BRPI0707132A2 - compostos dìmeros agonistas dos receptores dos fgfs (fgfrs), respectivo processo de preparo e respectiva aplicação em terapêutica - Google Patents

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BRPI0707132A2
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Abstract

COMPOSTOS DìMEROS AGONISTAS DOS RECEPTORES DOS FGFS (FGFRs), RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO E RESPECTIVA APLICAçãO EM TERAPêUTICA. A presente invenção refere-se a compostos agonistas dos receptores FGFS correspondentes à fórmula geral: M~1~-L- M~2~, na qual M~1~ ou M~2~, idênticos ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro uma unidade de monómero M e L representa um grupo de ligação que liga M~1~ e M~2~ de forma covalente, com essa unidade de monómero corresponde à fórmula geral M que se segue: processo de preparo e acetato de paládio em uso terapêutico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DÍMEROS AGONISTAS DOS RECEPTORES DOS FGFS (FGFRs),RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO E RESPECTIVA APLICAÇÃOEM TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere a novos compostos heterocíclicosindutores de dimerização dos receptores dos Fibroblast Growth Factors (ouFGFRs), o respectivo processo de preparo e a respectiva aplicação em tera-pêutica. A presente invenção refere-se, notadamente, a novos compostos deestrutura dimérica como agonistas dos FGFRs.
A angiogênese é um processo de geração de novos vasos capi-lares. Quando da obstrução de um vaso sangüíneo, a angiogênese, associ-ada a uma dilatação dos capilares (arteriogênese), melhora a revasculariza-ção da zona obstruída. Foi mostrado in vitro e in vivo que vários fatores decrescimento (tais como os Fibroblast Growth Factors ou FGFRs) estimulamesse processo.
Os FGFS são uma família de polipeptídeos sintetizados por umgrande número de células, quando do desenvolvimento embrionário e porcélulas dos tecidos adultos em diversas condições patológicas.
O FGF2 (ou b-FGF) é o primeiro e o melhor caracterizado des-ses fatores de crescimento. O FGF2 é uma proteína de 18 kD que induz aproliferação, a migração e a produção de proteases pelas células endoteliaisem cultura e a neovascularização in vivo. O FGF2 interage com as célulasendoteliais por intermédio de duas classes de receptores, os receptores dealta afinidade com atividade tirosina quinase (FGFRs) e os receptores debaixa afinidade do tipo heparana sulfato de proteoglicano (HSPG) situadosna superfície das células e nas matrizes extracelulares. Assim, o FGF2 eseus receptores representam alvos muito pertinentes para as terapias visan-do ativar ou inibir os processos de angiogênese.
Dessa forma, potentes antagonistas da ligação dos FGFS a seusreceptores com atividade tirosina quinase (FGFRs), tais como derivados deindolizina são descritos nos pedidos de patente internacionaisW02003084956 e W02005028476, e derivados de imidazol [1,5-a]piridinano pedido de patente internacional W02006097625.
Por outro lado, é conhecido que os receptores da superfície ce-lular com atividade tirosina quinase transmitem as informações através damembrana plasmática notadamente por mecanismos de dimerização dosdomínios extracelulares desses receptores.
Ligantes conhecidos capazes de ativar esses mecanismos dedimerização são tipicamente compostos naturais como os FGFS, o PDGF(Platelet-Derived Growth Factor), o VEGF (Vascular endotelial Growth Fac-tor), EPO (Erythropoietin), o G-CSF (Granulocyle-Colony Stimulating Factor)ou a TPO (Thrombopoietin), as citoquinas ou a insulina.
Uma vez dimerizados, determinados desses receptores provo-cam uma cascata de sinais que chega via proliferação e migração celular àformação de novos vasos, e, portanto a uma ativação da angiogênese.
B. Seed (Chemistry and Biology, November, 1994, 1, 125-129)apresenta o princípio geral que seria possível construir agonistas dos recep-tores celulares por dimerização de compostos naturais ou ligeiramente modi-ficados que tem uma ação antagonista desses mesmos receptores celulares.Essas preconizações conceituais não são sustentadas ou ilustradas por ne-nhuma molécula específica notadamente das moléculas de síntese de baixopeso molecular. Artigos, tais como S A Qureshi (PNAS, 1999, Volume 96, n221, 12156-12161), B E. Welm (The Journal of cell biology, 2002, volume 157,4, 703-714), K. Koide (J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 398-408) descrevemcompostos não-peptídicos ou indutores químicos de dimerização (CID), es-ses compostos agem sobre receptores quiméricos e não sobre receptoresendógenos. Eles não apresentam resultados que mostrem que um CID per-mite a ativação da via de sinalização de um receptor endógeno.
Por outro lado, Ariad (W096/13613, W097/31898 eW097/31899) desenvolveu dímeros de derivados da rapamicina que sãocapazes de multimerizar proteínas quiméricas de FKBP (FK506 binding pro-tein) contendo domínios derivados de imunofilinas.
A requerente descobriu então novas moléculas de síntese capa-zes de ativar a formação de neovasos sangüíneos (ou angiogênese), indu-zindo a dimerização dos receptores FGFS.
A invenção tem por finalidade propor novos compostos com es-trutura dimérica agonistas dos receptores FGFS.
Esses compostos acarretam uma dimerização dos receptoresFGFS que provoca sua ativação e no final uma ativação da angiogênese.
A presente invenção tem por objeto compostos agonistas dosreceptores FGFS correspondentes à fórmula geral:
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual M1 ou M2 idênticos ou diferentes representam cada um independen-temente um do outro um único monômero MeL representa um grupo deligação que liga M1 e M2 de forma covalente.
A presente invenção tem por objeto compostos agonistas dosreceptores FGFS tais como definidos mais acima, caracterizados pelo fatode esse grupo de ligação L compreender de 1 a 25 cadeias.
A presente invenção tem por objeto compostos agonistas dosreceptores FGFS tais como definidos mais acima, caracterizados pelo fatode essa unidade de monômero corresponder à fórmula geral M a seguir:
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual:
X representa N ou C-R2*;
A representa um radical-CO-ou -SO2-;
* indica o local de ligação entre L com a unidade de monômeroMi, por um lado, e com a unidade de monômero M2, por outro lado, esselocal de ligação de cada unidade de monômero M1, ou M2 ficando situadosobre um dos substituintes R, R1 ou R2 ;
R representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,um radical alquila linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, um radi-cal hidróxi, ou um radical de fórmula:
- -CO2R5
- -CO-NR6R7
- -O-AIque
- -0-alqu-C02R5
--O-alqu-CO-NR6R7
- -O-alqu- NR6R7
- -O-alqu- Ph
- -NR6R7
- -NH- SO2-AIque
- -NH-CO-Alque, ou
- -NH-CO2-AIque
nos quais:
- R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila Iine-ar ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical benzila;
- R6 e R7 idênticos ou diferentes representam, cada um, um áto-mo de hidrogênio, um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomosde carbono ou um radical benzila;
- Alque representa um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a5 átomos de carbono ou um radical alquileno, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono;
- Ph representa um radical fenila eventualmente substituído porum ou vários átomos de halogênio, por um ou vários radicais hidróxi, por umou vários radicais alcóxi lineares ou ramificados de 1 a 5 átomos de carbono,ou por um ou vários radicais -COOR5;
Ri representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,um radical hidróxi, um radical ciano, um radical alquila, linear ou ramificado,de 1 a 5 átomos de carbonos ou um radical de fórmula:
- -CO2R5
- -CO-NR6R7
- -CO-NH-AIqu- CO2R5
- -CO-NH-Ph- -O-AIque
- -O-AIqu- CO2R5
- -O-AIqu- CO-NR6R7
--O-AIqu-NR6R7
- -O-AIqu- OR5
- -O-AIqu- Ph
- -O-Ph
- -NR6R7
- -NH-SO2-AIque
NH-CO-AIque
- -NH-CO-AIqu- CO2R5
- -NH-CO-AIqu- CO-NR6R7
- -NH-CO2-AIque
--NH-CO-Ph, ou
- um radical arila ou heteroarila de 5 a 6 átomos de dentre C, N,
O, S, eventualmente substituído ou um ou vários átomos de halogênio, porum ou vários radicais alqüilas, lineares ou ramificados, de 1 a 5 átomos decarbono, por um ou vários radicais alcóxi, lineares ou ramificados, de 1 a 5átomos de carbono, ou por um ou vários radicais -CO2R5 ou -CO-NR6R7 nasquais Alque, Ph, R5, R6 e R7 são tais como definidos no nível do grupo R;
R2 representa um radical alquila linear ou ramificado de 1 a 5átomos de carbono, um radical cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono ouum radical fenila eventualmente substituído por um ou vários átomos de ha-logênio, por um ou vários radicais carbóxi, por um ou vários radicais alcóxi,linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono, por um ou vários radicaishidróxi, por um ou vários radicais benzilóxi, ou por um ou vários radicais al-cóxi carbonila de 2 a 6 átomos de carbono;
R3 e R4 representam independentemente um do outro um átomode hidrogênio, um radical hidróxi, um radical amino, um radical nitro ou umradical de fórmula:
- -CO2R5
- -CO-NR6R7--CO-NH-OH
- -O-AIque
- -0-alqu- NR6R7
--0-alqu-CO-NR6R7
- -NHOH
--NR6R7
- -N(R5)CO-AIque
--N(R8)-CO-CF3
- -N(R8)-CO-Ph
--N(R8)-CO-AIque
- -N(R8)-C0-alqu- NR8R7
- -N(R8)-S02-alqu- NR6R7, ou
- -NH-alqu- R6R7
nos quais R8 representa um átomo de hidrogênio ou um radical -alqu- CO-OR5 e Alque, R5, R6 e R7 são tais como definidos ao nível do grupo R;
ou R3 e R4 formam juntos, com os átomos de carbono do núcleo fenila aoqual são ligados, um ciclo de 6 cadeias, comportando um átomo de nitrogê-nio e um outro heteroátomo tal como o oxigênio;
no estado de base ou sal de adição a um ácido ou a uma base, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
A presente invenção tem particularmente por objeto compostos,tais como definidos mais acima, compreendendo a unidade de monômerode fórmula M, na qual A representa um radical -C0-.
