BRPI0706925A2

BRPI0706925A2 - composição farmacêutica para administração vaginal em um indivìduo e método para tratar sintomas urogenitais de vaginite atrófica

Info

Publication number: BRPI0706925A2
Application number: BRPI0706925-1A
Authority: BR
Inventors: Janet A Chollet; Fred Maermelstein
Original assignee: Pera Tree Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-01-20
Filing date: 2007-01-22
Publication date: 2011-04-19
Also published as: WO2007085020A3; AU2007205862A1; US20070264309A1; CN101405006A; KR20090031847A; CA2637608A1; US20090137538A1; MX2008009177A; IL192811A0; WO2007085020A2; EP1983998A2; JP2009523831A

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA PARA ADMINISTRAçãO VAGINAL EM UM INDIVìDUO E MéTODO PARA TRATAR SINTOMAS UROGENITAIS DE VAGINITE ATRóFICA. Esta invenção refere-se a um método e a uma composição farmacêutica útil no tratamento de uma condição responsiva à terapia de reposição hormonal. Especificamente, a invenção está relacionada ao tratamento de longa duração dos sintomas associados com a vaginite atrófica. A composição contém quantidades eficazes de um estrógeno, um composto progesterona e um veículo farmaceuticamente aceitável, transportador e/ou diluente.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA ADMINISTRAÇÃO VAGINAL EM UMINDIVÍDUO E MÉTODO PARA TRATAR SINTOMAS UROGENITAIS DEVAGINITE ATRÓFICA".

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica usando uma combinação de um estrógeno eprogesterona como uma terapia vaginal para o tratamentode sintomas associados com vaginite atrófica.

Histórico da invenção

A vaginite atrófica é uma doença dependente de hormônioenvolvendo o trato genital e o trato urinário inferior.Geralmente, a vaginite atrófica torna-se evidente duranteou após a menopausa, os sintomas aumentam com a idade. Ossintomas relacionados ao envelhecimento urogenital sãodevido à perda de estrógeno da depleção folicular noovário na menopausa. Esta perda de estrógeno conta com amaioria das mudanças genitais anatômicas, citológicas,bacteriológicas e fisiológicas que ocorrem na vagina e notrato urinário inferior.

Com a perda de estrógeno, a vagina encurta, estreita e asparedes da vagina tornam-se finas, menos elásticas eempaiidecem na cor. Numerosos sintomas acompanham estasmudanças. Coletivamente, o complexo do sintoma vaginal érelacionado à vaginite atrófica. Diferentemente dossintomas vasomotores, os problemas relacionados à atrofiatais como dispareunia, queimadura e vaginite crônica nãodesaparecem com o tempo. A; Irradiação e a queimadura sãofreqüentemente resultado dè uma liberação crônica causadapela elevação do pH e mudanças bacteriológicas do arcovaginal. A irritação, que freqüentemente interfere com umsono sossegado, resulta da diminuição e da inflamação dacamada epitelial vulvovagiáal. A pressão vaginal pode serdevido à atrofia dos liçjamentos do suporte da pelvedevido à diminuição do còlLágeno nos tecidos. A securavaginal ocorre quando a vagina atrófica produz menossecreção. A superfície vacinai torna-se assim, friável,com petéquias, ulcerações, e sangramento freqüenteocorrendo após trauma mínimo.

Tem sido sugerido que cerca de 50% das mulheres saudáveisde outra forma acima de 60 anos de idade tem sintomasrelacionados à atrofia vaginal (Iosif et al. , ActaObstetrícia et Gynaecologica Scandinnavica, 1984; 63:257-60) . Dennerstein e colegas examinaram a prevalênciade secura vaginal dentre 43 8 mulheres durante um períodode 7 anos seguidos e descobriram que a secura vaginaltorna a aparecer antes da Peri-menopausa, aumentandodurante o período antecedente a peri-menopausa, eaumentando significativamente dentro de 2 a 3 anos após amenopausa (Dennerstein et al., "Obstet. Gynecol. 2000;96: 351-358"). Geralmente, em cerca de 45% das mulheresna menopausa, a atrofia vaginal pode manifestarclinicamente como uma síndrome da secura vaginal,comichão, irritação e dispareunia (Bygdeman et al.,Maturitas, 1996; 23: 259-63). As faixas de sintomasvaginais em severidade do menor aborrecimento àdebilitação. Nos Estados Unidos da America, 20 milhões demulheres, que não se submetem a terapia hormonal doestrógeno, terá sintomas incapacitantes socialmenterelacionados à atrofia urogenital (Samsioe, Am. J.Obstet. Gynecol 1998; 178: S245-S249).

A mudança epitelial na bexiga é similar àquelas queocorrem na vagina e resultam em diminuição,empalecimento, tecido friável. Especificamente, ossintomas urinários inferiores incluem disúria,freqüência, urgência e incontinência (Simunic, et al. ,Int. J. Gynaecol Obstet., 2003; 83: 187-197). Pelo menosum sintoma é relatado por 4 0% das mulheres na menopausa(Barlow, ET AL., Maturitas, 1997: 27: 239-247). A bexigasuperativa, que é uma síndrome clínica definida como"urgência' ou "freqüência" com ou sem a incontinência deurgência, usualmente com- noctúria freqüente (Abrams, etal., Neurourol Urodyn, 2002; 21: 167-178).

A bexiga superativa demonstrou ter um impacto negativo naqualidade de vida. A disfunção sexual, que inclui adiminuição do desejo sexual, a freqüência da atividadesexual e a satisfação sexual é mais comum nas mulherescom a bexiga superativa do que àquelas sem (Yip, et al.,Am. J. Obstet Gynecol., 2003; 188: 1244-1248). Anoctúria que é freqüentemente experimentada com a bexigasuperativa diminuindo a qualidade do sono (Stewart, etal., World J. Urol. 2003; 20: 327-336). Subseqüentemente,é necessário o aumento em urinar a noite tem sidodemonstrado aumentar o risco na diminuição e na fraturado quadril em mulheres idosas com osteoporose (Brown, etal., J. Am. Geriatr. Soe. 2000; 48: 721-72 5). A bexigasuperativa também possui uma sobrecarga financeira pesadana comunidade do sistema de saúde como um todo. NosEstados Unidos, o custo total associado com a bexigasuperativa é maior do que 9 bilhões de dólares anualmente(Hu, et al., BJU Int., 2005; 96 (Suppl. 1): 43-45).

As opções de tratamento atuais para a bexiga superativaincluem a observação/não fazer nada, almofadas/fraldas,terapia médica, estímulo sacral e reconstrução cirúrgica.

A administração mais comum de uma bexiga superativaconsiste na administração de um relaxante do músculoliso. Os tratamentos existentes são conhecidos por ter umnúmero de efeitos colaterais limitando, assim, seu usodevido à descontinuidade do agente. 0 efeito colateralpotente de todos os agentes anti-muscarínicos incluem ainibição da secreção salivar (boca seca), motilidade dosintestinos (constirpação), bloqueio do músculo esfíncterda íris e do músculo ciliar das lentes (visão embaçada),sonolência, disfunção cognitiva e inibição da atividadeda glândula do suor. Em geral, os agentesantimuscarínicos nos pacientes com glaucoma do ânguloestreito deveria ser usado com precaução nos pacientescom obstrução externa da kjexiga e os distúrbios damotilidade gástrica. Para um resumo dos dados nos eventoscolaterais, observar a tabela 1.

Tabela 1: Efeitos adversos para os agentes anti-muscarínicos comparados com o placebo.<table>table see original document page 5</column></row><table>

Todas as células com os dados relatados estatisticamentesignificantes em relação a proporção de risco favorecendoo placebo;

Células brancas = os dados não foram apropriados paraanálise meta;

X = Nenhuma diferença estatisticamente significante paraa intervenção comparada com,ó placebo;

* Definição do experimento

De: Chapple C. Eur. Urol., 2|005; 48:5-26.

Foi demonstrado que o us'q do hormônio estriol reduzdrasticamente a infecção do trato urinário eincontinência compulsiva, melhorando, assim, notavelmentea qualidade de vida em pacientes idosos (Molander et al.,Maturitas 1990; 12:113-120; Samsioe et al., Maturitas,1985; 7: 335-342; e Luisi et al., Maturitas 1980; 2: 311-9). A terapia com estriol restaura a flora vaginal pré-menopausa em mulheres com infecções do trato urináriorecorrentes, reduzindo a necessidade de antibióticos ematé 16 vezes quando comparado àquelas não-suplementares(Brandberg, et al. , Acta Obstet. Gynecol. Scand., 1984;140:33).

Acredita-se que em adição às infecções do trato urinário,a deficiência de estrógeno vista durante a menopausaafeta o controle urinário pela diminuição da pressão nofechamento da uretra e pelo aumento da consciência doenchimento da bexiga causando uma incontinênciacompulsiva ou uma bexiga superativa (Cardoza, et al.,Gynecol. Endocrinol., 1995; 9: 75-84). As mulheres namenopausa se beneficiam da terapia de estrógeno devido asua melhora na vascularização do pescoço da bexiga e damucosa da uretra. Estudos prévios demonstraram a presençade receptores de estrógeno na uretra proximal e notriângulo (Cardoza, ET AL., Gynecol. Endocrinol, 1995;9:75-85; Versi E. Clin. Obstet. Gynecol., 1990; 33: 392-7). Esta descoberta prove a evidência de uma ação diretado estrógeno no trato urinária inferior que foisubseqüentemente considerado importante na patogênese ena administração do controle urinário nas mulheres namenopausa.

Infelizmente, apenas uma pequena porcentagem, cerca dedez por cento, daquelas que seriam beneficiadas com aterapia com estrógeno recebem, atualmente, esta terapiadevido a muitos motivos. Por exemplo, mulheres se sentemenvergonhadas em se oferecer como voluntárias aos seusmédicos ou profissionais da área de saúde, e informar queelas apresentam significantes sintomas vaginais, taiscomo relação sexual dolorida (Notelovitz, Intl. J. Gyn.Obstet., 1997; 59: S35-9). As mulheres também são muitorelutantes em tomar a terapia de reposição hormonaldevido aos resultados de um experimento clínico recente.O impacto nocivo torna-se evidente à comunidade da áreada saúde em amplitude e para o público em geral com basenos resultados do estudo PEPI (Writting Group for thePEPI Trial, "Effects of hormone replacement therapy onendometrial histology in postmenopausal women". Osexperimentos de intervenções pós-menopausaestrógeno/progestin ("PEPI"), JAMA 1996; 275: 370-5). Ospacientes no experimento PEPI foram separadosaleatoriamente em uma dupla cortina, tipo controlado porplacebo com três anos de acompanhamento. 0 experimentoavaliou os efeitos da terapia de reposição hormonal oralem um número de parâmetros, incluindo sua atividade noendométrio. O experimento envolveu 596 mulheres que foramdesignadas aleatoriamente especificamente tanto para oplacebo, o estrógeno apenas, ou um dos três braços doregime estrógeno/progesterona. Os dados histológicosrevelaram que dez (10%) por cento das mulheres quetomaram a terapia do estrógeno não-oposto (equivalente a0,625 mg do estrógeno eqüino conjugado ("CEE"))desenvolveram uma hiperplasia complexa ou atípica dentrode um ano. Combinar CEE com progesterona cíclico oucontínuo, protege o endométrio de mudanças hiperplásicasassociadas com a terapia apenas de estrógeno sozinha.

