BRPI0706761A2 - adesivo médico e métodos de adesão ao tecido - Google Patents

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Eric J Beckman
Jlanying Zhang
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Unioversity Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education
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Abstract

ADESIVO MéDICO E MéTODOS DE ADESãO AO TECIDO A presente invenção refere-se a um método de adesão do tecido biológico que inclui aplicar um adesivo biodegradável para o tecido. O adesivo inclui um componente de isocianato funcional curável por umidade preparado por reagir (a) um componente de isocianato multifuncional e (b) um componente de hidrogénio ativo multifuncional que inclui pelo menos 30% em peso, com base no peso total do componente de hidrogênio ativo multifuncional, de um reagente de hidrogênio ativo multifuncional, tendo um peso equivalente inferior a 100. A razão R dos grupos de hidrogênio ativo para os grupos de isocianato pode ser menos de 1,0.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ADESIVOMÉDICO E MÉTODOS DE ADESÃO AO TECIDO".
Referência Cruzada Aos Pedidos Relacionados
Este pedido deriva da prioridade do pedido de patente U.S. Nqde série 60/762.634, entitulado MEDICAL ADHESIVE AND METHODS OFTISSUE ADHESION, depositado em 27 de janeiro de 2006, cuja descriçãointeira está incorporada aqui a seguir por referência.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se aos adesivos médicos e métodosde adesão ao tecido.
Antecedentes
A cada ano aproximadamente 11 milhões de ferimentos traumá-ticos são tratados pelos médicos nos setores de emergência nos EstadosUnidos. Ferimentos traumáticos se rivalizam com infecções do trato respira-tório como a razão mais comum das pessoas procurarem cuidados médicos.Métodos convencionais de fechamento de tecido (por exemplo, suturas egrampos) possuem diversas limitações substanciais, incluindo incapacidadepara produzir fechamento para estancar o fluido, inadequabilidade para apli-cações microcirúrgicas, necessidade de uma segunda operação para remo-ção, probabilidade aumentada de inflamação e infecção, e significativa for-mação de cicatrizes e lesão ao tecido durante a inserção. Fitas médicas têmsido usadas em algumas aplicações, mas as fitas médicas são limitadas pelafraca aderência ou problemas de aderência ao tecido. O tratamento de Iace-rações com suturas em geral envolve a injeção de anestésico local e o usode agulhas, que podem estressar um paciente já assustado. Vide, por ex-emplo, McCraig LF, "National Hospital Ambulatory Medicai Care Survey:1992 Emergency Department Summary, Vital Health Stat., 1994, 245, 1-12;and Eland JM, Anderson JE, "The Experience of Pain in Children," in JacosAK, ed. Pain, Boston, Mass: Little Brown & Co., 1997, 453-473. A restaura-ção do ferimento com sutura é também dolorido e consome tempo. Por di-versas vezes, os médicos procuraram métodos de restaração de ferimentoque exigem pouco tempo, que não necessitam de cirurgia adicional, minimi-zam o desconforto para os seus pacientes, e produzem um resultado cosmé-tico bom.
Na tentativa de alcançar tais metas, desenvolveram-se adesivosde tecido biológicos e sintéticos. Exemplos de adesivos de tecido biológicosconhecidos incluem colas fibrinas. Exemplos de adesivos de tecido sintéticoconhecidos incluem cianoacrilatos, uretano, pré-polímeros e gelatina-resorcinol-formaldeído. As aplicações de adesivos para tecidos biológicosvariam de aderência de tecido suave (conectividade) a aderência de tecidopesada (calcificada). Adesivos de tecido suaves são, por exemplo, usadostanto externa quanto internamente para fechamento e selagem do ferimentoAdesivos de tecido pesados são usados, por exemplo, para ligar materiaisproféticos para dentes e ossos.
Sumário
Um método de adesão de tecido biológico é descrito que inclui aaplicação de adesivo biodegradável ao tecido. O adesivo inclui uma compo-sição de isocianato funcional curável por umidade biodegradável preparadoreagindo (a) um componente de isocianato multifuncional e (b) um compo-nente ativo de hidrogênio multifuncional que inclui pelo menos 30% em peso,com base no peso total do componente de hidrogênio ativo multifuncional,de um reagente de hidrogênio ativo multifuncional tendo um peso equivalen-te menor que 100. A razão R de grupos de hidrogênio ativos para os gruposde isocianato na preparação do componente funcional de isocianato podeser menor que 1,0. Mediante aplicação do tecido, e na presença da umida-de, as composições fazem a ligação cruzada (isto é, curam) para formaruma rede de polímeros.
O termo "componente" refere-se a compostos únicos, e a mistu-ras de diferentes compostos. Portanto, por exemplo, um "composição deisocianato funcional curável por umidade biodegradável" (que se refere à-quela porção do adesivo preparada reagindo um componente de isocianatomultifuncional e um componente de hidrogênio ativo multifuncional) podeincluir um pré-polímero de isocianato funcional curável por umidade, ou umamistura curável por umidade, pré-polímeros de isocianato funcional tendodiferentes composições. Similarmente, um "componente de isocianato multi-funcional" pode incluir um único composto de isocianato multifuncional, ouuma mistura de compostos de isocianato multifuncionais diferentes. No casode misturas de pré-polímeros de isocianato funcionais, R pode ser maior que1 ou menor que 1 para pré-polímeros individuais, mas R pode ser menor que1 para o componente de isocianato funcional resultante. Da mesma forma, o"componente de hidrogênio ativo multifuncional" pode incluir somente umreagente de hidrogênio ativo multifuncional tendo um peso equivalente me-nor que 100, ou incluir misturas deste reagente com (a) outros reagentes dehidrogêncio ativo multifuncional tendo um peso equivalente menor que 100,porém uma composição química diferente e/ou (b) um ou mais reagentes dehidrogênio ativo multifuncional que possuem peso equivalente maior que100.
