BRPI0706684A2 - composto, medicamento, uso do medicamento, e, processo para preparar um composto - Google Patents

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Bingfan Du
Stephanie D Geuns-Meyer
Brian L Hodous
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Philip R Olivieri
Vinod F Patel
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Abstract

COMPOSTO, MEDICAMENTO, USO DO MEDICAMENTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO A presente invenção refere-se a compostos químicos tendo uma fórmula geral (1), em que A~1~, A~2~, C~1~, C~2~, D, L~1~, L~2~, Z e R^1-8^ são definidos aqui, e intermediários sintéticos, que são capazes de modular várias enzimas de receptor de proteína quinase e, assim, influenciar vários estados doentios e condições relacionadas com as atividades destas quinases. Por exemplo, os compostos são capazes de modular a Aurora quinase assim influenciando o processo de ciclo celular e a proliferação celular para tratar câncer e doenças relacionadas com câncer. A invenção também inclui composições farmacêuticas, incluindo os compostos, e métodos de tratamento dos estados doentios relacionados com a atividade de Aurora quinase.

Description

"COMPOSTO, MEDICAMENTO, USO DO MEDICAMENTO, E,PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO"
Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório US no.60/761.675, depositado em 23 de janeiro de 2006, que é aqui incorporado porreferência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se ao campo de agentes farmacêuticos e,mais especificamente, é dirigida a compostos e composições utilizáveis paramodular Aurora quinase, e a usos e métodos para controlar a proliferaçãocelular e para tratar câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Câncer é uma das doenças mais espalhadas afetando ahumanidade e uma causa principal de mortes em todo o mundo. Em umesforço para encontrar um tratamento efetivo ou uma cura para um ou maisdos muitos diferentes tipos de câncer, no último par de décadas passadas,numerosos grupos vêm investindo uma tremenda quantidade de tempo,esforço e recursos financeiros. No entanto, até agora, dentre os tratamentos eterapias para câncer disponíveis, somente alguns oferecem qualquer grauconsiderável de sucesso.
Câncer é com freqüência caracterizado por proliferação celulardesregulada. Dano a um ou mais genes, responsável pelas vias celulares, quecontrole o progresso de proliferação através do ciclo celular, tipicamentecausa a perda de regulação normal de proliferação celular. Estes genescodificam para várias proteínas, que participam em uma cascata de eventos,incluindo fosforilação de proteínas, levando a uma progressão do ciclo celulare proliferação celular. Várias proteínas quinases foram identificadas quedesempenham papéis na cascata do ciclo celular e em fosforilação deproteínas em particular.
Uma classe de proteínas encontrada como desempenhandouma parte nos ciclos celulares e, assim, proliferação celular, é a família deproteínas de Aurora quinase. Aurora quinases são enzimas da família deserina/ treonina quinase de proteínas, que desempenham um papel importantena fosforilação de proteínas durante a fase mitótica do ciclo celular. Existemtrês membros conhecidos da família de Aurora quinase, Aurora A, Aurora B eAurora C, também comumente referidas como Aurora 2, Aurora 1, e Aurora3, respectivamente.
A função específica de cada membro de Aurora quinase emciclo celular de mamífero foi estudada. Aurora A está localizada nocentrossoma durante a interfase e é importante para o amadurecimento docentrossoma e para manter separação durante a montagem do eixo. Aurora Bse localizada no cinetocoro na fase G2 do ciclo celular até metafase, e relocao meiocorpo após anáfase. Aurora C funciona, como se pensa, somente emmeiose, mas mais recentemente foi verificada como estando maisintimamente relacionada com Aurora B, mostrando algumas funções desobreposição e padrões de localização similares em mitose. Cada auroraquinase parece compartilhar uma estrutura comum, incluindo um domíniocatalítico altamente conservado e um domínio N-terminal muito curto quevaria em tamanho (Ver. R. Giet e C. Prigent, J. Cel 1. Sci., 112: 3591-3601(1999)).
Aurora quinases parecem ser alvos viáveis para o tratamentode câncer. Aurora quinases são superexpressadas em vários tipos de câncer,incluindo cânceres do cólon, mama, pulmão, pâncreas, próstata, bexiga,cabeça, pescoço, cólon do útero, e ovário. O gene Aurora A é parte de umamplicon encontrado em um subconjunto de tumores de mama, cólon, ovário,fígado, gástrico e pancreático. Aurora B foi verificada como sendosuperexpressada na maior parte dos tipos de tumor principais. Asuperexpressão de Aurora B em fibroblastos de roedores induz transformação,sugerindo que Aurora B é oncogênica. Mais recentemente, a expressão demRNA de Aurora B foi ligada à instabilidade cromossômica em câncer demama humano (Y. Miyoshi et al, Int. J. Câncer, 92: 370-373 (2001)).
Além disso, a inibição de uma ou mais das Aurora quinasespor vários grupos foi mostrada para inibir a proliferação celular e desencadearapoptose em várias linhagens de células de tumor. Particularmente, a inibiçãode Aurora foi verificada como parando o ciclo celular e promovendo a mortede células programada via apoptose. Assim, se nota um forte interesse paradescobrir inibidores de proteínas de Aurora quinase.
Assim, a inibição de Aurora quinases foi considerada comouma abordagem promissora para o desenvolvimento de novos agentes anti-câncer. Por exemplo, WO 04/039774 descreve aza-quinazolinonas para otratamento de câncer via inibição de Aurora quinase, WO 04/037814 descreveindazolinonas para o tratamento de câncer via inibição de Aurora-2 quinase,WO 04/016612 descreve derivados de 2,6,9- substituída purina, par aotratamento de câncer via inibição de Aurora quinase, WO 04/ 000833descreve compostos de pirimidina tri- e tetra-substituídos utilizáveis para otratamento de doenças mediadas por Aurora, WO 04/092607 descreve cristaisutilizáveis para a triagem, projeto e avaliação de compostos como agonistasou antagonistas de Aurora quinase e patente US 6 919 338 e WO 03/055491descrevem, cada, derivados de quinazolina substituída como inibidores deAurora-2 quinase.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção provê uma nova classe de compostosutilizáveis para modular uma ou mais das enzimas de Aurora quinase e paratratar condições e/ou doenças mediadas por Aurora quinase, incluindo câncer.Em uma forma de realização da invenção, os compostos, incluindo saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são geralmente definidos por fórmula I<formula>formula see original document page 5</formula>
em que A1, A2, C1, C2, D, L1, L2, Z e R3-8 são definidos aqui.Em outra forma de realização, a invenção provê compostos defórmulas II e III, que são similares em estrutura à fórmula Iacima.
A invenção também provê processos para a fabricação decompostos de fórmulas I - III, assim como intermediários utilizáveis em taisprocessos.
Os compostos providos pela invenção têm atividademodulatória de quinase e, em particular, atividade inibitória, incluindo, semlimitação, atividade inibitória de Aurora quinase.
Para esta finalidade, a invenção ainda provê o uso destescompostos, assim como de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, napreparação e fabricação de um medicamento para tratamento terapêutico,profilático, agudo ou crônico de câncer. Assim, estes compostos sãoutilizáveis na fabricação de medicamentos anti-câncer. Mais particularmente,estes compostos são utilizáveis na fabricação de um medicamento paraatenuar ou evitar distúrbios através de inibição de atividade de Auroraquinase. Por exemplo, em uma forma de realização, a invenção provê umacomposição farmacêutica (também referida aqui como um medicamento)compreendendo uma atividade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula I, II ou III em associação com pelo menos um veículo, adjuvante oudiluente farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOEm uma forma de realização da invenção, os compostosutilizáveis para tratar Aurora quinase e distúrbios relacionados, incluindocâncer e inflamação, são definidos por fórmula I:
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou estereoisômero, tautômero, solvato, sal farmaceuticamenteaceitável, derivado ou pró-droga dos mesmos, em que cada um de A1 e A2 ,independentemente, é N ou CR9 , desde que pelo menos um de A1 e A2 é N;
C1 é N ou CR10;
C2 é N ou CH;
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que D1 é N ou CR11;
D2 é N ou CR12;
D3 é N ou CR2;
D4 é NRla, O3Sou CR12;
D5 é N ou CR2;
R1 é H, OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15,(CHR15)nR14, (CHR15)nR15 ou R15;
Rla é H, CN ou C1-10alquila;
alternativamente R1 tomado junto com um de R11 e R18 e osátomos de carbono ou nitrogênio aos quais eles são fixadosformam um anel de 5 ou 6 membros parcialmente ou completamenteinsaturado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomosselecionados dentre O, N e S, e o anel opcionalmente substituídoindependentemente com 1-3 substituintes de oxo, R15, SR14, OR14, SR15, OR15,OC(O)R155 COOR15, C(O)R15, C(O)NR15R15, NR14R15 ou NR15R15; e
R2 é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14,C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15,C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15,S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR14R15,NR15S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15 ou R15;
L1 é NR3, O, S, C(O), S(O), SO2 ou CR3R3;L2 é NR3, O, S, C(O), S(O), SO2 ou CR3R3;Zé um anel monocíclico de 5-6 membros completamente
insaturado, referido primeiro anel (1) formado de átomos de carbonoopcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S,(2) opcionalmente fundido a um segundo anel monocíclico de 5 - 6 membrosparcialmente ou completamente saturado ou completamente insaturadoformado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomosselecionados dentre O, N, ou S, e (3) em que O, 1, 2 ou 3 átomos de cada umde referido primeiro e segundo anel é opcionalmente substituídoindependentemente com 1-3 substituintes de R5;
cada um de R3 e R4, independentemente, é SR14, OR14, SR15,OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15,C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15,NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15),OC(O)NR15R155 S(O)2R145 S(O)2R155 S(O)2NR14R155 S(O)2NR15R155NR15S(O)2NR15R155 NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15,NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15 ou R15;
alternativamente, ou R3 ou R4, independentemente, tomadojunto com R10 e os átomos de carbono aos quais eles são fixados formam umanel de 5 ou 6 membros parcialmente ou completamente insaturado de átomosde carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O,N, ou S, e o anel opcionalmente substituído independentemente com 1-3substituintes de R13, R14 ou R15;
cada R5 é, independentemente, é SR14, OR14, SR15, OR15,NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15,C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15,S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15,NR15C(O)C(O)NR15R15 ou R15;
cada de R6, R7 e R8, independentemente, é R13, R14 ou R15;alternativamente, ou R6 ou R8, independentemente, tomadojunto com R e os átomos de carbono aos quais eles são fixados formam umanel de 5 ou 6 membros completamente saturado ou parcialmente oucompletamente insaturado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, e o anel opcionalmentesubstituído independentemente com 1-4 substituintes de R13, R14 ou R15;
cada um de R9, R10, R11 e R12, independentemente, é SR14,OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15,C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15,NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15)jOC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15,NR15S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15,NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15 ou R15;
R13 é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14,C(O)R153 OC(O)R145 OC(O)R15, COOR14, COOR15, C(O)NR14R15,C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, C(O)C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR14), NR15(COORis),NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15,S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R155NR15S(O)2NR14R15 ou NR15S(O)2NR15R15;
R14 é um sistema de anel monocíclico, de 5-8 membros,bicíclico, de 6-12 membros, tricíclico, de 7-14 membros parcialmente oucompletamente saturado, ou completamente insaturado, o sistema de anelformado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos semonocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos se tricíclico,os heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que O, 1, 2 ou 3 átomosde cada anel é opcionalmente substituído independentemente com 1-5substituintes de R15;
R15 é H, halo, haloalquila, haloalcoxila, oxo, CN, OH, SH,NO2, NH2, acetila, C1-10-alquila, C2-10-alquenila, C2-10-alquinila, C3-10-cicloalquila, C4-10-cicloalquenila, C1-10-alquilamino-, C1-10-dialquilamino-, C1-10-alcoxila, C1-10-tioalcoxila ou um sistema de anel monocíclico saturado ouparcialmente ou completamente insaturado, de 5-8 membros, bicíclico, de 6-12 membros, tricíclico, de 7-14 membros, referido sistema de anel formado deátomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos semonocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos se tricíclico,referidos heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que cada um deC1-10-alquila, C2-10-alquenila, C2-10-alquinila, C3-10-cicloalquila, C4-10-cicloalquenila, C1-10-alquilamino-, C1-10-dialquilamino-, C1-10-alcoxila, Cmo-tioalcoxila e anel de referido sistema de anel é opcionalmente substituídoindependentemente com 1-5 substituintes de halo, haloalquila, CN, NO2, NH2,OH, oxo, metila, metoxila, etila, etoxila, propila, propoxila, isopropila,ciclopropila, butila, isobutila, terc-butila, metilamina, dimetilamina, etilamina,dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina,benzila ou fenila; e
n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
desde que (1) não mais do que um de D e D é N, e (2) cadaum de L e L é, independentemente, ligado no primeiro anel de Z.
Conseqüentemente, a forma de realização acima da presente
invenção incluiu compostos de anel D piridina e pirimidina enquanto nãoenglobando compostos de anel D triazina (em que ambos DeD são N,respectivamente). Compostos de anel D triazina (fórmula III) são descritos emoutra forma de realização aqui abaixo. Além disso, a forma de realizaçãoacima inclui os compostos em que ambos dentre os ligadores LeL sãofixados no primeiro anel Z, e nenhum de um LeL substituído no primeiroanel enquanto o outro de L e L é substituído em um segundo anel de Z (ondeZ é um sistema de anel fundido, por exemplo).
Em outra forma de realização, fórmula I inclui compostos emque cada um de A e A , independentemente, é N ou CR , desde que pelomenos um de A' e Az é N, em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que A1 é N, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que A1 é CR9, em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que A é N, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que cada um de A1 e A2 , independentemente, é N, em combinação comqualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que A é CR , em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que D é
<formula>formula see original document page 11</formula>
em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que D é
Em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que D é N e D é CR , em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que D é N e D é CR , em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que D é CR e D é CR , em combinação com qualquer uma das formasde realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que D é
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em que D1 é N, D2 é CR12 e D3 é CH5 em combinação comqualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que D é
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em que D1 é CR11, D2 é N e D3 é CH5 em combinação comqualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que C1 é N ou CR10, em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que C1 é CR10, em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que C é N ou CH, em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que C2 é N, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que C1 é CR10, C2 é N e R2 é H, halo, NO2, CN, CMOalquila ou Ci.10alcoxila, em combinação com qualquer uma das formas de realização acimaou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que C1 é CR10 e R10 é H, halo, haloalquila, haloalcoxila, CN5 OH5 SH,NO2, NH2, acetila, C1-10-alquila ou C1-10-alcoxila,
C é N e R é H, halo, NO2, CN, C1-10alquila ou C1-10alcoxila,em combinação com qualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que L1 é NR3, O, S, C(O), S(O), SO2 ou CR3R3, em combinação comqualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que
L1 é O ou S, em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que
L1 é NR3, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que
L1 é NR15, em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que L1 é ΝΉ, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que L1 é C(O), S(O) ou SO2, em combinação com qualquer uma dasformas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que
L1 é CR3R3, em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que L2 é NR3, O, S, C(O), S(O), SO2 ou CR3R3, em combinação comqualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que L2 é O ou S, em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que L2 é NR3, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que L2 é NR15, em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que L2 é NH, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que L2 é C(O), S(O) ou SO2, em combinação com qualquer uma dasformas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que L2 é CR3R3, em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que L1 é NR13, O, CHR13, S, C(O), S(O) ou SO2 e R2 é H, halo, NO2, CN,Q1-10alquila ou C1-10alcoxila, em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que o primeiro anel monocíclico de Z é fenila, piridila, pirimidinila,piridazinila, piazinila, triazinila, tiofenila, furila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxazolila,oxadiazolila, isoxazolila, ou isotiazolila, em combinação com qualquer umadas formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que o primeiro anel monocíclico de Z é um anel de 6 membroscompletamente insaturado, e L1 e L2 são orientados para em um outro noprimeiro anel monocíclico de Z, em combinação com qualquer uma dasformas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que L2 é NR15, O ou S; cada um de R3, R4 e R9, independentemente, é H;C1 é CR10; e
Z é fenila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila,triazinila, tiofenila, furila, pirrolila, pirazolila, tieno-pirazolila, imidazolila,triazolila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolilaou isotiazolila, em que L1 e L2 , juntos, são orientados para em um outro noanel Z, em que anel Z é opcionalmente substituído com 1-5 substituições deR15, em combinação com qualquer uma das formas de realização acima ouabaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que cada um de L1 e L2, independentemente, é CHR15, NR15, O, S, ouC(O), Rz é H, halo, NO2, CN, C1-10alquila ou C1-10alcoxila,cada um de R3, R4 e R9, independentemente, é H, e C1 é CR10,em combinação com qualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R1 é H, OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15, (CHR15)nR14,(CHR15)nR15 ou R15, em combinação com qualquer uma das formas derealização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que
R1 éH, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R1 é OR14, SR14, OR15 ou SR15 , em combinação com qualquer umadas formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R1 é NR14R15 ou NR15R15, em combinação com qualquer uma dasformas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R1 é R15, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R1 é C1-10alquila, C1-10alcoxila, C1-10alquil-amino-, aril-amino-, arila,heteroarila, heterociclila, heteroaril-amino-, aril-alquil-amino-, heterociclil-alquil-amino- ou heteroaril-alquil-amino-, em combinação com qualquer umadas formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R1 e R11 tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles sãofixados formam um anel de 5 ou 6 membros parcialmente ou completamenteinsaturado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomosselecionados dentre O, N e S, e o anel opcionalmente substituídoindependentemente com 1-3 substituintes de R15, SR14, OR14, SR15, OR15,OC(O)R15, COOR15, C(O)R15, C(O)NR15R15, NR14R15 ou NR15R15, emcombinação com qualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R2 é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15,COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15,NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15,NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R155 S(O)2R14, S(O)2R15,S(O)2NR14R155 S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15S(O)2NR15R155NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15 ou R15, em combinação com qualquer uma dasformas de realização acima ou abaixo.Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R2 é H, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R2 é OR14, SR14, OR15, SR15, C(O)R14 ou C(O)R15, em combinaçãocom qualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R2 é NR14R15 ou NR15R15, em combinação com qualquer uma dasformas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R é C1-10alquila, C1-10alcoxila, C1-10alquil-amino-, aril-amino-, arila,heteroarila, heterociclila, heteroaril-amino-, aril-alquil-amino-, heterociclil-alquil-amino- ou heteroaril-alquil-amino-, em combinação com qualquer umadas formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que cada um de R3 e R4, independentemente, é SR14, OR14, SR15, OR15,NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15,C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15,S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15,NR15C(O)C(O)NR15R15 ou R15 , em combinação com qualquer uma dasformas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que cada um de R3 e R4, independentemente, é H, em combinação comqualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que cada um de R3 e R4, independentemente, é R15, em combinação comqualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que cada um de R3 e R43 independentemente, é Ci.ioalquila, Ci_ioalcoxila,Ci.i0alquil-amino-, aril-amino-, arila, heteroarila, heterociclila, heteroaril-amino-, aril-alquil-amino-, heterociclil-alquil-amino- ou heteroaril-alquil-amino-, em combinação com qualquer uma das formas de realização acima ouabaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que ou R3 ou R4, independentemente, tomado junto com R e os átomosde carbono aos quais eles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membrosparcialmente ou completamente insaturado de átomos de carbonoopcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, eo anel opcionalmente substituído independentemente com 1-3 substituintes deR13, R14 ou R , em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que cada R5, independentemente, é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15,NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15,C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15,S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15,NR15C(O)C(O)NR15R15 ou R , em combinação com qualquer uma dasformas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que cada R5, independentemente, é H, halo, haloalquila, haloalcoxila, oxo,CN, OH, SH, NO2, NH2, acetila, Ci.io-alquila, C2.i0-alquenila, C2_io-alquinila,C3.io-cicloalquila, C4.io-cicloalquenila, Ci_io-alquilamino-, Cmo-dialquilamino-, Ci_i0-alcoxila ou Ci_io-tioalcoxila, em combinação comqualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que cada R5, independentemente, é H, halo, haloalquila, CN, OH, SH,NO2, NH2, acetila, Ci.io-alquila, C3.io-cicloalquila, Ci_io-alquilamino-, Cmo-dialquilamino-, Ci.io-alcoxila ou Ci.io-tioalcoxila, em combinação comqualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que cada R5, independentemente, é H, Cl, Br, F, I, CF3, CF2CF3, NO2, CN,acetila, oxo, haloalquila, haloalcoxila, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetila, Cmo-alquilamino-, benzila ou fenila, em combinação com qualquer uma das formasde realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R6 é R13, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R6 é R14, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, piridazinila, piazinila,triazinila, quinolinila, dihidroquinolinila, tetrahidroquinolinila, isoquinolinila,tetrahidroisoquinolinila, quinazolinila, isoquinazolinila, ftalazinila, tiofenila,furila, tetrahidrofiiranoíla, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila,tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, benzotiazolila, oxazolila, oxadiazolila,benzoxazolila, benzoxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, indolila, azaindolila,2,3-dihidroindolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila, benzotiofenila,benzimidazolila, imidazo-piridinila, purinila, benzotriazolila, oxazolinila,isoxazolinila, tiazolinila, pirrolidinila, pirazolinila, morfolinila, piperidinila,piperazinila, piranila, dioxozinila, 2,3-dihidro-l,4-benzoxazinila, 1,3-benzodioxolila, ciclopropila, ciclobutila, azetidinila, ciclopentila, ciclohexila,cicloheptila ou piranila, cada sendo opcionalmente independentementesubstituída com 1-5 substituintes de R15, em combinação com qualquer umadas formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R6 e R15, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R' é R , em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R7 é R14, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R' é R , em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R' é H, halo, haloalquila, haloalcoxila, CN, OH, NO2, NH2, SH,acetila, Ci.io-alquila, C2.io-alquenila, C2.io-alquinila, C3_io-cicloalquila, C4.10-cicloalquenila, Ci_io-alquilamino-, Ci_io-dialquilamino-, Ci.i0-alcoxila ou Ci-10-tioalcoxila, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R7 é H, halo, haloalquila, Ci_io-alquila, Ci_i0-alquilamino-, Cmo-dialquilamino- ou Ci.i0-alcoxila, em combinação com qualquer uma dasformas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R8 é Rl3, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R8 é R14, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R8 é R15, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R8 é H, halo, haloalquila, haloalcoxila, CN, OH, NO2, NH2, SH,acetila, C1-10-alquila, C2-10-alquenila, C2-10-alquinila, C3-10-cicloalquila, C4-10-cicloalquenila, C1-10-alquilamino-, C1-10-dialquilamino-, C1-10-alcoxila ou C1-10-tioalcoxila, em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R8 é H, halo, haloalquila, C1-10-alquila, C1-10-alquilamino-,C1-10-dialquilamino- ou Ci.io-alcoxila, em combinação com qualquer uma dasformas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que ou R6 ou R8 , independentemente, tomados juntos com R7 e os átomosde carbono aos quais eles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membroscompletamente saturado ou parcialmente ou completamente insaturado deátomos de carbono opcionalmente incluindo 1-4 heteroátomos selecionadosdentre O, N, ou S, e o anel opcionalmente substituído independentemente com1-3 substituintes de R13, R14 ou R15, em combinação com qualquer uma dasformas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R7 e R8 tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles sãofixados formam um anel de 5 ou 6 membros completamente saturado ouparcialmente ou completamente insaturado de átomos de carbonoopcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, eo anel opcionalmente substituído independentemente com 1 -4 substituintes deR13, R14 ou R , em combinação com qualquer uma das formas de realizaçãoacima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que ReR tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles sãofixados formam um anel fenila, piridina ou pirimidina, o anel opcionalmentesubstituído independentemente com 1-4 substituintes de R13, R14 ou R15, emcombinação com qualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em uma outra forma de realização, a forma de realizaçãoimediatamente precedente inclui os compostos de fórmula I em que cada umde A1 e A2, independentemente, é N e R6 é fenila, naftila, piridila,pirimidinila, piridazinila, piazinila, triazinila, quinolinila, dihidroquinolinila,tetrahidroquinolinila, isoquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, quinazolinila,isoquinazolinila, ftalazinila, tiofenila, furila, tetrahidrofuranoíla, pirrolila,pirazolila, tieno-pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila,tiadiazolila, benzotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, benzoxazolila,benzoxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, indolila, azaindolila, 2,3-dihidroindolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila, benzotiofenila,benzimidazolila, imidazo-piridinila, purinila, benzotriazolila, oxazolinila,isoxazolinila, tiazolinila, pirrolidinila, pirazolinila, morfolinila, piperidinila,piperazinila, piranila, dioxozinila, 2,3-dihidro-l,4-benzoxazinila, 1,3-benzodioxolila, ciclopropila, ciclobutila, azetidinila, ciclopentila, ciclohexila,cicloheptila ou piranila, cada sendo opcionalmente substituídaindependentemente com 1-5 substituintes de R15.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que cada um de R9, R10, R11 e R12, independentemente, é SR14, OR14, SR15,OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15,C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15,NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COORis),OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15,NR15S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15,NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15 ou R15, em combinação comqualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que cada um de R9, R10, R11 e R12, independentemente, é H, halo,haloalquila, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetila, Ci.i0-alquila, C3.i0-cicloalquila,Ci-io-alquilamino-, Cm0-dialquilamino-, C1-10-alcoxila ou C1-10-tioalcoxila, emcombinação com qualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que cada um de R9, R10, R11 e R12, independentemente, é H, emcombinação com qualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula I inclui os compostosem que R14 é fenila, piridila, pirimidinila, triazinila, quinolinila,dihidroquinolinila, tetrahidroquinolinila, isoquinolinila,tetrahidroisoquinolinila, quinazolinila, isoquinazolinila, tiofenila, furila,tetrahidrofuranoíla, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila,tiazolila, tiadiazolila, benzotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, benzoxazolila,benzoxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, indolila, azaindolila, 2,3-dihidroindolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila, benzotiofenila,benzimidazolila, imidazo-piridinila, purinila, benzotriazolila, oxazolinila,isoxazolinila, tiazolinila, pirrolidinila, pirazolinila, morfolinila, piperidinila,piperazinila, piranila, dioxozinila, 2,3-dihidro-l,4-benzoxazinila, 1,3-benzodioxolila, ciclopropila, ciclobutila, azetidinila, ciclopentila, ciclohexila,cicloheptila, piranila ou naftila, cada sendo opcionalmente independentementesubstituída com 1-3 substituintes de R15, em combinação com qualquer umadas formas de realização acima ou abaixo.
Em ainda outra forma de realização, a invenção provêcompostos geralmente definidos por fórmula II:<formula>formula see original document page 24</formula>
II
ou estereoisômero, tautômero, solvato, sal farmaceuticamenteaceitável, derivado ou pró-droga dos mesmos, em que
cada um de A e A , independentemente, é N ou CR , desdeque pelo menos um de A e A é N;
cada um de B1, B2, B3 e B4, independentemente, é N ou CR5,desde que não mais do que dois dentre B1, B2, B3 e B4 é N;
C1 é N ou CR10;D1 é N ou CR11;D2 é N ou CR12;L1 é NR3, O, S ou CR3R3;L2 é NR3, O5Sou CR3R3;
R1 é OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15,
(CHR15)nR14, (CHR15)nR15 ou R15; alternativamente R1 e R11tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são fixados formamum anel de 5 ou 6 membros parcialmente ou completamente insaturado deátomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionadosdentre O, N e S, e o anel opcionalmente substituído independentemente com1-3 substituintes de oxo, R15, SR14, OR14, SR15, OR15, OC(O)R15, COOR15,C(O)R15, C(O)NR15R15, NR14R15 ou NR15R15;
R2 é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14,C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15,NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15,NR15C(O)C(O)R15, NR15(COORis), OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15,S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15 ou R15;
cada um de R3 e R4, independentemente, é SR14, OR14, SR15,OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15 ou R15;
alternativamente, ou R3 ou R4, independentemente, tomadosjuntos com R10 e os átomos de carbono aos quais eles são fixados formam umanel de 5 ou 6 membros parcialmente ou completamente insaturado de átomosde carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O,N, ou S, e o anel opcionalmente substituído independentemente com 1-3substituintes de R13, R14 ou R15;
cada R5 é, independentemente, SR14, OR14, SR15, OR15,NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15,C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15,S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15,NR15C(O)C(O)NR15R15 ou R15;
R6 é R13 ou R14;
cada um de R7 e R8, independentemente, é R13, R14 ou R15;alternativamente, um de R e R tomados juntos com osátomos de carbono aos quais eles são fixados formam um anel de 5 ou 6membros completamente saturado ou parcialmente ou completamenteinsaturado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-4 heteroátomosselecionados dentre O, N, ou S, e o anel opcionalmente substituídoindependentemente com 1-3 substituintes de R13, R14 ou R15;
cada um de R9, R10, R11 e R12, independentemente, é SR14,OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15 ou R15;
R13 é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14,C(O)R15, OC(O)R14, OC(O)R15, COOR14, COOR15, C(O)NR14R15,C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, C(O)C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COORh), NR15(COORis),NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15,S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15,NR15S(O)2NR14R15 ou NR15S(O)2NR15R15;
R14 é um sistema de anel monocíclico, de 5-8 membros,bicíclico, de 6-12 membros, tricíclico, de 7-14 membros parcialmente oucompletamente saturado, ou completamente insaturado, o sistema de anelformado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos semonocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos se tricíclico,os heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que O, 1, 2 ou 3 átomosde cada anel é opcionalmente substituído independentemente com 1-5substituintes de R15;
R15 é H, halo, haloalquila, haloalcoxila, oxo, CN, OH, SH,NO2, NH2, acetila, C1-10-alquila, C2-i0-alquenila, C2-10-alquinila, C3-10-cicloalquila, C4-10-cicloalquenila, C1-10-alquilamino-, C1-10-dialquilamino-, C1.10-alcoxila, C1-10-tioalcoxila ou um sistema de anel monocíclico saturado ouparcialmente ou completamente insaturado, de 5-8 membros, bicíclico, de 6-12 membros, tricíclico, de 7-14 membros, referido sistema de anel formado deátomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos semonocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos se tricíclico,referidos heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que cada um deC1-10-alquila, C2.io-alquenila, C2.i0-alquinila, C3-10-cicloalquila, C4-10-cicloalquenila, C1-10-alquilamino-, C1-10-dialquilamino-, C1-10-alcoxila, Cmo-tioalcoxila e anel de referido sistema de anel é opcionalmente substituídoindependentemente com 1-5 substituintes de halo, haloalquila, CN, NO2, NH2,OH, oxo, metila, metoxila, etila, etoxila, propila, propoxila, isopropila,ciclopropila, butila, isobutila, terc-butila, metilamina, dimetilamina, etilamina,dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina,benzila ou fenila; e
η é 0, 1, 2, 3 ou 4;
desde que não mais do que um de D1 e D2 é N.
Em outra forma de realização, fórmula II inclui os compostosem que cada um de A1 e A25 independentemente, é N;
cada um de B1, B2, B3 e B4, independentemente, é N ou CR5,desde que não mais do que um de B1, B2, B3 e B4 é N;
C1 é CR10;
D1 é N ou CR11;
D2 é N ou CR12;
L1 é NH, O ou S;
L2 é NH, O ou S;
R1 é H, halo, haloalquila, NO2, NH2, acetila, C1-10alquila, C2-10-alquenila, C2-10-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-10-alquilamino-, Cmo-dialquilamino-, C1-10-alcoxila, C1-10-tioalcoxila, NHR14, NHR15, OR15, SR15 ouCH2R15;
R2 é H, halo, NO2, CN, C1-10alquila ou C1-10alcoxila;
cada um de R3 e R4, independentemente, é SR15, OR15,NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15 ou R15;
cada R5 é, independentemente, é SR15, OR15, NR15R15,C(O)R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR15R15, NR15(COOR15),S(O)2R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R15,NR15C(O)C(O)NR14R15 ou R15;
R6 é R14;
cada um de R7 e R8 , independentemente, é R15 ;
alternativamente, um de R7 e R8 tomados juntos com osátomos de carbono aos quais eles são fixados formam um anel de 5 ou 6membros completamente saturado ou parcialmente ou completamenteinsaturado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomosselecionados dentre O, N, ou S, e o anel opcionalmente substituídoindependentemente com 1-4 substituintes de R13 ou R15; e
cada um de R9, R105 R11 e R12, independentemente, é R15.
Em outra forma de realização, fórmula II inclui os compostosem que R1 é NR14R15, NR15R15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 ou R15;alternativamente R1 e R11 tomados juntos com os átomos de carbono aos quaiseles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membros parcialmente oucompletamente insaturado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3heteroátomos selecionados dentre O, N e S, e o anel opcionalmentesubstituído independentemente com 1-3 substituintes de R15;
R2 é H, halo, haloalquila, CN, NO2, NH2, OH, metila,metoxila, etila, etoxila, propila, propoxila, isopropila, ciclopropila, butila,isobutila, terc-butila, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina,propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, benzila oufenila;
cada um de R3 e R4, independentemente, é H, halo,haloalquila, CN, NO2, NH2, OH, metila, metoxila, etila, etoxila, propila,propoxila, isopropila, ciclopropila, butila, isobutila, terc-butila, metilamina,dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina,dipropilamina, diisopropilamina, benzila ou fenila;
cada R5 é, independentemente, é H, halo, haloalquila, CN,NO2, NH2, OH, metila, metoxila, etila, etoxila, propila, propoxila, isopropila,ciclopropila, butila, isobutila, terc-butila, metilamina, dimetilamina, etilamina,dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina ou diisopropilamina;
R6 é R13 ou R14;cada um de R e R , independentemente, é R ;alternativamente, ou R ou R tomados juntos com os átomosde carbono aos quais eles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membroscompletamente saturado ou parcialmente ou completamente insaturado deátomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionadosdentre O, N, ou S, e o anel opcionalmente substituído independentemente com1-4 substituintes de R13, R14 ou R15; e
cada um de R95 R105 R11 e R12, independentemente, é H, halo,haloalquila, CN, NO2, NH2, OH, metila, metoxila, etila, etoxila, propila,propoxila, isopropila, ciclopropila, butila, isobutila, terc-butila, metilamina,dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina,dipropilamina ou diisopropilamina.
Em outra forma de realização, fórmula II inclui os compostosem que cada um de A e A , independentemente, é N; e
ReR tomados juntos com os átomos de carbono aos quaiseles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membros completamenteinsaturado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomosselecionados dentre O, N, ou S, e o anel opcionalmente substituídoindependentemente com 1-3 substituintes de R13, R14 ou R15, em combinaçãocom qualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula II inclui os compostosem que R6 é fenila, nafitila, piridila, pirimidinila, piridazinila, piazinila,triazinila, quinolinila, dihidroquinolinila, tetrahidroquinolinila, isoquinolinila,tetrahidroisoquinolinila, quinazolinila, isoquinazolinila, ftalazinila, tiofenila,furila, tetrahidrofuranoíla, pirrolila, pirazolila, tieno-pirazolila, imidazolila,triazolila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, benzotiazolila, oxazolila,oxadiazolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila,indolila, azaindolila, 2,3-dihidroindolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila,benzotiofenila, benzimidazolila, imidazo-piridinila, purinila, benzotriazolila,oxazolinila, isoxazolinila, tiazolinila, pirrolidinila, pirazolinila, morfolinila,piperidinila, piperazinila, piranila, dioxozinila, 2,3-dihidro-l,4-benzoxazinila,1,3-benzodioxolila, ciclopropila, ciclobutila, azetidinila, ciclopentila,ciclohexila, cicloheptila ou piranila, cada sendo opcionalmente substituídaindependentemente com 1-5 substituintes de R15, em combinação comqualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
Em outra forma de realização, fórmula II inclui os compostosem que C1 é CH;
D1 éN;
D2 é CR12 em que R12 é H, halo, NO2, CN, CMOalquila ou C1-10alcoxila;
L1 é NH, O ou S;
L2éNH;
R1 é H, halo, haloalquila, acetila, C1-10-alquila ou NHR15;
cada um de R2 , R3 e R4 , independentemente, é H, halo, C1-10alquila ou C1-10alcoxila;
R6 é R14; e
R7 e R8 tomados juntos com os átomos de carbono aos quaiseles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membros parcialmente oucompletamente insaturado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1 -3heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, e o anel opcionalmentesubstituído independentemente com 1-4 substituintes de R13 ou R15 , emcombinação com qualquer uma das formas de realização acima ou abaixo.
As formas de realização para vários dos elementos descritosaqui acima com relação aos compostos de fórmula I também se aplicam aoscompostos de fórmula II, onde apropriado, como será apreciado pelo versadona técnica.
