BRPI0707089A2 - derivados de camptotecina e seus usos - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE CAMPTOTECINA E SEUS USOS. Constituído por novos derivados de camptotecina com a estrutura de fórmula (1) abaixo, seu uso e as composições farmacêuticas que os contenham. Os compostos da presente invenção possuem boa atividade antitumoral e boa solubilidade em água, podendo ser utilizados no desenvolvimento de medicamentos.
Description
"DERIVADOS DE CAMPTOTECINA E SEUSUSOS"
Campo Técnico da Invenção
A presente invenção relaciona-se ao campoda química médica, especificamente aos novos derivados dacamptotecina que têm atividade antitumoral e são hidrossolúveis,seus usos e formulações farmacêuticas contendo estes derivados.
Histórico Técnico
A camptotecina (doravante abreviada CPT, J.Am. Chem. Soc., 1966, 88, 3888), que foi extraída e isolada a partirde camptotheca acuminata por Wall et al. pela primeira vez, éum alcalóide pirrol[3, 4-b]quinolina com aestrutura de o
Trata-se de uma estrutura pentacíclica comum centro quiral de tipo S no carbono 20 do Anel E, mais umaestrutura de Iactona próxima ao centro quiral. Embora possua certosefeitos terapêuticos nos cânceres gástricos, retais e assemelhados,as pesquisas clínicas da camptotecina são limitadas em função desua baixa solubilidade em água e de sua toxicidade.
Realizou-se pesquisa intensa sobre asmodificações da estrutura molecular da CPT a fim de obter derivadosda CPT com maior atividade e menor toxicidade. Conseqüentemente,foram sintetizados vários compostos de CPT com bons efeitos.
Enquanto isso, descobriu-se que a atividade antitumoral pode seraprimorada com a introdução de um grupo adequado no carbono 9da 10-hidroxicamptotecina. O topotecano, por exemplo, atualmentedisponível no mercado, é um destes compostos.
À diferença das bases orgânicas einorgânicas comuns, embora os compostos de CPT sejam alcalóides,seus sais apresentam baixa solubilidade em água. Em geral, doisesquemas são utilizados para resolver o problema da solubilidadeem água. O primeiro consiste em introduzir nos compostos de CPTum grupo hidrossolúvel que possa ser transformado em sal, comoum grupo amino, do qual o topotecano é um exemplo. O segundoconsiste em introduzir nos compostos de CPT um grupohidrossolúvel provisório que possa ser dissociado in vivo, a exemplodo irinotecano (composto 4, CPT-11), um fármaco hidrossolúvel deCPT.
Durante a seleção de fármacos antitumorais,surpreendentemente, os presentes inventores descobriram que oscompostos obtidos com a introdução de alquila inferior no carbono 9da 10-hidroxicamptotecina (representada pela fórmula Il abaixo, emque R1 é H, C1-C4alquila, C1-C4alquila de cadeia ramificada ou C1-C4alquila substituída por um grupo hidroxi e/ou amino) apresentamexcelente atividade antitumoral. Alguns destes compostos têmíndices terapêuticos mais elevados e efeitos terapêuticos excelentesnos xenoenxertos tumorais sólidos de ratos nus portadores de tumor,com isto indicando a perspectiva destes compostos para um novodesenvolvimento como fármacos antitumorais.Porém, os compostos representados pelafórmula II também apresentam o problema da baixa solubilidade emagua.
Revelação da Invenção
Portanto, um dos objetos da presenteinvenção é o fornecer novos derivados de camptotecina com altaatividade antitumoral e boa solubilidade aquosa, com base noscompostos representados pela fórmula II acima.
Outro objeto da presente invenção consisteem fornecer composições farmacêuticas contendo os derivados decamptotecina mencionados anteriormente.
Um outro objeto da presente invençãoconsiste em apresentar os usos dos derivados de camptotecinamencionados anteriormente para preparar um medicamento paratratamento do câncer.
Ainda outro objeto da presente invençãoconsiste em apresentar os usos das composições farmacêuticasmencionadas acima para preparar um medicamento para tratamentodo câncer.
