BRPI0706735B1 - processo para a alquilação assimétrica de um grupo carbonila e composto - Google Patents
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Abstract
alquilação assimétrica de carbonilas a presente invenção refere-se aos processos e aos intermediá- rios para a alquilação estereosseletiva de grupos alquila. a invenção permiteem particular a preparação estereosseletiva do fármaco antidepressivo escitalopram. foi verificado que derivados do ácido bórico e do ácido borônico são elementos úteis na ligação de um grupo quiral a um composto contendoum grupo carbonila a ser alquilado. os boratos e boronatos citados são, poutanto, úteis em um processo para a alquilação assimétrica de um grupo carbonila em um composto contendo um grupo carbonila e um grupo de ligação capaz de reagir com derivados do ácido bórico ou borônico. a alquilação assimétrica pode ser concretizada através da mistura do composto contendo um grupo carbonila a ser alquilado e o grupo de ligação capaz de reagir com um derivado do ácido bórico ou borônico a um derivado do ácido bórico ou borônico, da adição de um álcool quiral e da adição de um composto organometálico. após a reação de alquilação, o borato e o boronato podem ser facilmente removidos por hidrólise.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A ALQUILAÇÃO ASSIMÉTRICA DE UM GRUPO CARBONILA E COMPOSTO".
Campo da Invenção [0001] A presente invenção refere-se aos processos e intermediários para a alquilação estereosseletiva de grupos carbonila. Em particular, a invenção permite a preparação estereosseletiva do fármaco antidepressivo escitalopram, Antecedente da Invenção [0002] Os métodos para a construção assimétrica de átomos de carbono quaternário são raros. Isto se aplica em particular à síntese de âicoois terciários, o que ainda representa um desafio à química orgânica sintética. A abordagem mais direta para a preparação assimétrica de álcoois terciários consiste na adição estereosseletiva de um reagente organometálico a uma cetona. Contudo, os métodos de reação controlada e catalisada se limitam a alguns poucos exemplos (vide: Ramon, D. J.; Yus, M, Angew. Chem. Snt. Ed. 2004, 43, 284-287). Desta forma, existe a necessidade de se criar métodos para a preparação de álcoois terciários quirais.
[0003] Um álcool terciário particularmente interessante é o composto de fórmula (II), o qual é o principal intermediário na produção do fármaco escitalopram (I), que é um antidepressivo bem consagrado. Este é um inibidor da recaptação de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) de atuação central que apresenta atividades antidepressivas em conformidade.
[0004] O escitalopram foi descrito pela primeira vez na EP 347066 por H. Lundbeck AJS. Nesta publicação de patente a substância é reivindicada e se proporciona dois métodos para sua preparação baseados na separação do enantiômero S e R de um intermediário de síntese seguidos pela conversão de um diol enantiomericamente puro (II) ou de ésteres lábeis do mesmo em escitalopram (I).
[0005] O primeiro método inclui a transformação do 4-[4-dimetilamino-1-(4-flúor-fenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila racêmico (fórmula (II)) nos dois ésteres diastereoméricos correspondentes (através da utilização de um cloreto de ácido quiral), os quais podem ser separados por cromatografia em uma fase estacionária aquiral ou por cristalização fracionada. O éster com a estereoquímica desejada é convertido no escitalopram através da promoção basal de uma reação de fechamento de anel. O diol racêmico de fórmula (II) e o seu uso na síntese do escitalopram foram descritos na US 4650884.
[0006] O segundo método descrito na EP 347066 é baseado na separação do diol racêmico de fórmula (II) através de um processo clássico de dissolução usando ácido (+)-di-0',0'-toluoiltartárico como agente dissolvente. A rentabilidade para esta dissolução é, de acordo com a EP 347066, de 55% (27,5% calculado sobre o diol racêmico (II)). O diol enantiomericamente puro é submetido à subsequente reação desidratante de fechamento de anel (MSCI, Et3N) para proporcionar o escitalopram.
[0007] No WO 03/006449 é descrita a separação dos enantiômeros do diol (II) através da cromatografia preparatória em um fase quiral estacionária. Ee's (excesso enantiomérico) de mais de 99% e rendimentos de mais de 95% (47,5% calculado sobre o diol racêmico (II)) podem ser obtidos através deste método de separação. A cromatografia de larga escala é realizada tecnicamente com a utilização da tecnologia de SMB (SMB = simulated moving bed, leito móvel simulado) em uma fase estacionária com base em carboidrato. A conversão do diol enantiomericamente puro (II) em escitalopram é realizada de acordo com a EP 347066.
[0008] No W004/014821 é descrita uma quarta abordagem, que se baseia no uso de enzimas (esterases e lipases) para gerar a separação do diol racêmico de fórmula (II). A acilação ou desacilação enzimática cinética do diol racêmico (II) ou de ésteres do diol racêmico (II) resulta em, respectivamente, uma mistura contendo preferencialmente um dos enantiômeros como diol de fórmula (II) e o segundo enantiômero como éster do diol (II). Após a separação, o fechamento do anel pode ser realizado conforme descrito acima.
[0009] Todas as quatro abordagens descritas para a produção de escitalopram enantiomericamente puro têm como ponto de partida o diol racêmico de fórmula (II). Em teoria, o rendimento total de escitalopram obtido através de qualquer um destes processos se limita a 50% do diol racêmico (II).
[0010] Apesar de altamente desejável, uma síntese assimétrica para um diol de fórmula (II) puro ou enantiomericamente enriquecido, que não seja baseada na separação do diol racêmico (II), não foi relatada até agora. Tal síntese representaria um aumento no rendimento total do escitalopram.
[0011] Foi verificado recentemente que derivados do ácido bórico e do ácido borônico são úteis como elementos ligantes para a ligação de um grupo quiral a um composto contendo um grupo carbonila a ser alquilado. Os boratos e boronatos são, portanto, úteis em um processo para a alquilação assimétrica de um grupo carbonila em um composto contendo um grupo carbonila e um grupo funcional (referido a seguir como grupo "de fixação") capaz de reagir com um derivado do ácido bórico ou borônico. A alquilação assimétrica pode ser realizada pela mistura do composto contendo um grupo carbonila a ser alquilado e o grupo de fixação capaz de reagir com um derivado do ácido bórico ou borônico, adição de um álcool quiral, e adição de um composto organometálico. Após a reação de alquilação, o borato e o boronato podem ser facilmente removidos por hidrólise.
[0012] Através da utilização do processo da invenção, pode-se preparar com alto índice de rendimento o S-enantiômero do diol (II) (ou o Renantiômero correspondente). Desta forma, o escitalopram pode ser sintetizado sem a necessidade de separação do diol racêmico (II). A Invenção [0013] A presente invenção se refere a um processo de alquilação assimétrica de um grupo carbonila em um composto (composto K) contendo um grupo carbonila e um grupo de fixação capaz de reagir com um derivado do ácido bórico ou borônico, compreendendo as etapas de a) mistura do composto K com um derivado do ácido bórico ou borônico; b) adição de um auxiliar quiral (composto A), e c) adição de um composto organometálico (R-M), em que o composto K é selecionado do grupo que consiste em alfa, beta, gama e delta-hidróxi-cetonas ou aldeídos, alfa, beta, gama e delta-amino-cetonas ou aldeídos e alfa, beta, gama e delta-sulfidril-cetonas ou aldeídos, [0014] O esquema 1 exemplifica o processo da presente invenção utilizando como auxiliar preferencial um álcool quiral.
[0015] O processo da invenção possui a vantagem de ser rápido, econômico, simples e produzir álcoois terciários quirais com alta rentabilidade e altos excessos enantioméricos. Uma vantagem adicional é que o processo da invenção pode ser realizado no formato de vaso único.
Esquema!
[0016] As ligações marcadas oom uma linha ondulada indicam uma ligação a um daqueles resíduos conforme definido mais além. O semicírculo no composto K indica que o grupo de fixação e o grupo carboníla estão dentro da mesma molécula. As formas preferidas pelas quais estes dois grupos são ligados são especificadas abaixo.
[0017] Os derivados do ácido bérico ou borônico preferidos são o ácido fenilborôníco, o trimetilborato, o triisopropilborato, o di i sop rop i Ibut i Ibo ro nato, o dlisopropilmetllboronato, o ácido metilborônico ou a trimetilboroxina, partícula rmente o díisopropilmetilboronato, o ácido metilborônico ou a trimetilboroxina.
[0018] Os grupos de fixação (A-H) preferidos, capazes de reagir com um derivado do ácido bórico ou borônico, são um grupo hidroxila, um grupo amina, um grupo carboxíla e um grupo sulfidrila, sendo o grupo hidroxila particularmente preferido.
[0019] Os auxiliares quíraís (composto A) preferidos são os álcoois quirais, particularmente os álcoois quirais contendo o elemento estrutural de fórmula (VII) na qual C* é um carbono quiral, em que n é 1 e X é um nitrogênio, sendo os amino-álcoois quirais N-metilefedrina, N-metilpseudoefedrina, 2-dimetilamino-1-feniletanol, quinina, quinidina, cinconidina, ou cinconina particularmente preferidos, [0020] Os compostos organometálicos (R-M) preferidos para a atquiiação estereosseletiva são os compostos de organomagnésio. Em particular para a síntese do diol de fórmula (II), o composto de organomagnésio preferencial é o cloreto de N,N-dÍmetÍlarninopropÍlmagnésio, [0021] O diol de fórmula (II) pode ser tratado de forma adicional para passar pelo fechamento do anel para formar o escitalopram.
[0022] A invenção ainda se refere a um uma série de intermediários formados durante o novo processo, ao uso de um borato ou de um boronato como um elemento de ligação entre um composto de partida contendo um grupo funcional adequado para a substituição nucleofílica por um carbânion e um grupo de fixação capaz de reagir com um derivado do ácido bórico ou borônico e um auxiliar quiral capaz de guiar a reação estereosseletiva de um grupo cartaonila no composto de partida. A invenção ainda se refere à hidróxi-cetona de fórmula (III) na forma cristalina. Descrição Detalhada da Invenção [0023] A presente invenção se refere a um processo para a alquilação assimétrica de um grupo carbonila, preferencialmente um grupo cetona, em um composto K, onde o composto K contém um grupo carbonila e um grupo de fixação capaz de reagir com um derivado do ácido bórico ou borônico, compreendendo as etapas de a) mistura do composto K com um derivado do ácido bórico ou borônico; b) adição de um grupo quiral auxiliar, como um álcool quiral, e c) adição de um composto organometálico, em que o composto K é selecionado do grupo que consiste em alfa, beta, gama e delta-hidróxi-cetonas ou aldeídos, alfa, beta, gama e delta-aminocetonas ou aldeídos e alfa, beta, gama e deita-sulfidril-cetonas ou aldeídos.
[0024] O esquema 1 exemplifica uma das realizações preferidas do processo da presente invenção. PreferenciaImente, uma etapa final de hidrólise d) é acrescentada após a alquilação do grupo carbonila na etapa c) a fim de se gerar um álcool terciário contendo o produto (composto P).
[0025] Alquilação assimétrica significa que um de cada dois enantiômeros possíveis do diol produzido é prefere ncia Imente formado. Procede-se com a adição do organometal com controle estereofacial a favor de um enantiômera do diol produzido.
[0026] Isso implica que a adição do composto organometálico (etapa c) ao misturado quiral de boronato ou borato (composto MB) obtido após as etapas a) e b) seja diastereosseletiva.
[0027] A composição da mistura obtida após a adição do composto organometálico ao misturado de borato ou boronato (composto MB) depende especificamente do auxiliar quiral (composto A) usado e das condições sob as quais é realizada a reação. A característica da adição assimétrica de acordo com a invenção é que se forma uma quantidade consideravelmente maior do enantiômero de fórmula (II), o produto (composto P), em comparação ao outro enantiômero formado. A razão do enantiômero S para o enantiômero R (ou R para S) é diferente de 1 para 1, normalmente pelo menos de 10 para 1, e preferencialmente maior do que 15 para 1.