Em outra forma de realização, a invenção provê os compostosgeralmente definidos por fórmula III<formula>formula see original document page 31</formula
ou estereoisômero, tautômero, solvato, sal farmaceuticamenteaceitável, derivado ou pró-droga dos mesmos, em que
cada um de A1 e A2 , independentemente, é N ou CR , desdeque pelo menos um de A e A é N;
cada um de B1, B2, B3 e B4, independentemente, é N ou CR5,desde que não mais do que dois dentre B1, B2, B3 e B4 é N;
C1 é N ou CR10;
L1 é O, S C(O), S(O), SO2 ou CR3R3;
L2 é NR3, O, SouCR3R3;
R1 é OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15,(CHR15)nR14, (CHR15)nR15 ou R15; alternativamente R1 e R11
tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles são fixados formamum anel de 5 ou 6 membros parcialmente ou completamente insaturado deátomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionadosdentre O, N e S, e o anel opcionalmente substituído independentemente com1-3 substituintes de R15, SR14, OR14, SR15, OR15, OC(O)R15, COOR15,C(O)R15, C(O)NR15R15, NR14R15 ou NR15R15;
R2 é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14,C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15,NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15,NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15,S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15 ou R15;
cada um de R3 e R4, independentemente, é SR145 OR14, SR15,OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15 ou R15;
alternativamente, ou R3 ou R45 independentemente, tomadosjuntos com R10 e os átomos de carbono aos quais eles são fixados formam umanel de 5 ou 6 membros parcialmente ou completamente insaturado de átomosde carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O,N, ou S, e o anel opcionalmente substituído independentemente com 1-3substituintes de R13, R14 ou R15;
cada R5 é, independentemente, é SR14, OR145 SR15, OR15,NR14R15, NR15R155 C(O)R145 C(O)R15, COOR155 OC(O)R15, C(O)C(O)R155C(O)NR14R155 C(O)NR15R155 NR15C(O)R14, NR15C(O)R155 NR15C(O)NR14R155NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R155 NR15(COORi5)5 OC(O)NR15R15,S(O)2R145 S(O)2R15, S(O)2NR14R155 S(O)2NR15R155 NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R155 NR15C(O)C(O)NR14R155NR15C(O)C(O)NR15R15 ou R15;
R6 é R13 ou R14;
cada um de R7 e R85 independentemente, é R13, R14 ou R15;alternativamente, ou R7 ou R8 tomados juntos com os átomosde carbono aos quais eles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membroscompletamente saturado ou parcialmente ou completamente insaturado deátomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionadosdentre O5 N5 ou S5 e o anel opcionalmente substituído independentemente com1-4 substituintes de R13, R14 ou R15;
cada um de R95 R105 R11 e R125 independentemente, é SR145OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15 ou R15;R13 é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14,C(O)R15, OC(O)R14, OC(O)R15, COOR14, COOR15, C(O)NR14R15,C(O)NR15R155 NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, C(O)C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COORu), NR15(COOR15)jNR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15, S(O)2R145 S(O)2R15,S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15,NR15S(O)2NR14R15 ou NR15S(O)2NR15R15;
R14 é um sistema de anel monocíclico, de 5-8 membros,bicíclico, de 6-12 membros, tricíclico, de 7-14 membros parcialmente oucompletamente saturado, ou completamente insaturado, o sistema de anelformado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos semonocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos se tricíclico,os heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que O, 1, 2 ou 3 átomosde cada anel é opcionalmente substituído independentemente com 1-5substituintes de R15;
R15 é H, halo, haloalquila, haloalcoxila, oxo, CN, OH, SH,NO2, NH2, acetila, C1-10-alquila, C2-10-alquenila, C2-10-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-10-cicloalquenila, C1-10-alquilamino-, C1-10-dialquilamino-, C1-10-alcoxila, C1-10-tioalcoxila ou um sistema de anel monocíclico saturado ouparcialmente ou completamente insaturado, de 5-8 membros, bicíclico, de 6-12 membros, tricíclico, de 7-14 membros, referido sistema de anel formado deátomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos semonocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos se tricíclico,referidos heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que cada um deC1-10-alquila, C2-10-alquenila, C2-10-alquinila, C3-10-cicloalquila, C4.10-cicloalquenila, C1-10-alquilamino-, C1-10-dialquilamino-, C1-10-alcoxila, Cmo-tioalcoxila e anel de referido sistema de anel é opcionalmente substituídoindependentemente com 1-5 substituintes de halo, haloalquila, CN, NO2, NH2,OH, oxo, metila, metoxila, etila, etoxila, propila, propoxila, isopropila,ciclopropila, butila, isobutila, terc-butila, metilamina, dimetilamina, etilamina,dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina,benzila ou fenila; eη é Ο, 1,2, 3 ou 4.
As formas de realização para vários dos elementos descritosaqui acima com relação aos compostos de fórmula I também se aplicam aoscompostos de fórmula III, onde apropriado, como será apreciado pelo versadona técnica.
Em ainda outra forma de realização, as fórmulas I, II e IIIincluem os compostos exemplares e derivados, pró-drogas, solvatos,tautômeros e formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,intermediários relacionados aos mesmos, que são descritos nos exemplosaqui.
DEFINIÇÕES
As seguintes definições devem ainda auxiliar na compreensãodo escopo da invenção descrita aqui.
Os termos "câncer" e "canceroso" quando usados aquireferem-se a ou descrevem uma condição fisiológica em mamíferos que étipicamente caracterizada por crescimento celular não regulado. Exemplos decâncer incluem, sem limitação, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma eleucemia. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem carcinoma decélula escamosa, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer cervical,câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, carcinoma de colon, e câncerde cabeça e pescoço. Apesar do termo "câncer" como usado aqui não élimitado a qualquer uma forma específica da doença, acredita-se que osmétodos da invenção serão particularmente efetivos para cânceres que sãoverificados como sendo acompanhados por níveis não regulados de Auroraquinase (s) no mamífero.
Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" como usadosaqui referem-se a terapia, incluindo sem limitação, terapia curativa, terapiaprofilática, e terapia preventiva. Tratamento profilático geralmente constituiou prevenir o início de distúrbios no todo ou retardar o início de um estadoclinicamente evidente de distúrbios em indivíduos.
O termo "mamífero" como usado aqui refere-se a qualquermamífero classificado como um mamífero, incluindo humanos, vacas,cavalos, cachorros e gatos. Em uma forma de realização da invenção, omamífero é um humano.
Um "derivado farmaceuticamente aceitável" denota qualquersal (também referido como um "sal farmaceuticamente aceitável"), qualquerpró-droga como um fosfato ou um éster de um composto desta invenção, ouqualquer outro composto que na administração a um paciente é capaz deprever (diretamente ou indiretamente) um composto desta invenção, ou ummetabólito ou resíduo dos mesmos, caracterizado pela capacidade para inibirAurora quinase.
A frase "terapeuticamente eficaz" se destina a quantificar aquantidade de cada agente, que irá alcançar o objetivo da melhora naseveridade do distúrbio e a freqüência de incidência sobre o tratamento decada agente sozinho, enquanto evidente os efeitos adversos colateraistipicamente associados com terapias alternativas.
Os termos "anel" e "sistema de anel" referem-se a um ou maisanéis, tipicamente fundidos juntos onde mais do que um anel, compreendendoo número delineado de átomos, os referidos átomos sendo carbono ou, ondeindicado, um heteroátomo como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O próprioanel, assim como quaisquer substituintes no mesmo, pode ser fixado emqualquer átomo que permite a formação de um composto estável. O termoanel "não aromático" ou sistema de anel refere-se ao fato que pelo menos um,mas não necessariamente todos, anel em um sistema de anel bicíclico outricíclico não é completamente insaturado.
"Grupos de saída" geralmente referem-se aos grupos que sãodeslocáveis por um nucleófilo. Tais grupos de saída são conhecidos natécnica. Exemplos de grupos de saída incluem, mas não são limitados a,halogenetos (por exemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por exemplo, mesilato,tosilato), sulfetos (por exemplo, SCH3), N-hidroxissuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, e outros. Nucleófilos são espécies que são capazes deatacar uma molécula ao ponto de fixação do grupo de saída causandodeslocamento do grupo de saída. Nucleófilos são conhecidos na técnica.Exemplos de grupos nucleofílicos incluem, mas não são limitados a, aminas,tióis, álcoois, reagentes de Grignard, espécie aniônica (por exemplo,alcóxidos, amidas, carbânions) e outros.
O termo Ή" denota um átomo de hidrogênio único. Esteradical pode ser fixado, por exemplo, em um átomo de oxigênio para formarum radical hidroxila.
Onde o termo "alquila" é usado, ou sozinho ou em outrostermos como "haloalquila" e "alquilamino", ele engloba radicais lineares ouramificados preferivelmente tendo número alfa a beta de átomos de carbono.Por exemplo, uma Ci-Cio alquila é uma alquila compreendendo de 1 a 10átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isoamila, hexila eoutros. Contempla-se aqui que radicais alquila podem ser opcionalmentesubstituídos com várias substâncias, onde indicado.
O termo "alquenila", sozinho ou em combinação, englobaradicais lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e tendo dois ou mais átomos de carbono. Exemplos de radicaisalquenila incluem, sem limitação, etenila, propenila, alila, propenila, butenilae 4-metilbutenila. O termo "alquenila" engloba radicais tendo orientações"eis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z", como apreciadopelo versado na técnica. Contempla-se aqui que radicais alquenila podem seropcionalmente substituídos com vários substituintes, onde indicado.
O termo "alquinila", sozinho ou em combinação, denotaradicais lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e tendo dois ou mais átomos de carbono. Exemplos de radicaisalquinila incluem, sem limitação, etinila, propinila (propargila), butinila, eoutros. Contempla-se aqui que radicais alquinila podem ser opcionalmentesubstituídos com vários substituintes, onde indicado.
O termo "halo", sozinho ou em combinação, significahalogênios como átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "haloalquila", sozinho ou em combinação, englobaradicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono alquila ésubstituído com halo como definido acima. Por exemplo, este termo incluiradicais monohaloalquila, dihaloalquila e polihaloalquila como umperhaloalquila. Um radical monohaloalquila, por exemplo, pode ter ou umátomo de iodo, bromo, cloro ou fluoro no radical. Os radicais dihalo epolihaloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou umacombinação de radicais halo diferentes. Exemplos de radicais haloalquilaincluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila,diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila,difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila,dicloroetila e dicloropropila. "Perfluoroalquila", como usado aqui, refere-seaos radicais alquila tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos comátomos de fluoro. Exemplos incluem trifluorometila e pentafluoroetila.
O termo "hidroxialquila", sozinho ou em combinação, englobaradicais alquila lineares ou ramificados tendo um ou mais átomos de carbonoqualquer um destes podendo ser substituído com um ou mais radicaishidroxila. Exemplos de tais radicais incluem hidroximetila, hidroxietila,hidroxipropila, hidroxibutila e hidroxihexila.
O termo "alcóxi", sozinho ou em combinação, engloba radicaiscontendo óxi linear ou ramificado tendo cada porções alquila de número alfa abeta de átomos de carbono. Por exemplo, um radical Cmo alcóxi indica umalcóxido tendo de um a dez átomos de carbono, dispostos em um modo linearou ramificado, fixado em um átomo de oxigênio. Exemplos de tais radicaisincluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e tert-butóxi. Radicais alcóxi podemser ainda substituídos com um ou mais átomos halo, como fluoro, cloro oubromo, para dar radicais "haloalcóxi". Exemplos de tais radicais incluemfluorometóxi, clorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, fluoroetóxi efluoropropóxi.
O termo "parcialmente ou completamente saturado" comousado aqui, refere-se a uma porção de natureza cíclica, linear ou ramificada,não tendo ligações duplas ou triplas de átomo-átomo (completamentesaturado) ou tendo uma ou mais ligações duplas ou triplas de átomo-átomoque são dispostas de modo que quando a porção estrutural é cíclica, o ciclonão é completamente insaturado (não aromático), como apreciado peloversado na técnica.
O termo "completamente insaturado" como usado aqui, refere-se a uma porção tendo ligações duplas ou triplas, dispostas em um modo quea estrutura é de natureza aromática, como apreciado pelo versado na técnica.
O termo "arila", sozinho ou em combinação, significa umaporção aromática carbocíclica contendo um, dois ou ainda três anéis em quetais anéis podem ser fixados juntos em um modo fundido. Assim o termo"arila" engloba radicais aromáticos como fenila, naftila, indenila,tetrahidronaftila, antracenila, e indanila. O referido grupo "arila" pode ter 1 oumais substituintes como alquila inferior, hidroxila, halo, haloalquila, nitro,ciano, alcóxi e alquilamino inferior, e outros. Fenila substituída com -O-CH2-O- forma um substituinte aril benzodioxolila. Arila como usada aqui, implicaum anel completamente insaturado.
O termo "heterociclos" ou "radicais heterocíclicos", sozinhosou em combinação, engloba radicais de anel contendo heteroátomo saturado,parcialmente saturado e parcialmente insaturado, onde os heteroátomospodem ser selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Este termo nãoinclui anéis contendo porções -0-0-,-O-S- ou -S-S-. O referido "heterociclo"pode ter 1 ou mais substituintes como hidroxila, Boc, halo, haloalquila, ciano,alquila inferior, aralquila inferior, oxo, alcóxi inferior, amino e alquilaminoinferior.
Exemplos de radicais heterocíclicos saturados incluem gruposheteromonocíclicos de 3 a 6 membros saturados contendo de 1 a 4 átomos denitrogênio [por exemplo, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila,pirrolinila, piperazinila]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membrossaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio[por exemplo, morfolinila]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membrossaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio [porexemplo, tiazolidinila]. Exemplos de radicais heterociclila parcialmentesaturados (ou parcialmente insaturados) incluem dihidrotienila,dihidropiranila, dihidrofurila e dihidrotiazolila.
O termo radicais "heteroarila", sozinho ou em combinação,engloba radicais de anel contendo heteroátomo completamente insaturado,onde os heteroátomos podem ser selecionados dentre nitrogênio, enxofre eoxigênio. Exemplos de radicais heteroarila incluem grupo heteromonociclilade 5 a 6 membros insaturados contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, porexemplo, pirrolila, imidazolila, pirazolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila,pirimidila, pirazinila, piridazinila, triazolil [por exemplo, 4H-l,2,4-triazolila,lH-l,2,3-triazolila, 2H-l,2,3-triazolila] ; grupo heteromonocíclico de 5 a 6membros insaturados contendo um átomo de oxigênio, por exemplo, piranila,2-furila, 3-furila, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros insaturadoscontendo um átomo de enxofre, por exemplo, 2-tienila, 3-tienila, etc.; grupoheteromonocíclico de 5 a 6 membros insaturados contendo 1 a 2 átomos deoxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, oxazolila, isoxazolila,oxadiazolila [por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila] ; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros insaturadoscontendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo,tiazolila, tiadiazolila [por exemplo, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila] .
Os termos "heterociclo" e "heteroarila" também englobamradicais que são fundidos/condensados com radicais arila: gruposheterocíclico ou heteroarila condensados insaturados contendo 1 a 5 átomosde nitrogênio, por exemplo, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila,quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolila, tetrazolopiridazinila [porexemplo, tetrazolo [1,5-b] piridazinila]; grupo heterocíclico condensadoinsaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio[por exemplo, benzoxazolila, benzoxadiazolila]; grupo heterocíclicocondensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos denitrogênio [por exemplo, benzotiazolila, benzotiadiazolila]; e grupoheterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturadocontendo 1 a 2 átomos de oxigênio ou enxofre [por exemplo, benzofurila,benzotienila, 2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxinila e dihidrobenzofurila]. Exemplosde radicais heterocíclicos incluem radicais fundidos ou não fundidos de cincoa dez membros. Outros exemplos de radicais heteroarila incluem quinolila,isoquinolila, imidazolila, piridila, tienila, tiazolila, oxazolila, furila, epirazinila. Outros exemplos de radicais heteroarila são heteroarila de 5 ou 6membros, contendo um ou dois heteroátomos selecionados dentre enxofre,nitrogênio e oxigênio, como radicais tienila, furila, pirrolila, indazolila,pirazolila, oxazolila, triazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila,piridila, piperidinila e pirazinila.
Exemplos de heteroarila não contendo nitrogênio incluem, semlimitação, piranila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, benzofurila,benzotienila, e outros.
Exemplos de heterociclila parcialmente e completamentesaturada incluem, sem limitação, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila,pirrolinila, pirazolidinila, piperazinila, morfolinila, tetrahidropiranila,tiazolidinila, dihidrotienila, 2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxanila, indolinila,isoindolinila, dihidrobenzotienila, dihidrobenzofurila, isocromanila,cromanila, 1,2-dihidroquinolila, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolila, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolila, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3 -aza-fluorenila, 5,6,7-trihidro-l,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolila, 3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oxazinila,benzo[l,4]dioxanila, 2,3-dihidro-lH-l^-benzo[d]isotiazol-6-ila,dihidropiranila, dihidrofurila e dihidrotiazolila, e outros.
O termo "sulfonila", se usado sozinho ou ligado aos outrostermos como alquilsulfonila, denota respectivamente radicais -SO2-divalentes.
O termo "carbonila", se usado sozinho ou com outros termos,como "aminocarbonila", denota -(C=O)-.
O termo "alquiltio" engloba radicais contendo um radicalalquila linear ou ramificado, de um a dez átomos de carbono, fixados em umátomo de enxofre divalente. Um exemplo de "alquiltio" é metiltio, (CH3S-).
O termo "aminoalquila" e "diaminoalquila" engloba "N-alquilamino" e "Ν,Ν-dialquilamino", respectivamente, onde os grupos aminosão independentemente substituídos com um radical alquila e com doisradicais alquila, respectivamente. Exemplos de radicais alquilamino incluemradicais "alquilamino inferior" tendo um ou dois radicais alquila de um a seisátomos de carbono, fixados em um átomo de nitrogênio. Os radicaisalquilamino apropriados podem ser mono ou dialquilamino como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino e outros.
O termo "Ci_ioalquil-amino-" denota grupos amino, que foramsubstituídos com um ou dois radicais alquila, como N-metilamino. Os radicaisalquilamino podem ser ainda substituídos na porção alquila do radical.
O termo "aril-alquil-amino-" ou "aralquilamino"denota gruposamino, que foram substituídos com um ou dois radicais alquila substituídospor arila, como benzil-amino. Os radicais aralquil-amino podem ser aindasubstituídos na porção arila ou alquila do radical.
O termo "heterociclil-alquil-amino" denota grupos amino, queforam substituídos com um ou dois radicais alquila substituídos porheterociclila, como piperidil-metil-amino. Os radicais heterociclil-alquil-amino podem ser ainda substituídos na porção heterociclo ou alquila doradical.
O termo "heteroaril-alquil-amino" ou "heteroaralquilamino"denota grupos amino, que foram substituídos com um ou dois radicais alquilasubstituídos por heteroarila, como pirimidil-amino. Os radicais heteroaralquil-amino podem ser ainda substituídos na porção heteroarila ou alquila doradical.
O termo "arilamino" denota grupos amino, que foramsubstituídos com um ou dois radicais arila, como N-fenilamino. Os radicaisarilamino podem ser ainda substituídos na porção do anel arila do radical.
O termo "heteroarilamino" denota grupos amino, que foramsubstituídos com um ou dois radicais heteroarila, como N-tienilamino. Osradicais "heteroarilamino" podem ser ainda substituídos na porção do anelheteroarila do radical.
O termo "cicloalquila" inclui grupos carbocíclicos saturados.Exemplos de grupos cicloalquila incluem anéis C3-C6, como compostosincluindo, ciclopentila, ciclopropila, e ciclohexila.
O termo "cicloalquenila" inclui grupos carbocíclicos tendouma ou mais ligações duplas carbono-carbono incluindo os compostos"cicloalquildienila". Exemplos de grupos cicloalquenila incluem anéis C3-C6,como compostos incluindo, sem limitação, ciclopentenila, ciclopentadienila,ciclohexenila e cicloheptadienila.
O termo "compreendendo" significa ter um final aberto,incluindo o (s) componente (s) indicado (s), mas não excluindo outroselementos.
Os termos "fórmula I", "fórmula II" e "fórmula III" incluemquaisquer subfórmulas.
A presente invenção compreende os processos para apreparação de um composto de fórmula I e II.
Também incluídos na família de compostos de fórmulas I - IIIsão os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. O termo "saisfarmaceuticamente aceitáveis" engloba sais comumente usados para formarsais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou baseslivres. A natureza do sal não é crítica, desde que ele seja farmaceuticamenteaceitável. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostosde fórmulas I - III podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico oude um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos incluem, semlimitação, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfuricoe fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos incluem, sem limitação, alifático,cicloalifático, aromático, arilalifático, heterocíclico, carboxílico e classessulfônicas de ácidos orgânicos, cujos exemplos são ácido fórmico, acético,adípico, butírico, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico,tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico,aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzóico,fenilacético, mandélico, embônico (pamóico), metanossulfônico,etanossulfônico, etanodissulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, 2-hidroxietanossulfônico, toluenossulfônico, sulfanílico,ciclohexilaminossulfônico, canfórico, canforsulfônico, diglucônico,ciclopentanopropiônico, dodecilsulfônico, glucoheptanóico, glicerofosfônico,heptanóico, hexanóico, 2-hidróxi-etanossulfônico, nicotínico, 2-naftalenossulfônico, oxálico, palmóico, pectínico, persulfürico, 2-fenilpropiônico, pícrico, piválico propiônico, succínico, tartárico, tiociânico,mesílico, undecanóico, esteárico, algênico, β-hidroxibutírico, salicílico,galactárico e galacturônico.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveisapropriados de compostos de fórmulas I - III incluem, sem limitação, saismetálicos como sais obtidos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio,potássio, sódio e zinco, ou sais obtidos a partir de bases orgânicas incluindoaminas primária, secundária, terciária e aminas substituídas incluindo aminascíclicas como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, aistidina,glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina,piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todos os sais contemplados aquipodem ser preparados por meios convencionais a partir dos compostoscorrespondentes por reação, por exemplo, do ácido apropriado ou base com ocomposto de fórmulas I - III. Quando um grupo básico e um grupo de ácidoestão presentes na mesma molécula, um composto de fórmulas I - III tambémpode formar sais internos.
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS
Os compostos da invenção podem ser sintetizados de acordocom os seguintes procedimentos de esquemas 1-8, em que os substituintes sãocomo definidos para as fórmulas I - III, acima, exceto onde ainda notado. Osmétodos sintéticos descritos abaixo são apenas exemplares, e os compostos dainvenção podem ser sintetizados por vias alternadas como apreciado pelosversados na técnica.
As seguintes listas de abreviações usadas em todo o relatóriorepresentam o seguinte:
ACN, ÀcCN, MeCN-acetonitrila
BSA-albumina de soro bovino
Cs2C03-carbonato de césio
CHCl3-clorofórmio
CH2Cl2, DCM-diclorometano, cloreto de metileno
DIBAL-hidreto de diisobutilalumínioDIEA,(iPr2Net) -diisopropiletilaminaDME -dimetoxietanoDMF-dimetilformamidaDMAP-4-dimetilaminopiridinaDMSO-sulfóxido de dimetiladppa-azida de difenilfosforilaEDC-cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimidaEt20-éter dietílicoEtOAcacetato de etilaFBS-soro bovino fetal
g, gm-grama
h, hr-hora
HBr-ácido bromídrico
HCl-ácido clorídrico
HOBt-hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
H2-hidrogênio
H2O2-Peroxido de hidrogênioHATU -tetrametilurôniohexafluorofosfato de0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-HPLC-cromatografia líquida de pressãoelevada
IPA, IpOH-álcool isopropílicoK2COs -carbonato de potássioMCPBA-ácido meta-cloroperbenzóicoMgSO4 -sulfato de magnésioMeOH-metanolN2-nitrogênioNaHCCVbicarbonato de sódio
NaOH-hidróxido de sódio
NaH-hidreto de sódio
Na2SO4 -sulfato de sódio
NH4Cl-Cloreto de amônio
NH4OH -cloreto de amônio
NMP-N-metilpirrolidinona
P(t-bu)3-tri(terc-butil)fosflna
PBS-solução salina tamponada com fosfato
Pd/C-paládio em carbono
Pd(PPli3)4- (O)trifenilfosfina tetraquis paládio
Pd(PhCN)2Cl2 -dicloreto de di-cianofenila paládio
Pd(OAc)2-acetato de paládio
Pd2(dba)3-bis(dibenzilidenoacetona) paládio
PyBop-hexafluorofosfato de benzotriazol-1-
il-óxi-tripirrolidino-fosfônio
RT, rt-temperatura ambiente
RBF-frasco de fundo redondo
rac-BINAP-2,2' -bis(difenilfosfina)-1,1 '-binaftila
TBTU-tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -
il-N,N,N' ,N' -tetrametilurônio
TEA5 Et3N-trietilamina
TFA-ácido trifluoroacético
THF-tetrahidrofurano
Esquema 1<formula>formula see original document page 47</formula>
O sistema de anel biarila (3), incluindo piridil-piridinassubstituídas ou não substituídas (onde os anéis C e D são ambos piridinas),piridil-pirimidinas (onde um dos anéis C e D é uma piridina e o outro é umapirimidina), piridil triazinas (onde D é uma triazina), pirimidil-pirimidinas epirimidil-triazinas (onde o anel D é uma triazina) e os anéis Ceo anel D de 5membros, geralmente referidos aqui como a porção de anel C-D doscompostos de fórmulas I - III podem ser preparados de acordo com o métodogeralmente descrito no esquema 1. Como mostrado, a metodologia decopulação de Suzuki utilizando um halogeneto de arila (1) onde X é umhalogeneto como iodeto, brometo ou cloreto, e um borinato de arila (2) napresença de paládio, como Pd(PPh3)4, e uma base fraca, como um Na2CO3,K2CO3 ou NaHCO3 em um solvente polar como DME pode ser usado parasintetizar o composto (3). LG é um grupo de saída conhecido, como F, Br, Iou Cl. Similarmente, outros métodos de copulação de arila conhecidos, comoo uso de técnicas de copulação de estananos, zincatos e cobre também sãoapropriados para preparar o composto (3).
Em um modo similar, anéis C-D fenil-piridinas, fenil-pirimidinas e fenil-triazina dos compostos de fórmulas I - III, também podemser preparados de acordo com Suzuki ou outros métodos químicos demetalação, em que o borinato de arila (2) é um borinato de fenila substituídodesejável, como descrito no esquema 1.
Alternativamente, sistemas de anel C-D piridil pirimidinassubstituídos por amino (8) podem ser preparados de acordo com o métodomostrado no esquema 2.Esquema 2
<formula>formula see original document page 48</formula>
Cloretos de ácido cloro- nicotínico (4) podem ser tratados commalonato de dimetila na presença de uma base apropriada e MgCl para formarintermediário (5). Composto (5) pode ser ciclizado para formar o compostopirimidil-piridina substituído por hidroxila (6), na presença de base apropriadae acetato de formamidina. Grupos amino-R1 desejáveis podem ser instaladosna 3 posição do anel D 4,6-pirimidina por tratando-se simplesmente composto(7) com uma amina primária ou secundária, tendo a substituição desejada,com calor sob as condições mais suaves do que as requeridas para deslocar ocloreto de piridila de composto (6).Além disso, composto (6) pode ser tratadocom cloreto de p-tolueno sulfonila, ou outros reagentes ativantes similarespara tornar o grupo pirimidina hidroxila em um grupo de saída apropriado(LG) por deslocamento com um nucleófilo suficientemente reativo desejado,incluindo aminas, enxofre, e nucleófilos de oxigênio. Também, o composto(6) pode ser tratado com uma base suficientemente forte para desprotonar opróton hidroxila a fim de alquilar o grupo hidroxila, e assim formar um éter,porção alcóxi, e outros. Além disso, o composto (6) pode ser convertido parao tiol correspondente utilizando reações e técnicas conhecidas na técnica. Estetiol (não mostrado) pode então ser convertido em grupos R1 tio- ligadoscorrespondentes. Além disso, o composto (7) pode ser tratado com amôniapara dar o aduto amino, que então pode ser alquilado, acilado, ou de outraforma substituído com um grupo desejado. Tais métodos são conhecidos paraos versados na técnica, e são descritos em Jerry March's Advanced OrganicChemistry, 4a. edição (1992), cuja descrição é incorporada aqui por referênciaem sua totalidade.
O 2,4-regioisômero das piridil-pirimidinas acima também podeser obtido usando o seguinte esquema 3.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 49</formula>
Composto (10) pode ser feito por tratamento do cloreto deácido de composto (9a) (anel C) e sua conversão em metil cetonacorrespondente (9b) seguido por tratamento com dimetil formamidadimetilacetal para obter a enaminona correspondente (9c). Entãoguanidina.HCl substituída pode ser tratada com uma base apropriada, comometóxido de sódio, durante um período de tempo anterior à exposição damistura de guanidina à enaminona (9c) para formar a piridil pirimidina (10).Este método permite que os grupos R1 desejados sejam instalados antes dofechamento do anel. Deve-se tomar cuidado para limitar os grupos R1 nestemétodo aos que não iriam interferir com ou reagir durante a formação deintermediários 9a-9c e também o fechamento do anel para formar o composto(10), como apreciado pelo versado na técnica.
Alternativamente, o composto (9c) pode ser tratado comguanidina.HCl na presença de NaOH em isopropanol para dar o anel D 3-amino-pirimidina correspondente (não mostrado, onde R1 é NH2). A posiçãoR1 deste intermediário pode ser modificada usando métodos de alquilaçãoredutivos com aldeídos correspondentes, métodos de acilação, e outrosgrupos, por métodos apreciados pelo versado na técnica, para instalar osgrupos desejados nesta posição no anel D de compostos de fórmulas I-III.Alternativamente, a 3-aminopirimidina pode ser convertida em 3-fluoropirimidina com uso de nitrato de t-butila e HF.piridina, e o fluoretoentão deslocado com um grupo R1 desejado como NH2R, OR e SR. Estaúltima técnica também pode ser usada para converter amino-triazinas nasfluoro-triazinas correspondentes.
Similarmente, os sistemas de anel biarila C-D piridil-triazinaspodem ser obtidos usando o método de esquema 4.Esquema 4
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em um modo similar ao método ilustrado e descrito noesquema 2, grupos R1 amino desejáveis podem ser instalados na posição 3 eum anel D triazina por tratamento do composto (15) com uma amina primáriaou secundária, tendo a substituição desejada, com calor sob as condiçõesmenos ativas do que requerido para deslocar o cloreto de piridila de composto(15).
A porção de anel C-D dos compostos de fórmulas I - III podeser fixada no anel B de composto (17 - ver esquema 5 abaixo) por um númerode métodos convencionais conhecidos na técnica, como descrito em March.Os métodos apropriados são ilustrados nos esquemas 5 e 6 abaixo.Esquema 5
<formula>formula see original document page 52</formula>
Como mostrado no esquema 5, composto (18 ou 18a)compreendendo éteres biarílicos e tióis (onde L1 = O e S, respectivamente)podem ser preparados por reação do composto (16) (onde LG é um grupo desaída, como um halogeneto, como um cloro ou bromo) com um compostofenila nucleofílico (17) em que L1 é um nucleófilo apropriado, como NHR ouNH2 (esquema 6), OH, SH ou nucleófilo de carbono, suficiente para deslocaro cloreto de anel C de composto (16). Por exemplo, fenóis (L1 = O) e tióis (L1= S) podem ser copulados com cloretos de arila ativados para formar os éteresbiarílicos e tióis (composto 18) usando bases fracas como TEA, ou basesorgânicas como Cs2CO3, em DMSO em temperaturas elevadas, como na faixade cerca de 70 0C a cerca de 130 °C. Similarmente, esta transformaçãotambém pode ser realizada em NMP a cerca de 200 0C em um microondas.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 52</formula>
Anilinas (composto 17 ou 17a) podem ser copuladas comcloretos de arila ativados (composto 16) para formar biaril anilinas (composto18 ou 18a) usando catálise Pd ou NEt3 *TF A sob condições apropriadas, quepodem ou não podem requerer a entrada de calor.
Alternativamente, e com referência ao esquema 2, onde algunsgrupos R1 e/ou R2 impedem ou limitam a capacidade para copular o anel C emanel B via o método de deslocamento nucleofílico descrito acima, a copulaçãodo anel B-C pode ser obtida a partir do composto intermediário (6) noesquema 2 como a seguir no esquema 7.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 53</formula>
Como mostrado, o composto (16) pode ser primeiro reagidocom a espécie nucleofílica de anel B desejada antes da conversão no grupohidroxila de anel D para o cloreto correspondente para deslocamentosubseqüente com uma amina, ou outro grupo R15 desejado.
Compostos da invenção (fórmulas I - III) em que D é CR12podem ser preparados pelo método geral mostrado no esquema 8.
Compostos da invenção (fórmulas I - III) em que C1 é CR10podem ser preparados pelo método geral mostrado no esquema 8.Esquema 8
<formula>formula see original document page 54</formula>
Como mostrado, ácido 2-hidroxinicotínico comercialmentedisponível pode ser iodado e submetido a cloreto de tionila de acordo com oprocedimento descrito em Elworthy et al., J. Med. Chem, 40(17): 2674 - 2687(1997), cuja descrição é incorporada aqui por referência em sua totalidade.Conversão do intermediário iodado (composto 22) para a pirimidinacorrespondente (composto 23) prossegue como descrito acima no esquema 2.Após deslocamento do cloreto de piridila (composto 23) com uma anilina(composto 17) para formar o composto (24), copulação mediada por Pd(O)com um boronato de arila na presença de base suave, como carbonato oubicarbonato de sódio ou potássio, em tolueno, dá o composto (25), e arilpiridil pirimidina. Composto (25) também pode ser preparado usandoestananos ou zincatos correspondentes, como conhecido na técnica.Alternativamente, os grupos R10 desejados podem ser instalados sobre o anelC via o iodeto, usando métodos convencionais (não mostrados), comoapreciado pelo versado na técnica.Alternativamente, o grupo arila desejado pode ser instalado noanel C (composto 20) mesmo antes de construir o fragmento do anel D-C decompostos de fórmulas I - III. Por exemplo, Church et ai. descrevem a síntesede 5-aril-2-cloropiridinas de ácidos fenilacéticos em J. Org. Chem., 60: 3750 -3758 (1995), cuja descrição é incorporada aqui por referência em suatotalidade.
Os exemplos descritos abaixo representam os métodosexemplares de sintetizar ou preparar os compostos desejados de fórmulas I -III, intermediários e blocos de construção de partida dos mesmos, incluindoos anéis A, anéis B, anéis A-B, anéis C-D, anéis B-C-D exemplares efragmentos dos mesmos. Deve ser notado que estes métodos são apenasexemplos representativos e outros métodos alternativos convencionais,conhecidos ou desenvolvidos também podem ser usados. Deve ser tambémapreciado que os compostos exemplares são apenas para fins ilustrativosapenas e não devem ser construídos como limitado o escopo da invenção dequalquer modo.
Métodos analíticos:
Salvo indicado em contrário, todas análises HPLC foramrealizadas em um sistema Agilent Modelo 1100 com uma coluna de fasereversa Agilent Technologies Zorbax SB-Cs(5 μ) (4,6 χ 150 mm; Peça no.883975-906) realizada a 30 0C com uma taxa de fluxo de cerca de 1,50mL/min. A fase móvel usou solvente A (H20/0,1% TFA) e solvente B(AcCN/0,1% TFA) com um gradiente de 11 min de 5% a 100% AcCN. Ogradiente foi seguido por um retorno de 2 min a 5% AcCN e um re-equilíbriode cerca de 2,5 minutos (lavagem).
Método LC-MS:
As amostras foram realizadas em um sistema LC-MSD daAgilent modelo 1100 com uma coluna de fase reversa da AgilentTechnologies XDB-C8 (3,5 μ) (4,6 χ 75 mm) a 30 °C. A taxa de fluxo foiconstante e estava na faixa de cerca de 0,75 mL/min a cerca de 1,0 mL/min.
A fase móvel usou uma mistura de solvente A (H20/0,1%HOAc) e solvente B (AcCN/0,1% HOAc) com um período de tempo de 9 minpara um gradiente de 10% a 90% solvente Β. O gradiente foi seguido por umperíodo de 0,5 min para retornar a 10% solvente B e um re-equilíbrio desolvente B a 10% 2,5 minutos (lavagem) da coluna.
Método HPLC preparativo:
Onde indicado, os compostos de interesse foram purificadosvia HPLC de fase reversa usando um ponto de trabalho Gilson com umacoluna de 20 χ 50 mm a 20 mL/min. A fase móvel usou uma mistura desolvente A (H20/0,1% TFA) e solvente B (AcCN/0,1% TFA) com umgradiente de 10 min de 5% a 100% solvente Β. O gradiente é seguido porretorno de 2 min a AcCN 5%.
Espetros de RMN de prótons:
Salvo indicado em contrário, todos os espectros de 1H RMNforam obtidos em um instrumento da série Varian Mercury 300 MHz ou emum Bruker 400 MHz. Quando assim caracterizados, todos os prótonsobservados foram registrados como partes por milhão (ppm) relativo ao baixocampo de tetrametilsilano (TMS) ou outra referência interna no solventeapropriado indicado.
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 56</formula>
Síntese de 2-cloro-4-(2-cloro-piridin-3-il) -[1,3,5] triazina
Etapa 1: Preparação de 2-cloro-nicotinamidina
2-Cloro-3-cianopiridina (5,0 g, 36 mmol) foi dissolvido emEtOH seco (100 mL) a O0C. HCl foi borbulhado através de uma misturadurante 3 h e a mistura foi selada e refrigerada (a cerca de 8 °C) durante anoite. Após concentração, o resíduo foi agitado com acetato de amônio (5,5 g)em 100 mL de IpOH. Após 12 h, o pH foi ajustado a 9 (de 4) usando umasolução de NH4OH concentrado, e a agitação continuou mais dois dias. Amistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash (10:1:0,1CH2Cl2ZMeOHZNH4OH). Trituração em tBuOMe/IpOH quente removeualgum produto lateral de amida residual para dar o produto como um sólidobranco.
Etapa 2: Preparação de amino-(2-cloro-piridin-3-il)-metilcianamida
2-Cloro-nicotinamidina foi colocada em suspensão em 10 mLde IpOH com 500 mg de cianamida sólida e os sólidos agitados foramdissolvidos por adição de 5% de NaHCO3 aquoso (30 mL). Após dois dias deagitação, a amino-(2-cloro-piridin-3-il) -metilcianamida foi isolada porextração de EtOAc da mistura de reação aquosa seguido por cromatografiaflash usando 95:5:0,5 CH2Cl2ZMeOHZNH4OH. MS mZz - 181 [M+H]+.Calculado para C7H6N4Cl: 181,03.