Este estudo representa ia primeira demonstração não-equivocada da importância do desenvolvimento e otimizaçãode uma terapia combinada utilizando regimes de dosagensque selecionam ambos, segurança e eficácia.

O conceito de administrar um estrógeno vaginal comprogesterona para prevenir a hiperplasia endometrial émenos aceitável pela comunidade médica, apesar de umaelevação sistêmica significante nos níveis de estrógenono soro (Martin et al., JAMA 1979; 242: 2699-700; Mandeiet al., J. Clin Endocrinol Metab., 1983; 57:133-9).Tourgeman e colegas relataram níveis dez vezes mais altosde estradiol no soro após a administração oral versusvagina, enquanto as concentrações endometriais foramvinte vezes maiores dando-se a mesma dose exata(Tourgeman et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1999;180:1480-1483).

A observação de um aumento significante nos receptores deprogesterona após a administração de estriol liberadovaginal e da terapia de estradiol suportam ainda aobservação de seu efeito estrogênico no endométrio. 0aumento no número dos receptores de progesterona éreconhecido como um sinal bioquímico para a influênciaprolongada do estrogênico nos tecidos sensíveis aoestrógeno (Leavitt et al. , Ann., N.Y., Acad. Sci., 286,210-25; Horwitz et al., J. Biol. Chem., 1978; 253:2223-8;Clark, J.H. e Peck., E.J., In: "Female Steroids,Receptors and Function", 1979, (Gross et al. , (eds),Berlin: Springer Velag) p. 103-14). Um efeito estrogênicono endométrio é visto com o método de controle da origemdo anel vaginal, o qual é utilizado em mulheres férteis(Timmer ET AL., Clin. Pharm 2000; 39:233-242). Oshormônios são rapidamente e continuamente absorvidosquando o anel é colocado dentro da vagina. A bio-disponibilidade de etinilestradiol no anel da vagina apósa administração vaginal é de aproximadamente 55,6%, oqual é comparável àquele com administração oral deetinilestradiol. Assim, é evidente que o controle daorigem de liberação vaginal tem absorção sistêmica tantoquanto a terapia de reposição hormonal liberado navagina.

Foi bem documentado que a terapia do estrógeno vaginalfoi associada com a proliferação endometrial e com ahiperplasia (Luisi ET al., Maturitas, 1980; 2: 311-9;Widholm et al., Ann. Chir. Gynaecol. Fenn., 1974; 63:186-90). Como resultado, o Colégio Americano deObstetrícia e os Ginecologistas (ACOG) - "AmercianCollege of Obstetricians and Gynecologists" recomendaramconcomitantemente a terapia de progestin para mulheresque recebem um estrógeno vaginal (AC0G, Terapia dereposição hormonal, 1992, ACOG - Boletim técnico, número93, Washington, D.C.). Atualmente, o ACOG sugeriu usaruma dose menor de estrógeno (0,3 mg) do estrógeno eqüinoconjugado (Premarin®), que está também relacionado comuma formulação de potência menor (ACOG, GenitourinaryTract Changes, 2004; Vol., 104, No. 4, Suplemento,Washington, D.C.). 0 objetivo foi liberar estrógeno com aesperança de que este regime estaria associado com umaincidência menor de patologia endometrial, masinfelizmente este falhou em conseguir este benefícioclínico.

Os dados utilizando uma dose menor de 0,3 mg do estrógenoeqüino conjugado (CEE) dados vaginalmente sugerem que asmulheres que usam mesmo uma dose menor de estrógeno não-oposto vaginal podem ter um risco aumentado de carcinomaendometrial com o uso prolongado (Handa et al., "Obstet.Gynecol", 1994; 84: 215-8). Os dados utilizando CEE oraldemonstraram um aumento relacionado a dose na incidênciada taxa de hiperplasia endometrial de 3,17% (estrógenosconjugados orais 0,3 mg/d) a 14,9% (estrógeno conjugadooral 0,45 mg/d) a 27,27% (estrógeno conjugado oral 0,625mg/d) dentro de 2 anos. (Utian ET AL., Fértil Steril,2001; 75: 1065-79). Devido aos relatos no efeito dePremarin® no endométrio, a informação no guia deprescrição contínua do produto ao recomendado que osmédicos dão de progesterona no conjugado com o estrógenode modo a se projetar em qualquer tecido uterino, o qualpode ter construído como resultado da terapia deestrógeno não-oposto.

Também é evidente que não existe incidência inferior dapatologia endometrial com o uso de outras formulações deestrógeno não-oposto de baixa potência como recomendadopelo ACOG. Isto é fundamentado pela observaçãohistológica do útero a partir de mulhereshisterectomizadas. Uma aplicação de três semanas emmulheres tanto de 'estriol (0,5 mg de estriol) quantoestradiol (0,05 mg de estradiol) contribuiu para umsuper-estímulo do endométrio com formulações de aixapotência (Van Haaften et al., Gynecol., Endocrinol, 1997;11: 175-185). Os dados indicam um efeito estrogênico deaplicação vaginal de estriol (0,5 mg durante 16 dias) noútero visto por microscopia eletrônica de varredurafundamenta ainda o argumento de que as formulações debaixa potência não-opostas vaginais podem ter um efeitoendometrial adverso (Englund ET AL., Acta Obstet.Gynecol. Scand., 1982; 106 (Suppl.) : 23-6). Um estudo demulheres com prolapso uterino de espera histerectomiatem uma atrofia endometrial como determinado pelo examehistológico foram tratados com estriol oral 3 mg por diadurante um período médio de três semanas antes dahisterectomia. Um exame histológico do útero pós-histerectomia, mostraram mudanças hiperplásticas em 70,8%das mulheres (Montoneri et al. , Clin. Exp. Obst. Gyn.,1987; 14:178-181). Evidências contínuas mostram um riscorelativamente aumentado do câncer endometrial em mulherespós-menopausa que usam estriol oral. 0 riscorelativamente aumentado com duração de uso, e foi muitomaior em relação ao risco para hiperplasia endometrialatípica com uma proporção provável de 1,0 para não usarmais e àquelas expostas aos hormônios por menos do que 5anos tendo uma proporção provável de 2,2. Existe umaproporção provável de 8,3 quando o tratamento excede 5anos. No mesmo estudo com administração de formulação debaixa potencial vaginalmente, teve uma proporção provávelde 1,0 para não utilizar mais quando comparado com umaproporção provável de 2,3 para a hiperplasia atípica compelo menos 5 anos de uso (Weiderpass ET AL., Lancet 1999;353: 1824-8). Mais evidências foram demonstradas no riscoaumentado da hiperplasia endometrial após o uso vaginalde formulações de baixa potência (Barensten et AL., EurJ. Obst & Gyn and Reprod. Bio., 1997; 71: 73-80; Dugal etal. , Acta Obstetrícia et Gynecologica Scandinavic, 2000;79: 293-7; Kelsey et al. , Am. J. Epidemiol, 1982; 116:333-42) . Portanto, devido aos relatos do efeito deformulação de baixa potência no endométrio, é recomendadoaos médicos prescrever progesterona em conjunto com aterapia de estrógeno de modo a projetar a qualquer tecidouterino, o qual pode ter sido construído como resultadoda formulação de baixa potência (Head, Alt. Med. Ver.,1998; 3(2) :101-113) .

Geralmente, é desejável usar estrógeno para tratar umavariedade de distúrbios endócrinos. Entretanto, é bemconhecido que estes compostos não são apropriados paraadministração oral devido ao efeito de primeira passageme ao metabolismo. Estes hormônios são carregados pelosistema portal para o fígado, conduzidos para ometabolismo e o estrógeno é eliminados rapidamente.Devido ao metabolismo do fígado dentro dos ingredientesinativos, a administração oral eficaz requer -níveis dedosagem excessivamente altos. No passado, diferentesrotas de administração foram desenvolvidas em umatentativa de melhorar tanto a segurança quanto aeficácia. 0 desenvolvimento de numerosos .derivadosesteróides de estrógeno administrados parenteralmente,por injeção, transvaginal (cremes, tabletes, e anéissilásticos), transdérmico ("adesivos"), e pelotassubcutâneas, intranasal, e percutâneas (gel) conduziram aum produto que se esquiva da primeira passagem pelometabolismo. Isto conduziu a capacidade de liberarclinicamente esteróides eficazes.

No passado, o uso costumeiro de estrógeno e deprogesterona para tratamento da menopausa envolveuadministração seqüencial. Este método de administraçãofoi pobremente tolerado devido ao freqüente resultado nasaída de sangramento vivenciado pelas pacientes quando umperíodo menstrual e, portanto, não bem tolerado,conduzindo, freqüentemente, a descontinuidade da terapia.Infelizmente, as pacientes são forçadas a sofrer devido anão aceitabilidade do tratamento. Apesar de que, umregime contínuo de terapia hormonal combinada ter sidoutilizado na tentativa dé reduzir a incidência da perdade sangue e conseguir a amenorréia. 0 sangramento é umgrande problema das mulheres idosas na pós-menopausa. Umregime contínuo neste grupo de mulheres é menos provávelter o sangramento, por conseguinte, mantém o benefício daterapia de reposição hormonal.

