BRPI0706837A2 - uso de compostos epoxidados - Google Patents

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Anthony Atkinson
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Abstract

USO DE COMPOSTOS EPOXIDADOS. Onde os compostos epoxidados como óleos, ésteres e ceras, os quais são baseados no ácido vernólico, foram descobertos como úteis no tratamento de lesões de pele em mamíferos. As lesões podem ser causadas por doença ou ferimento. Um composto epoxidado particularmente preferido é o óleo extraído da semente da Vernonia galamensis.

Description

Uso de Compostos £poxidados
A invenção refere-se aos usos de compostos epoxidados comoóleos, ésteres e ceras. Um composto epoxidado particularmente preferido é oóleo de vernonia, derivado da semente da Vernonia galamensis.
Oleos não comestíveis de várias composições podem ser derivadosde plantas de Vernonia. Há muitas variedades diferentes de plantas deVernonia, e o óleo pode ser obtido de muitas dessas plantas. Os óleosderivados das plantas de Vernonia são sempre mencionados como óleo devernonia. Quando o óleo de vernonia é citado neste documento, significa óleoextraído de uma planta de Vernonia, enquanto a referência neste documento aóleo de Vernonia significa óleo extraído de plantas de Vernonia galamensis.Como outros óleos vegetais, o óleo de vernonia abrange uma mistura deglicerídeos, principalmente triglicerídeos, uma combinação de três ácidosgraxos esterificados para uma molécula de esterol. Como outros óleosvegetais, a composição do óleo de vernonia pode variar, dependendo da parteda planta (raiz, folha, talo, semente, etc.) da qual é extraído. Por exemplo, oóleo de Vernonia obtido da semente de Vernonia galamensis é diferente doóleo de Vernonia obtido da folha das plantas de Vernonia galamensis. Porexemplo, descobriu-se que o óleo de Vernonia obtido da semente de Vernoniagalamensis tem um teor de ácido vernólico de cerca de 50 a 80%, enquanto oóleo de Vernonia derivado da folha de Vernonia galamensis tem um teor deácido vernólico de 0,5% ou menos (Baye et al. "Vernonia galamensis, anatural source of epoxy oil: variation in fatty acid composition of seed andleaf lipids" J. Industrial Crops and Products, 21 (2005) 257-261). O ácidovernólico é um ácido graxo epoxidado também conhecido como ácido cis-12,13-epóxi-octadec-cis-9- enóico.
WO 02/055011 descreve o uso de derivados anfifílicos com nomínimo uma cadeia de ácido graxo derivada de óleos vegetais, tais como óleode vernonia, na produção de vesículas, micelas e complexantes. Não há nestedocumento revelação do óleo de vernonia como óleo de Vernonia, isto é, óleoderivado de Vernonia galamensis.
WO 03/047499 descreve o uso de compostos anfifílicos para formarvesículas ou lipossomos para uso em seleção de alvo de medicamento.
EP-A-1198237 revela o uso de extratos derivados das sementes deCentratherum anthelminticum (também conhecido como Vernoniaanthelmintica) para o tratamento de distúrbios de pele, como impetigo e acne,e infecções fúngicas da pele e das unhas. US-A-5693327 revela o uso decomposições contendo extratos de Centratherum anthelminticum,composições essas que podem estar em uma forma adequada para aplicaçãotópica, para o tratamento de psoríase, eczema e líquen plano. Sabe-se que oóleo derivado da semente de Centratherum anthelminticum contémsignificativamente menos ácido vernólico do que o óleo de Vernonia (Teymoret- al. "Vernonia", Alternative Field Crops Manual, atualizado em 26 dejaneiro de 2000, revela que o teor de ácido vernólico do óleo derivado dasemente de Vernonia galamensis é cerca de 30% maior do que o das melhoresvariedades de Vernonia anthelmintica).
DD 91617 revela um óleo emulsificável para fins de cosmética,dermatologia e limpeza, compreendendo uma mistura de óleos vegetais ouanimais com um emulsificante solúvel em óleo, especialmente um compostohidroxietilado ativo na superfície e um triglicerídeo ácido graxo epoxidado,como o óleo de soja epoxidado.
Os inventores descobriram surpreendentemente que o óleo deVernonia e outros óleos e ceras semelhantes podem ser utilizados de váriasformas novas e inesperadas.
A presente invenção, em seus vários aspectos, é a estabelecida nasreivindicações anexas.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona o uso deum composto epoxidado a ser obtido por extração da semente de Vernoniagalamensis na composição para o tratamento de uma lesão de pele de ummamífero. De preferência, o tratamento é por administração tópica dacomposição na lesão.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona umacomposição emoliente compreendendo um composto epoxidado a ser obtidopor extração da semente de Vernonia galamensis. A composição emolientepode ser usada para tratamento, através de administração tópica, de uma lesãode pele de um mamífero. Alternativamente, a composição emoliente pode serusada para o tratamento profilático, através de administração tópica, da pelede um mamífero para prevenir ou reduzir a recorrência de uma lesão de pele.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma forma dedosagem, que pode ser um medicamento botânico, compreendendo umamatéria prima botânica, uma substância botânica medicinal e/ou umingrediente botânico da semente de Vernonia galamensis. Os termos"medicamento", "medicamento botânico", "matéria prima botânica","substância botânica medicinal" e "ingrediente botânico" são termos bemconhecidos dos peritos na disciplina, mas, se o leitor tiver alguma dúvida,poderá consultar suas definições fornecidas em WO-A-05079823, definiçõesessas que são incorporadas ao presente por referência.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método detratamento de uma lesão de pele de um mamífero através da administração aomamífero de um composto epoxidado a ser obtido por extração da semente deVernonia galamensis.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método detratamento da pele de um mamífero para prevenir ou reduzir a recorrência deuma lesão de pele de um mamífero através da administração profilática deuma composição emoliente compreendendo um composto epoxidado a serobtido por extração da semente de Vernonia galamensis.