Etapa 3: Preparação de 2-cloro-4-(2-cloro-piridin-3-il) -[1,3,5]triazina
Amino-(2-cloro-piridin-3-il)-metilcianamida (3,5 g) foiadicionada como um sólido a uma solução a 0 °C com agitação, de POCI3 (2,3ml, 25 mmol) e DMF (1,9 mL, 25 mmol) em 100 mL AcCN. A soluçãolímpida foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Tolueno (40 mL)foi adicionado e a mistura foi concentrada. O resíduo foi imediatamentefiltrado através de um tampão de 200 g de sílica (carga em 10:1CH2Cl2ZIpOH, eluindo com 10:1 -> 4:1 hexanoZt-BuOMe). Concentraçãoforneceu 2-cloro-4-(2-cloro-piridin-3-il)-[l,3,5] triazina como um sólidobranco. MS mZz = 227 [M+H]+. Calculado para C8H4Cl2N4: 225,98.Exemplo 2
<formula>formula see original document page 58</formula
Síntese de [4-(2-cloro-piridin-3-il)-[l,3,5]triazin-2-ila] -metil-amina
A 2-cloro-4-(2-cloro-piridin-3-il)-[l,3,5] triazina (10,0 g, 44,0
mmol) em 55 mL de cloreto de metileno foi adicionada metilamina (45 ml,88,0 mmol) como uma solução de 2,0 M em THF a 0 0C. Após agitação emtemperatura ambiente durante 18 h, a mistura foi diluída com acetona efiltrada através de um tampão de sílica gel e concentrada para dar o produtodesejado. MS m/z = 222 [M+H]+. Calculado para C9H8ClN5: 221,65.
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 58</formula>
Síntese de 4-(2-cloro-piridin-3-il)-pirimidinaEtapa 1. Preparação de l-(2-cloro-piridin-3-il')-3-dimetilamino-propenona
l-(2-Cloro-piridin-3-il)-etanona (21,7 g, 139 mmol) em 46 mLde Ν,Ν-dimetilformamida, dimetil acetal (42 g, 350 mmol) foi aquecida sobum tubo de secagem a 85 0C durante 1,5 h e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia de filtração com sucção (usando 150 g de sílicaem um funil Buchner, com coleta rápida de frações eluindo com 10:1 e então5:1 CH2CyipOH) para dar produto sólido amarelo. MS m/z = 211 [M+H]+.Calculado para C10H11ClN2O: 210,66.
Etapa 2. Preparação de 4-(2-cloro-piridin-3-ilVpirimidinaMetóxido de sódio foi gerado durante um período de 1,5 h pelaadição intermitente de pedaços pequenos de metal de sódio (8,3 g total, 360mmol) a 400 mL de metanol seco sob N2 em temperatura ambiente, usandoum banho de 500 mL de IpOH em temperatura ambiente como uma imersãoem calor. Acetato de formamidina (42,7 g, 410 mmol) foi adicionado, seguidodez minutos depois pela enaminona (30,6 g, 146 mmol). A reação foi agitadadurante a noite sob um balão carregado com N2 em uma temperatura internade 40 °C. Após 20 h, a mistura foi agitada a 48 °C durante 4 h. Acetato deformamidina adicional (7,0 g) foi adicionado e a mistura foi agitada durante anoite a 44 °C. A mistura foi concentrada por evaporador rotativo, tomado emacetato de etila e extraída com NaHCOs aquoso saturado. A camada aquosafoi retro-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas (1,2 L)foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado porcromatografia flash de filtração a vácuo (300 g silica) em 3:1 a 2:1hexano/EtOAc para dar produto sólido branco. MS m/z = 192 [M+H]+.CalculadoparaC9H6ClN3: 191,62.
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 59</formula>
Síntese de 4-(2-cloropiridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina
Etapa 1. Preparação de l-(2-cloro-piridin-3-il) -3-dimetilamino-propenona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento no exemplo 3, etapa 1.
Etapa 2. Preparação de 4-(2-cloropiridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina
Metal de sódio (3,40 g, 148 mmol) foi adicionado durante ~10minutos a 180 mL de MeOH em temperatura ambiente e deixado agitardurante um adicional de 30 minutos para gerar metóxido de sódio. HCl deguanidina de metila (20,0 g, 182 mmol) foi adicionado e a mistura resultantefoi agitada durante 30 minutos antes de l-(2-cloro-piridin-3-il) -3-dimetilamino-propenona (12,0 g, 57 mmol) ser adicionada. Um condensadorde ar foi fixado e a mistura foi aquecida a 50°C durante 23 horas. Parte doMeOH foi removido por evaporação rotativa e o sólido resultante foi filtradoe lavado com bicarbonato de sódio saturado e água. O produto desejado foiobtido como um sólido branco penugento após secagem. MS m/z = 221[M+H]+. Calculado para C10H9ClN4: 220,66.
Exemplo 5
4-(2,5 -Dicloropiridin-3 -il) -N-metilpirimidin-2-amina
O composto título foi preparado em um modo análogo aodescrito no exemplo 4. MS m/z = 255, 257 [M+H]+; Calculado paraC10H8Cl2N4:255,11.
Exemplo 6
4-(2-Cloropiridin-3-il) -5-fluoro-N-metilpirimidin-2-amina
O composto título foi preparado em um modo análogo aodescrito no exemplo 4. MS m/z = 238 [M+H]+. Calculado para C10H8ClFN4:238,65.
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 60</formula>
Síntese de 4-(2-cloropiridin-3-il) -2-(metiltio) pirimidina
Exemplo 8<formula>formula see original document page 61</formula>
Síntese de 2-cloro-4-(2-cloropiridin-3-il) pirimidinaA 2,4-dicloropirimidina (2,00 g, 13,4 mmol), ácido 2-
cloropiridina-3-borônico (3,16 g, 20,1 mmol) e Pd(PPh3)4 (1,55 g, 1,30mmol), foi adicionado DME (30,0 mL) e 1 M de NaHCO3 (13,0 mL). Amistura resultante foi aquecida a 90 0C durante 17 horas, então diluída comEtOAc e extraída com carbonato de sódio saturado, água, e salmoura. Osorgânicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Osólido resultante foi triturado com éter e secado para dar o produto desejado.MS m/z = 226 [M+H]+. Calculado para C9H5Cl2N4: 225,12.
Exemplo 9
Síntese de 4-(2-cloropiridin-3-il) -N-(3-morfolinopropil)pirimidin-2-amina
A 2-cloro-4-(2-cloropiridin-3-il) pirimidina (100 mg, 0,44mmol) e carbonato de potássio (122 mg, 0,88 mmol) foi adicionado DMSO(1,0 mL) e 3-morfolinopropan-l-amina (77 mg, 0,53 mmol). A misturaresultante foi aquecida durante 15 horas a 80 0C. A reação resinada foi diluídacom EtOAc e extraída com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode sódio, filtrada e concentrada para dar o produto desejado como um óleoamarelo. MS m/z = 334 [M+H]+. Calculado para Ci6H20ClN5O: 333,84.Exemplo 10
<formula>formula see original document page 62</formula>
Síntese de 4-(2-cloropiridina-3-il)-1-(triisopropilsilil)-lH-pirrolo[2,3,b]piridina
Etapa 1. Preparação de 4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-blpiridina
Hidreto de sódio (880 mg, 22 mmol, 1,1 equiv, 60% em óleomineral) foi lavado com 15 mL de hexanos secos sob uma atmosfera deargônio. O hexano foi removido e substituído com 40 mL de THF. 4-Cloro-7-azaindol foi adicionado em porções à suspensão de hidreto de sódio. Asuspensão foi agitada até a evolução de gás cessar. Triisopropilclorosilano (3g, 20 mmol, 1 equiv) foi adicionado via seringa. A reação foi colocada em umbanho de óleo preaquecido a 80 0C e monitorada por LC-MS e TLC. Após 3horas, a reação foi resfriada em temperatura ambiente. A reação foi resfriadalentamente com NH4Cl saturado. O produto foi extraído com hexanos e Et2O.As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadassobre MgSO4, e concentradas. O resíduo foi passado através de um tampão desílica gel com a ajuda de hexanos para remover os pontos de linha de base. Ofiltrado foi concentrado para dar 4-cloro-l-(triisopropilsilil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um óleo incolor viscoso. 1H RMN (Varian, 300 MHz,CDCl,) ppm: 8,14 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 5,
Etapa 2. Preparação de 4-(2-cloropiridina-3-il)-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2.3.b]piridina4-Cloro-l-(triisopropilsilil)-lH-pinOlo[2,3-b]piridina (5,03 g,16,3 mmol, 1 equiv), ácido 2-clorpiridina-3-borônico (4,36 g, 27,7 mmol, 1,7equiv), acetato de paládio (183 mg, 0,815 mmol, 5 mol%), 2-(diciclohexilfosfino) bifenila (571 mg, 1,63 mmol, 10 mol%), e K3PO4 anidrofinamente triturado (10,4 g, 48,9 mmol, 3 equiv) foram adicionados em umtubo selado. O tubo foi purgado com argônio durante 5 minutos. Dioxano (30mL) foi adicionado via seringa sob um fluxo de argônio positivo. O tubo foiselado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos.Então o tubo foi colocado em um banho de óleo preaquecido a 110 0C durante2 h. A reação foi resinada em temperatura ambiente. O teor foi filtradoatravés de um tampão de celite com a ajuda de éter dietílico. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografiade coluna usando uma mistura de 95:5 HexiEt2O como eluente. O produto, 4-(2-cloropiridina-3-il)-l-(triisopropilsilil)-lH-pirrolo[2,3,b]piridina foi obtidocomo um sólido amarelo claro. 1H RMN (Varian, 300 MHz, CDCl3) ppm:8,35 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,30 - 8,28 (m, 1H), 8,10 - 8,03 (m, 1H), 7,40 - 7,30(m, 2H), 7,15 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 3,6, 1,9 Hz, 1H), 1,89(sept, J = 7,4 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,4 Hz, 18H).
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 63</formula>
Síntese de 2-cloro-2'-fluoro-[3,4']bipiridinila
A 2-fluoro-4-iodopiridina (9,45 g, 42,4 mmol), ácido 2-cloropiridina-3-borônico (10,0 g, 63,5 mmol), Na2CO3 (13,5 g, 127 mmol),Pd(OAc)2 (480 mg, 2,12 mmol) e P(tBu)3*HBF4 (1,23 g, 4,24 mmol) foramadicionados dioxano (125 mL) e água (45 mL). A mistura foi aquecidadurante a noite a 100 0C em um tubo selado. A mistura resultante foi diluídacom EtOAc e extraída com água e salmoura. A camada orgânica foi secadasobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi triturado com n-hexanos e secado para dar 2-cloro-2'-fluoro-[3,4']bipiridinila. MS m/z = 209[M+l]+. Calculado para CioH6CIFN2: 208,62.
Exemplo 12
Síntese de (2-cloro-[3,4']bipiridinila-2'-il)-metil-aminaA 2-cloro-2'-fluoro-[3,4']bipiridinila (5,30 g, 25,4 mmol),cloridrato de metilamina (9,00 g, 133 mmol) e K2CO3 (28,1 g, 203 mmol) foiadicionado DMSO (70 mL). A mistura foi aquecida durante a noite a 80 0Cem um tubo selado. A mistura resinada foi diluída com água (300 mL) e osólido resultante foi filtrado, lavado com água e secado para dar (2-cloro-[3,4']bipiridinila-2'-il)-metil-amina. MS m/z = 220 [M+l]+. Calculado paraCi1HioCIN3: 219,68.
Exemplo 13
Um vaso de pressão foi carregado com 6,35 mL de água edesgasificado com nitrogênio durante 0,5 h. Para este vaso foi adicionadoacetato de potássio (2,31 g, 23,5 mmol), ácido 2-fluoropiridina-3-borônico(2,48 g, 17,6 mmol), 4-cloropiridin-2-amina (l,51g, 11,7 mmol), dicloro-bis(di-terc-butilfenilfosfino)Pd(II) (0,146 g, 0,235 mmol) e 58,5 mL CH3CN.A mistura foi purgada sob nitrogênio durante vários minutos adicionais, e ofrasco de pressão foi selado. A mistura de reação foi aquecida a 85°C durante15 h. Quando do resfriamento as camadas foram separadas, e a porçãoorgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada. O sólido resultante foitriturado com acetato de etila/éter dietílico para dar 4-(2-fluoropiridin-3-il)piridin-2-amina como um sólido castanho. MS m/z =190 [M+H]+. CalculadoParaCi0H8FN3: 189,19.
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 65</formula>
Síntese de 4-(2-cloropiridin-3-il) -1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Etapa 1. Preparação de 4-iodo-1H-pirazolor3,4-blpiridina
A 2-fluoro-4-iodonicotinaldeído (11,33g, 45,lmmol) em THF(200 mL) foi adicionada hidrazina (5,67ml, 181mmol) em gotas. A misturaresultante foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera denitrogênio durante 5 h. A reação foi concentrada, diluída com 10:1acetona/MeOH e filtrada através de um chumaço de sílica gel. A maior partedo solvente a vácuo foi removida, então diluído com alguns hexanos e sólidoresultante filtrado. Secado para dar 4-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina comoum sólido branco indefinido. MS m/z = 246 [M+1]+. Calculado para CeH4IN3:245,02.
Etapa 2. Preparação de terc-butila 4-iodo-1H-pirazolo|"3,4-blpirídina-1-carboxilato
A 4-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1,110 g, 4,53mmol),dicarbonato de di-t-butila (1,09g, 4,98 mmol), e N,N-dimetilpiridin-4-amina(0,277g, 2,27mmol) foi adicionado cloreto de metileno (15mL). A misturaresultante foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera denitrogênio durante 15 h, diluída com cloreto de metileno e extraída combicarbonato de sódio saturado. Os orgânicos secados sobre sulfato de sódio,filtrados através de um chumaço de sílica gel usando 1:1 EtOAc/CH2Cl2 econcentrados para dar 4-iodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-l-carboxilato deterc-butila como um sólido amarelo claro. 1HRMN (Bruker, 400 MHz,DMSOd6) ppm: 8,42 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 1,72 (s, 9H).
Etapa 3. Preparação de 4-(2-cloropiridin-3-il) -IH-pirazolo|"3,4-b]piridina
A 4-iodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 2,90 mmol), ácido 2-cloropiridin-3-ilborônico (1,14 g, 7,24mmol), e carbonato de sódio (1,23 g, 11,6 mmol) foram adicionados dioxano(10 mL) e água (4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 5 minutos, então tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (0,084 g,0,290 mmol) e acetato de paládio (II) (0,033 g, 0,145 mmol) foramadicionados e a mistura foi aquecida a 100 0C em um tubo selado durante 23horas. A reação foi diluída com EtOAc e extraída com IN de bicarbonato desódio. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados econcentrados. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel ISCO(10-90% EtOAc/hexanos; 80 g coluna) e frações de produto foramconcentradas para dar 4-(2-cloropiridin-3-il) -lH-pirazolo[3,4-b]piridinacomo um sólido branco. MS m/z = 231 [M+l]+. Calculado para ChH7CIN4:230,66.
Exemplo 15
Síntese de 4-(2-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-aminaEm um frasco de fundo redondo de 500 mL e purgado comargônio colocado em um banho de isopropanol, foi adicionado metal de sódio(3,40 g, 148 mmol) lentamente em metanol (180 mL). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. Para isto foiadicionado cloridrato de guanidina (12,0 mL, 182 mmol) e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por adição de(E)-l-(2-cloropiridin-3-il)-3-dimetilamino)prop-2-en-l-ona (12,0 g, 57,0mmol), condensador de ar fixado, movimentando-se a reação para um banhode óleo, onde ela foi aquecida a cerca de 50 0C durante 24 h.Aproximadamente metade do metanol foi evaporada sob pressão reduzida eos sólidos foram filtrados sob vácuo, então lavados com NaHCOs saturado eH2O, secados ao ar para dar 4-(2-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-amina comoum sólido branco indefinido. MS m/z = 207 [M+l]+. Calculado paraC9H7ClN4: 206,63.
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 67</formula>
Síntese de 4-(2-cloropiridin-3-il) -lH-pirazol-3-amina
Etapa 1. Preparação de (2-cloropiridin-3-il) metanol
A uma solução agitada de ácido 2-cloronicotínico (8,00 g, 51,0mmol) em THF (120 mL) a 0°C sob nitrogênio foi lentamente adicionadotetrahidroaluminato de lítio (51 mL, 51 mmol) durante cinco minutos. Areação foi deixada aquecer em temperatura ambiente durante 2 h e foimonitorada por TLC. A reação foi resfriada bruscamente por adição dequantidades pequenas de gelo seguido por água. O produto extraído emEtOAc, lavado 2 X H2O, 1 X NaCl, secado com Mg2SO4, filtrado através deum funil de vidro fritado, e concentrado a solução para dar (2-cloropiridin-3-il) metanol como um óleo laranja. Usado sem outra purificação.
Etapa 2. Preparação de 3-(bromometil)-2-cloropiridinaEm um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi dissolvido (2-cloropiridin-3-il) metanol (6,7 g, 47 mmol) em CH2Cl2 (100 mL). A reaçãofoi resfriada a 0°C, a qual foi lentamente adicionado tribromofosfina (4,8 mL,51 mmol), e deixada aquecer em temperatura ambiente durante a noite. Areação foi resfriada bruscamente por adição de gelo, extraída em CH2Cl2,lavada 1 X NaHCO3, 2 X H2O, secada com Mg2SO4, filtrada através de umfunil de vidro fritado e o filtrado foi concentrado. O bruto foi purificado porcromatografia de sílica gel eluindo com 15-45% de EtOAc/Hex. A fração deproduto foi concentrada para dar 3-(bromometil)-2-cloropiridina como umsólido branco indefinido. MS m/z = 206, 208 [M+l]+. Calculado paraC6H5BrClN: 206,47.
Etapa 3. Preparação de 2-(2-cloropiridin-3 -il) acetonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi dissolvida 3-(bromometil)-2-cloropiridina (7,2 g, 35 mmol) em MeOH (70 mL). A estasolução foi adicionado cianureto de sódio (3,4 g, 70 mmol), então umcondensador de refluxo fixado, sendo a mistura agitada a 80°C, enquantomonitorando a reação por LCMS. Após cerca de 1,5 h, a reação foi resfriadaem temperatura ambiente, concentrada, diluída com EtOAc, quando então umsólido branco despedaçou. Os sólidos foram filtrados e enxaguados comEtOAc. O filtrado orgânico foi concentrado para dar um sólido marromavermelhado bruto. O sólido foi dissolvido em EtOAc, e purificado porcromatografia de sílica gel eluindo com 40-70% de EtOAc/Hexanos. Asfrações de produto foram concentradas para dar 2-(2-cloropiridin-3-il)acetonitrila como um sólido branco indefinido. MS m/z = 153 [M+l]+.CalculadoparaC7H5ClN2: 152,58.
Etapa 4. Preparação de 2-(2-cloropiridin-3-il) -3-oxopropanonitrila
Uma solução de 2-(2-cloropiridin-3-il) acetonitrila (2,0 g, 13mmol) em THF (5 mL) foi lentamente adicionada a uma suspensão de hidretode sódio, 60% em óleo mineral (1,31 g, 33,0 mmol) em THF (10 mL) a 0°C.A mistura foi agitada durante 15 minutos, e formato de etila (1,1 mL, 13mmol) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada em temperaturaambiente, e monitorada por LCMS. Ao completar, a reação foi extraída emEtOAc, os orgânicos lavados 2 X H2O, secados com Mg2SO4, filtradosatravés de um funil de vidro fritado, e liofilizados para dar 2-(2-cloropiridin-3-il)-3-oxopropanonitrila como um sólido marrom avermelhado. O bruto foiusado sem outra purificação. MS m/z = 181 [M+l]+. Calculado paraC8H5ClN2O: 180,59.
Etapa 5. Preparação de 4-(2-cloropiridin-3-il) -lH-pirazol-3-amina
Em um tubo selado de 150 mL, adicionou-se 2-(2-cloropiridin-3-il)-3-oxopropanonitrila (2,5 g, 14 mmol), água (2,0 mL, 14 mmol), ácidoacético (14 mL, 14 mmol), etanol (28mL, 14 mmol), 1,4-dioxano (14 mL), ehidrazina anidra (0,40 ml, 14 mmol). A mistura foi agitada a 70 0C durante 20minutos. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada. Oconcentrado foi extraído em EtOAc, lavado 1 X NaHCO3, 1 X H2O, secadosobre Mg2SO4, filtrado através de um funil de vidro fritado e concentrado. Obruto foi purificado usando cromatografia de fase reversa. O produto foiextraído em CH2Cl2, lavado 1 X NaHCO3, 1 X H2O, secado com Na2SO4,filtrado através de um funil de vidro fritado, concentrado para dar 4-(2-cloropiridin-3-il) -lH-pirazol-3-amina como um sólido castanho. MS m/z =
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 69</formula>
Sintese de 1,4-dicloro -5,8-difluoroftalazina
Etapa 1: Preparação de 5,8-difluoro-2,3-dihidroftalazina-l,4-diona
A 4,7-difluoroisobenzofuran-l,3-diona (1,00 g, 5,43 mmol) eacetato de sódio (0,535 g, 6,52 mmol) foram adicionados água (14 mL), ácidoacético (7,15 ml, 125 mmol) e hidrazina (0,205 ml, 6,52 mmol) (lentamente).Um condensador de água foi conectado e a mistura foi aquecida a refluxodurante 20 horas. Resfriada em temperatura ambiente e filtrado o sólidoresultante. Lavado com água e secado para dar 5,8-difluoro-2,3-dihidroftalazina-l,4-diona como um sólido branco. MS m/z =199 [M+l]+.CalculadoparaC8H4F2N2O2: 198,13.
Etapa 2: Preparação de l,4-dicloro-5,8-difluoroftalazina
A 5,8-difluoro-2,3-dihidroftalazina-1,4-diona (0,860 g, 4,34mmol) foi adicionado oxicloreto de fósforo (4,05ml, 43,4 mmol). Umcondensador de água foi conectado e a mistura resultante foi aquecida arefluxo durante 15,5 horas. Resfriada a reação e concentrada a vácuo. Diluídaa reação com cloreto de metileno e água gelada, então resfriada bruscamentecom bicarbonato de sódio sólido até o pH ficar básico. As camadas foramseparadas e os orgânicos secados sobre sulfato de sódio, filtrados econcentrados para dar l,4-dicloro-5,8-difluoroftalazina como um sólidoamarelo claro. MS m/z = 235, 237 [M+l]+. Calculado para C8H2Cl2F2N2:235,02.
Os seguintes intermediários foram preparados por um métodoanálogo ao descrito no exemplo 17 acima.
Exemplo 18: 1,4-Dicloro-6,7-difluoroftalazinaMS m/z = 235, 237 [M+l]+. Calculado para C8H2Cl2F2N2:235.02.
Exemplo 19: 5,8-Dicloropirido[3,2-d]piridazinaMS m/z = 200, 202 [M+l]+. Calculado para C7H3Cl2N3:200.03.
Exemplo_20: l,4-Dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridazina.MS m/z = 189, 191 [M+l]+. Calculado para C7H6Cl2N2:189,05.
Exemplo 21: 1,4-Dicloro-5,6,7,8-tetrahidroftalazina;
MS m/z = 203, 205 [M+l]+. Calculado para C8H8Cl2N2:203,07.
Exemplo 22: 3,6-Dicloro-4,5-dimetilpiridazina
MS m/z = 177, 179 [M+1]+. Calculado para C6H6Cl2N2:177,03.
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 71</formula>
Síntese de 5,8-Dicloropirazino[2,3-d]piridazina
Etapa 1. Preparação de 6,7-dihidropirazino[2,3-d]piridazina-5,8-diona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento de literatura (Paul, D. B. Aust. J. Chem. 1974, 27, 1331). Comodescrito, anidrido de 2,3-pirazinadicarboxílico (5,00 g, 33,3 mmol), hidrato dehidrazina (2,8 g, 56 mmol), e ácido acético (40,4 ml, 33,3 mmol) forammisturados em temperatura ambiente. O precipitado branco despedaçou. Areação foi aquecida sob refluxo durante aproximadamente 20 min. A reaçãofoi resfriada em temperatura ambiente e os sólidos foram filtrados, lavadoscom água, e secados sob vácuo. O produto, 6,7-dihidropirazino[2,3-d]piridazina-5,8-diona foi obtido como sólido branco. 1H RMN (Bruker, 400MHz, D2O) ppm: 8,87 (s, 2H).
Etapa 2. Preparação de 5,8-dicloropirazinor2,3-d]piridazina
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento de literatura (Patel, N. R.; Castle, R. N. J. Heterocyclic Chem.25 1966, 3, 512). Uma mistura de 6,7-dihidropirazino[2,3-d]piridazina-5,8-diona(2,50 g, 15,2 mmol), pentacloreto de fósforo (6,98 g, 33,5 mmol), e oxicloretode fósforo (39,8ml, 42,7mmol) foi adicionada em um frasco de fundo redondoequipado com uma barra de agitador magnético. Um tubo de secagem foifixado no topo do condensador. A reação foi aquecida a refluxo durante 8 h.Uma suspensão laranja foi formada. A reação foi resinada em temperaturaambiente. O solvente foi azeotropicamente (tolueno) removido sob pressãoreduzida para remover o excesso de POCI3. O resíduo escuro resultante foitratado com gelo e basificado lentamente com Na2CO3 sólido. A soluçãoaquosa foi extraída várias vezes com clorofórmio, os extratos combinadosforam secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados para dar produto, 5,8-10 dicloropirazino[2,3-d]piridazina. 1H RMN (Bruker, 400 MHz, CDCl3) ppm:9,24 (s, 2H).
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 72</formula>
Síntese de 3,6-dicloro-4,5-bis(metoximetil) piridazina
O composto título foi obtido seguindo a referência daliteratura: Samaritoni, J G5 Org. Prep. Proced. Int. 20, 117 - 121, 1988. A umamistura levemente heterogênea de ácido metoxiacético (3,6 ml, 47 mmol),nitrato de prata (0,57 g, 3,4 mmol), 3,6-dicloropiridazina (2,0 g, 13 mmol), eácido sulfurico concentrado (1,7 ml, 20 mmol) em 30 mL de água a 70 0C foiadicionado uma solução de persulfato de amônio (7,7 g, 34 mmol) em 15 mLde água em gotas durante cerca de 10 min. A mistura heterogênea foi deixadaagitar durante 30 min, em cujo ponto ela foi despejada sobre gelo. Um sólidocinza pastoso estava presente. O material aquoso foi filtrado, e o filtrado friofoi basificado com hidróxido de amônio concentrado. A pH 10, a solução setornou amarelo escuro. O material aquoso foi extraído três vezes comdiclorometano, secado sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado avácuo. O óleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel(0-40% de EtOAc/hexanos) para dar 3,6-dicloro-4,5-bis (metoximetil)piridazina como um sólido branco. MS m/z = 237 [M+H]+. Calculado paraC8H10Cl2N2O2: 237,1.
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 73</formula>
Síntese de l-cloro-4-(4-metiltiofen-2-il) ftalazina1,4-Dicloroftalazina (1,40 g, 7,03 mmol), ácido 4-metiltiofen-2-ilborônico (999 mg, 7,03 mmol), e PdCl2(DPPF) (721 mg, 985 μηιοί) foramadicionados a um tubo selado. O tubo foi purgado com argônio. Entãocarbonato de sódio (2,0 M em água) (7,74 ml, 15,5 mmol) e 1,4-dioxano (35,2ml, 7,03 mmol) foram adicionados. O tubo foi selado, agitado em temperaturaambiente durante 5 min, e colocado em um banho de óleo preaquecido a 1100C. Após 1 h, LC-MS mostrou produto e subproduto (copulação dupla), edicloroftalazina SM. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtradaatravés de um chumaço de celite com a ajuda de EtOAc, concentrada, ecarregada sobre a coluna. O produto foi purificado por cromatografia decoluna usando Hex para remover o ponto superior, então 80:20 Hex:EtOAcpara coletar o produto. O produto, l-cloro-4-(4-metiltiofen-2-il) ftalazina, foiobtido como um sólido amarelo. LC-MS mostrou que o produto estavacontaminado com uma quantidade pequena de dicloroftalazina SM ecopulando de novo o subproduto. MS m/z = 261 [M+l]+. Calculado paraCi3H9ClN2S: 260,12.Exemplo 26
cloropiridina-3-borônico (10,0 g, 63,5 mmol), Na2CO3 (13,5 g, 127 mmol),Pd(OAc)2 (480 mg, 2,12 mmol) e P(tBu)3*HBF4 (1,23 g, 4,24 mmol) foramadicionados dioxano (125 mL) e água (45 mL). A mistura foi aquecidadurante a noite a 100 0C em um tubo selado. A mistura resultante foi diluída
<formula>formula see original document page 74</formula
Síntese de l-cloro-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidroftalazina
Dicloreto de l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (0,270 g,0,369 mmol), ácido fenilborônico (0,900 g, 7,38 mmol) e 1,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroftalazina (2,25 g, 11,1 mmol) foram combinados em um vasoselável de 150 mL sob argônio. 15 mL de dioxano e 2,0 M de carbonato desódio aquoso (7,38 ml, 14,8 mmol) foram adicionados. O vaso foi selado eaquecido a 80ºC para dar uma reação marrom homogênea. Após 30 min, areação foi resfriada em temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc, água,e salmoura. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada a vácuo para dar umsólido vermelho. Isto foi tomado em diclorometano e purificado porcromatografia de sílica gel (0-60% EtOAc em hexanos) para dar l-cloro-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidroftalazina como um sólido branco indefinido. MS m/z =245 [M+H]+. Calculado para C14H13ClN2: 244,7.
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 74</formula>
Etapa 1. Preparação de 2-(2-(4-metoxifenil) acetil)-N-metilbenzamidaA 0°C, cloreto de (4-metoxibenzil) magnésio (0,25 M emTHF) (37 ml, 9,3 mmol) foi adicionado a 2-metilisoindolina-l,3-diona (1,00g, 6,2 mmol) em THF (3,0 mL) (Referência: Synthetic Comm. 2004, 34(7),1301 - 1308). A mistura foi agitada a 0°C durante 5 minutos, então resfriadabruscamente com 10 mL de água. A reação foi aquecida em temperaturaambiente e concentrada para dar 2-(2-(4-metoxifenil) acetil)-N-metilbenzamida como um sólido branco (bruto). O material foi realizado napróxima etapa sem outra purificação. MS m/z = 284 [M+l]+. Calculado paraC17H17NO3: 283,33.
Etapa 2: Preparação de 4-(4-metoxibenzil) ftalazin-l(2H)-ona
A 2-(2-(4-metoxifenil) acetil)-N-metilbenzamida (1,76 g, 6,20mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionada hidrazina (3,50 mL, 112 mmol). Umcondensador de água foi conectado e a mistura foi aquecida a refluxo sob umaatmosfera de nitrogênio durante 5 dias. Após concentração, a reação foidiluída com EtOAc e extraída com água. Os orgânicos foram secados sobresulfato de sódio, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por lavagemo sólido resultante com éter dietílico e filtração para dar 4-(4-metoxibenzil)pftalazin-l(2H)-ona como um sólido branco. MS m/z = 267[M+1]+.Calculado para C16H14N2O2: 266,30.
Etapa 3. Preparação de l-(4-metoxibenzil)-4-cloroftalazina
A 4-(4-metoxibenzil) ftalazin-l(2H)-ona (1,18 g, 4,43 mmol)foi adicionado oxicloreto de fósforo (4,13 ml, 44,3 mmol). Um condensadorde água foi conectado e a mistura foi aquecida a refluxo sob uma atmosfera denitrogênio durante 15 horas. A reação foi concentrada a vácuo, diluída comcloreto de metileno e água gelada, então resfriada bruscamente combicarbonato de sódio sólido até o pH se tornar básico e a evolução de gáscessar. As camadas foram separadas e as camada orgânicas foram secadassobre sulfato de sódio, filtradas através de um chumaço de sílica gel usandoEtOAc e concentradas para dar l-(4-metoxibenzil)-4-cloroftalazina como umsólido laranja claro. MS m/z = 285 [M+l]+. Calculado para C16H13ClN2O:284,75.
Etapa 4. Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-4-fenilftalazina
Um dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfônio) ferroceno-paládio(0,046 g, 0,063 mmol), 1-(4-metoxibenzil)-4-cloroftalazina (0,360 g, 1,3mmol), e ácido fenilborônico (0,39 g, 3,2 mmol) foram adicionados a dioxano(4,0 mL) e carbonato de sódio (2,0M, aq) (1,9 ml, 3,8 mmol). A misturaresultante foi aquecida a 100°C em um tubo selado durante 1 hora. A reaçãofoi diluída com EtOAc e extraída com água e salmoura. As camadasorgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas, e obruto foi purificado por cromatografia de sílica gel ISCO (10-100%EtOAc/hexanos, coluna 40 g). Concentradas as frações de produto para dar 1-(4-metoxibenzil)-4-fenilftalazina como um sólido amarelo claro. MS m/z =327 [M+1]+. Calculado para C22Hi8N2O: 326,40.
Etapa 5. Preparação de 4-(Y4-fenilftalazin-1-il) meti Π fenol
A 1-(4-metoxibenzil)-4-fenilftalazina (0,240 g, 0,735 mmol)foi adicionado ácido acético (1,5 mL) seguido por ácido bromídrico a 48%(1,50 ml, 27,6 mmol). Um condensador de água foi conectado e a mistura foiaquecida a refluxo durante 3 horas. A reação foi diluída com água eneutralizada com 6 N de NaOH até pH~6. Filtrado o sólido resultante, lavadocom água e secado para dar 4-((4-fenilftalazin-1-il) metil) fenol como umsólido branco indefinido. MS m/z = 313 [M+l]+. Calculado para C21H16N2O:312,37.
Exemplo 28
<formula>formula see original document page 76</formula>Etapa 1. Preparação de 4-feniltienor2,3-d1piridazin-7(6H)-ona
A ácido 3-benzoiltiofeno-2-carboxílico (1,00 g, 4,31 mmol) eEtOH (15 mL) foi adicionada hidrazina (1,35 ml, 43,1 mmol). Umcondensador de água foi conectado em um frasco de reação e a mistura foiaquecida a refluxo sob nitrogênio durante 3,5 horas. A reação foi resfriada emtemperatura ambiente, os sólidos resultantes filtrados e lavados com água, esecados para dar 4-feniltieno[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona como um sólidobranco. MS m/z = 229 [M+l]+. Calculado para C12H8N2OS: 228,27.
Etapa 2. Preparação de 7-cloro-4-feniltieno|"3,2-d~lpiridazina
A 4-feniltieno[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona (0,714 g, 3,13 mmol)foi adicionado POCl3 (2,92 ml, 31,3 mmol). Um condensador de água foiconectado em um frasco de reação e a mistura foi aquecida a refluxo durante15,5 horas. A reação foi concentrada e diluída com CH2Cl2 e água gelada. Amistura foi basificada com bicarbonato de sódio sólido. As camadas orgânicasforam separadas e secadas sobre sulfato de sódio. Ao bruto residual apósconcentração, 50% de EtOAc foram adicionados e a solução foi filtradaatravés de um chumaço de sílica gel. A fração de produto foi concentrada paradar 7-cloro-4-feniltieno[3,2-d]piridazina como um sólido amarelo claro. MSm/z = 247 [M+l]+. Calculado para Ci2H7N2S: 246,71.
Exemplo 29
<formula>formula see original document page 77</formula>
Síntese de l-cloro-4-fenilftalazina
Uma mistura de tricloreto de fosforila (28,4 ml, 310 mmol) e4-fenilftalazin-l(2H)-ona (13,8 g, 62,0 mmol) foi aquecida durante a noitecom condensador de refluxo e o tubo de secagem em um banho a 130°C. Asolução homogênea laranja claro foi resfriada em temperatura ambiente edeixada permanecer durante vários dias. A reação foi despejada sobre gelosob agitação cuidadosamente. A mistura resultante foi levada a pH 8 poradição de 6N NaOH cuidadosamente com adição de gelo para controlar atemperatura. O sólido branco indefinido resultante foi coletado por filtração,secado a ar, e secado a vácuo para dar como um sólido amarelo claro. 1-Cloro-4-fenilftalazina. MS m/z = 241 [M+H]+. Calculado para CuH9ClN2:240,7.
Exemplo 30
<formula>formula see original document page 78</formula>
Síntese de 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina
Para um tubo re-vedável, foram adicionados 4-aminofenol (1,3g, 12 mmol), carbonato de césio (7,8 g, 24 mmol), e DMSO (16 ml, 0,75 M).A mistura foi aquecida a 100 0C durante 5 minutos, e então 4-(2-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-amina (2,5 g, 12 mmol) foi adicionado, e a mistura de reaçãofoi aquecida a 130 0C durante a noite. Ao completar, como julgado porLCMS, a mistura de reação foi deixada resinar em temperatura ambiente ediluída com água. O precipitado resultante foi filtrado, e o sólido lavado comágua e éter dietílico. O sólido foi então tomado em 9:1 CH2Cl2:MeOH epassado através de um chumaço de sílica gel com 9:1 CH2Cl2:MeOH comoeluente. O solvente foi concentrado a vácuo para dar o produto desejado, 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina. MS m/z = 280 [M+l]+.Calculado para Ci5H13N5O: 279,30.
Exemplo 31<formula>formula see original document page 79</formula>
Síntese de 4-(2-((4-aminofenil) sulfanil) -3-piridinil)-N-metil-2-pirimidinamina
A 4-aminotiofenol (1,70 g, 13,6 mmol) e Cs2CO3 (8,90 g, 27,2mmol) foi adicionado DMSO (18 mL). A mistura foi agitada durante 5minutos a 100 °C antes 4-(2-cloropiridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina (3,00g, 13,6 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 16horas a 130 °C, então diluída com água e o sólido resultante filtrado. Apóslavagem do sólido com água e Et2O, ele foi secado sob vácuo para dar oproduto desejado como um sólido castanho. MS m/z = 310 [M+l]+. Calculadopara C16H15N3S: 309,40.