Com o avanço da idade na população americana, quandoamplificado pela entrada da geração, com um aumentorápido no índice de natalidade, dentro da idade doclimatério, há necessidade de uma terapia de reposiçãohormonal segura e eficaz é imperativo e importanteendereçar a saúde e o bem estar das mulheres idosas. OCDC relatou em 2004, um pulo no número de americanasidosas com AIDS (AIDS Policy - Law 2 004; Mar. 26; 19 (6) :4) . Uma vez que, 1991, os casos de AIDS dentro aquelascom 50 e mais velhas tiveram um pulo maior do que 22 porcento, de acordo com um relatório do Centro de Controle ePrevenção de Doenças. Este pulo pode ser explicadosecundariamente devido a uma sexualidade mais ativa dasmulheres entrando na idade do climatério com umdiagnóstico de vaginite atrófica. Dados recentes emmulheres que sugerem fortemente a relevância de umavagina atrófica e o aumento da taxa de infecção por HIV.Smith e seus colegas demonstraram que os animais tratadoscom estriol foram fortemente protegidos contratransmissão SIV vaginal (8,3% taxa de infecção) comparadocom os animais tratados com uma base em creme sozinho(75% da taxa de infecção) (Smith et al., AIDS, 2004; 18:1637-1643). Nos dados humanos, mulheres com níveis deestrógeno suprimido tiveram um aumento de duas a trêsvezes na taxa de infecção por HIV (Martin et al. , J.Infect. Dis., 1998; 178: 1053-1059). Os dados humanos eos dados derivados no modelo de macaco relataram ahipótese de que o epitélio vaginal é uma barreira naturale importante contra a infecção por HIV em mulheres e queas alterações hormonais desta barreira podem melhorar(estrógeno) seu efeito protetor. 0 relatório combinado dasegurança do estriol em mulheres, e os dados dos fatoresde risco da transmissão vaginal de HIV suportam o uso doestriol vaginal em mulheres que tiveram um nível inferiorde estrógeno, para reduzir seu risco de transmissãoheterossexual.

Existe uma necessidade clara no estado da técnica emprover uma terapia eficaz e segura de administraçãovaginal de hormônio para tratar os sintomas da menopausa,incluindo vaginite atrófica, e o qual evita o efeitocolateral associado com o período prolongado da absorçãosistêmica de uma terapia de estrógeno não-oposto local eque modera os efeitos colaterais que acompanham osagentes antimuscarínicos. A rota preferida deadministração no tratamento dos sintomas associados comvaginite atrófica seria intravaginal como o tecido alvo eque é um local direto para efeito no trato urinárioinferior. Entretanto, o efeito da combinação deprogesterona e estrógeno dado vaginalmente como umaterapia de reposição hormonal, em uma unidade de dosagemúnica é desconhecida; uma formulação ativa intravaginalcontendo estrógeno e progesterona em uma unidade dedosagem única nunca foi desenvolvido. A presenteinvenção, baseada em novas observações clínicas, dirigeesta necessidade à provisão de uma nova composiçãofarmacêutica que combina estrógeno e progesterona em umaforma de unidade de dosagem unitária. Além disso, ainvenção descreve ambas, tanto uma formulaçãoclinicamente eficaz quanto segura, que necessária paratratar os sintomas da vaginite atrófica resultante de umamenopausa cirúrgica, uma menopausa iatrogênica, umamenopausa natural, e uma condição conduzindo à amenorréia(útero presente) se manifestando como menopausa.

Sumário da invenção

A invenção refere-se a uma composição farmacêutica que éeficaz no tratamento dos sintomas urogenitais associadoscom vaginite atrófica.

A composição farmacêutica contém quantidades eficazes deum composto estrógeno, preferivelmente, estriolmicronizado, e um composto progesterona, preferivelmente,progesterona micronizado. A quantidade eficaz deprogesterona é eficaz para reduzir a responsabilidadeconcomitante de efeitos uterinos adversos associados comlongos períodos de administração de estrógeno não-oposto.

A composição pode também conter veículosfarmaceuticamente aceitáveis, transportadores e/oudiluentes.

A invenção também refere-se a um método para tratarsintomas urogenitais associados com vaginite atrófica. Ométodo compreende a administração de uma composiçãofarmacêutica contendo quantidades eficazes de um compostoestrógeno, um composto progesterona, e um veículofarmaceuticamente aceitável, transportadores e/oudiluentes. o método para tratamento da vaginite atróficareduz, substancialmente, a responsabilidade concomitantedos efeitos uterinos adversos associados com aadministração de estrógeno não-oposto.

Em uma configuração específica, a administração dacomposição é continuada por pelo menos 3 meses, pelomenos 6 meses, preferivelmente pelo menos 12 meses, maispref erivelmente, por pelo menos 18 meses, e maispreferivelmente maior do que 214 meses.

Em configurações específicas, a composição é administradacomo um supositório vaginal. Em uma outra configuração, acomposição é administrada como um creme vaginal.Estes e outros aspectos da invenção são discutidos emmaiores detalhes na descrição detalhada e nos exemplos.

Descrição detalhada

A presente invenção provê vantajosamente, um método e umacomposição farmacêutica no tratamento dos sintomasassociados com distúrbios de deficiência hormonal queresponde ao estrógeno, tal como vaginite atrófica. Apresente invenção provê um tratamento de longo período,por exemplo, maior do que três meses de tratamentocontínuo, até mais que 24 meses de tratamento contínuo,embora minimize e/ou previnem os riscos de doençaassociados com as terapias de reposição hormonal. Ainvenção é baseada, em parte, na eficácia e segurançaexcelentes de estriol, com progesterona micronizado, notratamento da vaginite atrófica.

Os termos utilizados neste relatório descritivogeralmente têm seu significado ordinário da técnica,dentro do contexto desta invenção e no contextoespecífico onde cada termo é utilizado. Determinadostermos são definidos abaixo para prover um guia adicionalna diminuição das composições e métodos da invenção ecomo fazer e utilizar a mesma.

Definições

0 termo "cerca de" ou "aproximadamente" significam dentrode uma faixa de erro aceitável para o valor particularcomo determinado ;por um técnico no assunto, o . quedependerá em parte, de como o valor é medido·, oudeterminado, ou seja, a limitação do sistema de medidas.

Por exemplo, "cerca de" pode significar um desvio padrãodentro de 3 ou mais do que 3, na prática conhecida doestado da técnica. Alternativa e particularmente, ,comrelação ao sistema ou processo biológico, o termo podesignificar dentro de uma ordem de magnitude,preferivelmente, dentro de 5 vezes e, maispreferivelmente, dentro de 2 vezes, de um valor.

A frase "farmaceuticamente aceitável", refere=se asentidades moleculares e as composições que são"geralmente relacionadas como seguras" (GRAS), porexemplo, que são fisiologicamente toleráveis e nãoproduzem tipicamente uma alergia ou reação não toleradasimilar, tal como distúrbio gástrico, vertigem e dogênero, quando administrado a um animal. Preferivelmente,como utilizado aqui, o termo "farmaceuticamenteaceitável", significa aprovado por uma agênciaregulatória da Agência Federal ou do Governo do Estado oulistadas na Farmacopéia dos Estados Unidos ou outrasFarmacopéias geralmente reconhecidas para uso em animais.

0 termo "veículo" refere-se a um diluente, adjuvante,excipiente, ou veículo com o qual o composto éadministrado. 0 referido veículo farmacêutico pode ser umlíquido estéril, devido a sua alta insolubilidade emágua, óleos, incluindo àquelas do petróleo, de origemanimal, vegetal ou de origem sintética, tal como óleo deamendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, edo gênero. 0 veículo/transportador tal como micela oudextrano podem ser utilizados para liberar o agente emuma solução ou suspensão aquosa. Os veículosfarmacêuticos apropriados estão descritos em "Remington'sPharmaceutical Sciences", por E.W. Martin.

0 termo "quantidade" como utilizado aqui refere-se aquantidade ou a concentração como apropriada para ocontexto. Na presente invenção, a quantidade eficaz de umcomposto estrógeno refere-se a uma quantidade suficientepara tratar os sintomas associados com a vaginiteatrófica. A quantidade eficaz de um composto progesteronarefere-se a uma quantidade suficiente para contar oefeito proliferativo não-desejado do composto estrógeno.

A quantidade eficaz de um fármaco que constitui umaquantidade terapeuticamente eficaz varia de acordo com ofator tal como a potência de um fármaco particular, arota de administração da formulação, e o sistema mecânicoutilizado para administrar a formulação. Uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um fármaco particular pode serselecionada pelos técnicos no assunto com a consideraçãodevida dos referidos fatores.

Como utilizado aqui, o termo i"urogenital" refere-se aotrato urogenital e ao trato urinário inferior, os quaissão todos parte da síndrome de Araginite atrófica.

Formulação Farmacêutica

Composto estrógeno

Um "estrógeno" ou "composto estrógeno" é definido aquicomo qualquer uma das estruturas descritas na 11a edição,de "Esteróides", da Steraloids Inc., Wilton, N.H.,incorporada aqui por referencia. Incluídos nestadefinição estão os estrógenos não-esteróides descritosnas referências acima mencionadas. Outros compostos deestrógeno incluídos nesta definição são derivados deestrógeno, metabólitos de estrógeno, precursores deestrógeno, e moduladores de receptores de estrógenosseletivos (SERMs). Também incluídas estão as misturas demais que um estrógeno ou composto estrógeno. Exemplos dasreferidas misturas são providos na Tabela II da Patentenorte-americana No. US 5,554,601 (ver coluna 6). Sãoprovidos exemplos de estrógenos, tendo utilidade tantosozinho, quanto em combinação com outros agentes, porexemplo, na patente norte-americana No. US 5,554,601. 0β-estrógeno é o β-isômero dos compostos estrógeno. O a-estrógeno é o a-isômero de componentes do estrógeno. 0termo "estradiol" é tanto a- quanto β-estradiol a menosque identificado especificamente. O termo "E2" ésinônimo com β-estradiol, ΐνβ-estradiol, e β-Ε2, αΕ2 e a-estradiol é o α-isômero de βΕ2-estradiol.

Em uma configuração específica, o composto estrógeno éestriol, preferivelmente estriol micronizado. O estriol éum hormônio sexual esteroidal de ocorrência natural. Eleé um estrógeno endógeno formado primariamente viametabolismo periférico dos estrógenos ovarianos. 0estradiol ovariano secretado é oxidizado reversivelmentea um tipo de estrógeno - "estrona", ambos podem serirreversivelmente convertidos em estriol. Muitos dosestrióis vêm do estrona, apesar dos dados relatarem aconversão direta de androstenediona a estriol sem apassagem do sangue para estrona. Similar a outrosestrógenos, o estriol liga aos receptores intranuclearesapós a difusão através da membrana celular/nuclear, comuma ativação subseqüente da síntese do RNA mensageiroseletiva, das proteínas/enzimas produzidas através doúltimo efeito regulado pela atividade hormonal celularespecífica. Apesar de diferentemente de outrosestrógenos, o estriol não se liga às globulinas ligadasao hormônio sexual (diferente do estradiol e do estrona),e assim, tem uma meia-vida de curta eliminação. Também,devido a muitos estradiol ligarem-se a globulina deligação do hormônio sexual (SHBG), apenas uma porção doestradiol circulante está disponível para entrar dentrodas células. Por outro lado, o estril tem uma afinidademuito inferior para ligar-se a SHBG; portanto, umaporcentagem maior está disponível para atividadebiológica.

