BRPI0706515A2 - método para o tratamento de um transtorno cognitivo em um paciente necessitado, composição farmacêutica, produto e uso - Google Patents
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Abstract
METODO PARA O TRATAMENTO DE UM TRANSTORNO COGNITIVO EM UM PACIENTE NECESSITADO, COMPOSIçAO FARMACêUTICA, PRODUTO E USO. A presente invenção apresenta um método para o tratamento de um transtorno cognitivo, como a Doença de Alzheimer, em um paciente necessitado, que compreende o fornecimento ao dito paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um inibidor de acetilcolinesterase e um antagonista de 5- hidroxitriptamina-6.
Description
"MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM TRANSTORNOCOGNITIVO EM UM PACIENTE NECESSITADO, COMPOSIÇÃO FARMA-CÊUTICA, PRODUTO E USO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A maior classe das atuais terapias para otratamento de transtornos cognitivos, como a Doença deAlzheimer, age diretamente sobre o sistema colinérgicomediante inibição da acetilcolinesterase (Ibach B. eHaen E., Current Pharmaceutical Design, 2004,(3) :231-51). Entretanto, está cada vez mais claro queas terapias cujo alvo é apenas o sistema colinérgiconão são suficientes para reverter completamente os dé-ficits cognitivos em um transtorno cognitivo, como aDoença de Alzheimer. Além disso, essas terapias em ge-ral são limitadas devido a efeitos colaterais indesejá-veis, como tremores ou náusea. Há uma clara necessidadede uma terapia para o tratamento de transtornos cogni-tivos que aja sobre um alvo diferente do, ou além do,sistema colinérgico.
Estudos recentes demonstraram que o receptorda 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) tem um papel na funçãocognitiva (Foley A. G., et al, Neuropsychopharmacologyr2004; 29 (1) :93-100; Woolley M. L., et al, Neuropharma-cology, 2001; 41(2):210-9; Woolley M. L., et al; Psy-chopharmacology, 2003; 170:358-67 e Rogers D. C., e Ha-gan J. J., Psychopharmacologyf 2001; 158(2):114-9). Es-pecificamente, o receptor de 5-HT6 está localizado emregiões chave do cérebro associadas à cognição, e sedemonstrou que modula múltiplos sistemas de neurotrans-missores envolvidos na cognição. Além disso, demons-trou-se que o receptor de 5-HT6 medeia eventos associa-dos à plasticidade sináptica e melhoram o desempenhocognitivo em modelos animais.
É um objetivo da present einvenção apresentarum método para o tratamento de um transtorno cognitivo,como Doença de Alzheimer, que seja uma terapia aperfei-çoada com relação àquelas que agem unicamente sobre osistema colinérgico mediante inibição de acetilcolines-terase.
É outro objetivo desta invenção apresentaruma fonte uma fonte de agentes terapêuticos utilizáveisno tratamento de transtornos cognitivos.
É uma característica desta invenção que o mé-todo para o tratamento de um transtorno cognitivo tenhaum perfil de efeitos colaterais aperfeiçoado.
Objetivos e características adicionais da in-venção ficarão claros com a descrição detalhada apre-sentada abaixo.DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1. A Figura 1 é uma representação es-quemática do efeito de uma combinação de doses inefica-zes de um inibidor de acetilcolinesterase e um antago-nista de 5-HT6 sobre a retenção da memória (Ariceptmais Composto de Teste A), conforme determinado in vivopor um novo ensaio de reconhecimento de objetos.
Figura 2. A Figura 2 é uma representação es-quemática do efeito de uma combinação de uma dose ine-ficaz de um inibidor de acetilcolinesterase e uma doseeficaz de um antagonista de 5-HT6 sobre a retenção damemória (Aricept mais Composto de Teste A) , conformedeterminado in vivo por um novo ensaio de reconhecimen-to de objetos.
Figura 3. A Figura 3 é uma representação es-quemática do efeito intensificado de uma combinação deuma dose eficaz de um inibidor de acetilcolinesterase euma dose eficaz de um antagonista de 5-HT6 sobre a re-tenção da memória (Aricept mais Composto de Teste A) ,conforme determinado in vivo por um novo ensaio de re-conhecimento de objetos.
Figura 4. A Figura 4 é uma representação es-quemática do efeito de uma combinação de doses inefica-zes de um inibidor de acetilcolinesterase e um antago-nista de 5-HT6 sobre a retenção da memória (Ariceptmais Composto de Teste Β), conforme determinado in vivopor um novo ensaio de reconhecimento de objetos.
Figura 5. A Figura 5 é uma representação es-quemática do efeito de uma combinação de doses inefica-zes de um inibidor de acetilcolinesterase e um antago-nista de 5-HT6 sobre a retenção da memória (Razadynemais Composto de Teste Β), conforme determinado in vivopor um novo ensaio de reconhecimento de objetos.
Figura 6. A Figura 6 é uma representação grá-fica do efeito de uma combinação de um inibidor de ace-tilcolinesterase e um antagonista de 5-HT6 sobre a li-beração de acetilcolina (Aricept mais Composto de TesteB) no hipocampo dorsal de ratos usando análise de mi-crodiálise.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção apresenta um método parao tratamento de um transtorno cognitivo em um pacientenecessitado, que compreende o fornecimento ao dito pa-ciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umacombinação de um inibidor de acetilcolinesterase e umantagonista de 5-hidroxitriptamina-6.
Também se apresenta uma composição farmacêu-tica para uso no tratamento de um transtorno cognitivo,compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável euma quantidade eficaz de uma combinação de um inibidorde acetilcolinesterase e um antagonista de 5-hidroxitriptamina-6.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Transtornos cognitivos, como a Doença de Al-zheimer, se caracterizam genericamente por inúmeros dé-ficits na função neurotransmissora. A maioria das atu-ais abordagens terapêuticas para o tratamento de umtranstorno cognitivo, como a Doença de Alzheimer, têmcomo alvo exclusivamente o sistema colinérgico. Entre-tanto, tornou-se cada vez mais claro que ter como alvoapenas o sistema colinérgico, mediante inibição da en-zima acetilcolinesterase, não é suficiente para rever-ter completamente os déficits cognitivos associados aodito transtorno e pode ser de alguma forma limitado porum perfil de efeitos colaterais indesejáveis, incluindotremores e náusea. Os inibidores de acetilcolinesterasesão freqüentemente descritos como sendo moderadamenteeficazes e como possuindo uma duração limitada de efi-cácia no decorrer da doença. Além disso, inibidores deacetilcolinesterase são prejudicados por efeitos cola-terais associados ao SNC. Particularmente preocupante,quando se usam inibidores de acetilcolinesterase, é alimitada janela entre a eficácia e a produção de efei-tos colaterais.