A presente invenção fornece os compostoscom a estrutura representada pela fórmula I a seguir, seus isômeros,enantiômeros ou sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
<formula>formula see original document page 4</formula>
Caracterizado pelo fato de que R1 é H1 C1-C4alquila, C1-C4alquila de cadeia ramificada, C1-C4 alquila substituídapor um grupo hidroxi e/ou amino, ou alil. In particular, R1 pode ser umátomo de hidrogênio; metil, etil, propil, alil, butil e seus possíveisisômeros, por exemplo: isopropil, isobutil; e hidroximetil, hidroxietil,hidroxipropil, aminometil, aminoetil, aminopropil e assemelhados.
Exemplos de sais aceitáveis do ponto de vistafarmacêutico são os sais formados a partir do grupo amínico básicodo grupo piperidil introduzido no grupo 10-hidroxi e os ácidosorgânicos e inorgânicos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico;estes sais podem tornar os fármacos solúveis em água.
Como exemplo, os ácidos orgânicos ouinorgânicos podem ser ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácidofosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácidotrifluorometanosulfônico.
Preferencialmente, os compostos da presenteinvenção são os seguintes.
10-((4'- piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-metilcamptotecina;10-((4'- piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-etilcamptotecina;10-((4'- piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-propilcamptotecinaa10-((4'- piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-alilcamptotecina;10-((4'- piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-isopropilcamptotecina;10-((4'- piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-n-butilcamptotecina;10-((4'- piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-isobutilcamptotecina;10-((4'- piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-hidroximetilcamptotecina;10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-hidroxietilcamptotecina; ou10-((4'- piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-aminometilcamptotecina.
Os compostos da presente invenção podemser sintetizados através do mesmo método descrito para asintetização de irinotecano, descrito na técnica anterior.
Tais métodos foram relatados em muitasreferências (p.ex., Chem. Pharm. Bull1 1991, 39, 2574).
Os dois esquemas a seguir ilustram osmétodos sintéticos específicos. No Esquema 1, o alcalóide pirrol[3,4-b]quinolina de fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
reage com fosgênio ou fosgênio sólido para aobtenção, primeiro, de um composto 6 de cloreto de ácido que, emseguida, reage com piperidilpiperidina (composto 7) para a obtençãodo produto almejado.
<formula>formula see original document page 6</formula>
No Esquema 2, da reação entrepiperidilpiperidina e fosgênio ou fosgênio sólido obtém-seinicialmente um composto 8 de amida de ácido clorofórmico que, emseguida, reage com o alcalóide pirrol[3, 4-b]quinolina do esquema 1para a obtenção do produto almejado.
[Esquema 2]
<formula>formula see original document page 6</formula>Ambos os esquemas acima utilizam reaçõessintéticas orgânicas comuns. Consultando as referênciasrelacionadas ao tema, uma pessoa comumente versada na técnicapode realizar estas reações sintéticas. Por questão de brevidade,este documento não apresentará sua descrição detalhada.
Os sais aceitáveis do ponto de vistafarmacêutico dos compostos da presente invenção podem serpreparados por métodos convencionais. Por questão de brevidade,este documento não apresentará sua descrição detalhada. Épossível formar sais hidrossolúveis de acordo com. a propriedadequímica dos compostos da presente invenção.