Em uma concretização dos aspectos acima referidos, a lesão de pelepode ser causada por uma doença de pele. A doença pode ser uma infecção,como uma infecção bacteriana, infecção viral ou infecção fóngica. Exemplosdessas doenças de pele incluem psoríase, dermatite, ulceração ou eczema.Em outra concretização dos aspectos acima referidos, a lesão é umferimento, como um arranhão, corte, esfolamento ou queimadura.
A lesão pode ser uma inflamação da pele, como a que pode sercausada por uma infecção ou por um ferimento como uma queimadura.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma proteínacom pelo menos um óleo epoxidado, cera epoxidada ou éster de ácido graxoepoxidado ligado a ela. De preferência, pelo menos um óleo, cera ou éster deácido graxo epoxidado pode ser obtido por extração da semente de Vernoniagalamensis.
Em outros aspectos, a presente invenção proporciona métodos paraalterar: i) o tamanho, ii) a imunogenicidade ou iii) a meia-vida biológica deuma proteína. Em cada um desses aspectos, o método compreende a ligaçãode pelo menos um óleo epoxidado, cera epoxidada ou éster de ácido graxoepoxidado à proteína.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um compostocompreendendo uma molécula biodisponível ligada a pelo menos um óleoepoxidado, cera epoxidada ou éster de ácido graxo epoxidado. De preferência,pelo menos um óleo, cera ou éster de ácido graxo epoxidado pode ser obtidopor extração da semente de Vernonia galamensis.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona ummétodo para preparar um composto biodisponível, por exemplo, um compostofarmaceuticamente ativo em uma forma de liberação lenta (prodroga),compreendendo a ligação do composto biodisponível a pelo menos um óleoepoxidado, cera epoxidada ou éster de ácido graxo epoxidado.
Em cada um dos aspectos acima referidos, o composto,óleo, ésterou cera epoxidado é obtido preferivelmente da semente de Vernoniagalamensis. Por exemplo, o composto epoxidado, óleo, éster ou cera éencontrado naturalmente no óleo de Vernonia obtido da semente de Vernoniagalamensis.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de umcomposto epoxidado a ser obtido por extração de plantas de Vernonia napreparação de uma composição para o tratamento de uma lesão de pele de ummamífero, no qual a lesão é um ferimento, como um arranhão, corte,esfolamento ou queimadura. De preferência, o tratamento é por administraçãotópica da composição sobre a lesão.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona umacomposição emoliente compreendendo um composto epoxidado a ser obtidopor extração de plantas de Vernonia. A composição emoliente pode ser usadapara tratamento por administração tópica de uma lesão de pele de ummamífero, no qual a lesão é um ferimento, como um arranhão, corte,esfolamento ou queimadura. Alternativamente, a composição emoliente podeser usada para tratamento profilático por administração tópica à pele de ummamífero para prevenir ou reduzir a recorrência de uma lesão de peleoriginalmente causada por um ferimento, como um arranhão, corte,esfolamento ou queimadura.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método paratratar uma lesão de pele de um mamífero, no qual a lesão é um ferimento,como um arranhão, corte, esfolamento ou queimadura, administrando aomamífero um composto epoxidado a ser obtido por extração de plantas deVernonia.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método pratratar a pele de um mamífero para prevenir ou reduzir a recorrência de umalesão de pele de um mamífero originalmente causada por um ferimento,através da administração profilática de uma composição emolientecompreendendo um composto epoxidado a ser obtido por extração de plantasde Vernonia.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método paratratar uma lesão de pele de um mamífero, no qual a lesão é um ferimento,como um arranhão, corte, esfolamento ou queimadura, administrando aomamífero um óleo a ser obtido por extração de plantas de Vernonia.Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método paratratar a pele de um mamífero para prevenir ou reduzir a recorrência de umalesão na pele de um mamífero causada originalmente por um ferimento, pelaadministração profilática de uma composição emoliente compreendendo umóleo a ser obtido por extração de plantas de Vernonia.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de umcomposto epoxidado, tal como um composto epoxidado a ser obtido porextração de plantas de Vernonia, por exemplo, da semente de Vernoniagalamensis, como agente antiinflamatório. Por exemplo, a presente invençãoproporciona o uso de um composto epoxidado a ser obtido por extração deplanta de Vernonia, por exemplo da semente de Vernonia galamensis, napreparação de uma composição para o tratamento por administração tópica auma lesão de pele de um mamífero, no qual a lesão é uma inflamação, porexemplo, uma queimadura, e/ou é causada por uma bactéria, por exemplo,acne, ou é uma infecção viral ou fungica, por exemplo, eczema. O compostoepoxidado pode ser ácido vernólico ou um óleo de vernonia, como o óleo deVernonia. O composto epoxidado é óleo de Vernonia.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método detratamento de uma lesão de pele de um mamífero, no qual a lesão é causadapor uma inflamação e/ou infecção de pele, através da administração tópica deuma composição compreendendo um composto epoxidado. O compostoepoxidado pode ser um composto epoxidado a ser obtido por extração deplantas de Vernonia, por exemplo, da semente de Vernonia galamensis. Ocomposto epoxidado pode ser ácido vernólico ou um óleo de vernonia, talcomo o óleo de Vernonia. O composto epoxidado é preferivelmente óleo deVernonia.