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 79</formula>
Síntese de 4-(3-(lH-pirazol-4-il) piridin-2-ilóxi) benzenamina
Etapa 1. Preparação de 4-bromo-l-tritil-lH-pirazol
Em um tubo selado de 75 mL, 4-bromopirazol (1,0 g, 6,8mmol), piridina (21,0 mL, 258 mmol), cloreto de trifenilmetila (2,1 g, 7,5mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0,17 g, 1,4 mmol) foram adicionados. Amistura foi agitada a 80 °C durante 24 horas. A mistura foi diluída com água,e os sólidos que se despedaçaram foram filtrados, enxaguados com água esecados ao ar para dar 4-bromo-l-tritil-lH-pirazol como um sólido branco.
Etapa 2. Preparação de 2-cloro-3-( 1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)piridinaA um vaso de pressão selado de 48 mL purgado com argônioforam adicionados 1,4-dioxano (2,6 mL), 4-bromo-l-tritil-lH-pirazol (1,00 g,2,60 mmol), fluoreto de potássio (0,492 g, 8,48 mmol), ácido 2-cloropiridina-3-borônico (0,808 g, 5,14 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0)(0,176 g, 0,193 mmol) e tetrafluoroborato tri-t-butilfosfônio (0,168 g, 0,578mmol). O vaso foi purgado com argônio e aquecido a 100 0C durante 5 horas.A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada através de umchumaço de sílica gel usando EtOAc e concentrada. O bruto foi purificadousando cromatografia de sílica gel de fase normal eluindo com 15-70% deEtOAc/Hexanos. As frações de produto foram concentradas para dar 2-cloro-3-(l-tritil-lH-pirazol-4-il) piridina como um sólido branco indefinido. MSm/z = 422 [M+l]+. Calculado para C27H20ClN3: 421,92.
Etapa 3. Preparação de 4-(3-f 1 -tritil-1 H-pirazol-4-in piridin-2-ilóxi) benzenamina
Em 4 vasos de microondas separados foram adicionadasquantidades iguais dos seguintes (total/4): 4-aminofenol dissolvido (0,054g,0,498 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (4,7mL), adicionado carbonato decésio (0,309 g, 0,948 mmol). Cada mistura foi agitada a 20 0C durante 5minutos, depois do que foi adicionada 2-cloro-3-(l-tritil-lH-pirazol-4-il)piridina (0,200 g, 0,474 mmol) e aquecida a 200 0C no microondas durante 6minutos. As soluções foram combinadas e extraídas em EtOAc, lavadas 1 XH2O, 1 X NaCl, secadas com Mg2SO4, filtradas através de um funil de vidrofritado, e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia desílica gel usando 25-70% de EtOAc/Hexanos. A fração do produto foiconcentrada para dar 4-(3-(l-tritil-lH-pirazol-4-il) piridin-2-ilóxi)benzenamina como um óleo marrom.MS m/z = 495 [M+l]+. Calculado paraC33H26N4O: 494,59.
Etapa 4. Preparação de 4-(3-(lH-pirazol-4-il) piridin-2-ilóxi)benzenaminaEm um tubo selado de 25 mL, foram adicionados 4-(3-(1-tritil-1H-pirazol-4-il) piridin-2-ilóxi) benzenamina (0,150 g, 0,303 mmol), ácidotrifluoroacético (0,23 mL, 3,0 mmol), e metanol (1,0 mL). A mistura foiagitada a 80°C durante 36 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foiextraído em EtOAc, lavado 1 X NaHCO3, 1 X NaCl, e as camadas orgânicasforam combinadas e secadas sobre Mg2SO4, filtradas através de um funil devidro fritado e concentradas para dar 4-(3-(1H-pirazol-4-il) piridin-2-ilóxi)benzenamina como um sólido ceroso de tom marrom escuro. MS m/z = 253[M+1]+. Calculado para CuHi2N4O: 252,27.
Exemplo 33
Síntese de 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila
Etapa 1. Preparação de 4-cloro-1H-pirrolor2,3-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila.
A uma solução de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,00 g,19,7 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,20 g, 9,83 mmol), diclorometano(67,8 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (4,72 g, 21,6 mmol). Amistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio. Após18 h, LC-MS mostrou apenas produto (m/z=527, [M+Na]+). A mistura dereação foi diluída com CH2Cl2, lavada com bicarbonato de sódio saturado, elavada com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio,filtrada, e concentrada. O bruto foi purificado usando uma cromatografia decoluna ISCO em sílica gel eluindo com 90:10 Hex:EtOAc. As frações doproduto foram coletadas, concentradas e o óleo foi colocado no forno a vácuodurante a noite para remover EtOAc. Sólidos brancos, 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila foram formados lentamente sob vácuo.MS m/z = 527 [dímero+Na]+. Calculado para Ci2Hi3ClN2O2: 252,07.
Etapa 2. Preparação de 4-(3-bromopiridin-2-ilóxi)benzenamina
3-Bromo-2-cloropiridina (10,3 g, 53,4 mmol), 4-aminofenol(7,00 g, 64,1 mmol), carbonato de césio (34,8 g, 107 mmol), e DMSO (53 ml,53,4 mmol) foram adicionados a um tubo selado. O tubo foi tampado ecolocado em um banho de óleo preaquecido a 130°C. Após 16 h, LC-MSmostrou principalmente o produto. Enquanto a mistura de reação foi agitada eresfriada em água gelada, água foi adicionada para induzir o produto aprecipitar da solução. Um sólido cinza foi obtido, lavado com água, secadosob vácuo em temperatura ambiente. MS m/z = 265 [M+l]+. Calculado paraCnH9BrN2O: 263,99.
Etapa 3. Preparação de 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilóxi) benzenamina
Em um tubo selado foram adicionados 4-(3-bromopiridin-2-ilóxi) benzenamina (5,38 g, 20,0 mmol), 1,4-dioxano (101 ml, 20,0 mmol), eacetato de potássio (6,00 g, 61,0 mmol). O tubo foi purgado com argônio.Então PdCl2(DPPF) (0,700 g, 1,00 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-l,3,2-dioxaborolano (13,0 g, 53,0 mmol)foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h emtemperatura ambiente até uma solução marrom profundo ser formada. O tubode reação foi então colocado em um banho de óleo preaquecido a 85 °C. Após18 h, LC-MS confirmou que a reação estava completa. A reação foi resfriadaem temperatura ambiente e passada através de um chumaço de celite eluindocom o EtOAc, para remover as impurezas pretas. O filtrado foi concentradopara dar um óleo marrom, e ele foi colocado sob vácuo durante o fim-de-semana. O óleo se tornou o produto sólido 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilóxi) benzenamina. MS m/z = 313 [M+l]+.Calculado para CnH2IBN2O3: 312,16.
Etapa 4. Preparação de 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -IH-pirrolo[2,3-blpirídina-l-carboxilato de terc-butila
Em um tubo selado purgado com argônio, 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila (2,77 g, 11,0 mmol), 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilóxi) benzenamina (5,14g, 16,5 mmol), carbonato de sódio (3,49 g, 32,9 mmol), 1,4-dioxano (32,3mL), água (11,7 mL) foram adicionados. A reação foi agitada em temperaturaambiente durante 5 min. Então acetato de paládio (0,246 g, 1,10 mmol) etetrafluroroborato de tri-t-butilfosfônio (0,637 g, 2,19 mmol) foramadicionados. O tubo foi selado e aquecido a 100 °C. Após 1 h 45 min, areação foi monitorada e verificada como completa. A mistura de reação foiresfriada em temperatura ambiente e passada através de um chumaço decelite, lavada com EtOAc. O filtrado foi secado sobre MgSO4, filtrado, econcentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em120 g de coluna de sílica gel usando DCM e 95:05 DCM:(90:10:1DCM:Me0H:NH40H) para lavar os pontos não polares, então 80:20DCM:(90:10:1 DCMMeOttNH4OH) para coletar o produto Boc. Um óleomarrom viscoso foi obtido. Após assentar o óleo em temperatura ambientedurante várias horas, quantidades pequenas de colônias cristalinas foramformadas. O óleo foi resfriado a 0 0C e o sólido amarelo claro precipitou apósadicionar quantidades pequenas de hexanos e um pouco de éter além de raspara parede do dispositivo com uma espátula. O sólido amarelo claro foi filtrado,lavado com hexanos frios e secado sob vácuo. Este sólido, 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila foi obtido. MS m/z = 403 [M+l]+. Calculado para C23H22N4O3: 402,17.Exemplo 34<formula>formula see original document page 84</formula>
Síntese de 4-(2-(5-aminopiridin-2-ilóxi) piridin-3-il) -N-metilpiridin-2-amina
Em um frasco para microondas, 5-aminopiridin-2-ol (125 mg,1,14 mmol) foi dissolvido em DMSO (0,910 mL, 0,228 mmol) e carbonato decésio (445 mg, 1,37 mmol) foi adicionado. O frasco foi tampado com umsepto e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 25 minutos atéuma pasta ser formada. Então 4-(2-cloropiridin-3-il) -N-metilpiridin-2-amina(50 mg, 0,23 mmol) foi adicionada e o frasco foi selado e aquecido a 180 0Cem microondas de tipo Personal Chemistry durante 15 min. A mistura foiextraída com EtOAc, as camada orgânicas foram lavadas com salmoura,secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas. O produto foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel usando 60:40 DCM:(90:10:1DCMiMeOHiNH4OH para varrer os pontos superiores, então 50:50DCM:(90:10:1 DCMMeOaNH4OH) para coletar o produto. Sólido verde, 4-(2-(5-aminopiridin-2-ilóxi) piridin-3-il) -N-metilpiridin-2-amina, foi obtido.MS m/z = 294 [M+l]+. Calculado para C16H15N5O: 293,13.
Exemplo 35
Síntese de 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) picolinoil (metil)carbamato de terc-butilaEtapa 1. Preparação de 4-cloropicolinoil (metil) carbamato deterc-butila
O composto título foi obtido seguindo o procedimento descritonas seguintes referências: (a) Marino, J. P.; Rubio, M. B.; Cao, G.; de Dios,A. J. Am. Chem. Soe. 2002, 124, 13398. (b) Diaz, D. D.; Finn, M. G. Org.Lett. 2004, 6, 43. (c) Padwa, A.; Brodney, Μ. A.; Lynch, S. M.;Rashatasakhon, P.; Wang, Q.; Zhang, H. J. Org. Chem. 2004, 69, 3735).Como descrito, uma solução de 4-cloro-N-metilpicolinamida (1,00 g, 5,86mmol) em THF (11,7 ml, 5,86 mmol) foi resfriada a -78°C. Então n-BuLi(2,36 mL, 5,86 mmol) em THF foi adicionada em gotas a -78°C. Asuspensão espessa amarela resultante foi agitada a -78°C durante 30 min,então aquecida a 0°C, agitada nesta temperatura durante 10 min, e resfriadade volta a -78°C. Dicarbonato de di-terc-butila (2,30 mg, 10,6 mmol) em 5mL de THF foi adicionado em gotas. A reação foi agitada a -78°C durante0,5 h e a 0°C durante 20 min, e aquecida em temperatura ambiente durante10 min. Após 2 dias, LC-MS mostrou 1:1 Prod:SM. A reação extraída comEtOAc, e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobreMgSO4, filtradas, e concentradas. O produto foi purificado por cromatografiade coluna usando sílica gel eluindo com 80:20 Hex:EtOAc. 4-Cloropicolinoil(metil)carbamato de terc-butila foi coletado como um sólidoamarelo claro. MS m/z = 563 [dímero+Na]+. Calculado para C12H15ClN2O3:270,08.
Etapa 2. Preparação de 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il)picolinoil (metil) carbamato de terc-butila
Em um tubo selado purgado com argônio, 4-cloropicolinoil(metil) carbamato de terc-butila (50 mg, 0,19 mmol), 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilóxi) benzenamina (173 mg, 0,554 mmol),carbonato de sódio (59 mg, 0,55 mmol), acetato de paládio (4,0 mg, 0,018mmol), e tetrafluroroborato de tri-t-butilfosfônio (11 mg, 0,037 mmol) foramadicionados seguido por 1,4-dioxano (0,543 mL, 0,185 mmol) e água (0,196mL, 0,185 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5min, então o tubo foi selado e colocado em um banho de óleo preaquecido a100 °C. Após 2,5 h, o produto foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura,secado sobre MgSC>4 e concentrado. O produto bruto foi purificado porcromatografia de sílica gel em uma coluna ISCO eluindo com 80:20DCM:(90:10:1 DCMiMeOHiNH4OH). Um óleo marrom foi obtido que eraprincipalmente o produto, 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) picolinoil (metil)carbamato de terc-butila. MS m/z = 421 [M+l]+. Calculado para C23H24N4O4:
bromopicolinonitrila (500 mg, 2,73 mmol), 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilóxi) benzenamina (2,56 g, 8,20 mmol),carbonato de sódio (869 mg, 8,20 mmol), acetato de paládio (61 mg, 273μηιοί), e tetrafluroroborato de tri-t-butilfosfônio (159 mg, 546 μηιοί) foramadicionados seguidos por 1,4-dioxano (8,04 ml, 2,73 mmol) e água (2,90 ml,2,73 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min. Otubo foi selado e colocado em um banho de óleo preaquecido a 100 °C. Após2 h, LC-MS mostrou o produto a 1,321 min. O produto foi extraído comEtOAc, lavado com salmoura, secado sobre MgSO4 e concentrado. Ocomposto título foi purificado por cromatografia de sílica gel em uma colunaISCO eluindo com 80:20 DCM:(90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH), para obterum sólido branco indefinido. MS m/z = 289 [M+l]+. Calculado para420,18.
Exemplo 36
<formula>formula see original document page 86</formula>
Síntese de 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) picolinonitrilaEm um tubo selado purgado com argônio, 4-C17H12N4O: 288,10.
Exemplo 37
<formula>formula see original document page 87</formula>
Síntese de 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) picolinamida.
O composto título foi preparado de acordo com a referência:Katritzky, A. R.; Pilarski, B.; Urogdi, L. Synthesis 1989, 949. Como descrito,uma solução de 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) picolinonitrila (764 mg,2,65 mmol) em DMSO (0,883 mL, 2,65 mmol) foi resfriada a 0 °C. 2,7 mL de30% de peróxido de hidrogênio em água foi adicionado seguido por carbonatode potássio (37 mg, 0,27 mmol). A solução se tornou uma suspensão de tombranco leitoso espesso. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente.Após 10 min, 1 mL de H2O2 e 20 mg de K2COs foram adicionados. Após 20min, LC-MS mostrou que a reação estava completada. O sólido branco foifiltrado e lavado com água. O produto foi secado sob vácuo, para dar 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) picolinamida. MS m/z = 307[M+1]+. Calculadopara C17H14N402: 306,11.
Exemplo 38
<formula>formula see original document page 87</formula>
Síntese de 5-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) tiazol-2-amina
Em um tubo selado de 20 mL foi adicionado dioxano (1,0mL), purgado o solvente com nitrogênio durante 5 minutos e o tubo foiselado. 4-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilóxi)benzenamina (0,144 g, 0,462 mmol), bromidrato de 5-bromotiazol-2-amina(0,100 g, 0,385 mmol), 2,OM de carbonato de sódio aquoso (0,385 mL) foiadicionado e o tubo foi purgado no frasco com nitrogênio, e novamenteselado. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,026 g, 0,029 mmol),tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (0,025 g, 0,087 mmol) foramadicionados e o tubo foi purgado com nitrogênio, selado e aquecido a 100 0Cenquanto agitando durante 5 horas. A mistura foi resfriada em temperaturaambiente, passada através de um chumaço de sílica, lavada com 90:10:1(CH2Cl2: MeOH: NH4OH). O eluente foi concentrado e o produto foipurificado por cromatografia de sílica gel eluindo com 0-100% deCH2Cl2:MeOH(90:10)/CH2C12. As frações de produto foram concentradaspara dar 5-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) tiazol-2-amina como um sólidocastanho. MS m/z = 285[M+1]+. Calculado para C14H12N4OS: 284,34.
Exemplo 39
<formula>formula see original document page 88</formula>
Síntese de 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -5-metilisoxazol-3-amina
Em um tubo selado de 20 mL foi adicionado dioxano (1,0mL), que foi purgado com nitrogênio durante 5 minutos e o tubo selado. Paraisto foi adicionado 3-amino-4-bromo-5-metilisoxazol (0,100 g, 0,565 mmol),
4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilóxi) benzenamina(0,265 g, 0,847 mmol), 2,OM de carbonato de sódio aquoso (0,565 mL, 1,13mmol) e o tubo foi purgado com nitrogênio e selado. Para a mistura foiadicionado tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (0,037 g, 0,13 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,039 g, 0,042 mmol) e o tubo foipurgado com nitrogênio, selado e aquecida a 100 0C com agitação durante 5horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, passada através deum chumaço de sílica, que foi lavado com 100% de CH2Cl2IMeOHiNH4OH(90:10:1)/CH2C12. O eluente foi concentrado e purificado e um sistema decromatografia de fase reversa de Gilson. As frações de produto foram5 extraídas em CH2Cl2, lavadas IX NaHCO3 saturado, IX H2O, secadas comNa2SO4, filtradas através de um funil de vidro fritado e concentradas para dar4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -5-metilisoxazol-3-amina como um sólidoamarelo claro. MS m/z = 283[M+1]+. Calculado para C15H14N4O2: 282,30.
Os seguintes intermediários e compostos foram obtidos usandointermediários obtidos por métodos descritos nos exemplos acima.
Exemplo 40
<formula>formula see original document page 89</formula
Síntese de 4-cloro-5,8-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil) ftalazin-l-amina
A 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina (0,100 g, 0,34 mmol) e l,4-dicloro-5,8-difluoroftalazina (0,096 g, 0,41mmol) foi adicionado tBuOH (1,0 mL). A mistura resultante foi aquecida a100ºC em um tubo selado durante 45 min. A reação foi diluída com éterdietílico e os sólidos resultantes foram filtrados e triturados com EtOAc. Ossólidos foram secados para dar 4-cloro-5,8-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil) ftalazin-l-amina com um sólido cinzaescuro. MS m/z = 492 [M+H]+. Calculado para C24H16ClF2N7O: 491,89.
Exemplo 41<formula>formula see original document page 90</formula>
Síntese de 4-cloro-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il)piridin-2-ilóxi) fenil)-5,6,7,8-tetrahidrophthalazin-1-amina
Uma suspensão de l,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroftalazina (1,66g, 8,18 mmol) e 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina(2,00 g, 6,82 mmol) em 14 mL de 2-BuOH foi aquecida em um vaso depressão selado a 110°C. A reação se tornou uma massa espessa queeventualmente se tornou uma suspensão agitada durante cerca de 30 min.Após 4 h, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, e o material foidividido entre 2N de NaOH e EtOAc. A camada aquosa foi extraída uma vezcom EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódioanidrido, filtradas, e concentradas para dar um sólido marrom. Este sólido foidissolvido em MeOH/MC e adsorvido sobre 10 g de sílica gel, secado, epurificado por cromatografia (0-100% de EtOAc/DCM) para dar 4-cloro-N-
(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1-amina como um sólido branco indefinido. MS m/z = 460[M+H]+. Calculado para C24H22ClN7O: 459,9.
Exemplo 41-A
<formula>formula see original document page 90</formula>
Síntese de 4-cloro-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il)piridin-2-ilóxi) fenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1-aminaUm tubo de reação re-selável foi carregado com 1,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroftalazina (0,050 g, 0,246 mmol), 4-(2-(4-aminofenóxi)piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina (0,072 g, 0,246 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,011 g, 0,012 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetóxi-l,r-bifenil (0,020 g, 0,049 mmol), e terc-butóxido de sódio (0,033 g, 0,345 mmol). O frasco foi purgado comnitrogênio durante vários minutos, seguido por adição de 0,50 mL de tolueno.O frasco foi tampado e aquecido a 150 0C durante 16 h. A mistura de reaçãofoi deixada resfriar e filtrada através de um tampão de Celite, enxaguandocom diclorometano. O filtrado foi concentrado, e o material bruto foipurificado por cromatografia de fase reversa, Gilson, 5-95% deacetonitrila/H20/0,l% de TFA durante 14 min. As frações contendo produtoforam combinadas, levadas a pH básico por adição de 2M Na2CO3 e extraídascom diclorometano. A porção orgânica foi secada com MgSO4, filtrada, econcentrada para dar 4-cloro-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-l-amina como um sólido marromclaro. MS m/z = 460 [M+H]+. Calculado para C24H22ClN7O: 459,93.
Exemplo Método Al
<formula>formula see original document page 91</formula>
Síntese de N-(4-(3-(2-(metilamino) piridin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-l-amina
A 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -N-metilpiridin-2-amina(0,070 g, 0,24 mmol) e l-cloro-4-fenilftalazina (0,048 g, 0,20 mmol) foiadicionado tBuOH (1,0 mL). A mistura resultante foi aquecida a 100 °C emum tubo selado durante 16 horas. A reação foi diluída com éter dietílico ecarbonato de sódio saturado e vigorosamente agitada. Os sólidos resultantesforam filtrados e lavados com água, éter dietílico e secados a ar para dar N-(4-(3-(2-(metilamino) piridin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-l-aminacomo um sólido branco indefinido. MS m/z = 497 [M+H]+. Calculado paraC31H24N6O: 496,58.
Exemplo Método A2
<formula>formula see original document page 92</formula>
Síntese de N-(4-(3-(2-aminopirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi)fenil)-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridazin-1 -amina
Uma suspensão de 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il)pirimidin-2-amina (0,15 g, 0,54 mmol), l-cloro-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirídazina (0,113 g, 0,49 mmol), 2,2,2-ácido trifluoroacético(0,11 ml, 1,5 mmol) em 2 mL 2-BuOH foi aquecida em um tubo selado a 110°C. A reação se tornou uma mistura laranja espessa. Após 2-3 h, a reação foiresfriada, e dividida entre EtOAc e 2N de NaOH. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O sólido foiadsorvido sobre sílica gel de MeOHZDCM, e secado, e purificado porcromatografia de sílica gel (0-80% 90/10 DCM/MeOH em DCM para dar 80mg de material impuro. Este foi ainda purificado por HPLC de fase reversa,(ACN/H20 + 0,1 % de TFA) para dar N-(4-(3-(2-aminopirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridazin-1 -amina comoum sólido branco. MS m/z = 474 [M+H]+. Calculado para C28H23N7O: 473,5.
Exemplo Método A3<formula>formula see original document page 93</formula>
Síntese de N-(4-(3-(2-(metilamino) piridin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridazin-1 -amina
Um tubo de reação re-selável foi carregado comtris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,012 g, 0,013 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenila (0,021 g, 0,051 mmol), 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -N-metilpiridin-2-amina (0,075 g, 0,257 mmol),l-cloro-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridazina (0,059 g, 0,257 mmol),e terc-butóxido de sódio (0,035 g, 0,359 mmol). Esta mistura foi purgada comnitrogênio durante vários minutos, seguido por adição de 0,780 mL detolueno. O frasco foi tampado e aquecido a IOO0C durante 1,5 h. Quandoresfriamento, acetato de etila foi adicionado e um precipitado formado. Apósfiltração e lavagem com EtOAc, o material bruto foi purificado porcromatografia de sílica gel ISCO (90/10/1 DCM/Me0H/NH40H, coluna 12g), para dar N-(4-(3-(2-(metilamino) piridin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridazin-l -amina como um sólidocastanho. MS m/z = 487 [M+H]+. Calculado para C30H26N6O: 486,57.
Exemplo Método B1
<formula>formula see original document page 93</formula>
Síntese de 5,8-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il)piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1 -amina
A ácido fenilborônico (0,030 g, 0,24 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (0,0060 g, 0,0081 mmol) e 4-cloro-5,8-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)ftalazin-1 -amina (0,080 g, 0,16 mmol) foram adicionados dioxano (0,35 mL)e carbonato de sódio (2,0 M, aquoso) (0,16 ml, 0,33 mmol). A misturaresultante foi aquecida a 85 °C em um tubo selado durante 60 minutos. Areação foi diluída com EtOAc e água, e as camadas foram separadas e ascamada orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas econcentradas. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel ISCO(20-100% de EtOAc/hexanos; coluna 40 g). As frações de produto foramconcentradas para dar 5,8-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il)piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-l-amina como um sólido brancoindefinido. MS m/z = 534 [M+H]+. Calculado para C30H21F2N7O: 533,54.
Exemplo Método B2
<formula>formula see original document page 94</formula>
Síntese de N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-(tiazol-2-il) ftalazin-l -amina
Um tubo de pressão re-selável, purgado com argônio, foicarregado com 4-cloro-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil) ftalazin-1-amina (150 mg, 0,329 mmol),tetraquis(trifenilfosfina)paládio (38 mg, 0,033 mmol), e 2-(tributilestanil)tiazol (0,207 mL, 0,658 mmol). Esta mistura foi purgada com argônio durante10 minutos, seguido por adição de tolueno (1,6 ml, 0,2 Μ). O tubo foi seladoe a mistura aquecida a 110 °C durante a noite. No próximo dia, LC/MSmostra conclusão de reação. A reação foi parada, resfriada em temperaturaambiente e concentrada sob pressão reduzida para um resíduo marrom. Esteresíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa de Gilson (10% a90% CH3CN/H2O/0,1%TFA). As frações contendo produto foramcombinadas, basificadas por adição de NaHCO3 aquoso e extraídas comacetato de etila. A porção orgânica foi secada com Na2SO4 filtrada, econcentrada para dar N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi)fenil)-4-(tiazol-2-il) ftalazin-1-amina puro como um sólido amarelo. MS m/z= 505 [M+H]+. Calculado para C27H2ON8OS: 504,57.
Exemplo Método B3
<formula>formula see original document page 95</formula>
Síntese de 4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil) ftalazin-1-amina
Um tubo de pressão re-selável, purgado com argônio, foicarregado com 4-cloro-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil) ftalazin-l-amina (150 mg, 0,329 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (14 mg, 0,020 mmol), iodeto de cobre (I) (3,8 mg,0,020 mmol), e 3,3-dimetil-l-butina (0,101 mL, 0,823 mmol). Esta misturafoi purgada com argônio durante 10 minutos, seguido por adição deacetonitrila (3,3 ml, 0,1 Μ). O tubo de pressão foi selado e a mistura internaaquecida a 90°C durante 16 h. No próximo dia, a reação foi parada, resfriadaem temperatura ambiente, diluída com diclorometano e filtrada sobre umtampão de celite. O filtrado foi concentrado para dar um resíduo marrom, quefoi purificado por cromatografia de fase reversa de Gilson (10% a 90%CH3CN/H2O/0,1% de TFA). As frações contendo produto foram combinadas,basificadas por adição de NaHCO3 aquoso e extraída com acetato de etila. Aporção orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada para dar 4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi)fenil) ftalazin-l-amina puro como um sólido amarelo. MS m/z = 502 [M+H]+.Calculado para C30H27N7O: 501,58.
Exemplo Método B4
<formula>formula see original document page 96</formula>
Síntese de N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-morfolinoftalazin-l-amina
A um tubo re-selável foi adicionada 4-cloro-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil) ftalazin-1-amina (120 mg,0,263 mmol) e DMSO (0,526 mL, 0,5 Μ). A esta solução foi adicionadamorfolina (0,689 mL, 7,89 mmol) e TEA (0,037 mL, 0,26 mmol), e a misturade reação foi aquecida a IOO0C durante 48 h. A reação foi resfriada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido emdiclorometano e purificado por cromatografia de coluna Biotage em sílica gel(l%-5% MeOH/diclorometano); o que forneceu N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-morfolinoftalazin-l-amina pura comoum sólido amarelo. MS m/z = 507 [M+H] . Calculado para C2SH2^NgO2;506,56.
Exemplo Método B 5
<formula>formula see original document page 96</formula
Síntese de N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-(piperidin-1 -il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] piridazin-1 -aminaA uma mistura de 4-cloro-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridazin-l -amina(0,200 g, 0,449 mmol) e piperídina (0,310 ml, 3,14 mmol) em 2 mL de 2-butanol foi adicionado TFA (0,173 ml, 2,24 mmol). A reação se tornoulevemente homogênea e então sólida. O sólido foi aquecido a 125 0C durante24 h, mostrando uma quantidade pequena de conversão. A reação foiaquecida a 135 0C durante 3 dias. A reação, homogênea marrom foi deixadaresfriar, e diluída com 2N de NaOH, água, e EtOAc. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada. O sólidoresultante foi adsorvido sobre 2 g de sílica gel e purificado por cromatografia(0-100% 90/10 de DCM/MeOH em DCM) para dar N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-(piperidin-l-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirídazin-l-amina como um sólido branco indefinido. MS m/z =495 [M+H]+. Calculado para C28H30N8O: 494,6.
Exemplo Método B6
<formula>formula see original document page 97</formula>
Síntese de N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-(4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1-amina
Um frasco de fundo redondo seco de 25 ml sob nitrogênio foicarregado com 2,5 M de nBuLi em hexanos (0,420 ml, 1,06 mmol); que foidiluído com THF (1 ml). Isto foi resfriado a -78 0C e 4-metiltiazol (100 mg,1,01 mmol) dissolvido em 2ml de THF foi adicionado lentamente via seringa.O todo foi agitado a -78 0C durante 2 horas, lentamente aquecido até -10 0Ce agitado nesta temperatura durante 0,5 h. A reação resfriada de volta a -78°C e 0,5M de cloreto de zinco (II) em THF (3,03 ml, 1,51 mmol) adicionadovia seringa. A reação agitada a -78 °C durante 0,5 hora então em temperaturaambiente durante 1 hora. Neste momento, 4-cloro-N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil) ftalazin-l-amina (115 mg, 0,250 mmol) ePd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) adicionados e a reação agitada sob nitrogênio a65 °C durante 48 horas. A reação foi parada, resfriada em temperaturaambiente, diluída com uma solução de EDTA/NaHC03 aquoso. Esta foiextraída com acetato de etila. A porção orgânica foi secada com Na2SO4,filtrada e concentrada para dar resíduo marrom claro. Esta foi purificada porcromatografia de fase reversa de Gilson (10% a 90% CH3CN/H20/0,l%deTFA). As frações contendo produto foram combinadas, basificadas por adiçãode NaHCO3 aquoso e extraídas com acetato de etila. A porção orgânica foisecada com Na2SO4, filtrada, e concentrada para dar N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-(4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1-aminapuro como um sólido amarelo. MS m/z = 519 [M+H]+. Calculado paraC28H22N8OS: 518,59.
Exemplo Método B7
<formula>formula see original document page 98</formula>
Síntese de 4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)-N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil) ftalazin-l-amina
Um frasco de pressão re-selável seco, sob nitrogênio, foicarregado com 4-metilpirazol (0,086 ml, 1,05 mmol). A isto foi adicionadoTHF (1,3 ml, 0,2 M) e a mistura de reação resfriada a 0°C. 60% em peso dehidreto de sódio em óleo mineral (44,0 mg, 1,10 mmol) foi adicionadolentamente. Mistura de reação agitada a 0°C durante 15 minutos e 4-cloro-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil) ftalazin-l-amina25 (120 mg, 0,260 mmol) adicionado lentamente. A reação mantida a 0 °Cdurante 10 minutos, então aquecida lentamente até temperatura ambiente ecolocada em um banho de óleo. A reação aquecida a 65 0C e agitada nestatemperatura durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a 0 0C e diluídacom água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi coletada, secadasobre Na2S04 e concentrada para dar um resíduo laranja, que foi purificadopor cromatografia de fase reversa de Gilson (10% a 90% CH3CN/H20/0,1%de TFA). As frações contendo produto foram combinadas, basificadas poradição de NaHCOs aquoso e extraídas com acetato de etila. A porçãoorgânica foi secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada para dar 4-(4-metil-lH-pirazol-l-il)-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)ftalazin-l-amina puro como um sólido amarelo. MS m/z = 502 [M+H]+.Calculado para C28H23N9O: 501,54.
Exemplo Método C
<formula>formula see original document page 99</formula
Síntese de N-metil-4-(2-(4-((4-fenilftalazin-l-il) metil) fenóxi)piridin-3 -il) pirimidin-2-amina
A uma mistura de 4-(2-cloropiridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina (0,0500 g, 0,23 mmol), 4-((4-fenilftalazin-l-il) metil) fenol (0,071 g,0,23 mmol) e carbonato de césio (0,15 g, 0,45 mmol) foi adicionado DMSO(0,5 mL). A mistura resultante foi aquecida a 130 0C em um tubo seladodurante 15 horas, então diluída com EtOAc e extraída com bicarbonato desódio saturado. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada. O concentrado bruto foi purificado por HPLC de fase reversa deGilson (0,1% de TFA em ACN/água; 15-95% de ACN; 40 mL/min). Oproduto diluído com DCM e extraído com bicarbonato de sódio saturado. Osorgânicos secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Oconcentrado foi liofilizado para obter N-metil-4-(2-(4-((4-fenilftalazin-l-il)metil) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina como um sólido branco. MSm/z = 497 [M+H]+. Calculado para C3iH24N60: 496,58.
Exemplo Método D
<formula>formula see original document page 100</formula>
Síntese de N-(4-(3-(2-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-l-amina
Etapa 1. Preparação de 4-(3-(2-(metiltio) pirimidin-4-iQpiridin-2-ilóxi) benzenamina
Um frasco de pressão re-selável foi carregado com 4-(2-cloropiridin-3-il) -2-(metiltio) pirimidina (6,00 g, 25,2 mmol), 4-aminofenol(2,89 g, 26,5 mmol), e carbonato de césio (16,4 g, 50,5 mmol). Estesreagentes foram colocados em suspensão em DMSO (50,5 ml, 0,50 Μ). Ovaso foi selado e aquecido a 130 °C durante 48 h. A mistura de reação foideixada resfriar em temperatura ambiente, diluída com água e extraída comEtOAc. A camada orgânica foi coletada, secada com Na2SO4, filtrada, econcentrada para dar um resíduo marrom claro, que foi purificado porcromatografia de sílica gel (ISCO, 10% a 50% de acetato de etila/hexanos)para dar o material límpido como um sólido amarelo claro. MS m/z = 311[M+H]+. Calculado para Ci6H14N4OS: 310,37.
Etapa 2. Preparação de N-(4-(3-(2-(metiltio) pirimidin-4-iQpiridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1 -amina
Um frasco de pressão re-selável foi carregado com 4-(3-(2-(metiltio) pirímidin-4-il) piridin-2-ilóxi) benzenamina (1,78 g, 5,74 mmol), 1-cloro-4-fenilftalazina (1,38 g, 5,74 mmol) e colocado em suspensão em butan-2-ol (28,7 ml, 0,20 M) sob nitrogênio. O vaso foi selado e aquecido a IOO0Cdurante 6 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperaturaambiente, quando então um precipitado se formou. O precipitado foi filtrado elavado com diclorometano, coletado e secado sob vácuo elevado para provero sal de HCl de N-(4-(3-(2-(metiltio) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1-amina como um sólido amarelo claro. MS m/z = 515 [M+H]+.Calculado para C30H22N6OS: 514,60.
Etapa 3. Preparação de N-(4-(3·-(2-(metilsulfonil) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenilV4-fenilftalazin-1 -amina
Um frasco de fundo redondo seco, de 100 ml, foi carregadocom cloridrato de N-(4-(3-(2-(metiltio) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-l-amina (1,25 g, 2,27 mmol) e sonicado em metanol (20,6 ml,0,11 M) durante 20 minutos. Ao mesmo foi adicionado oxônio (4,18 g, 6,81mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Amistura foi resfriada a O0C e basificada com NaHCO3 aquoso. Os sólidosforam filtrados, lavados com água, e secados sob vácuo elevado para proverN-(4-(3-(2-(metilsulfonil) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1-amina como um sólido amarelo claro. MS m/z = 547 [M+H]+. Calculadopara C30H22N6O3S: 546,60.
Etapa 4. Preparação de N-(4-(3-(2-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenilV4-fenilfLalazin-1 -amina
Um frasco de pressão re-selável foi carregado com N-(4-(3-(2-(metilsulfonil) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-l-amina(100 mg, 0,180 mmol) e Nl,Nl,2,2-tetrametilpropano-l,3-diamina (0,12 ml,0,73 mmol) e DMSO (1,2 ml, 0,15 Μ). O vaso de reação foi selado e amistura foi agitada a 70°C durante 16 h. A reação foi resfriada emtemperatura ambiente e diluída com 3 mL de DMSO. A solução foi purificadapor cromatografia de fase reversa de Gilson (10% a 90% CH3CN/H20/0,1%de TFA). As frações contendo produto foram combinadas, basificadas poradição de NaHCOs aquoso e extraídas com acetato de etila. A porçãoorgânica foi secada com Na2SO4, filtrada, e concentrada para dar N-(4-(3-(2-(3 -(dimetilamino)-2,2-dimetilpropilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi)fenil)-4-fenilftalazin-l-amina puro como um sólido amarelo. MS m/z = 597[M+H]+. Calculado para C36H36N80: 596,72.
Os seguintes compostos (exemplos 42-240) na tabela I foramobtidos, como notado na tabela I, por um dentre os métodos exemplificadosAl, A2, A3, BI, B2, B3, B4, B5, B6, B7, C ou D descritos acima. Os dadosde MS representam a massa (M+H*) encontrada para este exemplo.