A presente invenção tem particularmente por objeto compostos,tais como definidos mais acima, compreendendo a unidade de monômerode fórmula M na qual:
X = C-R2;
R nas posições 6, 7 ou 8 de indolizina representa um átomo dehidrogênio, ou um átomo de halogênio, um radical hidróxi ou um radical defórmula:
- -COOR5
- -CO-NR6R7- -O-AIque
- -0-alqu- CO2-R5
- -0_Alq-NR6R7--NR6R7
- -NH-SO2-AIq
- -NH-CO-AIq1 ou
- -NH-CO2-AIq
nos quais:
- R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila, Ii-near ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical benzila;
- R6 e R7 idênticos ou diferentes representam, cada um, um á-tomo de hidrogênio, um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomosde carbono ou um radical benzila;
- Alque representa um radical alquila linear ou ramificado de 1 a5 átomos de carbono ou um radical, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos decarbono;
- Ph representa um radical fenila eventualmente substituído porum ou vários átomos de halogênio, por um ou vários radicais hidróxi, por umou vários radicais alcóxi, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono,ou por um ou vários radicais -COOR5;
Ri representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,um radical hidróxi, um radical ciano ou um radical de fórmula:
- -CO2R5
- -CO-NR6R7
- -CO-NH-alqu- CO2R5
--CO-NH-Ph
- -O-AIque
--O-alqu-CO2R5
- -O-alqu- CO-NR6R7
- -O-alqu- NR6R7
- -O-alqu- OR5
- -O-alqu- Ph- -O-Ph
- -NR6R7
- -NH-SO2-AIque
- -NH-CO-AIque
- -NH-CO-alqu- CO2R5
--NH-CO-alqu-CO-NR6R7
- -NH-CO2-AIque
- -NH-CO-Ph, ou
- um radical arila ou heteroarila de 5 a 6 átomos escolhidos den-tre C, N, O, S1 eventualmente substituído ou um ou vários átomos de halo-gênio, por um ou vários radicais alquilas, lineares ou ramificados, de 1 a 5átomos de carbono, por um ou vários radicais alcóxi, lineares ou ramificados,de 1 a 5 átomos de carbono, ou por um ou vários radicais -CO2R5 ou -CO-NR6R7 nas quais Alq, Ph, R5, R6 e R7 são tais como definidos no nível dogrupo R;
R3 e R4 idênticos ou diferentes representam, cada um, um átomode hidrogênio, um radical hidróxi, um radical alcóxi de 1 a 5 átomos de car-bono, um radical amino, um radical nitro ou um radical de fórmula:
- -NR6R7
- -NH-CO-AIque
- -NH-SO2-AIque--CO2-R5
--CO-NR6R7jOU
--CO-NHOH
nos quais Alque, Ph, R6 e R7 são tais como definidos ao nível do grupo R;
A presente invenção tem mais particularmente por objeto com-postos, tais como definidos mais acima, compreendendo a unidade de mo-nômero de fórmula M na qual:
X = C-R2;
R nas posições 6, 7 ou 8 da indolizina representa um átomo dehidrogênio, um radical hidróxi, um radical carbóxi ou um radical de fórmula:
- -O-AIque- -O-alqu- CO2R5
- -0-alqu- CO-NR6R7
- -O-alqu- NR6R7
- -O-alqu- Ph
- -NR6R7
- -NH-S02-alqu-, ou
- -NH-CO-AIque
nas quais:
R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila de 1 a5 átomos de carbono ou um radical benzila;
R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um áto-mo de hidrogênio, um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomosde carbono ou um radical benzila;
- Alque representa um radical alquila ou um radical alquileno,linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono;
- Ph representa um radical fenila eventualmente substituído porum ou vários átomos de halogênio, por um ou vários radicais hidróxi, por umou vários radicais alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, ou por um ou váriosradicais-COOR5;
R1 representa um átomo de halogênio, um radical hidróxi, umradical carbóxi ou um radical de fórmula:
- -O-AIque
- -O-alqu- CO2R5
- -O-alqu- Ph
- -O-Ph
- -NR6R7
--NH-CO-Ph, ou
- um radical arila ou heteroarila com 5 a 6 átomos dentre C, N,O, S, eventualmente substituído ou um ou vários átomos de halogênio, porum ou vários radicais alquilas, lineares ou ramificados, de 1 a 5 átomos decarbono, por um ou vários radicais alcóxi, lineares ou ramificados, de 1 a 5átomos de carbono, por um ou vários radicais -CO2R5 ou -CO-NR6R7 nosquais Alque, Ph, R5, R6 e R7 são tais como definidos no nível do grupo R;
R2 representa um radical alquila 1 a 5 átomos de carbono ou umradical cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono;
R3 e R4 idênticos ou diferentes representam, cada um, um radi-cal alcóxi, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono, um radical a-mino, um radical carbóxi, um radical hidróxi, um radical de fórmula CO-NR6R7, ou um radical de fórmula -NH-SO2-AIque, nas quais Alq1 R6 e R7 sãotais como definidos ao nível nos quais: Alque, R6 e R7 são tais como defini-dos no nível do grupo R.
A presente invenção tem mais particularmente por objeto doscompostos, tais como definidos mais acima, compreendendo a unidade demonômero de fórmula M, na qual:
X = C-R2;
R nas posições 6 ou 8 da indolizina representa um átomo de hi-drogênio ou um radical hidróxi;
R1 representa um radical hidróxi, ou um radical de fórmula:
- -O-Alque
- -O-alqu- Ph
- -NR6R7, ou
--NH-CO-Ph
nos quais Alque, Ph, R6 e R7 são tais como definidos mais acima,
R2 representa um radical alquila de 1 a 5 átomos de carbono;
R3 representa um radical alcóxi, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono ou um radical carbóxi;
R4 representa um radical amino.
A presente invenção tem particularmente por objeto compostos,tais como definidos mais acima, compreendendo a unidade de monômerode fórmula M, na qual:
X = N;
R nas posições 5, 6, 7 ou 8 de imidazol[1,5-a]piridina representaum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um radical alquila, linearou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono, um radical hidróxi ou um radicalde fórmula:
--CO2R5
--CO-NR6R7
--O-AIque
--O-alqu- CO2R5
--O-alqu- CO-NR6R7
--O-alqu- NR6R7
--O-alqu- Ph
--NR6R7
--NH-SO2-AIque
--NH-CO-Alque, ou
--NH-CO2-AIque
nas quais:
R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila linearou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical benzila;
-R6 e R7 idênticos ou diferentes representam, cada um, um áto-mo de hidrogênio, um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomosde carbono ou um radical benzila;
-Alque representa um radical alquila linear ou ramificado de 1 a5 átomos de carbono ou um radical alquileno, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono;
-Ph representa um radical fenila eventualmente substituído porum ou vários átomos de halogênio, por um ou vários radicais hidróxi, por umou vários radicais alcóxi, lineares ou ramificados, de 1 a 5 átomos de carbo-no, ou por um ou vários radicais -COOR5;
Ri representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,um radical hidróxi, um radical ciano, um radical de fórmula:
--CO2R5
--CO-NH-Ph
--NR6R7
--NH-SO2-AIque- -NH-CO-AIque--NH-CO2-AIque--NH-CO-Ph.ou
- um radical arila ou heteroarila de 5 a 6 átomos escolhidos den-tre C, N, O, S, eventualmente substituído ou um ou vários átomos de halo-gênio, por um ou vários radicais alquilas, lineares ou ramificados, de 1 a 5átomos de carbono, por um ou vários radicais alcóxi, lineares ou ramificados,de 1 a 5 átomos de carbono, ou por um ou vários radicais -CO2R5 ou -CO-NR6R? nas quais Alque, Ph, R5, R6 e R7 são tais como definidos no nível dogrupo R;
R3 e R4 idênticos ou diferentes representam, cada um, um átomode hidrogênio, um radical hidróxi, um radical alcóxi, linear ou ramificado, de1 a 5 átomos de carbono, um radical amino, um radical nitro ou um radicalde fórmula:
--NR6R7
- -NH-CO-AIque
- -NH-SO2-AIque--CO2-R5
- -CO-NR6R7, ou
- -CO-NHOH
nos quais Alque, Ph, R5, R6 e R7 são tais como definidos ao nível do grupoR;
ou R3 e R4 formam juntos, com os átomos de carbono do núcleo fenila aoqual são ligados, um ciclo carbonado com 6 cadeias, comportando um áto-mo de nitrogênio e um outro heteroatomo, tal como o oxigênio.
A presente invenção tem mais particularmente por objeto com-postos tais como definidos mais acima, compreendendo a unidade de mo-nômero de fórmula M na qual:
X = N;
R nas posições 6, 7 ou 8 de imidazo[1,5-a]piridina representa umátomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um radical hidróxi, um radicalcarbóxi ou um radical de fórmula:- -CO-NR6R7
- -O-AIque
- -0-alqu- CO2R5
- -0-alqu- Ph
- -NR6R7
- -NH-SO2-AIque1 ou
- -NH-CO-AIque
nos quais:
- R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila, li-near ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical benzila;
- R8 e R7 idênticos ou diferentes representam, cada um, um áto-mo de hidrogênio, um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomosde carbono ou um radical benzila;
- Alque representa um radical alquila linear ou ramificado de 1 a5 átomos de carbono ou um radical alquileno, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono;
- Ph representa um radical fenila eventualmente substituído porum ou vários átomos de halogênio, por um ou vários radicais hidróxi, por umou vários radicais alcóxi, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono,ou por um ou vários radicais -COOR5;
R1 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,um radical carbóxi ou um radical de fórmula:
- -NR6R7
- -NH-SO2-AIque
- -NH-CO-AIque
--NH-CO-Ph.ou
- um radical arila ou heteroarila de 5 a 6 átomos escolhidos den-tre C, N, O, S, eventualmente substituído ou um ou vários átomos de halo-gênio, por um ou vários radicais alquilas, lineares ou ramificados, de 1 a 5átomos de carbono, por um ou vários radicais alcóxi linear ou ramificado de1 a 5 átomos de carbono, ou por um ou vários radicais -CO2R5 ou -CO-NR6R7nos quais Alque, Ph, R5, R6 e R7 são tais como definidos no nível do grupo
R3 e R4 idênticos ou diferentes representam, cada um, um radi-cal alcóxi, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono, um radical a-mino, um radical carbóxi, um radical hidróxi, um radical de fórmula CO-NR6R7, ou -NH-SO2-AIque.
A presente invenção tem mais particularmente por objeto com-postos, tais como definidos mais acima, compreendendo a unidade de mo-nômero de fórmula M, na qual:
X = N;
R na posição 8 de imidazo[1,5-a]piridina representa um átomode hidrogênio, um radical hidróxi ou um radical carbóxi,
R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical de fórmula -NH-CO-Ph, ou um radical arila ou heteroarila ou heteroarila com 5 ou 6 á-tomos escolhidos dentre C, N, O, S, eventualmente substituído por um ouvários radicais -CO2Rs
nos quais Alque, Ph, R5 são tais como definidos mais acima,
R3 representa um radical alcóxi, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono ou um radical carbóxi,
R4 representa um radical amino.
No âmbito da presente invenção são entendidos por:
- um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou umiodo;
- um heteroatomo: um átomo de nitrogênio, de oxigênio ou deenxofre;
- um grupo alquila, linear ou ramificado: um grupo alifático satu-rado, linear ou ramificado.
A título de exemplos, podem ser citados os grupos metila, etila,propila, isopropila, butila, isobutila, metil - ciclo propila, pentila, 2,2-dimetilpropila, sec-butila, terc-butila;
- um grupo alquileno, linear ou ramificado: um grupo alquila, talcomo anteriormente, que é divalente, saturado, linear ou ramificado. A títulode exemplo, podem-se ser citados os radicais metileno, etileno, propileno;
- um grupo alquelina, linear ou ramificado: um grupo alifático,linear ou ramificado, contendo uma ou várias insaturações etilênicas;
- um grupo alquinila, linear ou ramificado: um grupo alifático, Ii-near ou ramificado, contendo uma ou várias insaturações acetilênicas;
- um grupo alcóxi, linear ou ramificado: um grupo -O-alquila, noqual o grupo alquila é tal como definido acima;
- um ciclo ou um grupo cicloalquila: um grupo alquila cíclico,compreendendo de 3 a 6 átomos de carbono e dos quais todos os átomosde carbono são engajados no ciclo. Podem-se citar, por exemplo, os gruposciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila;
- um policiclo: grupo que compreende dois ou vários grupos ci-cloalquila, tais como definidos anteriormente;
- um heterociclo: um grupo cicloalquila, tal como definido anteri-ormente e compreendendo um ou vários heteroatomos, tais como O, N e/ou S;
- um grupo arila: um grupo aromático monocíclico, por exemploum grupo fenila;
- um grupo heteroarila: um grupo aromático cíclico, compreen-dendo 5 ou 6 átomos e compreendendo um ou vários heteroatomos, taiscomo anteriormente definidos. A título de exemplo de grupos heteroarilas,podem ser citados um tienila, furila, pirrolila, imidazolila, piridinila.
Os dímeros acionistas
Os agonistas de fórmula MrL-M2, de acordo com a invenção,compreendem duas unidades de monômeros de fórmula geral M, denomi-nadas Mi e M2 que podem ser idênticos ou diferentes, escolhidas como ten-do, cada uma, uma atividade antagonista dos FGFRs.
Os compostos de fórmula MrL-M2 podem existir no estado debases ou salificados por ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Es-ses sais de adição fazem também parte da invenção.
Os compostos, de acordo com a invenção, podem também exis-tir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associa-ções ou de combinações com uma ou várias moléculas de água ou com umsolvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
O grupo de ligação
L representa um grupo de ligação que liga Mi e M2, de formacovalente, de tal forma que a distância entre os dois monômeros M1 e M2permita a dimerização de dois receptores FGFS. Esse grupo de ligaçãocompreende, de preferência, de 1 a 25 cadeias. Esse grupo de ligação Lcompreende mais particularmente de 8 a 20 cadeias. Entendem-se por ca-deias somente as ligações entre átomos que permitem ligar as unidadesmonômero Mi e M2.
O grupo de ligação L é característico por uma flexibilidade quepermite a cada unidade de monômero do composto de fórmula MrL-M2 es-tabelecer o contato com os locais de ligação extracelulares dos receptorestransmembranários FGFRs.