Quando óleo de vernonia ou o óleo de Vernonia é usado na presenteinvenção, óleo bruto de vernonia ou o óleo bruto de Vernonia pode ser usado,mas óleo purificado de vernonia ou o óleo purificado de Vernonia tambémpode ser usado. O óleo bruto ou purificado pode passar por um processamentoadicional, por exemplo, refinação. A refinação do óleo bruto ou purificadopode proporcionar um óleo que contém menos do que 0,25% de ácidos graxoslivres.
Quando neste documento faz-se referência a um produto como "aser obtido" de uma planta ou de outra fonte mencionada, o produto é depreferência "obtido" daquela planta ou de outra fonte mencionada.
O termo "óleo" usado neste documento refere-se a um óleo fixo.Dessa forma, um óleo é uma mistura de glicerídeos, incluindo, por exemplo,triglicerídeos, diglicerídeos e monoglicerídeos. Um óleo desses pode tambémincluir uma fração de ácidos graxos livres e glicerol. Uma molécula deglicerídeo é pelo menos um ácido graxo ligado a uma molécula de glicerol.Da forma usada neste documento, o termo "óleo" abrange também osglicerídeos, que são óleos não mistos compostos de um único tipo deglicerídeo.
Os glicerídeos de um óleo são freqüentemente constituídos de umacombinação de ácidos graxos. Um óleo epoxidado é qualquer óleo quecontenha alguns glicerídeos que incluam um ácido graxo contendo um grupoepóxi. O óleo pode conter mais de um tipo de ácidos graxos que inclua umgrupo epóxi. Preferivelmente no mínimo 50%, mais preferivelmente nomínimo 60%, mais preferivelmente no mínimo 70%, mais preferivelmente nomínimo 75% e o mais preferivelmente no mínimo 80% das cadeias de ácidosgraxos do óleo incluem um grupo epóxi. Quando o termo "óleo" se aplica aglicerídeos não mistos, a molécula de glicerídeo contém no mínimo um ácidograxo contendo no mínimo um grupo epóxi.
O ácido graxo que inclui o grupo epóxi pode conter naturalmente ogrupo epóxi ou pode ter sido epoxidado artificialmente, por alteração do ácidograxo para fazê-lo incluir pelo menos um grupo epóxi. O ácido graxo pode serepoxidado com o uso de técnicas padrão, conhecidas dos peritos na disciplina.Preferivelmente, o ácido graxo contém naturalmente um grupo epóxi. Essesácidos graxos incluem o ácido vernólico, mas não se limitam a este.O óleo é preferivelmente óleo de Vernonia. O óleo de vernonia deVernonia galamensis é bem conhecido na disciplina e contém ácido vernólicocomo seu principal ácido graxo. O ácido vernólico constitui cerca de 75 a80% do total de ácidos graxos do óleo de Vernonia extraído da semente deVernonia galamensis, o restante sendo, por exemplo, ácidos linoléicos,oléicos e estéricos.
Uma cera é um éster de ácido graxo de um álcool de monoidroxilade cadeia longa. Uma cera epoxidada é uma cera na qual uma ou ambas ascadeias de ácido graxo e álcool contêm no mínimo um grupo epóxi.Preferivelmente, a cadeia de ácido graxo contém no mínimo um grupo epóxi.
Uma cera usualmente contém uma mistura de ésteres de ácidograxo de alcoóis. É preferível que todos os ésteres de ácido graxo da ceracontenham um grupo epóxi.
O termo "cera", da forma usada neste documento, compreendeceras que contêm somente um único éster de ácido graxo de um único álcoolmonoidroxila.
Uma cera epoxidada pode ser epoxidada naturalmente ouartificialmente. Uma cera epoxidada naturalmente é uma cera na qual uma ouambas cadeias de ácido graxo e álcool contêm naturalmente no mínimo umgrupo epóxi. Uma cera epoxidada artificialmente é uma cera na qual uma ouambas cadeias de ácido graxo e álcool foram alteradas artificialmente paraintroduzir no mínimo um grupo epóxi. O éster pode ser epoxidado com o usode técnicas padrão, conhecidas dos peritos na disciplina.
O termo éster de ácido graxo significa qualquer éster que inclua umácido graxo. Exemplos incluem ésteres de metila, etila e propilato de umácido graxo. Um éster de ácido graxo epoxidado é aquele no qual o ácidograxo contém no mínimo um grupo epóxi.
O ácido graxo que inclui o grupo epóxi pode conter naturalmente ogrupo epóxi ou pode ter sido epoxidado artificialmente, pela alteração doácido graxo para fazê-lo incluir no mínimo um grupo epóxi. O ácido graxopode ser epoxidado com o uso de técnicas padrão, conhecidas dos peritos nadisciplina. Preferivelmente, o ácido graxo contém naturalmente um grupoepóxi. Esses ácidos graxos incluem o ácido vernólico, mas não se limitam aeste.
Um grupo epóxi é um anel carbono-carbono-oxigênio, e tem umaestrutura bem conhecida dos peritos na disciplina. O termo é bem conhecidona disciplina e será facilmente compreendido por uma pessoa perita nadisciplina.
Os inventores descobriram que o grupo epóxi proporciona óleosepoxidados, ésteres e ceras com propriedades muito úteis, como a capacidadede se ligarem a proteínas, resultando nos compostos que são úteis para usosmédicos, incluindo o tratamento de doenças de pele.
Doenças de pele são distúrbios que afetam a pele e incluem, dentreoutros, psoríase, dermatite, úlceras e eczema.