[0028] As etapas a), b), c), e - se presente - também a d), ocorrem preferencialmente no mesmo meio inerte, sendo este preferencialmente um solvente aprótico. São solventes orgânicos adequados o tolueno, o tetrahidrofurano, a acetonitrila, o DMF, o DMSO, o dioxano, o DME, a diglima, o nitrometano, o éter de ferc-butil metila, o CH2CI2, ou o NMP, ou misturas dos mesmos, sendo particularmente preferidas as misturas com tolueno e dimetoxietano/ tetrahidrofurano.
[0029] Tipicamente, o substrato composto K, o derivado do ácido bórico ou borônico e o auxiliar quiral (composto A) - por exemplo, o álcool quiral - são misturados em um solvente aprótico sob condições amenas por um tempo suficiente para permitir tanto a ligação do grupo de fixação do substrato e do auxiliar quiral - por exemplo, 0 álcool quiral - ao derivado do ácido bórico ou borônico, quanto, desta forma, a geração de um ácido bórico ou borônico substituído, no qual o átomo de boro liga 0 composto do auxiliar quiral ao substrato.
[0030] A ordem das etapas a) e b) não é critica. A adição do substrato composto K, do composto auxiliar quiral, e do derivado de ácido bórico ou borônico ao sistema de reação pode ser realizada em ordem arbitrária.
[0031] O composto K pode ser primeiro misturado com o derivado do ácido bórico ou borônico e, em seguida, o auxiliar quiral, como o álcool quiral, pode ser adicionado, ou o composto K pode ser misturado com o auxiliar quiral, como o álcool quiral, primeiro e o derivado do ácido bórico ou borônico pode então ser adicionado, ou se pode adicionar simultaneamente um auxiliar quiral, como o álcool quiral, e um derivado do ácido bórico ou borônico ao substrato no meio inerte. Em todos os casos, o derivado de ácido bórico ou borônico, em que o átomo de boro liga o composto auxiliar quiral ao substrato, se formará.
[0032] A condensação do substrato composto K, do auxiliar quiral (composto A), e do derivado do ácido bórico ou borônico é realizada com partes equivalentes de 0,8 a 1,8 de derivado de ácido bórico ou borônico em relação ao substrato do composto K, mais preferencialmente com partes equivalentes de 1,0 a 1,2.
[0033] A condensação do substrato composto K, do auxiliar quiral (composto A), e do derivado do ácido bórico ou borônico é realizada com partes equivalentes de 0,8 a 2,0 de derivado de ácido bórico ou borônico em relação ao substrato do composto K, mais preferencialmente com partes equivalentes de 1,0 a 1,4.
[0034] Dependendo de qual derivado de ácido bórico ou borônico particular usado na etapa a), pode se formar durante as etapas a) e b) água, um álcool, uma amina, ou HX, em que X = halogênio. Estes produtos secundários são preferencialmente removidos através de, por exemplo, destilação azeotrópica ou pela fomação de sais (no caso do produto secundário ser um HX), seguido pela filtração antes da adição do composto organometálico da etapa c), em ordem de se alterar o equilíbrio para o misturado de boronato (composto MB). Pessoas versadas na técnica podem concluir que nem sempre se fará necessária a remoção ativa em certas ocasiões, por exemplo, quando o produto secundário gerado for um gás insolúvel no solvente das etapas do processo. Contudo, a remoção substancial do produto secundário da mistura da reação é geralmente preferida. Em uma realização preferencial, o produto secundário é água ou um álcool e a mistura da reação é submetida à destilação azeotrópica antes da etapa c), em que preferencialmente os produtos secundários das etapas a) e b) são substancialmente removidos. Se o produto secundário for água, ela é preferencialmente removida para abaixo de 0,5% em peso/volume e mais preferencialmente para menos do que 0,1% em peso/volume, conforme determinado através da titulação de Karl Fischer. Se o produto secundário for um álcool, ele é preferencialmente removido para abaixo de 0,5% em peso/volume e mais preferencialmente para menos do que 0,1% em peso/volume, conforme determinado por cromatografia gasosa.
[0035] A remoção da água ou do álcool pode também ser obtida por métodos alternativos conhecidos por aqueles versados na técnica, como por exemplo, o de remoção pela adição de peneiras moleculares ou reagentes capazes de retirar a água como, por exemplo, os agentes desidratantes, [0036] Caso o produto secundário seja um HX, prefere-se a remoção por formação de sais. Isso pode ser efetuado com a adição de uma base adequada, tal como uma amina terciária.
[0037] A destilação azeotnópica é preferencial mente realizada sob pressão reduzida. Tal etapa de destilação tipicamente leva 3 horas.
[0038] Os derivados de ácido bórico e borônico preferidos para o processo da presente invenção são aqueles de fórmula VI, em que Ri é hidrogênio, Ct.10-alquila, C?.10-alquenila, C2.i0-alquinila, C6.i0- arila, C7.1& alcarila, resíduo heterocíclico com de 4-10 membros, Ci.*r alcoxila, Cno-alquilamina, CMo-alquíltiü, hidroxila, ou ciano; e em que R5 é um halogênio, hidroxila, Cno-alcoxila, C6-iq- ariloxtla, Ci-iq-dialquilamína, ou resíduo heterocíclico com de 4-10 membros ligado por um átomo de S, IM, ou O ao átomo de boro; e em que R3 é um halogênio, uma amina, hidroxila, C,.i0- alcoxila, Ce-w-anloxila, Cmo-dialquilamina, ou resíduo heterocíclico com de 4-10 membros ligado por um átomo de S, N, ou O ao átomo de boro; ou em que R2 e R3 estão ligados um ao outro formando uma estrutura cíclica com de 5-10 membros incluindo o átomo de boro ao qual R2 e R3 estão ligados, em que a estrutura cíclica pode conter um ou dois átomos de boro e/ou oxigênio e/ou nitrogênio, [0039] É mais preferido que Ri seja Ci_1ü-alquila, ou C1to-aicoxila, preferencial mente que R, seja Ci.6-alquila, com Ri sendo metila ou etila, sendo particularmente mais preferida a metila.
[0040] Nos boratos e boronatos preferidos, R2 e R3 são idênticos e são hidróxi ou Ci-i0-alcoxila, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi. Em uma outra apresentação preferencial da invenção, ^ é metila e R2 e R3são hidróxi ou Ci_i0-alquiloxila. Altemativamente, Ri é Ci-10-alcoxila e R2 e R3 são hidróxi ou Ci-i0-alcoxila. Desta forma, os boratos ou boronatos mais preferidos são o ácido fenilborônico, o borano de dimetoximetila, o trimetilborato, o triisopropilborato, o diisopropilbutilboronato, o diisopropilmetilboronato, o ácido metilborônico e trimetilboroxina, com o diisopropilmetilboronato, o ácido metilborônico e a trimetilboroxina sendo particularmente preferidos.
[0041] A utilização dos boratos e boronatos preferidos apresenta a vantagem de que a água ou os álcoois são gerados durante as etapas a) e b) quando são facilmente removidos pela mistura da reação antes da etapa c). Isso pode, por exemplo, ser realizado através de destilação azeotrópica opcional sob pressão reduzida e em temperaturas de ambiente a levemente elevadas (de cerca de 35 a 90°C), ou através da adição de peneiras moleculares.
[0042] Com referência à como a função do grupo de fixação é concebida, sua função é servir como sítio ligador para o derivado do ácido bórico ou borônico. No processo de acordo com a presente invenção, os grupos de fixação preferidos são os grupos hidroxila, um grupo amina não substituída ou mono ou di-substituída, ou um grupo sulfidrila, em particular um grupo hidroxila.
[0043] Sem se prender a qualquer teoria, acredita-se que, nas apresentações preferenciais da presente invenção, o grupo auxiliar temporariamente preso pelo átomo de boro afeta a estereoquímica do estado de transição da reação de alquilação. Para facilitar a geração de um sistema adequado para o controle estereoquímico da reação de alquilação na etapa c), são preferidos tais substratos no quais o átomo de carbono do grupo carbonila a ser alquilado esteja separado do átomo de carbono conduzindo o grupo de fixação por de 1 a 6 Angstrõm, preferencialmente por de 1,3 a 3 Angstrõm. Em ordem de preencher este pré-requisito espacial, o grupo carbonila e o grupo de fixação podem estar separados por uma série de átomos na molécula do substrato, contanto que haja uma configuração acessível da molécula do substrato onde o pré-requisito espacial seja preenchido. Prefere-se, contudo, que o átomo de carbono do grupo carbonila esteja separado do átomo de carbono conduzindo o grupo de fixação por de 0 a 4 átomos, preferencialmente por de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente por 2 ou 3 átomos de carbono. Por exemplo, na palavra BUT a letra B está separada da letra T por uma outra letra, a letra U.
[0044] O composto K é selecionado do grupo que consiste em alfa, beta, gama e delta-hidróxi-cetonas ou aldeídos, alfa, beta, gama e deIta-aminocetonas ou aldeídos e alfa, beta, gama e delta-sulfidril-cetonas ou aldeídos, em particular a gama-hidróxi-cetona ou aldeído, a gama-amíno-cetona ou aldeído e a gama-sulfidril-cetona ou aldeído. Preferem- se as cetonas aos aldeídos. Há, de forma preferencial, um substitui nte fenil posicionado adjacente mente ao grupo cetona.
[0045] Aqueles versados na técnica podem perceber que se devem proteger quaisquer outros grupos funcionais presentes no substrato (composto K), os quais não sejam compatíveis com os reagentes organometálicos ou com o ácido bórico ou borônico, [0046] O composto auxiliar quiral utilizado na etapa b) do processo da presente invenção pode ser uma a mina quiral ou um tiol quiral, mas é preferivelmente um álcool quiral, particularmente aqueles envolvendo o elemento estrutural de fórmula (VII) em que C* é um carbono quiral, n é um número Inteiro de 0 a 3 e em que X é um heteroátomo apresentando um par de elétrons livres. Tais heteroátomos são, por exemplo, o oxigênio, o enxofre e o nitrogênio, sendo particularmente preferido o nitrogênio. Prefere-se que n seja 1 ou que X seja nitrogênio, e é melhor que π seja 1 e X seja nitrogênio. Não se prendendo a quaisquer teorias, acredita-se que, em apresentações preferenciais da presente invenção, o grupo auxiliar ligado ao heteroátomo de boro seja parte de um sistema de quelação do metal do composto organometálico utilizado na etapa c) de alquilação, desta forma afetando a estereoquímica do estado de transição da reação de alquilação.
[0047] Nesses casos, onde X é nitrogênio, é preferível que o nitrogênio faça parte de uma amina terciária.
[0048] São amino-álcoois quirais preferidos aqueles derivados da efedrina, tal como a 1S,2S-N-metÍlpseudoefedrina, a 1 R,2R-N-metilpseudoefednna, a lS,2R-N-metilefedrina, ou a 1 R,2S-N-metílefedrina, ou o lS-2-dimetilamino-1-fenil etanol ou o 1R-2-dÍmetilamino-1-fenil etanol, ou aos alcalóides de cincona, tais como a cinconidina, a quinidina, a cinconina, ou a quinina (para auxiliares quirais preferidos veja também o esquema abaixo; onde é mostrado apenas um enantiômero, a pessoa versada na técnica entenderá que o outro enantiômero pode ser usado para obter um resultado recíproco).
[0049] Verificou-se que, no contexto do processo da presente invenção, estes auxiliares quirais podem guiar a alquilação de um grupo carbonila por um composto organometálico, tal como um reagente de Grignard, com um alto grau de e stereosseletivid ad e.
[0050] A condensação do substrato (composto K), do auxiliar quiral (composto A), e do derivado do ácido bõrico ou borônico nas etapas a) e b) é tipicamente realizada entre 10°C e 140*0, mais preferencial mente entre 20°C e 120°C, produzindo os misturados de bononatos ou boratos e partes equivalentes de HR2 e HR3, respectiva mente, O R2 e o R3 dependem do derivado do ácido bórico ou borônico utilizado conforme acima descrito.