Estudos farmacológicos revelaram que inúmerosagentes antipsicóticos têm uma alta afinidade pelo re-ceptor de 5-HT6, sugerindo que o receptor de 5-HT6 podeser interessante como um alvo terapêutico para o trata-mento de doenças psiquiátricas. (Roth, B. L., et al,Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics,1994, 268(3). 1403-1410). Pesquisas indicaram que anta-gonistas de 5-HT6 podem intensificar a retenção, masnão a aquisição, de tarefas cognitivas, por exemplo,relatou-se que um antagonista de 5-HT6 intensificava aretenção de memória em modelos animais. (Rogers, D. C.e Hagan, J. J., Psychopharmacology, 2001, 158(2), 114-119 e Foley, A. G., et al, Neuropsychopharmacology,2004, 29(1), 93-100).
Surpreendentemente, descobriu-se agora queuma combinação de um inibidor de acetilcolinesterase eum antagonista de 5-hidroxitriptamina-6 produz um efei-to sinérgico e pode ser usada para proporcionar um tra-tamento intensificado para transtornos cognitivos, comoa Doença de Alzheimer. Portanto, a presente invençãoapresenta um método para o tratamento de um transtornocognitivo que compreende a administração a um pacientenecessitado de uma quantidade terapeuticamente eficazde uma combinação de a cholinesterase inhibitor e umantagonista de 5-hidroxitriptamina-6. Vantajosamente, ouso de uma combinação de um inibidor de acetilcolines-terase e um antagonista de 5-hidroxitriptamina-6 para otratamento de um transtorno cognitivo pode reduzir e-feitos colaterais indesejáveis. 0 efeito sinérgico dacombinação da invenção permite o uso de uma menor dose,mesmo uma dose ineficaz, do inibidor de acetilcolines-terase, diminuindo, dessa forma, significativamente aprodução de efeitos colaterais causados pelo dito ini-bidor.
Além disso, devido à localização exclusiva doreceptor de 5-HT6 no cérebro, sistemas de órgãos peri-féricos, como o sistema cardiovascular, não seriam afe-tados por um antagonista de 5-HT6. Além de diminuir apossibilidade de um perfil de efeitos colaterais inde-sejáveis, a especificidade do antagonista de 5-HT6 podelevar a um inicio de ação agudo e eficácia terapêuticaintensificada.
A sinergia é entendida como significando aação de reforço mútuo de duas ou mais substâncias. Nopresente caso, o uso combinado dos dois agentes tera-pêuticos, um inibidor de acetilcolinesterase e um anta-gonista de 5-HT6, torna possível que as taxas de dosesde cada agente terapêutico sejam reduzidas e, a despei-to disso, que a mesma ação terapêutica seja conseguida,ou que, com as mesmas taxas de dose de cada agente te-rapêutico individual, uma ação maior que a esperada dosagentes terapêuticos individualmente empregados sejaconseguida (efeito sinérgico).
Um inibidor de acetilcolinesterase é aqui de-finido como qualquer composto que seja capaz de inibira produção de acetilcolina pela enzima acetilcolineste-rase.
Inibidores de acetilcolinesterase adequadospara uso no método da invenção incluem donepezil (istoé, Aricept, fabricado pela Pfizer), galantamina (istoé, Razadyne, fabricada pela Jonson & Johnson), rivas-tigmina (isto é, Exelon, fabricada pela Novartis) ouqualquer composto conhecido por inibir acetilcolineste-rase.
Um antagonista de 5-HT6 é aqui definido comoqualquer composto que seja capaz de se ligar ao recep-tor de 5-HT6, conforme determinado por métodos de en-saio de ligação convencionais bem conhecidos na técni-ca, e que demonstre uma diminuição no acúmulo de 3', 5'-monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) no sítio do re-ceptor de 5-HT6 de 25% ou mais, de preferência 50% oumais, mais preferivelmente 70% ou mais, particularmente90% ou mais, em comparação com a serotonina.
Entre os antagonistas de 5-HT6 adequados parauso no método da invenção estão aqueles compostos des-critos no WO 98/27081, WO 99/47516, GB 2.341.549, US6.770.642, US 6.767.912, US 6.800.640, US 6.727.246, US6.825.212, US2004-0167122A e Pedidos de Patentes Norte-americanas Co-pendentes Número de Série 60/708315 e Nú-mero de Série 60/708317 (correspondendo aos Pedidos dePatentes Internacionais n° PCT/US2006/030965 ePCT/US2006/030837). US2004-0167122A, Pedidos de Paten-tes Norte-americanas Co-pendentes Número de Série60/708315 e Número de Série 60/708317 e Pedidos de Pa-tentes Internacionais n° PCT/US2006/030965 ePCT/US2006/030837 são aqui incorporados por referênciaa eles.
Métodos para preparar antagonistas de 5-HT6suitable para uso no método da invenção são descritosnas patentes e pedidos de patentes acima mencionados etambém na US 4.94 0.710.