A invenção também proporciona um método de tratamento dedoença de pele, compreendendo a administração de um óleo epoxidado, ceraepoxidada ou éster de ácido graxo epoxidado em um indivíduo que delenecessite.
Preferivelmente, o óleo epoxidado, cera epoxidada ou éster de ácidograxo epoxidado está em uma condição farmaceuticamente aceitável,possivelmente tendo sido combinado com um portador ou veículo.
Preferivelmente, o óleo epoxidado, cera epoxidada ou éster de ácidograxo epoxidado é adequado para administração tópica.
A invenção também proporciona o uso de um óleo epoxidado, ceraepoxidada ou. éster de ácido graxo epoxidado na preparação de ummedicamento para tratamento de um ferimento.
Particularmente, o medicamento é preferível para melhorar oprocesso de cura. Um ferimento é uma quebra da estrutura normal de umórgão ou tecido causada por um agente externo, incluindo, por exemplo, umarranhão, um. corte, um esfolamento, uma picada e uma queimadura. Omedicamento destina-se preferivelmente para o tratamento de um ferimentona pele.
A invenção também proporciona um método de tratamento de umferimento, compreendendo a administração de um óleo epoxidado, ceraepoxidada ou éster de ácido graxo epoxidado a um indivíduo que delenecessite.
Preferivelmente, o óleo epoxidado, cera epoxidada ou éster de ácidograxo epoxidado está em uma condição farmaceuticamente aceitável,possivelmente tendo sido combinado com um portador ou veículo.
Preferivelmente, o óleo epoxidado, cera epoxidada ou éster de ácidograxo epoxidado destina-se à administração tópica.
De acordo com um aspecto da invenção, é fornecida uma proteínacom no mínimo uma molécula de um óleo epoxidado, cera epoxidada ou ésterde ácido graxo epoxidado ligada a ela.
Preferivelmente, o óleo epoxidado, cera epoxidada ou éster de ácidograxo epoxidado está na forma definida em relação ao primeiro aspecto dainvenção.
Preferivelmente, o óleo epoxidado, cera epoxidada ou éster de ácidograxo epoxidado está ligado à proteína por meio do grupo epóxi.
Preferivelmente, o grupo epóxi permite ligação à proteína através de umgrupo hidroxila, um grupo sulfidrila ou um grupo amino da proteína.
Ligando o óleo epoxidado, cera epoxidada ou éster de ácido graxoepoxidado à proteína, o tamanho da proteína pode ser aumentado, aimunogenicidade da proteína alterada, especialmente reduzida, e a meia-vidapotencial da proteína, por exemplo, quando injetada na corrente sangüínea,pode ser modificada, particularmente aumentada.
Preferivelmente, a proteína tem mais do que 1 molécula de óleoepoxidado, cera epoxidada ou éster de ácido graxo epoxidado ligada a ela,preferivelmente mais do que 2, preferivelmente mais do que 3, maispreferivelmente mais do que 4, ainda mais preferivelmente mais do que 5 e omais preferivelmente mais do que 6.
A proteína é, como é bem sabido na disciplina, uma cadeia deaminoácidos. O termo proteína usado neste documento inclui qualquerextensão de cadeia de aminoácido e abrange moléculas que de outra formapoderiam ser conhecidas como peptídeos ou oligopeptídeos. A proteína deacordo com a invenção pode ser uma proteína que ocorre naturalmente oupode ser uma proteína artificial. A proteína pode ser glicosilada.
E particularmente útil se a proteína é imunogênica.
A invenção também proporciona uma proteína com no mínimo umamolécula de um óleo epoxidado, cera epoxidada ou éster de ácido graxoligada a ela para uso em terapia.
Além disso, a invenção proporciona um método de alteração dotamanho, imunogenicidade ou meia-vida biológica de uma proteínacompreendendo a ligação da proteína com uma ou mais moléculas de óleoepoxidado, cera epoxidada ou éster de ácido graxo epoxidado, sob catálise básica.
O termo "catálise básica" significa que o método é executado a umpH alcalino, que é um pH maior o que 7. Preferivelmente, o pH está entre 8 e12, mais preferivelmente entre 8 e 11, o mais preferivelmente entre 8,5 e 10,0.
O método é preferivelmente executado em um tampão não reativocomo bicarbonato de sódio/hidróxido ou carbonato de sódio.
Preferivelmente, mais do que uma molécula de um óleo epoxidado,cera epoxidada ou éster de ácido graxo é ligada à proteína. Maispreferivelmente, 3 ou mais moléculas são ligadas à proteína.
Também é proporcionado o uso de um óleo epoxidado, ceraepoxidada ou éster de ácido graxo para modificar o tamanho, imunogenicidadeou meia-vida de uma proteína.
Imunogenicidade significa a propensão de uma proteína ou de umaoutra molécula para gerar uma reação imune quando é posta no corpo de umindivíduo. O termo é bem conhecido na disciplina. Ela é particularmente útilpor ser capaz de modificar a imunogenicidade de uma proteína,particularmente de reduzi-la, de tal forma que proteínas úteis possam seradministradas a um indivíduo sem uma reação imune grande ou prejudicialser gerada.
Meia-vida biológica é uma medida do tempo em que uma proteína,ou outra molécula, permanece disponível para proporcionar seu efeitobiológico, por exemplo, quando injetada na corrente sangüínea de umindivíduo. Meia-vida biológica significa o tempo que leva para metade daproteína ser degradada. O termo é bem conhecido na disciplina.