[0051] O HR2 e o HR3 são preferencial mente removidos por destilação, destilação azeotrópica, por reação química, ou por adsorção / absorção. A remoção do HR2 e do HR3 é tipicamente realizada a temperatura ambiente ou a temperaturas levemente elevadas como preferencial mente entre 30°C e 70°C. Caso necessário, a remoção do HR2 e do HR3 pode ser realizada sob pressão reduzida. Dependendo do tamanho da batelada, o processo de destilação dura tipicamente 3 horas.
[0052] Em uma realização preferida da invenção, R2 e R3 são hidróxi e H20, a qual então é formada durante a condensação do substrato (composto K), o auxiliar quiral (composto A), e o derivado do ácido bórico ou borônico, sendo removidos por destilação azeotrópica ou através da adição de peneiras moleculares, A remoção da água também pode ser realizada por um outro método, o qual seja conhecido por aqueles versados na técnica.
[0053] Em uma outra apresentação preferida, R2 e R3 são Ci.^-alcoxila. O álcool correspondente que é então formado durante a condensação do substrato (composto K), o auxiliar quiral (composto A), e o derivado do ácido bórico ou borônico são removidos por destilação ou destilação azeotrópica. A remoção do R2H e R3H também pode ser realizada por outro método, familiar para aqueles versados na técnica.
[0054] Uma principal vantagem da invenção é que pode se utilizar um equipamento reator normal para a realização do processo. Em comparação com a adição não assimétrica de um reagente organometálico a um grupo carbonila, somente são necessários tempos de processo moderadamente mais longos em função da formação do composto MB antes da adição do reagente organometálico.
[0055] O composto organometálico usado na etapa c) é preferencialmente um composto de organomagnésio, organozinco, organocádmio, organocério, organolítio, organotitânio, organomanganês, organoalumínio, organoferro ou organoestanho. Os compostos organometálicos, que são conhecidos reagir sob controle quelatório [e que contêm metais tias como magnésio titânio, cério, ferro-manganês, zinco, estanho, alumínio] são preferidos aos reagentes não quelantes que contêm metais como o lítio ou o alumínio. É preferido que o composto organometálico mostre um grau relativamente alto de reatividade contra o grupo carbonila. Por esta razão, prefere-se um composto de organomagnésio, tal como o alquilmagnésio, o alquenilmagnésio ou o alquinilmagnésio, como o composto organometálico.
[0056] Se o reagente organometálico é para transferir um resíduo alquil ou alquenil ao grupo carbonila, a etapa c) de alquilação é tipicamente realizada entre -100°C e 20°C, mais preferencialmente entre -60°C e -30°C. Observa-se uma melhor seletividade da adição do composto organometálico ao grupo carbonila do substrato composto K a temperaturas mais baixas. Entretanto, preferem-se temperaturas de reação entre -80°C e -30°C devido a razões práticas.
[0057] Para uma conversão completa, de 1 a 3 equivalentes do composto organometálico são utilizados. Preferencialmente, 2 equivalentes do composto organometálico são adicionados. O composto organometálico pode ser adicionado de forma pura ou em solução.
[0056] Em uma realização preferida, o composto organometálico é adicionado em solução. O solvente pode ser qualquer solvente aprótico orgânico. São solventes orgânicos adequados o tolueno, o tetrahidrofurano, o dioxano, o dimetioxietano, diglima, éter de terc-butil metila, ou dimetoximetano. De forma preferencial, o solvente é o tetrahidrofurano.
[0059] Em uma realização preferida, utilizam-se reagentes de Grignard. Pela utilização de tais reagentes, a adição ao grupo carbonila é rápida e tipicamente demora cerca de 30 minutos dependendo do tamanho da batelada.
[0060] A subsequente adição de água, soluções salinas aquosas, ácidos aquosos, ou bases aquosas, à reação após a adição do composto organometálico gera um composto P enantiomericamente enriquecido, o composto auxiliar quiral A, e ácido bóricoou borônico.
[0061] A adição de água, ácidos aquosos, ou bases aquosas leva instantaneamente à hidrólise do misturado de borato ou boronato. Em vez de água, pode-se utilizar um excesso de Cm0 álcoois. Deste modo, obtêm-se, em adição ao composto P e ao composto A, o éster bórico ou borônico de Ci.i0 alquila correspondente.
[0062] O isolamento do composto P produzido da mistura da reação pode ser realizado de acordo com métodos conhecidos para uma pessoa versada na técnica, nos quais o processo de isolamento depende do composto auxiliar quiral utilizado. Tais métodos incluem: extração, destilação, cristalização, ou cromatografia.
[0063] A exata composição da mistura do produto obtido após a adição do composto organometálico ao misturado de borato ou boronato obtido após as etapas a) e b) depende de qual o composto auxiliar quiral utilizado e das condições sob as quais a reação foi realizada. Uma das características da adição assimétrica de acordo com a invenção é que se forma uma quantidade consideravelmente maior de um enantiômero do composto P produzido em comparação com o outro. O produto (composto P) é tipicamente obtido com um excesso enantiomérico (ee) de >50%. Em uma apresentação preferencial o ee é de mais do que 90%.
[0064] A taxa de conversão do substrato (composto K) no produto (composto P) é maior do que 50%, normalmente maior do que 95%, mais preferencialmente maior do que 98%. A adição de mais de 1 equivalente de reagente organometálico (etapa c) gera melhores taxas de conversão. Preferencialmente, 2 equivalentes do composto o rg ano metálico são adicionados. O composto organometálieo pode ser adicionado de forma pura ou em solução.
[0065] A pureza óptica do produto diol obtido depois do isolamento pode até ser adicionalmente melhorada antes de processamentos ulteriores. A melhora da pureza óptica pode ser obtida, por exemplo, através da cristalização dos ésteres diastereoméricos ou sais com ácidos oticamente ativos conforme descrito na US 4,943.590, ou por cromatografia conforme descrito no W003/011278, ou por outros métodos.
[0066] A presente invenção se refere, em uma realização preferida, a um processo para a preparação de um intermediário chave para a síntese do escitalopram, o diol de fórmula (II). Desta forma, em uma realização preferida, o composto K utilizado na etapa a) é um composto de fórmula (III) em que Y é cia no ou é um grupo conversível a um grupo dano, o composto organometálieo usado na etapa c) é um composto organometálieo de fórmula (VIII) em que M é um metal; e Z é -CH2-N{CH3)2 ou um grupo que pode ser convertido em -CH2-l\l(CHa)2, tal como -CHí-LG, -CH2-N02l -CN, C-N3i -CHO, -CH2-GPg, -CH2-NH2l -CH2-NHCH3, -CHZ-NPgiPg2, -CH2-NPg-|CH3, -CO-N{CH3)2, -CH(Qi Rn )(Q2Ri2), -C(QiRia)(Q2Rw)(Q3Ris), -COOR16l -CH2-CO-NH2, -CH=CH-Ri7, ou -CONHRib, em que Pg é um grupo de proteção de um álcool, Pgi e Pg2 são grupos de proteção para um grupo amina, Rn e R12 são selecionados de forma independente dentre C16 alquila, C2.5 aiquenila, C2.6 aiquinila e opcionalmente Ci.e alquila, arila substituída ou aril-Ci,6 alquila ou Rti e Ri2 juntos formam uma cadeia de 2 a 4 átomos de carbono, sendo cada um dos Ri3 ao R17 selecionados de forma independente dentre Ct.6 alquila, C2.e alquenila, e opcionalmente arila substituída de alquila ou aril-C,.6 alquila, Rt$ é hidrogênio ou metila e Q1, Q2, e Q3 são selecionados dentre O e S; L é um grupo de partida tal como um halogênio ou -O-SOrRn o Rn conforme acima definido. Tais transformações (Z a -CH2-N(CH3)2) são descritas na WO01/43525, WO01/51478, WO01/68631, e WO04/014821.
[0067] A linha pontilhada do composto o rg ano metálico de fórmula VIII pode ser uma ligação simples, dupla, ou tripla, e M pode ser qualquer metal ou derivado metálico, e preferivelmente é Mg, e no qual Z é -CHrN(CH3)2 ou um grupo que pode ser convertido em -CH2-M(CH3)2. Preferencial mente, a linha pontilhada é uma ligação simples e M é magnésio ou cloreto de magnésio, e Zé -CH2-N(CH3)2.
[0068] Em uma outra realização preferida, a linha pontilhada do reagente organometãlico de fórmula (VIII) é uma ligação tripla e M é magnésio ou cloreto ou brometo de magnésio, [0069] Se a linha pontilhada é uma ligação dupla ou tripla, a conversão do misturado de boronato V ao diol produzido (II) é realizada entre -40°C e 40°C, mais preferenciai mente entre 0*0 e 30®C. O composto resultante pode ser convertido no diol de fórmula (II) por redução.
[0070] O diol de fórmula (II) é obtido na forma enantiomericamente pura ou enantiomericamente enriquecida em que Y é dano ou é um grupo conversível em um grupo ciano, por esse processo particularmente preferido da invenção. O diol de fórmula (II) pode, então, ser usado na síntese do escitalopram, Desta forma, a presente invenção também diz respeito a um processo envolvendo uma etapa adicional de fechamento de anel do diol de fórmula (II) a fim de formar um composto de fórmula (IX), no qual Y e Z são conforme aqui definidos.
[0071] O composto preferido de fórmula (IX) é o escitalopram, [0072] A conversão do diol de fórmula (II) no escitalopram pode ser realizada conforme descrita na US 4.943,590, Mais preferencial mente,, o fechamento do anel do composto de fórmula (II) pode ser realizada através do tratamento de um éster carbônico, carboxlco, sulfínico ou sulfônico derivado do composto com uma base tal como KOC(CHa)3 e outros alcóxidos, NaH ou outro hidretos, aminas terciárias, tais como a trietilamina, a etildiisopropilamina ou a piridina, em temperaturas mais baixas, em um solvente orgânico inerte tal como o tetrahidrofurano, o tolueno, o DMSO, o DMF, o éter de tbutil metila, o dimetoxietano, o dimetoximetano, o dioxano, a acetonítrila, ou CH2CI2.
[0073] Se Z não for -CHz-N{CH3)z, a transformação do grupo Z em -CH2-N(CH3)2 pode ser realizada antes ou depois do fechamento do anel e é realizada de acordo com métodos familiares àqueles conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
[0074] Se Y não for um grupo ciano, a transformação de Y em um grupo ciano pode ser realizada antes ou depois do fechamento do anel e é realizada de acordo com os métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
[0075] Se a linha pontilhada for uma ligação dupla ou tripla, a hldrogenação pode ser realizada antes ou depois do fechamento do anel de acordo com os métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
[0076] A presente invenção ainda diz respeito a intermediários do processo da presente invenção, por exemplo, a um composto de fórmula (V), oqual é um intermediário útil para a síntese do escitalopram, em que R, é Cvio-alquila ou Ci.to-alcoxila, mais preferencialmente em que Rt é -CHSl -OCH3í ou -OCH(CH3)2; em que Y é ciano ou um grupo conversível a um grupo ciano; e em que O-R* é o resíduo de um álcool quiral. O grupo que é conversível a um grupo ciano pode ser cloro, bnomo, iodo, ou CF3-(CF2)n-S02-0-, em que n é 0-8, CH2OH ou CH2OH protegido, CH2NH2 ou CH2NH2 protegido, -CH2CI, -CH2Br, -CH3| -NHRZ, -OR2l em que R2 é hidrogênio ou C,.6 alquílcarbonila; CONR3R4, em que R3 e Rt são selecionados dentre hidrogênio, Ci.6 alquila, aril-Ci,6 alquíla ou arila opcionalmente substituída, ou R3 e R4 estão ligados formando um anel com 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um átomo de S, O, ou N adicional; ou CHOR5OR6, em que Rs e R6 são selecionados de forma independente dentre alquila, arila, hetenoarila, ou Rs e R$ estão ligados formando um anel com 5 ou 6 membros; ou outras grupos -CHO protegidos. Opcionalmente Y pode ser substituído por grupos oxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol, ou 4,5-dihidrotiazol, [0077] O misturado de borato ou boronato de fórmula (V) pode ser isolado ou transformado em um diol de fórmula (II) em uma reação de vaso único, sem isolamento, [0078] O isolamento de um composto de fórmula (V) pode ser realizado de acordo com os métodos conhecidos para uma pessoa versada na técnica. Em uma realização preferida, 0 boronato ou borato de fórmula (V) é isolado por remoção do solvente, sob pressão reduzida, e cristalização do composto por adição de um outra solvente. Tal solvente de cristalização pode ser, por exemplo, o dietiléter ou 0 éter de ferc-butil metila. Entretanto, a invenção não se limita aos dois solventes, Dependendo de qual o amino álcool e o ácido bórico ou borônico utilizados para a formação do composto (V) podem haver variações do processo de isolamento.