L é ligado, por um lado, a uma unidade de monômero de fórmu-la Mi por um átomo colocado sobre qualquer um dos substituintes R, Ri ouR2 e ligado, por outro lado, à outra unidade de monômero de fórmula M2por um átomo colocado sobre qualquer um dos substituintes R, Ri ou R2com M1 e M2, idênticos ou diferentes.
A presente invenção tem mais particularmente por objeto com-postos, tais como definidos mais acima, caracterizados pelo fato que:
L liga as duas unidades de monômeros M1 e M2 pelo radical R1ou;
L liga as duas unidades de monômeros M1 e M2 pelo radical R2ou;
L liga as duas unidades de monômeros M1 e M2 pelo radical Rem sua posição 8 ou;
L liga as duas unidades de monômeros M1 e M2 pelo radical Rem sua posição 7 ou;
L liga as duas unidades de monômeros M1 e M2 pelo radical Rem sua posição 6 ou;
L liga as duas unidades de monômeros M1 e M2 pelo radical Rem sua posição 8 e, por outro lado, pelo radical R em sua posição 7 ou 6,ou;
L liga as duas unidades de monômeros Mi e M2 pelo radical Rem sua posição 7 e, por outro lado, pelo radical R em sua posição 6, ou;
L liga as duas unidades de monômeros M1 e M2 pelo radical R2e, por outro lado, pelo radical Ri ou;
L liga as duas unidades de monômeros M1 e M2 pelo radical R1e, por outro lado, pelo radical R em sua posição 8.
Os átomos de conexão que ficam situados sobre qualquer umdos substituintes R, R1, ou R2 da unidade de monômero de fórmula M po-dem ser representados por átomos O, N1 C, S.
As junções entre L e as unidades de monômeros podem serrepresentadas por ligações C-O, C-N, C-C Ou C-S. Essas ligações podemser escolhidas dentre grupos funcionais, tais como os ésteres, os amidas, osésteres, os carbamatos, as uréias, os sulfonamidas, os tio éteres, as sulfo-nas, as tiouréias ou ainda pelas ligações C-C alquil-alquila, alquil-arila ouaríl-arila.
Os grupos de ligação L adaptados à invenção podem ser esco-lhidos dentre as estruturas do tipo dos radicais alifáticos que podem ser Iine-ares ou ramificados e eventualmente interrompidos por um ou vários hetero-atomos, tais como O, N e/ou S, um ou vários ciclos, um ou vários policiclos,um ou vários heterociclos (tais como a piperazina), um ou vários arilas (taiscomo fenila) ou heteroarilas (tais como piridina).
Os grupos de ligação L podem eventualmente compreender umaou várias funções, tais como amida, uréia, tiouréia, carbamato, carbonato,sulfonamida, tiocarbamato, éster, tioéster, cetona, N-sulfamato, guanidina,sulfona e/ou sulfóxido.
As ramificações no grupo de ligação L podem compreender elaspróprias radicais alifáticos que podem ser lineares ou ramificados e, eventu-almente, interrompidos por um ou vários heteroatomos, tais como O, N e/ouS, um ou vários ciclos, um ou vários policiclos, um ou vários heterociclos, umou vários arilas ou heteroarilas, e/ou eventualmente uma ou várias funçõestais como amida, uréia, tiouréia, carbamato, sulfonamida, tio carbamato, és-ter, tioéster, cetòna, hidroxila, O-sulafto, N-sulfamato, guanidina, sulfonae/ou sulfóxido.
Os grupos de ligação L podem ser mais particularmente esco-Ihidos dentre os seguintes radicais:
um radical alquileno, linear ou ramificado, de 2 a 25 átomos decarbono, um grupo alquenila linear ou ramificado de 2 a 25 átomos de car-bono, ou um grupo alquinila, linear ou ramificado, de 2 a 25 átomos de car-bono;
ou um radical escolhido dentre as fórmulas:
<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>
nas quais:
* indica o átomo de conexão de L com a unidade de monômeroM sobre um dos substituintes R, Ri ou R2;
Z representa uma ligação ou um radical carbonila ou um radicalalquileno linear, ramificado ou cíclico, saturado, insaturado ou parcialmenteinsaturado, de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído por 1 ou2 radicais carbonila, ou um radical:
* [CH2]s-[CH-(CH2)q-OR3,]-[CH2]e-
* [CH2MCH-(CH2)q-N R3' R41HCH2I8-
* -[CH2-CH2-0]t-CH2-CH2-
* fenila ou alquil fenil alquila, o grupo fenila sendo eventualmentesubstituído por um ou vários radicais alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, ou
* heteroarila ou alquil heteroaril alquila, o grupo heteroarila sen-do eventualmente substituído por um vários radicais alcóxi de 1 a 5 átomosde carbono,
η representa um número inteiro de 1 a 7m e m' são idênticos ou diferentes e representam um númerointeiro de 0 a 8
ρ representa um número inteiro de 0 a 11
r representa um número inteiro de 1 a 11
q representa um número inteiro de 0 a 5
s representa um número inteiro de 0 a 5
t representa um número inteiro de 0 a 5
χ representa um número inteiro de 1 a 5
m, m', n, p, r, s, t, χ sendo tais que o número de cadeias do gru-po de ligação L não excede 25,
R-T e Ri", idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi-drogênio, um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono,R2' e R2", idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi-drogênio ou um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos de car-bono ou um radical benzila ou um grupo sulfato,
Ri1 e Ri", assim como R21 e R2" podendo ser eventualmente Ii-gados para formar um ciclo,
R3' e R41 idênticos ou diferentes representam, cada um, um áto-mo de hidrogênio, um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomosde carbono ou um radical benzila, ou um grupo sulfato,
R5' representa um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono.
As unidades de monômeros
As unidades de monômeros de fórmula M, tal como definidamais acima, são Iigantes dos receptores FGFS que possuem uma atividadeantagonista face ao FGF2.
Será feita referência para o preparo dos monômeros de fórmulaM na qual A é -CO- ou -SO2-, X é C-R2 em W02003084956 eW02005028476, e X é N em W02006097625.
A síntese dos dímeros é feita por dimerização de compostosmonômeros de fórmula geral Μ, M sendo um composto antagonista, ele pró-prio possuindo um átomo de conexão livre ou um composto antagonista doqual um dos átomos de conexão possível é liberado seja por uma reaçãoquímica a partir do próprio antagonista, seja porque é um intermediário desíntese do composto antagonista.
A presente invenção se refere também a um processo de prepa-ro dos dímeros da fórmula MrL-M2 compreendendo a reação de pelo menosum reagente de uma unidade de monômero de fórmula M-W com um rea-gente de fórmula U-L-U1 ou M e L têm a mesma significação que anterior-mente,
U e U1 podendo ser idênticos ou diferentes,
W estando situado sobre um dos substituintes R, Ri ou R2 taiscomo definidos mais acima,
W e U1 assim como WeU' representam, cada um, um grupofuncional capaz de reagir um sobre o outro para formar uma ligação covalen-te do tipo C-C, C-O, C-N, C-C ou C-S. Essas ligações podem ser escolhidasdentre os grupos funcionais, tais como os ésteres, os amidas, os éteres, oscarbamatos, as uréias, os sulfonamidas, os tioésteres, as sulfonas, as tiou-réias ou ainda por ligações C-C alquil-alquil, alquil-aril ou aril-aril,
W, U e U' podem ser, por exemplo, um grupo amino, hidroxila,carbóxi, cloroformiato, isocianato, tiol, tioisocianato, amido, carbamato, halo-gênio, cloreto de sulfonila, cloreto de ácido, fluoreto de ácido, alceno, alcinaou um reagente organo metálico, tal como um éster borônico ou um ácidoborônico.
Os reagentes U-L-U1 descritos acima estão disponíveis comerci-almente ou podem ser preparados por métodos descritos na literatura ou pormétodos escolhidos dentre aqueles conhecidos do técnico. Os preparos dosreagentes U-L-U, utilizados no preparo dos dímeros da presente invençãosão citados ou descritos na parte experimental (exemplos R1 a R66)·
Os reagentes U-L-U' que podem ser utilizados na presente in-venção são agentes alquilantes conhecidos do técnico, tais como derivadosde dialogenados, agentes acilantes, tais como diácidos carboxílicos ativadosem presença de um agente de acoplamento, dicloretos de ácido, difluoretosde ácido, dicloro formiatos, diisocianatos, ditisocianatos, reagentes organo-metálicos, tais como diésteres borônicos ou diácidos borônicos ou agentessulfonilantes, tais como dicloretos de sulfonila. Esses agentes de acopla-mento podem ser notadamente agentes de acoplamento de tipo fosfônio,tais como o hexafluorofosfato de (benzotriazol -1- ilóxi), tripirrolidino fosfônio(PyBOP), o hexafluoro fosfato de benzotriazol -1-il óxi -tris(dimetil amino)fosfônio (BOP), o tetra fluorborato de O-benzo triazol -1- il -Ν,Ν,Ν',Ν'- tetra-metil urânio (TBTU), ou agentes de acoplamento de tipo carbodiimida, talcomo cloridrato de 1-(3- dimetil amino propil) -3- etil carbodiimida (EDCI).
Por exemplo, preparam-se os diácidos carboxílicos a partir deum ácido carboxílico, m sendo tal como definido acima, tal como o ácido {4-[(benzilóxi) carbonil] fenóxi} acético (descrito no pedido de patenteW02001060813) ou o ácido[3-(etóxicarbonil) fenóxi] acético (A Banerjee1 M.Μ. Adak, S. Das, S. Sengupta1 Indian Chem. Soc., 1987, 64, 1, 34-37) quese ativa sob a forma de cloreto de ácido ou com um agente de acoplamento,tal como BOP em presença de uma base fraca, tal como a trietilamina, de-pois que se faz reagir com uma diamina FV, FV1, Z e r sendo tais como defi-nidos mais acima. Os diácidos carboxílicos alvos são obtidos, após saponifi-cação.
<formula>formula see original document page 23</formula>
Os diácidos carboxílicos são também obtidos por reação de umaamina com RV e m sendo tais como definidos, tal como o 3-(2-amino etóxi)benzoato de etila com um diácido carboxílico com Ζ, ρ sendo tais como defi-nidos mais acima, em presença de um agente de acoplamento, tal comoBOP ou EDCI e de uma base fraca, tal como a trietilamina, seja com um di-cloreto de sulfonila com Z, r sendo tais como definidos mais acima, em pre-sença de uma base tal como a trietilamina. Os diácidos carboxílicos alvossão obtidos após saponificação.
<formula>formula see original document page 23</formula>
Os diácidos carboxílicos são também obtidos por alquilação deuma diamina com R2', R2", Z e r sendo tais como definidos mais acima, comum derivado halogenado com m sendo tal como definido acima, tal como o3-(2- iodo etóxi) benzoato de etila ou o 4-(2-iodo etóxi) benzoato de atila[CAS 56703-36-7] em presença de uma base tal como o carbonato de po-tássio. Os diácidos carboxílicos alvos são obtidos, após saponificação.<formula>formula see original document page 24</formula>
Os diácidos carboxílicos são também obtidos por reação de umadiamina com R1', Ri", Z, r sendo tais como definidos mais acima, sobre umanidrido com R51, χ tais como definidos mais acima, segundo o protocolodescrito em R.E. Asay et al., J. heterocyclic Chem., 1977, 14(1), 85-90).
<formula>formula see original document page 24</formula>
Agindo-se sobre as estequiometria dos reagentes, podem tam-bém ser preparados os diácidos carboxílicos, tais como definidos acima comum "linker" de fórmula (B)1 (C), (D), (G) nos quais m e m1 são diferentes.
Os diésteres borônicos utilizados nas reações de dimerização,via um acoplamento Suzuki (Synth. Commun., 1981, 11, 513) são obtidospor alquilação de um derivado hidróxi, tal como o 3-(4,4,5,5- tetrametil -1,3,2-di oxa borolan -2- il) fenol ou o 4- (4,4,5,5- tetrametil -1,3,2- di oxa borolan -2- il) fenol com um derivado dialogenado em presença de uma base, tal co-mo o carbonato de potássio.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Os monômeros M podem ser dimerizados para dar:
- homodímeros no caso em que Mi e M2 são idênticos, assimcomo seus átomos de conexão com o grupo de ligação L;
- heterodímeros no caso em que M1 e M2 são idênticos, assimcomo seus átomos de conexão com o grupo de ligação L são diferentes, as-sim como no caso em que M1 e M2 são diferentes.