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Exemplo Método E
<formula>formula see original document page 113</formula>
Síntese de N-(4-(3-(2-aminopirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi)fenil)-4-(4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil) ftalazin-1-amina
Um RBF de 25 mL sob nitrogênio foi carregado com 4-(4-(4-(3-(2-aminopirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenilamino) ftalazin-1-il)benzaldeído (90 mg, 0,18 mmol), pirrolidina (125 mg, 1,8 mmol) e MeOH(3,5 mL, 0,05 M). HOAc foi adicionado (0,02 mL, 0,36 mmol) e a mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reaçãofoi resfriada a 0 0C e triacetoxiborohidreto de sódio (186 mg, 0,90 mmol) foiadicionado em porções. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante a noite, então resfriada a 0 0C e basificada com bicarbonato de sódioaquoso e o produto foi extraído em DCM. As camadas orgânicas foramcoletadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para darresíduo marrom. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia líquida defase reversa de Gilson (5%-85% de CH3CN/H20 + 0,1% de TFA). As fraçõescontendo produto foram combinadas e basificadas com bicarbonato de sódioaquoso. Isto foi extraído com EtOAc, secado sobre sulfato de sódio, filtrado,concentrado sob pressão reduzida, e secado sob vácuo elevado para dar N-(4~(3-(2-aminopirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil) ftalazin-l-amina como um sólido amarelo claro. MS m/z = 567[M+H]+. Calculado para C34H30N8O: 566,7.
Exemplo Método F
<formula>formula see original document page 114</formula>
Síntese de dicloridrato de fosfato de dihidrogênio de 3-(4-(2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilamino) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino)propila
Etapa 1: Preparação de fosfato de 3-(4-(2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilamino) fenóxi) piridin-3-iD pirimidin-2-ilamino) propila de di-terc-butila
Um RBF de 15 mL sob nitrogênio foi carregado com 3-(4-(2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilamino) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino)propan-l-ol (130 mg, 0,24 mmol) em DMA (1,2 mL, 0,24 mmol). Para istofoi adicionada dietilfosforamidita de di-terc-butila (0,14 mL, 0,57 mmol) elH-tetrazol (1,1 mL, 0,49 mmol). A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 h, então resfriada a -5 0C e peróxido dehidrogênio -30% em peso em água (0,05 mL, 0,51 mmol) adicionadolentamente via seringa. A reação foi aquecida até temperatura ambiente eagitada durante 2 h. A reação foi resfriada de volta a -5 0C e resfriadabruscamente com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. Oproduto foi extraído em EtOAc5 e a camada orgânica foi coletada, secadasobre sulfato de sódio e concentrada para dar um resíduo amarelo bruto. Oresíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel ISCO (2-5% deMeOH/DCM), e as frações purificadas foram ainda purificadas por RPLC deGilson em sistema (15%-85% de CH3CN/H20/0,1% de TFA) para dar fosfatode 3-(4-(2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilamino) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) propila de di-terc-butila. MS m/z = 734 [M+H]+. Calculado paraC40H44N7O5P: 733,8.
Etapa 2: Preparação de dicloridrato de fosfato de hidrogênio de3-(4-(2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilamino) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) propila
A uma solução de fosfato de 3-(4-(2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilamino) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) propila de di-terc-butila (95mg, 0,13 mmol) em 1,4-dioxano (3,7 ml, 0,04 M) sob nitrogênio foiadicionado 4M de HCl em dioxano (0,23 mL, 0,91 mmol). A reação agitadaem temperatura ambiente durante 18 h. A mistura pareceu heterogênea, e ossólidos foram filtrados, lavados com dioxano e éter, e secados sob pressãoreduzida para dar dicloridrato de fosfato de hidrogênio de 3-(4-(2-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) propilacomo um sólido amarelo. A massa do composto título foi obtida como a baselivre: MS m/z = 622 [M+H]+. Calculado para C32H30C12N7O5P: 621,6.
Os seguintes compostos exemplares adicionais devem aindaauxiliar na compreensão do escopo da invenção.
Exemplo 241<formula>formula see original document page 116</formula
Síntese de 4-(2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilamino) fenóxi) piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxamida
Etapa 1. Preparação de 4-bromo-3-ciano-lH-pirazol-l-carboxilato de terc-butila
Em um tubo selado de 20 mL foi dissolvido 4-bromo-lh-pirazol-3-carbonitrila (1,0 g, 5,8 mmol) em THF (10 mL). A mistura foiresfriada a 0 °C, quando então NaH (60% em óleo mineral; 0,42 g, 12 mmol)foi adicionado, e agitada durante 5 minutos. A uma mistura foi adicionadodicarbonato de di-terc-butila (2,5 g, 12 mmol) e a mistura foi agitada a 0 0Cdurante 3 h, então resfriada bruscamente com água, extraída em EtOAc, e acamada orgânica foi lavada 1 X H2O, 1 X NaCl saturado, secada comNa2SO4, filtrada através de um funil de vidro fritado e concentrada. Omaterial bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel de fase normalusando 10-100% de EtOAc/hexanos. O produto foi concentrado para dar 4-bromo-3-ciano-lH-pirazol-l-carboxilato de terc-butila como um sólidoamarelo claro.
Etapa 2. Preparação de 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -IH-pirazol-3 -carbonitrila
Dioxano (2,0 mL) foi adicionado em um tubo selado de 20mL. O tubo foi purgado com nitrogênio durante 5 minutos. Para isto foiadicionado 4-bromo-3-ciano-lH-pirazol-l-carboxilato de terc-butila (0,100 g,0,368 mmol), 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilóxi)benzenamina (0,229 g, 0,735 mmol), e carbonato de sódio (2,0 M em água)(0,667 mL). Acetato de paládio (II) (0,008 g, 0,037 mmol) e tetrafluoroboratode tri-t-butilfosfônio (0,021 g, 0,074 mmol) foi adicionado e o tubo foipurgado com nitrogênio, selado, e aquecido a 100 0C durante 17 horas. Areação foi resinada em temperatura ambiente, concentrado e passada atravésde um chumaço de sílica com o auxílio de 90:10:1 (CH2Cl2MeOH:NH4OH).O eluente foi concentrado para dar 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -IH-pirazol-3-carbonitrila como um sólido marrom claro. MS m/z = 278 [M+l]+.Calculado para C15HnN5O: 277,28.
Etapa 3. Preparação de 4-f2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilamino)fenóxi) piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carbonitrila
Em um tubo selado de 20 mL, foi dissolvida 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carbonitrila (0,120 g, 0,433 mmol)em t-BuOH (1,0 mL). Então l-cloro-4-fenilftalazina (0,104 g, 0,433 mmol)foi adicionada e a mistura foi agitada a 100 °C durante 3 dias. A reação foiresfriada em temperatura ambiente, concentrada e purificada em um sistemade cromatografia de fase reversa de Gilson. O composto título foi extraído emCH2Cl2, lavado IX NaHCO3 saturado, IX H2O, secado sobre Na2SO4, filtradoatravés de um funil de vidro fritado e concentrado. O composto título foiainda purificado por cromatografia de sílica gel usando 10-100% deEtOAc/hexanos para dar 4-(2-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino) fenóxi) piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carbonitrila como um sólido amarelo claro. MS m/z = 482[M+l]+. Calculado para C29H19N7O: 481,51.
Etapa 4. Preparação de 4-(2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilamino)fenóxi) piridin-3-il) -lH-pirazol-3-carboxamida
Em um tubo selado de 20 mL, foi dissolvida 4-(2-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino) fenóxi) piridin-3-il)-lH-pirazol-3-carbonitrila (0,070g, 0,145 mmol) em DMSO (1,0 mL). A isto foi adicionado carbonato depotássio (0,024 g, 0,174 mmol) e peróxido de hidrogênio (0,445 mL, 14,5mmol) e a mistura foi agitada a 20 °C durante 3 dias e resfriada bruscamentecom água. O produto foi extraído em EtOAc, lavado 1 X NaHCO3 saturado, 1X H2O, secado sobre Na2SO4, filtrado através de um funil de vidro fritado econcentrado. O composto título foi purificado usando um sistema decromatografia líquido de fase reversa de Gilson. A frações de produto foramextraídas em CH2Cl2. As camadas orgânicas foram lavadas com organics 1 XNaHCO3 saturado, X H2O, secadas com Na2SO4, filtradas através de um funilde vidro fritado e concentradas para dar 4-(2-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino)fenóxi) piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida como um sólido amareloclaro. MS m/z = 500 [M+l]+. Calculado para C29H21N7O2: 499,52.
Exemplo 242
<formula>formula see original document page 118</formula>
Síntese de N-(4-(3-(2-(metilamino) piridin-4-il) piridin-4-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1-amina
Etapa 1. Preparação de 4-(4-fenilftalazin-1-ilamino) fenol
Um frasco de pressão foi carregado com 4-aminafenol (0,453g, 0,416 mmol), 1-cloro-4-fenilftalazina (1,00 g, 0,416 mmol) e 16,8 mL debenzeno. O frasco foi selado e aquecido a 100°C durante 25 h. A mistura dereação foi concentrada. O material bruto foi dissolvido em metanol e foipurificado por cromatografia liquida de fase reversa de Gilson, 5-75% deACN/H2O/0,1% de TFA durante 14 min. As frações contendo producto foramcombinadas, levado a pH básico por adição de 1M de NaHCO3, e extaidascom diclorometano. A porção orgânica foi secada com MgSO4, filtrada econcetrada para dar 4-(4-fenilftalazin-1-ilamino) fenol como um sólidoamarelo. MS m/z=314 [M+H]+. Calculadi para C20H15N3O:313,35.
Etapa 2. Preparação de N-(4-f3-bromopiridin-4-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1-amina
Um tubo de reação re-selável foi carregado com carbonato decésio (0,873 g, 0,268 mmol), cloridrato de 3-bromo-4-cloropiridina (0,205 g,0,894 mmol) e 4-(4-fenilftalazin-l-ilamino) fenol (0,280 g, 0,894 mmol) epurgado com nitrogênio durante vários minutos. 1,8 mL de DMSO foiadicionado, o tubo foi selado, e a mistura de reação foi aquecida a 130 0Cdurante 3 h. Quando do resfriamento a mistura foi diluída com EtOAc elavada com água. A porção aquosa foi extraída com EtOAc, e as porçõesorgânicas combinadas foram secadas com MgSÜ4 e concentradas. N-(4-(3-bromopiridin-4-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-l-amina foi isolado como umsólido laranja. MS m/z = 470 [M+H]+. Calculado para C25H17BrN4O: 469,33.
Etapa 3. Preparação de N-(4-(3-(2-fluoropiridin-4-il) piridin-4-ilóxi) fenilV4-fenilftalazin-1 -amina
Um tubo de reação re-selável foi carregado comtetrafluoroborato de tri-terc-butilafosfônio (0,024 g, 0,082 mmol), acetato depaládio (II) (0,009 g, 0,041 mmol), ácido 2-fluoropiridina-4-borônico (0,086g, 0,614 mmol) e N-(4-(3-bromopiridin-4-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1 -amina(0,192 mg, 0,409 mmol) e foi purgado com nitrogênio durante vários minutos.1,2 mL de dioxano e 2,0 M de carbonato de sódio aquoso (0,614 mL, 0,123mmol) foram adicionados, o tubo foi selado, e a mistura de reação foiaquecida a 100 0C durante 48 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavadacom água. A porção orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada.Purificação por cromatografia líquida de fase reversa de Gilson (5-70% deACN/água/0,1% de TFA durante 14 min) forneceu N-(4-(3-(2-fluoropiridin-4-il) piridin-4-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-l-amina como uma mistura com ahidrodesalogenação do produto de N-(4-(3-bromopiridin-4-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1 -amina.
Etapa 4. Preparação de N-(4-D-(2-(meti lamino) piridin-4-il)piridin-4-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1 -amina
Uma bomba de aço de pressão elevada foi carregada com N-(4-(3-(2-fluoropiridin-4-il) piridin-4-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1 -amina(0,115 g, 0,237 mmol), carbonato de potássio (0,049 g, 0,355 mol) e 3,0 mLde THF. A bomba foi selada, resfriada a 0 0C e pressurizada com gás demetilamina. A mistura de reação foi deixada aquecer em temperaturaambiente, e aquecida a 80 0C durante 45 h. Quando do resfriamento, a misturade reação foi filtrada através de um funil de vidro fritado, lavada com MeOH5e concentrada. Esta mistura foi purificada por cromatografia de sílica gel,(ISCO, coluna 40 g 0-10% de MeOH/diclorometano) para dar N-(4-(3-(2-(metilamino) piridin-4-il) piridin-4-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-l-amina comoum sólido amarelo claro. MS m/z = 497 [M+H]+. Calculado para C3iH24N60:496,56.
Exemplo 243
<formula>formula see original document page 120</formula>
Síntese de 4-fenil-N-(4-(5-(piridin-4-il) pirimidin-4-ilóxi)fenil) ftalazin-l-amina
Etapa 1. Preparação de 5-iodopirimidin-4-olO composto título foi preparado seguindo a referência daliteratura: Chem. Pharm. Bul 1. 1986, 34, 2719 - 2714. Como descrito aqui, auma solução amarela límpida de pirimidin-4-ol (10,0 g, 104 mmol) emhidreto de sódio 6,0 M (23,1 ml, 139 mmol) e água (77 mL) foi adicionadoiodo (26,4 g, 104 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C, com umcondensador resfriado de ar, e se tornou bastante espessada após 5 min. Após30 min, a mistura agitada de modo fácil e tinha cor vermelha/ púrpura. Areação foi aquecida durante a noite, então resfriada e neutralizada por umaquantidade pequena de AcOH. O precipitado foi coletado por filtração,enxaguado com 100 mL de água, e foi secado a vácuo para dar 5-iodopirimidin-4-ol como um sólido castanho. MS m/z = 223 [M+H]+.Calculado para C4H3IN2O: 222,0.
Etapa 2. Preparação de 4-cloro-5-iodopirimidina
Uma mistura de 5-iodopirimidin-4-ol (14,9 g, 67,1 mmol) emoxicloreto fosforoso (25,0 ml, 268 mmol) com um condensador de refluxoresfriado em água equipado com um tubo de secagem foi aquecida a refluxoem um banho a 135 0C durante 3 h. A solução púrpura foi resfriada atéaquecer e despejada sobre gelo com turbilhão. A mistura resfriada com gelofoi basificada com 6N de NaOH, com adição de gelo para manter atemperatura fria. O precipitado marrom resultante foi coletado por filtração,enxaguado com água, e secado a vácuo para dar 4-cloro-5-iodopirimidinacomo um sólido laranja. MS m/z = 241 [M+H]+. Calculado para C4H2IClN2:240,4.
Etapa 3. Preparação de N-(4-(5-iodopirimidin-4-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1 -amina
A uma mistura marrom de carbonato de césio (2,79 g, 8,58mmol) e cloridrato de 4-(4-fenilftalazin-l-ilamino) fenol (1,00 g, 2,86 mmol)em 10 mL de DMSO foi adicionado 4-cloro-5-iodopirimidina (0,687 g, 2,86mmol). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 h. Areação foi aquecida e mantida a 70 0C durante a noite. A reação foi resfriada ediluída com água. O sólido foi filtrado e secado a vácuo para dar N-(4-(5-iodopirimidin-4-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-l-amina como um sólido cinza.MS m/z = 518 [M+H]+. Calculado para C24Hi6IN5O: 517,3.
Etapa 4. Preparação de 4-fenil-N-(4-(5-(piridin-4-il) pirimidin-4-ilóxi) fenil) ftalazin-1 -amina
Uma suspensão de ácido 4-piridilborônico (0,0950 g, 0,773mmol), dicloreto de 1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno-paládio (0,0141 g,0,0193 mmol), e N-(4-(5-iodopirimidin-4-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-l-amina(0,200 g, 0,387 mmol) e carbonato de sódio 2,0 M em H2O (0,387 ml, 0,773mmol) em 1,5 mL de dioxano foi varrida com nitrogênio, selada, e aquecida a80 °C. A reação se tornou escura e os sólidos dissolvidos após 1 h. Após 3 h,a reação foi julgada como completa. A reação foi resfriada e diluída comDCM e água. A emulsão aquosa resultante foi extraída 4 χ DCM. Osorgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados,e concentrados a vácuo. O material foi adsorvido sobre 1,8 g de sílica gel deMeOH/DCM, secado, e purificado por cromatografia de sílica gel (0-60-100% 90/10 de DCM/MeOH em DCM) para dar 4-fenil-N-(4-(5-(piridin-4-il)pirimidin-4-ilóxi) fenil) ftalazin-l-amina como um sólido castanho. MS m/z =469 [M+H]+. Calculado para C29H20N6O: 468,5.
Exemplo 244
<formula>formula see original document page 122</formula>
Síntese de N-metil-4-(2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilóxi) fenóxi)piridin-3-il) pirimidin-2-amina
Etapa 1. Preparação de N-metil-4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina
Dicloreto de Ι,Γ-bis (difenilfosfino) ferroceno-paládio(0,0453g, 0,0618 mmol), bis (pinacolato) diboro (0,330 g, 1,30 mmol), 4-(2-(4-iodofenóxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina (0,500 g, 1,24 mmol),e acetato de potássio (0,243 g, 2,47 mmol) foram combinados em um tuboselado sob nitrogênio. 5mL de dioxano foi adicionado, e a mistura laranja foiselada e aquecida e mantida a 75 °C. Após 5 h, um traço de produto desejadofoi evidente por LCMS. A reação foi aquecida a 100°C, durante a noite. Atemperatura foi enxaguada a 120 °C. Após 16 h, a reação foi filtrada atravésde celite, enxaguando com EtOAc, e concentrada a vácuo em um óleo escuro,que foi purificado por cromatografia de sílica gel (50-100% deEtOAc/hexanos) para dar N-metil-4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina. MS m/z = 405[M+H]+. Calculado para C22H25BN4O3: 404,3.
Etapa 2. Preparação de 4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il)piridin-2-ilóxi) fenol
A uma solução de N-metil-4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina (0,414 g, 1,02mmol) em 2 mL de EtOH a 0°C foi adicionado peróxido de hidrogênio, 30%em peso de solução em água (0,984 ml, 10,2 mmol). A reação foi deixadaaquecer em temperatura ambiente. Após 1 h, a reação foi diluída com DCM, eas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% deMeOH/DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódioanidro, filtrados, e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia de sílica gel, (EtOAc/hexanos) para dar 4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenol como um sólido branco. MS m/z =295[M+H]+. Calculado para Ci6H14N4O2: 294,3.
Etapa 3. Preparação de N-metil-4-(2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilóxi) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina
Uma mistura de l-cloro-4-fenilftalazina (0,0900 g, 0,374mmol), 4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenol (0,110 g,0,374 mmol), e carbonato de potássio (0,129 g, 0,934 mmol) em 1 mL deDMSO foi aquecida em um tubo selado durante 1 h. Quando do resfriamento,um precipitado branco se formou. O material foi dividido entre água e DCM.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada avácuo para dar um sólido bruto, que foi colocado em suspensão em MeOH,sonicado, filtrado e secado para dar N-metil-4-(2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilóxi)fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-amina como um sólido branco. MS m/z = 499[M+H]+. Calculado para C30H22N6O2: 498,5.
Exemplo 245Síntese de 4-(4-clorotiofen-2-il)-N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil) ftalazin-l-amina
Etapa 1. Preparação de (3-clorotiofen-2-il) trimetilsilanoO composto título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito em W09412505. A uma solução de 3-clorotiofeno(7,00 g, 59,0 mmol) em 60 mL THF anidro sob nitrogênio foi adicionado n-butil lítio, 2,5 M em hexanos (23,6 ml, 59,0 mmol) em gotas a partir de umaseringa plástica durante 15 min. A reação se tornou turva com um produtobranco. A reação foi deixada agitar durante 40 min, em cujo ponto cloreto detrimetilsilila (8,24 ml, 64,9 mmol) foi adicionado em gotas via seringa durante5 min. A mistura foi deixada agitar durante 10 min, e foi então aquecida a 0ºC durante 10 min, e 7 mL de água e 35 mL de salmoura foram adicionados.A mistura foi diluída com EtOAc, e as camadas separadas. A camada aquosafoi extraída uma vez com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secadossobre sulfato de sódio anidro, filtrados, e concentrados a vácuo para dar (3-clorotiofen-2-il) trimetilsilano como um óleo amarelo.
Etapa 2. Preparação de ácido 4-cloro-5-(trimetilsilil) tiofen-2-ilborônico
A uma solução de diisopropil amina (1,8 ml, 13 mmol) a 0 0Cem 50 mL de THF anidro sob nitrogênio foi adicionado butil lítio, 2,5 M emhexanos (4,6 ml, 12 mmol). A solução foi deixada agitar 5 min e então foiresfriada a -78 °C. (3-Clorotiofen-2-il) trimetilsilano (2,0 g, 10 mmol) em 5mL THF em temperatura ambiente foi adicionado lentamente via cânula, emgotas, durante cerca de 10 min. A solução resultante foi deixada agitar durante30 min, em cujo ponto borato de trimetila (2,4 ml, 21 mmol) foi adicionadoem gotas. A solução foi deixada agitar durante 1 h, e foi então aquecida a 0°C e resfriada bruscamente pela adição de 25 mL de 2NHC1, e aquecida emtemperatura ambiente com agitação. A mistura foi extraída três vezes comDCM, e os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódioanidro, filtrados, e concentrados a vácuo para dar um semissólido. Purificaçãopor cromatografia de sílica gel, (0-40% de EtOAc/hexanos) forneceu ácido 4-cloro-5-(trimetilsilil) tiofen-2-ilborônico como um sólido branco indefinido.
Etapa 3. Preparação de 4-(4-clorotiofen-2-il)-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil) ftalazin-l-amina
Dicloreto de 1, r-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (0,0401g, 0,0548 mmol), ácido 4-cloro-5-(trimetilsilil) tiofen-2-ilborônico (0,161 g,0,685 mmol), 4-cloro-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi)fenil) ftalazin-1-amina (0,250 g, 0,548 mmol), carbonato de sódio 2M emH2O (0,548 ml, 1,10 mmol) em 3 mL de dioxano foi aquecido em um tuboselado a 90 °C. Após 3 h, 0,75 equiv ácido borônico foram adicionados e areação foi aquecida durante 16 h. A reação foi resfriada em temperaturaambiente e dividida entre EtOAc e IN NaOH. A camada aquosa foi extraída3x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato desódio anidro, filtrados, e concentrados a vácuo. O óleo resultante foipurificado por cromatografia de sílica gel (0-100% de EtOAc/DCM) para daruma mistura de 4-(4-cloro-5-(trimetilsilil) tiofen-2-il)-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil) ftalazin-l-amina e 4-(4-clorotiofen-2-il)-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)ftalazin-l-amina como um óleo amarelo. Este material foi tomado em 2,5 mLde THF e água (0,061 ml, 3,4 mmol) foi adicionado, seguido por fluoreto detetrabutilamônio, 1,0 M em THF (0,45 ml, 0,45 mmol). A reação foi agitadadurante 16 h, e foi então diluída com EtOAc/salmoura. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada em um óleoamarelo. 4 mL de MeOH foi adicionado, produzindo uma solução amarela, efoi sonicado durante vários minutos até um precipitado espesso se formar.Metanol foi adicionado, e a mistura foi filtrada. O precipitado foi enxaguadocom 2x MeOH e secado a vácuo para dar 4-(4-clorotiofen-2-il)-N-(4-(3-(2-(metilamino) pirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil) ftalazin-1 -amina como umsólido amarelo. MS m/z = 538 [M+H]+. Calculado para C28H20ClN7OS: 538,0.
Os seguintes compostos (exemplos 246-460) na tabela IIforam obtidos, como notado na tabela I, por um dos métodos exemplificadosAl, A2, A3, BI, B2, B3, B4, B5, B6, B7, C ou D descritos acima. Os dadosde MS representam a massa (M+FT) encontrada para este exemplo.
TABELA II
<table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table>
Preparações dos seguintes intermediários adicionais ecompostos de fórmulas I-III devem ainda auxiliar na apreciação do escopo dapresente invenção.
Exemplo 461
<formula>formula see original document page 142</formulaSíntese de 4-(2-(6-aminopiridin-3-ilóxi) piridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina
Etapa 1. Síntese de 4-(2-(6-bromopiridin-3-ilóxi') piridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina
A uma suspensão de carbonato de césio (8,9 g, 27 mmol) e 6-bromopiridin-3-ol (2,6 g, 15 mmol) foi adicionado 4-(2-cloropiridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina (3,0 g, 14 mmol). A mistura de reação foi selada eaquecida a 125 0C durante 16 h. A mistura foi resfriada e diluída com água e asolução aquosa foi extraída com DCM (3x75 mL). Os orgânicos combinadosforam secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados, e concentrados a vácuopara dar um óleo marrom, que foi tomado em um pouco de DCM e purificadoem uma coluna ISCO de 120 g, eluindo com um gradiente de 0-100% deEtOAc/DCM, para dar 4-(2-(6-bromopiridin-3-ilóxi) piridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina como um sólido branco indefinido. MS m/z = 295[M+H]+. Calculado para Ci5H12BrN5O: 358,2.
Etapa 2. 4-(2-(6-Aminopiridin-3-ilóxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina
O composto título foi preparado seguindo o procedimentodescrito em Tet. Let. 2001 42, 3251-3254. Uma suspensão de 4-(2-(6-bromopiridin-3-ilóxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina (2,42 g, 6,76mmol) e óxido de cobre (i) (0,145 g, 1,01 mmol) em 35 mL de etileno glicolem um vaso de pressão de aço inoxidável de 25 mL com uma barra deagitação foi resfriado a 0 0C, e amônia anidra foi borbulhada durante 15 min.A mistura avermelhada heterogênea foi selada, e aquecida a 100 0C em umbanho de óleo durante a noite. A reação foi resfriada em temperaturaambiente e ventilada. A reação foi dividida entre água e DCM. A camadaaquosa foi extraída 4x com DCM. Os orgânicos combinados foram secadossobre sulfato de sódio anidro, filtrados, e concentrados a vácuo para dar 2 g deum sólido amarelo claro. Eles foram ainda purificados por adsorção sobre 10g de sílica gel de MeOH/MC e purificados por cromatografia de sílica gel,ISCO, 120 g, ciclo de 40 min, 0-70% 90/10 MC/MeOH em MC para dar 4-(2-(6-aminopiridin-3-ilóxi) piridin-3-il) -N-metilpirimidin-2-amina como umsólido branco. MS m/z = 295 [M+H]+. Calculado para C15H14N6O: 294,3.
Exemplo 462
<formula>formula see original document page 144</formula>
Síntese de 4-(2-(4-aminofenóxi) fenil) pirimidin-2-amina
Etapa 1. Preparação de 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-(4-nitrofenóxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano
A uma solução de 2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol (2,00 g, 9,09 mmol) em DMF foi adicionado carbonato de potássio(2,51 g, 18,2 mmol) e 1 -fluoro-4-nitrobenzeno (0,964 ml, 9,09 mmol). Amistura de reação foi varrida com nitrogênio, selada, e aquecida a 120 °C.Após 18 h, água foi adicionada e a mistura foi extraída 2x com EtOAc. Acamada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo, e obruto foi purificado por cromatografia de sílica gel, eluindo com 0-15% deEtOAc/hexanos para dar 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-(4-nitrofenóxi) fenil)-l,3,2-dioxaborolano como um sólido branco. MS m/z = 342 [M+l]+. CalculadoParaC18H20BNO5: 341,17.
Etapa 2. Preparação de 4-(2-(4-nitrofenóxi) fenil) pirimidin-2-amina
O composto de etapa 1 (0,034 g, 0,054 mmol), acetato depotássio (0,26 g, 2,7 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-(4-nitrofenóxi) fenil)-1,3,2-dioxaborolano (0,460 g, 1,3 mmol), e 4-cloropirimidin-2-amina (0,17 g,1,3 mmol) foram combinados em um tubo selado sob nitrogênio, ao qual 7mL de ACN e água (0,73 ml, 40 mmol) foram adicionados. A reação foiselada e aquecida a 85 °C durante a noite. A reação foi diluída com DCM eágua, e extraída 2x com DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobresulfato de sódio anidro, filtrados, e concentrados a vácuo. O materialresultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (MeOH/DCM) paradar 4-(2-(4-nitrofenóxi) fenil) pirimidin-2-amina como um sólido branco MSm/z = 309 [M+H]+. Calculado para Ci6Hi2N4O3: 308,3.
Etapa 3. Preparação de 4-(2-(4-aminofenóxi) fenil) pirimidin-2-amina
4-(2-(4-Nitrofenóxi) fenil) pirimidin-2-amina (0,280 g, 0,908mmol) e paládio, 10% em peso (base de peso seco) em carbono ativado a 50%molhado com água (0,193 g, 0,182 mmol) foram combinados sob nitrogênio ediluído com 5 mL de MeOH. A atmosfera foi substituída com hidrogênio, e amistura foi agitada rapidamente durante a noite. A reação foi varrida comnitrogênio e foi filtrada através de celite, enxaguando com MeOH.Concentração a vácuo deu 4-(2-(4-aminofenóxi) fenil) pirimidin-2-amina MSm/z = 279 [M+H]+. Calculado para Ci6Hi4N4O: 278,3.
Exemplo 463
<formula>formula see original document page 145</formula>
Síntese de 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila
Em um tubo selado purgado com argônio, 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila (2,77 g, 11,0 mmol), 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilóxi) benzenamina (5,14g, 16,5 mmol), carbonato de sódio (3,49 g, 32,9 mmol), 1,4-dioxano (32,3 ml,11,0 mmol), e água (11,7 ml, 11,0 mmol) foram adicionados. O tubo foiselado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min. Acetatode paládio (0,246 g, 1,10 mmol) e tetrafluroroborato de tri-t-butilfosfônio(0,637 g, 2,19 mmol) foram adicionados, e o tubo foi selado e aquecido a100°C. Após -105 min, o aquecimento foi parado, a mistura de reação foiresfriada em temperatura ambiente e passada através de um chumaço de celitecom a ajuda de EtOAc. O filtrado foi secado sobre MgS04, filtrado, econcentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em120 g de coluna de sílica gel usando DCM e 95:05 DCM:(90:10:1DCMiMeOHiNH4OH) para varrer os pontos não polares, então 80:20DCM:(90:10:1 DCMMeOrtNH4OH) para coletar o produto Boc. Um óleomarrom viscoso foi obtido. Após assentar o óleo em temperatura ambientedurante várias horas, os cristais foram formados. O óleo foi resfriado a 0°C esólido amarelo claro precipitou após adição de quantidades pequenas dehexanos e um pouco de éter além de raspar a parede com uma espátula. Osólido amarelo claro foi filtrado, lavado com hexanos frios, e secado sobvácuo. Este sólido, 4-(2-(4-aminofenóxi) piridin-3-il) -lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila foi principalmente o produto de acordocom IH RMN. MS Calculado para C23H22N4O3: [M]+=402. Encontrado:[M+H]+=403.
Exemplo 464
Síntese de 3-(4-cloroftalazin-l-il)-N,N-dimetilprop-2-in-l-amina
Um frasco de pressão re-selável foi carregado com diclorobis(trifenil-fosfina)paládio(II) (106 mg, 0,15 mmol), N,N-dimetilprop-2-in-l-amina (0,13 ml, 1,5 mmol), 1,4-dicloroftalazina (300mg, 1,5 mmol), iodeto decobre (I) (29 mg, 0,15 mmol), TEA (4,2 mL, 30,1 mmol), e ACN (15,0 mL,Ο,ΙΜ). O vaso foi selado e a mistura foi agitada durante a noite a 90 0C. Nopróximo dia, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada sobrecelite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduomarrom, que foi purificado por cromatografia de sílica gel ISCO (5%-7% de90/10/1 de DCMZMeOHZNH4OH para dar 3-(4-cloroftalazin-l-il)-N,N-dimetilprop-2-in-l-amina. MS m/z = 246 [M+l]+. Calculado paraC13H12ClN3: 245,7.
Exemplo 465
Síntese de l-(4-cloroftalazin-l-il) piperidin-3-ol
Um frasco de pressão re-selável foi carregado com carbonatode potássio (273 mg, 2,0 mmol), 1,4-dicloroftalazina (590 mg, 3,0 mmol),piperidin-3-ol (200 mg, 2,0 mmol) e metilsulfinilmetano (10 mL, 0,2 Μ). Ovaso foi selado e a mistura agitada a 90 0C durante 24 h. No próximo dia, areação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com 5 mL de DMSO.A solução foi purificada por cromatografia líquida de fase reversa de Gilson(10% a 90% de CH3CN/H20/0,1%TFA) para dar l-(4-cloroftalazin-l-il)piperidin-3-ol. MS m/z = 264 [M+l]+. Calculado para C13H14ClN3O: 263,7.
Exemplo 466
Síntese de l-cloro-4-(4-metiltiazol-2-il) ftalazina
Etapa 1: Preparação de ácido 2-(4-metiltiazol-2-carbonií)
benzóico
Um RJBF seco de 250 mL sob nitrogênio foi carregado comTHF (35,3 mL, 0,4 M), e resfriado a -78 0C, via banho de gelo seco emacetona. n-Butil lítio (6,3 mL, 15,8 mmol) foi adicionado via seringa.Enquanto mantendo a mistura de reação a -78 0C, 4-metiltiazol (1,4 g, 15,1mmol) em 40 mL de THF foi adicionado via adição de funil durante 15minutos. A mistura de reação foi agitada a -78 0C durante 2h, deixada aqueceraté 0 0C durante meia hora, então resfriada de novo a -78 0C e isobenzofuran-1,3-diona (3,4 g, 22,7 mmol) em 25 ml de THF rapidamente adicionado. Areação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante a noite.A mistura de reação foi concentrada a 30 mL, diluída com 60 mL de água,resfriada a 0 0C e acidificada com 6N de HCl para pH4, e extraída com DCM(3X100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfatode sódio e concentradas até secura sob pressão reduzida. O resíduo resultantefoi triturado com DCM para dar ácido 2-(4-metiltiazol-2-carbonil) benzóico.MS m/z = 248 [M+H]+. Calculado para C12H9NO3S: 247,3.
Etapa 2: Preparação de 4-(4-metiltiazol-2-il) ftalazin-l(2H)-ona
Um RBF equipado com uma barra de agitação e condensadorde refluxo foi carregado com ácido 2-(4-metiltiazol-2-carbonil) benzóico (1,9g, 7,7 mmol), hidrazina (1,3 mL, 226,9 mmol), e etanol (40 mL, 0,2 M)enquanto mantido sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foiagitada sob refluxo durante a noite, então resfriada em temperatura ambiente.
O precipitado resultante foi filtrado e lavado com DCM para dar 4-(4-metiltiazol-2-il) ftalazin-l(2H)-ona. MS m/z = 244 [M+H]+. Calculado paraC12H9N3OS: 243,2.
Etapa 3: Preparação de 1 -cloro-4-(4-metiltiazol-2-il) ftalazina
Um RBF seco de 50 mL equipado com uma barra de agitaçãoe condensador de refluxo foi carregado com 4-(4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1(2H)-ona (1,6 g, 6,6 mmol) e oxicloreto de fósforo (7,4 ml, 78,9 mmol). Amistura foi agitada sob refluxo durante 18 h, então despejada sobre geloenquanto agitando com vigor. Para a mistura gelada foi adicionado 6N deNaOH até pH=9. A agitação foi continuada vigorosamente até formar sólidos.
Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secados em forno para dar 1-cloro-4-(4-metiltiazol-2-il) ftalazina. MS m/z = 262 [M+H]+. Calculado paraC12H8ClN3S: 261,7.
Exemplo 467
<formula>formula see original document page 148</formula>
Síntese de dihidroiodeto de ácido 4-(2-(4-(4-(4-metiltiazol-2-il) ftalazin-l-ilamino) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilfosforamídicoEtapa 1. A uma suspensão amarela de N-(4-(3-(2-aminopirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-(4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1-amina (0,335 g, 0,664 mmol) e pirofosfato de tetrabenzila (0,501 g, 0,930mmol) em 6,6 mL de THF sob nitrogênio a 0 0C foi adicionadobis(trimetilsilil) amida de sódio 1 M em THF (2,32 ml, 2,32 mmol) em gotasdurante 3 min para dar uma solução vermelho profundo. A reação foiresinada bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado e diluída com EtOAc. Acamada orgânica foi lavada 3 χ com NaHCO3 aquoso saturado, Ix salmoura,secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada a vácuo. Omaterial foi purificado por cromatografia de sílica gel, ISCO, 40 g, ciclo de 50min, 0-60% 90/10 de DCM/MeOH em DCM para dar 4-(2-(4-(4-(4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1 -ilamino) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilfosforamidato de dibenzila como um sólido amarelo MS m/z = 765 [M+H]+.Calculado para C4IH33N8O4PS: 764,8.
Etapa 2. A uma mistura levemente turva de 4-(2-(4-(4-(4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1-ilamino) fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilfosforamidato de dibenzila (0,086 g, 0,11 mmol) em 3 mL 5:1 ACN/DCMfoi adicionado iodotrimetilsilano (0,16 ml, 1,1 mmol) em gotas via seringa emtemperatura ambiente sob nitrogênio. Após 5 min, 0,6 mL de MeOH foiadicionado e a barra de agitação foi removida. A reação foi concentrada avácuo e colocada em suspensão em DCM e filtrada. O sólido laranjaresultante foi coletado e secado a vácuo de modo a dar dihidroiodeto de ácido4-(2-(4-(4-(4-metiltiazol-2-il) ftalazin-1-ilamino) fenóxi) piridin-3-il)pirimidin-2-ilfosforamídico como um sólido laranja. MS m/z = 585 [M+H]+.Calculado para C27H2IN8O4PS: 584,6.