A presente invenção fornece ainda umacomposição farmacêutica contendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto acima e um adjuvantefarmacêutico convencional. Uma "quantidade eficaz" é a quantidadedo composto suficiente para melhorar a condição da doença semproduzir efeitos colaterais severos. A quantidade segura e eficaz docomposto depende de condições específicas tais como idade, pesocorporal do indivíduo, indicação terapêutica, via de administração,curso de tratamento, outras terapias relacionadas e demaiscondições deste gênero. O adjuvante farmacêutico mencionadoinclui veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e o "veículoaceitável do ponto de vista farmacêutico" significa um ou maisenchimento(s) ou excipiente(s) sólidos ou líquidos compatíveis, queseja(m) adequado(s) para seres humanos e que devem ter suficientepureza e baixa toxicidade. A "compatibilidade" aqui significa quecada ingrediente da composição pode ser misturado aos demais semque a ação farmacodinâmica do composto seja diminuída de maneiraóbvia. Entre os exemplos de veículos aceitáveis do ponto de vistafarmacêutico estão os sacarídeos (como glicose, sacarose, lactose,etc.), os amidos (como o amido de milho, o amido de batata, etc.), acelulose e seus derivados (como carboximetilcelulose de sódio,etilcelulose de sódio, acetato de celulose, celulose microcristalina,etc), resinas acrílicas, poliacrilato de sódio, povidona, polietilenoglicol,monoestearato de polioxietileno, gelatina, sílica gel, talco, ácidoesteárico, estearato de magnésio, sulfato de cálcio, óleo vegetal(como óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de amendoim, óleo deoliva, etc.). Também podem ser agentes emulsificantes (comoTween®), dessecantes (como dodecilsulfato de sódio), plastificantes(como sebacato de dibutila), corantes, aromatizantes, estabilizantes,conservantes, água não-pirôgenica e assemelhados. A escolha doveículo empregado na composição da presente invenção dependedo modo de administração do composto; uma pessoa versada naarte é capaz de selecionar o veículo adequado para o modo deadministração específico de acordo com a técnica anterior.
A presente invenção fornece também asformas de dosagem da composição farmacêutica mencionada acima.
A forma de dosagem pode ser adequada para administração oral,injeção intravenosa, injeção intramuscular e assemelhados, como pó,comprimido, cápsula, etc.
Os compostos da presente invençãopossuem atividade antitumoral; portanto, os compostos da presenteinvenção e a composição farmacêutica contendo estes compostospodem ser utilizados na preparação de medicamentos paratratamento de câncer e também para tratar tumores, além depoderem ser empregados como terapia de intervenção dos tumores.
Os compostos da presente invençãopossuem boa atividade antitumoral e solubilidade aquosa. Oscompostos apresentam excelente perspectiva para odesenvolvimento de fármacos.
Descrição dos Desenhos
A Fig. 1 mostra que o metabolito ativo deCPT-4 inibe o estado de relaxamento de pBR322 superenroladomediado por topoisomerase I.
A Fig. 2 ilustra a resistência a múltiplosmedicamentos do metabolito ativo de CPT-4.
A Fig. 3 ilustra o efeito terapêuticoexperimental de CPT-4 nos xenoenxertos HCT-116 de câncer retalhumano em ratos nus.
A Fig. 4 ilustra o efeito terapêuticoexperimental de CPT-4 nos xenoenxertos SPC-A4 de câncerpulmonar humano em ratos nus.
Configuração da Invenção
Exemplos de Preparações
Exemplo de Preparação n. 1
Preparação de10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-alilcamptotecina (CPT-4)
Um grama (peso equivalente de 1,25) deamida de ácido clorofórmico piperidilpiperidina (composto 8) foidissolvido em 70 ml_ de diclorometano, 10-hidroxi-9-alilcamptotecina(1 g, peso equivalente de 1) foi dissolvida em 70 mL de piridina anidra,e a referida solução de diclorometano foi adicionada à solução depiridina anidra sob refrigeração. Após a finalização da reação, osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foisubmetido à cromatografia em coluna de sílica gel, obtendo-se 1,25gde sólido amarelo de CPT-4. RMN 1H (DMSO-Cf6) (ppm)Dl ,01 (3H, t),1,58-1,90 (10H, m), 1,80-1,99 (2H, m), 2,89 (4H, b), 3,09 (1H, b),3,71 (2Η, d), 4,45 (2H, dd), 4,94 (1H, dd), 5,11 (1H, dd), 5,14 (2H, s),5,15 (1H, d), 5,66 (1H, d), 6,00 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,65 (1H, s),8,11 (1H, d), 8,51 (1H, s).