Os monômeros M podem ser dimerizados para dar homodíme-ros ou heterodímeros de fórmula geral M1-L-M2 via diferentes vias de sínteseconforme ilustrado nos esquemas que se seguem.
ser generalizados para os compostos M-W com A, X, R1 R1, R2 , R3 e R4 taiscomo definidos mais acima e o grupo de ligação L, tais como definidos aci-ma, salvo menção contrária.
Método I) Quando se quer dimerizar um monômero M-W no qual R ou R1representa ou possui uma função W amino, pode-se utilizar esse monômeroM-W para realizar uma acilação utilizando um agente diacilante, tal como umdiácido carboxílico ativado em presença de um agente de acoplamento ade-quado, tal como BOP ou PyBOP, ou um dicloreto de ácido ou um difluoretode ácido, e uma base fraca tal como a trietilamina ou a piridina.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Ilustrações de casos em que Ri = NH2
<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula>
ilustração de caso em que Ri possui em NH2
<formula>formula see original document page 26</formula>
Método II) Quando se quer dimerizar unidades de monômeros M-W1 com R,Ri, R2 , R3 ou R4 representando ou possuindo um ácido carboxílico, e noqual R ou Ri representa ou possui um ácido carboxílico, e no qual Re Rirepresenta ou possui uam função W amino, pode-se fazer reagir esse mo-nômero M-W para com um agente de sililação, tal como o cloreto de trimetilsilila e uma base fraca, tal como a trietilamina, a fim de proteger a funçãoácido carboxílico sob a forma de éster de silila e de ativar a função W aminosob a forma de amina sililada, depois realizar uma reação de acilação, utili-zando um agente diacilante, tal como um diácido carboxílico ativado em pre-sença de um agente de acoplamento adequado tal como BOP ou PyBOP, ouum dicloreto de ácido ou de um difluoreto de ácido e uma base fraca, tal co-mo a trietilamina, seguida de uma hidrólise em meio ácido.<formula>formula see original document page 27</formula>
R ou R1 possui / representa um grupo -NH2
<formula>formula see original document page 27</formula>
Ilustrações de casos em que M possui uma função ácido carboxílico e noqual R1 = NH2:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Método III) Quando se quer dimerizar um monômero M-W1 no qual R, R1 ouR2 representa ou possui uma função W ácido carboxílico, pode-se utilizaresse monômero M-W para realizar uma acilação, utilizando-se, por exemplouma diamina, um agente de acoplamento adequado, tal como BOP ou Py-BOP ou TBTU, e uma base fraca, tal como a trietilamina:
<formula>formula see original document page 27</formula>R ou Ri ou R2 possui / representa um grupo -CO2H
<formula>formula see original document page 28</formula>
Ilustrações de casos em que R1 possui -CO2H:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Ilustração em que R possui -CO2H:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Ilustração de casos em que R = CO2H:<formula>formula see original document page 29</formula>
Método IV) Quando se quer dimerizar um monômero M-W, na qual R, Ri ouR2 representa ou possui uma função W hidróxi, amino, amido, carbamato ousulfonamida, pode-se utilizar esse monômero M-W para realizar uma alqui-lação, utilizando-se um derivado dialogenado e uma base, tal como o hidretode sódio ou hexametil dissilil amideto de potássio:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Ilustrações em casos em que Ri possui -OH:etc.
Ilustrações de casos ou R = -OH:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Método V) Quando se quer dimerizar um monômero M-W, no qual R1 Ri ouR2 representa ou possui um halogênio, pode-se utilizar esse monômero M-Wpara realizar uma reação de acoplamento com um catalisador, tal como opaládio, por exemplo um acoplamento de SUZUKI (Synth. Commun., 1891,11, 513) com um diácido borônico ou um diéster borônico adequado em pre-sença de um catalisador, tal como o cloreto de paládio (dppf), e de uma ba-se, tal como o fosfato de potássio:<formula>formula see original document page 31</formula>
Ilustrações de casos em R1 = halogênio:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Método VI) Pode-se também obter um homodímero, realizando reaçõesdescritas nos métodos acima sobre um único composto MrW (agindo sobrea estequiometria dos reagentes MrW e U-L-O1), depois fazer reagir o inter-mediário M1-L-U1 obtido com um segundo composto M2-W (M2 idêntico a M1):<formula>formula see original document page 32</formula>
Ilustração de casos de homodimerização em duas etapas:
<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>
Método VII) Pode-se obter um heterodímero, fazendo reações descritas nosmétodos acima sobre um único composto de fórmula Mi-W (agindo sobre aestequiometria dos reagentes MrW e U-L-U'), depois fazer reagir o interme-diário obtido MrL-U1 com um segundo composto de fórmula M2-W (diferentedo primeiro) para obter um heterodímero seja do tipo homogêneo (cada uni-dade de monômero pertence à mesma família indolizina X = C-R2 ou imida-zo[1,5-a]piridina X = N), seja do tipo heterogêneo (uma unidade de monôme-ro pertence à família indolizina X = C-R2 e o outro à família imidazo[1,5-a]piridina X = N).<formula>formula see original document page 34</formula>
Ilustração do preparo do heterodímeros:Caso de um heterodímero homogêneo:
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Caso de um heterodímero homogêneo:
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Após a etapa de dimerização realizada, segundo um dos méto-dos descritos acima, realiza-se uma ou várias etapas de desproteções ade-quadas para se obter o agonista-alvo.
Quando R, Ri, R3 e/ou R4 possuem uma função éster de benzila,uma redução com paládio sobre carvão em presença de um doador de hi-drogênio, tal como formiato de amônio permite obter ácido carboxílico, talcomo ilustrado abaixo:<formula>formula see original document page 36</formula>
Quando R, R1, R3 e/ou R4 possuem uma função carbàmato deterc-butila, uma desproteção com um ácido tal que o ácido trifluoroacéticofornece a amina, tal como ilustrado abaixo:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Quando R, R1, R3 e/ou R4 possuem uma função éster e/ou umafunção amido (tal como acetamido, triflúor acetamido), uma hidrólise emmeio básico com, por exemplo, soda ou hidróxido de lítio seguida de umaacidificação fornece os dímeros alvos, conforme ilustrado abaixo:
<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>
Dentre os compostos-objeto da invenção, podem-se citar:-Sal dissódico de 3,3'-{3,6,9,12,15- penta oxa - heptadecano-1,17-diil bis [óxi(1- metóxi -2- metil indolizina -8,3- diil) carbonil]} bis (ácido6-amino benzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{3,6,9,12,15- penta oxa - heptadecano -1,17-diil bis {óxi [3-(4- amino -3- metóxi benzoil) imidazo [1,5-a] piridina -8,1-diil]}) benzóico
-Sal dissódico de 3,3'-{3,6,9,12,15,18- hexaoxaicosano -1,20- diilbis [óxi(1- metóxi -2- metil indolizina -6,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-aminobenzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{3,6,9,12,15- penta oxa - heptadecano -1,17-diil bis [óxi (1- metóxi -2- metil indolizina -6,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{3,6,9,12,15,18- hexaoxaicosano -1,20- diilbis [óxi (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
-Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [oxi etano -2,1- diil óxi -3,1- fenileno metil eno óxi (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{octano -1,8- diil bisfóxi -3,1- fenileno car-bonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{etano -1,2- diilbisfoxi etano -2,1- diil óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido6-amino benzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{(1,4- dioxobutano -1,4- diil) bis [ imino e-tano -2,1- diil óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2-metil indolizina -1,3- diil) car-bonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{carbonil bis [imino etano -2,1- diilóxi -3,1-fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis(ácido 6-amino benzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano -2,1- diil) óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbo-nil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{propano -1,3- diil bis [imino (2-oxoetano -2,1- diil) óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbo-nil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{butano -1,4- diilbis [imino (2- oxo etano -2,1- diil) óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbo-nil]} bis(ácido 6-amino benzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano -2,1- diil) óxi -4,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbo-nil]} bis(ácido 6-amino benzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{etano -1,2- diil bis [oxi etano -2,1- diil óxi -4,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis(ácido6-amino benzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{oxi bis [etano -2,1- diil oxi etano -2,1- diilóxi -4,1- fenileno (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-aminobenzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{etano -1,2- diil bis [oxi etano -2,1- diil óxi -3,1- fenileno (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino ben-zóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{ oxi bis [etano -2,1- diilóxi etano -2,1- dii-lóxi -3,1- fenileno (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis(ácido 6-aminobenzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{hexano -1,6- diilbis [imino (2- oxo etano -2,1- diil) óxi -3,1- fenileno(2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis(ácido 6-amino benzóico)
-Sal dissódico de 3,3'-{hexano -1,6- diil bis [imino (2-oxoetano -2,1- diil) óxi -4,1- fenileno (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
-Sal dissódico do ácido 2- amino -5- [(1-{[3-(2-{[2-({[3-({[3-(4- a-mino -3- carbóxi benzoil) imidazo [1,5-a] pirin -I- il] amino} carbonil) fenóxi]acetil} amino) etil] amino} -2- oxoetóxi) benzoil] amino} -2- metil indolizin -3-il) carbonil] benzóico.
Assim, os compostos da invenção apresentam uma atividadeagonista dos receptores dos FGFS. Eles provocam assim a dimerização doreceptor e graças à sua baixa toxicidade e suas propriedades farmacológi-cas e biológicas, os compostos da presente invenção representam uma te-rapia de escolha nas patologias ligadas à ativação da angiogênese.
A isquemia é uma diminuição da circulação arterial em um ór-gão que acarreta uma baixa da concentração em oxigênio nos tecidos lesa-dos. Nos mecanismos de revascularização pós-isquêmicos, dos mecanis-mos principais entram em jogo: a angiogênese e a arteriogênese. A angio-gênese é o processo de geração de novos vasos capilares a partir de vasospré-existentes. A arteriogênese contribui para o desenvolvimento (aumentoem tamanho e em calibre) dos vasos colaterais em torno da zona isquémicaou avascular.
Dentre os fatores de crescimento implicados nesses processosde revascularização, a família dos FGF e notadamente o FGF-2 foi a maisamplamente descrita (Post, M. J., Laham, R., Sellke, F. W. & Simons, M.Therapeutic angiogenesis in cardiology using protein formulations. Cardio-vasc Res 49, 522-31, 2001). O FGF2 é uma proteína de 18 KDaIton que in-duz a proliferação, a migração e a produção de proteases pelas células en-doteliais em cultura. O FGF2 induz igualmente à neovascularização in vivoassim como o desenvolvimento de vasos colaterais, após ligadura de umvaso nos modelos farmacológicos.
O FGF2 interage com as células endoteliais por intermédio deduas classes de receptores, os receptores de alta afinidade com atividadetirosina quinase (FGF-R1, -R2 , -R3, -R4) e os receptores de baixa afinidadede tipo eparana sulfato proteoglicano situados na superfície das células efazendo parte integrante das matrizes extracelulares. Enquanto que o papelparacrina do FGF2 sobre as células endoteliais é largamente descrito pode-ria também intervir sobre essas células através de um processo autócrino: oFGF2 estimula a produção de outros fatores angiogênicos (notadamente oVEGF) (Janowska-Wieczorek, A, Majka, M., Ratajczak, J. & Ratajczak, Μ. Z.Autocrina/paracrina mechanisms in human hematopoiese. Stem células 19,99-107, 2001) a síntese de proteases sobre as células endoteliais (incluindoo plasminogen activator e as metaloproteinases) necessárias à digestão damatriz extracelular quando dos processos de angiogênese (Carmeliet, P.Mechanisms of ángiogenesis and arteriogenesis. Nat Med 6, 389-95, 2000).Por outro lado, o FGF2 apresenta uma atividade proliferativa e de migraçãosobre outros tipos celulares implicados na maturação dos vasos: célulasmusculares lisas, fibroblastos e perfeitos. Assim, o FGF2 e seus receptoresrepresentam alvos muito pertinentes para terapias, visando a induzir os pro-cessos de angiogênese e de arteriogênese (Khurana, R. & Simons, M. Insi-ghts from ángiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arte-riosclerotic disease. Tends Cardiovasc Med 13, 116-22, 2003). Várias evi-dências demonstram que o FGF2 é também implicado na diferenciação dosangioblastos em células progenitríceas endoteliais e participam assim darevascularização após uma oclusão (Burger, Ρ. E. eT al. Fibroblast growthfactor receptor-1 is expressed by andothelial progenitor cells. Bloog 100,3527-35, 2002).