0 estriol é quimicamente descrito como 16-alfa, 17-beta,estra-1,3,5(10)-trieno-3,16,17-triol. Ele tem uma formulaempírica de Ci8H24O3 e um peso molecular de 288,38. Afórmula estrutural é:

<formula>formula see original document page 18</formula>

A potência estrogênica parece ser tecido-específica. 0efeito a jusante da ativação dos receptores de estrógenoé dependente da ligação (McKenna et al. , Endocr. Ver. ,1999; 20: 321-44; Kuiper et al. , Endocrinology 1997;138:863-70). Em adição, o complexo resultanteligante/receptor não é reconhecido da mesma forma portodas as células, devido em parte ao padrão dos genesativos e aos co-reguladores do receptor de esteróide, oqual modula o receptor de estrógeno (ER) de expressão dogene.

Estas descobertas explicam como diferentes ligantes ER(estriol, tanoxifen e estradiol) manifestam diferentesrespostas no mesmo tipo de célula e como o mesmo ligantecausa diferentes respostas em diferentes tipos de célula.Por exemplo, os dados demonstram que tanoxifen (umcomposto estrogênico que compete com o estrógeno naturalem sítios receptores) protege contra o câncer de mama,mas pode causar o câncer uterino. Os dados demonstram queaproximadamente 15 vezes mais estrógenos conjugados que oestriol foi necessário para induzir o mesmo grau dematuração vaginal e cornificação, o que causou umahiperplasia endometrial (Hustin et al. , Acta cytologica1977; 21: 225-228). No mesmo estudo, o estriol foi menospotente do que o estrógeno conjugado na causa docrescimento uterino (Phillips et al., Maturitas, 1984;147-52).

O estriol é um estrógeno mais potente no objetivo demelhorar os sintomas relacionados a atrofia vaginaldevido a sua alta eficácia na diminuição do pH vaginal. Èbem conhecido que a terapia de reposição de estrógenoinduz a normalização do epitélio vaginal e, portanto,auxilia na restauração da microflora normal e no pHfisiológico na vagina, resultando em um aumento naresistência das' células do epitélio vaginal para ainfecção. A diminuição no estrógeno circulante que ocorrecom a menopausa conduz a uma redução no conteúdo deglicogênio das células do epitélio vaginal, o qual emretorno inibe a produção do ácido láctica peloslactobacilos. Por conseguinte, o pH vaginal é ,umindicador útil para a medida do epitélio vaginal e omonitoramento dos efeitos do tratamento com estrógeno naatrofia vaginal. Com a menopausa, o pH vaginal aumenta donormal 3,5-4,0 (o qual favorece os lactobacilos) para6,0-8,0 (o qual favorece os organismos patogênicos). 0 pHvaginal apenas diminui para 5,2 com 0,3 mg do grupo deestrógeno conjugado após 16 semanas de terapia (Marx ETAL., Maturitas 2005; 47: 47-54). 0 pH vaginal diminuipara 4,8 nas mulheres com menopausa tratadas com um anelde liberação de estradiol para 24 semanas (Lose et al. ,BJOG 2000, Aug: 107(8): 1029-34), enquanto, o pH vaginaldiminui notavelmente para 4,12 nas mulheres com menopausatratadas com óvulos de estriol em 1 mg durante 24 semanas(Dessole et al., Menopause, 2004; 11: 49-56).

A capacidade do estriol para diminuir notavelmente o pHfaz dele um agente ideal na redução da incidência deinfecções do trato urinário recorrentes em mulheres namenopausa. As infecções do trato urinário são muitocomuns em mulheres na pós-menopausa, com 15% de mulheresacima dos 60 anos tendo episódios recorrentes freqüentes.

A terapia de reposição de estrógeno local, por meio darestauração intravaginal da atrofia vaginal, da mucosauretral e trigonal estimula a proliferação delactobacilos e reduz o pH, e como conseqüência destesresultados, reduz a colonização com o Enterobacteriaceaee previne a bacteriúria. Uma diminuição significante nopH vaginal e na diminuição na taxa de colonização vaginalcom Enterobacteriaceae foi observada com a terapia doestriol; lactobacilos (ausência antes da terapia)reaparecem após um mês em 61% dos pacientes que tomaramestriol mas não nos pacientes que receberam placebo (RazET AL., N. Engl. J. Med. 1993; 329: 753-6). Em adição, aterapia do estriol vaginal demonstrou ser eficaz noalívio da urgência urinária (56%), da incontinênciacompulsiva (58%) e da noctúria (54%) (Lose ET AL., BJOG,2000 ; 107 (8) : 1029-34).

Na presente invenção, a quantidade de estriol micronizadopresente na composição depende da extensão da composiçãofinal. Em uma configuração, o estriol micronizado estápresente em quantidades variando de cerca de 0,01 mg acerca de 10 mg por dose, preferivelmente de cerca de 0,5mg a cerca de 1 mg por dose. 0 estriol micronizado épreferivelmente acompanhado por um composto progesteronapar reduzir a responsabilidade concomitante dos efeitosadversos uterinos associados com uma administração pòrlongo período do estrógeno não-oposto, particularmentedurante a menopausa.

Progesterona

Progesterona é um hormônio, sexual esteroidal deocorrência natural e é definido bomo um composto que ageno útero para induzir a mudança endometrialcaracterística da gravidez e qite mantém a gravidez emmamíferos. 0 receptor do progesterona está sob o controleduplo do estrógeno e do progesterona, os quais agemseqüencialmente para regular a concentração celular doreceptor de progesterona. 0 receptor de progesteronaendometrial é aumentado pelo estrógeno via um aumentomediando pelo estrógeno nos níveis do RNA mensageiroreceptor de progesterona e no aumento da síntese daproteína. Ele é pouco regulado pelo seu próprio ligante,progestógeno, nos níveis transcricionais e pós-transcricionais. No útero humano, altas concentrações doprogesterona resultam em uma inibição da ação doestrógeno. A redução na síntese do receptor de estrógenoé devida ao aumento mediado por progestógeno em níveis doRNA mensageiro receptor de estrógeno. Geralmente, porredução da ação proliferativa do estrógeno, oprogesterona permite que a diferenciação ocorra. Também,os progestógenos efetivamente diminuem a ação estrogênicapor baixa regulação dos receptores do estrógeno. Este éassim o maquinário bioquímico induzido pelo estrógeno, ea atividade mitótica que deve ser inibido para prevenir ahiperplasia endometrial.

0 progesterona tem uma fórmula química pregn-4-eno-3,20-diona. Ele tem um .peso molecular de 314,47 e uma fórmulaempírica, C12H30O2. A fórmula estrutural é:

0 composto progesterona, que pode ser utilizado napresente invenção, inclui, mas não se limita a,progesterona (progesterona micromizado) e progestin(progesterona sintético).

Os estudos têm demonstrado que o progesterona micronizado(progesterona) é mais seguro do que o progesteronasintético (progestin) tal como o acetato demedroxiprogesterona (MPA). A tabela 2 comparamedroxiprogesterona (MPA) versus progesterona micronizado(MP), demonstrando a segurança relativa de MP sobre MPA.

Tabela 2

<table>table see original document page 22</column></row><table>

(O grupo relatou para PEPI Trial, JAMPA, Jan. 1995; 273-199-208; Physicians Desk Reference, 44a edição, 1990;Bolaj i, EUROBS (1993), 48:61-68; Darj, Gynecol.,endocrinol. , (1993), 7: 111-114; Rylance, Br. Med. J.(Clin. Res. Ed.) 1985, 290 (6461) : 13-4; Sammour, Act.Obstet. Gynec. Scand., 1975; 54:195-202; Sammour, Clin.Exp. Hyper-Hyper em Preg., 1982; Bi: 455-78; Minshall ETAL., J. of Clin. Endocrin., and Metabolism., 1998, 83(2):649-59; Minshall et al . , FASEB, J., 1998; 12(13): 1419-1429; Rosano et al., J. Am. Coll Cardiol, 2000: 36(7), p.2154-9; Estrogen and Progestogens in Clinicai Practice;Harcourt Brace & Co., 1998 - ISBN - 0443047065;Montplaisir, Menopause 2001; 8: 10-16; Arafat, Am. J.Obstet. Gyneeol., 1998; 159: 1203-09; Fitzpatrick, J.Women's Health & Gender-Based Medicine, 2000; 9: 381-387).

Na presente invenção, o progesterona micronizado é ocomposto progesterona preferido. A quantidade deprogesterona presente na composição pode depender daintensidade/concentração da composição final. Em umaconfiguração, o composto progesterona está presente emquantidades variando de cerca de 5 mg a cerca de 500 mgpor dose, preferivelmente a faixa é de 25 mg a cerca de50 mg por dose, mais preferivelmente, de cerca de 25 mg acerca de 30 mg por dose que é suficiente para opor ouinibir a atividade proliferativa do composto estrógeno.

0 objetivo da terapia de progesterona é prevenir oulimitar a hiperplasia endometrial associada com o uso doestrógeno. De modo a fazer isto, não é necessário induziruma secreção total do endométrio porque uma secreçãototal do endométrio pode produzir um efeito colateral nãodesejado tal como perda de sangue. As doses inferiores doprogesterona que pode designar inicialmente cessar asecreção parcial do endométrio, podem resultar em umsangramento irregular ou em um sangramento muito leve.

Entretanto, o resultado esperado e desejado é aamenorréia, que irá ocorrer com o tempo. Doses pequenasde vários progesteronas, administrados seqüencialmente,tal como uma dose oral de j 100 mg de progesteronamicronizado é suficiente para inibir os níveis dosreceptores de estrógeno endometrial e atividade mitótica(King et al., Fértil Steril, ;1986; 46: 1062-1066). Osados foram comparados à bio-disponibilidade deprogesterona administrado oralmente e vaginalmente e osresultados demonstraram que o pico no plasma dasconcentrações de progesterona para as duas formulaçõesnão foram significativamente diferentes fazendo as duasformulações terem uma bio-disponibilidade similar (Normanet al., Fértil Steril, 1991; 56: 1034-1039).Adicionalmente, o uso do progesterona transdérmico (15 mge 40 mg de progesterona micronizada) creme administradoduas vezes diariamente em um efeito anti-proliferativoequivalente no endométrio pós-menopausa estimulado porestrógeno (Leonetti et al., Fértil Steril, 2003; 79: 221-22) . As dosagens de 100 mg de progesterona micronizadotransvaginalmente mais freqüentemente induzido (p<0,005em seis meses e p<0,001 após 1 ano) um do .tipo funcionalsecretor do endométrio causa um ciclo mensal cíclicoresultando em um derrame do endométrio (Ferrero et al. ,Minerva Ginecol., 2002; 54: 519-30). Geralmente, apotência relativa de uma dose oral de 200 mg deprogesterona micronizada é equivalente àquela de uma dosevaginal de 90 mg de progesterona micronizado. Dada aqueladose oral de 100 mg do progesterona micronizado provê umaproteção endometrial suficiente, uma dose aproximada de4 5 mg do progesterona micronizado vaginal deveria prover

uma proteção endometrial suficiente. Adicionalmente, aconcentração no soro de 25 mg e 50 mg de progesteronamicronizado administrado como supositórios vaginais,foram similares entre ambos os grupos (7,27 ng/ml e 8,84ng/ml respectivamente) (Von Eye Corleta ET AL., Gynecol.Obstet. Invest., 2004; 58(2): 105-8).