O termo "peso equivalente" refere-se ao peso molecular divididopela funcionalidade. Assim, por exemplo, glicerol, que tem um peso molecu-lar de 92 e a funcionalidade de hidroxila "f" de 3, tem um peso equivalentede aproximadamente 31. A glicose, que tem um peso molecular de 180 euma funcionalidade "f" de 5, tem um peso equivalente de 36.
Certas modalidades de composição funcional de isocianato deumidade curável (isto é, aquelas em que f > 2 e h = 2) alternativamente po-dem ser definidas em termos do comprimento de suas cadeias, designadas"Xn," calculadas de acordo com a seguinte equação:
Xn = (frp + I - rp)/(l-rp)
em que "f" é a funcionalidade média de um reagente de hidro-gênio ativo multifuncional, "r" é a razão do número total de grupos de hidro-gênio ativo e o número total de grupos de isocianatos, e "p" representa aduração da reação e é igual a um. Em diversas modalidades, as composiçãopossuem valores de Xn maiores que 4 mas não maiores que 61. Por exem-plo, Xn pode estar na faixa de 7 a 61, 7 a 41, ou 7 a 22.
Uma composição de isocianato funcional curável por umidadebiodegradável também é descrita que inclui o produto de reação de (a) umcomponente de isocianato multifuncional e (b) um componente de hidrogênioativo multifuncional incluindo pelo menos 30% em peso, baseado no pesototal do componente de hidrogênio ativo multifuncional, de um reagente dehidrogênio ativo multifuncional contendo um peso equivalente menor que100. A composição também inclui um agente selecionado do grupo consis-tindo em catalisadores, agentes de endurecimento latentes, agentes modifi-cadores de reologia e combinações dos mesmos.
Além disso, uma composição é descrita como preparada por re-ação (a) um componente multifuncional de isocianato contendo uma médiade funcionalidade de h e (b) um componente de hidrogênio ativo multifuncio-nal contendo média de funcionalidade de pelo menos f e consistindo essen-cialmente em reagentes de hidrogênios ativos multifuncionais contendo umpeso equivalente menor que 100, onde uma razão R de grupos de hidrogê-nios ativos para grupos de isocianato é selecionada de forma que l/h <R <0,9.
O adesivo e outras composições são prontamente sintetizados efornecem uma avenida minimamente invasora para aplicações tal como fe-chamento de tecido. O módulo ou rigidez das composições pode ser ajusta-do para uso, por exemplo, tanto como adesivos de tecido (conectivo) maci-o/flexível (por exemplo, adesivos de pele para substituir suturas e fibras parafechamento de certas lacerações e/ou incisões) ou adesivos de tecido du-ro/rígido (calcificado) (por exemplo, dente ou adesivos dentais) em sereshumanos e animais.
Os detalhes de uma ou mais materializações estão apresenta-dos na descrição abaixo. Outros traços, objetos e vantagens da invençãoserão visíveis na descrição e nas reivindicações.
Descrição Detalhada
Em várias modalidades, adesivos biodegradáveis apropriadospara aplicação em tecido biológico (por exemplo, tecido macio) incluem umcomponente isocianato funcional, umidade curável, componente de isociana-to- funcional preparado por reagir (a) um componente de isocianato multifun-cional e (b) um componente de hidrogênio ativo multifuncional que inclui pelomenos 30% em peso, baseado no peso total do componente de hidrogênioativo multifuncional, de um reagente de hidrogênio ativo multifuncional con-tendo um peso equivalente menor que 100.
A razão R de grupos de hidrogênios ativos para grupos de isoci-anato pode ser menor que 1,0. Em algumas modalidades, R é selecionadode tal modo que 0,5 < R < 0,9. Por exemplo, em algumas modalidades,componente de isocianato multifuncional tem uma média de funcionalidadede 2, o componente de hidrogênio ativo multifuncional tem uma média defuncionalidade de pelo menos 3, e Ré selecionado de modo que 0,5 < R <0,9; 0,5 < R < 0,8; ou 0,5 < R < 0,67. Em outras modalidades, o componentede isocianato multifuncional tem uma média de funcionalidade de 3, o com-ponente de hidrogênio ativo multifuncional tem uma média de funcionalidadede pelo menos 2, e R é selecionado de modo que 0,33 < R < 0,9; 0,33 < R <0,8; ou 0,33 < R , 0,67. Alternativamente, a composição pode ser descritaem termos de sua corrente dilatada "Xn," definida no Sumário acima.
Sobre aplicação em tecido biológico na presença de umidade,as ligações cruzadas de adesivo para formar uma rede de polímero. Paraformar a rede, o componente de isocianato funcional curável por umidade,componente de isocianato- funcional do adesivo tem uma média de funcio-nalidade de isocianato maior que 2 e preferencialmente maior que 2,1. Tipi-camente, a funcionalidade de isocianato é pelo menos 2,5 ou pelo menos 3.O termo "média" reflete o fato de que o componente isocianato funcional cu-rável por umidade, como explicado no Sumário, acima, pode incluir pré-polímeros de isocianato funcional curável por umidade múltipla, contendodiferentes composições químicas. Nessa consideração, funcionalidade (eoutras características) pode ser determinada na base de médias molares.