Embora na zona isquemiada, os fenômenos de hipóxido conse-cutivos induzam a expressão de fatores angiogênicos (notadamente o VEGFe o FGF2), os processos naturais de compensação de angiogênese e dearteriogênese não são freqüentemente suficientes. Duas explicações sãopossíveis: a produção de citoquinas angiogênicas é inadequada ou suasrespostas são atenuadas. Por outro lado, os pacientes que necessitam deuma revascularização pós-isquémica são freqüentemente idosos e apresen-tam características patológicas (diabetes, hipercolesterolemia...) que limitamo papel das citoquinas angiogênicas, após isquemia. Foi mostrado que es-ses pacientes respondem à administração de citoquinas angiogênicas e arte-riogênicas exógenas. Assim, as estratégias visando a aumentar as respostasdas células da árvore vascular são estratégias para aumentar a revasculari-zação pós-isquémica e notadamente cardíaca ou das artérias coronárias(Freedman, S. B. & Isner, J. M. Therapeutic angiogenesis for ischemic çardi-ovascular disease. J. Mol Cell Cardiol 33, 379-93, 2001; Freedman, S. B. &Isner, J. M. Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease. Ann InternMed 136, 54-71, 2002).
Os compostos presentes nessa invenção são agonistas potentese seletivos dos FGFS. Suas capacidades de induzir a angiogênese foramdemonstradas in vitro e in vivo.
Uma das aplicações dos compostos da invenção é o tratamentopós-isquêmico, após oclusão no nível cardíaco ou das artérias periféricas.
No que concerne ao tratamento da isquemia cardíaca, um dos testes clínicosos mais promissores é um teste no qual FGF-2 era seqüestrado em micro-esferas de algenato em presença de heparina (Laham, R. J. et al. Localperivascular delivery of basic fibroblast growth factor in patients undergoingcoronary bypass surgery: resultados of a fase I randomized, double-blind,placebo-controlled trial. Circulação 100, 1865-71, 1999). Essas microesferaseram implantadas próximas do local isquêmico no nível do miocárdio. Após90 dias todos os pacientes tratados no FGF2 não apresentavam nenhumsintoma cardíaco isquêmico. Em comparação, no grupo controle, 3 dos 7pacientes tinham a 90 dias sintomas persistentes e dos pacientes recorre-ram à cirurgia vascular. De forma interessante, o benefício da terapia eramantido após três anos de acompanhamento. Essas observações sugeremque compostos que mimam o FGF2 podem representar uma terapia de es-colha para o tratamento das conseqüências da isquemia cardíaca.
Três testes clínicos sobre a injeção de FGF2 na artéria coronáriaforam feitos quando de tratamento do estreitamento das artérias coronárias(Laham, R. J. et al. intracoronary basic growth factor (FGF-2) in patients wintsevere ischemic heart disease: results of a phase I open-label dose escalati-on study. J Am Coll cardiol 36, 2132-9, 2000; Simons, M. et al. Pharmacol-ogical treatment of coronary artery disease with recombinant fibroblastgrowth factor-2: double-blind, randomized, controlled clinicai trial. Circulation105, 788-93, 2002; Unger, E. F. et al. Effects of a single intracoronary injec-tion of basic fibroblast growth factor in stable angina pectoris. Am J Cardiol85, 1414-9, 2000). O resultado desses três testes mostra que as infusõesintracoronárias de FGF2 são bem-toleradas e melhoram significativamente oestado dos pacientes. Assim, os compostos descritos na invenção podemencontrar uma aplicação no tratamento das doenças associadas a um estrei-tamento das artérias coronárias e notadamente no tratamento das anginasdo peito.
As doenças das artérias distais e notadamente as artérias dosmembros inferiores são devido à obstrução crônicas das pequenas artériasque irrigam as extremidades. Os sintomas os mais comuns são a dormência,a fraqueza e os enrijecimentos dolorosos, devido a uma fadiga dos gruposmusculares distais. Esses fenômenos são a resultante de uma diminuiçãodos calibres das artérias no nível das extremidades provocada pela ateros-clerose. Essas patologias atingem principalmente os membros inferiores. Emum teste clínico de fase I, pacientes que têm patologias das artérias periféri-cas acarretando a claudicação receberam injeções de FGF2 (Lazarous, D. F.et al. Basic fibroblast growth factor in patients with intermittent claudication:results of a phase I trial. J. Am Coll Cardiol 36, 1239-44, 2000). Nesse con-texto, o FGF2 era bem-tolerado nesses pacientes e os dados clínicos suge-rem um efeito benéfico do FGF2 notadamente sobre a melhoria do funcio-namento. Esses dados clínicos sugerem que os compostos da invenção re-presentam um instrumento terapêutico de escolha para o tratamento dasdoenças associadas a uma obstrução das artérias distais.
O mal de Buerger ou tromboangeíte obliterante afeta as estrutu-ras vasculares distais e se caracteriza por uma arterite distai das pernas comdores e ulcerações. Nesse contexto, uma indução da angiogênese e da vas-culogênese representaria uma terapia para essa patologia. Os compostosdessa invenção representam uma terapia de escolha para a tromboangeíteobliterante.
O glutamato é um transmissor putativo dos neurônios dos gân-glios dorsais e a bradiquinina é uma molécula produzida durante a inflama-ção que pode ativar e sensibilizar as fibras nociceptivas. Nesse contexto, oFGF2 poderia modular a dor inflamatória apesar de nenhum efeito reguladordo FGF2 sobre as fibras nociceptivas ter sido demonstrado in vivo. Todavia,foi mostrado que o FGF2 bloqueava totalmente a liberação de glutamato es-timulada pela bradiquinina in vitro (Rydh-Rinder et al. (2001) Regul Pept102:69-79). Pela a atividade agonista dos receptores do FGF1 os compostosdessa invenção representariam um tratamento de escolha no tratamento danocicepção e assim no tratamento da dor crônica.
A neuropatia periférica uma afetação axonal ou desmielinizantedo nervo periférico motor e/ou sensitivo que acarreta uma dessensibilizaçãodos membros distais. Uma das conseqüências da afetação dos nervos podeser um mal perfurante, que deve particularmente ser temido, quando há umaafetação considerável da sensibilidade profunda, pois nesse caso o peso docorpo tem tendência a utilizar sempre os mesmos pontos de apoio. Uma dascomplicações secundárias maiores das diabetes é o desenvolvimento crôni-co de uma neuropatia ferriférica. Neste contexto, foi demonstrado que oFGF2 induzia uma regeneração axonal que poderia ser uma terapia de esco-lha no tratamento da lesão dos nervos periféricos e, portanto, na neuropatiaperiférica (Basic fibroblast growth factor isoforms promote axonal elongationand branching of adult sensory neurons in vitro. Klimaschewski L, Nindl W,Feurle J, Kavakebi P, Kostron H. Neuroscience. 2004; 126(2):347-53). Pelaatividade agonista dos receptores do FGF1 os compostos dessa invençãorepresentariam um tratamento de escolha na neuropatia periférica no paci-ente sadio ou diabético.
A proliferação e a migração das células musculares lisas vascu-lares contribuem para a hipertrofia íntima das artérias e exerce assim umpapel preponderante na aterosclerose e na restenose, após angioplastia eendoarterectomia. Foi demonstrado que um fator angiogene, o VEGF, redu-zia-se significativamente o espessamento da íntima, acelerando a reendote-lialização (Van Belle, E., Maillard1 L., Tio, F. O & Isner, J. M. Accelerated en-dothelialization by local delivery of recombinant human vascular andothelialgrowth factor reduces in-stent intimai formation. Biochem Biophys ResCommun 235, 311-6, 1997). Assim, um composto como os compostos dapresente invenção que possuem uma atividade pró-angiogene representauma terapia de escolha no tratamento da aterosclerose e na inibição da res-tenose, após angioplastia ou endoarterectomia.
A rede vascular é essencial no desenvolvimento e na preserva-ção dos tecidos. Promovendo a liberação dos nutrimentos, do oxigênio e dascélulas, os vasos sangüíneos auxiliam a manter a integridade funcional eestrutural dos tecidos. Nesse contexto, a angiogênese e a vasculogênesepermitem preservar e perfusar os tecidos, após uma isquemia. Os fatores decrescimentos angiogênicos como o VEGF e o FGF2 favorecem assim a re-vascularização para a regeneração dos tecidos. Os compostos apresentadosna invenção poderiam representar um tratamento de escolha no tratamentopara a regeneração dos músculos.
Os processos de regeneração muscular sobre os músculos dis-tróficos ou normais dependem do fornecimento de citoquinas e de fatores decrescimento angiogênicos no nível local (Fibbi, G., D1AIessio, S., Pucci, M.,Cerletti, M. & Del Rosso, M. Growth factor-dependent proliferation and inva-sion of muscle satellite cells require the cell-associated fibrinolytic system.Biol Chem 383, 127-36, 2002). Foi proposto que o sistema FGF era um sis-tema crítico da regeneração muscular, da sobrevida e da proliferação dosmioblastos. (Neuhaus, P. et al. Reduced mobility of fibroblast growth factor(FGF)-deficient myoblasts migth contribute to dystrophic changes in themusculature of FGF2/FGF6/mdx triple-mutant mice. Mol Cell Biol 23, 6037-48, 2003). O FGF2 assim como os compostos dessa invenção poderiam serexplorados a fim de promover a regeneração cardíaca. Eles melhoram assima perfusão do miocárdio após isquemia (Hendel, R. C. et al. Effect of intra-coronary recombinant human vascular endothelial growth factor on myocar-dial perfusion: evidence for a dose-dependent effect. Circulation 101, 118-21,2000) assim como a sobrevida e a progressão de mioblastos transplantadose notadamente na distrofia muscular de Duchenne.
A angiogênese é um fenômeno essencial durante a cicatrizaçãocutânea. Os novos vasos formados fornecem o oxigênio e os nutrimentosnecessários ao reparo do tecido. No caso de paciente diabético, a cicatriza-ção é um processo lento e difícil, apresentando falhas de angiogênese. OsFGFS fazem parte dos fatores de crescimento os mais implicados nos pro-cessos de angiogênese durante a fase de cicatrização. Certos FGFS sãomuito super-regulados nas células da derme, após um ferimento cutâneo.Por suas atividades agonistas dos receptores do FGF, os compostos dessainvenção representariam uma terapia de escolha para o tratamento da cica-trização no paciente sadio ou diabético.
O transplante de pâncreas bio-artificial é uma técnica muito pro-missora para o tratamento de certos tipos de diabetes. Acaba de ser clara-mente demonstrado, no rato diabético, que a vascularização no pâncreasBio-artificial era muito mais importante quando o pâncreas eram impregna-dos de microesferas portando o FGF2 (Sakurai, Tomonori; Satake, Akira1Sumi, Shoicjiro, Inoue, Kazutomo, Nagata, Natsuki, Tabata, Yasuhiko. Theefficient Prevascularization Induced by Fibroblast Growth Factor 2 With aCollagen-Coated Device Improves the Cell Survival of a Bioartificial Pan-creas. Pancreas. 28(3):e70-e79, April 2004). Essa revascularização melhoraassim a sobrevida do pâncreas Bio-artificial implantado e por conseguinte asobrevida do enxerto. Por suas atividades agonistas dos receptores do FGF,os compostos dessa invenção representariam uma terapia de escolha namelhoria da sobrevida do enxerto de pâncreas Bio-artificial no paciente dia-bético e, de forma mais geral, na melhoria da revascularização dos enxertose por conseguinte na sobrevida dos enxertos.