Constituintes adicionais

Os compostos estrógeno e progesterona da presenteinvenção podem ser formulados em uma composiçãofarmacêutica com constituintes adicionais para aadministração vaginal por um caminho de supositórios,cremes, espumas, géis (incluindo, mas não limitado àsolução aquosa e suspensão) , pomadas, tabletes, óvulos,pessários e anéis, e outros veículos farmaceuticamenteaceitáveis conhecidos do estado da técnica.Em uma configuração da invenção, o estrógeno e oprogesterona são formulados com uma base graxa. A basepode ser selecionada de, mas não limitada a, JAB base,base HRT cosmética, ou misturas dos mesmos. Quando aforma de administração é através de um supositóriovaginal, preferivelmente, a base é JAB base. A JAB base éuma formulação combinada contendo a base K, a base C, e abase M ou de outra forma relacionado como Bases B, JeF,respectivamente. A base K é composta de distearato dePEG-8. A base C é composta de óleos vegetaishidrogenados. A base M é composta de acetato de vitaminaE. A faixa para a base JAB ou a base BJF em umsupositório é de cerca de 1,0 gm a cerca de 1,40 gm,pref erivelmente de cerca de 1,2 8 gm. O peso dosingredientes ativo e inativo é de cerca de 300 mg oumenos.

Assim, a composição farmacêutica pode incluir um ou maisaditivos, dependendo do veículo farmaceuticamenteaceitável, um conservante, um corante, um ligante, umagente de suspensão, um agente de dispersão, umcolorante, um desintegrante, um excipiente, um diluente,um lubrificante, um plastificante, um óleo ou qualquercombinação de qualquer um dos acima mencionados. Osaditivos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não selimitam a, etanol; água, glicerol; gel de aloe vera;alantoin; glicerina; óleos de vitamina A e E; óleomineral; propionato de miristil PPG2; óleos vegetais esolcetal.

Os ligantes apropriados incluem, mas não estão limitadosa, amido; gelatina, açúcar natural, tal como glicose,sacarose, e lactose; açúcares de milho; gomas naturais esintéticas, tais como acácia, tragacanto, goma vegetal, ealginato de sódio; carboximetilcelulose; polietilenoglicol; cera; e do gênero.

Os desintegrantes apropriados incluem, mas não estãolimitados a, amido tal como amido de milho,metilcelulose, Agar, bentonita, goma xantan e do gênero.Lubrificantes apropriados incluem, mas não estãolimitados ao oleato de sódio, ao estearato de sódio, aoestearato de magnésio, ao acetato de sódio, e do gênero.

A composição pode também incluir conservantesapropriados, por exemplo, benzoato de sódio, e outrosaditivos que podem resultar na composição mais adequdapara aplicação, por exemplo, cloreto de sódio, o qualafeta a osmolaridade da preparação.

0 dispersante apropriado e os agentes de suspensãoapropriados incluem, mas não se limitam a, gomassintéticas e naturais, tais como bentoíta, goma vegetal,tragacanto, acácia, alginato, dextran,carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose,polivinilpirrolidona e gelatina.

Um diluente farmacêutico apropriado é, mas não estálimitado a, água.

Exemplos de aditivos adicionais incluem, mas não estãolimitados a, sorbiol; talco; ácido esteárico; e fosfatodicálcico.

Forma de administração

Muitos métodos podem ser utilizados para administraçãovaginal da formulação da invenção. Estas incluem aadministração vaginal de cremes, supositórios, espumas,géis (incluindo, mas não limitadas às soluções aquosas esuspensões), pomadas, tabletes, óvulos, pessários eanéis. Em determinadas configurações da invenção, oscomposto estrógeno e o progestógeno podem ser formuladosjuntos ou separadamente.

A dose eficaz pode variar, dependendo dos fatores taiscomo a condição do paciente, a severidade dos sintomas dadoença e a maneira na qual a composição farmacêutica éadministrada. As composições são formuladas,preferivelmente como uma dose por unidade, ou marcadaspara dispersão em uma quantidade, tal cque cada dosagemcontenha de cerca de 0,01 mg a cerca de 10 mg deestrógeno em uma dose unitária, e de cerca de 5 mg acerca de 500 mg de progesterona em uma dose unitária.As composições farmacêuticas podem ser em uma "forma dedosagem unitária", que se refere a uma unidade discretafisicamente apropriada como uma dosagem unitária para umindivíduo humano e outros mamíferos, cada unidadecontendo uma quantidade pré-determinada do material ativocalculado para produzir o efeito terapêutico desejado, emassociação com um ou mais dos diluentes farmacêuticosapropriados acima-mencionados, excipientes ou veículos.

Método de tratamento

As composições farmacêuticas da presente invenção podemser administradas a um animal, preferivelmente a um serhumano, necessitando do mesmo para tratar os sintomasassociados com vaginite atrófica. A invenção descreve umaformulação segura e clinicamente eficaz necessária paratratar os sintomas vaginais resultante de menopausacirúrgica, menopausa iatrogênica, menopausa natural econdições que conduzem a amenorréia (útero presente)manifestando-se, assim, como menopausa (Ver tabela 3).

Tabela 3

<table>table see original document page 27</column></row><table>A composição farmacêutica pode ser utilizada para tratarvárias condições da vagina, uretra e bexiga, incluindo,mas não limitada a, dor, queimadura, irritação, comichão,secura, pressão, freqüência urinária e incontinência. 0composto, a composição ou a forma de dosagem unitária dapresente invenção podem ser administrados sozinhos, emuma dosagem apropriada, definida pelo teste de rotina, demodo a obter uma maior eficácia de minimizar qualquer umdos efeitos colaterais adversos potenciais.

Em determinados aspectos da presente invenção, a terapiacombinada pode ser utilizada para tratar a disfunção dabexiga, e mais especialmente, uma bexiga superativa. Ossintomas do trato urinário inferior incluem disúria,freqüência, urgência, e incontinência (Simunic, et al.,Int. J. Gynaecol. Obstet., 2003; 83: 187-197). A bexigasuperativa ou bexiga hiperativa, que é definida como"urgência" ou "freqüência" urinária com ou semincontinência compulsiva, usualmente com uma noctúriafreqüente.

Consequentemente, a presente invenção pode incluir aindaum ou mais anticolinérgicos, que inibem a transmissão dosimpulsos dos nervos parassimpáticos e reduzem, dessemodo, os espasmos do músculo liso, por exemplo, nabexiga. Os compostos anticolinérgicos incluem, mas não selimitam aos antagonistas receptores do muscarínicos,antagonistas dos receptores nicotínicos, e agentesbloqueadores neuromusculares despolarizantes. Os agentesanticolinérgicos contemplados j1 pela presente invençãoincluem àqueles conhecidos do estado da técnica,incluindo por exemplo, mas não limitados a, darifenacin,diciclomina, oxibutinin, e «tolterodina. 0 agenteanticolinérgico pode ser utilizado com estrógeno, ou comprogesterona, ou com progesterona, ou com a combinação deestrógeno e progesterona.

A dosagem diária do composto dá presente invenção podevariar de acordo com uma variedade de fatores tal comofundamentado nas doenças declaradas, a condição dosindivíduos, peso, idade e a forma de administração. Paraadministração vaginal, as composições farmacêuticaspodem ser providas de formas de dosagens unitáriascontendo mais preferivelmente de cerca de 0,5 mg:25 mgpor dose, preferivelmente de cerca de 1 mg:25 mg pordose, preferivelmente Img:30 mg por dose, preferivelmentede cerca de 1 mg: 50 mg por dose, mesmo até cerca de 1mg:100 mg do estrógeno:progesterona da presente invençãopara o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a sertratado.

Em contraste a outros protocolos de terapias de reposiçãohormonal, a administração vaginal pode continuar por pelomenos 3 meses, preferivelmente 6 meses, maispreferivelmente 12 meses. Em uma configuração específica,o tratamento irá continuar por pelo menos 18 meses, maispref erivelmente por pelo menos 24 meses. Em -umaconfiguração adicional, o tratamento é contínuo por todoo tempo de vida do paciente. As formulações específicasdo estriol ou progesterona micronizado, e particularmenteambos, são preferidos para o referido uso por longoperíodo.

EXEMPLOS

Os exemplos a . seguir são meramente ilustrativos dapresente invenção e eles não devem ser considerados comolimitativos do escopo da invenção de forma alguma.

Exemplo 1:

Supositório vaginal estrógeno/jprogesterona em pacientescom vaginite atrófica.

O presente exemplo descreve ufna fase 1-2, marcador deinício, aleatória, cobertura única, placebo controlado,experimento de múltiplas doses do perfil de segurança deum supositório vaginal estrógerfo/progesterona ("JC-001")em pacientes pós-menopausa sofrendo de vaginite atrófica.O estudo tem por objetivo a seguir:

(1) 0 objetivo do exame é avaliar, entre a eficácia comas mulheres em pós-menopausa e entre o placebo, estrógenonão-oposto, e dois regimes dfe estrógeno-progesteronacombinados para o tratamento de vaginite atrófica eavaliar sua segurança relativa.

(2) para comparar a eficácia das preparações vaginais comcada um dos outros e com o placebo no alívio dos sintomasda vaginite atrófica quando a eficácia será medida pelamelhora na atrofia vaginal medida por ambos objetivamentee subjetivamente. A medida objeto de melhora inclui amedida do pH vaginal e a presença do Lactobacilo vaginal.As medidas subjetivas de melhora incluirão a avaliação doinvestigador quanto à aparência da vagina incluindo apalidez da mucosa vaginal, petéquias, friabilidade esecura; e quais dos sintomas dos pacientes avaliados serelacionam a secura e a irritação.