Exemplo 468
<formula>formula see original document page 149</formula>Etapa 1. 2-(2-BromofenóxiV5-nitropirimidinaKH (6,29 g, 47,0 mmol, 30% em óleo mineral) foi lavado comhexano sob uma atmosfera de argônio. Hexano foi substituído com THF (62,7ml, 18,8 mmol). A solução foi resfriada a 0 0C. 2-Bromofenol (2,00 mL, 18,8mmol) foi adicionado em porções lentamente a 0 °C. A reação foi aquecidaem temperatura ambiente e uma suspensão branca formada. Após 15 min, oborbulhamento cessou e 2-cloro-5-nitropirimidina (3,00 g, 18,8 mmol) foiadicionado em porções em temperatura ambiente e uma mistura marromformada. Após 15 min, TLC mostrou que a reação estava completa e umproduto polar novo formado. Agua e/ou solventes alcoólicos foram usados emquantidades mínimas durante o trabalho da reação. O material de reação brutofoi passado através de um chumaço de celite, lavado com THF sob umacobertura de nitrogênio. Cuidado é recomendado para não deixar o chumaçode celite secar porque KH é inflamável e pode acender causando um incêndio.O bolo de celite úmido foi imediatamente transferido para um RBF contendoTHF. O excesso de KH foi resinado bruscamente com água lentamente sobatmosfera de argônio. O filtrado foi concentrado para dar um sólido amarelo.1H RMN mostrou principalmente produto, 2-(2-bromofenóxi)-5-nitropirimidina. MS Calculado para Ci0H6BrN3O3: [M]+=295; Encontrado:[M+H]+=296, [M+2H]+=297.
Etapa 2. 2-(2-Bromofenóxi) pirimidin-5-amina
A uma solução de 2-(2-bromofenóxi)-5-nitropirimidina (5,30g, 17,9 mmol) em DMF (35,8 ml, 17,9 mmol) foi adicionado cloreto deestanho (II) (17,0 g, 89,5 mmol) e água (4,48 ml, 17,9 mmol). A reação foisonicada durante 15 min e se tornou vermelho profundo e de naturezaexotérmica. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 4 h, a reaçãofoi diluída com EtOAc, resfriada a 0 0C e neutralizada com 10% de NaOH. Oresíduo de estanho precipitou da solução. A reação foi diluída com EtOAc. Asuspensão foi deixada assentar. A camada orgânica foi decantada e passadaatravés de um funil de vidro fritado. Este procedimento foi repetido duas maisvezes para extrair o produto em uma camada orgânica. A camada orgânica,contendo o produto, foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO,*, filtrada, econcentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel usando 90:10 DCM:(90:10:1 DCMiMeOHiNH4OH). Quando daconcentração das frações de produto, o sólido marrom resultante foidissolvido/colocado em suspensão em DCM, lavado com água para remover oDMF, lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e concentrado.Sólido amarelo, 2-(2-bromofenóxi) pirimidin-5-amina foi obtido. MSCalculado para Ci0H8BrN3O: [M]+=265. Encontrado: [M+H]+=266,[M+2H]+=267.
Etapa 3. N-(2-(2-BromofenóxQ pirimidin-5-iQ-4-fenilftalazin-l-amina
2-(2-Bromofenóxi) pirimidin-5-amina (3,01 g, 11,3 mmol), 1-cloro-4-fenilftalazina (2,72 g, 11,3 mmol), e butan-2-ol (56,6 ml, 11,3 mmol)foram colocados em um tubo selado. O vaso de reação foi selado e a misturaaquecida a 120 °C. Após 1,5 h, LCMS mostrou principalmente produto como[M+H]+=470 e uma quantidade pequena de material de partida bromo. 200mg de ftalazina foi adicionado. Após outra 3,5 h, a reação foi resfriada emtemperatura ambiente. Hexano foi adicionado para permitir a precipitação deum sólido amarelo. Os sólidos amarelos foram filtrados e recristalizados comDCM e hexanos. Os sólidos marrom escuro resultantes foram secados sobvácuo durante a noite, dando o produto, N-(2-(2-bromofenóxi) pirimidin-5-il)-4-fenilftalazin-1 -amina.
O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante purificado porcromatografia de coluna em sílica gel usando 90:10 DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH). As frações de produto foram concentradas para daruma segunda colheita do composto título como um sólido marrom. MSCalculado para C24H16BrN5O: [M]+=469; Encontrado: [M+H]+=470,[M+2H]+=471.Etapa 4. 4-Fenil-N-(2-(2-(piridin-4-il) fenóxi) pirimidin-5-il)ftalazin-l-amina
Em um tubo selado purgado com argônio, N-(2-(2-bromofenóxi) pirimidin-5-il)-4-fenilftalazin-l-amina (150 mg, 319 μmol),ácido piridin-4-ilborônico (157 mg, 1,27 μmol), Pd(DPPF)Cl2 (47 mg, 64μmol), carbonato de sódio (239 μΐ, 478 μmol), e 1,4-dioxano (1,60 ml, 319μmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambientedurante 5 min. O tubo foi selado e aquecido a 100 0C durante 18 h. Após 16 h,a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e 10 mLde água. O produto foi extraído em EtOAc. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre MgSÜ4, filtrada, e concentrada. O produto foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando 60:40DCM:(90:10:1 DCMiMeOHiNH4OH). O sólido marrom claro resultante foidissolvido em 15 mL de DCM, os solventes foram removidos sob vácuo,dando o composto título como um sólido marrom claro. MS Calculado paraC29H20N6O: [M]+=468. Encontrado: [M+H]+=469.
Exemplo 469
Síntese de N-(4-(3-(2-Amino-5-fluoropirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1 -amina
Etapa 1. N-(4-(3-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-iD piridin-2-ilóxi) fenilV4-fenilftalazin-1 -amina
Sob uma atmosfera de argônio, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina(390 mg, 2,34 mmol) e ácido 2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilamino) fenóxi) piridin-3-ilborônico (1,01 g, 2,34 mmol) foram dissolvidos em 1,2-dimetoxietano(15,6 ml, 2,34 mmol) em um tubo de teste de tampa de rosca. Carbonato desódio (4,67 ml, 9,34 mmol) foi adicionado seguido por Pd(PPh3)4 (0,270 g,0,234 mmol). O tubo foi purgado com argônio, selado, e aquecido a 85 °C.Após 3 h, LCMS mostrou principalmente o produto, uma quantidade pequenade material de partida sendo deixada. 100 mg de Diclorofluropirimidinaforam adicionados, e a reação foi agitada durante a noite. Após 22 h, LCMSmostrou conversão completa para o produto. Agua foi adicionada. O produtofoi extraído com DCM. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, econcentrada. Hexano foi adicionado no resíduo. Um precipitado sólidocastanho foi filtrado com a ajuda de hexano. O produto foi purificado usandouma cromatografia de coluna ISCO em sílica gel eluindo com 80:20DCM:(90:10:1 DCMiMeOHiNH4OH) e foi obtido como um sólido amarelo,N-(4-(3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1-amina (1,13 g, 93% de rendimento). MS Calculado para C29Hi8ClFN6O:[M]+=520. Encontrado: [M+l]+=521.
Etapa 2. 5-Fluoro-4-(2-(4-(4-fenilftalazin-1 -ilamino) fenóxi)piridin-3-il) pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butila
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito em Garnier, E.; Andoux, J.; Pasquinet, E.; Suzenet, F.;Poul lain, D.; Lebret, B.; Guil laumet, G. J. Org. Chem. 2004, 69, 7809.Xantphos (281 mg, 486 μιτιοί) e 1,4-dioxano (12151 μΐ, 2430 μιηοΐ) foramadicionados em um tubo selado. O tubo foi purgado com argônio, entãoacetato de paládio (II) (55,0 mg, 243 μπιοί) foi adicionado. A mistura foiagitada sob argônio durante 10 min. Em um tubo selado separado, N-(4-(3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1-amina(1,27 mg, 2,43 mmol), carbamato de terc-butila (712 mg, 6,08 mmol),carbonato de potássio (10,1 g, 72,9 mmol), e 1,4-dioxano (12,2 ml, 2,43mmol) foram adicionados. Então, a solução de Pd(OAc)2/xantfos foiadicionada via uma seringa. A mistura resultante foi aquecida a 110 °C sobargônio com agitação vigorosa. Após 3,5 h, LCMS mostrou principalmenteproduto a 1,793 min como [M+H]+=602 e produto Boc a 1,602 min como[M+H]+=502. A reação foi resinada em temperatura ambiente, diluída comDCM, passada através de um chumaço de celite e sílica gel (1 cm deespessura cada) com a ajuda de DCM e um uma porção pequena de MeOH. Ofiltrado foi concentrado para dar 5-fluoro-4-(2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilamino)fenóxi) piridin-3-il) pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butila, que foi realizadosem outra purificação. MS Calculado para C34H28FN7O3: [M] =601.Encontrado: [M+l]+=602.
Etapa 3. N-(4-(3-(2-Amino-5-fluoropirimidin-4-iD piridin-2-ilóxi) fenil)-4-fenilftalazin-1 -amina
Em RBF, 5-fluoro-4-(2-(4-(4-fenilftalazin-l-ilamino) fenóxi)piridin-3-il) pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butila (1,46 g, 2,43 mmol) foidissolvido em DCM (4,86 ml, 2,43 mmol). TFA (749 μΐ, 9,72 mmol) foiadicionado em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperaturaambiente. Após 20 min, LCMS mostrou principalmente material de partida. 1mL de TFA foi adicionado e a reação foi deixada agitar em temperaturaambiente durante a noite. Após 16 h, a reação foi concentrada e o resíduodissolvido em DCM. A solução foi resfriada a 0 °C e neutralizada com 2N deNaOH. A pH=5-7, o produto como um precipitado sólido branco. A pH>7, oproduto dissolve em DCM. O precipitado foi filtrado com auxiliar de DCM. Oproduto sólido foi deixado de lado, enquanto o filtrado foi concentrado. Oresíduo foi diluído com uma porção pequena de DCM. Agua foi adicionada.Éter foi adicionado e a solução toda foi triturada para precipitar o produtoadicional. O sólido foi filtrado com a ajuda de Et2O. Esta cultura foicombinada com a primeira cultura de sólidos. O produto foi purificado porcromatografia de coluna em 120 g de sílica gel usando 70:30 DCM:(90:10:1DCM:Me0H:NH40H). Frações contendo o produto foram combinadas, econcentrada, para dar um sólido branco indefinido, que foi triturado em Et2O.O sólido amarelo resultante foi filtrado com a ajuda de Et2O e secado a ar. Ossólidos foram purificados ainda via RPLC e somente as frações ácidas Gilsoncontendo o produto foram combinadas, diluídas com DCM, e lavadas comNaHCO3 saturado. O orgânico foi secado sobre MgSO4, filtrado, econcentrado para dar N-(4-(3-(2-amino-5-fluoropirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi)fenil)-4-fenilftalazin-1 -amina. MS Calculado para C29H20FN7O: [M]+=501.Encontrado: [M+l]+=502.
Exemplo 470
<formula>formula see original document page 155</formula>
Síntese de 3-((4-((3-(2-Amino-4-pirimidinil)-2-piridinil) óxi)fenil) amino)-6-fenil-4-piridazinacarboxilato de metila
Um RBF foi carregado com 4-(dimetilamino) piridina (5,4 mg,44 μmol), ácido 3-(4-(3-(2-aminopirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenilamino)-6-fenilpiridazina-4-carboxílico (210 mg, 440 μmol), metanol (53 μΐ, 1319μmol) e 1,3 mL de DCM. A mistura foi resfriada a 0°C e 1,3-diciclohexilcarbodiimida (100 mg, 484 μmol) dissolvida em 1,3 mL de DCMfoi adicionado. A mistura heterogênea foi deixada aquecer em temperaturaambiente e agitada durante 4 h. 1,3 mL de DMF foi adicionado e a reação foiagitada em temperatura ambiente durante 72 h. A mistura foi filtrada atravésde um chumaço de Celite, lavada com DCM. O filtrado foi concentrado duasvezes a partir de tolueno para remover o excesso de DMF. O material brutofoi purificado por cromatografia de sílica gel, 0-10% de MeOH/dDCM. Outrapurificação foi feita por cromatografia de fase reversa, Gilson, 5-75% deacetonitrila/0,1% de TFA durante 14 min para dar 3-(4-(3-(2-aminopirimidin-4-il) piridin-2-ilóxi) fenilamino)-6-fenilpiridazina-4-carboxilato de metila demodo límpido como um sólido amarelo brilhante. MS m/z = 492 [M+H]+.Calculado para C27H2IN7O3: 491,50.
Exemplo 471
Síntese de 3-cloro-4-metóxi-6-fenilpiridazina:
3,4-Dicloro-6-fenilpiridazina foi sintetizado de ácido g-oxobenzenobutanóico e l-(fenilmetil) hidrazina em 2 etapas de acordo comum procedimento por Sircar (Sircar, I. J. Het. Chem. 1983, 20, 1473-1476.)3,4-Dicloro-6-fenilpiridazina (100 mg, 0,44 mmol) foi combinado commetóxido de sódio (1,1 mL de uma solução de 0,50M em metanol, 0,55mmol, 1,25 equiv.) e metanol (296 μl, 1,5M) em um tubo re-selável eaquecido a 65 0C durante 1 hora. O metanol foi evaporado a vácuo, e água foiadicionada no resíduo. A mistura foi extraída com DCM, secada sobreK2CO3, filtrada e concentrada a vácuo, para dar 3,4-dimetóxi-6-fenilpiridazinae 3-metóxi-4-cloro-6-fenilpiridazina, o composto título, como um sólido.
Exemplo 472
Síntese de 7-cloro-4-fenilfuro[3,2-d]piridazina
Etapa 1. N-terc-butilfuran-2-carboxamida
A uma suspensão de ácido furan-2-carboxílico (10,0 g, 89mmol) em 100 mL DCM a 0 0C sob nitrogênio foi adicionado DMF (0,069ml, 0,89 mmol) e cloreto de oxalila (9,9 ml, 112 mmol) lentamente emquantidades pequenas durante 5 min. A reação foi deixada aquecer emtemperatura ambiente. Após 3 h, a solução límpida foi concentrada a vácuo eo óleo resultante foi dissolvido em 75 mL de THF e resfriada a 0 0C. Umasolução de terc-butilamina (28 ml, 268 mmol) em 25 mL THF foi adicionadaem gotas durante 1 h. O banho foi deixado expirar e a suspensão foi agitadadurante o final de semana. A reação foi concentrada a vácuo e dividida entreIN de NaOH e DCM. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM.As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para dar N-terc-butilafuran-2-carboxamida como um sólido branco. MS m/z = 168[M+H]+. Calculado para C9Hi3NO2: 167,2.
Etapa 2. 3-Benzoil-N-terc-butilafuran-2-carboxamida
A uma solução agitada de N-terc-butilafuran-2-carboxamida(1,8 ml, 12 mmol) em 100 mL DME sob argônio a -78 0C foi adicionado tert-butil lítio, 1,7 M de solução em pentano (14 ml, 24 mmol) lentamente emgotas durante 5 min. A mistura heterogênea de reação foi deixada agitar 1 h,em cujo ponto uma solução de N-terc-butilafuran-2-carboxamida (1,8 ml, 12mmol) em 10 mL de DME foi adicionado durante 5 min, em gotas. Após 15min, o banho foi removido e a reação foi deixada aquecer em temperaturaambiente. A reação foi resfriada bruscamente por adição de cloreto de amônioaquoso saturado, água, e EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode sódio anidro, filtrada, e concentrada a vácuo. O material resultante foipurificado por cromatografia de sílica gel, ISCO, 80 g, 0-40% deEtOAc/hexanos durante 33 min para dar um semi-sólido. Este material foitriturado 3 χ hexanos para dar 3-benzoil-N-terc-butilafuran-2-carboxamidacomo cristais branco. MS m/z = 272 [M+H]+. Calculado para C16H17NO3:271,3.
Etapa 3. Ácido 3-benzoilfuran-2-carboxílico
Para suspensão de 3-benzoil-N-terc-butilfuran-2-carboxamida(0,863 g, 3,18 mmol) em 4 mL de dioxano e 3 mL água foi adicionado ácidosulfurico (1,02 ml, 19,1 mmol). A mistura foi selada e aquecida a 120 0Cdurante um total de 48 h. Mais 3,0 equiv de H2SO4 foram adicionados, e areação foi aquecida durante 8 h. A reação foi resfriada e dividida entre água eDCM. A camada aquosa foi extraída com DCM (4x), e os orgânicoscombinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados, econcentrados a vácuo para dar ácido 3-benzoilfuran-2-carboxílico como umsemi-sólido marrom. Este material foi usado sem outra purificação. MS m/z =217 [M+H]+. Calculado para C12H8O4: 216,2.
Etapa 4. 4-Fenilfuro|"3,2-d"|piridazin-7-ol
Uma solução marrom de ácido 3-benzoilfuran-2-carboxílico(0,770 g, 3,56 mmol) e hidrazina anidra (0,568 ml, 17,8 mmol) foi aquecida a100 0C em um tubo selado durante aproximadamente 72 h. A reação foiresfriada, e diluída com NH4Cl aquoso saturado e EtOAc. A camada orgânicafoi lavada com NH4Cl aquoso saturado e salmoura, e secada sobre sulfato desódio anidro, filtrada, e concentrada a vácuo para dar 4-fenilfuro[3,2-d]piridazin-7-ol, que foi usado sem outra purificação. MS m/z = 213 [M+H]+.
Calculado para C12H8N2O2: 212,2.
Etapa 5. Cloro-4-fenilfuro [3,2-dlpiridazina
Uma suspensão de 4-fenilfuro[3,2-d]piridazin-7-ol (0,327 g,1,5 mmol) e piridina (0,38 ml, 4,6 mmol) em 5 mL de POCI3 foi aquecidacom um condensador de refluxo de água resfriada com tubo de secagem a 130°C durante 3 h. A solução marrom foi resfriada e a reação julgada completapor LCMS. A reação foi despejada sobre gelo com agitação. A solução foineutralizada com 6 N de NaOH e gelo para controlar a temperatura. A misturaresultante foi extraída em DCM (3x). Os extratos orgânicos combinadosforam secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados, e concentrados avácuo. O sólido foi adsorvido sobre 2 g de sílica gel de DCM/MeOH esecado. O material foi purificado por cromatografia de sílica gel, eluindo com0-20% de EtOAc/DCM para dar 7-cloro-4-fenilfuro[3,2-d]piridazina comoum sólido branco indefinido. MS m/z = 231 [M+H]+. Calculado paraC12H7ClN2O: 230,7.
Exemplo 473
<formula>formula see original document page 158</formula>
Síntese de Nl-(4-fenilftalazin-l-il)benzeno-l,4-diamina
Benzeno-1,4-diamina (0,337 g, 3,12 mmol) e l-cloro-4-fenilftalazina (0,500 g, 2,08 mmol) foram tratados com 7,5 mL de 2-BuOHem um tubo selado e aquecido a 110 °C. A reação rapidamente se tornou umamassa amarela sólida. Após várias horas, a reação foi resfriada e diluída comágua. A suspensão foi então dividida entre DCM e IN de NaOH. A camadaaquosa foi extraída em DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e concentradas a vácuo. Omaterial resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel, ISCO, 40 g,0-10% de MeOH/MC para dar Nl-(4-fenilftalazin-l-il) benzeno-l,4-diaminacomo um sólido laranj a-marrom. MS m/z = 313 [M+H]+. Calculado paraC20H16N4: 312,4.
Exemplo 474
Síntese de 4-(3-bromopiridin-2-ilóxi) benzenamina
3-Bromo-2-cloropiridina (10,3 g, 53,4 mmol), 4-aminofenol(7,00 g, 64,1 mmol), carbonato de césio (34,8 g, 107 mmol), e DMSO (53 ml,53,4 mmol) foram adicionados em um tubo de pressão. O tubo foi tampado ecolocado em um banho de óleo preaquecido a 130 °C. Após 16 h, a mistura dereação foi agitada e resfriada em água gelada. Água foi adicionada lentamentena mistura e o produto precipitado como um sólido cinza. Os sólidos foramlavados com água, secados sob vácuo em temperatura ambiente para dar 4-(3-bromopiridin-2-ilóxi) benzenamina. MS Calculado para CnI^BrN2O:[M]+=264. Encontrado [M+H]+=265.
Exemplo 475
<formula>formula see original document page 159</formula>
Síntese de 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilóxi) benzenamina
Em um tubo selado foi adicionado 4-(3-bromopiridin-2-ilóxi)benzenamina (5,38 g, 20,0 mmol), 1,4-dioxano (101 ml, 20,0 mmol), eacetato de potássio (6,00 g, 61,0 mmol). O tubo foi purgado com argônio.Então PdCl2(DPPF) (0,700 g, 1,00 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-l,3,2-dioxaborolano (13,0 g, 53,0 mmol)foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h emtemperatura ambiente até uma solução marrom profundo ser formada. O tubode reação foi então colocado em um banho de óleo preaquecido a 85 °C. Após18 h, a reação foi resfriada em temperatura ambiente e passada através de umchumaço de celite com a ajuda de EtOAc para remover as impurezas pretas. Ofiltrado foi concentrado para dar um óleo marrom. O óleo foi colocado sobvácuo durante o fim-de-semana e se tornou um sólido de 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilóxi) benzenamina. MSCalculado para CnH2IBN2O3: [M]+=312. Encontrado: [M+H]+=313.
Exemplo 476
<formula>formula see original document page 160</formula>
Síntese de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito em W02003082289A1. Uma solução de IH-pirrolo[2,3-b]piridina (10,0 g, 84,6 mmol) em EtOAc (846 ml, 84,6 mmol) foiresfriada a 0°C. A uma solução fria foi adicionada uma solução de mCPBA(103 mmol, 23,1 g, 77% puro) em 53 mL de EtOAc durante um período de1,5 h. Um adicional de 100 mL de EtOAc foi adicionado a diluir a reação. OmCPBA residual foi lavado na mistura de reação por uma porção adicional deEtOAc (25 mL). Um lote de sólido precipitou da solução. A soluçãoresultante foi aquecida em temperatura ambiente, e deixada agitar emtemperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e asuspensão resultante foi filtrada para coletar o N-óxido como o sal de ácidometa-clorobenzóico. O sólido foi lavado com EtOAc adicional e secado sobvácuo. O produto, sal de 1-óxido lH-pirrolo[2,3-b]piridina de mCBA foiobtido como um sólido amarelo claro. 1H RMN em MeoH deuterado indicadopredominantemente o sal mCBA do N-óxido.
O sal mCBA foi tratado com base aquosa para liberar o N-óxido. Uma suspensão do sal de N-óxido mCBA (35,5 g, 265 mmol) em 149mL de água deionizada a 15 0C foi tratada com quantidade suficiente desolução aquosa contendo 30% em peso de carbonato de potássio (11,0 g, 79,4mmol) para elevar o pH da suspensão entre 9,5 a 10,5. Água adicional (74mL) foi adicionada na mistura enquanto a temperatura foi mantida entre 150Cem temperatura ambiente durante 2 h. A suspensão foi resfriada a O0C durante5 h, e então filtrada para recuperar o precipitado. O precipitado foi lavadocom água e secado para dar o produto N-óxido branco, lH-pirrolo[2,3-b]piridina 1-óxido. 1H RMN (Bruker, 400 MHz, CD3OD) d: 8,23 (d, J - 6,3Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,71(d, J = 3,3 Hz, 1H).
Exemplo 477
<formula>formula see original document page 161</formula>
Síntese de 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito em W02003082289A1. Uma solução de azaindol N-óxido (6,82 g, 51,0 mmol) em DMF (36,0 ml, 470 mmol) foi aquecida a 50°C. Cloreto de metanossulfonila (11,0 ml, 137 mmol) foi adicionado nasolução aquecida em uma tal taxa de modo a manter a temperatura de reação a65 a 75 °C. A mistura resultante foi aquecida a 68-77 °C até a reação foijulgada completa por RPLC. O tempo de reação total foi de 4 horas. A reaçãofoi resfriada em temperatura ambiente e resfriada bruscamente com água (10mL). A mistura foi resfriada a 5 °C. 10 N de uma solução de NaOH foiadicionado para elevar o pH da solução a 7. A suspensão resultante foiaquecida em temperatura ambiente, agitada durante 1 h, e então filtrada paracoletar o produto. O produto foi lavado com água adicional e secado sobvácuo. Sólido da cor de ferrugem, 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina foicoletado. 1H RMN (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6) 12,0 (br s, 1H), 8,19 (d, J =5,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 3,0Hz, 1H).
Exemplo 478<formula>formula see original document page 162</formula>
Síntese de 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato deterc-butila
A uma solução de 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (3,00 g,19,7 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,20 g, 9,83 mmol), diclorometano(67,8 ml, 19,7 mmol) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (4,72 g,21,6 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sobnitrogênio. Após 18 h, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2, lavadacom bicarbonato de sódio saturado, e lavada com salmoura. A fase orgânicafoi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada. A realização dacromatografia de coluna ISCO em sílica gel usando 90:10 HexiEtOAc deu oproduto como um óleo incolor. O óleo foi colocado no forno a vácuo durantea noite para remover EtOAc. Sólido branco, 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carboxilato de terc-butila se formou lentamente sob vácuo. MSCalculado para C12Hl3ClN2O2: [M]+=252. Encontrado: [2M+Na]+= 527.
Exemplo 479
<formula>formula see original document page 162</formula>
Síntese de 3,3-dibromo-4-cloro-lH-pirrolo[2,3-blpiridin-2(3H)-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito em W02001046196A1. Para uma suspensão agitadade 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,00 g, 13,1 mmol) em t-BuOH (131 ml,13,1 mmol) foi adicionado tribrometo de piridínio (14,1 g, 44,2 mmol) porporções pequenas. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. Após 3 h, LCMS mostrou um produto e um produto mono bromado. 5,00 gde Tribrometo de piridínio foram adicionados. Após 1,5 h, LCMS mostrouprincipalmente produto e excesso de tribrometo de piridínio. Após outra 0,5 h,água foi adicionada e o todo foi diluído com EtOAc até todos os sólidosforam dissolvidos. O produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada sobre MgS04, filtrada, e concentrada.
Trituração do produto bruto com hexanos deu um sólido laranja. 1H RMNconfirmou o produto, 3,3-dibromo-4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona (4,07 g, 95% de rendimento). O produto foi insolúvel em DCM e CHCl3.MS Calculado para C7H3Br2ClN2O: [M]+=324. Encontrado: [M+H]+ = 325,[M+3H]+= 327.
Exemplo 480
<formula>formula see original document page 163</formula>
Síntese de 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona
O composto título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito em W02001046196A1. Uma mistura de 3,3-dibromo-4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona (4,07 g, 12,5 mmol), pó de zinco(8,15 g, 125 mmol), AcOH (54,2 ml, 12,5 mmol), e MeOH (54,2 ml, 12,5mmol) foi agitada em temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura de reação foipassada através de um chumaço de celite com a ajuda de EtOAc. O filtradofoi então diluído com salmoura. O todo foi extraído com EtOAc. A camadaorgânica foi ainda lavada com salmoura, secada sobre MgS04, filtrada,concentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel usando 70:30 DCM:(90:10:1 DCMMeOrtNH4OH). Frações contendo oproduto foram concentradas. Sólido semelhante a algodão branco, 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona foi obtido. MS Calculado paraC7H5ClN2O: [M]+= 168. Encontrado: [M+H]+=169.
Exemplo 481
<formula>formula see original document page 163</formula>Síntese de 6-(3-bromopiridin-2-ilóxi) piridin-3-amina3-Bromo-2-cloropiridina (7,27 g, 37,8 mmol), 5-aminopiridin-2-ol (4,99 g, 45,3 mmol), carbonato de césio recentemente triturado (36,9 g,113 mmol), e DMSO (37,8 ml, 37,8 mmol) foram adicionados em um vaso depressão de fundo redondo de vidro equipado com uma barra de agitação. Ovaso foi selado e colocado em um banho de óleo preaquecido a 130 °C. Após18 h, a reação foi diluída com EtOAc (4x250 mL) e a solução toda foisonicada. Depois do sólido assentar, o topo da solução foi decantado atravésde um chumaço de celite e sílica gel (cada camada foi de 1 cm). Esteprocedimento foi repetido para o resíduo de sal que foi deixado no frasco pararemover o produto e DMSO do sal. O filtrado foi concentrado para dar umóleo que incluiu o produto e DMSO. O produto foi extraído com EtOAc(3x300 mL) e DCM (1x100 mL). O EtOAc e as camadas DCM foram lavadasseparadamente com uma quantidade mínima de salmoura. As fases orgânicasforam secadas separadamente sobre uma quantidade mínima de MgSO4. OMgS04 foi filtrado e os filtrados foram combinados e concentrados. Umsólido verde claro úmido foi obtido. O sólido foi triturado com hexanos. Osólido foi filtrado, coletado, e secado sob vácuo. O produto, 6-(3-bromopiridin-2-ilóxi) piridin-3-amina foi coletado como sólidos castanho.Uma segunda batelada foi obtida a partir do filtrado. O filtrado foiconcentrado para dar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia decoluna ISCO usando 90:10 DCM:(90:10:1 DCMrMeOHiNH4OH). Um sólidoamarelo claro, foi obtido, secado sob vácuo, dando uma amostra ID: Umsólido verde úmido foi obtido, secado sob vácuo. MS Calculado paraC10H8BrN3O: [M]+= 265. Encontrado [M+l]+ = 266.
Exemplo 482
<formula>formula see original document page 164</formula>
Síntese de 4-cloropicolinoil (metil) carbamato de terc-butilaO composto título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito nas referências: Marino, J. P.; Rubio, M. B.; Cao, G.;de Dios, A. J. Am. Chem. Soe. 2002, 124, 13398. (b) Diaz, D. D.; Finn, M. G.Org. Lett. 2004, 6, 43. (c) Padwa, A.; Brodney, Μ. A.; Lynch, S. M.;Rashatasakhon, P.; Wang, Q.; Zhang, H. J. Org. Chem. 2004, 69, 3735).
Uma solução de 4-cloro-N-metilpicolinamida (1,00 g, 5,86mmol) em THF (11,7 ml, 5,86 mmol) foi resfriada a -78 °C. Então n-BuLi(2345 μl, 5862 μmol) em THF foi adicionado em gotas a -78 °C. Umasuspensão amarela espessa foi formada em 5 min. A suspensão foi agitada a -78 °C durante 30 min, então aquecida a 0 °C, agitada nesta temperaturadurante 10 min, e resfriada de volta a -78 °C. Dicarbonato de di-terc-butila(2,30 mg, 10,6 mmol) em 5 mL de THF foi adicionado em gotas. A reação foiagitada a -78 °C durante 0,5 h e a 0 °C durante 20 min, e aquecida emtemperatura ambiente durante 10 min. LCMS mostrou um produto a 2,231min composto de [M]+, [M+Na]+, [2M+Na]+; e material de partida a 1,631min em uma relação de 1:3. Após 20 min, LCMS mostrou mais produtoformado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Após2 dias, LCMS mostrou 1:1 Prod:SM. A reação foi parada. O todo foi extraídocom EtOAc, lavado com salmoura, secado sobre MgS04, filtrado, econcentrado. O produto foi purificado realizando-se a cromatografia decoluna em sílica gel usando 80:20 Hex:EtOAc. 1H RMN mostrouprincipalmente produto. O produto, 4-cloropicôlinoil (metil) carbamato deterc-butila (849 mg, 54% de rendimento) foi coletado como um sólidoamarelo claro. MS Calculado para Ci2Hi5ClN2O3: [M]+=270. Encontrado[2M+Na]+=563.
Exemplo 483
<formula>formula see original document page 165</formula>
Síntese de 3-(3-cloropropil)-2-fluoro-4-iodopiridinaA uma solução de -78 °C de 2-fluoro-3-iodopiridina (186 mg,834 μπιοί) em tetrahidrofurano (4171 μΐ, 834 μιηοΐ) foi adicionado umasolução de 2M LDA (500 μΐ, 1,00 mol) em heptano/THF a -78 °C. Após 1 h a-78 °C, l-cloro-3-iodopropano (512 mg, 2,50 mmol) em 0,5 mL de THF foiadicionado na solução aniônica lentamente a -78°C. Após 30 min a -78°C, areação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Areação foi diluída com DCM, lavada com salmoura, secada sobre MgS O4,filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado realizando a cromatografia decoluna em sílica gel usando 95:05 HexiEtOAc. Frações contendo o produtoforam concentradas. 1H RMN mostrou o produto, 3-(3-cloropropil)-2-fluoro-4-iodopiridina. Uma mistura de líquido amarelo claro / sólido foi coletada.MS Calculado para C8H8ClFIN: [M]+=299. Encontrado: [M+H]+=300. HRMSCalculado para C8H8ClFIN: [M]+=298,9447. Encontrado: [M+H]+ =299,9752. pf= 24-25 °C.
Exemplo 484
<formula>formula see original document page 166</formula>
Síntese de 5-iodo-l,2,3,4-tetrahidro-l,8-naftiridina
3-(3-Cloropropil)-2-fluoro-4-iodopiridina (3,31 g, 11 mmol),hidróxido de amônio (71 mL, 20 ml, 553 mmol, 28,0 - 30,0%), acetato deamônio (12 g, 155 mmol), iodeto de potássio (3,9 g, 23 mmol), carbonato depotássio (7,6 g, 55 mmol), e DMF (22 ml, 11 mmol) foram adicionados emum tubo selado. O tubo foi selado e colocado em um banho de óleo a 60 °C.Após 7 h, a reação foi resinada em temperatura ambiente. Cristais incoloresforam formados. A reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foiextraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, econcentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel usando Hex e 70:30 Hex:EtOAc. Uma suspensão foi obtida. Estasuspensão foi diluída com DCM, lavada com água para remover o DMF,lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. Sólidobranco indefinido foi obtido. 1H RMN mostrou principalmente o produto, 5-iodo-l,2,3,4-tetrahidro-l,8-nafliridina. Este material foi realizado na próximaetapa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,3Hz, 1H), 4,90 (br s, lH),3,39.pf= 117- 118 °C.
Exemplo 485
<formula>formula see original document page 167</formula>
Síntese de 2-(2-fluoro-4-iodopiridin-3-il) etilcarbamato deterc-butila
A solução a -78 0C de 2-fluoro-3-iodopiridina (7,61 g, 34,1mmol) em tetrahidrofurano (171 ml, 34,1 mmol) foi adicionada uma soluçãode 2M LDA (20,5 ml, 41,0 mmol) em heptano/THF a -78 °C. Após 1 h 20min a -78 °C, sulfamidato (9,90 g, 44,4 mmol) em 80 mL de THF foiadicionado na solução aniônica lentamente a -78 °C durante 10 min. Após 30min, a reação foi aquecida em temperatura ambiente e a reação foi agitadadurante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com 70 mLde água e tratado com 6 N de HCl até o pH=l. Após 1,5 h, uma alíquota foiremovida, diluída com EtOAc, e neutralizada com NaHCO3 saturado. LCMSda camada orgânica mostrou 2-(2-fluoro-4-iodopiridin-3-il) etilcarbamato deterc-butila a 2,250 min como [M+H]+=367. Após 2 h, a reação foi resfriada a0°C, 100 mL de DCM foi adicionado, e o todo foi neutralizado lentamentecom NaHCO3 saturado e NaHCO3 sólido a pH=7. O produto foi extraído comDCM (3x100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobreMgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel usando 80:20 HexiEtOAc para coletar o produto. Óleoamarelo viscoso se tornou um sólido castanho claro. 1H RMN mostrouprincipalmente produto, 2-(2-fluoro-4-iodopiridin-3-il) etilcarbamato de terc-butila. MS Calculado para Ci2H16FIN2O2: [M]+ = 366. Encontrado:[Μ+Η]+=367. HRMS Calculado para Ci2H16FIN2O2: [M]+ = 366,0313.Encontrado: [M+H]+ = 367,0324.
Exemplo 486
<formula>formula see original document page 168</formula>
Síntese de 2-(2-fluoro-4-iodopiridin-3-il) etanamina
TFA (0,677 ml, 8,79 mmol) foi adicionado em uma solução de2-(2-fluoro-4-iodopiridin-3-il) etilcarbamato de terc-butila (1,61 g, 4,40mmol) em DCM (6,28 ml, 4,40 mmol). Após 4 h, LCMS mostrouprincipalmente material de partida. 1 mL de TFA foi adicionado. Após 16 h, areação foi diluída com DCM, neutralizada com NaHCO3 saturado. O produtofoi extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secadasobre MgSO4, e concentrada para dar um sólido colorido cremoso, 2-(2-fluoro-4-iodopiridin-3-il) etanamina. MS Calculado para C7H8FrN2: [M]+ =266. Encontrado: [M+H]+= 267. HRMS Calculado para C7H8FIN2: [M+H]+ =266,9789. Encontrado: [M+H]+= 266,9802.
Exemplo 487
<formula>formula see original document page 168</formula>
Síntese de 4-iodo-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
2-(2-Fluoro-4-iodopiridin-3-il) etanamina (666 mg, 2503μπιοί), carbonato de potássio (727 mg, 5,26 mmol), e DMF (5,00 ml, 2,50mmol) foram adicionados em um tubo selado. O tubo foi selado e colocadoem um banho de óleo a 60 °C. Após 23 h, a reação foi diluída com DCM,lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduofoi dissolvido em 50 mL de DCM e lavada com água (3x30 mL) para removerDMF. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4,filtrada, e concentrada. Sólido laranja escuro (semi-líquido) foi obtido. 1HRMN mostrou principalmente produto ciclizado desejado, 4-iodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS Calculado para C7H7IN2: [M]+ = 246.Encontrado: [M+H]+=247.
Exemplo 488
<formula>formula see original document page 169</formula>
Síntese de ácido 2-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino) fenóxi)piridin-3 -ilborônico
Ácido 2-(4-aminofenóxi) piridin-3-ilborônico (478 mg, 2,08mmol), 1-cloro-4-fenilftalazina (500 mg, 2,08 mmol) e butan-2-ol (4,16 ml,2,08 mmol) foram colocados em um tubo selado. O vaso de reação foi seladoe a mistura aquecida a 100°C. Após 1 h 45 min, a reação foi resfriada emtemperatura ambiente. Hexano foi adicionado e o sólido castanho precipitadofoi filtrado com hexanos. LCMS dos sólidos indicou o produto, ácido 2-(4-(4-fenilftalazin-1-ilamino) fenóxi) piridin-3-ilborônico. MS Calculado paraC25H19BN4O: [M]+= 434. Encontrado: [M+1]+ = 435.