A rede de ligações cruzadas biodegrada pelo tempo, por exem-plo, ela pode biodegradar em um período de tempo durante o qual ocorrecicatrização. Ela pode, por exemplo, permanecer intacta para aderir ao teci-do de uma laceração ou uma incisão até a cicatrização ter progredido sufici-entemente de modo que a ferida ou incisão mantenha-se fechada. Isso podeocorrer por um período de dias ou meses. Por exemplo, dependendo do a-desivo. Em uma modalidade, a rede de ligações cruzadas biodegradáveispara perder pelo menos aproximadamente 2/3 de seu material em aproxi-madamente 3 para aproximadamente 60 dias.
O componente de isocianato multifuncional tem uma média defuncionalidade de isocianato de pelo menos 2. Em várias modalidades, amedia de funcionalidade de isocianato é de 2, enquanto que em várias ou-tras modalidades é de 3. O termo "média" reflete o fato de que o componen-te de isocianato multifuncional, como explicado no sumário, acima, pode in-cluir tipos múltiplos de isocianatos multifuncionais. Isocianatos multifuncio-nais apropriados incluem isocianatos multifuncionais hidrofílicos e incluemaqueles derivados dos aminoácidos e derivativos de aminoácido. Exemplosespecíficos incluem di-isocianato Iisina ("LDI") e derivativos do mesmo (porexemplo, ésteres de alquila tais como ésteres de metila ou etila) e triisocia-nato de lisina ("LTI") e derivados do mesmo (por exemplo, ésteres de alcilatais como ésteres de metila ou etila). Derivativos de dipeptídeo também po-dem ser usados. Por exemplo, Iisina pode ser combinada em um dipeptídeocom outro aminoácido (por exemplo, valina ou glicina). Adicionalmente, iso-cianatos preparados a partir de putrescina (diamino butano) também podemser usados. Uma classe de multiisocianatos apropriados inclui geralmenteaqueles derivados de multiisocianato das aminas multifuncionais biocompa-tíveis. Como usado nesta, o termo "biocompatível" refere-se geralmente àcompatibilidade com o tecido vivo ou um sistema vivo.
O componente de hidrogênio ativo multifuncional inclui um oumais reagentes de hidrogênio ativo multifuncional. O componente possuiuma media de funcionalidade de pelo menos 2, e pode ser 3 ou mais. No-vãmente, o termo "média" reflete o fato de que o componente de hidrogênioativo multifuncional, como explicado no Sumário, acima, pode incluir múlti-plos tipos de reagentes de hidrogênio ativo multifuncionais.
O componente de hidrogênio ativo multifuncional contém pelomenos 30% em peso, baseado no peso total do componente de hidrogênioativo multifuncional, de um reagente de hidrogênio ativo multifuncional con-tendo um peso equivalente menor que 100. Em alguma modalidade, o pesoequivalente é menor que 50, enquanto que em outras modalidades ele émenor que 40. Em algumas modalidades, a porcentagem pode ser de pelomenos 50% ou de pelo menos 75%, enquanto que em outras modalidades oreagente de hidrogênio ativo multifuncional consiste essencialmente em rea-gentes de hidrogênio ativo multifuncional possuindo um peso equivalentemenor que 100 (ou menor que 50; ou menor que 40). Em outras modalida-des, o componente que contém hidrogênio ativo multifuncional é livre de re-agentes de hidrogênio ativo multifuncional contendo corrente principal deligações de éter ou éster. Uma "corrente principal de ligação de éter ou és-ter" é um ligação que aparece na estrutura principal da molécula, opondo-seao grupo do lado ou corrente do lado. Em várias modalidades, reagentes dehidrogênio ativo multifuncionais do componente de hidrogênio ativo multifun-cional podem ter uma molécula menos de 600, menos de 400 ou menos de200.
Reagentes de hidrogênio ativo multifuncional incluem polióis,poliaminas e politióis. Uma classe de polióis apropriados contendo pesosequivalentes menores que 100 inclui glicerol, diglicerol, pentaeritritol, xilitol,arabitol, fucitol, ribitol, sorbitol, manitol e combinações dos mesmos. Outraclasse de polióis apropriados contendo pesos equivalentes menores que 100inclui sacarídeos (por exemplo, glicose, frutose, sacarose e lactose), oligos-sacarídeos polissacarídeos e combinações dos mesmos. Também úteis sãoos polióis contendo pesos equivalentes menores que 100 selecionados dosesteróides, ácido ascórbico, ácido glicólico e ácido glucurônico, glicosaminae combinações dos mesmos.
Outra classe de reagentes de hidrogênio ativo multifuncional in-clui geralmente reagentes de hidrogênio ativo multifuncional biocompatíveiscontendo pesos equivalentes menores que 100.
A composição que contém hidrogênio ativo multifuncional tam-bém pode incluir reagentes de hidrogênio ativo multifuncional contendo umpeso equivalente maior que 100, matéria para as limitações de porcentagemde peso descritas acima apresentadas no Sumário da Invenção. Exemplosde reagentes representativos incluem poliésteres, poliéteres, óxidos polial-quilenos, ácidos poliamina, policarbonatos, polianidridos e dos mesmos, osquais incluem grupos de hidrogênio ativo múltiplos.