(3) comparar a segurança das preparações vaginais comcada uma das outras e com o placebo, em: particular, oefeito do tratamento do estímulo endometrial. 0 perfil desegurança incluirá uma avaliação do estímulo endometrialmedido pelos resultados da biópsia endometrial. 0 exameirá relatar as descobertas histológicas endometriais nasmulheres pós-menopausa que receberam aleatoriamenteplacebo, estrógeno não-oposto e dois regimes combinados·de estrógeno-progesterona.

A população estudada inclui mulheres de todas as raçascom um útero e irrespectivamente antes do uso do hormôniosão questionadas para participar do estudo. Asparticipantes têm entre 45 e 64 anos de idade e sãovisitadas aleatoriamente, e tiveram a menstruaçãoencerrada pelo menos um ano antes de sua entrada. Asparticipantes têm um hormônio folículo estimulante (FSH)maior do que ou igual a 40 mIU/ml. Cada participante seráinformada dos possíveis efeitos colaterais do estudodesignado e a significância médica destes possíveisefeitos colaterais. Após esta informação é provido, umconsentimento assinado de todas as participantes.

0 estudo é estruturado aleatoriamente com um total de 2 0mulheres, 5 em cada um dos grupos de estudo. Os critériosde exclusão são descritos a seguir:1. O último período menstrual antes dos 44 anos de idade,ou menos que 12 meses antes da escolha aleatória.

2. Concentrações de FSH no soro menor que 4 0 mIU/ml.

3. 0 índice de massa corpórea maior do que 4 0 kg/m2.

4. Uso dos fármacos a seguir ou agentes: coumadin ouheparina; hormônios da menopausa dentro de 3 mesesaleatoriamente; uso significante dos fitoestrógenos comuma super contagem dentro dos 3 meses de escolhaaleatória.

5. 0 paciente não tem um diagnóstico de vaginiteatrófica, como medido por um pH vaginal menor que 5. Umaavaliação do investigador da aparência vaginal nãoconsistente com um diagnóstico de vaginite atrófica(presença de cor de mucosa anormal e rugosidade normal).A avaliação do participante dos sintomas não relaciona aatrofia tal como secura e irritação.

6. Um histórico médico de ablação endometrial.

7. Um histórico médico de eventos tromboembólicosassociados com uso prévio de estrógeno.

8. Câncer de mama ou uma mamografia que é positivo oususpeito para o câncer de mama em uma linha de base oucâncer de mama ocorrendo em gêmeos idênticos.

9. Câncer endometrial ou hiperplasia endometrial baseadaem biópsia clínica.

10. Infarto miocardial dentro de 6 meses do início davisita de varredura ou uma doença cardíaca coronáriarequerendo antiarrítimicos ou digitalis ou falha cardíacacongestiva.

11. Derrame ou TIA (sempre)

12. Melanoma maligno (sempre)

13. Qualquer câncer (exceto câncer de pele não-melanomomatoso) diagnosticado á menos de 5 anos antes doinício da escolha aleatória.

14. Doença de fígado crônica.

15. Qualquer outra doença com grande ameaça de vida.

16. 0 paciente não é capaz de demonstrar a capacidade emusar propriamente o uso do supositório vaginal antes doregistro, não entender inglês, não ser capaz de cooperarcom os procedimentos do estudo e não ser razoávelpermanecer com a área de estudo durante 1 ano.

O estriol em uma dose de 1 mg é dado com o esquema dedosagem de manutenção por 3 vezes por semana após a dosede carga e é dado no formato de supositório. Este esquemade dosagem é selecionado devido a (1) dados clínicosdemonstrando que uma dose menor de 0,5 mg falhou emrestaurar a população de lactobacilos e falhou em reduziro pH vaginal nos pacientes com menopausa; (2) ele érecomendado como um esquema de dosagem para uso com umadose menor ou um estrógeno com um menor potencial dadovaginalmente 3 vezes por semana como medido após a dosede carga; e (3) estudos dos tabletes do estrógeno e anéisvaginais providos com dados insuficientes para estasalternativas recomendadas alternativas para o tratamentoda vaginite atrófica.

Um agente progestacional específico é também utilizado,como é conhecido que o tipo de progesterona serianotavelmente influente nos níveis de lipídios. 0progesterona micronizado é selecionado, o qual é umprogesterona de ocorrência natural mais preferível do queo progestin sintético por razões de segurança. Dadosanteriores foram comparados a bio-disponibilidade daadministração oral e vaginal do progesterona e demonstraque o pico das concentrações de progesterona no plasmapara as duas formulações não são diferenças significantese tem uma bio-disponibilidade similar. Em adição, osdados têm demonstrado que a potência relativa para acapacidade de induzir a segurança endometrial com a doserecomendada de progesterona para a terapia oral sendo de200 mg; e que com a suspensão vaginal de progesteronasendo de 90 mg. Os estudos demonstraram que em uma dosede 100 mg de progesterona micronizado transvaginalmente12 dias/mês resultou em um endométrio secretor do tipofuncional.

Portanto, uma dose aproximada de 50 mg de progesteronamicronizado e 25 mg de progesterona micronizado éutilizada quando da avaliação dos efeitos endometriais daterapia hormonal vaginal no presente estudo. 0 regime detratamento selecionado para o estudo tem quatroramificações:

(1) Placebo;

(2) Estriol 1 mg;

(3) Estriol 1 mg e Progesterona micronizado 25 mg; e

(4) Estriol 1 mg e Progesterona micronizado 50 mg.

Os pacientes separados aleatoriamente para o grupo detratamento receberam o placebo JC-002 como parte dacobertura única.

0 placebo intravaginal é composto de uma base MBK -1.2500 gm. 0 placebo intravaginal é um supositóriocombinado com o supositório estriol/progesterona JC-001.

A identidade da preparação teste é oculta na porçãomascarada como marcador. As pacientes separadasaleatoriamente para o grupo placebo receberão umsupositório da base JAB e se auto-administração o placebointravaginal. A formulação do fármaco é como demonstradoa seguir na Tabela 4:

TABELA 4

<table>table see original document page 33</column></row><table>

As participantes foram separadas aleatoriamente em númeroigual para um dos tratamentos a seguir: supositóriovaginal contendo 1 mg de estriol Ie 50 mg de progesteronamicronizado por dia durante duas semanas e então trêsvezes por semana e após (n=5); supositório vaginalcontendo 1 mg de estriol e 25 mg de progesteronamicronizado por dia durante duas semanas e três vezes porsemana e então três vezes por semana após (n=5) ; ouplacebo (n=5). As pacientes inseriram o supositóriointravaginalmente uma vez ao dia durante 2 semanas. Emseguida, as pacientes inseriram o supositório três vezespor semana com pelo menos um intervalo maior que 2 diasentre os tratamentos para manter a resposta terapêutica.As pacientes foram avaliadas quanto à eficácia esegurança nos meses 3, 6 e 12. As pacientes também sãocontatadas por telefone na segunda semana após o inícioda dose de carga para avaliar qualquer efeito colateral.Na visita de varredura inicial, um histórico médico éobtido e um exame físico geral e um exame pélvico foirealizado. Cada participante completou um questionáriorelacionado aos sintomas da atrofia urogenital. Emadição, um pH vaginal foi medido com um medidor de pH euma cultura vaginal foi obtida por rolagem de um swabeatravés da parede lateral dentro do intróito da vagina eprontamente inoculado para isolar os lactobacilos nalinha de base, nos meses 3, 6 e 12 para avaliar aeficácia. Uma biópsia endometrial foi realizada na linhade base, nos meses 3, 6 e 1 para avaliar o perfil desegurança (ver os detalhes adicionais sob a seção doprocedimento de histologia endometrial) Tabela 5, resumoda coleção dos dados.

TABELA 5: Dados e espécie de classificação da coleção (0-12 meses).

<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>

Incluído entre os dados da coleção e os procedimentos emvisitas anuais estão um exame da pelve e um esfregaço dapapa cervical se necessário. Visitas não escalonadas sãoconduzidas quando requerido para responder aos problemasobservados pelas participantes ou pelo investigador.

Adicionalmente, em cada visita escalada, um diário dossintomas, relata o sangramento vaginal, uso demedicamento, e doença interina são revisados.

0 tecido endometrial é obtido usando as técnicas debiopsia padrão, sem relacionar ao dia do ciclo menstrualda mulher. As biopsias foram realizadas com uma cânula: dePipelle. Os resultados da biopsia para as mulheres paraquem o investigador determinou a entrada dentro do úteromas não é capaz de obter o tecido (devido a atrofiapresumida) são classificadas como normal. As mulherespara quem a entrada dentro do útero não é possível(estenose cervical ou intolerância para o procedimento)na linha de base não será designada para uma ramificaçãodo estudo. Se isto ocorrer nas visitas subseqüentes, amulher irá descontinuar o estudo do fármaco. A biopsianão escalonada é realizada para avaliar sangramentovaginal anormal ou problemático, ou como um seqüencialpara um diagnóstico precoce da hiperplasia. As espéciesserão fixadas em 4% de formalina não-tamponada, e seçõesde 4 μηι foram coradas com hematoxilin e eosina. 0 mesmopatologista, que está ligado ao regime do protocolo dopaciente, irá interpretar o resultado da biópsia. 0critério para o diagnóstico da hiperplasia endometrial ea terminologia utilizada para classificar a hiperplasiaendometrial irão ser utilizado de acordo com o critériopadrão.

O material histológico do endométrio foi colhido na linhade base, em três meses, em seis meses e em doze meses ounas visitas não-escalonadas por biópsia, curetagem, ouhisterectomia.

Exemplo 2: Formulação da composição farmacêutica na formade creme.

0 presente exemplo provê formulações das composiçõesfarmacêuticas para tratar os sintomas associados comvaginite atrófica como um creme vaginal. A tabela 6resume os constituintes e suas quantidades.

TABELA 6

<table>table see original document page 36</column></row><table> 0 volume total de cada uma das doses é de 1 gm para todasas concentrações/intensidades.

Exemplo 3: Formulação da composição farmacêutica na formade creme.

0 presente exemplo provê formulações de uma composiçãofarmacêutica para tratar os sintomas associados comvaginite atrófica como um creme vaginal. A tabela 7resume os constituintes e suas quantidades.

TABELA 7

<table>table see original document page 36</column></row><table>Exemplo 4: Formulação da composição farmacêutica na formade creme.

0 presente exemplo prove formulações de uma composiçãofarmacêutica para tratar os sintomas associados comvaginite atrófica como um supositório vaginal. A tabela 8resume os constituintes e suas quantidades.