Em um aspecto da invenção, é proporcionado um óleo epoxidado,cera epoxidada ou éster de ácido graxo epoxidado ligado a uma moléculapequena. Com o termo "molécula pequena" queremos dizer uma moléculaque, quando introduzida no corpo, torna-se imediatamente biodisponível; porexemplo, um composto farmaceuticamente ativo. A molécula pequena épreferivelmente uma molécula útil em terapia. Essas moléculas pequenasincluem metotrexato, aminopterina, aminosalicilato, doxorrubicina, mas nãose limitam a estas.
A molécula pequena, biodisponível, é ligada ao óleo, cera ou ésterepoxidado através do grupo epóxi.
Ligando a molécula pequena ao óleo, cera ou éster epoxidado, porexemplo, as características de liberação in vivo em uso da molécula podemser modificadas. Particularmente, é possível obter liberação sustentada ouprolongada, isto é, liberação lenta.
Também é proporcionado um óleo, cera ou éster de ácido graxoepoxidado ligado a uma molécula pequena para uso em terapia.
A invenção também proporciona um método para alterar ascaracterísticas de liberação em uso de uma molécula ligando a molécula a umóleo, cera ou éster de ácido graxo epoxidado sob catálise básica.
O termo "catálise básica" significa que o método é executado a umpH alcalino, que é um pH maior o que 7. Preferivelmente, o pH está entre 8 e12, mais preferivelmente entre 8 e 11, o mais preferivelmente entre 8,5 e 10,0.Também é proporcionado o uso de um óleo epoxidado, ceraepoxidada ou éster de ácido graxo epoxidado para modificar as característicasde liberação de uma molécula pequena.
Qualquer molécula pequena introduzida no corpo torna-seimediatamente biodisponível. Ligando-a por covalência a outra moléculacomo um óleo epoxidado, cera epoxidada ou éster de ácido graxo epoxidadosignifica que o medicamento não se torna imediatamente disponível mas setorna disponível à medida que as enzimas do corpo hidrolisam a ligação entreo óleo e o medicamento, isto é, formam uma prodroga.
Sem desejarem estar associados em nenhum grau com estaexplicação, os inventores acreditam que o desempenho dos compostosepoxidados é atribuível à presença do grupo epóxi no ácido vernólico em sie/ou em derivados epoxidados do ácido vernólico.
O óleo de vernonia pode ser extraído da semente de Vernoniagalamensis por um processo envolvendo a colheita da semente e acompressão da semente em uma prensa. O óleo assim obtido pode serpurificado, por exemplo, por filtragem para remover contaminantes sólidos, epode ser purificado adicionalmente para tornar o óleo substancialmenteincolor, por exemplo, passando-o através de carvão. A semente pode serprensada imediatamente após a colheita ou pode ser submetida a uma ou maisetapas de tratamento antes da prensagem. Por exemplo, antes de ser prensada,a semente colhida pode ser submetida a um tratamento térmico, como pôr asemente em contato com água a uma temperatura acima de 5O0C,preferivelmente à temperatura de ebulição, por um período de temposuficiente para aquecer o conteúdo da semente a uma temperatura superior a50°C, preferivelmente superior a 80°C, e/ou a semente colhida pode ser seca aum teor de água de 10% ou menor em peso, com base no peso da semente.Em um processo preferido, a semente é colhida, posta em contato com águaem ebulição por um período de no mínimo 15 minutos, por exemplo, porcerca de 1 a cerca de 1,5 hora, seca a um teor de água de 6-8% em peso, eentão prensada para liberar o óleo. Acredita-se que o processo de tratamentotérmico cause desativação da(s) enzima(s) lípase. A(s) enzima(s) lípaseestá(ão) presente(s) na semente de Vernonia e é(são) conhecida(s) pordegradar(em) prontamente os triacilgliceróis para produzir(em) ácido(s)graxo(s) livre(s). Preferivelmente, o óleo de vernonia usado na presenteinvenção contém não mais do que 5% em peso de ácido livre, preferivelmentemenos do que 2% em peso de ácido livre.
A invenção será agora descrita em detalhes por meio de exemplo,somente com referência às figuras, nas quais
As figuras IA e IB são fotografias de um indivíduo com psoríase,tiradas 1 e 8 dias após o início do tratamento com óleo de Vernonia.
As figuras 2A e 2B são fotografias de um indivíduo comferimentos, tiradas no dia em que ocorreram os ferimentos e 9 dias após oinício do tratamento com óleo de Vernonia.
As figuras 3A e 3B são fotografias de um indivíduo com uma úlcera,tiradas no dia do início do tratamento com óleo de Vernonia e 11 dias depois.
Exemplos
Nos seguintes exemplos, as referências a óleo de Vernoniasignificam óleo de Vernonia extraído da semente de Vernonia galamensis.
Exemplo 1: Purificação de Oleo de Vernonia.
0,5 litro de óleo de Vernonia bruto (preto) pode ser purificado por 2passagens através de carvão ativado. O carvão (200 g) é colocado em umacoluna de vidro (ou de plástico) e permite-se que o óleo flua através dele acerca de 0,5 l/hora. Após passar através da coluna, pode-se coletar óleo deVernonia amarelo. A descoloração completa do óleo de Vernonia pode serobtida por nova passagem através da mesma coluna à mesma velocidade defluxo. O carvão pode ser partículas de carvão Eheim para filtros de aquário.
Exemplo 2: Cicatrização de Ferimento.