Um exemplo de um adesivo biodegradável apropriado para apli-cação em um tecido biológico inclui uma umidade curável, componente deisocianato funcional preparado através da reação: (a) um componente deisocianato multifuncional contendo um funcionalidade de média 2; e (b) umcomponente de hidrogênio ativo multifuncional contendo uma funcionalidadede média de pelo menos 3 que inclui pelo menos 30% em peso, baseado nopeso total do componente de hidrogênio ativo multifuncional, de um reagentede hidrogênio ativo multifuncional contendo um peso equivalente menor que100. A razão R de grupos de hidrogênios ativos para grupos de isocianato éselecionada tal que 0,5 <R < 0,9. Adicionalmente, o componente de hidrogê-nio ativo multifuncional é livre de reagentes de hidrogênio ativo multifuncio-nal contendo corrente principal de ligações de éter ou éster.
Outro exemplo de um adesivo biodegradável apropriado paraaplicação ao tecido biológico inclui umidade curável, componente de isocia-nato funcional preparado de uma reação: (a) um componente de isocianatomultifuncional contendo uma funcionalidade de média 3; e (b) um componen-te de hidrogênio ativo contendo uma funcionalidade de média de pelo menos2 que inclui pelo menos 30% em peso, baseado no peso total do componen-te de hidrogênio ativo multifuncional, de um reagente de hidrogênio ativomultifuncional contendo um peso equivalente menor que 100. A razão R dosgrupos de hidrogênios ativos para grupos de isocianato é selecionada demodo que 0,33 <R < 0,9. Adicionalmente, o componente de hidrogênio ativomultifuncional é livre de reagentes de hidrogênio ativo multifuncional conten-do corrente principal de ligações de éteres e ésteres.
O componente isocianato funcional curável por umidade podeser formado pela reação de um ou mais reagentes de isocianato multifuncio-nal e um ou mais componentes de hidrogênio ativo multifuncional, tão se-qüencialmente quanto em reação de "one-pot". Alternativamente, pré-polímeros de isocianato funcionais curável por umidade múltipla podem serpreparados separadamente e depois centrifugados juntos para formar ocomponente de isocianato funcional curável por umidade.O adesivo pode ainda incluir um ou rnaís agentes selecionadosdos catalisadores, agentes de endurecimento (atentes, agentes modificado-res reológicos e combinações dos mesmos. Exemplos de catalisadores a -propriados incluem aminas terciárias (por exemplo, aminas terciárias alifáti-cas) e compostos organometálicos. Exemplos específicos incluem 1,4-diazabiciclo [2,2,2] octano ("DABCO"), 2,2'dimorfolina dietil éter ("DMDEE"),dilaurato de dibutilestanho ("DBTDL"), 2-etilexanoato de bismuto e combina-ções dos mesmos. A quantidade de catalisador é selecionada baseada nosreagentes particulares. Em geral, no entanto, a quantidade de catalisador,quando presente, não é maior que aproximadamente 5% em peso, baseadano peso total do adesivo e preferencialmente não maior que aproximada-mente 2% em peso.
O agente de endurecimento latente pode ser usado para ajustaro "tempo aberto" do adesivo (isto é, a quantidade de tempo antes que estasligações cruzadas tornem-se um material de ajuste térmico). O "tempo aber-to", por sua vez, é selecionado baseado nas necessidades da aplicação par-ticular para a qual o adesivo está sendo usado. Em geral, este pode variarde aproximadamente 30 segundos para aproximadamente 10 minutos, maistipicamente de aproximadamente 30 segundos para aproximadamente 5 mi-nutos, e até mais tipicamente de aproximadamente 3 minutos para aproxi-madamente 5 minutos.
Exemplos apropriados de agentes de endurecimento latente in-cluem iminas multifuncionais, por exemplo, sintetizadas dos aldeídos bio-compatíveis (por exemplo, 4-hidróxi-3-metoxibenzaldeído) e aminas multi-funcionais biocompatíveis (por exemplo, aminoácidos ou derivados do mes-mo, incluindo Iisina e ésteres de lisina). A quantidade de agente de endure-cimento latente é selecionada baseada nos constituintes do adesivo e do"tempo aberto." O último, por sua vez, pode depender da aplicação particularpara o qual o adesivo está sendo usado. Em geral, a quantidade de agentede endurecimento latente, quando presente, não é maior que aproximada-mente 30% em peso, baseada no peso total do adesivo. Em algumas moda-lidades, a quantidade não é maior que 15% em peso, enquanto em outras, aquantidade não é maior que 10% em peso.
O agente de modificação de reologia é usado para modificar o areologia do adesivo (incluindo sua viscosidade) para alcançar característicasde tratamento desejadas para uma aplicação particular. Em geral, a viscosi-dade do adesivo está na faixa de aproximadamente 1 para 170.000 de cen-tipoise (medida a 20 gC ) e mais preferencialmente na faixa de aproximada-mente 1 para 150.000 de centipoise ou 1 para 100.000 para facilitar a apli-cação do adesivo. Para criar um adesivo que é pulverizável ou injetável, aviscosidade preferencial está na faixa de aproximadamente 1 para 5.000 decentipoise, preferencialmente 1 para 2.000 de centipoise. Adesivos designa-dos pra serem espalhados em um local preferencialmente têm uma viscosi-dade na faixa de aproximadamente 100 para 150.000 de centipoise, prefe-rencialmente 5.000 para 50.000 de centipoise.
