade de 35 anos, que sofre de torcicoloespasmódico, recebeu várias injeções intramusculares da composição A deacordo com a invenção, a dose total de composição A injetada de 500unidades de neurotoxinas botulínicas para um volume total de 1 ml.
O protocolo de injeção se desenrolou da seguinte maneira:uma agulha estéril é introduzida em um frasco que contém a composição A, afim de introduzir 1 ml de uma solução injetável de cloreto de sódio a 0, 9%.Obtém-se assim uma solução límpida que contém 500 unidades/ml deneurotoxina botulínica.
Uma paciente que sofre de torcicolo espasmódico recebeu porinjeção 500 unidades de neurotoxina botulínica (composição A) ou seja 1 ml,para a diluição de 1 frasco de 500 unidades em 1 ml. A dose total foi repartidaentre os 2 ou 3 músculos cervicais mais atingidos (externocleidomastoideo,esplênio, trapézio ou angular).
Nesta paciente a paralisia muscular começou cerca de 18 horasapós o início do tratamento. A paralisia durou cerca de 20 a 21 semanas.Nenhuma disfagia foi constatada.
Em outra paciente da mesma idade e apresentando sintomassimilares, com o mesmo protocolo, mas utilizando a composição B com amesma dosagem, a paralisia muscular começou cerca de 48 a 60 horas após oinício do tratamento, e a paralisia durou cerca de 12 a 13 semanas.

Claims (16)

1. Composição caracterizada pelo fato de que compreende pelomenos:- uma neurotoxina botulínica de tipo Al, e- uma neurotoxina botulínica de tipo A cuja seqüência deaminoácidos apresenta pelo menos 5% de diferença com a seqüência deaminoácidos da neurotoxina botulínica de tipo Al.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizadapelo fato de que compreende pelo menos uma neurotoxina botulínica de tipoA incluindo a seqüência de aminoácidos apresenta pelo menos 10% dediferença com a seqüência de aminoácidos da neurotoxina botulínica de tipoAl.
3. Composição de acordo com uma das reivindicaçõesprecedentes caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos- uma neurotoxina botulínica de tipo Al, e- uma neurotoxina botulínica de tipo A2.
4. Composição de acordo com uma das reivindicaçõesprecedentes caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos- uma neurotoxina botulínica de tipo Al, e- uma neurotoxina botulínica de tipo A2 isolados a partir dacepa Clostridium botulinum NCTC9837.
5. Composição de acordo com uma das reivindicaçõesprecedentes caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um agenteanalgésico.
6. Composição de acordo com uma das reivindicaçõesprecedentes caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos umpolissacarídeo.
7. Composição de acordo com uma das reivindicaçõesprecedentes caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos umpolissacarídeo que é o 2-hidroxietil amido.
8. Composição de acordo com uma das reivindicaçõesprecedentes caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos umtensoativo, escolhido dentre os tensoativos catiônicos, aniônicos ou não-iônicos.
9. Composição de acordo com uma das reivindicaçõesprecedentes caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos umtensoativo escolhido dentre os tensoativos não-iônicos do grupo dospolissorbatos.
10. Composição de acordo com uma das reivindicaçõesprecedentes caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos umtensoativo que é o polissorbato 80.
11. Composição de acordo com uma das reivindicaçõesprecedentes caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos umvasoconstritor.
12. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 11,caracterizada pelo fato de que é usada a título de medicamento,.
13. Utilização de uma composição de acordo com uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é para a obtenção de ummedicamento destinado a tratar os distúrbios musculares, os distúrbiosneuromusculares, os distúrbios neurológicos, os distúrbios ortopédicos, osdistúrbios oftalmológicos, as patologias articuladas, os distúrbios endócrinosou os distúrbios urológicos.
14. Utilização de uma composição de acordo com uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é para a obtenção de ummedicamento destinado a tratar o torcicolo, o torcicolo espasmódico, osdistúrbios locais da espasticidade dos membros superiores e/ou inferiores, ador, a dor muscular, a dor devida espasmos musculares, a dor miofacial, asdores pós-operatórias, os espasmos musculares, o espasmo hemifacial, oblefaroespasmo, estrabismo, a assimetria facial, distonia muscular, a paralisiacerebral, as cefaléias, a enxaqueca, o fibromialgia, a mialgia, a hiper-hidrose,a bromidrose, a coxartrose, a artrose do quadril, a epicondilite do cotovelo, aartrite, a artrite reumatóide, as discinesias, a acalásia, as disfunções dosesfíncteres de Oddi, a pancreatite, a gota, as fissuras anais, a constipação, oanismus, os espasmos da válvula pirólica, a bexiga espática, os espasmos dabexiga, a incontinência urinária, a retenção de urina, a hiperplasia prostática, aendometriose, a psoríase, a rinite, a rinite alérgica, a obesidade, ahiperlacrimação, as fraturas ósseas, as rupturas dos tendões ou a patologia dacoifa dos músculos rotacionais do ombro.
15. Utilização de uma composição de acordo com uma dasreivindicações 1 a 12 caracterizada pelo fato de que é para a obtenção de umproduto cosmético.
16. Utilização de uma composição de acordo com uma dasreivindicações 1 a 12 caracterizada pelo fato de que é para tratar as linhas deexpressão da face, as rugas da face, as rugas da pele, as rugas do contorno doolho, os sulcos inter-sobrancelhas, a calvície, a acne, a transpiração excessivaou a queda dos cabelos.
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