A retinite pigmentar é uma patologia que implica na degeneres-cência progressiva da retina, caracterizada pelo fato de apresentar uma de-generescência dos fotorreceptores é uma obliteração dos vasos retinianos.Recentemente Lahdenranta & al. Na "anti-angiogenic state in mice and hu-mans with retinal photoreceptor cell degeneration". Proc Natl Acad Sci EUA98, 10368-73, 2001) propuseram que fatores de crescimento angiogênicosregulam a coordenação neural e a vascularização associada da retina emfuncionamento simultaneamente como fatores de sobrevida dos fotorrecep-tores θ como regulador das células endoteliais. Nesse contexto, a injeçãointravitreana de FGF2 retarda a degenerescência dos fotorreceptores, agin-do sobre a sobrevida e sobre a angiogênese retiniana (Faktorovich, E. G.,Steinberg, R. H., Yasumura1 D., Matthes, Μ. T. & LaVaiI1 Μ. M. Basic fibro-blast growth factor and local injury protect photoreceptors from Iight damagein the rat. J Neurosci 12, 3554-67, 1992). Essas observações demonstram ointeresse pelos compostos descritos na invenção como terapia apropriadana degenerescência retiniana e notadamente na retinite pigmentar.
No domínio do reparo ósseo, uma das necessidades essenciaisé de encontrar agentes que estimulam a formação do osso. Dentre os princi-pais fatores de crescimento, foi então claramente estabelecido que a admi-nistração sistêmica de FGF2 facilita o reparo do osso (Acceleration of fractu-re healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2. Kawaguchi H,Nakamura K, Tabata Y, Ikada Y, Aoyama I, Anzai J, Nakamura T, Hiyama Y,Tamura M. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb; 86(2), 875-880). A aplicaçãolocal de FGF2 em matrizes de gelatina acelera 0 reparo ósseo nos primatassugerindo a utilidade clínica do FGF2 no tratamento das fraturas. Pelas pro-priedades agonistas para os receptores do FGF, os compostos dessa inven-ção poderia representar um tratamento de escolha no reparo ósseo.
O pré-eclampse é uma patologia da placenta associada a umdefeito de vascularização (Sherer, D. M. & Abulafia, O. Angiogenesis duringimplantation, and placental and early embryonic development. Placenta 22,1-13, 2001). Esses defeitos de vascularização seriam devido a uma falha deangiogênese e acarretariam distúrbios no nível da placenta, podendo chegarà morte do feto. Os compostos dessa invenção poderiam ser um tratamentode escolha para prevenir um defeito de angiogênese nas placentas pré-eclampticas.
Além dos efeitos indutores da angiogênese, os fatores de cres-cimento como o VEGF ou o FGF2 protegem as células endoteliais dos indu-tores intrínsecos e extrínsecos da apoptose. A via de significação intrínsecaé ativada pelas mitocôndrias em resposta a um estresse como a deprivaçãoou os danos sobre o ADN, enquanto que a via de sinalização extrínseca éinduzida pela ligação de fatores pró-apoptótico como o TNF-α ou Faz. É en-tão claramente descrito que o VEGF e o FGF2 são dois fatores de sobrevidadas células endoteliais (Role of Raf in Vascular Protection from Distinct A-poptotic Stimuli: A Alavi, J. D. Hood1 R. Frausto, D. G. Stupack, D. A. Chere-sh: Science 4 July 2003: vol. 301. Nq 5629, página 94-96). A síndrome daaflição respiratória aguda (ARDS) se caracteriza por problemas cardio-vasculares e neuropsiquiátricos. No âmbito dos problemas cardiovascularesos pacientes apresentam lesões vasculares importantes e notadamente umaindução da apoptose das células endoteliais elevadas. Recentemente, Ha-macher & al. demonstraram que os fluídos de lavagens broncoalveolares depacientes atacados de ARDS apresentavam uma atividade pró-apoptóticacontra as células endotiliais microvascular de pulmão (Tumor necrosis factor-alpha and angiostatin are mediators of endothelial cytotoxicity in brochoalve-olar Iavages of patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Res-pir Crit Care Med. 2002 Sep 1; 166(5): 651-6: Hamacher J, Lucas R, LijnenHR, Buschke S, Dunant Y, Wendel A, Grau GE, Suter PM, Ricou B.) Por suaatividade antiapoptótica sobre as células endoteliais, os produtos dessa in-venção poderiam apresentar um tratamento de escolha na melhoria vasculardos pacientes afetados por lesões vasculares e notadamente pacientes afe-tados pela ARDS.
A superregulagem endógena de FGF7 (ou KGF) e FGF18 pare-ce ser um importante mecanismo para favorecer a proliferação, a migração ea proteção dos folículos pilosos em casos patológicos em conseqüência deum tratamento tumoral (Comprehensive Analysis of FGF and FGFR Expres-sion in Skin: FGF18 is Highly Expressed in Hair Follicles and Capable of in-ducing Anagen from Telogen Stage Hair Follicles. Mitsuko Kawano, AkikoKomi-Kuramochi, Masahiro Asada, Masashi Suzuki, Junko Oki, Ju Jiang andToru lmamura). Por sua atividade agonista sobre os receptores do FGF, oscompostos dessa invenção poderiam apresentar um tratamento de escolhapara o reparo e a proteção dos folículos pilosos e na proteção e na regula-gem do crescimento capilar.
A incidência da obesidade e da diabetes do tipo Il está em cons-tante aumento e associada a uma mortalidade e uma morbidez aumentada.É claramente mostrado que essa adiposidade é armazenada principalmentesob a forma de triglicerídeos. Nesse contexto, foi reportado que ratos trans-gênicos superexpressão o FGF19 (ativador do FGFR4) possuíam uma taxade metabolismo aumentado associado a uma diminuição da adiposidade (E.Tomlinson, Transgenic mice expressing human fibroblast growth factor-19display increased metabolic rate and decreased adiposity. Endocrinology.2002 May; 143(5): 1741-7). Além disso, ratos que não expressam FGFR-4mostrava um aumento da expressão do ácido biliar associada a um aumentode CYP7A1, unia enzima associada à produção desse ácido. Por sua ativi-dade agonista sobre os receptores do FGF e notadamente do FGFR4, oscompostos dessa invenção poderiam favorecer a diminuição do colesterolassociado a uma diminuição da adiposidade.
Segundo um outro de seus aspectos, a presente invenção tem,portanto por objeto a utilização de um composto tal como definido mais aci-ma para o preparo de um medicamento útil no tratamento das doenças quenecessitam de uma ativação dos receptores FGFS.
A presente invenção tem mais particularmente por objeto de uti-lização de um composto tal como definido mais acima para o preparo de ummedicamento útil no tratamento da isquemia cardíaca, o tratamento das do-enças associadas a um estreitamento ou a uma obstrução das artérias oudas arterites, o tratamento das anginas de peito o tratamento da tromboan-geíte obliterante, o tratamento da aterosclerose, o tratamento da inibição darestenose após angioplastia ou endoarterectomia, o tratamento da cicatriza-ção, o tratamento para a regeneração muscular, o tratamento para a sobre-vida dos mioblastos, o tratamento da nocicepção e o tratamento da dor crô-nica, o tratamento da neuropatia periférica, o tratamento para a melhoria dasobrevida do enxerto de pâncreas bio-artificial no paciente diabético, no tra-tamento da diminuição do colesterol associada a uma diminuição da adipo-sidade, no tratamento da melhoria da revascularização dos enxertos e dasobrevida dos enxertos, no tratamento da degenerescência retiniana, o tra-tamento da retinite pigmentar, o tratamento da osteoartrite, o tratamento dopré-eclampse, o tratamento das lesões vascular e da síndrome de afliçãorespiratória aguda, no tratamento da proteção óssea ou no tratamento daproteção dos folículos pilosos.
De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invençãotem portanto por objeto uma composição farmacêutica contendo como prin-cípio ativo um composto de fórmula M1-L-M2 segundo a invenção ou um deseus sais farmaceuticamente aceitáveis, eventualmente em associação comum vários excipientes inertes e apropriados.
Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêuticae o modo de administração desejado: oral, sublingual, subcutânea, intra-muscular, intravenosa, transdérmica, transmucosa, local ou retal.
As composições farmacêuticas segundo a presente invençãopodem ser administradas notadamente por via oral, sublingual, subcutânea,intramuscular, intravenosa, transdérmica, transmucosa, local ou retal.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para aadministração oral, os princípios ativos podem ser administrados sob as for-mas unitárias de administração, em mistura com suportes farmacêuticosclássicos. As formas unitárias de administração apropriados compreendem,por exemplo, os comprimidos eventualmente secáveis, as cápsulas, os pós,os grânulos e as soluções ou suspensões orais.
Quando se prepara uma composição sólida sob a forma decomprimidos, mistura-se o ingrediente ativo principal com um veículo farma-cêutico, tal como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, otalco, a goma arábica ou análogos. Pode-se revestir os comprimidos de sa-carose ou de outras matérias apropriadas ou ainda pode-se tratá-los, de talmodo que tenham uma atividade prolongada ou retardada e que liberam deuma forma contínua uma quantidade predeterminada de princípio ativo.
Obtém-se um preparo em cápsulas, misturando-se o ingredienteativo com um diluente e derramando-se a mistura obtida em cápsulas molesou duras.
Um preparo sob a forma de xarope ou de elixir pode conter oingrediente ativo conjuntamente com um edulcorante, acalórico, de preferên-cia, metil paraben e propil paraben como antissépticos, assim como um a-gente que dá gosto e um corante apropriado.
Os pós ou os grânulos dispersíveis na água podem conter o in-grediente ativo em mistura com agente de dispersão ou agentes umedece-dores ou agentes de colocação em suspensão, como a polivinil pirrolidona,da mesma forma com edulcorantes ou corretores do gosto.
O princípio ativo pode ser formulado também sob a forma deuma microcápsula, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos.
Nas composições farmacêuticas, de acordo com a presente in-venção, o princípio ativo pode estar também sob a forma de complexo deinclusão em ciclodextrinas, seus éteres ou seus ésteres.
A quantidade de princípio ativo a administrar depende, comosempre, do grau de progressão da doença, dá idade e do peso do paciente,assim como a via de administração.
A presente invenção tem por objeto uma composição farmacêu-tica, tal como definido mais acima útil no tratamento da isquemia cardíaca,no tratamento das doenças associadas a um estreitamento ou a uma obstru-ção das artérias ou das arterites, o tratamento das anginas do peito, no tra-tamento da trombóangeíte obliterante, no tratamento da aterosclerose, notratamento da inibição da restenose, após angioplastia ou endoarterectomia,no tratamento da cicatrização, no tratamento para a regeneração muscular,no tratamento para a sobrevida dos mioblastos, no tratamento da nocicep-ção e no tratamento da dor crônica, no tratamento da neuropatia periférica,no tratamento para a melhoria da sobre vida do enxerto de pâncreas bioarti-ficial no paciente diabético, no tratamento da diminuição do colesterol asso-ciada a uma diminuição da adiposidade, no tratamento da melhoria da re-vascularização dos enxertos e da sobrevida dos enxertos, no tratamento dadegenerescência retiniana, no tratamento da retinite pigmentar, no tratamen-to da osteoartrite, no tratamento do pré-eclampse, no tratamento das lesõesvasculares e da síndrome de dificuldade respiratória aguda, no tratamentoda proteção óssea, ou no tratamento da proteção dos folículos pilosos.Tabela dos exemplos:M1-L-M2
Com M de fórmula geral conforme abaixo:
<formula>formula see original document page 51</formula>
Para os exemplos descritos abaixo, A representa um radical CO.Quando R é definido como sendo um radical 8-0*, 6-0*, isto sig-nifica que R representa um radical hidroxila em posição 8 ou 6 do heteroci-clo. Quando R é definido como sendo um radical 7-CONH*, isto significa queR representa um radical amido em posição do heterociclo.<table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram apresente invenção.
No que se segue:
- os espectros de massas foram registrados sobre aparelhos decromatografia (Alliance 2695 Waters, détecteur PDA) e acoplados a um es-pectrômetro de massa (ZQ Waters ou Tof Waters). As separações cromato-gráficas são realizadas em fase inversa C18 com pH = 7 ou com pH = 3. Osprodutos detectados em espectrometria de massa são ionizados em eletros-pray positivo (ES+).