Exemplo de Preparação n. 2
Preparação de10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-etilcamptotecina (CPT-2)
Zero vírgula noventa e cinco grama (pesoequivalente de 1,25) de amida de ácido clorofórmicopiperidilpiperidina (composto 8) foi dissolvido em 70 mL dediclorometano, 10-hidroxi-9-etilcamptotecina (1 g, peso equivalentede 1) foi dissolvida em 70 mL de piridina anidra, e a referida soluçãode diclorometano foi adicionada à solução de piridina anidra sobrefrigeração. Após a finalização da reação, o solvente foi evaporadosob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à crómatografia emcoluna de sílica gel, obtendo-se 1,24g de sólido amarelo de CPT-2.RMN 1H (DMSO-Cf6) (ppm)Dl,01 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,58-1,90 (2H,m), 1,80-1,99 (2H, m), 2,89 (4H, b), 3,09 (1H, b), 3,21 (2H, q), 4,45(2H, dd), 5,14 (2H, s), 5,15 (1H, d), 5,66 (1H, d), 6,00 (1H, m), 7,47(1H, d), 7,65 (1H, s), 8,11(1 H, d), 8,67 (1H, s)D
Exemplo de Preparação n. 3
Preparação de10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-propilcamptotecina (CPT-3)
Um grama (peso equivalente de 1,25) deamida de ácido clorofórmico piperidilpiperidina (composto 8) foidissolvido em 70 mL de diclorometano,10-hidroxi-9-propilcamptotecina (1 g, peso equivalente de 1) foidissolvida em 70 mL de piridina anidra, e a referida solução dediclorometano foi adicionada à solução de piridina anidra sobrefrigeração. Após a finalização da reação, o solvente foi evaporadosob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia emcoluna de sílica gel, obtendo-se 1,17g de sólido amarelo de CPT-3.RMN 1H (DMSO-de) (ppm)Dl,01 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,59 (2H, m),1,82-1,90 (2H, m), 1,80-1,99 (2H, m), 2,89 (4H, b), 3,09, 3,22 (2H, t),(1H, b), 4,45 (2H, dd), 5,14 (2H, s), 5,15 (1H, d), 5,66 (1H, d), 6,00(1H, m), 7,47 (1H, d), 7,65 (1H, s), 8,11 (1H, d), 8,51 (1H, s).
Exemplos Experimentais
Foram realizados os seguintes testesfarmacológicos, utilizando-se os referidos compostos preparados deCPT-4 da presente invenção.
Exemplo Experimental n. 1 Inibição detopoisomerase I em sistema livre de células.
Ensaios de relaxamento de pBR322superenrolado mediado por topoisomerase I foram empregados paratestar o efeito do metabolito ativo de CPT-4 sobre a atividadeenzimática da topoisomerase I. Neste sistema livre de células (Fig. 1,caracterizado pelo fato de que RLX: DNA relaxado; SC: DNAsuperenrolado), o metabolito ativo de CPT-4 poderia inibir o estadode relaxamento do DNA superenrolado mediado por topoisomerase I.A inibição do metabolito ativo de CPT-4 foi mais forte do que as deCPTDTPT (topotecano) e SN38 (metabolito ativo de irinotecano) nasmesmas concentrações.
Exemplo Experimental n. 2 Atividadeantitumoral in vitro
1. Ensaios de coloração de proteínas comsulforodamina B (SRB) foram empregados para detectar a inibiçãoda proliferação de células tumorais do composto. Os resultadosmostraram que o metabolito ativo de CPT-4 poderia efetivamenteinibir a proliferação de células tumorais em baixas concentrações(tabela 1)□Seu valor médio de concentração inibidora 50 (IC50)C115,2nM) para treze linhagens de células tumorais foi mais baixo do que odos compostos de controle TPT (378,6 nM), SN38 (218,5 nM) e9-nitrocamptotecina (9-NC) (167,0 nM). Ao mesmo tempo, ocomposto apresentou seletividade para linhagens de célulastumorais originárias de diferentes tecidos. As linhagens celulares decâncer de pulmão, reto e mama foram sensíveis ao metabolito ativode CPT-4, e as de câncer de fígado, estômago e ovário foram menossensíveis (os resultados são apresentados na Tabela 1).