Em fevereiro de 2005, ocorreu um ferimento profundo de 14 mm namão esquerda de um indivíduo ao longo da base do polegar resultando de umacidente com uma faca de cozinha. O ferimento estava limpo e aberto mas,apesar do uso de emplastros, não havia se cicatrizado após 48 horas e aindasangrava. Cerca de 0,25 ml de óleo de Vernonia purificado foi esfregado noferimento ainda dolorido, e o ferimento foi novamente emplastrado por 24horas. Após a remoção do emplastro, notou-se que o ferimento tinhacomeçado a se "costurar" e que o tamanho da parte aberta havia se reduzidopara 8,5 mm. Uma nova aplicação de 0,25 ml de óleo de Vernonia foi feita eesfregada como da vez anterior. O ferimento não foi novamente emplastrado.
Após mais 48 horas, notou-se que o ferimento tinha se fechado totalmente eque a cicatrização agora ocorria normalmente. Mais 0,25 ml de óleo deVernonia então foi feito e esfregado. A cicatrização estava completa, restandosomente uma cicatriz prateada fina, dentro de mais 60 horas.
Exemplo 3: Cicatrização de Ferimento.
Em maio de 2005, uma unha de polegar quebrada (mão direita e dadireita para a esquerda) causou um ferimento de 4 mm entre a unha e a carnede um indivíduo. Esses ferimentos têm sido, no passado, difíceis de cicatrizare têm durado várias semanas. O sangue do ferimento foi removido comcompressas de algodão e a área foi seca o mais possível com pequenos toques.
Uma aplicação de 0,15 ml de óleo de Vernonia foi feita e um emplastro foicolocado ao longo da área. Após 77 horas o emplastro foi removido. Oferimento tinha se cicatrizado efetivamente. Todo o sangramento havia paradoe podiam ser observadas linhas de cicatriz normal. O ferimento foi deixadoaberto e não ocorreram problemas.
Exemplo 4: Cicatrização de Ferimento.
Como mostra a figura 2A, um indivíduo tinha ferimentos em doisdedos da mão. O indivíduo aplicou uma pequena quantidade de óleo deVernonia uma ou duas vezes ao dia. Após 9 dias os ferimentos haviam secicatrizado, como mostra a figura 2B.
Exemplo 5: Cicatrizando uma úlcera.
Como mostra a figura 3A, um indivíduo tinha uma úlcera em suaperna. O indivíduo aplicou uma pequena quantidade de óleo de Vernonia umaou duas vezes ao dia. Após 11 dias a úlcera havia se cicatrizado, como mostraa figura 3B.
Exemplo 6: Tratamento de uma irritação de pele não específica.
Após uma infecção viral não específica em março de 2005, ocorreucoceira em ambos os braços e pernas de um indivíduo. A aplicação demedicamentos tópicos conhecidos como E45®, Eurax® e o uso demedicamentos baseados em anti-histamina como Benadryl® e Zirtek® nãoconseguiram aliviar o problema. Como resultado, áreas dos braços e daspernas tinham sido arranhadas e estavam em carne viva e doloridas. Óleo deVernonia foi derramado nas palmas das mãos e aplicado de duas formas:
(I) Óleo de Vernonia foi aplicado à pele ferida com os arranhõesuma vez ao dia por 3 dias. A coceira se reduziu significativamente (de 7 para3 em uma escala de 10 pontos) e as lesões de pele abertas se cicatrizaramrapidamente.
(II) Óleo de Vernonia foi aplicado à pele não ferida mas comcoceira. A coceira se reduziu significativamente (de 8 para 2 em uma escalade 10 pontos). A aplicação continuou por 4 dias. Quando o tratamentoterminou, não havia mais ocorrido coceira na área afetada.
Exemplo 7: Tratamento de Psoríase.
Um indivíduo tinha uma erupção leve de psoríase em seu tórax. Oindivíduo aplicou óleo de Vernonia puro à área diariamente. A coceira na áreaparou após dois dias e a psoríase virtualmente cessou após 8 dias. As figurasIA e lB mostram a psoríase 1 dia e 8 dias após a aplicação inicial de óleo devernonia.
Exemplo 8: Ligação de Proteína.
A ligação natural de epóxido no óleo de Vernonia e em outros óleose ceras epoxidados permite a ligação catalisada básica (pH 9,0) de proteínasatravés de grupos de hidroxila, sulfidrila ou amino de proteínas como aalbumina bovina ou humana do soro (BSA ou HSA) HSA, citocromo C, etc.Dessa forma o tamanho da proteína pode ser aumentado, aimunogenicidade pode ser reduzida (através de "camuflagem" e subseqüenteredução na opsonização) e a meia-vida potencial de uma proteína injetada nacorrente sangüínea pode ser modificada. Os cálculos estéricos indicam quecerca de 2 a 4 moléculas de triglicerídeos podem ser ligadas a uma cadeia deproteína de 35.000 dalton em média.
A reação de catalisação básica de óleo de Vernonia com BSAindica que o tamanho da molécula de proteína aumenta (determinado porHPLC) de cerca de 67.000 dalton para cerca de 75.000 dalton, indicandocerca de 7 a 8 moléculas de triglicerídeos por 67.000 dalton de tamanho daproteína original.
A ligação com a proteína foi obtida da seguinte forma:
5 ml de albumina a 5 mg/ml em 0,1 M de NaHC03 - NaOH de pH9,2 foram misturados com 2,0 ml de óleo de Vernonia a 25 oC por 24 horas,com agitação constante. A mistura foi então cromatografada em uma colunade sefacril 5200 equilibrada em 50 mM de fosfato de potássio de pH 6,9, 100mM de NaCl. O pico da proteína foi detectado por adsorção de UV, coletadoe cromatografado novamente para remover todos os traços de óleo deVernonia livre.