Antagonistas preferidos de 5-HT6 adequadospara uso no método da invenção incluem aqueles compos-tos apresentados no US2004-0167122A e nos Pedidos dePatentes Norte-americanas Co-pendentes Número de Série60/708315 e Número de Série 60/708317 (e Pedidos de Pa-tentes Internacionais n° PCT/US2006/030965 ePCT/US2006/0308 37) e com a estrutura de fórmula I:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que:
<formula>formula see original document page 11</formula>
W é O, S, NR, CH2, CO, CH2Y, CH2CO, CONR ou
X é O, S, NR, CH2, CO, CH2Y, CH2CO, CONR ou
Y é 0, S ou NR;
A é C, CRn ou N;
η é 0 ou um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,quando W é CH2;η é um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, quandoW é CH2CO, CO ou NRCO;
η é um inteiro de 2, 3, 4, 5 ou 6, quando W é0, S, NR, CH2Y ou CONR;
m é 0 ou um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;ρ é 0 ou um inteiro de 1 ou 2;
R é H ou um grupo alquila opcionalmente subs-tituído;
R2 é H, halogênio, CN, ORi2, CO2Ri7, CONR13Ri4,ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila,cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcio-nalmente substituído;
R3 é H, SO2Rig ou um grupo alquila, cicloal-quila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;
R4 é H ou SO2Ri8, contanto que, quando R3 éSO2Ris, então, R4 tem de ser H;
Rs e Rô são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído;
R7 e R8 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, ci-cloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcio-nalmente substituído, ou R7 e R8 podem ser tomados jun-tamente com o átomo ao qual estão ligados para formarum anel de 3 a 7 elementos opcionalmente substituídocontendo um heteroátomo adicional selecionado de 0, Nou S;
R9 é H ou um grupo C1-C6 alquila ou C3-C7 cicloal-quila, cada um opcionalmente substituído;
Rio é H, CORi5 ou um grupo alquila, alcenila,alcinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou he-teroa.rila, cada um opcionalmente substituído;
Rn é H, OH ou um grupo Ci-C6 alcóxi opcional-mente substituído;
Ri2 é H, C0Ri6 ou um grupo alquila, alcenila,alcinila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;
Ri3 e Ri4 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído;
Ri5 e Ri6 são, cada um independentemente, umgrupo Ci-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, cicloeteroal-quila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;
Ri7 é H ou um grupo Ci-C6 alquila, arila ouheteroarila, cada um opcionalmente substituído; e
Ri8 é uma arila opcionalmente substituída,heteroarila ou um sistema de anel bicíclico ou tricí-clico de 8 a 13 elementos com um átomo de N na ponte eopcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adicio-nais selecionados de Ν, 0 ou S; ou
seu estereoisômero ou seu sal farmaceutica-mente aceitável.
Compostos de fórmula I podem ser preparadosde acordo com os métodos descritos no US2004-0167122A,US2004-0192749A1 e nos Pedidos de Patentes Norte-americanas Co-pendentes Número de Série 60/708315 e Nú-mero de Série 60/708317 (e Pedidos de Patentes Interna-cionais n° PCT/US2006/030965 e PCT/US2006/030837).
Antagonistas mais preferidos de 5-HT6 adequa-dos para uso no método da invenção são aqueles compos-tos de fórmula I em que Ri é O(CH2)3NH2, O(CH2)3N(CH3)2ou piperazinila, e Ris é um grupo arila opcionalmentesubstituído. Outro grupo de antagonistas mais preferi-dos de 5-HT6 adequados para uso no método da invençãosão aqueles compostos de fórmula I em que R2 e R3 sãoH; R4 é SO2Ria, e Ris é naftila. Um grupo adicional deantagonistas mais preferidos de 5-HT6 adequados parauso no método da invenção são aqueles compostos de fór-mula I em que R2 e R4 são H; R3 é SO2Ri8, e Ri8 é fenila.
Entre os compostos antagonistas de 5-HT6 ade-quados para uso no método da invenção estão:3-(1-naftilsulfonil)-5-piperazin-l-il-lH-indazol;
N,N-dimetil-3-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina;
(2- { [3- (1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etil)amina;
1-(fenilsulfonil)-A-(1-piperazinil)-IH-indazol;
5-cloro-N- [4-metóxi-3-(1-piperazinil)fenil] -3-metilbenzo(b)tiofeno-2-sulfonamida (SB-271046);
4-amino-N-[2,6-bis(metilamino)pirimidin-4-il]benzenossulfonamida (Ro 04-6790);
4-amino-N-[2,6-bis(metilamino)piridin-4-il]benzenossulfonamida (Ro 63-0563);SB-357134;SB-399885-T;GSK-7 42 4 57;LY-4 833518/SGS-518;Ro 43-68554;PRX-07 034;
seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ouseus estereoisômeros.
Compostos que exibem inibição de acetilcoli-nesterase e compostos que exibem atividade antagonistado receptor de 5-HT6 podem formar sais de adição de á-cido com ácidos, como ácidos farmaceuticamente aceitá-veis convencionais, por exemplo, ácido acético, fosfó-rico, sulfúrico, clorídrico, bromídrico, cítrico, ma-léico, malônico, mandélico, succínico, sumárico, acéti-co, lático, tartárico, salicílico, nítrico, sulfônico,p-tolueno sulfônico, metano sulfônico ou outros. Saisde inibidores de acetilcolinesterase e sais de antago-nistas do receptor de 5-HT6 são, portanto, englobadospelo método da invenção.
0 método da invenção inclui ésteres, carbama-tos ou outras formas de pró-fármaco convencionais de umcomposto inibidor de acetilcolinesterase ou de um com-posto antagonista de 5-HT6, que, em geral, são deriva-dos funcionais dos ditos compostos e que são prontamen-te convertidos na fração ativa in vivo. Correspondente-mente, o método da invenção engloba o tratamento de umtranstorno cognitivo com uma combinação de um inibidorde acetilcolinesterase e a antagonista de 5-HT6, comoum composto de fórmula I, ou com um composto que nãoseja especificamente apresentado, mas que, com a admi-nistração, converta-se em um inibidor de acetilcolines-terase ou um antagonista de 5-HT6 in vivo. Também estãoincluídos metabólitos do dito composto, definidos comoespécies ativas produzidas por introdução do dito ini-bidor ou antagonista em um sistema biológico.
Compostos que exibem atividade antagonista doreceptor de 5-HT6 podem existir como um ou mais estere-oisômeros. Os vários estereoisômeros incluem enantiôme-ros, diastereômeros, atropisômeros e isômeros geométri-cos . Aqueles versados na técnica perceberão que um es-tereoisômero pode ser mais ativo ou pode exibir efeitosbenéficos quando enriquecido com relação ao outro(s)estereoisômero(s). Além disso, aqueles versados na téc-nica sabem como separar, enriquecer ou preparar seleti-vamente os ditos estereoisômeros. Portanto, o método dainvenção engloba compostos antagonistas de 5-HT6, seusestereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitá-veis. Os ditos compostos antagonistas podem estar pre-sentes como uma mistura de estereoisômeros, estereoisô-meros individuais ou como uma forma opticamente ativaou enantiomericamente pura.