[0079] O misturado de boronato (V) pode ser isolado ou transformado in situ em diol de fórmula (II). Em uma realização preferida da invenção, o misturado de boronato / borato de fórmula (V) é diretamente convertido em diol (II).
[0080] Em uma realização adicional, a presente invenção se refere a hidróxi-cetona de fórmula (III) na forma cristalina.
[0081] A hidróxi-cetona (III) pode ser preparada a partir de derivados ftálicos quintuplamente substituídos, nos quais Y é ciano ou um grupo que possa ser convertido em um grupo ciano.
[0082] Os grupos que podem ser convertidos em grupos ciano incluem os halogênios tal como o cloro, o bromo, ou o iodo, preferivelmente o cloro ou o bromo. Outros grupos que podem ser convertidos em ciano incluem o CF3-(CF2)n-S02-O-, em que n varia de 0-8, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N02, -CH2CI, -CH2Br, -CH3, -NHR8i -CHNOH, -COORg, -CONR9R10, em que Re é hidrogênio ou Ci.6 alquilcarbonila, e R9 e Rio são selecionados dentre hidrogênio, Ci-6 alquila opcionalmente substituída, aril-Ci.6 alquila ou arila.
[0083] Os grupos que podem ser convertidos em grupos ciano também incluem grupos oxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol, ou 4,5-dihidrotiazol opcionalmente substituídos.
[0084] A hidróxi-cetona (III) pode, por exemplo, ser preparada a partir da 5-cianoftalida por adição de um haleto de 4-flúorfenil magnésio, conforme descrito na EP0171943. O haleto pode ser um cloreto, um brometo, ou um iodeto. A reação pode ser realizada em um solvente a base de éter, em uma mistura de solventes a base de éter, em solventes aromáticos ou alifáticos, ou em misturas dos mesmos.
[0085] De acordo com uma realização da invenção, a hidróxi-cetona (III) é isolada por cristalização após o desenvolvimento aquoso. O solvente utilizado para a cristalização pode ser um solvente de éter, um solvente aromático ou alifático, um álcool, água, ou misturas dos mesmos.
[0086] Em uma realização preferida, Y é um grupo ciano e a hidróxicetona (III) é cristalizada em diisopropiléter, tolueno, ou etilbenzeno. Mais preferivelmente o composto (III) é cristalizado em tolueno.
EXEMPLOS
[0087] Os exemplos a seguir descrevem detalhadamente a presente invenção, contudo não devem ser considerados de nenhuma maneira como restritivos a presente invenção.
Exemplo 1: 1 S,2S-N-metilpseudoefedrina como amino álcool, -80°C em tolueno, diisopropoximetil borano como ligante, isolamento do sal ácido [(S)-4-(4-dimetilamino)-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrila, hemi (+)-di-0-toluoil-tartárico [0088] 1,44 g de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (5,6 mmols, 1,0 eq.) e 1,01 g de 1S,2S-N-metilpseudoefedrina (5,6 mmols, 1,0 eq.) são dissolvidos em um frasco de bocal duplo com fundo arredondado em 20 mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). Adiciona-se 1,17 mL de diisopropoximetil borano a 97% (6,3 mmols, 1,13 eq.) em temperatura ambiente. Depois de 2 minutos, uma solução limpa é obtida. A reação é aquecida a 70°C por 30 minutos. A mistura da reação é, então, resfriada para 45°C e -18 mL de uma mistura de tolueno / 2-propanol é suavemente removido sob pressão reduzida (~6 KPa (-60 mbar)) em 30 minutos. 20 mL de tolueno são adicionados e a reação é resfriada para -80°C. 4,16 mL (2 eq.) de uma solução 2,7 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionadas (duração: 5 minutos). A mistura é agitada continuamente por 10 minutos a -80°C. O controle por HPLC indica uma conversão de >98%. A razão de S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilaminodimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) é de 95,0:5,0 (excesso enantiomérico = 90,0%).
[0089] A mistura da reação é lentamente adicionada a 12 mL de H2S04 aquoso, 2 M, frio. As camadas são separadas e a camada de tolueno é lavada uma vez com 3 mL de H2S04 aquoso, 2 M, frio. A camada de tolueno é descartada. As camadas aquosas são combinadas e 15 mL de MTBE são adicionados. O pH é ajustado para 9 com NaOH aquoso 5 M. Após a separação das fases, a camada aquosa é extraída mais uma vez com 10mL de MTBE, em pH 9. O MTBE é removido sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna (eluente etil acetato / ciclohexano / Et3N 1 /1 / 0,1) em sílica-gel. As frações contendo o produto são combina das e o solvente é removido sob pressão reduzida. A cristalização em 12 mL de 2-propanol com 1,05 g de ácido (+)-di-0-toluoil tartárico produz 2,3 g do sal de ácido (S)-4-(4-dimetilamino)-1-(4'-flourfenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetilben-zonitrila, hemi (+)-di-0-toluoil-tartárico (contendo 0,5 equivalentes de 2-propanol e água) com 71% de rentabilidade (ee = 99%, pf 134°C).
[0090] 1H-RMN (DMSO-d6, 300ΜΗζ)δ.1,04 (d, 2xCH3 iso, 6/2H, J 6Hz), 1,26 (m, CH2 diol. 1H), 1,53 (m, CH2 diol. 1H), 2,13 (m, CH2 diol. 1H), 2,27 (m, CH2D10L. 1H), 2,37 (bs, 2xCH3Dtta+ N(CH3)2D|OL, 9H) 2,71 (m, CH2Diol, 2H), 3,78 (m, CH ,so, 1/2H), 4,02 (d, CH2OH diol, 1H, J 15,7Hz), 4,57 (d, CH2OH diol, 1H, J 15,7Hz), 5,70 (s, CHOR dtta, 2/2H), 7,07 (t, 2H, J 8,7Hz), 7,21 (m, 2H), 7,33 (d, 2H, J 9Hz), 7,74-7,91 (m, 5H).
Exemplo 2: 1 S,2S-N-metilpseudoefedrina como amino álcool, -60°C em tolueno, diisopropoximetil borano como ligante [0091] 143 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,6 mmol, 1,0 eq.) e 101 mg de 1S,2S-N-metilpseudoefedrina (0,56 mmol, 1,0 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 5 mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). 118 pL de diisopropoximetil borano a 97% (0,63 mmol, 1,14 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A solução limpa é aquecida a 70°C por 30 minutos. A mistura da reação é, então, resfriada a 45°C e ~4,5 mL de uma mistura de tolueno / 2- propanol é suavemente removida sob pressão reduzida (~6 KPa (-60 mbar)) em 30 minutos. 20 mL de tolueno são adicionados e a reação é resfriada para -60°C. 420 pL (2 eq.) de uma solução 2,7 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 5 minutos). A mistura é agitada continuamente por 10 minutos a -60°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão de >98%. A razão do S-diol (4- [(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila). foi de 91,0:9,0 (excesso enantiomérico = 82,0%).
Exemplo 3: 1S,2S-N-metilpseudoefedrina como amino álcool, -60°C em THF, diisopropoximetil borano como ligante [0092] 278 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (1,09 mmol, 1,0 eq.) e 250 mg de 1S,2S-N-metilpseudoefedrina (1,39 mmol, 1,3 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 5 mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). 286 μΙ_ de diisopropoximetil borano a 97% (1,55 mmol, 1.4 eq.) são adicionados à temperatura ambiente. A solução limpa é aquecida a 70°C por 30 minutos. A mistura da reação é, então, resfriada para 45°C e ~4,5 mL da mistura de tolueno / 2-propanol é suavemente removida sob pressão reduzida (~6 KPa (—60 mbar)) em 30 minutos. 5 mL de tetrahidrofurano são adicionados e a reação é resfriada para -60°C. 840 pL (2 eq.) de uma solução 2,7 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 5 minutos). A mistura é agitada continuamente, por 10 minutos, a -60°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão de >98%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3- hidroximetil-benzonitrila) é 91.9:8.1 (excesso enantiomérico = 83,8%).
Exemplo 4: 1S,S-N-metilpseudoefedrina como amino álcool, isolamento do misturado de boronato, ácido metilborônico como ligante.
[0093] 1,44 g de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (5,64 mmols, 1,0 eq.) e 1,01 g de 1S,2S-N-metilpseudoefedrina (5,64 mmols, 1,1 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 20 mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). 348 mg de ácido metilborônico (5,81 mmols, 1,03 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A mistura heterogênea é aquecida a 70°C. Em 30 minutos a solução se torna homogênea. A mistura da reação é então resfriada para 45°C e 12 mL de uma mistura de tolueno / H20 é suavemente removida sob pressão reduzida (~6KPa (~60mbar)) em 30 minutos. 12 mL de uma mistura de tolueno / H20 são suavemente removidos sob pressão reduzida (~6KPa (~60mbar)) em 30 minutos. 20 mL de dietil éter são adicionados e a reação é resfriada para 0°C. Depois de 30 minutos cristais brancos começam a precipitar. A cristalização se completa após 15 horas. Os cristais são separados por filtração, sob uma atmosfera inerte, gerando 2,3 g (91%) do misturado de boronato.
[0094] 1H-RMN (CDCI3) δ-0,2 (s,3H), 0,99 (d, 3H, J 7,0Hz), 2,31 (s, 6H), 3,1-3,3 (m, 1H), 4,44 (d, 1H, J 9,6Hz), 4,64 (d, 1H, J 14,9Hz), 4,71 (d, 1H, 14,9Hz), 7,0-8,1 (m, 12H).
[0095] 2,3 g do misturado de boronato são dissolvidos em 20 mL de tolueno. A -60°C, 2,8 mL (2,0 eq.) de uma solução 3,6 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 5 minutos). A mistura é agitada continuamente por 10 minutos, a -60°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão de >95%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-5 benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3- hidroximetil-benzonitríla) foi de 89,1:10,9 (excesso enantiomérico = 78.2%).
Exemplo 5: 1S,2S-N-metilpseudoefedrina como amino álcool, -65°C em tolueno, diisopropoximetil borano como ligante, isolamento do sal de ácido (S)-4- (4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetilbenzonitrila, hemi (+)-di-0-toluoil-tartárico [0096] 1,42 g de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (5,6 mmols, 1,0 eq.) e 1,00 g de 1S,2S-N-metilpseudoefedrina (5,6 mmols, 1,0 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 20 mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). 1,17 mL de diisopropoximetil borano a 97% (6.3 mmols, 1.13 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. Depois de 2 minutos uma solução limpa é obtida. A reação é aquecida para 50°C por 30 minutos. A mistura da reação é, então, resfriada para 45°C e ~20 mL de uma mistura de tolueno / 2-propanol é suavemente removida sob pressão reduzida (~7KPa (~70mbar)), em 20 minutos. 20 mL de tolueno são adicionados e a reação é resfriada para -65°C. 3,36 mL (2 eq.) de uma solução 3,25 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 10 minutos). A mistura é agitada continuamente por 10 minutos à -65°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão de >99%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4- fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4- dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1- hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 95,2:4,8 (excesso enantiomérico = 90,4%).