Exemplo 489
<formula>formula see original document page 169</formula>
Síntese de 3-cloro-4-etil-6-fenilpiridazinaUm RBF foi carregado com 3-cloro-4-metil-6-fenilpiridazina(5,0 g, 24 mmol) e 120 mL de THF sob nitrogênio, e a solução foi resfriada a-78°C. Diisopropilamida de lítio, 2,OM em heptano/THF/ etilbenzeno (15 ml,29 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a -78°C durante 5 min,seguido por temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi resfriada a -78°C e iodeto de metila (1,8 ml, que foi passado através de um tampão dealumina básica antes de usar, foi adicionado em gotas. Após agitação a -78°Cdurante 5 min, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 h.Água foi adicionada para resfriar bruscamente a reação, e a mistura foiconcentrada e dividida entre diclorometano e água. As camadas foramseparadas e a porção aquosa foi extraída com DCM adicional. Os orgânicoscombinados foram secados com MgSO^ filtrados e concentrados. O materialbruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (100% de DCM a 95/5DCM/MeOH) para dar 3-cloro-4-etil-6-fenilpiridazina como um sólidocastanho. MS m/z = 219 [M+H]+. Calculado para Ci2Hi1ClN2: 218,68.
Exemplo 490
<formula>formula see original document page 170</formula>
Síntese de 4-etil-N-(4-metoxifenil)-6-fenilpiridazin-3-amina
Um frasco de pressão foi carregado com 3-cloro-4-etil-6-fenilpiridazina (1,00 g, 4,57 mmol), 1,4-anisidina (0,526 ml, 4,57 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (o) (0,105 g, 0,114 mmol), S-Phos (0,188g, 0,457 mmol), terc-butóxido de sódio (0,615 g, 6,40 mmol) e 13,8 mL detolueno. O frasco foi selado e a mistura de reação foi aquecida a 100 °Cdurante 1 h. Quando do resfriamento, a mistura foi diluída com DCM e lavadacom água. A porção orgânica foi secada com MgS04, filtrada e concentrada.O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel usando 5% deMeOH/DCM para dar 4-etil-N-(4-metoxifenil)-6-fenilpiridazin-3-amina comoum sólido castanho. MS m/z = 306 [M+H]+. Calculado para Ci9Hi9N3O:305,37.
Exemplo 491
<formula>formula see original document page 170</formula>
Síntese de 4-(4-etil-6-fenilpiridazin-3-ilamino) fenolUm RBF foi carregado com 13,9 mL de 1:1 AcOHrHBr e 4-etil-N-(4-metoxifenil)-6-fenilpiridazin-3-amina (1,27 g, 4,16 mmol). O frascofoi equipado com um condensador de refluxo e foi aquecido a 140 °C durante4 h. Quando do resfriamento, a mistura de reação foi despejada em águagelada e levada a pH neutro por adição cuidadosa de 2M Na2COs aquoso. Oprecipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo paradar 4-(4-etil-6-fenilpiridazin-3-ilamino) fenol como um sólido castanho. MSm/z = 292 [M+H]+. Calculado para Ci8H17N3O: 291,35.
Exemplo 492
<formula>formula see original document page 171</formula>
Síntese de ácido 3-cloro-6-fenilpiridazina-4-carboxílico
Um RBF de 250 mL foi carregado com 56 mL de THF anidro,resfriado a -78°C e mantido sob atmosfera de nitrogênio. Butil lítio (2,5 M,5770 μl, 14426 μmol) foi adicionado, seguido por 2,2,6,6-tetrametilpiperidina(2656 μl, 15737 μmol). A mistura foi aquecida a 0 °C, agitada nestatemperatura durante 0,5 h, então re-resfriada a -78°C. 3-cloro-6-fenilpiridazina (2,5 g, 13114 μmol) foi dissolvida em um vaso separado emTHF quente (-20 mL) e foi adicionada via seringa rapidamente e em porçõespara evitar a precipitação. A mistura se tornou vermelho escuro quando daadição, e foi agitada durante 0,5 h a -78 °C. Dióxido de carbono (s) foiadicionado a um vaso separado equipado com um tubo de secagem e foiconectado na mistura de reação via tubulação adicional. Após exposição adióxido de carbono (g), a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 10min. A reação foi resfriada bruscamente por adição de 25 mL 25% de HClconcentrada/THF e foi deixada aquecer em temperatura ambiente. A misturafoi diluída com DCM e lavada com água. A porção orgânica foi lavada com 1M de NaHCO3 duas vezes. A porção aquosa foi cuidadosamente acidificadacom HCl concentrado em que o produto despedaçou. O sólido foi filtrado,lavado com água e secado para dar ácido 3-cloro-6-fenilpiridazina-4-carboxílico. MS m/z = 235 [M+H]+. Calculado para C11H7ClN2O2: 234,64.
A invenção ainda provê métodos para a fabricação decompostos de fórmulas I-III. Por exemplo, e em uma forma de realização,provê-se um método de fabricar um composto de fórmula 1, o métodocompreendendo a etapa de reagir composto de fórmula A
<formula>formula see original document page 172</formula>
com um composto de fórmula B
<formula>formula see original document page 172</formula>
em que C1, C2, D, L1, Z e R3"4 de composto de fórmula A e A1,A2 e R6-8 de composto de fórmula B são como definidos aqui, e X é umhalogênio, para fabricar um composto de fórmula I. Este método tambémpode ser usado para fabricar um composto de fórmulas II e III.
Apesar dos exemplos descritos acima proverem processos parasintetizar compostos de fórmulas I-III, outros métodos podem ser usados parapreparar estes compostos. Nos procedimentos descritos aqui, as etapas podemser realizadas em uma ordem alternada e podem ser precedidas, ou seguidas,por etapas de proteção/ desproteção como necessário.
Métodos envolvendo o uso de grupos de proteção podem serusados. Particularmente, se um ou mais grupos funcionais, por exemplo,grupos carbóxi, hidróxi, amino ou mercapto, forem ou precisarem serprotegidos na preparação dos compostos da invenção, porque eles não sãodestinados a tomar parte em uma reação específica ou transformação química,vários grupos de proteção convencionais podem ser usados. Por exemplo,podem ser usados grupos de proteção tipicamente usados na síntese decompostos naturais e sintéticos, incluindo peptídeos, ácidos nucleicos,derivados dos mesmos e açúcares, tendo múltiplos centros reativos, centrosquirais e outros sítios potencialmente suscetíveis a reagentes e/ou condiçõesde reação.
Os grupos de proteção já podem estar presentes emprecursores e devem proteger os grupos funcionais em questão contra asreações secundárias indesejadas, como acilações, eterificações, esterificações,oxidações, solvólise, e reações similares. E uma característica dos grupos deproteção que eles prontamente se prestam, isto é, sem reações secundáriasindesejadas, para a remoção, tipicamente obtida por solvólise, redução,fotólise ou outros métodos de remoção como por atividade enzimática, emcondições análogas a condições fisiológicas. Também deve ser apreciado queos grupos de proteção não devem estar presentes nos produtos finais. Osversados na técnica sabem, ou podem facilmente estabelecer, quais grupos deproteção são apropriados com as reações aqui descritas.
A proteção de grupos funcionais por grupos de proteção, osgrupos de proteção propriamente ditos, e suas reações de remoção(comumente referidas como "desproteção") são descritos, por exemplo, emtrabalhos de referência padrão, como J.F.W. McOmie, Protective Groups inOrganic Chemistry, Plenum Press, Londres e New York (1973), em T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981),em The Peptides, volume 3, E. Gross e J. Meienhofer editores, AcademicPress, Londres e New York (1981), em Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4a edição, volume 15/1,Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), em H.D. Jakubke e H. Jescheit,Aminosâuren, Peptide, Proteine (Amino Acids, Peptides, Proteins), VerlagChemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel (1981), e em Jochen Lehmann,Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry ofCarbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Velarg,Stuttgart (1974).
Os procedimentos ainda podem usar condições de reaçãoapropriadas, incluindo solventes inertes, reagentes adicionais, como bases(por exemplo, LDA, DIEA, piridina, K2CO3, e outros), catalisadores, e formasde sais dos acima. Os intermediários podem ser isolados ou conduzidos insitu, com ou sem purificação. Métodos de purificação são conhecidos natécnica e incluem, por exemplo, cristalização, cromatografía (fase líquida e degás, e outras), extração, destilação, trituração, HPLC de fase reversa e outros,muitos dos quais foram usados nos exemplos acima. Condições de reaçãocomo temperatura, duração, pressão, e atmosfera (gás inerte, ambiente) sãoconhecidas na técnica e podem ser ajustadas como apropriado para a reação.
Todos os procedimentos sintéticos descritos aqui podem serrealizados tanto na ausência como na presença (geralmente) de solventes oudiluentes. Como apreciado pelos versados na técnica, os solventes devem serinertes com relação a, e devem ser capazes de dissolver, os materiais departida e outros reagentes usados. Os solventes devem ser capazes desolubilizar parcialmente ou totalmente os reagentes na ausência ou presençade catalisadores, agentes de condensação ou agentes de neutralização, porexemplo, trocadores iônicos, tipicamente trocadores catiônicos, por exemplona forma H+. A capacidade do solvente permitir e/ou influenciar o progressoou taxa da reação depende geralmente do tipo e propriedades do(s)solvente(s), das condições de reação incluindo temperatura, pressão,condições atmosféricas como em uma atmosfera inerte sob argônio ounitrogênio, e concentração, e dos reagentes propriamente ditos.Os solventes apropriados para conduzir as reações parasintetizar os compostos da invenção incluem, sem limitação, água; ésteres,incluindo alquila inferior - alcanoatos inferiores, por exemplo, EtOAc; éteresincluindo éteres alifáticos, por exemplo, Et2O e éter dimetílico de etilenoglicol ou éteres cíclicos, por exemplo, THF; hidrocarbonetos aromáticoslíquidos, incluindo benzeno, tolueno e xileno; álcoois, incluindo MeOH,EtOH, 1-propanol, IPOH, n- e t-butanol; nitrilas incluindo CH3CN;hidrocarbonetos halogenados, incluindo CH2Cl2, CHCI3 e CCI4; amidas deácido incluindo DMF; sulfóxidos, incluindo DMSO; bases, incluindo bases denitrogênio heterocíclicas, por exemplo, piridina; ácidos carboxílicos,incluindo ácidos alcanocarboxílicos, por exemplo, AcOH; ácidos inorgânicosincluindo HCl, HBr, HF, H2S04 e outros; anidridos de ácido carboxílico,incluindo anidridos de ácido alcano inferiores, por exemplo, anidrido acético;hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, incluindo ciclohexano,hexano, pentano, isopentano e outros, e misturas destes solventes, comopuramente combinações de solventes orgânicos, ou combinações de solventescontendo água, por exemplo, soluções aquosas. Estes solventes e misturas desolventes também podem ser usados no "projeto" da reação bem comoprocessando a reação e/ou isolando os(s) produto(s) da reação, como emcromatografia.
A invenção ainda inclui formas de sais de compostos defórmulas I, II e III. Os sais de um composto da invenção tendo um grupo deformação de sal podem ser preparados de um modo convencional ou modoconhecido dos versados na técnica. Por exemplo, os sais de adição de ácido dainvenção podem ser obtidos por tratamento com um ácido ou com umreagente de mudança aniônica apropriado. Um sal com duas moléculas deácido (por exemplo, um di-halogeneto) também pode ser convertido em umsal com uma molécula de ácido por composto (por exemplo, um mono-halogeneto); isto pode ser feito aquecendo em uma fusão, ou por exemploaquecendo como um sólido em vácuo elevado em temperatura elevada, porexemplo de 50°C a 170°C, sendo uma molécula do ácido expelida docomposto.
Os sais de ácido geralmente podem ser convertidos emcompostos de base livre, por exemplo, tratando o sal com agentes básicosapropriados, por exemplo com carbonatos de metal alcalino, carbonatos dehidrogênio de metal alcalino, ou hidróxidos de metal alcalino, tipicamentecarbonato de potássio ou hidróxido de sódio. Sais de adição de ácido e debase apropriados são ainda descritos na seção Definição aqui.
A invenção ainda engloba pró-drogas de compostos defórmulas I, II e III. Por exemplo, um grupo fosfato pode ser um derivado depró-droga de um grupo álcool ou um grupo amina, ou um éster pode ser umpró-droga de um grupo funcional de ácido carboxílico. Ver o exemplo 476aqui para a preparação de um grupo fosfato. Os grupos fosfato podem serincorporados em compostos desejados de fórmulas I, II e III a fim demelhorar a biodisponibilidade in vivo e/ou outras propriedadesfarmacocinéticas ou farmacodinâmicas do composto.
A invenção ainda engloba compostos "intermediários",incluindo estruturas produzidas pelos procedimentos sintéticos descritos, querisolados ou não, antes de obter o composto finalmente desejado. As estruturasresultantes da realização de etapas de um material de partida transiente,estruturas resultantes de divergência do(s) método(s) descrito(s) em qualquerestágio, e estruturas formando materiais de partida nas condições de reaçãosão todas "intermediários" incluídos na invenção. Além disso, estruturasusando materiais de partida na forma de um derivado reativo ou sal, ouproduzidas por um composto obtenível por meio do processo de acordo com ainvenção, e estruturas resultantes do processamento dos compostos dainvenção in situ também estão dentro do escopo da invenção.
Os materiais de partida da invenção tanto são conhecidos,comercialmente disponíveis, como podem ser sintetizados em analogia aosmétodos que são conhecidos na técnica. Muitos materiais de partida podemser preparados de acordo com processos conhecidos e, em particular, podemser preparados usando processos descritos nos exemplos. Nos materiais departida de sintetização, grupos funcionais podem ser protegidos com gruposde proteção apropriados quando necessário. Os grupos de proteção, suaintrodução e remoção são descritos acima.
Os compostos da presente invenção podem possuir, em geral,um ou mais átomos de carbono assimétricos e são, assim, capazes de existirna forma de isômeros ópticos bem como na forma de misturas racêmicas ounão racêmicas dos mesmos. Os isômeros ópticos podem ser obtidos porresolução de misturas racêmicas de acordo com processos convencionais, porexemplo, por formação de sais diastereoisoméricos, por tratamento com umabase ou ácido opticamente ativo. Exemplos de ácidos apropriados são ácidotartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluiltartárico ecanforsulfônico e, então, separação da mistura de diastereoisômeros porcristalização seguida por liberação das bases opticamente ativas destes sais.Um processo diferente para separação de isômeros ópticos envolve o uso deuma coluna cromatográfica quiral selecionada para maximizar a separação deenantiômeros. Ainda um outro método disponível envolve a síntese demoléculas diastereoisoméricas covalentes reagindo os compostos da invençãocom reagentes quirais, como um ácido opticamente puro em uma formaativada ou um isocianato opticamente puro. Os diastereoisômeros sintetizadospodem ser separados por meios convencionais como cromatografia,destilação, cristalização ou sublimação, e então hidrolisados para liberar ocomposto enantiomericamente puro. Os compostos opticamente ativos dainvenção podem ser do mesmo modo obtidos usando materiais de partidaopticamente ativos. Estes isômeros podem estar na forma de um ácido livre,uma base livre, um éster ou um sal.Os compostos desta invenção também podem serrepresentados em múltiplas formas tautoméricas. A invenção incluiexpressamente todas as formas tautoméricas dos compostos descritos aqui.
Os compostos também podem ocorrer nas formas isoméricasde ligação dupla eis- ou trans- ou E- ou Z-. Todas as formas isoméricas destescompostos são expressamente incluídas na presente invenção. Todas asformas de cristal dos compostos descritos aqui são expressamente incluídas napresente invenção.
Os substituintes nas porções de anel (por exemplo, fenila,tienila, etc.) podem ser fixados a átomos específicos, em que eles se destinama serem fixados no átomo, ou eles podem ser extraídos não fixados a umátomo específico, em que eles se destinam a serem fixados em qualquerátomo disponível que ainda não foi substituído por um átomo diferente de H(hidrogênio).
As transformações químicas sintéticas, bem comometodologias de grupos de proteção (proteção e desproteção) descritas acimae utilizáveis na sintetização dos compostos inibidores descritos aqui, sãoconhecidas na técnica e incluem, por exemplo, como as descritas em R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989);T.W. Greene e P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3aedição, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser e M. Fieser, Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);A.Katritzky e A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2a edição(2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, Reductions bythe Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2a edição, Wiley-VCH,(1997); e L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis, John Wiley and Sons (1995).
Os compostos da invenção podem ser modificados porfuncionalidades apropriadas apensas para melhorar propriedades biológicasseletivas. Estas modificações são conhecidas na arte e incluem as queaumentam a penetração biológica em um dado compartimento biológico (porexemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam adisponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administraçãopor injeção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção. Por meio deexemplo, um composto da invenção pode ser modificado para incorporar umgrupo hidrofóbico ou porção "gordurosa" em uma tentativa para melhorar apassagem do composto através de uma membrana hidrofóbica, como umaparede celular.
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos dainvenção (fórmulas I-III) variem com mudança estrutural, em geral, aatividade possuída pelos compostos de fórmulas I-III pode ser demonstradatanto in vitro como in vivo. Os seguintes testes farmacológicosexemplificados foram realizados com os compostos de acordo com ainvenção. Brevemente, os compostos representativos da invençãodemonstraram inibir a atividade de Aurora quinase seletivamente ou nãoseletivamente, em doses de menos do que 25 μΜ. Esta atividade demonstra autilidade dos compostos na profilaxia e tratamento de distúrbios proliferativoscelulares, incluindo câncer, como descrito aqui.
Testes de HTRF de Aurora quinase
Teste de fluorescência resolvida no tempo em fase homogênea(HTRF) de Aurora-A quinase - TPX2
O teste HTRF de Aurora-A começa com Aurora-A na presençade ATP fosforilando o peptídeo PLK biotinilado. A reação incuba durantecerca de 120 min. Os reagentes de detecção são adicionados para extinguirreação. Estes agentes param a reação diluindo a enzima e quelando os metaisdevido à presença de EDTA. Após adição, o teste é incubado durante a noitepara permitir o equilíbrio dos reagentes de detecção.
O teste HTRF de Aurora A compreende 1 μl de composto em100% de DMSO, 20 μΐ de ATP e PLK biotinilado, em 20 μl de Aurora A-TPX2 KD GST para um volume final de 41 μl. A concentração final de PLKé cerca de 1 μΜ. A concentração final de ATP é cerca de 1 μΜ (Km(aproximadamente) = 1 μΜ ± 0,1) e a concentração final de Aurora A é cercade 5 nM. As condições de tampão são como a seguir: HEPES 60 mM, pH 7,5,NaCl 25 mM, MgCl 10 mM, DTT 2 mM, 0,05% de BSA.
O teste é resinado bruscamente e interrompido com 160 μl dereagente de detecção. Os reagentes de detecção são como a seguir: Tampãofeito de Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EDTA 3 mM, 0,05% de BSA,0,1% de Tween 20. A estreptavidina aloficocianina é adicionada a estetampão antes da leitura (SA-APC) em uma concentração final no teste de0,0005 mg/ml, e anti-fosfoPLK Ab europilado (Eu-anti-PLK) em umaconcentração final de 0,02 nM.
A placa de teste é lida tanto em um Discovery como em umRubyStar. O eu-anti-PLK é excitado a 320 nm e emite a 615 nm para excitar oSA-APC que, por sua vez, emite a 655 nm. A relação de SA-APC a 655 nm(excitado devido à proximidade íntima com o Eu-anti-PLK devido àfosforilação do peptídeo) em Eu-anti-PKL livre a 615 nm irá ocasionar afosforilação do substrato.
Os seguintes compostos exemplares 42-45, 48-58, 60-64, 67,68, 70-84, 87-152, 155-162, 164-214 e 216-238 demonstraram uma atividadeinibitória média de menos do que 10 μΜ (IC50) no teste HTRF de Auroraquinase A. Os seguintes compostos exemplares 43-45, 48-52, 54-58, 60, 61,63-64, 67, 68, 70-84, 87-90, 92-108, 110-120, 122-123, 125-143, 145-152,155-156, 158-162, 164-191, 193-214, 216-229, 231-233 e 235-238demonstraram uma atividade inibitória média de menos do que 500 nM (IC50)no teste HTRF de Aurora quinase A. Muitos destes exemplos demonstraramuma atividade inibitória média de menos do que 100 nM (IC50) no teste HTRFde Aurora quinase A. Os exemplos do método F, 242-244, 468 e 469,demonstraram cada um uma atividade média no teste HTRF de Auroraquinase A de menos do que ou igual a 100 nM. Os exemplos do método E,241, 245 e 470, demonstraram uma atividade no teste HTRF de Auroraquinase A de menos do que ou igual a 1,0 μΜ. Os exemplos selecionados246-460 demonstraram uma atividade média no teste HTRF de Auroraquinase A como a seguir:
"+" representa uma atividade (IC5o) na faixa de 2,5 μΜ-500nM;
"++" representa uma atividade (IC5o) na faixa de 500-100 nM;e
"+++" representa uma atividade (IC50) de menos do que ouigual a 100 nM.
Teste de fluorescência resolvida no tempo em fase homogênea(HTRF)de Aurora B quinase
O teste HTRF de Aurora B começa com Aurora B na presençade ATP fosforilando o peptídeo biotinilado Histona H3. A reação incubadurante cerca de 90 min. A reação é resfriada bruscamente pela adição dereagentes de detecção, que interrompem a reação diluindo a enzima equelando os metais devido à presença de EDTA. Após a adição, o teste éincubado durante cerca de 60 min para permitir que os reagentes de detecçãose equilibrem.
O teste HTRF de Aurora B compreende 1 μΐ do composto em100% de DMSO, 20 μΐ de ATP e Histona H3 biotinilado, e 20 μΐ de Aurora BFL His para um volume final de 41 μΐ. A concentração final de Histona H3 é0,1 μΜ. A concentração final de ATP é 23 μΜ (Km (aproximadamente) = 23μΜ ± 2,6) e a concentração final de Aurora B é 400 pM. As condições detampão são como a seguir: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 5 mM, MgCl 0,5mM, MnCl 0,5 mM, DTT 2 mM, 0,05% de BSA.
O teste é resfriado bruscamente e interrompido com 160 μl dereagente de detecção. Os reagentes de detecção são como a seguir: BSA,0,1% de Tween 20. A estreptavidina aloficocianina é Tampão feito de Tris 50mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EDTA 3 mM, 0,05% de adicionada a estetampão antes da leitura (SA-APC) em uma concentração final no teste de0,001 mg/ml, e anti-fosfo Histona H3 Ab (Eu-anti-HisH3) europilado em umaconcentração final de 0,064 nM.
A placa de teste é lida tanto em um Discovery como em umRubyStar. O eu-anti-HisH3 é excitado a 320 nm e emite a 615 nm para excitaro SA-APC que, por sua vez, emite a 655 nm. A relação de SA-APC a 655 nm(excitado devido à íntima proximidade ao Eu-anti-HisH3 devido àfosforilação do peptídeo) para Eu-anti-HisH3 livre a 615 nm dará o substratode fosforilação.
Os seguintes compostos exemplares 42-58, 60-65, 67-84, 87-152, 155-162, 164-214 e 216-238 demonstraram atividade inibitória de menosdo que 10 μΜ (Ki) no teste HTRF de Aurora quinase B. Os seguintescompostos exemplares 42-52, 54-58, 6-61, 63-65, 67-84, 87-152, 155-162,164-214, 216-236 e 238 demonstraram atividade inibitória de menos do que500 nM (IC5o) no teste HTRF de Aurora quinase B. Uma grande maioriadestes exemplos demonstrou uma atividade inibitória média de menos do que200 nM (IC50) no teste HTRF de Aurora quinase B, Os exemplos do métodoF, 242-244, 469 e 469 demonstraram cada um uma atividade média no testeHTRF de Aurora quinase B de menos do que ou igual a 100 nM. Os exemplosdo método E, 241, 245 e 470 demonstraram uma atividade média no testeHTRF de Aurora quinase B de menos do que ou igual a 1,0 μΜ. Os exemplosselecionados 246-460 demonstraram uma atividade média no teste HTRF deAurora quinase B como a seguir:
"+" representa uma atividade (IC50) na faixa de 2,5 μΜ-500nM;
"++" representa uma atividade (IC50) na faixa de 500-100 nM;
e
"+++" representa uma atividade (IC50) de menos do que ouigual a 100 nM.
Testes baseados em células de Aurora quinase
Teste de fosfo-histona de 1 h em células HeLa
A finalidade deste teste é testar o efeito inibitório decompostos de Aurora com relação à fosforilação de Histona H3 no contextocelular. Células HeLa (9xl0^4/cavidade) são colocadas em placas pretas decultura de tecido de fundo plano, com 95 cavidades, e incubadas durante 40 hantes da adição do composto. Os compostos são diluídos em série em DMSO,seguido por diluição em MEM contendo HEPES 10 mM, 10 μl/ cavidade decompostos diluídos são adicionados às células (0,5% de DMSO final). Ascélulas são incubadas durante 1 h a 37°C em 5% de CO2. As células são entãofixadas com 3,7% de formaldeído durante 10 min, lavadas com tampão delavagem (1% de soro de cabra e 0,1% de Tween 20 em PBS), depoispermeabilizadas com 0,5% de Triton X em PBS durante 15 min. Após lavarcom tampão de lavagem, as células são incubadas com anticorpo primário(anticorpo Upstate #06-507 anti-fosfo-histona (Ser 10) (pHH3) durante lha10 μg/ml. Após 2 lavagens com o tampão de lavagem, as células sãoincubadas com anticorpo secundário (Molecular Probles Alexa-488 anti-coelho de cabra #A11034 durante Ihal μg/ml + corante nuclear 33342Hoechst a 1 μg/ml (Molecular Probes). As células são lavadas 2 vezes comtampão de lavagem, e o tampão substituído com PB S. As placa sãoescaneadas em dispositivo Cellomics Array Scan (6 campos, ~ 2000 células/cavidade) e a % de células que são positivas para pHH3 foi calculada usandoo algoritmo Cellomics. Os seguintes compostos exemplares 42-45, 48-52, 54-58, 60-65, 67-76, 78-84, 87-108, 111-120, 122, 123, 125-137, 140-143, 145-148, 150-156, 158-162, 164-168, 170-214, 216-233 e 235-238 demonstraramatividade inibitória de menos do que 10 μΜ (EC50) no teste fosfo-histona H3.Os seguintes compostos exemplares 42-45, 49-52, 54-58, 60-61, 63-64, 67-68, 70-76, 78-84, 87-88, 90, 92, 94-101, 105, 107, 108, 111-117, 119, 120,122, 123, 125-128, 13-132, 134-137, 140-143, 147-148, 150-151, 153-156,158-159, 161-162, 164-168, 170-171, 173-176, 178-188, 190-191, 193-214,216-228, 232-233, 235-236 e 238 demonstraram atividade inibitória de menosdo que 1 μΜ (EC5o) no teste fosfo-histona H3. Muitos destes exemplosdemonstraram atividade de menos do que 500 mM (EC50) no teste fosfo-histona H3. Os exemplos selecionados 246-460 demonstraram uma atividademédia no teste fosfo-histona H3 como a seguir:
"+" representa uma atividade (IC50) na faixa de 2,5 μΜ-500nM;
"++" representa uma atividade (IC50) na faixa de 500-100 nM;
e
"+++" representa uma atividade (IC50) de menos do que ouigual a 100 nM.
INDICAÇÕES
Os compostos da invenção têm atividade modulatória deAurora quinase em geral, e atividade inibitória em particular. Em uma formade realização da invenção, provê-se um método para modular a enzimaAurora quinase em um indivíduo, o método compreendendo administrar aoindivíduo uma quantidade de dosagem eficaz de um composto de fórmulas I-III. Como tais, os compostos da invenção podem ser usados para tratardistúrbios de proliferação celular, incluindo crescimento não controlado decélulas e regulação de ciclo celular aberrante. Os compostos também sãoutilizáveis para tratar distúrbios relacionados a hiper-proliferação de célulasem tecido normal, incluindo sem limitação, tecido não carregando tumor emetastático. Por exemplo, um uso pode ser proteger folículos de cabelonormais de alopécia induzida por quimioterapia.
Além disso, os compostos da invenção são utilizáveis para,mas não limitados à prevenção ou tratamento de câncer e outras doenças oudistúrbios mediados por Aurora quinase. Por exemplo, os compostos dainvenção podem ser utilizáveis para o tratamento de vários tumores sólidos ehematologicamente derivados, como carcinomas, incluindo, sem limitação,câncer da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão (incluindo câncer depulmão de células pequenas), esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas,estômago, colo do útero, tiróide, próstata e pele (incluindo carcinoma decélulas escamosas); tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide (incluindoleucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfomade células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não deHodgkin, linfoma de células cabeludas e linfoma de Burkett); tumoreshematopoiéticos de linhagem mielóide (incluindo leucemias mielógenasagudas e crônicas, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica);tumores de origem mesenquimal (incluindo fibrosarcoma e rabdomiosarcomae outros sarcomas, por exemplo, tecido mole e ósseo); tumores do sistemanervoso central e periférico (incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma exevanomas); e outros tumores (incluindo melanoma, seminoma,teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma,câncer folicular da tiróide e sarcoma de Kaposi).
Os compostos da invenção também são utilizáveis notratamento de indicações relacionadas com câncer como tumores sólidos,sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing e osteosarcoma), retinoblastoma,rabdomiosarcomas, neuroblastoma, malignidades hematopoiéticas, incluindoleucemia e linfoma, efusões pericardiais e pleurais induzidas por tumor, eascite maligna.
O composto da invenção também pode ser usado para tratartrombocitopenia induzida por quimioterapia, uma vez que os compostospodem aumentar a contagem de plaquetas aumentando a taxa deamadurecimento de megacariócitos .
Os compostos também podem ser utilizáveis para tratamentode condições oftalmológicas como rejeição ao enxerto de córnea,neovascularização ocular, neovascularização retiniana incluindoneovascularização após dano ou infecção, retinopatia diabética, fibroplasiaretrolental e glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vítrea;doenças ulcerativas como úlcera gástrica; condições patológicas, mas nãomalignas como hemangiomas, incluindo hemangiomas infantis, angiofibromada nasofaringe e necrose avascular do osso; e distúrbios do sistema reprodutorfeminino como endometriose. Os compostos também são utilizáveis para otratamento de edema, e condições de hiper-permeabilidade vascular.
Os compostos da invenção também são utilizáveis notratamento de condições em que angiogênese, edema, ou deposição estornaiindesejados ocorrem em infecções virais como Herpes simplex, HerpesZoster, AIDS, sarcoma de Kaposi, infecções por protozoários, etaxoplasmose, após trauma, radiação, derrame, endometriose, síndrome dahiper-estimulação ovariana, lupus sistêmico, sarcoidose, sinovite, doença deCrohn, anemia falciforme, doença de Lyme, penfigóide, doença de Paget,síndrome de hiper-viscosidade, doença de Osler-Weber-Rendu, inflamaçãocrônica, doença pulmonar oclusiva crônica, asma, e doença reumatóide oureumática inflamatória. Os compostos também são utilizáveis na redução degordura subcutânea e para o tratamento de obesidade. Os compostos dainvenção também são utilizáveis no tratamento de condições oculares comoedema ocular e macular, doença neovascular ocular, esclerite, queratotomiaradial, uveíte, vitrite, miopia, buracos ópticos, descolamento crônico da retina,complicações pós-laser, glaucoma, conjuntivite, doença de Stargardt e doençade Eales, além de retinopatia e degeneração macular.
Os compostos da invenção também são utilizáveis notratamento de condições cardiovasculares como ateroesclerose, restenose,arterioesclerose, oclusão vascular e doença obstrutiva da carótida.
Com base na capacidade de modular angiogênese impactandoas quinases, os compostos da invenção também são utilizáveis no tratamento eterapia de doenças proliferativas. Particularmente, estes compostos podem serusados para o tratamento de uma doença reumatóide ou reumáticainflamatória, especialmente de manifestações no aparelho locomotor, comovárias doenças reumatóides inflamatórias, especialmente poliartrite crônicaincluindo artrite reumatóide, artrite juvenil ou artropatia devido à psoríase;síndrome paraneoplásica ou doenças inflamatórias induzidas por tumor,efusões turvas, como lupus eritematoso sistêmico, poli-miosite, dermato-miosite, escleroderma sistêmico ou colagenose misturada; artrite pós-infecciosa (onde nenhum organismo patogênico vivo pode ser encontrado emou na parte afetada do corpo), espondilartrite soro negativa, como espondiliteanquilosar; vasculite, sarcoidose, ou artrose; ou ainda quaisquer combinaçõesdos mesmos.
Os compostos da invenção também podem ser usados comoagentes ativos contra estados doentios como artrite, ateroesclerose, psoríase,hemangiomas, angiogênese miocardiana, coronária e cerebral colaterais,angiogênese de membro isquêmico, cicatrização de ferimentos, doençasrelacionadas a Helicobacter de úlcera péptica, fraturas, febre do arranhão degato, rubeose, glaucoma neovascular e retinopatias como as associadas comretinopatia diabética ou degeneração macular. Além disso, alguns destescompostos podem ser usados como agentes ativos contra tumores sólidos,ascite maligna, cânceres hematopoiéticos e distúrbios hiper-proliferativoscomo hiperplasia da tiróide (especialmente doença de Grave), e cistos (comohiper-vascularidade de estroma ovariano, característica de síndrome de ováriopolicístico (síndrome de Stein-Leventhal)) uma vez que estas doençasrequerem uma proliferação de células dos vasos sangüíneos para crescimentoe/ou metástase.
Os compostos da invenção também podem ser usados comoagentes ativos contra queimaduras, doença pulmonar crônica, derrame,pólipos, anafilaxia, inflamação crônica e alérgica, síndrome da hiper-estimulação ovariana, edema cerebral associado a tumor no cérebro, altitudeselevadas, edema pulmonar ou cerebral induzido por hipoxia ou trauma, ascite,e outras doenças onde hipermeabilidade vascular, efusões, exsudatos,extravasamento de proteína, ou edema são considerados como umamanifestação da doença. Os compostos também serão utilizáveis notratamento de distúrbios em que o extravasamento de proteínas leva àdeposição de fibrina e matriz extracelular, promovendo proliferação estromal(por exemplo, fibrose, cirrose e síndrome do túnel do carpo).
Além de serem utilizáveis para tratamento humano, estescompostos são utilizáveis para tratamento veterinário de animais decompanhia, animais exóticos e animais de criação, incluindo mamíferos,roedores, e outros. Por exemplo, animais incluindo cavalos, cachorros e gatospodem ser tratados com os compostos providos pela invenção.
FORMULAÇÕES
Também está abrangida na invenção uma classe decomposições farmacêuticas, também referidas como medicamentos,compreendendo os compostos ativos de fórmulas I-III em associação com umou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis,não tóxicos (coletivamente referidos aqui como materiais "veículo") e, sedesejado, outros ingredientes ativos. Os compostos farmaceuticamente ativosdesta invenção podem ser processados de acordo com métodos convencionaisde farmácia para produzir agentes medicinais para administração aospacientes, incluindo humanos e outros mamíferos.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados aum indivíduo por qualquer via apropriada, preferivelmente na forma de umacomposição farmacêutica, adaptada para tal via, e em uma dose eficaz para otratamento pretendido. Os compostos e composições da presente invençãopodem, por exemplo, ser administrados oralmente, mucosalmente,topicamente, retalmente, pulmonarmente como por pulverização de inalação,ou parentalmente incluindo intravascularmente, intravenosamente,intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente,intraesternalmente, e técnicas de infusão, em formulações de dosagemunitária contendo veículos, adjuvantes e excipientes farmaceuticamenteaceitáveis convencionais.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode estarna forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. Acomposição farmacêutica é preferivelmente produzida na forma de umaunidade unitária contendo uma quantidade particular de ingrediente ativo.Exemplos destas unidades unitárias são comprimidos ou cápsulas. Porexemplo, estes podem conter uma quantidade de ingrediente ativo de cerca de1 a 2000 mg, e tipicamente de cerca de 1 a 500 mg. Uma dose diáriaapropriada para um humano ou outro mamífero pode variar amplamentedependendo da condição do paciente e outros fatores, mas, uma veznovamente, pode ser determinada usando métodos e práticas de rotina.
A quantidade de compostos que são administrados e o regimede dosagem para tratar uma condição de doença com os compostos e /oucomposições desta invenção dependem de vários fatores, incluindo a idade,peso, sexo e condição médica do indivíduo, o tipo de doença, a gravidade dadoença, a via e freqüência de administração, e do composto particularempregado. Assim, o regime de dosagem pode variar amplamente, mas podeser determinado como rotina usando métodos padrões. Uma dose diária decerca de 0,01 a 500 mg/kg, vantajosamente entre cerca de 0,01 a cerca de 50mg/kg, e mais vantajosamente cerca de 0,01 e cerca de 30 mg/kg do pesocorporal pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma aquatro doses por dia.
Para fins terapêuticos, os compostos ativos desta invenção sãocomumente combinados com um ou mais adjuvantes ou "excipientes"apropriados para a via indicada de administração. Se administrados em umabase por dose, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, póde amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres de alquil celulose,talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais desódio e de cálcio de ácidos fosfórico e sulfurico, gelatina, goma acácia,alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, para formar aformulação final. Por exemplo, o(s) compostos(s) ativo(s) e excipiente(s)pode(m) ser prensados ou encapsulados por métodos conhecidos e aceitospara administração conveniente. Exemplos de formulações apropriadasincluem, sem limitação, pílulas, comprimidos, cápsulas de gel de envoltóriomole e duro, trociscos, formas oralmente dissolvíveis e formulações deliberação retardada ou controlada dos mesmos. Em particular, as formulaçõesde cápsula ou comprimido podem conter um ou mais agentes de liberaçãocontrolada, como hidroxipropilmetil celulose, como uma dispersão com o(s)composto(s) ativo(s).