TABELA 8

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Exemplo 5: Estudo da eficácia e da segurança com oestriol vaginal e progesterona em uma unidade de dosagemúnica para o tratamento de vaginite atrófica naspacientes com menopausa.

A formulação da combinação de estriol e progesterona poruma composição de estriol e progesterona e administraçãodela como uma unidade de dosagem única para onze (11)pacientes foi explorada. As pacientes variarão de idadede (51 anos) a (75 anos), com uma média de idade de (59anos). Todas as mulheres que apresentaram os sintomas deatrofia vaginal e secura vaginal. Todas as mulheres foramtratadas usarç&o uma combinação de estriol e progesteronaem um supositório vaginal durante uma vez por dia duranteduas semanas seguido por um regime de manutenção de duasvezes por serpana. Cinco mulheres foram administradas comuma dosagem de estriol 1 mg e progesterona 25 mg. Seismulheres foram administradas com uma dosagem de estriol 1mg e progesterona 3 0 mg. As amostras de sangue foramcolhidas com aproximadamente 3 a 5 horas após a inserçãodo supositório.

Como mostrado na Tabela 9, as pacientes no estudorelataram melhora no sintoma da atrofia vaginal de securavaginal após o tratamento com um supositório dacombinação de estriol e progesterona durante 3 meses detratamento. Ambos o tratamento, estriol 1 mg/progesterona25 mg (n=5) e estriol 1 mg/progesterona 30 mg (n=6),resultou em uma melhora no índice da secura vaginal(escala de taxa) quando comparado com os valores da linhade base (onde "0" significa nada de secura e "10"significa secura extrema). A avaliação ginecológicatambém incluída como uma medida do pH vaginal. O pHvaginal foi medido usando uma faixa indicadora. Nãoexiste diferença significativa entre os dois gruposdosados em um pH médio e no valor da secura vaginal nalinha de base ou em 3 meses seguidos, ou entre asalterações nestes valores (Tabela 9). Existe umadiferença significativa na mudança média entre a linha debase e nos 3 meses quando aos valores do Ph e da securavaginal dentro de cada grupo de dosagem (Tabela 9).

Tabela 9 - Modificações clínicas induzidas pela terapiaintravaginal estriol/progesterona:

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= valor - P do teste Mann-Whitney para diferença namédia entre as duas doses

+ = valor - P do teste do nível designado por Wilcoxonpara a mudança na média dentro·de cada dose.Existe alguma absorção do progesterona através da mucosavaginal como demonstrado pela evidência dos níveis deprogesterona no soro, apesar dos níveis não variaremgrandemente e cair bem dentro da faixa normal (níveis dafase luteal normais, faixa variando de 1,8 ng/ml para 2 6ng/ml). Estes dados indicam a bio-disponibilidadesistêmica para progesterona que aparece resultar emníveis muitos próximos confinados para a fase luteal dosníveis de progesterona. Estes dados seriam consistentescom a necessidade de doses como relatado na literaturamédica suficiente para ter um efeito anti-proliferativorelatado por ocorrer com um endométrio pós-menopausaestimulado por estrógeno. A tabela 10 resumo asconcentrações de progesterona no soro.

TABELA 10

<table>table see original document page 39</column></row><table>

As mulheres com deficiência em estrógeno receberam oregime de tratamento (estriol 1 mg/progesterona 25 mg [n= 5]; estriol 1 mg/progesterona 30 mg [ n=5] duas vezespor semana, por aproximadamente doze meses e umamamografia foi obtida após um ano de tratamento. Todos osdez resultados de mamografia foram normais. Os resultadosindicaram que não existe risco de aumento de câncer demama com a combinação da terapia de reposição hormonalvaginal, a qual está em contraste com a combinação daterapia oral ou transdérmica de reposição hormonal. Atabela 11 resume a descobertas da mamografia.TABELA 11

<table>table see original document page 40</column></row><table>

Exemplo 6: Estudo da Eficácia e Segurança com estriolvaginal e progesterona em uma unidade de dosagem únicapara o tratamento de vaginite atrófica em pacientes commenopausa.

Um estudo piloto foi conduzido para investigar se acombinação de um supositório vaginal de estriol e oprogesterona é eficaz e segurança no tratamento: davaginite atrófica nas mulheres pós-menopausa.

A formulação do fármaco teste está localizada na Tabela12. As participantes foram administradas com o tratamentoa seguir: um supositório vaginal contendo 1 mg de estriole 3 0 mg de progesterona por dia durante duas semanas eentão três vezes por semana em diante (n =19). A coleçãode dados está resumida na tabela 13.

TABELA 12:

Formulação do fármaco teste

<table>table see original document page 40</column></row><table>TABELA 13:

Coleção de dados de classificação (0-6 meses)

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Este estudo arrolou uma amostra de 19 participantes.Todos os 19 indivíduos tiveram sintomas de vaginiteatrófica. A atrçfia vaginal e endometrial estava presenteem todos os casos.

Um estudo prévio de mulheres |>'ós-menopausa com vaginiteatrófica relatou uma média de pré-tratamento para oíndice de maturação vaginal (VT|l) e valores de pH de 39,5e 6,2, respectivamente (Marx ET AL., Maturitas, 2004; 47:47-54). Baseado nestes dados, assumiu-se que o desviopadrão das diferenças não é maior do que 14 para VMI e0,8 para o pH vaginal, um tamanho de amostra de 19 serãomaior que 8 0^ de força para dftectar uma mudança de 2 5%no VMI e uma mudança de 10% no pH vaginal. Em adição, sea taxa verdadeira da hiperplasia endometrial é de 1%, umtamanho de amostra de 18 mulhéres, terão 98,6% de forçapara excluir proporções maiores doe que 25% (ou seja, aprobabilidade de observar apenas 0 ou 1 evento é menor doque 0,05 quando uma taxa verdadeira é de 25%, embora aprobabilidade é de 0,986 quando a taxa verdadeira é de1%) .

Os pontos extremos primários neste estudo incluemmudanças no índice de maturação vaginal, auto-avaliaçãoda secura vaginal, freqüência urinária e a libido e o pHvaginal definido como a diferença entre a linha de base eas medidas seqüenciais em 3 e no 6° mês. Os pontosextremos secundários incluírem a presença de uma biopsiaendometrial anormal resultante após 6 meses, definidacomo evidência histológica do efeito do estrogênicoprolongado ou hiperplasia endometrial, e mudanças nasconcentrações de estriol e progesterona no soro definidocomo a diferença entre a linha de base e nas medidasseqüenciais na 2a Semana, 3o mes, e no 6° mês.A estatística descritiva provada para o estudo contínuonos pontos extremos incluindo o meio, a média, os desviospadrões, e 95% de intervalos seqüenciais. A estatísticadescritiva provê pontos extremos categóricos incluindofreqüências, porcentagens, e 95% intervalos seqüenciais.

Valores perdidos de uma variável foram imputados usando oúltimo valor observado para o participante. A estatísticadescritiva foi provida com e sem a imputação de valoresperdidos. Zero casos de hiperplasia endometrial nosregimes hormonais neste estudo foram interpretados comoum risco de longo intervalo que não é maior do que 14% em95% dos níveis confidente com base na equação (1 - riscomáximo)11 = 0,05 (Hanely et al. , JAMA, 1983, 249: 1743-45) .

De qualquer forma, este número não é ref letivo de umrisco de longo intervalo devido a um produto vaginal comestrógeno e progesterona não ter. sido estudado por longotempo. 0 risco de um longo intervalo visto com acombinação de estrógeno e progesterona na terapia oralteve taxas de hiperplasia endometrial que foram menoresque 1% acima do estudo com 3 anos. 0 resultado antecipadoincluiria taxas similares de hiperplasia endometrial(menos que 1%), quando usando uma combinação de produtocom estrógeno e progesterona vaginal.

Nenhum efeito colateral ocorreu durante o período detratamento de 3 meses. Todos os indivíduos voltaram a seravaliados após 3 meses de tratamento, e 18 relataramalívio satisfatório do sintoma da secura vaginal. Umindivíduo relatou um alívio mediano nos objetivos dossintomas da secura vaginal, apesar da melhora na atrofiavaginal. O tratamento resultou em uma melhorasignificativa no índice de secura vaginal entre osregistros e a visita na 12a semana. Existe uma melhorasignificante no índice de maturação vaginal observadoentre o registro a visita na 12 a semana. Existiu umamelhora significativa na mudança do pH entre o registro ea visita na 12a semana. Existe uma melhora significativano sintoma da bexiga superativa, na freqüência urináriaentre os registros e a visita da 12a semana. Em adição,existe uma melhora significante no distúrbio da fasedesejada hipoativa (Iibido) entre os registros e a visitada 12a semana. As tabelas 14 e 15 resumem as modificaçõesclínicas com uma terapia hormonal combinada de estriol eprogesterona vaginal.

TABELA 14

Classificação média de sintomas, níveis de estriol eprogesterona, e diferenças emparelhadas entre osregistros e a visita na 2a e/ou na 12a semana.

<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>

= um valor negativo indica uma diminuição do registroenquanto um valor positivo indica um aumento no registro.+ = P-valor do teste na faixa designada por Wilcoxon oqual compara o valor do registro ao valor da 2a- e/ou na12a semana para cada uma das participantes.

TABELA 15

Presença de libido e sintomas de freqüência urinária nosregistros e na visita da 12a semana.

<table>table see original document page 46</column></row><table>

* = P-valor do teste de McNemar o qual é uma comparaçãoda presença e da ausência de sintomas entre o registro ea visita da 12a semana para cada uma das participantes.

Em adição, as mulheres com deficiência de estrógeno quereceberam o regime de tratamento com estriol 1 mg/progesterona 30 mg três vezes por semana poraproximadamente doze semanas (3 meses) tiveram umaamostra de sangue obtida aproximadamente de 4 a 5 horasapós a inserção do supositório. Existiu uma absorção deprogesterona através da mucosa vaginal como demonstradopor evidência dos níveis de progesterona no soro, apesardos níveis não variarem muito e sentirem-se bem dentro deuma faixa normal (níveis de fase luteal normais variandode 1,8 ng/ml a 2 6 ng/ml). Estes dados indicam abiodisponibilidade para o progesterona que aparece nosníveis resultantes próximos aos confirmados para osníveis de progesterona na fase luteal. Novamente, estedado (concentração no soro média de 7,7 ng/ml) seriaconsistente com as doses necessárias como relatado naliteratura médica suficiente para ter um efeito anti-proliferativo (maior do que 5 ng/ml) relatado por ocorrercom um endométrio pós-menopausa estimulado por estrógeno.A tabela 16 resume as concentrações de progesterona nosoro após a administração de uma combinação da terapiahormonal vaginal administrada três vezes por semana. Astabelas 17 e 18 demonstram que não existe diferençasignificativa entre o registro da concentração doprogesterona e a concentração pré-inserção na 2a semanae na 12a semana, sugerindo, portanto, uma absorçãosistêmica mínima. Geralmente, estes resultados indicamque os efeitos sistêmicos da administração deprogesterona seriam substancialmente menores que de umadose administrada oralmente.