Sabe-se que modificar uma proteína por alteração de seu tamanho ecaracterísticas de superfície, através da ligação de uma molécula com ela,afeta a imunogenicidade da proteína e a meia-vida.
Exemplo 9: Ligação de Molécula Pequena.
Freqüentemente é desejável modificar as características deliberação de medicamentos pequenos no corpo para obter liberação sustentadaou prolongada. Novamente, através do epóxido de óleo de Vernonia pode-seobter ligação por catalisação básica (pH 8,00 a 10,00) de moléculas pequenascontendo funções de amino, sulfidrila ou hidroxila (ou outros nucleofílicosadequados). Toda uma variedade de moléculas pequenas é viável.Experimentos com metotrexato indicam que a ligação através de gruposamino relativamente inativos com aquela molécula ocorre a pH 9,5. A ligaçãocovalente parece ser de uma molécula de metotrexato por unidade detriglicerídeo, com base em análise.
A ligação com molécula pequena foi obtida da seguinte forma: 10ml de metotrexato a 3 mg/ml tamponado com 0,1 M de NaOH a pH 9,6 forammisturados com 2,5 ml de óleo de Vernonia a 25 oC por 24 horas, comagitação constante. A mistura foi então evaporada por rotação para 3,5 ml ecromatografada em uma coluna de Sephadox G-25 equilibrada em 0,1 M deNaHC03 a pH 8,5. Um segundo processamento e o pico amarelorepresentando o óleo de Vernonia ligado a metrotexato foi então coletado ecromatografado novamente para assegurar pureza. Uma análise comespectrógrafo de massa indicou um metotrexato por unidade de triglicerídeocomo ligação média.

Claims (54)

1. Uso de um composto epoxidado, caracterizado pelo fato de ser obtido porextração da semente de Vernonia galamensis na preparação de umacomposição para o tratamento de uma lesão de pele de um mamífero.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato dotratamento ser por administração tópica da composição sobre a lesão.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato dacomposição ser um medicamento para o tratamento de uma lesão causada poruma doença de pele.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato da doença depele ser psoríase, dermatite, ulceração ou eczema.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato dacomposição ser um medicamento e a lesão é um ferimento.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do ferimentoser um arranhão, corte, esfolamento ou queimadura.
7. Uso, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizadopelo fato do composto epoxidado ser um óleo, éster ou cera obtida da sementeda Vernonia galamensis, ou um componente do referido óleo, éster ou cera.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato do compostoepoxidado ser óleo de vernonia obtido da semente de Vernonia galamensis ouum componente do referido óleo.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato do óleo devernonia ser óleo de vernonia purificado.
10. Uso de um composto epoxidado a ser obtido por extração da semente deVernonia galamensis na preparação de uma composição emoliente para otratamento por administração tópica a uma lesão de pele de um mamífero, deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato deser para o tratamento profilático por administração tópica sobre a pele de ummamífero para prevenir ou reduzir a recorrência de uma lesão de pele.
11. Uma forma de dosagem, caracterizada por compreender uma matériaprima botânica, substância medicinal botânica e/ou ingrediente botânico dasemente de Vernonia galamensis.
12.) Uma forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadapelo fato de a forma de dosagem ser adequada para administração tópica parao tratamento de uma lesão de pele de um mamífero.
13.) Uma forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadapelo fato de a forma de dosagem ser para o tratamento de uma lesão causadapor uma doença de pele.
14.) Uma forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadapelo fato de a doença de pele ser psoríase, dermatite, ulceração ou eczema.
15.) Uma forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadapelo fato de a forma de dosagem ser para o tratamento de uma lesão que é umferimento.
16.) Uma forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadapelo fato de o ferimento ser um arranhão, corte, esfolamento ou queimadura.
17.) Uma forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16, caracterizada pelo fato de a matéria prima botânica, substânciamedicinal botânica ou ingrediente botânico compreender um óleo, éster oucera epoxidada, obtida da semente de Vernonia galamensis, ou umcomponente epoxidado do referido óleo, éster ou cera.
18.) Uma forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 17, caracterizadapelo fato de o composto epoxidado ser óleo de vernonia obtido da semente deVernonia galamensis ou um componente epoxidado do referido óleo.
19.) Uma forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 18, caracterizadapelo fato de o óleo de vernonia ser óleo de vernonia purificado.
20.) Uma forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadapelo fato de a forma de dosagem ser adequada para administração tópica parao tratamento profilático da pele de um mamífero para prevenir ou reduzir arecorrência de uma lesão de pele.
21.) Um método de tratamento de uma lesão de pele de um mamífero poradministração ao mamífero, caracterizado pelo fato de compreender umcomposto epoxidado a ser obtido por extração da semente de Vernoniagalamensis.
22.) O método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de otratamento ser por administração tópica do composto sobre a lesão.
23.) O método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de alesão ser causada por uma doença de pele.
24.) O método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de adoença de pele é selecionada dentre psoríase, dermatite, ulceração e eczema.
25.) O método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de alesão ser um ferimento.
26.) O método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de oferimento ser selecionado dentre um arranhão, um corte, um esfolamento ouuma queimadura.
27.) O método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de ocomponente epoxidado ser selecionado de um óleo, éster e cera, componentesdo referido óleo, éster e cera e misturas dos mesmos, todos obtidos dasemente de Vernonia galamensis.
28.) O método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de ocomposto epoxidado ser óleo de vernonia ou um componente do mesmoobtido da semente de Vernonia galamensis.