Portanto, a presente invenção apresenta ummétodo eficaz para o tratamento e prevenção de umtranstorno cognitivo em um paciente necessitado quecompreende o fornecimento ao dito paciente de uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de uminibidor de acetilcolinesterase e um antagonista de 5-ΗΤ6 conforme acima descrito. A dita combinação pode serfornecida por administração oral ou parenteral ou porqualquer maneira comum conhecida como uma administraçãoeficaz de um agente terapêutico a um paciente necessi-tado.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz , con-forme aqui usado, é uma quantidade suficiente para tra-tar, prevenir ou melhorar os sintomas associados a umtranstorno cognitivo como a Doença de Alzheimer.
A quantidade terapeuticamente eficaz forneci-da no tratamento de um transtorno cognitivo pode variarde acordo com o tamanho, idade e padrão de resposta dopaciente, a gravidade do transtorno, o julgamento domédico encarregado e outros. Em geral, quantidades efi-cazes para administração oral diária podem ser de cercade 0,01 a 1.000 mg/kg, de preferência de cerca de 0,5 a500 mg/kg, e quantidades eficazes para administraçãoparenteral podem ser de cerca de 0,1 a 100 mg/kg, depreferência de cerca de 0,5 a 50 mg/kg.
Na prática real, a combinação de um inibidorde acetilcolinesterase e um antagonista de 5-HT6 é for-necida pela administração da combinação ou seu precur-sor em uma forma sólida ou liquida, pura ou em combina-ção com um ou mais veículos ou excipientes farmacêuti-cos convencionais. Portanto, a presente invenção apre-senta uma composição farmacêutica para uso no tratamen-to e prevenção de um transtorno cognitivo, que compre-ende um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quan-tidade eficaz de uma combinação de um inibidor de ace-tilcolinesterase e a antagonista de 5-HT6. A invençãotambém apresenta um produto contendo um inibidor de a-cetilcolinesterase e um antagonista de 5-HT6 como umapreparação combinada para uso simultâneo, separado ouseqüencial na terapia de um transtorno cognitivo.
Veículos sólidos adequados para uso na compo-sição da invenção incluem uma ou mais substâncias quetambém podem agir como agentes de sabor, lubrificantes,solubilizadores, agentes de suspensão, cargas, agentesde deslizamento, auxiliares de compressão, aglutinan-tes, agentes de desintegração de comprimidos ou materi-ais de encapsulação. Em pós, o veículo pode ser um só-lido finamente dividido que esteja em mistura com umcomposto inibidor de acetilcolinesterase finamente di-vidido e um composto antagonista de 5-HT6 finamente di-vidido. Em comprimidos, os ditos composto inibidor deacetilcolinesterase e composto antagonista de 5-HT6 po-dem ser misturados com um veículo com as propriedadesde compressão necessárias em proporções adequadas ecompactados no formato e tamanho desejados. Os ditospós e comprimidos podem conter até 99% em peso de umacombinação de compostos. Veículos sólidos adequados pa-ra uso na composição da invenção incluem fosfato decálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lacto-se, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulo-se, carboximetil celulose sódica, polivinilpirrolidina,ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca de íons.
Qualquer veículo líquido farmaceuticamenteaceitável adequado para a preparação de soluções, sus-pensões, emulsões, xaropes e elixires pode ser emprega-do na composição da invenção. 0 composto inibidor deacetilcolinesterase e composto antagonista de 5-HT6combinados podem ser dissolvidos ou postos em suspensãoem um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, comoágua, um solvente orgânico ou um óleo ou gordura farma-ceuticamente aceitável, ou uma mistura desses. Ά ditacomposição líquida pode conter outros aditivos farma-cêuticos adequados, como solubilizadores, emulsificado-res, tampões, preservativos, adoçantes, agentes de sa-bor, agentes de suspensão, agentes espessantes, agentescorantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores,osmo-reguladores ou outros. Exemplos de veículos líqui-dos adequados para administração oral e parenteral in-cluem água (particularmente contendo aditivos como aci-ma, por exemplo, derivados de celulose, de preferênciasolução de carboximetil celulose sódica), álcoois (in-cluindo álcoois monoidricos e álcoois poliidricos, porexemplo, glicóis) ou seus derivados, ou óleos (por e-xemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim) .Para administração parenteral, o veiculo também podeser um éster oleoso, como oleato de etila ou miristatode isopropila.
Composições da invenção que sejam soluções oususpensões estéreis são adequadas para injeção intra-muscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções esté-reis também podem ser administradas por via intraveno-sa. Composições da invenção adequadas para administra-ção oral podem estar em forma de composição liquida ousólida.
A invenção também apresenta o uso de um ini-bidor de acetilcolinesterase e um antagonista de 5-HT6na fabricação de um medicamento para o tratamento de umtranstorno cognitivo; o uso de um antagonista de 5-HT6na fabricação de um medicamento, para uso com um inibi-dor de acetilcolinesterase, para o tratamento de umtranstorno cognitivo; e uso de um inibidor de acetilco-linesterase na fabricação de um medicamento, para usocom um antagonista de 5-HT6, para o tratamento de umtranstorno cognitivo.
Para um entendimento mais claro, e para ilus-trar a invenção mais claramente, seus exemplos especí-ficos são apresentados abaixo. Os exemplos a seguir sãoapenas ilustrativos e não devem ser entendidos como Ii-mitativos do âmbito e princípios subjacentes da inven-ção de forma alguma.