No caso de psoríase e outras condições da pele, pode serpreferível aplicar uma preparação tópica dos compostos desta invenção à áreaafetada duas a quatro vezes por dia.
Formulações apropriadas para administração tópica incluempreparações líquidas ou semi-líquidas apropriadas para penetração através dapele (por exemplo, linimentos, loções, unguentos, cremes, pastas, suspensõese outros) e gotas apropriadas para administração aos olhos, ouvido ou nariz.Uma dose tópica apropriada do ingrediente ativo de um composto dainvenção é 0,1 mg a 150 mg administrada uma a quatro, preferivelmente umaou duas vezes diariamente. Para administração tópica, o ingrediente ativopode compreender de 0,001% a 10% p/p; por exemplo, de 1% a 2% em pesoda formulação, embora possa compreender tanto quanto 10% p/p, maspreferivelmente não mais do que 5% p/p, e mais preferivelmente de 0,1% a1% da formulação.
Quando formulados em um unguento, os ingredientes ativospodem ser empregados com base tanto parafínica como miscível em água.Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um cremecom uma base cremosa óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa da basecremosa pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% p/p de um álcoolpilihídrico como propileno glicol, butano-l,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol,polietileno glicol e misturas dos mesmos. A formulação tópica podedesejavelmente incluir um composto, que melhora a absorção ou penetraçãodo ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos destesmelhoradores de penetração dérmica incluem DMSO e análogos relacionados.
Os compostos desta invenção também podem seradministrados por dispositivo transdérmico. Preferivelmente, a administraçãotransdérmica será realizada usando um adesivo curativo ou do tipo dereservatório e de membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. Emqualquer caso, o agente ativo é liberado continuamente do reservatório oumicrocápsulas através de uma membrana no adesivo permeável a agenteativo, que está em contato com a pele ou mucosa do recipiente. Se o agenteativo for absorvido através da pele, um fluxo controlado e predeterminado doagente ativo é administrado ao recipiente. No caso de microcápsulas, o agenteencapsulante também pode funcionar como a membrana.
A fase oleosa das emulsões desta invenção pode serconstituída de ingredientes conhecidos de um modo conhecido. Apesar dafase poder compreender apenas um emulsificador, ela pode compreender umamistura de pelo menos um emulsificador com uma gordura ou um óleo oucom tanto uma gordura como um óleo. Preferivelmente, um emulsificadorhidrofílico é incluído junto com um emulsificador lipofílico que atua comoum estabilizador. Também prefere-se incluir tanto um óleo como umagordura. Juntos, o(s) emulsificador(es) com ou sem estabilizador(es)compõem a assim chamada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo egordura compõem a assim chamada base de unguento emulsificante, queforma a fase dispersa oleosa das formulações de creme. Os emulsificadores eestabilizadores de emulsão apropriados para uso na formulação da presenteinvenção incluem, por exemplo, Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico,álcool miristílico, monoestearato de glicerila, lauril sulfato de sódio,diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera, ou outros materiais bemconhecidos na técnica.
A escolha de óleos ou gorduras apropriados para a formulaçãoé baseada na obtenção de propriedades cosméticas desejadas, uma vez que asolubilidade do composto ativo na maior parte dos óleos provável de serusada em formulações de emulsões farmacêuticas é muito baixa. Assim, ocreme deve, preferivelmente, ser um produto não gorduroso, que não manchee seja lavável com consistência apropriada para impedir que fique preso nostubos ou outros recipientes. Esteres alquílicos, mono- ou dibásicos, de cadeiaramificada, como di-isoadipato, estearato de isocetila, diéster de propilenoglicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila,palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilhexila ou umamistura de ésteres de cadeia ramificada podem ser usados. Estes podem serusados sozinhos ou em combinações dependendo das propriedadesrequeridas. Alternativamente, lipídeos de ponto de fusão elevado, comoparafina mole branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais, podemser usados.
Formulações apropriadas para a administração tópica ao olhotambém incluem colírios em que os ingredientes ativos são dissolvidos oucolocados em suspensão em veículo apropriado, especialmente um solventeaquoso para os ingredientes ativos. Os ingredientes ativos estãopreferivelmente presentes nestas formulações em uma concentração de 0,5 a20%, vantajosamente 0,5 a 10% e particularmente cerca de 1,5% p/p.
Formulações para administração parenteral podem estar naforma de soluções ou suspensões de injeção estéril isotônica, não aquosas.Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulosestéreis usando um ou mais dos veículos ou diluentes mencionados para usonas formulações para administração oral ou usando outros agentes dedispersão ou umectantes e agentes de suspensão apropriados. Os compostospodem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol,óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo degergelim, álcool benzílico, cloreto de sódio, goma tragacanto, e/ou váriostampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamenteconhecidos na técnica farmacêutica. O ingrediente ativo também pode seradministrado por injeção como uma composição com veículos apropriadosincluindo solução salina, dextrose, ou água, ou com ciclodextrina (isto é,Captisol), solubilização com co-solvente (isto é propileno glicol) ousolubilização micelar (isto é, Tween 80).
A preparação injetável estéril também pode ser uma soluçãoou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmenteaceitável, não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol.Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estãoágua, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso,óleos fixadores, estéreis, são convencionalmente empregados como umsolvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixado suavepode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso,ácidos graxos como ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis.
Para administração pulmonar, a composição farmacêutica podeser administrada na forma de um aerossol ou com um inalador incluindoaerossol em pó seco.Supositórios para administração retal da fármaco podem serpreparados misturando-se o fármaco com um excipiente não irritanteapropriado como manteiga de cacau e polietileno glicóis que são sólidos emtemperaturas comuns, mas líquidos na temperatura retal e, assim, irão fundirno reto e liberar o fármaco.
As composições farmacêuticas podem ser submetidas àsoperações farmacêuticas convencionais como esterilização e/ou podem conteradjuvantes convencionais, como conservantes, estabilizadores, agentesumectantes, emulsificadores, tampões, etc. Comprimidos e pílulas podemalém disso ser preparados com revestimentos entéricos. Estas composiçõestambém podem compreender adjuvantes, como agentes umectantes,adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
COMBINAÇÕES
Embora os compostos da invenção possam ser dosados ouadministrados como um agente farmacêutico ativo apenas, eles tambémpodem ser usados em combinação com um ou mais compostos da invenção ouem conjunto com outros agentes. Quando administrados como umacombinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados comocomposições separadas que são administradas simultaneamente ouseqüencialmente em tempos diferentes, ou os agentes terapêuticos podem seradministrados como uma composição única.
A expressão "co-terapia" (ou "terapia de combinação"),definindo o uso de um composto da presente invenção e um outro agentefarmacêutico, se destina a abranger a administração de cada agente em ummodo seqüencial em um regime que irá proporcionar efeitos benéficos dacombinação de fármacos, sendo destinado também a abranger a co-administração destes agentes em um modo substancialmente simultâneo,como em uma cápsula única tendo uma relação fixa destes agentes ativos ouem cápsulas múltiplas, separadas, para cada agente.Especificamente, a administração dos compostos da presenteinvenção pode ser feita em conjunto com terapias adicionais conhecidas dosversados na técnica na prevenção ou tratamento de câncer, como com terapiade radiação ou com agentes neoplásicos ou citotóxicos.
Se formulados como uma dose fixa, os produtos dacombinação empregam os compostos desta invenção em faixas de dosagensaceitas. Os compostos de fórmulas I-III também podem ser administradosseqüencialmente com agentes anticâncer ou citotóxicos conhecidos quandouma formulação em combinação é inapropriada. A invenção não está limitadana seqüência de administração; os compostos da invenção podem seradministrados antes de, simultâneos com ou após a administração do agenteanticâncer ou citotóxico conhecido.
Existe um grande número de agentes antineoplásicosdisponíveis em uso comercial, na avaliação clínica e no desenvolvimento pré-clínico, que podem ser selecionados para tratamento de neoplasia porquimioterapia com fármacos combinados. Tais agentes antineoplásicos estãoem várias categorias maiores, a saber, agentes do tipo antibiótico, agentesalquilantes, agentes antimetabólitos, agentes hormonais, agentesimunológicos, agentes do tipo interferon e uma categoria de agentesmiscelâneos.
Alternativamente, os compostos da invenção também podemser usados em co-terapias com outros agentes antineoplásicos, como outrosinibidores de quinase incluindo agentes angiogênicos como inibidores deVEGFR, inibidores de p38 e inibidores de CDK, inibidores de TNF,inibidores de metalomatriz proteases (MMP), inibidores de COX-2 incluindocelecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, e eterocoxib, miméticos deNSAID, SOD ou inibidores de ανβ3.
O acima descrito é meramente ilustrativo da invenção e não sedestina a limitar a invenção aos compostos descritos. Variações e mudanças,que são óbvias a um versado na técnica, são visadas dentro do escopo enatureza da invenção, que são definidas nas reivindicações anexas. Todas asreferências, patentes, pedidos e publicações mencionadas são aquiincorporadas por referência em sua totalidade, como aqui descritas.

Claims (24)

1. Composto ou estereoisômero, tautômero, solvato, sal,derivado ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, o compostocaracterizado pelo fato de ter a fórmula I:<formula>formula see original document page 197</formula>em que cada de A1 e A2, independentemente, é N ou CR9, desde que pelomenos um dentre A1 e A2 é N;C1 é N ou CR10;C2 é N ou CH;D é<formula>formula see original document page 197</formula>em que D1 é N OU CR11;D2 é N ou CR12;D3 é N ou CR2;D4 é NR1a, O, S ou CR12;D, é N ou CR2; R1 é H, OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15,(CHR15)nR14, (CHR15)nR15 ou R15, em que η é O, 1, 2, 3 ou 4;Rla é H, CN ou C1-10 alquila;alternativamente R1 tomado junto com um dentre R11 e Rla e osátomos de carbono ou nitrogênio aos quais eles são fixados formam um anelde 5 ou 6 membros a parcialmente ou completamente insaturado de átomos decarbono opcionalmente incluindo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre O, Ne S, e o anel opcionalmente substituído independentemente com 1-3substituintes de oxo, R15, SR14, OR14, SR15, OR15, OC(O)R15, COOR15,C(O)R15, C(O)NR15R15, NR14R15 ONR15R15; eR2 é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14,C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15,NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15,NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15,S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R13, NR15S(O)2NR14R15, NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15 ou R15;L1 é NR3, O, S, C(O), S(O), SO2 ou CR3R3;L2 é NR3, O, S, C(O), S(O), SO2 ou CR3R3;Z é um anel monocíclico de 5-6 membros completamenteinsaturado, referido primeiro anel (1) formado de átomos de carbonoopcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S,(2) opcionalmente fundido a um segundo anel monocíclico de 5 - 6 membrosparcialmente ou completamente saturado ou completamente insaturadoformado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomosselecionados dentre O, N, ou S, e (3) em que O, 1, 2 ou 3 átomos de cadadentre referido primeiro e segundo anel é opcionalmente substituídoindependentemente com 1-5 substituintes de R5;cada de R3 e R4, independentemente, é SR14, OR14, SR15, OR15,NR14R155 NR15R155 C(O)R145 C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15,C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R145 NR15C(O)R155 NR15C(O)NR14R155NR15C(O)NR15R155 NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R155S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15,NR15C(O)C(O)NR15R15 ou R15;alternativamente, ou um de R3 ou R45 independentemente,tomado junto com R10 e os átomos de carbono aos quais eles são fixadosformam um anel de 5 ou 6 membros parcialmente ou completamenteinsaturado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomosselecionados dentre O, N, ou S, e o anel opcionalmente substituídoindependentemente com 1-3 substituintes de R13, R14 ou R15;cada R5, independentemente, é SR145 OR14, SR15, OR15,NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15,C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15,S(O)2R145 S(O)2R15, S(O)2NR14R155 S(O)2NR13R155 NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R145 NR15S(O)2R155 NR15S(O)2NR14R155 NR15C(O)C(O)NR14R155NR15C(O)C(O)NR15R15 ou R15;cada de R65 R7 e R85 independentemente, é R13, R14 ou R15;alternativamente, ou R ou R , independentemente, tomado junto com R e osátomos de carbono aos quais eles são fixados formam um anel de 5 ou 6membros completamente saturado ou parcialmente ou completamenteinsaturado de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomosselecionados dentre O, N, ou S5 e o anel opcionalmente substituídoindependentemente com 1 -4 substituintes de R135 R14 ou R15; cada de R9, R10,R11 e R12, independentemente, é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15,C(O)R14, C(O)R155 COOR155 OC(O)R155 C(O)C(O)R155 C(O)NR14R15,C(O)NR15R155 NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15,S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15,NR15C(O)C(O)NR15R15 ou R15;R13 é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R155 C(O)R145C(O)R155 OC(O)R145 OC(O)R155 COOR145 COOR155 C(O)NR14R155C(O)NR15R155 NR15C(O)R145 NR15C(O)R15, C(O)C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COORu), NRi5(COOR15)5NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15,S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15,NR15S(O)2NR14R15 ou NR15S(O)2NR15R15;R14 é um sistema de anel monocíclico, de 5-8 membros,bicíclico, de 6-12 membros, tricíclico, de 7-14 membros parcialmente oucompletamente saturado, ou completamente insaturado, o sistema de anelformado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos semonocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos se tricíclico,os heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que O, 1, 2 ou 3 átomosde cada anel é opcionalmente substituído independentemente com 1-5substituintes de R15; eR15 é H, halo, haloalquila, haloalcoxila, oxo, CN, OH, SH,NO2, NH2, acetila, C1-10- alquila, C2-10-alquenila, C2-10-alquinila,C3-10-cicloalquila, C1-10-cicloalquenila, C1-10-alquilamino-,C1-10-dialquilamino-, C1-10-alcoxila, C1-10-tioalcoxila ou sistema de anelmonocíclico saturado ou parcialmente ou completamente insaturado, de 5-8membros, bicíclico, de 6-12 membros, tricíclico, de 7-14 membros, referidosistema de anel formado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3heteroátomos se monocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9heteroátomos se tricíclico, referidos heteroátomos selecionados dentre O, N,ou S, em que cada um de C1-10-alquila, C2-10-alquenila, C2-10-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-10-cicloalquenila, C1-10-alquilamino-, C1-10-dialquilamino-, C1-10-alcoxila, C1-10-tioalcoxila e anel de referido sistema de anel éopcionalmente substituído independentemente com 1-5 substituintes de halo,haloalquila, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metila, metoxila, etila, etoxila, propila,propoxila, isopropila, ciclopropila, butila, isobutila, terc- butila, metilamina,dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina,dipropilamina, diisopropilamina, benzila ou fenila;desde que (1) não mais do que um dentre D1 , D2 e D3 é N, e (2)cada de L1 e L2 é, independentemente, ligado ao primeiro anel de Z.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que D é<formula>formula see original document page 201</formula>em que D1 é N, D2 é CR12 e D3 é CH.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que D é<formula>formula see original document page 33</formula>em que D1 é CR11, D2 é N e D3 é CH.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queC1 é CR10 e R10 é H, halo, haloalquila, haloalcoxila, CN, OH,SH, NO2, NH2, acetila, Ci_io-alquila ou Ci_i0-alcoxila;C2 é N; eRz é H, halo, NO2, CN, C1lo-alquila ou Ci.io-alcoxila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queL1 é NR15, O, CHR15, S, C(O), S(O) ou SO2; eRz é H, halo, NO2, CN, C1-10-alquila ou Cm0 alcoxila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que L2 é NR15, O ou S;cada de R3, R4 e R9, independentemente, é H;C1 é CR10; eZ é fenila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila,triazinila, tiofenila, fiirila, pirrolila, pirazolila, tieno-pirazolila, imidazolila,triazolila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolilaou isotiazolila, em que L1 e L25 juntos, são para-orientados um para outro noanel Z, em que anel Z é opcionalmente substituído com 1-5 substituições deR15.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que R7 e R8 tomados junto com os átomos de carbono aos quaiseles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membros parcialmente oucompletamente insaturado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, e o anel opcionalmentesubstituído independentemente com 1-4 substituintes de R135 R14 ou R15.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que cada de A1 e A2 , independentemente, é N; eR6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, piridazinila, piazinila,triazinila, quinolinila, dihidroquinolinila, tetrahidroquinolinila, isoquinolinila,tetrahidroisoquinolinila, quinazolinila, isoquinazolinila, ftalazinila, tiofenila,furila, tetrahidrofuranila, pirrolila, pirazolila, tieno-pirazolila, imidazolila,triazolila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, benzotiazolila, oxazolila,oxadiazolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila,indolila, azaindolila, 2,3-dihidroindolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila,benzotiofenila, benzimidazolila, imidazo-piridinila, purinila, benzotriazolila,oxazolinila, isoxazolinila, tiazolinila, pirrolidinila, pirazolinila, morfolinila,piperidinila, piperazinila, piranila, dioxozinila, 2,3-dihidro-l,4-benzoxazinila,- 1,3-benzodioxolila, ciclopropila, ciclobutila, azetidinila, ciclopentila,ciclohexila, cicloheptila ou piranila, cada qual sendo opcionalmentesubstituído independentemente com 1-5 substituintes de R15.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que D é<formula>formula see original document page 202</formula>
10. Composto ou estereoisômero, tautômero, solvato, sal,derivado ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo coma reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula II:<formula>formula see original document page 203</formula>em quecada de A1 e A2 , independentemente, é N ou CR9 , desde quepelo menos um dentre A1 e A2 é N; cada de B1 , B2 , B3 e B4 ,independentemente, é N ou CR5 , desde que não mais que dois dentre B1 , B2 ,B3 e B4 é N;C1 é N ou CR10;D1 é N ou CR11;D2 é N ou CR12;L1 é NR3, O, S ou CR3R3;L2 é NR3, O, S ou CR3R3;R1 é OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15, (CHR15)nR14,(CHR15)nR15 ou R15; alternativamente R1 e R1 1 tomados junto com os átomosde carbono aos quais eles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membrosparcialmente ou completamente insaturado de átomos de carbonoopcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, e oanel opcionalmente substituído independentemente com 1-3 substituintes deoxo, R15, SR14 OR14 SR13, OR15, OC(O)R15, COOR15, C(O)R15C(O)NR15R15, NR14R15 ou NR15R15;R2 é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14,C(O)R15, COOR13, OC(O)R13, C(O)C(O)R13, C(O)NRlifR'3, C(O)NR13R13,NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15,NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15,S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15 ou R15;cada de R3 e R4, independentemente, é SR14, OR14, SR15, OR15,NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15 ou R15;alternativamente, ou R3 ou R4, independentemente, tomadojunto com R10 e os átomos de carbono aos quais eles são fixados formam umanel de 5 ou 6 membros, parcialmente ou completamente insaturado deátomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionadosdentre O, N, ou S, e o anel opcionalmente substituído independentemente com1-3 substituintes de R13, R14 ou R15;cada R5 é, independentemente, é SR14, OR14, SR15, OR15,NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15,C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15,S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15,NR15C(O)C(O)NR15R15 ou R15;R6 é R13 ou R14;cada de R7 e R8, independentemente, é R13, R14 ou R15;alternativamente, ou R e R tomados junto com os átomos de carbono aosquais eles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membros completamentesaturado ou parcialmente ou completamente insaturado de carbonoopcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, eo anel opcionalmente substituído independentemente com 1-4 substituintes deR135R14OuR15;cada de R9, R10, R11 e R12, independentemente, é SR14, OR14,SR15, OR15, NR14R15, NR15R155 C(O)R145 C(O)R15 ou R15;R13 é SR145 OR145 SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14,C(O)R15, OC(O)R14, OC(O)R15, COOR14, COOR15, C(O)NR14R15,C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, C(O)C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COORu), NR15(COORis),NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15,S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15,NR15S(O)2NR14R15 ou NR15S(O)2NR15R15;R14 é um sistema de anel monocíclico, de 5-8 membros,bicíclico, de 6-12 membros, tricíclico, de 7-14 membros parcialmente oucompletamente saturado, ou completamente insaturado, o sistema de anelformado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos semonocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos se tricíclico,os heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que O, 1, 2 ou 3 átomosde cada anel é opcionalmente substituído independentemente com 1-5substituintes de R15; R15 é H, halo, haloalquila, haloalcoxila, oxo, CN, OH, SH,NO2, NH2, acetila, C1-10- alquila, C2-10 alquenila, C2-10-alquinila,C3-10 -cicloalquila, C4-10-cicloalquenila, C1-10-alquilamino-,C1-10-dialquilamino-, C1-10-alcoxila, C1-10-tioalcoxila ou sistema de anelmonocíclico saturado ou parcialmente ou totalmente insturado, de 5-8membros, bicíclico, de 6-12 membros, tricíclico, de 7-14 membros, referidosistema de anel formado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3heteroátomos se monocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9heteroátomos se tricíclico, referidos heteroátomos selecionados dentre O, N,ou S, em que cada um dentre C1-10~alquila, C2-10-alquenila, C2-10-alquinila,Ci .10 -cicloalquila, C1-10-alquilamino-, C1-10-dialquilamino-, C1-10-alcoxila,C1-10-tioalcoxila e anel de referido sistema de anel é opcionalmentesubstituído independentemente com 1-5 substituintes de halo, haloalquila,CN, NO2, NH2, OH, oxo, metila, metoxila, etila, etoxila, propila, propoxila,isopropila, ciclopropila, butila, isobutila, terc- butila, metilamina,dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina,dipropilamina, diisopropilamina, benzila ou fenila; eη é 0, 1, 2, 3 ou 4;desde que não mais do que um dentre D' e D é N.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que cada de A1 e A2 , independentemente, é N;cada de B1, B2, B3 e B4, independentemente, é N ou CR5, desdeque não mais do que um de B1, B2, B3 e B4 é N;C1 é CR10;D1 é N ou CR11;D2 é N ou CR12;L1 é NH, O ou S;L2 é NH, O ou S;desde que ambos dentre L1 e L2 não sejam O ou S;R1 é H, halo, haloalquila, NO2, NH2, acetila, C1-10-alquila,C2-10-alquenila, C2-10- alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-10-alquilamino-,C1-10-dialquilamino-, C1-10-alcoxila, C1-10- tioalcoxila, NHR14, NHR15, OR15, SR15ou CH2R15;R2 é H, halo, NO2, CN, C1-10alquila ou C1-10alcoxila;cada de R3 e R4, independentemente, é SR15, OR15, NR14R15,NR15R15, C(O)R14, C(O)R15 ou R15;cada R5 é, independentemente, SR15, OR15, NR15R15, C(O)R15,C(O)NR15R15, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR15R15, NR15(COORis), S(O)2R15,S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R15, NR15C(O)C(O)NR14R15 ouR15;R6 é R14;cada de R7 e R8 , independentemente, é R ;alternativamente, ou R7 e R8 tomados junto com os átomos decarbono aos quais eles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membrosparcialmente ou completamente insaturado de átomos de carbonoopcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, eo anel opcionalmente substituído independentemente com 1 -4 substituintes deR13 ou R15; ecada de R93 R10, R11 e R12, ndependentemente, é R15.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que,R1 é NR14R15, NR15R15, (CHR15)R14, (CHR15)nR15 ou R15;alternativamente R1 e R11 tomados junto com os átomos de carbono aos quaiseles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membros parcialmente oucompletamente insaturado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1 -3heteroátomos selecionados dentre O, N e S, e o anel opcionalmentesubstituído independentemente com 1 -3 substituintes de R15;R2 é H, halo, haloalquila, CN, NO2, NH2, OH, metila,metoxila, etila, etoxila, propila, propoxila, isopropila, ciclopropila, butila,isobutila, terc-butila, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina,propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, benzila oufenila;cada de R3 e R4, independentemente, é H, halo, haloalquila,CN3 NO2, NH2, OH, metila, metoxila, etila, etoxila, propila, propoxila,isopropila, ciclopropila, butila, isobutila, terc-butila, metilamina,dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina,dipropilamina, diisopropilamina, benzila ou fenila;cada R5 é, independentemente, H, halo, haloalquila, CN, NO2,NH2, OH, metila, metoxila, etila, etoxila, propila, propoxila, isopropila,ciclopropila, butila, isobutila, terc- butila, metilamina, dimetilamina,etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina oudiisopropilamina;R6 é R13 ou R14;cada de R7 e R8, independentemente, é R15 ;alternativamente, ou R7 e R8 tomados junto com os átomos decarbono aos quais eles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membrosparcialmente ou completamente insaturado de átomos de carbonoopcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, eo anel opcionalmente substituído independentemente com 1-4 substituintes deR13, R14 ou R15; ecada de R9, R10, R11 e R12, independentemente, é H, halo,haloalquila, CN, NO2, NH2, OH, metila, metoxila, etila, etoxila, propila,propoxila, isopropila, ciclopropila, butila, isobutila, terc-butila, metilamina,dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina,dipropilamina ou diisopropilamina.
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que cada de A1 e A2 , independentemente, é N; eR7 e R8 tomados juntos com os átomos de carbono aos quaiseles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membros completamenteinsaturado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomosselecionados dentre O, N, ou S, e o anel opcionalmente substituídoindependentemente com 1-4 substituintes de R13, R14 ou R15.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que,R6 é fenila, naftila, piridila, pirimidinila, piridazinila, piazinila,triazinila, quinolinila, dihidroquinolinila, tetrahidroquinolinila, isoquinolinila,tetrahidroisoquinolinila, quinazolinila, isoquinazolinila, ftalazinila, tiofenila,furila, tetrahidrofuranila, pirrolila, pirazolila, tieno-pirazolila, imidazolila,triazolila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, benzotiazolila, oxazolila,oxadiazolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila,indolila, azaindolila, 2,3-dihidroindolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila,benzotiofenila, benzimidazolila, imidazo-piridinila, purinila, benzotriazolila,oxazolinila, isoxazolinila, tiazolinila, pirrolidinila, pirazolinila, morfolinila,piperidinila, piperazinila, piranila, dioxozinila, 2,3-dihidro-l,4-benzoxazinila,- 1,3-benzodioxolila, ciclopropila, ciclobutila, azetidinila, ciclopentila,ciclohexila, cicloheptila ou piranila, cada qual sendo opcionalmentesubstituída independentemente com 1-5 substituintes de R15.
15. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que,C1 é CH;D1 éN;D2 é CR12 em que R12 é H, halo, NO2, CN, CMOalquila ouC1-10 alcoxila;L1 é NH3 O ou S;L2 é NH;R1 é H, halo, haloalquila, acetila, C1-10-alquila ou NHR15;cada de R2, R3 e R4, independentemente, é H, halo, C1-10alquila ou C1-10alcoxila;R6 é R14; eR7 e R8 tomados juntos com os átomos de carbono aos quaiseles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membros parcialmente oucompletamente insaturado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1 -3heteroátomos selecionados dentre O, N3 ou S, e o anel opcionalmentesubstituído independentemente com 1-4 substituintes de R13 ou R15.
16. Composto ou estereoisômero, tautômero, solvato, sal,derivado ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de ter a fórmula III:<formula>formula see original document page 210</formula>em quecada de A1 e A2, independentemente, é N ou CR9, desde quepelo menos um dentre A1 e A2 é N;cada de B1, B2, B3 e B4, independentemente, é N ou CR5, desdeque não mais que dois dentre B1, B2, B3 e B4 é N;C1 é N ou CR10;L1 é O, S, C(O)5 S(O), SO2 ou CR3R3;L2 é NR3, O, S ou CR3R3;R1 é OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15,(CHR15)nR14, (CHR15)nR15 ou R15; alternativamente R1 e R11 tomados juntoscom os átomos de carbono aos quais eles são fixados formam um anel de 5 ou-6 membros parcialmente ou completamente insaturado de átomos de carbonoopcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, e oanel opcionalmente substituído independentemente com 1-3 substituintes deR15, SR14, OR14, SR15, OR15, OC(O)R15, COOR15, C(O)R15, C(O)NR15R15,NR14R15 ONR15R15;R2 é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14,C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15,NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15,NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15, S(O)2R145 S(O)2R155S(O)2NR14R155 S(O)2NR15R155 NR15S(O)2NR14R15, NR15S(O)2NR15R155NR15S(O)2R145 NR15S(O)2R15 ou R15;cada dentre R3 e R45 independentemente, é SR14, OR14, SR155OR155 NR14R155 NR15R155 C(O)R145 C(O)R15 ou R15;alternativamente, ou R3 ou R4, independentemente, tomadosjuntos com R10 e os átomos de carbono aos quais eles são fixados formam umanel de 5 ou 6 membros parcialmente ou completamente insaturado de átomosde carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O,N, ou S, e o anel opcionalmente substituído independentemente com 1-3substituintes de R13, R14 ou R15;cada R5 é, independentemente, é SR14, OR14, SR15, OR15,NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15,C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COORis), OC(O)NR15R15,S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR15R15,NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15,NR15C(O)C(O)NR15R15 ou R15;R6 é R13 ou R14;cada de R7 e R8, independentemente, é R13 , R14 ou R15alternativamente, ou R7 e R8 tomados juntos com os átomos de carbono aosquais eles são fixados formam um anel de 5 ou 6 membros completamentesaturado ou parcialmente ou completamente insaturado de carbonoopcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, eo anel opcionalmente substituído independentemente com 1-4 substituintes deR13, R14 ou R15;cada de R9, R10, R11 e R12, independentemente, é SR14, OR14,SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15 ou R15;R13 é SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14,C(O)R15, OC(O)R14, OC(O)R15, COOR14, COOR15, C(O)NR14R15,C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, C(O)C(O)R15, NR15C(O)NR14R15,NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NRi5(COOR14)5 NR15(COOR15)jNR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15,S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15,NR15S(O)2NR14R15 ou NR15S(O)2NR15R15;R14 é um sistema de anel monocíclico, de 5-8 membros,bicíclico, de 6-12 membros, tricíclico, de 7-14 membros parcialmente oucompletamente saturado, ou completamente insaturado, o sistema de anelformado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3 heteroátomos semonocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico. ou 1-9 heteroátomos se tricíclico,os heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S, em que O, 1, 2 ou 3 átomosde cada anel é opcionalmente substituído independentemente com 1-3substituintes de R15;R15 é H, halo, haloalquila, haloalcoxila, oxo, CN5 OH, SH,NO2, NH2, acetila, Cmo- alquila, C 2-10 alquenila, C2-10—alquinila,C3-10-cicloalquila, C 4-10-cicloalquenila, C1-10alquilamino-, C1-10dialquilamino-, C1-10-alcoxila, C1-10-tioalcoxila ou sistema de anelmonocíclico saturado ou parcialmente ou completamente insaturado, de 5-8membros, bicíclico, de 6-12 membros, tricíclico, de 7-14 membros, referidosistema de anel formado de átomos de carbono opcionalmente incluindo 1-3heteroátomos se monocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9heteroátomos se tricíclico, said heteroátomos selecionados dentre O, N, ou S,em que cada de C1-10-alquila, C2-10alquenila, C2-10-alquinila, C3-10-cicloalquila, C4-10-cicloalquenila, C1-10-alquilamino-, C1-10-dialquilamino-,C1-10-alcoxila, C1-10-tioalcoxila e anel de referido sistema de anel éopcionalmente substituído independentemente com 1-5 substituintes de halo,haloalquila, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metila, metoxila, etila, etoxila, propila,propoxila, isopropila, ciclopropila, butila, isobutila, terc- butila, metilamina,dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina,dipropilamina, diisopropilamina, benzila ou fenila; en é O, 1, 2, 3 ou 4.
17. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionadodentre:- 2-(4-(4-((4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)amino)-l-ftalazinil)fenil)etanol;'N-(5-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-2-piridiftalazinamina;1N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-fenilfurod]pirídazin-7-amina;'N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(3-metil-5-isotiazolil)- 1 -ftalazinamina;'4-fenil-N-(4-((2-(4-piridinil)fenil)oxi)fenil)- 1-ftalazinamina;'Nf-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(2,6-bis(metiloxi)fenil)-1 -ftalazinamina;'(1R)-l-(4-(4-((4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)amino)-lftalazinil)fenil)etanol;'N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4,5-dimetil-6-(4-metil- 2- tieniÍ)-3-piridazinamina;'N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-fenil-l-isoquinolinamina;'N-(4-((3 -(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(4-metil-2-tienil)-lisoquinolinamina;'4-fenil-N-(6-((3 -(2-((3 -(1 -piperidinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2piridinil)oxi)-3-piridinil)-1 -ftalazinamina;'N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(6-metil-2-piridinil)- 1- ftalazinamina;'N-(4-((3 -(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-ciclohexil-lftalazinamina;'N-(4-((3-(2-((3-(4-metil-l-piperazinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(6-metil-2-piridinil)-l -ftalazinamina;'4-(6-metil-2-piridinil)-N-(4-((3-(2-((3-(l-piperazinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2- piridinil)oxi)fenil)-1 -fltalazinamina;'N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(3-fluoro-l-piperidinil)-l - flalazinamina; '4-(2-((4-((4-fenil-l -ftalazinil)amino) fenil)oxi)-- 3-piridinil)- l,3-dihidro-2H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona;-4-(4-metil- 1,3 -tiazol-2-il)-N-(4-((3 -(5,6,7,8-tetrahidro- 1,8-naftiridin-4-il)--2- piridinil)oxi)fenil)-l -ftalazinamina;'N-(4-((3-(23-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-piridinil)oxi)femfenil-1 -ftalazinamina;N-(6-(3 -(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-3-piridinil)-4-(5-metil-2-piridinil)-l -ftalazinamina;'N-(4-((3-(5-fluoro-2-((3-(4-metil-l-piperazinil)propil)amino)-4-pirimidinil)--2-piridinil)oxi)fenil)-4-fenil-l-ftalazinamina;'N-(4-((3-(3-amino-lH-pirazol-4-il)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(4-metilfenil)-l-ftalazinamina;'N-(4-((3 -(3 -amino-1 H-pirazol-4-il)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(fenilmetil)-l-ftalazinamina;'N-(4-((3-(3-amino-lH-pirazol-4-il)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-feniltieno[2,3-d]piridazin-7-amina;'N-(4-((3 -(3 -amino-1 H-pirazol-4-il)-2-piridinil)oxi)-3 -fluorofenil)-4-fenil-l-ftalazinamina;'N-(6-((3 -(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-3 -piridinil)-4-(3 -(metilsulfonil)fenil)-1 -ftalazinamina;'N-(4-((3 -(2-((3 -((2 S ,5 S)-2,5 -dimetil-4-morfolinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2- piridinil)oxi)fenil)-4-fenil-l-ftalazinamina;'N-(6-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-3-piridinil)-4-(4-tnetil-2-tienil)-1 -ftalazinamina;'1 -(4-((4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)amino)-1 -ftalazinil)--3-piperidinol;-7-(4-((6-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-3-piridinil)amino)-l-ftalazinil)fenol;N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(4-metil-2-tiftalazinamina;7-(4-((6-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-3-piridinil)amino)-l-ftalazinil)fenil di-hidrogênio fosfato;N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4-(5-metil-2-pm1- ftalazinamina;,2-((4-((4-(4-metil-2-tienil)-l-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-3,4'-bipiridin-2'-amina;'2-((4-((4-etil-6-fenil-3-piridazinil)amino)fenil)oxi)-3,4,-bipiridin-2,-amina;'2-((4-((4-metil-6-(4-metil-13-tiazol-2-il)-3-pirídazinil)amino)fenil)oxi)-3,4'-bipiridin-2'-amina;'2-((4-((4-(2-(metiloxi)fenil)-l-ftalazinil)amino)fenil)oxi)-3,4'-bipiridin-2'-amina;'N-(4-((3 -(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-6-fenil-4-propil-3 -piridazinamina; e'N-(4-((2-(metiloxi)-6-(4-piridinil)fenil)oxi)fenil)-4-fenil-l -ftalazinamina.
18. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender umaquantidade de dosagem eficaz de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 17 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
19. Uso do medicamento como definido na reivindicação 18,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de câncer em um indivíduo.
20. Uso do medicamento como definido na reivindicação 18,caracterizado pelo fato de ser para reduzir o tamanho de um tumor sólido oupara tratar um tumor hematológico em um indivíduo.
21. Uso do medicamento como definido na reivindicação 18,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de um distúrbio relacionadocom a atividade de Aurora quinase em um indivíduo.
22. Uso do medicamento como definido na reivindicação 18,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de um distúrbio deproliferação celular em um indivíduo.
23. Uso do medicamento como definido na reivindicação 18,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de um ou mais dentre (a) umtumor sólido ou hematologicamente derivado selecionado dentre câncer dabexiga, mama, cólon, rim, fígado, câncer de pulmão de célula pequena dopulmão, esófago, vesícula, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tiróide,próstata e pele, (b) um tumor hematopoiético de linhagem linfóideselecionado dentre leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemialinfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma deHodgkin, linfoma não de Hodgkin, linfoma de célula cabeluda, e linfoma deBurkett, (c) um tumor hematopoiético de linhagem mielóide selecionadodentre leucemias mielogenosas aguda e crônica, síndrome mielodisplásica, eleucemia promielocítica (d) um tumor de origem mesenquimal selecionadodentre fibrosarcoma e rhabdomiosarcoma, (e) um tumor do sistema nervosocentral e periférico selecionado dentre astrocitoma, neuroblastoma, glioma eschwannoma, ou (f) um melanoma, seminoma, teratocarcinoma,osteosarcoma, xeoderoma pigmentoso, ceratocantoma, câncer folicular datiróide ou sarcoma de Kaposi.
24. Processo para preparar um composto como definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de reagircomposto de fórmula A:<formula>formula see original document page 216</formula>com um composto de fórmula B<formula>formula see original document page 217</formula>em que C1, C2, D, L1, Z e R3-4 de composto de fórmula A e A1, A2 e R6-8 decomposto de fórmula B são como definidos na reivindicação 1, e X é umhalogênio, para preparar o composto de fórmula I.
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