TABEIA 16

Concentrações de progesterona no soro seguido daadministração de um supositório vaginal deestriol/progesterona três vezes por semana para mulheresna pós-menopausa.

<table>table see original document page 47</column></row><table>

TABELA 17

Nível de presença e ausência de progesterona _> 5 ng/mlentre o registro e a visita da 2 o semana para cadaparticipante.<table>table see original document page 48</column></row><table>

* = P-valor do teste de McNemar o qual é uma comparaçãoda presença e da ausência dos níveis de progesterona >5ng/ml entre o registro e a visita da 2a semana para cadauma das participantes.

TABELA 18

<table>table see original document page 48</column></row><table>

* = P-valor do teste de McNemar o qual é uma comparaçãoda presença e da ausência dos níveis de progesterona _>5ng/ml entre o registro e a visita da 12a semana paracada uma das participantes.

Cinco pacientes submeteram-se a uma biópsia (EMB) após 6meses de tratamento. Os resultados foram consistentes comum efeito anti-proliferativo no útero, o qual éconsistente com àquele relatado com uma combinação oralou transdérmica na terapia "de reposição hormonal.

Portanto, a dose vaginal de 3 0 mg de progesterona foisuficiente para ter um efeito anti-proliferativo noendométrio estimulado pelo estrógeno na pós-menopausa. Atabela 19 resume as mudanças endometriais.

TABELA 19

Resumo das mudanças na biópsia endometrial em uma linhade base normal para os resultados anormais mais extremosno 6 mês.

<table>table see original document page 49</column></row><table>

As medidas dos níveis de estriol com a administração deuma rota oral demonstraram níveis sistêmicossignificantemente maiores do hormônio com a administraçãooral. A tabela 20 demonstra que a dose de 1 mg de estriolque converteu a citologia vaginal e o pH vaginal para osvalores pré-menopausa não demonstraram diferençassignificantes entre a concentração no soro e na 2-semanae novamente na 12a semana na pré-inserção. Geralmente,estes resultados indicam que os efeitos sistêmicos deadministração de estriol foram substancialmente menoresque a dose administrada oralmente.

TABELA 20

Níveis medianos de estriol e diferenças no emparelhamentoe o registro e nas visitas na 2a semana e na 12a semana.

<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>

+ = P-valor do teste de graduação designado por Wilcoxonque é comparado com o valor de registro para o valor da12a semana para cada uma das participantes.

Em resumo, os dados demonstraram uma melhora entre amédia da linha de base e o 3o mês no índice de maturaçãovagina1 (n=19); pH (n=19); taxa de secura vaginal (n=19);Iibido (n=ll); e freqüência urinária (n=12). Seis mesesde BEM em 5 pacientes demonstraram um efeito anti-proliferativo. 15 pacientes com níveis de progesterona nosoro indicaram um efeito anti-proliferativo. 13 pacientescom níveis de estriol no soro demonstraram uma absorçãosistêmica mínima. É observado que, 10 pacientesutilizando o fármaco teste por um ano não tiveramalteração nos achados mamográficos.

A presente invenção não está .limitada ao escopo pelasconfigurações específicas descritas aqui. Ao contrário,várias modificações da invenção em adição àquelasdescritas aqui se tornarão aparentes àqueles técnicos noassunto a partir da descrição anterior e pelas figurasque acompanham o presente pedido. As referidasmodificações estão pretendidas dentro do escopo dasreivindicações anexas.

Deve ser ainda entendido que todos os valores sãoaproximados, e estão providos pela descrição da invenção.As patentes, os pedidos de patente, as publicações, adescrição de produto, e os protocolos são citados atravésdeste pedido, a descrição dos quais são incorporadas aquipor referência em sua íntegra para todos os propósitos.

Claims

1. Composição farmacêutica para administração vaginal emum indivíduo, necessitando da mesma, caracterizada pelofato de compreender uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto estrógeno, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto progesterona, euma quantidade terapeuticamente eficaz de um veículofarmaceuticamente aceitável para administração vaginal,sendo que a composição é útil no tratamento dos sintomasurogenitais associados com vaginite atrófica.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de ser preparada como umsupositório vaginal.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de o composto estrógeno serestriol micronizado.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de o composto progesterona serprogesterona micronizada.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de o composto estrógeno serestriol micronizado e o composto progesterona serprogesterona micronizado.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-3, caracterizada pelo fato de o estriol micronizado estarpresente em uma quantidade de cerca de 1 mg por dose.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-3, caracterizada pelo fato de o estriol micronizado estápresente em quantidades de cerca de o estriol micronizadoestá presente em quantidades de cerca de 0,01 mg a cercade 10 mg, por dose.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-7, caracterizada pelo fato de o estriol micronizado estápresente em quantidades de cerca de 0,25 mg a cerca de-1,0 mg por dose.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-4, caracterizada pelo fato de o progesterona micronizadoestá presente em quantidades de cerca de 5 mg a 500 mgpor dose.

10. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 9, caracterizada pelo fato de oprogesterona micronizado estar presente em quantidades decerca de 25 mg a 50 mg por dose.

11. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato de o estriolmicronizado e o progesterona micronizado estarempresentes em quantidades de cerca de 1 mg:25 mgrespectivamente por dose.

12. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato de o estriolmicronizado e o progesterona micronizado estarempresentes em quantidades de cerca de 1 mg:30 mgrespectivamente por dose.

13. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato de o estriolmicronizado e progesterona micronizada estarem presentesem quantidades de cerca de Img:50 mg respectivamente pordose.

14. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreenderadicionalmente pelo menos um constituinte selecionado dogrupo consistindo de aditivos, veículos farmaceuticamenteaceitáveis, base de ácido graxo, um conservante, umcorante, um ligante, um agente de suspensão, um agentedispersante, um colorante, um desintegrante, umexcipiente, um diluente, um lubrificante, umplastificante, óleos, e misturas dos mesmos.

15. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 4, caracterizada pelo fato de oprogesterona micronizado é dado em uma doseterapeuticamente eficaz para reduzir a suscetibilidadeconcomitante dos efeitos uterinos adversos associados comlongos períodos de administração dos estrógenos não-opostos durante a menopausa.

16. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de a composiçãocompreender adicionalmente um agente de suspensão.

17. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 16, caracterizada pelo fato de o agente desuspensão ser uma sílica gel micronizada.

18. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 17, caracterizada pelo fato de a quantidadede sílica gel micronizado é de 0,020 gm por doseunitária.

19. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de a composiçãocompreender adicionalmente uma base de ácido graxo.

20. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 19, caracterizada pelo fato de a base deácido graxo ser composta de uma base JAB por supositório.

21. Método para tratar sintomas urogenitais de vaginiteatrófica, caracterizado pelo fato de compreender aadministração vaginal de uma composição farmacêuticacompreendendo quantidades terapeuticamente eficazes de umcomposto estrógeno e um composto progesterona.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de o estrógeno ser um estriolmicronizado.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de o progesterona serprogesterona micronizado.

24. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de o estrógeno ser um estriolmicronizado e sendo que o progesterona ser progesteronamicronizado.

25. Método, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de a quantidade terapeuticamenteeficaz do progesterona ser eficaz para reduzir asuscetibilidade concomitante aos efeitos colateraisuterinos associados com longos períodos de administraçãodo estrógeno não-opostos durante a menopausa.

26. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de a incidência dos efeitoscolaterais associados com o tratamento antimuscarínicoserem reduzidos.

27. Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de a quantidade de 0,5 mg deestriol micronizado combinado com 25 mg progesteronamicronizado administrado vaginalmente causa um efeitoanti-proliferativo no endométrio.

28. Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de o estrógeno e o progesteronaestão presentes em uma quantidade de dose de 1 mg deestriol micronizado:50 mg de progesterona micronizado,sendo que a administração vaginal causa um efeito anti-proliferativo no endométrio.

29. Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de a quantidade de 1 mg estriolmicronizado combinado com 25 mg de progesteronamicronizado administrado vaginalmente causa um efeitoanti-proliferativo no endométrio.

30. Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de o estrógeno e o progesteronaestão presentes em uma quantidade de dose de 1 mg deestriol micronizado:30 mg de progesterona micronizada,sendo que a administração vaginal causa um efeito anti-proliferativo no endométrio.

31. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de a administração ser continuadapor pelo menos 3 meses.

32. Método, de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de a administração ser continuadapor pelo menos 6 meses.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de a administração ser continuadapor pelo menos 12 meses.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato de a administração ser continuadapor pelo menos 18 meses.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de a administração ser continuadapor pelo menos 24 meses.

36. Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de o estrógeno e o progesteronaestarem presentes nas quantidades da dose de 1,0 mg doestriol micronizado:100 mg do progesterona micronizada,sendo que a administração vaginal induzir uma secreçãototal no endométrio resultando no desvio do sangramento.

37. Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de o estrógeno e o progesteronaestarem presentes na quantidade de dose de 1 mg doestriol micronizado:50 mg do progesterona micronizada,sendo que a administração vaginal conduz a uma secreçãoparcial no endométrio resultando em um sangramento muitolevemente irregular e nenhum desvio do sangramento.

38. Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de o estrógeno e o progesteronaestarem presentes na quantidade de dose de 1 mg doestriol micronizado:30 mg do progesterona micronizada,sendo que a administração vaginal conduz a uma secreçãoparcial no endométrio resultando em um sangramento muitolevemente irregular e nenhum desvio do sangramento.

39. Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de o estrógeno e o progesteronaestarem presentes na quantidade de dose de 1 mg doestriol micronizado:25 mg do progesterona micronizada,sendo que a administração vaginal conduz a uma secreçãoparcial no endométrio resultando em um sangramento muitolevemente irregular e nenhum desvio do sangramento.

40. Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de o composto estrógeno e ocomposto progesterona serem administrados como umsupositório vaginal ou um creme vaginal.

41. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de as composições farmacêuticasadministradas em quantidades terapeuticamente eficazesreduzirem os sintomas de uma bexiga super-ativa.

42. Método, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado pelo fato de os sintomas da bexiga super-ativa incluir freqüência, urgência, noctúria eincontinência insistente.

43. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreenderum agente anti-colinérgico.

44. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de a composição farmacêuticacompreender ainda um agente anti-colinérgico.