[0097] A mistura da reação é lentamente adicionada à 12 mL de H2SO4 aquoso, 2 M, frio. As camadas são separadas e a camada de tolueno é lavada uma vez com 3 mL de H2S04 aquoso, 2 M, frio. A camada de tolueno é descartada. As camadas aquosas são combinadas e 15 mL de éter de terc-butil metila são adicionados. O pH é ajustado para 9 com NaOH aquoso 5 M. Depois da separação das fases a camada aquosa é extraída com 10 mL de éter de terc-butil metila, em pH 9. As camadas orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com ácido piválico aquoso 0,2 M. As camadas combinadas ao ácido piválico são extraídas duas vezes com 10 mL de éter de terc-butil metila. As camadas combinadas ao éter de terc-butil metila (~40 mL) são lavados com 5 mL de NaOH aquoso 5 M. Depois da separação das fases, a maior parte do éter de terc-butil metila é removida sob pressão reduzida. 12 mL de 2-propanol são adicionados. A 35°C, 1,04 g de ácido (+)-di- O-toluoil tartárico são adicionados. Em 5 minutos os cristais começam a se formar. Depois de 4h o precipitado branco é removido por filtação, gerando 2,2 g do composto do título (69% de rentabilidade, ee = 99%, pf 134°C).
Exemplo 6: 1S,2R-N-metilefedrina como amino álcool, -80°C, ácido metilborônico como ligante [0098] 142 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,56 mmol, 1,0 eq.) e 100 mg de 1S,2R-N-metilefedrina (0,56 mmol, 1,0 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 2 mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). 36,1 mg de ácido metilborônico (0.60 mmol, 1.08 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A mistura de reação é colocada a 70°C e agitada a esta temperatura por 30 minutos. O solvente é suavemente removido sob pressão reduzida, em 5 minutos. 2 mL de tolueno são adicionados e removidos de novo sob pressão reduzida. 2 mL de tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriada para -80°C. 410 pL (2 eq.) de uma solução 2,7 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 10 minutos). A mistura é agitada continuamente por 10 minutos a -80°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão de >90%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o Rdiol (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 88,0:12,0 (excesso enantiomérico = 76.0%).
Exemplo 7: 1S,2R-N-metilefedrina como amino álcool, -80°C, trimetilboroxina como ligante [0099] 142 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,56 mmol, 1,0 eq.) e 100 mg de 1S,2R-N-metilefedrina (0,56 mmol, 1,0 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 2 mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). 26 pL de trimetilboroxina (0.60 mmol, 0.3 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A mistura da reação é colocada a 70°C e agitada nesta temperatura por 30 minutos. O solvente é suavemente removido sob pressão reduzida, em 5 minutos. 2 mL de tolueno são adicionados e removidos de novo sob pressão reduzida. 2 mL de tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriada para -80°C. 410 pL (2 eq.) de uma solução 2,7 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 10 minutos). A mistura da reação é agitada continuamente por 10 minutos à -80°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão >98%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetilbenzonitrila) foi de 84,2:15,8 (excesso enantiomérico = 68,4%).
Exemplo 8: (-)-Cinconidina como amino álcool, -80°C, diisopropoximetil borano como ligante [0100] 83 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,28 mmol, 1,0 eq.) e 100 mg de (-)-cinconidina a 96% (0,32 mmol, 1,16 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 2 mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). 81 pL de diisopropoximetil borano a 97% (0,36 mmol, 1,3 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A mistura de reação é colocada a 70°C e agitada nesta temperatura por 30 minutos. O solvente é suavemente removido sob pressão reduzida, em 15 minutos. 2 mL de tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriada para -80°C. 240 pL (2 eq.) de uma solução 2,7 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 10 minutos). A mistura da reação é agitada continuamente, por 10 minutos, a -80°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão de >96%. A razão de S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil- benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3- hidroximetil- benzonitrila) foi de 15,9:84,1 (excesso enantiomérico = 68,2%).
Exemplo 9: Quinidina como amino álcool, -80°C em tolueno / cloreto de metila, diisopropoximetil borano como ligante [0101] 79 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,31 mmol, 1,0 eq.) e 100 mg de (-)-quinidina a 98% (0,31 mmol, 1,0 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 2 mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). 62 pl_ de diisopropoximetil borano a 97% (0,32 mmol, 1,03 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A mistura da reação é colocada a 70°C e agitada nesta temperatura por 30 minutos. O solvente é suavemente removido sob pressão reduzida, em 15 minutos. 2 mL de tolueno e 2 mL de cloreto de metila são adicionados e a mistura da reação é resfriada para -80°C. 230 pL (2 eq.) de uma solução 2,7 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 10 minutos). A mistura da reação é agitada continuamente por 10 minutos à -80°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão >97%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxibutil]- 3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4- fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 86,3:13,7 (excesso enantiomérico = 72,7%).
Exemplo 10: R-2-Dimetilamino-1-fenil-etanol como amino álcool, -80°C em tolueno, diisopropoximetil borano como ligante [0102] 131 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,51 mmol, 1,0 eq.) e 85 mg de R-2-dimetilamino-1-fenil-etanol 90% (0,46 mmol, 0,9 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 5 mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). A temperatura ambiente 108 pL de diisopropoximetil borano a 97% (0,57 mmol, 1,1 eq.) são adicionados. A mistura da reação é colocada a 70°C e agitada nesta temperatura por 30 minutos. O solvente é suavemente removido sob pressão reduzida, em 15 minutos. 5 mL de tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriada para -80°C. 312 pL (2 eq.) de uma solução 3,3 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 1 minuto). A mistura da reação é agitada continuamente por 10 minutos a -80°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão >97%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) é 8.5:91.5 (excesso enantiomérico = 83.0%).
Exemplo 11: S-1-Dimetilamino-2-propanol como amino álcool, -80°C em tolueno, diisopropoximetil borano como ligante [0103] 202 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0.79 mmol, 1.0 eq.) e 105 pL de S-1-dimetilamino-2-propanol 98% (0.80 mmol, 1.02 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 3mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). A temperatura ambiente, 160 pL de diisopropoximetil borano a 97% (0.86 mmol, 1.1 eq.) são adicionados. A mistura da reação é colocada a 45°C e agitada nesta temperatura por 30 minutos. O solvente é suavemente removido sob pressão reduzida, em 15 minutos. 3 mL de tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriada para -80°C. 2,5 mL (3,1 eq.) de uma solução 0,8 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 1 minuto). A mistura da reação é agitada continuamente por 10 minutos à -80°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão >95%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-f I uorofe n i I)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil- benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 75,5:24,5 (excesso enantiomérico= 51.0%).
Exemplo 12: 1S,2R-N-metilefedrina como amino álcool, -80°C, trimetilborato como ligante [0104] 145 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,56mmol, 1,0 eq.) e 100 mg de 1S,2R-N-metilefedrina a 99% (0,56 mmol, 1,0 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 3mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). 160 μΙ_ de diisopropoxi metil borano (0,59 mmol, 1,05 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A mistura da reação é colocada a 70°C e agitada nesta temperatura por 30 minutos. O solvente é suavemente removido sob pressão reduzida, em 15 minutos. 3 mL de tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriada para -80°C. 800 pL (2 eq.) de uma solução 1,3 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 2 minutos). A mistura da reação é agitada continuamente por 10 minutos à -80°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão >90%. A razão do Sdiol (4-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidróxi-butil]-3-hidroximetil- benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]- 3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 71,6:28,4 (excesso enantiomérico = 43,2%). Forma-se em torno de 10% de 4-[(4-flúor-fenil)-hidróxi-metil]-3-hidroximetil-benzonitrila como subproduto.
Exemplo 13: 1S,2R-N-metilefedrina como amino álcool, -80°C, triisopropilborato como ligante [0105] 142 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0.56 mmol, 1.0 eq.) e 100 mg de 1S,2R-N-metilefedrina a 99% (0.56 mmol, 1.0 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 2 mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). 135 pL de diisopropoximetil borano (0.59 mmol, 1.05 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A mistura da reação é colocada a 70°C e agitada nesta temperatura por 30 minutos. O solvente é suavemente removido sob pressão reduzida, em 15 minutos. 2 mL de tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriada para -80°C. 412 pL (2 eq.) de uma solução 2.7 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são lentamente adicionados (duração: 2 minutos). A mistura é agitada continuamente por 10 minutos à -80°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão >50%. A razão do S-diol (4-[(S)- 4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 72,2:27,8 (excesso enantiomérico = 44.4%).
Exemplo 14: 1S,2S-N-metilefedrina como amino álcool, -80°C em tolueno, 3,3- dimetilamino-1-propina como nucleófilo, diisopropoximetil borano como ligante [0106] 120 pL de 3,3-Dimetilamino-1-propina (1.13 mmol, 2.0 eq.) são dissolvidos em 1 mL de THF. A 0°C, 372 eq. de uma solução 3 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF são adicionados. O resultado da solução permanece ativo por 20 minutos.
[0107] Em um segundo frasco, 142 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (0,56 mmol, 1,0 eq.) e 100 mg de 1S,2R-N-metilefedrina 99% (0,56 mmol, 1,0 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 2 mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). 135 pL de diisopropoximetil borano (0.59 mmol, 1.05 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A mistura da reação é colocada a 70°C e agitada nesta temperatura por 30 minutos. O solvente é suavemente removido sob pressão reduzida, em 15 minutos. 2 mL de tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriada para -20°C. A solução contendo o sal de magnésio de 3,3-dimetilamino-1-propina é agora adicionada, em 5 minutos. A reação é aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 24 horas. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão >70%. A razão do 4-[(S)-4- Dimetilamino-1-(4-flúor-fenil)-1-hidróxi-but-2-ynyl]-3-hidroximetil-benzonitrila para a 4-[(R)-4-Dimetilamino-1-(4-flúor-fenil)-1-hidróxi-but-2-ynyl]-3-hidroximetil-benzonitrila foi de 90:10 (excesso enantiomérico = 80%).
Exemplo 15: Síntese de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila [0108] 1048 g de uma solução de brometo de 4-fluorofenilmagnésio a 10% em tetrahidrofurano são adicionados a uma suspensão de 60,0 g de 5-cianoftalida em 390 ml de 1,2-dimetoxietano a -10°C, em três horas. Depois de agitada por 30 minutos a -10°C, a mistura da reação fria é vertida em 1 L de NH4CI aquoso (180g em 1000ml de água, 20°C) por cerca de 5 minutos. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com 300 ml de tetrahidrofurano. As camadas orgânicas são combinadas e os voláteis são removidos sob pressão reduzida, a 45°C. O resíduo é dissolvido em uma mistura de 1000 mL de CH2CI2 e 200 ml de água contendo 2,5 g de carbonato de sódio (pH de 9). As camadas são separadas e a fase orgânica é seca com 40 g de carbonato de sódio. A solução seca de CH2CI2 é tratada com 6 g de carvão, agitada por 10 minutos, quando então o carvão é removido por filtração. O bolo filtrado é lavado com 50 mL de CH2CI2. O filtrado e o líquido utilizado para lavá-lo são combinados e o solvente é removido sob pressão reduzida. 300 mL de diisopropiléter são adicionados ao resíduo. Depois de agitada por 1 hora a 22°C, a suspensão dos cristais é resfriada a 0°C e agitada por outras duas horas, em seguida resfriada para -10°C e agitada por 14 horas. O produto é isolado por filtração e lavado com 40 mL de diisopropiléter resfriado, 80 mL de uma mistura de 1:1 de diisopropiléter/ ciclohexano e 80 mL de ciclohexano. Depois de seca por 3 horas a 50°C, a vácuo, obtêm-se 83,0 g (86,2 % do teorizado, pureza (HPLC): 99,8 % em área) de pó branco cristalino do composto do título (pf. 85°C).
[0109] 1H-RMN (CDCIs, 300MHz): δ 3,01 (t, J = 6,30, 0,8 H, OH), 3,66 (s, 0,2 H, OH), 4,66 (d, J = 6,11 Hz, 1,6 H, CH2-0), 5,33 (m, CH2-0, 0,4 H, lactol-isômero), 7,03 - 7,93 (m, 7 H, ArH).