EXEMPLO 1
Determinação da afinidade de ligação a 5-HT6e produção de cAMP de vários ligantes de 5-HT6
A) Avaliação da Afinidade de Ligação a 5-HT6de Compostos de Teste
A afinidade de compostos de teste pelo recep-tor de serotonina 5-HT6 é avaliada da seguinte maneira.Células Hela cultivadas, que expressam receptores de 5-HT6 humanos clonados são colhidas e centrifugadas abaixa velocidade (1.000 χ g) durante 10,0 min para re-mover os meios de cultura. As células colhidas são pos-tas em suspensão em metade do volume de solução salinatamponada com fosfato fisiológica fresca e novamentecentrifugadas à mesma velocidade. Essa operação é repe-tida. As células coletadas são, então, homogeneizadasem dez volumes de Tris.HCl a 50 mM (pH 7,4) e EDTA a0,5 mM. O homogeneizado é centrifugado a 40.000 χ g du-rante 30,0 min, e o precipitado é coletado. A pelotaobtida é posta novamente em suspensão em 10 volumes detampão Tris.HCl e novamente centrifugada à mesma velo-cidade. A pelota final é posta em suspensão em um pe-queno volume de tampão Tris.HCl, e o teor de proteínado tecido é determinado em alíquotas de 10 - 25 μί devolume. Usa-se Albumina Sérica Bovina como o padrão nadeterminação de proteínas, de acordo com o método des-crito em Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951).
O volume das membranas celulares em suspensão é ajusta-do para fornecer uma concentração de proteína tissularde 1,0 mg/mL de suspensão. A suspensão de membranaspreparada (concentrada 10 vezes) é dividida em alíquo-tas de 1,0 mL de volume e armazenada a -70°C até o usoem experimentos de ligação subseqüentes.
Os experimentos de ligação são realizados emum formato de placa de microtitulação de 96 poços, emum volume total de 200 μΕ. A cada poço, adiciona-se aseguinte mistura: 80,0 μ]^ de tampão de incubação, pre-parado em tampão Tris.HCl a 50 mM (pH 7,4) contendo10,0 mM de MgCl2 e 0,5 mM de EDTA e 20 μL de [3Hj-LSD(S.A., 86,0 Ci/mmol, disponível na Amersham Life Scien-ce) , 3,0 ηΜ. A constante de dissociação, K0 do [3H] LSDno receptor humano de serotonina 5-HT6 é de 2,9 nM,conforme determinado por ligação de saturação com con-centrações crescentes de [3HJLSD. A reação é iniciadapela adição final de 100,0 μL de suspensão de tecido. Aligação não especifica é medida na presença de 10,0 μΜde metiotepina. Os compostos de teste são adicionadosem volumes de 20,0 pL.
Deixa-se a reação prosseguir no escuro duran-te 120 min à temperatura ambiente, quando o complexo deligante-receptor ligado é filtrado em um unifiltro de96 poços com uma colheitadeira Packard Filtermate 196.
O complexo ligado aprisionado no disco de filtro é dei-xado secar ao ar, e a radioatividade é medida em umPackard TopCount® equipado com seis detetores fotomul-tiplicadores, após a adição de 40,0 pL de cintilanteMicroscint®-20 a cada poço raso. A placa de unifiltro étermicamente lacrada e contada em um PackardTopCountcom uma eficiência de tritio de 31,0%.
A ligação especifica ao receptor de 5-HT6 édefinida como a radioatividade total ligada menos aquantidade ligada na presença de 10,0 μΜ de metiotepinanão marcada. A ligação na presença de concentrações va-riáveis de composto de teste é expressa como uma por-centagem da ligação especifica na ausência do compostode teste. Os resultados são traçados como Iog % de li-gado versus Iog da concentração de composto de teste. Aanálise de regressão não linear dos pontos de dados comum programa de computador Prism forneceu tanto o valorde IC50, quanto o de Ki dos compostos de teste, com li-mites de confiança de 95%. Traça-se uma linha de re-gressão linear dos pontos de dados, da qual o valor deIC50 é determinado, e o valor de Ki é determinado combase na seguinte equação:
Ki = IC50 / (1 + L/Kd)
em que L é a concentração do ligante radioa-tivo usado, e Kd é a constante de dissociação do ligan-te para o receptor, ambos expressos em nM.
Usando-se esse ensaio, os valores de Ki sãodeterminados e são mostrados na Tabela I abaixo.
B) Determinação da Atividade Antagonista de5-HT6 Usando o Acúmulo de cAMP
Os níveis de cAMP intracelular são medidosusando-se placas de 96 poços contendo o receptor humanode 5-HT6 transfectado de maneira estável em células HE-LA. Com o início do ensaio, os meios de manutenção decélulas são aspirados, e as células são pré-incubadas a37 0C durante 15 min em tampão KREBS. Após essa incuba-ção primária, o tampão é aspirado, e se realiza uma in-cubação adicional a 370C durante 5 min tampão KREBScontendo 500 μΜ de IBMX (3-isobutil-l-metilxantina).
Subseqüentemente, as células são incubadas com concen-trações de compostos de teste variando de 10-5 a 10-10M durante 10 minutos a 37°C. Adiciona-se serotonina(100 nM) às células tratadas, que são incubadas durantemais 10 minutos a 37°C. O ensaio é terminado pela adi-ção de ácido perclórico a 0,5 M. Os níveis de cAMP in-tracelular são determinados por radioimunoensaio com okit de triagem cAMP SPA. Os dados são analisados grafi-camente com GraphPad Prism (GraphPad Software, San Die-go, CA). Um antagonista de 5-HT6 é aqui definido comoum composto que demonstra uma diminuição de > 25% daatividade com relação aos níveis de cAMP medidos pelaadição de serotonina (100 nM). O valor é registrado co-mo Imax (%) e mostrado na Tabela I. (100% de Imax indi-ca 0% de atividade intrínseca.)
Tabela I
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>
EXEMPLO 2
Avaliação do efeito de uma combinação de do-ses ineficazes de um inibidor de acetilcolinesterase eum antagonista de 5-HT6 sobre a retenção de memória
Nesta avaliação, usa-se donepezil (Aricept)como o componente inibidor de acetilcolinesterase, e seusa 3-(1-naftilsulfonil)-5-piperazin-l-il-lH-indazol(Composto de Teste A) como o componente de 5-ΗΤβ. O re-conhecimento de objetos novos é um paradigma de apren-dizado não relutante de ensaio único, que utiliza atendência natural do roedor de explorar um objeto nãofamiliar mais do que um familiar. A fase de aprendizadodo paradigma consiste no registro da quantidade de tem-po que um rato explora dois objetos idênticos que nuncatenha visto antes durante um período de 5 minutos. Apósum intervalo de 48 horas, durante as quais o animal édevolvido a sua gaiola, o animal é colocado de volta nomesmo ambiente, agora contendo um dos objetos originais(familiar) e um nunca experimentado antes (novo). A me-mória de reconhecimento se reflete como um aumento notempo gasto explorando o objeto novo com relação aogasto na exploração do familiar. A quantidade de tempoque cada animal gasta explorando os dois objetos duran-te o ensaio de memória é analisada usando-se uma ANOVAde medidas repetidas. 0 intervalo de 48 horas entre aexposição inicial aos dois objetos idênticos e o está-gio de memória resulta na perda (esquecimento) da memó-ria de reconhecimento em animais de controle, quandocomparada com a memória de reconhecimento observada a-pós um retardo de 1 hora. Todos os tratamentos foramadministrados antes do primeiro ensaio por via oral(Composto de Teste A) ou i.p. (Aricept).