Tabela 1. O metabolito ativo de CPT-4 inibiu aproliferação de células tumorais
<table>table see original document page 12</column></row><table>
2. A linhagem celular para resistência amúltiplos medicamentos K562/A02 e a linhagem-mãe K562 foramempregadas para avaliar a resistência a múltiplos medicamentos dometabolito ativo de CPT-4. A IC50 de doxorrubicina para as célulasK562 e K562/A02 foi de 0,493 e 69,141 μΜ, respectivamente, e oFator de Resistência (FR) foi de 140,24.
Os resultados mostraram que o metabolitoativo de CPT-4 apresentava toxicidades equivalentes para ambaslinhagens celulares, indicando também um efeito óbvio de resistênciaa múltiplos medicamentos; tal efeito foi mais forte que o de TPT eSN38 (os resultados são apresentados na figura 2, onde (A) é a IC50de MDR K562/A02 e suas células-mãe K562; (B) é o Fator de Resistência).
Exemplo Experimental n. 3. Atividadeantitumoral in vivo
Células HCT-116 de câncer retal humano oucélulas SPC-A4 de câncer pulmonar humano foram inoculadas nasaxilas de ratos nus.
Quando o volume dos tumores atingiu 100D200 mm3, os ratos nus foram separados de maneira aleatória emvárias gaiolas; diferentes concentrações de CPT-4 ou solução salinanormal foram administradas por via intravenosa três vezes porsemana.
Os resultados mostraram que o compostopode inibir o crescimento dos xenoenxertos tumorais de maneirasignificativa, com efeito equivalente ao de CPT-11 (fármaco de CPThidrossolúvel, irinotecano).
Os resultados são apresentados na Tabela 2e na Tabela 3.
Tabela 2. Efeito terapêutico experimental deCPT-4 em xenoenxertos HCT-116 de câncer retal humano em ratos nus.<table>table see original document page 14</column></row><table>
Tabela 3. Efeito terapêutico experimental deCPT-4 em xenoenxertos SPC-A4 de câncer pulmonar humano emratos nus.
Nota: Em um rato nu do grupo de CPT-4 15mg/kg, o tumor regrediu completamente.
Claims (7)
1. "COMPOSTO" representado pela fórmulageral I abaixo, seu isômero, enantiômero ou sal aceitável do ponto devista farmacêutico,<formula>formula see original document page 15</formula>caracterizado pelo fato de que R1 é H, C1-C4alquila, C1-C4 alquila de cadeia ramificada, C1-C4 alquila substituídapor um grupo hidroxi e/ou amino, ou alil.
2. "COMPOSTO", seu isômero, enantiômeroou sal aceitável do ponto de vista farmacêutico de acordo com aReivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido compostoé selecionado do grupo consistindo nós seguintes compostos:-10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-metilcamptotecina;-10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-etilcamptotecina;-10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-propilcamptotecina;-10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-alilcamptotecina;-10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-isopropilcamptotecina;-10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-n-butilcamptotecina;-10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-isobutilcamptotecina-10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-hidroximetilcamptotecina;-10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-hidroxietilcamptotecina; e-10-((4'-piperidilpiperidina)carboniloxi)-9-aminometilcamptotecina.
3. "COMPOSTO", seu isômero, enantiômeroou sal aceitável do ponto de vista farmacêutico de acordo com aReivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido salaceitável do ponto de vista farmacêutico é um sal formado pelareação entre o referido_composto e ácido clorídrico, ácido sulfúrico,ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácidotrifluorometanosulfônico.
4. "UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por compreenderuma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, seu isômero,enantiômero ou sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e umadjuvante farmacêutico convencional.
5. "UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que areferida composição farmacêutica é preparada na forma de dosagemde administração oral ou injeção.
6. "COMPOSTO", de acordo com aReivindicação 1, caracterizado pelo uso do composto, seu isômero,enantiômero ou sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, a fim depreparar um medicamento para tratamento de doenças tumorais.
7. "UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado pelo fim depreparar um medicamento para tratamento de doenças tumorais.
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