Agentes de modificação de reologia úteis incluem materiais queagem como solventes para o adesivo. Exemplos específicos incluem triace-tina, dimetil isossorbeto, soja de éster de etila, dimetila sulfóxido de ("DM-SO"), carbonato de propileno, e glimas. Adicionalmente, excesso de isocia-nato multifuncional (por exemplo, excesso de LDI e/ou LTI) também podeatuar no papel de agente de modificação de reologia. A quantidade de agen-te modificador de reologia é selecionada baseada nos constituintes do ade-sivo e na aplicação particular para qual o adesivo está sendo usado, em ge-ral, a quantidade de agente de modificação de reologia, quando presente,não é maior que aproximadamente 70% em peso, baseada no peso total doadesivo, em várias modalidades, o agente modificador de reologia não reagecom os grupos funcionais de isocianato.
Exemplos
Exemplo 1
LDI/Glicerol (R=0,64) mais l,4-diazabiciclo [2,2,2] octano (DAB-CO).
Um LDI-baseado em adesivo de tecido de poliuretano foi sinteti-zado pelos seguintes procedimentos usando DABCO como um catalisador.Em procedimento, 0,10 g de DABCO e 1,57 g de glicerol (17,0 mmols, -OH51,0 mmols) foi adicionado em 8,43 g de LDI (39,7 mmols, -NCO 79,5mmols) em uma proveta 20 mL seca. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente por aproximadamente uma hora e um líquido viscosofoi obtido. O líquido viscoso foi mantido em temperatura ambiente sob nitro-gênio até o uso. O líquido viscoso foi espalhado em cima de cada dois peda-ços de tecido de músculo bovino fresco, os quais quando pressionados jun-tos aderiram firmemente um no outro após 1 — 3 minutos.
Exemplo 2
LDI/Glicerol (R=0,67) mais DABCO.
Outro adesivo de poliuretano de base LDI foi sintetizado peloprocedimento a seguir. 0,10 g de DABCO e 1,62 g de glicerol (17,6 mmols, -OH 52,9 mmols) foram adicionados em 8,38 g de LDI (39,5 mmol, -NCO79,0 mmols) em uma proveta de 20 mL seca. A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente por aproximadamente uma hora e um líquido vis-coso foi obtido. O líquido viscoso foi mantido em temperatura ambiente sobnitrogênio até o uso. O líquido viscoso foi espalhado em cima de cada doispedaços de tecido de músculo bovino fresco, os quais quando pressionadosjuntos, adeririam firmemente um no outro após aproximadamente 1 - 3 minutos.
Exemplo 3
LDI/Glicerol/DABCO (R=0,67) mais adicionalmente LDI.
Outro adesivo de tecido de poliuretano de base LDI foi sintetiza-do pelo procedimento a seguir. 0,10 g de DABCO e 1,62 g de glicerol (17,6mmols, -OH 52,9 mmols) foi adicionado em 8,38 g de LDI (39,5 mmols, -NCO 79,0 mmol) em uma proveta de 20 mL seca. A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente por aproximadamente uma hora e umasolução viscosa foi obtida. Neste ponto 8,38 g de LDI (39,5 mmols, -NCO79,0 mmols) foi adicionado à mistura de reação. O produto de reação foi agi-tado por 5 minutos e produziu um fluido altamente viscoso. O líquido viscosofoi mantido em temperatura ambiente sob nitrogênio.
Exemplo 4
LDI/Glicerol (R=0,67) mais 2,2'dimorfolina dietil éter (DMDEE).Outro adesivo de tecido de poliuretano de base LDI foi sintetiza-do pelo procedimento a seguir. 0,10 g de DMDEE e 1,62 g de glicerol (17,6mmols, -OH 52,9 mmols) foi adicionado em 8,38 g de LDI (39,5 mmols, -NCO 79,0 mmols) em uma proveta de 20 mL seca. A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante a noite e um líquido viscoso foiobtido. O líquido viscoso foi mantido em temperatura ambiente sob nitrogê-nio até o uso. O líquido viscoso foi espalhado em cima de cada dois pedaçosde tecido de músculo bovino fresco, o qual quando pressionados juntos ade-ririam firmemente em cada um após aproximadamente 1 - 3 minutos.
Exemplo 5
LDI Glicerol/dilaurato de dibutiltina (DBTDL) (R=0,64) mais DM-DEE.
Outro adesivo de tecido de poliuretano com base LDI foi sinteti-zado pelo procedimento a seguir. 9,4 \iL (0,10% em peso) DBTDL e 1,57 gde glicerol (17,0 mmols, -OH 51,0 mmols) foi adicionado em 8,43 g de LDI(39,7 mmols, -NCO 79,5 mmols) em uma proveta de 20 mL seca. A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente por aproximadamente 30minutos, e um líquido viscoso foi obtido. Neste ponto 0,10 g de DMDEE fo-ram adicionados à mistura de reação. O líquido viscoso foi mantido em tem-peratura ambiente sob nitrogênio até o uso. O líquido viscoso foi espalhadoem cima de cada dois pedaços de tecido de músculo bovino fresco, os quaisquando pressionados juntos adeririam firmemente um no outro após aproxi-madamente 1 - 3 minutos.