Resultados e Discussão:
Na figura 1, os dados são apresentados comomédia +/- EMP, com asteriscos indicando diferenças sig-nificativas (p < 0,05) entre a exploração dos dois ob-jetos. Conforme mostrado na figura 1, nem Aricept (0,5mg/kg, ip) nem Composto de Teste A (1 mg/kg, po) isola-damente aumenta a retenção para objetos familiares. En-tretanto, a combinação dos dois compostos produziu umaretenção significativa da memória, conforme evidenciadopela diferença significativa entre o tempo médio explo-rando os objetos novos e familiares.
EXEMPLO 3
Avaliação do efeito de uma combinação de umadose ineficaz de um inibidor de acetilcolinesterase euma dose eficaz de um antagonista de 5-HT6 sobre a re-tenção de memória
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 2 e empregando-se uma dose de 0,5mg/kg ip de donepezil (Aricept) como o componente ini-bidor de acetilcolinesterase e uma dose oral de 3 mg/kgde 3-(1-naftilsulfonil)-5-piperazin-l-il-lH-indazol
(Composto de Teste A) como o componente de 5-HT6, ob-têm-se os resultados mostrados na figura 2.
Resultados e Discussão:
Na figura 2, os dados são apresentados comomédia +/- EMP, com asteriscos indicando diferenças sig-nificativas (p < 0,05) entre a exploração dos dois ob-jetos. Como se pode observar na figura 2, Aricept (0,5mg/kg, ip) isoladamente não produziu aumento da memóriade reconhecimento. 0 Composto de Teste A (3 mg/kg, po)isoladamente aumentou a retenção para os objetos fami-liares. Entretanto, a combinação dos dois compostosproduziu uma retenção significativa da memória, confor-me evidenciado pela diferença significativa entre ostempos médios explorando os objetos novos e familiares.
A combinação da dose eficaz do antagonista de 5-HT6 e adose ineficaz do inibidor de acetilcolinesterase nãoprejudicou o desempenho, como se poderia esperar se e-feitos secundários não específicos fossem produzidos.
EXEMPLO 4
Avaliação do efeito de uma combinação de umadose eficaz de um inibidor de acetilcolinesterase e umadose eficaz de um antagonista de 5-HT6 sobre a retençãode memória
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 2, e empregando-se uma dose de 1mg/kg ip de donepezil (Aricept) como o componente ini-bidor de acetilcolinesterase e uma dose oral de 3 mg/kg(po) de 3-(1-naftilsulfonil)-5-piperazin-l-il-lH-indazol (Composto de Teste A) como o componente de 5-HT6, obtêm-se os resultados mostrados na figura 3.
Resultados e Discussão:
Na figura 3, os dados são apresentados comomédia +/- EMP, com asteriscos indicando diferenças sig-nificativas (p < 0,05) entre a exploração dos dois ob-jetos. Como se pode observar na figura 3, tanto Aricept(1 mg/kg, ip) isoladamente, quanto o Composto de TesteA (3 mg/kg, po) isoladamente aumentou a retenção paraos objetos familiares quando comparado com o desempenhode animais tratados com veiculo. A combinação dos doiscompostos também produziu uma retenção significativa damemória, conforme evidenciado pela diferença significa-tiva entre os tempos médios explorando os objetos novose familiares. A combinação da dose eficaz do antagonis-ta de 5-HT6 e o inibidor de acetilcolinesterase nãoprejudicou o desempenho, como se poderia esperar se e-feitos secundários não específicos fossem produzidos.
EXEMPLO 5
Avaliação do efeito de uma combinação de do-ses ineficazes de um inibidor de acetilcolinesterase eum antagonista de 5-HT6 sobre a retenção da memória
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 2, e empregando-se uma dose de 0,5mg/kg ip de donepezil (Aricept) como o componente ini-bidor de acetilcolinesterase e uma dose de 1,0 mg/kg pode N, N-dimetil-3-{ [3-(1-naphthyl- sulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina (Composto de Teste B) como ocomponente de 5-HT6, obtém-se os resultados mostradosna figura 4.
Resultados e Discussão:Na figura 4, os dados são apresentados comomédia +/- EMP, com asteriscos indicando diferenças sig-nificativas (p < 0,05) entre a exploração dos dois ob-jetos. Conforme mostrado na figura 4, nem Aricept (0,5mg/kg, ip) isoladamente nem Composto de Teste B (1mg/kg, po) isoladamente aumentou a retenção para os ob-jetos familiares. Entretanto, a combinação dos doiscompostos, a essas doses ineficazes, produziu uma re-tenção significativa da memória, conforme evidenciadopela diferença significativa entre os tempos médios ex-plorando os objetos novos e familiares.
EXEMPLO 6
Avaliação do efeito de uma combinação de do-ses ineficazes de um inibidor de acetilcolinesterase eum antagonista de 5-HT6 sobre a retenção da memória
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 2, e empregando-se uma dose de 0,1mg/kg ip de galantamina (Razadyne) como o componenteinibidor de acetilcolinesterase e uma dose de 1,0 mg/kgpo de N,N-dimetil-3-{ [3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina (Composto de Teste B) como ocomponente de 5-HT6, obtêm-se os resultados mostradosna figura 5.