29.) O método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de oóleo de vernonia ser óleo de vernonia purificado.
30.) Um método de tratamento da pele de um mamífero para prevenir oureduzir a recorrência de uma lesão de pele de um mamífero pelaadministração profilática de uma composição emoliente, caracterizado pelofato de compreender um composto epoxidado a ser obtido por extração dasemente de Vernonia galamensis.
31.) Uma composição emoliente, caracterizada pelo fato de compreender umcomposto epoxidado a ser obtido por extração da semente de Vernoniagalamensis.
32.) Uma composição emoliente, caracterizada pelo fato de compreender umcomposto epoxidado a ser obtido por extração da semente de Vernoniagalamensis para tratamento por administração tópica a uma lesão de pele deum mamífero ou para o tratamento profilático por administração tópica à pelede um mamífero para prevenir ou reduzir a recorrência de uma lesão de pele.
33.) Uma proteína, caracterizada pelo fato de ter pelo menos um óleoepoxidado, cera epoxidada ou éster de ácido graxo epoxidado ligado a ela.
34.) A proteína, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato deum óleo, cera ou éster de ácido graxo epoxidado ser obtido por extração dasemente de Vernonia galamensis.
35.) Um método para alterar o tamanho, a imunogenicidade ou meia-vidabiológica de uma proteína, caracterizado por compreender a ligação de pelomenos um óleo, cera ou éster de ácido graxo epoxidado à proteína.
36.) Um método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato dea proteína ser ligada ao óleo, cera ou éster de ácido graxo epoxidado por umprocesso executado a um pH > 7.
37.) Um método, de acordo com a reivindicação 35 ou 36, caracterizado pelofato de pelo menos um óleo, cera ou éster de ácido graxo epoxidado serobtido por extração da semente de Vernonia galamensis.
38.) Um composto, caracterizado pelo fato de compreender uma moléculabiodisponível ligada a pelo menos um óleo, cera ou éster de ácido graxoepoxidado.
39.) Um composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fatode, pelo menos um óleo, cera ou éster de ácido graxo epoxidado ser obtidopor extração da semente de Vernonia galamensis.
40.) Um método de preparação de um composto biodisponível em um formatode liberação lenta, caracterizado por compreender a ligação do compostobiodisponível a pelo menos um óleo epoxidado, cera epoxidada ou éster deácido graxo epoxidado.
41.) Um método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato deo composto biodisponível ser ligado a pelo menos um óleo, cera ou éster deácido graxo epoxidado a ser obtido por extração da semente de Vernoniagalamensis.
42.) Uso, caracterizado por um óleo, cera ou éster de ácido graxo epoxidado aser obtido por extração da semente de Vernonia galamensis como um meio deliberação lenta para moléculas biodisponíveis.
43.) O uso de um composto epoxidado a ser obtido por extração de plantas deVernonia na preparação de uma composição para o tratamento de uma lesãode pele de um mamífero, caracterizado pelo fato de a lesão ser um ferimentocomo um arranhão, corte, esfolamento ou queimadura.
44.) O uso, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de otratamento ser por administração tópica da composição sobre a lesão.
45.) Uma composição emoliente, caracterizado por compreender um compostoepoxidado a ser obtido por extração de plantas de Vernonia.
46.) Uso, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato por serutilizado para o tratamento profilático por administração tópica à pele de ummamífero para prevenir ou reduzir a recorrência de uma lesão de peleoriginalmente causada por um ferimento, como um arranhão, corte,esfolamento ou queimadura.
47.) Um método de tratamento de uma lesão de pele de um mamífero,caracterizado pelo fato de a lesão ser um ferimento, como um arranhão, corte,esfolamento ou queimadura, administrando ao mamífero um compostoepoxidado a ser obtido por extração de plantas de Vernonia.
48.) Um método de tratamento da pele de um mamífero para prevenir oureduzir a recorrência de uma lesão de pele de um mamífero, caracterizadopelo fato de a a lesão ser causada originalmente por um ferimento, pelaadministração profilática de uma composição emoliente compreendendo umcomposto epoxidado a ser obtido por extração de plantas de Vernonia.
49.) Um método de tratamento de uma lesão de pele de um mamífero,caracterizado pelo fato de a lesão ser um ferimento, como um arranhão, corte,esfolamento ou queimadura, administrando ao mamífero um óleo a ser obtidopor extração de plantas de Vernonia, preferivelmente um óleo das sementesde Vernonia galamensis.
50.) Um método de tratamento da pele de um mamífero para prevenir oureduzir a recorrência de uma lesão de pele de um mamífero, caracterizadapelo fato de ser originalmente causada por um ferimento pela administraçãoprofilática de uma composição emoliente compreendendo um óleo a serobtido por extração de plantas de Vernonia, preferivelmente óleo dassementes de Vernonia galamensis.
51.) O uso de um composto epoxidado na preparação de uma composição parao tratamento por administração tópica de uma lesão de pele de um mamífero,caracterizado pelo fato de a lesão ser uma inflamação e/ou uma infecção.
52.) Um método de tratamento de uma lesão de pele de um mamífero,caracterizado pelo fato de a lesão ser causada por uma inflamação e/ouinfecção da pele pela administração tópica de uma composiçãocompreendendo um composto epoxidado.
53.) O uso, método, composição, forma de dosagem ou medicamentobiológico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes,caracterizado pelo fato de a o composto epoxidado ser ácido vernólico ou óleode vernonia.
54.) O uso, método, composição, forma de dosagem ou medicamentobiológico, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de ocomposto epoxidado ser óleo extraído da semente de Vernonia galamensis.
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