Exemplo 16: 1S,2S-N-metilpseudoefedrina como amino álcool, -60°C, ácido metilborônico como ligante [0110] 250 mg de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidnoximetil-benzonitrila (0,98 mmol, 1,0 eq.) e 263 mg de 1S,2R-N-metilefedrina a 99% (1.45 mmol, 1.48 eq.) são dissolvidos em um frasco com dois bocais de fundo arredondado em 15 mL de tolueno, sob uma atmosfera inerte (N2). 67 mg de ácido metilborônico (1.12 mmol, 1.14 eq.) são adicionados a temperatura ambiente. A mistura da reação é colocada a 70°C e agitada nesta temperatura por 30 minutos. O solvente é suavemente removido sob pressão reduzida, em 15 minutos. 10 mL de tolueno são adicionados e, de novo, suavemente removido sob pressão reduzida. 5 mL de tolueno são adicionados e a mistura da reação é resfriada para -60°C. 2,3 mL (2 eq.) de uma solução de cloreto de dimetilaminopropil magnésio 0,84 M em THF são lentamente adicionados (duração: 2 minutos). A solução é agitada continuamente por 10 minutos a - 60°C. O controle pelo HPLC indicou uma taxa de conversão >98%. A razão do S-diol (4-[(S)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetilbenzonitrila) para o R-diol (4-[(R)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxibutil]-3-hidroximetil-benzonitrila) foi de 96,3:3,7 (excesso enantiomérico = 92.6%).
Exemplo 17: Síntese e isolamento do (S)-4-(4-Dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)- 1-hidroxibutil-3-hidroximetil-benzonitrila, hemi sal ácido (+)-di-p-toluoil- tartárico; (S)-2-N,N -dimetilaminofeniletanol como auxiliar [0111] 10,0 g de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (peso molecular: 255,25, ensaio: 96,7%; 37,9 mmols) são dissolvidos em 140 mL de tolueno. 7,77 g de (S)-2-A/,A/ -dimetilaminofeniletanol (peso molecular: 165,24, 47,0 mmols, 1,24 eq.) e 2,51 g de ácido metilborônico (peso molecular: 59,86, ensaio: 98%, 41,1 mmol, 1,08 eq.) são adicionados. A solução se toma levemente turva e rapidamente se formam gotas de água. A mistura é aquecida para 50°C. Em pressão reduzida (~6-7 KPa (~60-70mbar)), -100 mL de tolueno / água são cuidadosamente removidos. 100 mL de tolueno são adicionados e -100 mL de tolueno / água são removidos. 120 mL de tolueno são adicionados e cerca de -20 mL de tolueno / água são removidos se obtendo uma solução de misturado de boronato (-80 mmol) em cerca de 250 mL de solvente. O teor aquoso é de menos do que 0,1% conforme de determinado por titulação de Karl Fischer. A mistura da reação é resfriada para -65°C. Em cerca de 10-20 minutos, 38,0 mL da solução -2 M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF (-2 eq.) são adicionados. Desse modo, a temperatura não ultrapassa -50°C. A solução é agitada por mais 30 minutos. O controle da reação é realizado com HPLC (ee = 90%). Depois de completa a conversão (área % de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila: <2%) a mistura da reação é processada adicionalmente.
[0112] 20 mL de água e 35 mL de H2S04 aquoso 2 M (70 mmols) são adicionados para se obter um pH de -1,5 na camada aquosa. Depois da separação das fases, a camada orgânica é lavada uma vez com 20 mL de água, ajustada para um pH de 1 com H2S04 aquoso 2 M. 150 mL de CH2CI2 são adicionados às camadas aquosas combinadas. NH3 aquoso 7 M é agora adicionado (29 mL) até se obter um pH de -9,0. Depois da separação das fases, a camada aquosa é lavada duas vezes com 25 mL de MED (com um pH de 9,0). As camadas combinadas ao CH2CI2 são lavadas com 15 mL de água. 70 mL de H20 são adicionados. 10,7 mL de H2S04 aquoso 2 M são adicionados para o ajuste do pH para 6,4. Depois de agitada por 10 minutos as camadas são separadas (pH 6,4). 35 mL de água são adicionados à camada de CH2CI2. A adição de 1,5 mL de H2S04 aquoso 2 M produz um pH de 6,4. Depois de agitada por 10 minutos as camadas são separadas. 80 mL de CH2CI2 são adicionados às camadas aquosas combinadas. A adição de 2 mL de NH3 aquoso 7 M produz um pH de 6,4 (depois do equilíbrio). As camadas são separadas. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 20 mL de água. As camadas são separadas. As camadas combinadas de CH2CI2 contêm o diol enantiomericamente enriquecido. A camada aquosa combinada contém ~90% do auxiliar quiral. 200 mL de CH2CI2 são removidos. 60 mL de 2-propanol são adicionados. 30 mL de 2-propanol / CH2CI2 são removidos sob pressão reduzida. 30 mL de 2-propanol são adicionados para obter ~13 g de CIT-DIOL em 60 mL de ISO. A esta solução se adiciona 6,59 g do ácido (+)-ditoluoil tartárico (peso molecular: 386,36; ensaio: 99%; 17,1 mmol, 0,45 eq.) dissolvido em 42 mL de 2-propanol e 8 mL de CH2CI2. O produto começa a cristalizar depois de 5 minutos (ou imediatamente após a semeadura). A mistura da reação deve ser continuamente agitada por 90 minutos a 35°C, por 10 minutos a 60°C e, então, lentamente resfriada para a temperatura ambiente (em -õhoras) e cristalizada, sem agitação, ao longo de 10 horas. O produto é isolado porfiltração gerando 17,2 g de S-CITDIOL.1A(+)-DTTA,1AISO. 1AH20 (rentabilidade: 81,0%; ee: 99,0%, ensaio: 61,0%) depois de seco por 10 horas a 40°C e 2 KPa (20mbar).
Exemplo 18: Síntese e isolamento do (S)-4-(4- dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetil-benzonitrila, hemi sal ácido (+)-di-p-toluoiltartárico; 1S.2S-N-metilpseudoefedrina como auxiliar [0113] 20,68 g de 4-(4-flúor-benzoil)-3-hidroximetil-benzonitrila (255,25, ensaio: 96,7%; 81,0 mmols) são dissolvidos em 280 mL de tolueno. 16,05 g de 1S, 2S-A/-metilpseudoefedrina (peso molecular: 179,26, ensaio: 99,1%, 89,5 mmols, 1,1 eq.) e 5,02 g de ácido metilborônico (peso molecular: 59,86, ensaio: 98%, 82,2 mmols, 1,02 eq.) são adicionados. A solução se torna levemente turva e imediatamente começam a se formar gotas de água. A mistura é aquecida para 50°C. Em pressão reduzida, (~6-7 KPa (~60-70 mbar)) ~200-220 mL de tolueno / água são cuidadosamente removidos. 200 mL de tolueno são adicionados e 190-21 OmL de tolueno / água são removidos. 200 mL de tolueno são adicionados e cerca de 30 mL de tolueno são removidos, gerando uma solução do misturado de boronato (~80 mmols) em cerca de 250 mL do solvente (teor aquoso < 0,1%). A mistura da reação é resfriada para -40°C. Em cerca de 10-20 minutos 78,5 mL de uma solução ~2M de cloreto de dimetilaminopropil magnésio em THF (~2 eq.) são adicionados. Desse modo, a temperatura não passa de -35°C. A solução é agitada continuamente por mais de 30 minutos. O controle da reação é realizada através de HPLC (ee = -92%). Depois da conversão completa a mistura da reação é processada adicionalmente. 85 mL de H2S04 aquoso 2 M (170 mmol) são adicionados, em 5 minutos. O pH final da camada aquosa é -2. A camada orgânica é lavada duas vezes com 5 mL de H2SO4 aquoso 2 M. 300 mL de éter de terc-butil metila são adicionados às camadas orgânicas combinadas. NH3 aquoso 7 M é agora adicionado até o pH de 9,2 ser alcançado. Depois da separação das fases a camada aquosa é lavada duas vezes com 100 mL de éter de terc-butil metila (a um pH de 9,2). As camadas combinadas com o éter de terc-butil metila são lavadas duas vezes com 20 mL de NH3 aquoso 7 M. Cerca de 400 mL do éter de terc-butil metila são removidos sob pressão reduzida. Adiciona-se éter de terc-butil metila a um volume total de cerca de 250 mL. 24,8 g de ácido piválico (peso molecular: 102.14; 242 mmol, 3.0 eq.) são dissolvidos em 80 mL de éter de terc-butil metila. Essa solução é adicionada à solução de diol em éter de terc-butil metila. O sal do ácido piválico 1S, 2S-A/-metilpseudoefedrina se cristaliza rapidamente. A mistura é cuidadosamente agitada por 30 minutos, a temperatura ambiente e por 30 minutos a 0°C. NMPE.PIVOH é removido por filtração. O bolo filtrado é lavado com 75 mL de éter de terc-butil metila. Depois de seco, (2 KPa (20mbar) 40°C, 1 hora)) obtêm-se 19,8 g do sal de ácido piválico de 1S, 2S-A/-metilpseudoefedrina (rentabilidade: 79%; ensaio:98,8%).
[0114] As camadas combinadas ao éter de terc-butil metila são lavadas com 60 mL de NH3 aquoso 7 M e 20 mL de água. As camadas são separadas. Cerca de 2/3 do éter de terc-butil metila é removido sob pressão reduzida gerando uma solução concentrada do diol enantiomericamente enriquecido em éter de terc-butil metila (60 mL). 100 mL de 2-propanol são adicionados e o éter de terc-butil metila / 2-propanol é removido a um volume final de cerca de 60 mL. 90 mL de 2-propanol são adicionados para se obter ~26 g de diol em cerca de 120 mL de 2-propanol.
[0115] 15,5 g do ácido (+)-ditoluoil tartárico (peso molecular: 386,36; ensaio: 99%; 40,1 mmols, 0,49 eq.) dissolvido em 80 mL de 2-propanol são adicionados à essa solução. O produto começa a cristalizar após 5 minutos (ou imediatamente após a semeadura). A mistura é continuamente agitada por 1 hora a 30°C, por 10 minutos a 60°C e, então, lentamente resfriada para a temperatura ambiente (em ~5 horas) e cristalizada ao longo de 10 horas, sem agitação. O produto é isolado por filtração gerando 33,86 g de (S)-4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetil-benzonitrila, hemi sal do ácido (+)-di-p-toluoil-tartárico (rentabilidade: 76,7%; ee: 99,3%, ensaio: 60,7%>) depois de seco por 6horas a 40°C e 2 KPa (20 mbar).
Exemplo 19: Síntese e isolamento do oxalato de escitalopram [0116] (S)-4-(4-dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroxibutil-3-hidroximetilbenzonitrila, hemi sal ácido (+)-di-p-toluoil-tartárico (16.64g; 29,7 mmols) é suspenso em uma mistura de 180 ml de água e 180 ml de diclorometano. Após a correção do pH com amônia aquosa para um pH de 9, as fases são separadas. A trietilamina (5,7 ml; 41 mmols) é adicionada à fase orgânica, resfriada e seca (100 ml), seguida da adição de cloreto de ptoluolsulfonila (6,1 g; 32 mmols), sendo a solução resultante agitada continuamente por 1 hora a temperatura inferior a 5°C. Subsequentemente, a mistura da reação é lavada com água com um pH de 6 e pH de 12, seguida da etapa de concentração sob pressão reduzida e da diluição com acetona. Adiciona-se ácido oxálico (2,52 g; 28 mmols) à solução final, fazendo com que o oxalato de escitalopram se cristalize. Os cristais são coletados por filtração e lavados com acetona fria. O bolo úmido é seco a vácuo gerando 11,4 g de oxalato de escitalopram. (pureza pelo HPLC: 99,7%; ee = 98,8%).