Resultados e Discussão:Na figura 5, os dados são apresentados comomédia +/- EMP, com asteriscos indicando diferenças sig-nificativas (p < 0,05) entre a exploração dos dois ob-jetos. Como se pode observar na figura 5, nem Razadyne(0,1 mg/kg, ip) isoladamente nem Composto de Teste B (1mg/kg, po) isoladamente aumentou a retenção para os ob-jetos familiares. Entretanto, a combinação dos doiscompostos, a essas doses ineficazes, produziu uma re-tenção significativa da memória, conforme evidenciadopela diferença significativa entre os tempos médios ex-plorando os objetos novos e familiares.
EXEMPLO 7
Avaliação do efeito de uma combinação de uminibidor de acetilcolinesterase e um antagonista de 5-HT6 sobre a liberação de acetilcolina no hipocampo dor-sal de ratos
Nesta avaliação, usa-se donepezil (Aricept)como o componente inibidor de acetilcolinesterase, e seusa N,N-dimetil-3-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina (Composto de Teste B) como o com-ponente de 5-HT6. Ratos Sprague Dawley machos foram a-nestesiados com halotano e presos em uma armação este-reotáxica para permitir a implantação de uma cânulaguia de microdiálise acima do hipocampo dorsal (coorde-nadas XXX; Paxinos & Watson 1986). A cânula guia foipresa usando-se acrílico odontológico e dois pequenosparafusos de crânio. Após a cirurgia, os animais foramindividualmente alojados em gaiolas de microdiálise comacesso livre a comida e água. No dia seguinte, uma son-da de microdiálise foi inserida pela cânula guia no hi-pocampo. As sondas foram perfundidas com fluido cere-broespinhal artificial a uma taxa de fluxo de 0,5μΐ,/πιίη. Os dialisados foram coletados a cada 40 min eforam colocados em gelo seco imediatamente após a cole-ta para análise subseqüente. Permitiu-se um período deestabilização de 3 h após a inserção da sonda, após oque amostras de linha basal de tempo foram coletadasdurante 120 min. Os ratos foram, então, dosados com A-ricept (0,5 mg/kg i.p.) ou veículo (salina, 1 mL/kgi.p.). 30 min depois, os ratos foram dosados com Com-posto de Teste B (1 mg/kg p.o.) ou veículo (2% de Twe-en, 0,5% de metil celulose, 1 ml/kg p.o.). Após a dosa-gem, amostras de diálise foram coletadas durante 200min. Ao término do experimento, os animais foram sacri-ficados, e a posição da sonda foi verificada histologi-camente. Dados de animais com posicionamento incorretoda sonda foram descartados. Os dialisados foram anali-sados quanto ao teor de ACh usando-se LC/MS/MS. Os re-sultados são mostrados na figura 6
Resultados e Discussão:
Os dados estão em média ± EPM da concentraçãode acetilcolina, expressa como % de alteração com rela-ção à linha basal. As setas indicam os tempos das inje-ções. Como se pode observar na Figura 6, Composto deTeste B isoladamente não afetou a acetilcolina, ao pas-so que Aricept causou um aumento de 50%. A combinaçãode Composto de Teste B e Aricept produziu um aumento de3 vezes na acetilcolina.
Claims (19)
1. Método para o tratamento de um transtor-no cognitivo em um paciente necessitado, caracterizadopelo fato de que compreende o fornecimento ao dito pa-ciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umacombinação de um inibidor de acetilcolinesterase e umantagonista de 5-hidroxitriptamina-6.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o inibidor de acetilco-linesterase é selecionado do grupo que consiste essen-cialmente em: donepezil; galantamina; rivastigmina; eseu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizado pelo fato de que o antagonista de-5-hidroxitriptamina-6 é um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 36</formula> em que:<formula>formula see original document page 37</formula> W é O, S, NR, CH2, CO, CH2Y, CH2CO, CONR ouNRCO;X é 0, S, NR, CH2, CO, CH2Y, CH2CO, CONR ouNRCO;Y é O, S ou NR;A é C, CR11 ou N;η é 0 ou um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,quando W é CH2;n é um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, quandoW é CH2CO, CO ou NRCO;η é um inteiro de 2, 3, 4, 5 ou 6, quando W éO, S, NR, CH2Y ou CONR;m é 0 ou um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,-ρ é 0 ou um inteiro de 1 ou 2;R é H ou um grupo alquila opcionalmente subs-tituído ;R2 é H, halogênio, CN, ORi2, CO2Ri7, CONRi3Ri4,ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila,cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcio-nalmente substituído;R3 é Hr SO2Rie ou um grupo alquila, cicloal-quila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;R4 é H ou SO2Rie/ contanto que, quando R3 éSO2Ris, então, R4 tem de ser H;R5 e R6 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído;R7 e R8 são, cada um independentemente, H, ouum grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, ci-cloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcio-nalmente substituído, ou R7 e R8 podem ser tomados jun-tamente com o átomo ao qual estão ligados para formarum anel de 3 a 7 elementos opcionalmente substituídocontendo um heteroátomo adicional selecionado de 0, Nou S;R9 é H ou um grupo Ci-C6 alquila ou C3-C7 ci-cloalquila, cada um opcionalmente substituído;Ri0 é H, CORi5 ou um grupo alquila, alcenila,alcinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou he-teroarila, cada um opcionalmente substituído;Rn é H, OH ou um grupo Ci-C6 alcóxi opcional-mente substituído;Ri2 é Η, CORi6 ou um grupo alquila, alcenila,alcinila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;Ri3 e Ri4 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído;Ri5 e Ri6 são, cada um independentemente, umgrupo Ci-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, cicloeteroal-quila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;Ri7 é H ou um grupo Ci-C6 alquila, arila ouheteroarila, cada um opcionalmente substituído; eRig é uma arila opcionalmente substituída,heteroarila ou um sistema de anel bicíclico ou tricí-clico de 8 a 13 elementos com um átomo de N na ponte eopcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adicio-nais selecionados de Ν, 0 ou S; ouseu estereoisômero ou seu sal farmaceutica-mente aceitável.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o antagonista de 5-HT6 éselecionado do grupo que consiste essencialmente em:-3-(1-naftilsulfonil)-5-piperazin-l-il-lH-indazol;N,N-dimetil-3-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina;-1-(fenilsulfonil)-4-(1-piperazinil)-IH--indazol;(2-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etil)amina;-5-cloro-N-[4-metóxi-3-(1-piperazinil)fenil] --3-metilbenzo(b)tiofeno-2-sulfonamida;-4-amino-N-[2,6-bis(metilamino)pirimidin-4-il]benzenossulfonamida;-4-amino-N-[2,6-bis(metilamino)piridin-4-il]benzenossulfonamida;seu sal farmaceuticamente aceitável; e seuestereoisôraero.
5. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de queo dito transtorno é doença de Alzheimer.
6. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamen-te aceitável e uma quantidade eficaz de uma combinaçãode um inibidor de acetilcolinesterase e um antagonistade 5-hidroxitriptamina-6.
7. Composição, de acordo com a reivindica-ção 6, caracterizada pelo fato de que o inibidor de a-cetilcolinesterase é selecionado do grupo que consisteessencialmente em: donepezil; galantamina; rivastigmi-na; e seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Composição, de acordo com a reivindica-ção 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que o dito anta-gonista de 5-HT6 é um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 41</formula> em que:R1 é -W(CR5R6)nNR7R8,<formula>formula see original document page 41</formula> W é 0, S, NR, CH2, CO, CH2Y, CH2CO, CONR ouX é 0, S, NR, CH2, CO, CH2Y, CH2CO, CONR ouY é O, S ou NR;A é C, CRu ou N;η é O ou um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,quando W é CH2;η é um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, quandoW é CH2CO, CO ou NRCO;η é um inteiro de 2, 3, 4, 5 ou 6, quando W é0, S, NR, CH2Y ou CONR;m é 0 ou um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;ρ é 0 ou um inteiro de 1 ou 2;R é H ou um grupo alquila opcionalmente subs-tituído;R2 é H, halogênio, CN, ORi2, CO2Ri7, CONRi3Ri4,ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila,cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcio-nalmente substituído;R3 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, a-rila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído;R4 é uma arila opcionalmente substituída, he-teroarila ou um sistema de anel bicíclico ou tricíclicode 8 a 13 elementos com um átomo de N na ponte e opcio-nalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais se-lecionados de Ν, 0 ou S;R5 e Re são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído;R7 e Rg são, cada um independentemente, H, ouum grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, ci-cloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcio-nalmente substituído, ou R7 e Re podem ser tomados jun-tamente com o átomo ao qual estão ligados para formarum anel de 3 a 7 elementos opcionalmente substituídocontendo um heteroátomo adicional selecionado de O, Nou S;Rg é H ou um grupo Ci-C6 alquila ou C3-C7 ci-cloalquila, cada um opcionalmente substituído;Rio é H, COR15 ou um grupo alquila, alcenila,alcinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou he-teroarila, cada um opcionalmente substituído;Rn é H, OH ou um grupo Ci-C6 alcóxi opcional-mente substituído;R12 é H, CORi6 ou um grupo alquila, alcenila,alcinila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;R13 e Ri4 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído; eRis e Ri6 são, cada um independentemente, umgrupo Ci-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, cicloeteroal-quila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;Ri7 é H ou um grupo C1-C6 alquila, arila ouheteroarila, cada um opcionalmente substituído; ouseu estereoisômero ou seu sal farmaceutica-mente aceitável.
9. Composição, de acordo com a reivindica-ção 8, caracterizada pelo fato de que tem o composto defórmula I em que Ri é O(CH2)3NH2, O(CH2)3N(CH3)2 ou pipe-razinila, e Ri8 é um grupo arila opcionalmente substi-tuído.
10. Composição, de acordo com a reivindica-ção 9, caracterizada pelo fato de que tem o composto defórmula I em que R2 e R3 são H; R4 é SO2Rig, e Ris é naftila.
11. Composição, de acordo com a reivindica-ção 9, caracterizada pelo fato de que tem o composto defórmula I em que R2 e R4 são H; R3 é SO2Ris, e Ris é fe-nila.
12. Composição, de acordo com a reivindica-ção 8, caracterizada pelo fato de que o antagonista de-5---HT6 é selecionado do grupo que consiste essencialmen-te em:-3-(1-naftilsulfonil)-5-piperazin-l-il-lH-indazol;Ν,N-dimetil-3-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina;-1-(fenilsulfonil)-4-(1-piperazinil)-IH-indazol;(2-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etil)amina;-5-cloro-N-[4-metóxi-3-(1-piperazinil)fenil]--3-metilbenzo(b)tiofeno-2-sulfonamida/-4-amino-N-[2,6-bis(metilamino)pirimidin-4-il]benzenossulfonamida;-4-amino-N-[2,6-bis(metilamino)piridin-4-il]benzenossulfonamida;seu sal farmaceuticamente aceitável; e seuestereoisômero.
13. Composição, de acordo com a reivindica-ção 7, caracterizada pelo fato de que o antagonista de-5-HT6 é 3-(1-naftilsulfonil)-5-piperazin-l-il-lH-indazol ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Composição, de acordo com a reivindica-ção 7, caracterizada pelo fato de que o antagonista de-5-HT6 é N,N-dimetil-3-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina ou seu sal farmaceuti-camente aceitável.
15. Composição, de acordo com a reivindica-ção 7, caracterizada pelo fato de que o antagonista de-5-HT6 é 1-(fenilsulfonil)-4-(1-piperazinil)-lH-indazolou seu sal farmaceuticamente aceitável.
16. Produto, caracterizado pelo fato de quecontém um inibidor de acetilcolinesterase e um antago-nista de 5-HT6 como uma preparação combinada para usosimultâneo, separado ou seqüencial na terapia de umtranstorno cognitivo.
17. Uso de um inibidor de acetilcolinestera-se e um antagonista de 5-HT6, caracterizado pelo fatode que é para a fabricação de um medicamento para otratamento de um transtorno cognitivo.
18. Uso de um antagonista de 5-HT6 na fabri-cação de um medicamento, caracterizado pelo fato de queé para o tratamento de um transtorno cognitivo em umregime que, além disso, compreende o tratamento com uminibidor de acetilcolinesterase.
19. Uso de um inibidor de acetilcolinestera-se na fabricação de um medicamento, caracterizado pelofato de que é para o tratamento de um transtorno cogni-tivo em um regime que, além disso, compreende o trata-mento com um antagonista de 5-HT6.
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