Exemplo 6
LDI/Glicerol/DBTDL (R=0,67) em dimetil formamida (DMF) maisDMDEE
Outro adesivo de tecido de poliuretano com base LDI foi sinteti-zado pelo procedimento a seguir. 1,62 g de glicerol (17,6 mmols, -OH 52,9mmols) e 8,38 g de LDI (39,5 mmols, -NCO 79,0 mmol) foram adicionadosem 5,0 g de DMF em uma proveta de 20 mL seca e misturados até homoge-neidade. 9,4 pL (0,10% em peso) DBTDL foi adicionado. A mistura de rea-ção foi agitada em temperatura ambiente por aproximadamente 10 minutos eum líquido viscoso foi obtido. Neste ponto 0,30 g de DMDEE foi adicionado àmistura de reação. O líquido viscoso foi mantido em temperatura ambientesob nitrogênio até o uso. O líquido viscoso foi espalhado em cada dois pe-daços de tecido de músculo bovino fresco, os quais quando pressionadosjuntos adeririam firmemente uns nos outros após aproximadamente 1-3minutos.
Exemplo 7
LDI/Glicerol/ 2-etilexanoato de bismuto(R=0,67) em dimetil sul-fóxido (DMSO) mais DMDEE
Outro adesivo de tecido de poliuretano de base LDI foi sintetiza-do pelo procedimento a seguir. 1,62 g de glicerol (17,6 mmols, -OH 52,9mmols) e 8,38 g de LDI (39,5 mmols, -NCO 79,0 mmols) foram adicionadosem 4,5 g de DMSO em uma proveta de 20 mL seca e misturados até homo-geneidade. 8,0 μί 2-etilexanoato de bismuto foi adicionado. A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente por aproximadamente 1 minutoe um líquido viscoso foi obtido. Neste ponto 0,10 g de DMDEE foi adicionadoà mistura de reação. O líquido viscoso foi mantido em temperatura ambientesob nitrogênio até o uso. O líquido viscoso foi espalhado em cima de cadadois pedaços de tecido de músculo bovino, os quais quando pressionadosjuntos adeririam firmemente uns nos outros após aproximadamente 1-3minutos.
Exemplo 8
LDI/Glicerol/DBTDL (R = 0,67) em DMF
Outro adesivo de tecido de poliuretano com base LDI foi sinteti-zado pelo procedimento a seguir. 1,26 g de glicerol (13,7 mmols, -OH 41,0mmols) e 8,74 g de LDI (41,2 mmols, -NCO 82,4 mmols) foram adicionadosem 5,0 g de DMF em uma proveta de 20 mL seca e misturada até homoge-neidade. 9,4 μί DBTDL foi adicionado. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente por aproximadamente 10 minutos e um líquido visco-so foi obtido. Neste ponto 0,42 g de glicerol (4,6 mmols, -OH 13,7 mmols) foiadicionado à mistura de reação para criar uma corrente de comprimento deproduto 13. O produto de reação foi agitado por 2 minutos e produziu umfluido de alta viscosidade. O líquido viscoso foi mantido em temperatura am-biente sob nitrogênio.
Exemplo 9
LDI/Glicerol/ 2-etilexanoato de bismuto (R=0,6) em DMSO
Outro adesivo de tecido de poliuretano de base LDI foi sintetiza-do pelo procedimento a seguir. 1,20 g de glicerol (13,0 mmols, -OH 39,1mmols) foi dissolvido em 4,54 g de DMSO contendo 2 μΙ_ de 2-etilexanoatode bismuto. LDI foi adicionado em gotas à solução para 1,38 g do LDI totalLDI (6,51 mmols, -NCO 13,0 mmols). Isso dá uma corrente de comprimentode molécula 3 com R = 3. Essa solução foi adicionada então em gotas emuma segunda solução contendo 5 g de DMSO, 5,53 g de LDI (26,03 mmols,-NCO 52,1 mmols) e 4 μί de 2-etil hexanoato de bismuto. O produto finalcria um fluido viscoso com R = 0,6. O líquido viscoso foi mantido em tempe-ratura ambiente sob nitrogênio.
Exemplo 10
LDI/Glicerol/DBTDL (R=0,67) em p-Dioxano mais 2-etilhexanoato de bismuto e DMDEE e triacetina
Outro adesivo de tecido de poliuretano de base LDI foi sintetiza-do pelo procedimento a seguir. 1,62 g de glicerol (17,6 mmols, -OH 52,9mmols) e 8,38 g de LDI (39,5 mmols, -NCO 79,0 mmols) foram adicionadosem 27 g de p-dioxano em uma proveta de 20 mL seca e misturada até a ho-mogeneidade. 9,4 μί DBTDL foram adicionados. A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. O dioxano foi removidopor evaporação giratória, produzindo um fluido viscoso claro. Neste ponto0,30 g de DMDEE e 48 μί de 2-etilhexanoato de bismuto foram adicionadosà mistura de reação, assim como 2,0 g de (20% em peso) triacetina comoum diluente sem reação. O produto de reação foi agitado até a homogenei-dade. O líquido viscoso foi mantido em temperatura ambiente sob nitrogênio.O líquido viscoso foi espalhado em cima de cada dois pedaços de tecido demúsculo bovino fresco, os quais quando pressionados juntos, adeririam fir-memente uns nos outros após aproximadamente 1 - 3 minutos.