Os produtos caracterizados por sua massa (MH+) e seu tempode retenção (TR) foram analisados, seja por:
- o Método A: os espectros de massa foram registrados sobreum aparelho de cromatografia (Agilent série 1100) acoplado a um espectrô-metro de massa (MSD Agilent série 1100). As separações cromatográficassão realizadas em fase inversa C18 com pH = 7, de acordo com as seguin-tes condições:
=> Coluna: X terra MS C18 (2.1 χ 50 mm) 3,5 pm
=> Purificador A: tampão acetato de amônio pH = 7,0 (1 OmM)
=> Purificador B: acetonitrila
=> Gradiente: 0% a 90% de B em 30 minutos
=> Vazão: 0,4 ml/min.
=> Injeção: 2 μl - solução a 0,5 mg/ml no DMSO
=> Detecção UV: 220 nm.
=> Temperatura coluna: 30°C
Os produtos detectados em espectrometria de massa foram io-nizados em eletrospray positivo (ES+).
- o Método B: os espectros de massa foram registrados sobreum aparelho de cromatografia (Waters 1525) acoplado a um espectrômetrode massa (Eletrospray time-of flight mass spectrometer Waters LCT). As se-parações cromatográficas são realizadas em fase inversa C18 de acordocom as seguintes condições:
=> Coluna: YMC-Pack J1Sphere ODS H80, (33 χ 2,1 mm) 4 pm,80Α
=> Purificador A: 0,05% ácido trifluoroacético aquoso=> Purificador B: 0,05% ácido trifluoroacético na acetonitrila=> Gradiente: 5% B a 95% B em 3,4 minutos=> Vazão: 1 ml/minutos
=> Injeção: 1 μΙ (solução a 10 mM no DMSO)=> Detecção UV: 220 e 254 nm=> Temperatura coluna: temperatura ambiente
Os produtos detectados em espectrometria de massa são ioni-sados em eletrospray positivo (ES+).
- o Método C: os espectros de massa foram registrados sobreum aparelho de cromatografia (Waters 2795) acoplado a um espectrômetrode massa (Eletrospray quadrupole mass spéctrometer (Waters Ultima). Asseparações cromatográficas são realizadas em fase inversa C18 de acordocom as seguintes condições:
=> Coluna: YMC-Pack J1Sphere ODS H80, (33 χ 2,1 mm) 4 μηι,80Á
=> Purificador A: 0,1% ácido fórmico aquoso=> Purificador B: 0,08% ácido fórmico em acetonitrila=> Gradiente: 5% B a 95% B em 2,5 minutos
=> Vazão: 1,3 ml/minutos=> Injeção: 20 μΙ (solução a 2 mM no DMSO)=> Detecção UV: 220 e 254 nm=> Temperatura coluna: temperatura ambiente
Os produtos detectados em espectrometria de massa foram io-nizados em eletrospray positivo (ES+).
- o Método D: os espectros de massa foram registrados sobreum aparelho de cromatografia (Agilent série 1100) acoplado a um espectrô-metro de massa (MSD Agilent série 1100). As separações cromatográficassão realizadas em fase inversa C18 de acordo com as seguintes condições:
=> Coluna: YMC-Pack J1Sphere ODS H80, (20 χ 2,1 mm) 4 μπι=> Purificador A: 0,05% ácido trifluoroacético aquoso=> Purificador Β: acetonitrila
=> Gradiente: 96% A a 95% B em 2 minutos, 95% B em doisminutos, 95% B até 2,40 minutos, depois 96% A a 2,45 minutos
=> Vazão: 1 ml/minutos
=> Injeção: 2 μΙ -solução a 0,5 mg/ml no DMSO
=> Detecção UV: DAD 220, 254, 234 nm
=> Temperatura coluna: 30 0C
Os produtos detectados em espectrometria de massa são ioni-zados em eletrospray positivo (ES+).
-Os pontos de fusão são determinados sobre o aparelho BüchiB-540.
- Os espectros RMN do próton foram registrados com o auxíliode um espectrômetro AVANCE 250 BRUKER et AVANCE 400 BRUKER. Osdeslocamentos químicos são expressos em ppm em relação ao DMSO Litili-zado como referência interna. As abreviações utilizadas para multiplicidadedos sinais são respectivamente: s, d, t, q e m para singular, dobro, triplo,quádruplo e múltiplo. Os espectros RMN-1H são efetuados no (CD3)2SO.
- As purificações por cromatografia instantânea foram efetuadascom o auxílio de sílica Merck 60 (15 - 40 pm). As purificações por cromato-grafia de exclusão estérica foram efetuadas com o auxílio sobre gel Sepha-dex™LH20 Amersham Biosciences.
EXEMPLO 1: Sal dissódico do 3,3'-{3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosano -1,20-diil bis [óxi (1- metóxi -2- metil indolizina 8,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
Etapa A: 3-(benzilóxi) -2- (cloro metil) piridina
Acrescentam-se 25,2 ml de cloreto de tionila a uma solução de40 g (0,19 mol) de 3-(benzilóxi) -2- (hidróxi metil) piridina (CAS 6059-29-6;Desideri, N; Sestili, I; Manarini, S; Cerletti, C; Stein; Eur. J. Med. Chem.Chim. Ther.; 26 (4) 1991; 455-460) em 265 ml de dicloro metano. A soluçãoé agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio, depois concentrada a se-co. O resíduo obtido é colocado em solução com água. É acrescentado bi-carbonato de sódio até a obtenção de uma solução com pH neutro. A solu-ção aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada comuma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato desódio anidro, depois concentrada a seco. São obtidos 41 g (95% de um óleomarrom)MH+= 234,2
Etapa B: 3-(benzilóxi) -2- (metóxi metil) piridinaA solução de metilato de sódio preparada por acréscimo de 5,2 g(0,23 mol) de sódio a 150 ml de metanol, acrescenta-se a solução de 41 g(0,18 mol) da 3-(benzilóxi) -2- (cloro metil) piridina em 100 ml de metanol.Após aquecimento ao refluxo durante 3 horas sob nitrogênio, a solução éconcentrada a seco. O óleo obtido é retomado na água e extraído ao acetatode etila. A solução orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidro, depois concentrado aseco. São obtidos 39 g (97%) de um óleo marrom.
1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 8,15 (1H, d), 7,30-07,55 (7H, m),5,22 (2H, s), 4,55 (2H, s), 3,31 (3H, s).
Estádio C: 8-(benzilóxi)-1-metóxi-2-metil indolizinaA mistura de 17,2 g (75,0 mmols) de 3-(benzilóxi) -2- (metóximetil) piridina, 17,4 g (0,19 mol) de cloro acetona e 16,3 g (0,19 mol) debrometo de lítio em 140 ml de acetonitrila é aquecida durante 24 horas. Der-rama-se o meio reacional em água e lava-se a fase aquosa com duas reto-madas com acetato de etila. A fase aquosa é concentrada a seco para dar22,9 g de um óleo marrom.
À solução da piridina quaternizada em 260 ml de acetonitrila a-quecida ao refluxo, são acrescentados 29 ml (0,19 mol) de trietil amina. Asolução é aquecida ao refluxo durante 3 horas, depois concentrada a seco.Retoma-se o resíduo em água e se extrai com acetato de etila. A fase orgâ-nica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadasobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. São obtidos14,3 g de um óleo verde utilizado tal qual na etapa de acilação.MH+ = 268,2
Etapa D: 5-{[8- (benzilóxi) -1- metóxi -2- metil indolizin -3- il] car-bonil} -2- [(triflúor acetil) amino] benzoato de metila
À solução de 13,2 g (49,4 mmols) de 8-(benzilóxi) -1- metóxi -2-metil indolizina em 165 ml de dicloro metano, são acrescentados 4,4 ml(54,3 mmols) de piridina, depois 15,0 g (48,4 mmols) de 5-(cloro carbonil) -2-[(triflúor acetil) amino] benzoato de metila (descrito no pedido de patenteW02003084956) sob argônio. O meio reacional é agitado à temperaturaambiente durante 3 horas. Dilui-se com dicloro metano e lava-se essa solu-ção orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, depoisuma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se-a sobre sulfatode sódio. Após concentração sob pressão reduzida, o sólido obtido é reto-mado no etanol, filtrado e lavado com etanol para formar 16,2 g (61%) de umpó laranja.
MH+ = 541,5; ponto de fusão: 214 0C
Etapa E: 2- amino -5- {[8-( benzilóxi) -1- metóxi -2- metil indolizin-3- il] carbonil} benzoato de metila
São acrescentados 1,15 g (8,33 mmols) de carbonato de potás-sio à solução de 0,90 g (1,67 mmols) de 5-{[8-( benzilóxi) -1- metóxi -2- metilindolizin -3- il] carbonil} - 2-[(triflúor acetil) amino] benzoato de metila em 100ml de metanol e 100 ml de dicloro metano. A mistura é agitada à temperatu-ra ambiente durante 20 horas. O precipitado amarelo formado é filtrado, la-vado abundantemente com água e secado para fornecer 0,61 g (83%) de umpó amarelo.
MH+ = 445,5; ponto de fusão: 174 0C
Etapa F: 2-amino -5- [(8- hidróxi -1- metóxi -2- metil indolizin -3-il) carbonil] benzoato de metila
A mistura de 2,0 g (4,5 mmols) de 2- amino -5- {[8-( benzilóxi) -1 -metóxi -2- metil indolizin -3- il] carbonil} benzoato de metila e de 0,42 g (6,75mmols) de formíato de amônio em presença de 1,0 g de paládio sobre car-bono (10%) em 20 ml de Ν,Ν-dimetil formamida, é agitado durante 12 horasà temperatura ambiente sob argônio. Filtra-se a mistura sob nitrogênio econcentra-se a seco para serem obtidos 1,51 g de um óleo vermelho. O pro-duto se degrada em contato com o ar.MH+ = 355,3
Etapa G: 3,3'-{3,6,9,12,15,18- hexaoxaicosano -1,20- diilbis[óxi(1- metóxi -2- metil indolizina -8,3- diil) carbonil} bis (6-amino benzoatode metila)
À solução de 1,30 g (3,66 mmols) de 2- amino -5-[(8- hidróxi -1-metóxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila em 12 ml de te-trahidrofurano, são acrescentados gota a gota 8,0 ml (4,02 mmols) de hexa-metildissilil amideto de potássio (solução 0,5 M em tolueno) a -20°C sobargônio. Observa-se a formação de um precipitado vermelho. Deixa-se voltara mistura à temperatura ambiente e são acrescentados 6 ml de N,N-dimetilformamida, depois 1,0 g (1,83 mmols) de 1,20-di iodo -3,6,9,12,15,18- hexa-oxaicosano (Exemplo R1). Agita-se a solução a 40°C durante 18 horas. Der-rama-se o meio reacional em uma solução dé ácido clorídrico (1 M) e extrai-se com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-sesob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia ins-tantânea sobre sílica-gel (dicloro metano). São obtidos 0,92 g (50%) de umsólido verde.
MH+ = 999,8; ponto de fusão: 199°C
Etapa H: Sal dissódico do 3,3'-{3,6,9,12,18- hexaoxaicosano -1,20- diil bis [óxi(1- metóxi -2- metil indolizina -8,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
São acrescentados 1,35 ml de soda (1 M) a solução de 0,45 g(0,45 mmol) do dímero obtido na etapa E acima em 4,5 ml de 1- metil -2-pirrolidinona. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 2 dias. Der-rama-se o meio reacional em 150 ml de acetona. O precipitado amarelo éfiltrado e secado para fornecer 356 mg de um pó amarelo (sal dissódico, 1,5H2O).
Ponto de fusão: 265 °C
1H-RMN [(CD3)2SO, 250MHz]: 8,61 (2H, d), 8,15 (2H, d), 7,30-8,00 (4H, amplo s), 7,36 (2H, d), 6,53-6,61 (4H, m), 6,38 (2H, dd), 4,20-4,25(4H, m), 3,83-3,87 (4H, m), 3,78 (6H, s), 3,63-3,67 (4H, m), 3,47-3,57 (16H,m), 1,94 (6Η, s).
EXEMPLOS 2 a 6:
Seguindo-se os processos descritos nas etapas G e H do exem-plo 1, preparam-se os exemplos 2 a 6 por dimerização do 2- amino -5- [(8-hidróxi -1- metóxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila (etapaF do exemplo 1) com os derivados di iodados adequados (Exemplos R2 e R6).