[0117] 1H-RMN (DMSO-de, 300MHz): δ 1,39-1.60 (m, 2H, CH2), 2,21- 2,27 (t, 2H, CH2) 2,50 (s, 3H, CH3), 2,51 ( s, 3H, CH3), 2,94-2,99 (t, 2H, CH2), 5,13-5,26 (q, 2H, CH2), 7,11-7,19 (m, 2H, aril), 7,54-7,61 (m, 2H, aril), 7,61-7,68 (m, 3H, aril). Exemplo 20: Síntese assimétrica de 5-(dimetilamino)-2-fenilpentane-1,2-diol enantiomericamente enriquecido [0118] 500 mg de 2-hidroxiacetofenona (3,60 mmol, 1,00 eq), 798 mg de (1S, 2S)-2-dimetilamino-1 -fenilpropane-1 -ol (1S,2S-NMPE, 4,45 mmol, 1,20 eq) e 231 mg do ácido metilborônico (3,89 mmol, 1,05eq) foram dissolvidos em 10 mL de tolueno. A uma temperatura de imersão de 25°C e a 1,5 KPa (15 mbar), foram removidos 8 mL de tolueno / água sob pressão reduzida. 8 mL de tolueno e 800 mg de peneiras moleculares tipo 5 A foram adicionados. A suspensão foi agitada continua mente por 15 horas a -20°C, [0119] As peneiras moleculares foram removidas por filtração e 5,8 mL de uma solução 1,5 M de cloreto de dlmetilaminopropilmagnésio em THF (8,7 mmols, 2,42 eq) foram adicionados em 130 minutos, a uma temperatura de imersão de -70°C. A reação foi interrompida pela adição de 17 mL de KHSOj aquoso 1 M, As camadas foram separadas, O pH da camada aquosa foi ajustado para 10 por adiçáo de NaOH aquoso 5 M e extraídas duas vezes com 5 mL de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas com NazS04, filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
[0120] O produto bruto foi dissolvido em 10 mL de Et20.1,6 g de Celite® foram adicionados e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto no Celite® foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel. (20 g de Si02, eiuente: etílacetato / trietilamina 200 + 5), [0121] Rentabilidade: 760 mg, 95%; sólido branco cristalino; ponto de fusão: 50φΟ [0122] ee = 80% (determinado após a derivatização conforme descrito em: Kelly, A. M.; Pérez-Fuertes, Y,; Arimoui, S.; Bull, S. D, Oug, Lett. 2006, 8,1971) [0123] 1H-RMN (CDCI3): δ 1,23-1,40 (nn. 2H), 1,90-2,15 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,30 (m, 2H), 3,53 (d, 1H, J = 10,8Hz), 3,55 (d, 1H, J = 10,8Hz), 7,21 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (m, 2H).
[0124] 13C-RMN {CDCb): 21,8, 37,6, 44,9 (2C), 60,0, 72,3, 75,6, 126,0(2C), 126,5, 128,2 (2C), 145,3.
Exemplos 21: Síntese assimétrica de 3-(4-fluorofenil)butane-1,3-diol enantiomericamente enriquecido: [0125] 500 mg de 4-h td róxi-2-bu ta no na (5,39 mmols, 1,00 eq), 1990 mg de (R)-(quinolin-4-il)((2R,4S,5R)-5-vinilquinuclidin-2-il)metanol (cinconidina, 6,47 mmols, 1,20 eq), 340 mg de ácido metilborõnico (5,66 mmols, 1,05 eq) foram dissolvidos em 15 ml_ de tolueno. A 25X e sob pressão reduzida (1KPa (10 mbar)), ~8 ml de tolueno / água foram removidos azeotropicamente. ~8 ml de tolueno foram adicionadas e nova mente removidos sob pressão reduzida. 5 mL de tolueno e 300 mg de peneiras moleculares tipo 5 Â foram adicionados. A mistura da reação foi agitada continua mente por 10-15 horas a -20°C.
[0126] As peneiras moleculares foram removidas por filtração. A uma temperatura de -60°C, 13 mL de brometo de 4-fluorofenilmagnésio 0,83 M em THF (10,8 mmols, 2,00 eq) foram adicionados. A conversão foi determinada por TLC (eluente: etil acetato / cíciohexano 1 + 1). A reação foi interrompida após 45 minutos por adição de 10 mL de Na OH aquoso 2,5 M. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada duas vezes com 10 mL de KHSCb aquoso 1 M, e uma vez com 10 mL de NaHCG3 aquoso saturado.
[0127] A camada orgânica combinada foi seca com Na^Cb, filtrada, e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida.
[0128] O produto bruto foi dissolvido em 10 mL de Et20. 2 g de Celite* foram adicionados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto no Celite® foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de sílíca-gei. (14 g de SiOz, eluente: etil acetato / cíciohexano 1 + 10).
[0129] Rentabilidade: 665 mg, 83%; sólido branco cristalino; ponto de fusão: 73°C
[0130] ee = 55% (HPLC) [0131] 'H-RMN {DMSO-d6): δ 1,42 (s. 3H), 1,90 (t, 2H, J = 7,3Hz). 2,50 (s, OH, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 7,09 {m, 2H), 7,44 (m, 2H).
[0132] ,3C-RMN (DMSO-d6): δ 30,8, 46,2, 57,8, 72,7, 114,3, 114,6, 126,9, 127,0,142,0, 161,7 (d, JCF = 242,6Hz).
Exemplo 22: Síntese assimétrica de 4-butil-2-metil-4-fenil-1,3,2-dioxaborolane enantiomericamente enriquecido (Exemplo de referência): [0133] 500 mg de 2-hidroxiacetofenona (3,60 mmols, 1,00 eq). 798 mg de (1S,2S}-2-dimetilamino-1 -fenilpropane-1 -ol (1S, 2S-NMPE, 4,45 mmols, 1,20 eq) e 231 mg de ácido metiiborônico (3,89 mmols, 1,05eq) foram dissolvidos em 10 mL de tolueno. A 25 °C e sob pressão reduzida (1-1,5 KPa (10-15 mbar)), "8 mL de tolueno / água foram removidos azeotropicamente. -8 mL de tolueno foram adicionados e novamente removidos sob pressão reduzida. 5 mL de tolueno e 400 mg de peneiras moleculares tipo 5 Â foram adicionados. A mistura da reação foi agitada por 5 horas a 20°C.
[0134] A temperatura de -70°C, 3,6 mL de uma solução de cloreto de butilmagnésio 2 M em THF (7,20 mmols, 2,00 eq) foram adicionados. A taxa de conversão foi determinada por TLC (eluente: etil acetato / ciclohexano 1 +10). A reação foi interrompida depois de 45 minutos pela adição de 15 mL de KHS04 aquoso 1 M. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 10 mL de KHS04 aquoso 1 M, e em seguida, duas vezes com 10 mL de NaHCCh aquoso s aturado.
[0135] A camada orgânica combinada foi seca com NajS04, filtrada, e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida.
[0136] O produto bruto foi dissolvido em 10 mL de Et20.1.1 g de Celite® foram adicionados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto no Ceiite®foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de silica-gel. (20 g de Si02, eluente: etil acetato / ciclohexano 1 + 10).
[0137] Rentabil i da de: 110 mg; óleo.
[0138] 'H-RMN (CDCI3): 6 0,44 (s, 3H), 0,89 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,15 (m, 1H), 1,36 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 4,24 (d, TH, J = 8,8Hz), 4,33 (d, 1H, J =8,8Hz), 7,34 (m, 5H).
[0139] 13C-RMN (CDCIa): δ 14,1, 22,9, 25,8, 42,8, 77,2, 85,4, 124,6, 125,6, 127,1,127,4, 128,4, 145,7, [0140] Para a determinação do ee, o boronato foi hidrolizado com H202 aquoso. O ee foi determinado por HPLC (ee = 40%) Exemplo 23: Síntese assimétrica de 4-( 1 -(4-fluorofenil)-1 -hídróxi-3-metiIbuliI)-3-(hidroximetil)benzonitrila enantiomericamente enriquecido: [0141] 500 mg de 4-(4-fluorobenzoil)-3-(htdroximetil)benzonitrila (1,96 mmol, 1,00 eq), 425 mg de (1S,2S)-2-dimetilamino-1-fenilpropane-1-ol (1S.2S-NMPE, 2,37 mmols, 1,20 eq) e 126 mg de ácido metilborônico (2,10 mmols, 1,05 eq) foram dissolvidos em 10 mL de tolueno. A 35eC e sob pressão reduzida (1-1,5 KPa (10-15 mbar)), ~7 mL de tolueno / água foram removidos azeotropicamente. ~7 mL de tolueno foram adicionados e novamente removidos sob pressão reduzida. 5 mL de tolueno e 200 mg de pene iras moleculares tipo 5 Â foram adicionados. A mistura da reação foi continua mente agitada por 3 horas a 25° C, [0142] A temperatura de -70°C, 2,5 mL de uma solução de cloreto de isobutilmagnésio 2 M em THF (5,0 mmols, 2,6 eq) foram adicionados. A taxa de conversão foi determinada por TLC (eluente: etil acetato / ciclohexano 1 + 1), A reação foi interrompida depois de 120 minutos por adição de 15 mL de KHS04 aquoso 1 M. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 10 mL de KHS04 aquoso 1 M, e em seguida, duas vezes com 10 mL de NaHC03 aquoso saturado.
[0143] A camada orgânica combinada foi seca com Na2S04, filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
[0144] O produto bruto foi dissolvido em 10 mL de Et20. 1,1 g de Celite® foram adicionados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto no Celite®foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel. (20 g de Si02, eluente: etilacetato / ciclohexano 1 +10).
[0145] Rentabilidade: 180 mg de 4-(1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-3- metilbutil)-3-(hidroximetil)benzonitrila; ee = 60%; sólido branco cristalino; ponto de fusão: 82°C.
[0146] 1H-RMN (CDCI3): δ 0,73 (d, 3H, J = 6,7Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,7Hz), 1,51 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 3,60 (s, OH), 4,21 (d, 1H, J = 12,9Hz), 4,29 (d, 1H, J = 12.9Hz), 6,99 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,58-7,74 (m, 3H).
[0147] 13C-RMN (CDCI3): δ 23,8, 24,9, 27,0, 51,5, 63,6, 79,2, 111,6, 115,0, 115,3, 118,5, 127,5, 127,5, 127, 6, 131,4, 135,0, 140,7, 141,4, 151,0, 161,7 (d, JCF = 247,2Hz).
[0148] 295 mg de 4-((4-fluorofenil)(hidróxi)metll)-3-(hidroximetil)-benzonitrila, óleo incolor; ee = 60%, (determinado após derivatização conforme descrito em: Kelly, A. M.; Pérez-Fuertes, Y.; Arimoui, S.; Bull, S. D. Oug. Lett. 2006, 8, 1971) [0149] 1H-RMN (CDCI3): δ 0,73 (d, 3H, J = 6,7Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,7Hz), 1,51 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 3,60 (s, OH), 4,21 (d, 1H, J = 12,9Hz), 4,29 (d, 1H, J = 12,9Hz), 6,99 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,58-7,74 (m, 3H).
[0150] 13C-RMN (CDCI3): δ 23,78, 24,87, 27,00, 51,53, 63,57, 79,18, 111,58, 115,04, 115,33, 118,50, 127,48, 127,54, 127,58, 131,42, 134,96, 140,66, 141,37,150,95,161,74 (d, JCf = 247,2Hz).
Exemplo 24: Síntese assimétrica de 4-(1-(4-fluorofenil)-1-hidroxipentil)-3-(hidroximetil)-benzonitrila enantiomericamente enriquecido: [0151] 1000 mg de 4-(4-f luorobenzoi I )-3-( hidraxi meti I )benzo π itríl (3,92 mmols, 1,00 eq), 840 mg de (1S, 2S)-2-dimetiIamíno-1 -fen ilpropan-1 -oi (1S,2S-NMPE, 4,68 mmol, 1,20 eq) e e 250 mg de ácido metilborônico (4,20 mmol, 1,05 eq) foram dissolvidos em 30 ml de tolueno. A 65°C e sob pressão reduzida (8,5-11 KPa (85-110mbar}}, -20 mL de tolueno / água foram removidos azeotropicamente, 20 ml_ de tolueno e 500 mg de peneiras moleculares lípo 5 A foram adicionados, As reações foram continuamente agitadas por 60 minutos a 25°C.