Exemplo 11LDI/dipentaeritritol (R=0,5) em DMSO
Outro adesivo de tecido de poliuretano de base LDI foi sintetiza-do pelo procedimento a seguir. 1,00 g de dipentaeritritol (3,9 mmols, -OH23,6 mmols) e 5,0 g de LDI (23,6 mmols, -NCO 47,2 mmols) foram adiciona-dos em 10,00 g de DMSO e misturados até homogeneidade. 0,5 μί de 2-étilhexanoato de bismuto foi então adicionado. A mistura de reação foi agita-da em uma banheira de gelo por aproximadamente 4 horas, seguido detemperatura ambiente por 1 hora, resultando em um fluido viscoso. O líquidoviscoso foi mantido em temperatura ambiente sob nitrogênio.
Exemplo 12
LDI/eritritol (R=0,5) em DMSO
Outro adesivo de tecido de poliuretano de base LDI foi sintetiza-do pelo procedimento a seguir. 1,00 g de eritritol (8,19 mmols, -OH 32,7mmols) e 6,95 g de LDI (32,7 mmols, -NCO 65,5 mmols) foram adicionadosem 8,00 g de DMSO e misturados até a homogeneidade. 0,5 μί de 2-etilexanoato de bismuto foi então adicionado. A mistura de reação foi agitadaem uma banheira de gelo por aproximadamente 1 hora, seguida de tempera-tura ambiente por 1 hora, resultando em um fluido viscoso. O líquido viscosofoi mantido em temperatura ambiente sob nitrogênio.
Exemplo 13
LDl/xilitol (R=0,5) em DMSO
Outro adesivo de tecido de poliuretano de base LDI foi sintetiza-do pelo procedimento a seguir. 1,15 g de xilitol (7,6 mmols, -OH 37,8 mmols)e 8,02 g de LDI (37,8 mmols, -NCO 75,6 mmols) foram adicionados em 6,25g de DMSO e misturados até a homogeneidade. 8 μί de 2-etilexanoato debismuto foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada em uma ba-nheira de gelo por aproximadamente 1 hora, seguida de temperatura ambi-ente por 1 hora, resultando em um fluido viscoso. O líquido viscoso foi man-tido em temperatura ambiente sob nitrogênio.
Exemplo 14
LDI/eritritol/glicerol (R=0,5) em DMSO
Outro adesivo de tecido de poliuretano de base LDI- foi sinteti-zado pelo procedimento a seguir. 1,0 g de eritritol (8,19 mmols, -OH 32,7mmols), 0,75 g de glicerol (8,19 mmols, -OH 24,6 mmols) e 12,16 g de LDI(57,3 mmols, -NCO 114,6 mmols) foram adicionados em 10,00 g de DMSO emisturados até a homogeneidade. 8 μί de 2-etilexanoato de bismuto foi en-tão adicionado. A mistura de reação foi agitada em banheira de gelo por a-proximadamente 1 hora, seguida de temperatura ambiente por 1 hora, resul-tando em um fluido viscoso. O líquido viscoso foi mantido em temperaturaambiente sob nitrogênio.
Um número de modalidades da invenção tem sido descrito. A-pesar disso, será entendido que várias modificações podem ser feitas sempartir do espírito em escopo da invenção. De acordo, outras modalidadesestão dentro do escopo das seguintes reivindicações.

Claims (32)

1. Método de aderir tecido biológico compreendendo aplicar umadesivo biodegradável ao tecido.O adesivo compreendendo um componente isocianato funcionalcurável por umidade, preparado pela reação de:(a) um componente isocianato multifuncional; e(b) um componente hidrogênio ativo multifuncional compreen-dendo pelo menos 30% em peso, com base no peso total do componentehidrogênio ativo multifuncional, de um reagente de hidrogênio ativo multifun-cional que tem um peso equivalente menor do que 100.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente hidrogênio ativo multifuncional inclui pelo menos 50 % em peso, combase no peso total do componente, de um reagente de hidrogênio ativo mul-tifuncional que tem um peso equivalente menor do que 100.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente hidrogênio ativo multifuncional consiste essencialmente em um rea-gente de hidrogênio ativo multifuncional que tem um peso equivalente menordo que 100.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente hidrogênio ativo multifuncional é selecionado do grupo que consisteem componentes funcionais hidroxila, componentes funcionais amino, ecombinações dos mesmos.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente hidrogênio ativo multifuncional compreende um componente hidroxilafuncional.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente hidrogênio ativo multifuncional inclui pelo menos 30% em peso, combase no peso total do componente, de um reagente de hidrogênio ativo mul-tifuncional que tem um peso equivalente menor do que 50.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente hidrogênio ativo multifuncional inclui pelo menos 30% em peso, combase no peso total do componente, de um reagente de hidrogênio ativo mui-tifuncional que tem um peso equivalente menor do que 40.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente hidrogênio ativo multifuncional é livre de reagentes de hidrogênio mul-tifuncionais que têm ligações de éster ou cadeia de éter.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente hidrogênio ativo multifuncional tem uma funcionalidade média de pelomenos 2.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente hidrogênio ativo multifuncional tem uma funcionalidade média de pelomenos 3.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente isocianato multifuncional tem uma funcionalidade média de pelo me-nos 2.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente isocianato multifuncional tem uma funcionalidade média de pelo me-nos 3.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, em que uma razãoR de grupos hidrogênio ativos para grupos isocianato é selecionada tal que 0,5 < R < 0,9.
14. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente isocianato multifuncional tem uma funcionalidade média de 2, o com-ponente hidrogênio ativo multifuncional tem uma funcionalidade média depelo menos 3, e uma razão R de grupos hidrogênio ativos para grupos isoci-anato é selecionada tal que 0,5 < R < 0,9.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a razão Ré selecionada tal que 0,5 <: R < 0,8.
16. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a razão Ré selecionada tal que 0,5 < R < 0,67.
17. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente isocianato multifuncional tem um valor médio de 3, o componente hi-drogênio ativo multifuncional tem um valor médio de pelo menos 2, e umarazão R de grupos hidrogênio ativos para grupos isocianato é selecionada talque 0,33 < R < 0,9.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a razão Ré selecionada tal que 0,33 < R < 0,8.
19. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a razão Ré selecionada tal que 0,33 < R < 0,67.
20. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o adesivoainda compreende um agente selecionado do grupo que consiste em catali-sadores, agentes de endurecimento latentes, agentes de modificação dereologia, e combinações dos mesmos.
21. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o reagentede hidrogênio ativo multifuncional que tem um peso equivalente menor doque 100 é selecionado do grupo que consiste em glicerol, diglicerol, pentae-ritritol, xilitol, arabitol, fucitol, ribitol, sorbitol, manitol, e combinações dosmesmos.
22. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o reagentede hidrogênio ativo multifuncional que tem um peso equivalente menor doque 100 é glicerol.
23. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o reagentede hidrogênio ativo multifuncional que tem um peso equivalente menor doque 100 é selecionado do grupo que consiste em sacarídeos, oligossacarí-deos, polissacarídeos, e combinações dos mesmos.
24. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o reagentede hidrogênio ativo multifuncional que tem um peso equivalente menor doque 100 é um sacarídeo selecionado do grupo que consiste em glicose, fru-tose, sacarose, lactose, e combinações dos mesmos.
25. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o reagentede hidrogênio ativo multifuncional que tem um peso equivalente menor doque 100 é um esteróide.
26. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o reagentede hidrogênio ativo multifuncional que tem um peso equivalente menor doque 100 é selecionado do grupo que consiste em ácido ascórbico, ácido glu-cônico, ácido glucurônico, glucosamina, e combinações dos mesmos.
27. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compo-nente isocianato multifuncional é selecionado do grupo que consiste em dii-socianato de lisina, derivados de diisocianato de lisina, triisocianato de lisina,derivados de triisocianato de lisina, e combinações dos mesmos.
28. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o tecidocompreende tecido mole.
29. Adesivo compreendendo um componente isocianato funcio-nal curável por umidade preparado por reação:(a) um componente isocianato multifuncional que tem uma fun-cionalidade média de 2; e(b) um componente hidrogênio ativo multifuncional que tem umafuncionalidade média de pelo menos 3 que inclui pelo menos 30% em peso,com base no peso total do componente hidrogênio ativo multifuncional deum reagente de hidrogênio ativo multifuncional que tem um peso equivalentemenor do que 100, em que:(i) a razão R de grupos hidrogênio ativos para grupos isocianatoé selecionada tal que 0,5 <R < 0,9,(ii) o componente hidrogênio ativo multifuncional é livre de rea-gentes de hidrogênio ativos multifuncionais que têm ligações de éster oucadeia de éter, e(iii) o adesivo é biodegradável e adequado para a aplicação aotecido biológico.
30. Adesivo compreendendo um componente isocianato funcio-nal curável por umidade preparado pela reação:(a) um componente isocianato multifuncional que tem uma fun-cionalidade média de 3; e(b) um componente hidrogênio ativo multifuncional que tem umafuncionalidade média de pelo menos 2 que inclui pelo menos 30% em peso,com base no peso total do componente hidrogênio ativo multifuncional deum reagente de hidrogênio ativo multifuncional que tem um peso equivalentemenor do que 100, em que:(i) a razão R de grupos hidrogênio ativos para grupos isocianatoé selecionada tal que 0,33 <R < 0,9,(ii) o componente hidrogênio ativo multifuncional é livre de rea-gentes de hidrogênio ativos multifuncionais que têm ligações de éster ou deéter de cadeia principal, e(iii) o adesivo é biodegradável e adequado para a aplicação aotecido biológico.
31. Composição de isocianato funcional curável por umidade bi-odegradável compreendendo:(A) o produto de reação de:(a) um componente isocianato multifuncional; e(b) um componente hidrogênio ativo multifuncional compreen-dendo pelo menos 30% em peso, com base no peso total do componentehidrogênio ativo multifuncional de um reagente de hidrogênio ativo multifun-cional que tem um peso equivalente menor do que 100, e(B) um agente selecionado do grupo que consiste em catalisa-dores, agentes de reologia latentes, agentes de modificação de reologia, ecombinações dos mesmos.
32. Composição preparada pela reação de:(a) um componente isocianato multifuncional que tem uma fun-cionalidade média de h; e(b) um componente hidrogênio ativo multifuncional que tem umafuncionalidade média de pelo menos f e consistindo essencialmente nos re-agentes de hidrogênio ativos multifuncionais que têm um peso equivalentemenor do que 100, em que uma razão R de grupos hidrogênio ativos paragrupos isocianato é selecionada tal que l/h <R < 0,9.
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