[0152] A temperatura de -50X, foram adicionados 3,9 mL de uma solução de cloreto de butílmagnésío 2 M em THF, A taxa de conversão foi determinada por TLC (eluente: etil acetato / ciclohexano 1 + 1). Depois de 50 minutos a mistura foi filtrada e a reação interrompida pela adição de 10 mL de KHSO4 aquoso 1 M. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada duas vezes com 10 mL de NaHCOs aquoso saturado.
[0153] A camada orgânica combinada foi seca com Na2S04, filtrada, e 0 solvente foi removido sob pressão reduzída.
[0154] O produto bruto foi dissolvido em 15 mL de cloreto de metila. 4 gde Celite® foram adicionados e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, O produto bruto no Celite® foi adicionalmente purificado por cromatogra.fia em coluna de síiica-gel. (40 g de SÍ02, eluente: etilacetato / ciclohexano 1 + 5), [0155] Rentabilidade: 675 mg (57%); ee = 91%; óleo levemente amarelado.
[0156] 'H-RMN (CDCI3): δ 0,90 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,11 (m, 1H), 1,32 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 4,14 (d, 1H, J = 12,9Hz), 4,26 (d, 1H, J = 12,9Hz), 6,97 (t, 2 H, J = 8,6Hz), 7,20 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,64 (m, 2H).
[0157] 13C-RMN (CDCIs): δ 14,0, 23,0, 25,5, 42,9, 63,4, 78,6, 111,4, 114,8, 115,1, 118,5, 127,3, 127,4, 127,6, 131,4, 134,8, 140,8, 141,3, 150,5, 161,7 (d, JCF = 247,2).
REIVINDICAÇÕES
Claims (24)
1. PROCESSO PARA A ALQLJILAÇÃO ASSIMÉTRICA DE UM GRUPO CARBONILA em um composto (composto K) contendo um grupo carbonila e um grupo de fixação que compreende grupos hidroxila, amino e sulfidrila, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de a) mistura do composto K, de um auxiliar quiral (composto A) e um derivado do ácido bórico ou borônico; onde o derivado do ácido bórico ou borônico é um composto de fórmula (VI): em que Ri ê hidrogênio, Ci ιο-alquila, Cz-io-alquenila, C210-alquÍnila, Ce-10-arila, C7-i6-alcarilaf um resíduo heterocíclico com de 4-10 ramificações, C1-10-alcoxila, Ci-io-alquilamina, Ci-10-alquiltío, hidroxila, ou ciano: e em que R?é halogênio, hidroxila, Ci-10-alcoxila, Ce-io-ariloxila, C-mo-dialquilamína, ou um resíduo heterocíclico com de 4-10 membros ligado por um átomo de S, N, ou O ao átomo de boro; e em que R3 é halogênio, amina, hidroxila, Ci-io-alcoxila, Cs-io-ariloxila, Ci-io-dialquilamina, ou um resíduo heterocíclico com de 4-10 membros ligado por um átomo de S, N, ou O ao átomo de boro; ou em que R2 e R3 estão ligados um ao outro, formando uma estrutura cíclica com de 5-10 membros com um átomo de boro ao qual estão ligados R2 e R3, em que a estrutura cíclica pode conter um ou dois átomos adicionais de boro e/ou oxigênio e/ou nitrogênio; 0 composto K é primeiramente misturado com um derivado de ácido bórico ou borônico para, em seguida, o auxiliar quiral é adicionado; ou, o composto K é misturado primeiro com o auxiliar quiral, e, posteriormente, o derivado de ácido bórico ou borônico é adicionado; ou, o auxiliar quiral e o derivado de ácido bórico ou borônico são adicionados simultaneamente ao composto K; e em que um derivado de ácido bórico ou borônico substituído é formado, em que o átomo de boro liga o auxiliar quiral ao composto K, b) adição de um composto organometálico, em que o composto K é selecionado do grupo que consiste em alfa, beta, gama e delta-hidróxi-cetonas ou aldeídos, alfa, beta, gama e delta-amino-cetonas ou aldeídos e alfa, beta, gama e delta-sulfidril-cetonas ou aldeídos.
2. PROCESSO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que transcorre em um formato de vaso único.
3. PROCESSO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que a mistura da reação é submetida a remoção substancial dos produtos secundários da etapa a), em particular através de uma etapa de destilação, antes da etapa b).
4. PROCESSO de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Ri é uma Ci-10-alquila, ou uma Ci-10-alcoxila, particularmente em que Ri é uma Ci-e-alquila e preferencialmente em que Ri é metila ou etila.
5. PROCESSO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2e R3São idênticos, sendo estes uma hidroxila ou uma Ci-io-alcoxila.
6. PROCESSO de acordo com a reivindicação 5 em combinação com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a mistura da reação é submetida à destilação antes da etapa b) para a remoção de água ou um C1-10-alcanol.
7. PROCESSO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o derivado do ácido bórico ou borônico é selecionado dentre o ácido fenilborônico, o trimetilborato, o triisopropilborato, o diisopropilbutilboronato, o diisopropilmetilboronato, o ácido metilborônico ou a trimetilboroxina, sendo preferencialmente o diisopropilmetilboronato, o ácido metilborônico ou a trimetilboroxina.
8. PROCESSO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o grupo de fixação capaz de reagir com um derivado do ácido bórico ou borõnico ê selecionado dentre um grupo consistindo de hidroxila, amina monosubstituida ou não substituída, carboxila e sulfidrila.
9. PROCESSO de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o grupo de fixação é um grupo hidroxila.
10. PROCESSO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o átomo de carbono do grupo carbonila está separado do átomo de carbono conduzindo o grupo de fixação por de 1 a 6 Angstrons, preferenciaImente por de 1,3 a 3 Angstrons.
11. PROCESSO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o átomo de carbono do grupo carbonila está separado do átomo de carbono conduzindo o grupo de fixação por de 0 a 4 átomos, preferencial mente por de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente por 2 ou 3 átomos de carbono.
12. PROCESSO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o auxiliar quiral é um álcool quiral e preferencialmente contém o elemento estrutural de fórmula (VII) em que C* é um carbono quiral, n é um número inteiro de 0 a 3 e em que X é um heteroátomo com um par de elétrons livres.
13. PROCESSO de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou em que X é nitrogênio, preferencialmente em que n é 1 e X é nitrogênio.
14. PROCESSO de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o álcool quíral é um amino-álcool quiral.
15. PROCESSO de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o amino-álcool quiral é selecionado dentre a N-metilefedrina, a N-metílpseudoefedrina, a 2-dimetilamina-1 -feniletanol, a quinina, a quinidtna, a cinconidina, ou a cinconina.
16. PROCESSO de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto de organomagnésio é um alquilmagrésio, um alquenllmagnésío ou um alquinilmagnésio.
17. PROCESSO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o composto K é selecionado do grupo que consiste em gama-hidróxí-cetonas, gama-amino-cetonas e gamasulfidril-cetonas.
18. PROCESSO de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que um substituinte fenila é colocado adjacente ao grupo ceto no composto K.
19. PROCESSO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o composto K é um composto de fórmula (III} em que Y é ciano ou um grupo conversível a um grupo cia no, onde o grupo que é conversível a um grupo ciano é cloro, bromo, iodo, ou CF3-(CF2)n-S02-O-, em que n varia de 0 a 8, CH2OH ou CH2OH protegido, CH2NH2 ou CH2NH2 protegido, -CH2CI, -CHteBr, -CH3, -NHR2, -OR2, em que Raé hidrogênio ou uma Ci-e alquilcarbonila; CONR3R4, em que R3 e R* são selecionados dentre hidrogênio, uma C1-6 alquila, uma aríl-Ct e alquila ou uma arila opcionalmente substituídas, ou R3 e R4 estão ligados formando um anel de 5 ou 6 membros contendo de forma opcional um átomo de S, O, ou adicional mente N; ou CHORsORe, em que Rse Rs são selecionados de forma independente dentre alquila, arila, heteroarila, ou Rse Re estão ligados formando um anel de Sou 6 membros; ou outros grupos -CHO protegidos; Y também inclui grupos oxazoi, 4,5-dihidrooxazol, tiazol, ou 4,5-dihidrotiazoi opcional mente substituídos.
20. PROCESSO de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto org a no metálico é um composto organometálico de fórmula VIII em que a linha pontilhada é uma ligação simples, dupla, ou tripla, M é um metal ou derivado de metal; e Z é -CH2-N(CH3)2 ou um grupo que pode ser convertido a -CH2-Ν(ΟΗφ, tal como -CH2-LG, -CH2-NO2, -CN, C-Ns, -CHO, -CHa-OPg, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-NPgiPg2, -CH^NPgiCHa, -ΟΟ Ν(ΟΗφ, -CH(QiRn)(Q2Ri2), -C(QiRi3)(Q2Ri4)(Q3Ri5), -COORis, -CH2-CO-NH2, -CH=CH-Ri7, ou -CONHRie, em que Pg é um grupo de proteção de um álcool, Pgi e Pg2 são grupos de proteção para um grupo amina, Rn e Ri2são selecionados de forma independente dentre C1* alquila, C2-6 alquenila, C26 aiquinila e opcionalmente C1-6 alquila, arila substituída ou aril-Ci-e alquila ou R11 e R12 juntos formam uma cadeia de 2 a 4 átomos de carbono, sendo cada um dos R13 ao Rn selecionados de forma independente dentre Ci e alquila, C2-6 alquenila, C2-6 aiquinila e opcionalmente arila substituída de Ci-e alquila ou aril-Ci-ealquila, Riaé hidrogênio ou metila e Q1, Q2, e Q3 são selecionados dentre O e S; L é um grupo de partida tal como um halogênio ou -O-SO2-R11 eRn conforme acima definido.
21. PROCESSO de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que M é Mg e em que Z é -CH2-N(CH3)2 ou um grupo que pode ser convertido a -CH2-NÍCH3K em que um diol de fórmula (II) é obtido na sua forma enantiomericamente pura ou enantiomericamente enriquecida em que Y é dano ou um grupo conversível a um grupo ciano.
22. PROCESSO de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa de fechamento do anel do diol de fórmula (II) para formar um composto de fórmula (IX), em que Y e Z são como definidos na reivindicação 21.
23. PROCESSO de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (IX) é o escitalopram.
24. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula V em que Ri é uma Ci-10-alquila ou uma Ci-io-alcoxila, mais preferencialmente em que Ri é -CH3, -OCH3, ou -OCH(CH3)2; em que Y é ciano ou um grupo conversível a um grupo ciano; e em que O-R* é o resíduo de um álcool quiral, onde o grupo que é conversível a um grupo ciano é cloro, bromo, iodo, ou CF3-(CF2)n-S02-0-, em que n varia de 0 a 8, CH2OH ou CH2OH protegido, CH2NH2 ou CH2NH2 protegido, -CH2CI, -CFhBr, -CH3, -NHR2, -OR2, em que R2 é hidrogênio ou uma C1-6 alquilcarbonila; CONR3R4, em que R3 e R4 são selecionados dentre hidrogênio, uma C1-6 alquila, uma aril-Ci-e alquila ou uma arila opcionalmente substituídas, ou R3 e R4 estão ligados formando um anel de 5 ou 6 membros contendo de forma opcional um átomo de S, O, ou adicionalmente N; ou CHORsORe, em que Rs e Re são selecionados de forma independente dentre alquila, arila, heteroarila, ou Rs e Re estão ligados formando um anel de 5 ou 6 membros; ou outros grupos -CHO protegidos; Y também inclui grupos oxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol, ou 4,5-dihidrotiazol opcionalmente substituídos.
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