EXEMPLO 7: Sal dissódico do 3,3'-{undecano -1,11- diil bis [imino (2- oxoetano -2,1- diil) óxi (1- metóxi -2- metil indolizina -8,3- diil) carbonil]} bis (áci-do 6-amino benzóico)
Etapa A: 2- amino -5- {[8-(2- terc-butóxi -2- oxo etóxi) -1- metóxi-2- metil indolizin -3- il] carbonil} benzoato de metila
À solução de 1,50 g (4,23 mmols) de 2- amino -5-[(8- hidróxi -1-metóxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila (Etapa F do E-xemplo 1) em 15 ml de tetrahidro furano a -20 0C sob argônio, são acres-centados gota a gota 5,4 ml (9,31 mmols) de hexametil dissilil amideto depotássio (solução 0,5 em tolueno), depois 0,69 ml (4,66 mmols) de 2- bromoacetato de terc-butila. Agita-se durante 2 horas, deixando-se voltar a misturaà temperatura ambiente. Derrama-se o meio reacional em uma solução a-quosa saturada de hidrogeno - sulfato de potássio e extrai-se com o acetatode etila. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de clo-reto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressãoreduzida. O óleo obtido é purificado por instantânea- cromatografia sobresílica-gel (gradiente dicloro metano/metanol = 100/0 a 90/10). Obtêm-se 1,26g (64%) de um pó amarelo.
MH+ = 469,5; ponto de fusão: 188 0C
Etapa B: ácido ({3-[4- amino -3- (metóxi carbonil) benzoil] -1-metóxi -2- metil indolizin -8- il} óxi) acético
Agita-se a solução de 0,68 g (1,45 mmol) do 2- amino -5- {[8-(2-terc-butóxi -2- oxoetóxi) -1 - metóxi -2- metil indolizin -3- il] carbonil} benzoatode metila em 4,44 ml de ácido triflúor acético e 7 ml de dicloro metano. Após48 horas de agitação à temperatura ambiente, concentra-se o meio reacionala seco e retoma-se o sólido vermelho obtido no éter etílico. Filtra-se o sólidoem suspensão e seca-se o 50 0C a vácuo para obter 0,58 g (95%) de um pólaranja.
MH+ = 413,4; ponto de fusão: 164 0CEtapa C: 3,3'-{undecano -1,11- diil bis [imino (2- oxo etano -2,1-diil) óxi (1- metóxi -2- metil indolizina -8,3- diil) carbonil]} bis (6-amino benzo-ato de metila)
À solução de 0,66 g (1,59 mmol) do ácido ({3-[4- amino -3- (me-tóxi carbonil) benzoil] -1- metóxi -2- metil indolizin -8- il} óxi) acético em 8 mlde N,N- dimetil formamida, são acrescentados sucessivamente 0,33 ml (2,38mmols) de trietil amina e 0,56 g (1,75 mmol) de TBTU (O- benzo triazol -1- il-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil urônio tetrafluoro borato), depois 0,148 g (0,79 mmol) de1,11- diamino undecano. A mistura reacional é agitada à temperatura ambi-ente sob nitrogênio durante 3 dias, diluída com acetato de etila, lavada comuma solução de bicarbonato de sódio saturada, depois com uma solução decloreto de sódio saturada. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio econcentrada a seco. O sólido obtido é purificado por cromatografia de exclu-são estérica sobre gel Sephadex® LH20 (N,N- dimetil formamida), são obti-dos 0,18 g (23%) dé um pó amarelo.MH+= 975,5
Etapa D: 3,3'-{undecano -1,11- diil bis [imino (2- oxo etano -2,1-diil) óxi (1- metóxi -2- metil indolizina -8,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-aminobenzóico)
São acrescentados 0,35 ml de soda (1 M) à solução de 0,17 g(0,18 mmol) do dímero obtido na etapa C acima em 1 ml de 1-metil -2- pirro-lidinona. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 3 dias. Derra-ma-se o meio reacional em uma solução aquosa de hidrogeno-sulfato depotássio. O precipitado amarelo é filtrado, secado e purificado por cromato-grafia FPLC sobre gel C8 Kromasyl 10 μ [gradiente metanol/solução aquosade acetato de amônio 0,017 M/acetonitrila = 5/95/0 a 45/5/50]. São obtidos28 mg de um pó amarelo.
MH+ = 947,7Etapa Ε:
À suspensão de 27 mg (0,03 mmol) do diácido carboxílico obtidona etapa D acima em 3 ml de metanol, são acrescentados 60 μΙ de soda (1M). Concentra-se a solução e retoma-se o sólido obtido com a acetona. Fil-tra-se o insolúvel e seca-se o a vácuo a 50 cC para serem obtidos 17 mg deum pó amarelo (sal dissódico, 3,5 moles de água).
Ponto de fusão: 220 0C
1H-RMN [(CD3)2SO, 250MHz]: 8,61 (2H, d), 8,14 (2H, s), 7,98(2H, t), 7,50-8,00 (4H, amplo s), 7,37 (2H, d), 6,53-6,60 (4H, m), 6,35 (2H,dd), 4,67 (4H, s), 3,81 (6H, s), 3,18 (4H, dd), 1,96 (6H, s), 1,40-1,50 (4H, m),1,20-1,30 (14H,m).
EXEMPLO 8: Sal dissódico do diácido 3,3'-{3,6,9,12,15- penta oxa - hepata-decano -1,17-diil bis{óxi[3-(4- amino -3- metóxi benzoil) imidazo [1,5-ajpiridina -8,1- diil}) benzóico
Etapa A: 3,3'-(3,6,9,12,15- pentaoxaheptadecano -1,17-diilbis{óxi[3-(4- amino -3- metóxi benzoil) imidazo [1,5-a]piridina -8,1- di-il]})dibenzoato de metila
A 1,6 g (3,83 mmols) de 3-[3-(4- amino -3- metóxi benzoil) -8-hidróxi imidazo [1,5-a] piridin -1 - il] benzoato de metila (descrito no pedido depatente W0200697625) em solução em 15 ml de Ν,Ν-dimetil formamida a 0°C, acrescenta-se 0,2 g (4,60 mmols) de hidreto de sódio (60% em dispersãono óleo) por parte, depois ao cabo de 10 minutos 0,25 g (1,92 mmol) de1,17-diiodo -3,6,9,12,15- pentaoxaheptadecano (Exemplo R2). Agita-se a 600C durante 6 horas. O meio reacional é derramado em uma solução de ácidoclorídrico (0,1 Μ). O precipitado é filtrado, lavado com água, depois secado a50 0C a vácuo. Após purificação por cromatografia sobre sílica-gel (gradien-te dicloro metano/acetona = 95/5 a 75/25), são obtidos 0,6 g (29%) de um póamarelo.
MH+ = 1081,7; ponto de fusão: 80,2 0C
Etapa B: Diácido de 3,3'-(3,6,9,12,15- pentaoxahepatadecano -1,17-diil bis{óxi[3-(4- amino -3- metóxi benzoil) imidazo [1,5-a]piridina -8,1-diil]}) benzóicoA solução de 0,4 (0,37 mmol) do dímero obtido na etapa A aci-ma em 0,92 ml de soda (1 M) e 7,4 ml de dimetil sulfóxido é aquecida a 100°C durante 5 minutos. Após resfriamento, ela é derramada em 200 ml deágua contendo 0,13 g de hidrogeno-sulfato de potássio. O precipitado obtidoé filtrado, lavado e secado a vácuo a 50 °C. São obtidos 0,36 g (92%) de umpó amarelo.
MH+= 1053,4
Etapa C:
São acrescentados 0,60 ml de soda (1 M) à solução 0,323 g(0,31 mmol) do dímero obtido na etapa B acima em 30 ml de metanol. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido obtido éretomado na acetona, filtrado e secado a vácuo a 50°C para fornecer 0,33 gde um pó amarelo (sal dissódico, 5 mois de água).
Ponto de fusão: 209,6 0C
1H-RMN [(CD3)2SO, 400MHz]: 9,33 (2H, d), 8,44 (2H, s), 8,19(2H, s), 8,13 (2H, d), 7,87 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,32 (2H, dd), 7,03 (2H, dd),6,71 (4H, m), 5,79 (4H, s), 4,20-4,30 (4H, m), 3,90 (6H, s), 3,70-3,85 (4H,dd), 3,30-3,50 (16H, m).
EXEMPLO 9:
Seguindo-se os processos descritos nas etapas A a C do exem-plo 8, prepara-se o exemplo 9 por dimerização do (4-amino -3- metóxi fe-nil)(8- hidróxi -1- piridin -4- il imidazo [1,5-a] piridin -3- il) metanona (compos-to obtido adaptando-se os protocolos descritos no pedido de patenteW02006097625 para o preparo do 3-[3-(4- amino -3- metóxi benzoil) -8- hi-dróxi imidazo [1,5-a] piridin -1- il] benzoato de metila) com o derivado diioda-do adequado (Exemplo R2).
EXEMPLO 10: cloridrato de [3,6,9,12,15- pentaoxaheptadecano -1,17 -diilbis (oxi imidazo[1,5-a] piridina -8,3- diil) bis[(4- amino -3- metóxi fenil) metanona]
Etapa A: [3,6,9,12,15- pentaoxaheptadecano -1,17 - diil bis (oxiimidazo[1,5-a] piridina -8,3- diil) bis[(4- amino -3- metóxi fenil) metanona]
Seguindo-se o processo descrito na etapa A do exemplo 8, pre-para-se o exemplo 10, a partir de (4-amino -3- metóxi fenil)(8- hidróxi imida-zo [1,5-a] piridin -3- il) metanona (descrito no pedido de patenteW02006097625) com o 1,17- diiodo -3,6,9,12,15- pentaoxaheptadecano(Exemplo R2). Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente dicloro metano/acetona = 90/10 a 70/30), são obtidos 0,93 g(27 %) de um pó amarelo.
MH+= 813,5
Etapa B:
Acrescentam-se 0,92 ml de éter etílico clorídrico (1M) à suspen-são de 0,25 g (0,31 mmol) do dímero obtido na etapa acima em 6 ml de me-tanol. Concentra-se a mistura a seco, retoma-se o sólido no éter etílico, filtra-se-o e seca-se-o a 50 0C a vácuo para serem obtidos 0,2 g de um pó amare-lo (dicloridrato, 5 mois de água).
Ponto de fusão: 209 0C
1H-RMN [(CD3)2SO, 400MHz]: 9,33 (2H, d), 8,44 (2H, s), 8,19(2H, s), 8,13 (2H, d), 7,87 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,32 (2H, dd), 7,03 (2H, dd),6,71 (4H, m), 5,79 (4H, s), 4,20-4,30 (4H, m), 3,90 (6H, s), 3,70-3,85 (4H,dd), 3,30-3,50 (16H, m).
EXEMPLO 11: Sal dissódico do 3,3'-{3,6,9,12,15,18- hexaoxaicosano -1,20-diil bis [óxi (1- metóxi -2- metil indolizina -6,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
Etapa A: 5-(benzilóxi) -2- (metóxi metil) piridina
À solução de metilato de sódio preparada por acréscimo de 6,4 g(0,28 mol) de sódio a 150 ml de metanol, são acrescentados 50 g (0,21 mol)da 5- benzilóxi -2- cloro metil - piridina (CAS 127590-90-3; D.I. Scopes, N.F.Norman, D. E. Bays, D. Belton, J. Brain et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 490-501) em solução em 150 ml de metanol. Após aquecimento ao refluxo duran-te 3 horas sob nitrogênio, a solução é concentrada a seco. O óleo obtido éretomado no acetato de etila. A solução é lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidro, depoisconcentrada a seco. São obtidos 46 g (94 %) de um óleo marrom.
MH+= 230,1Etapa Β: 6-(benzilóxi) -1- metóxi -2- metil indolizinaÀ suspensão de 22 g (0,25 mol) de brometo de lítio e 20 ml (0,25mol) de cloro acetona em 250 ml de etanol à temperatura ambiente, são a-crescentados gota a gota 22,5 g (0,098 mol) de 5- (benzilóxi) -2- (metóximetil) piridina em solução em 10 ml de etanol à temperatura ambiente. Amistura reacional é levada ao refluxo, durante 17 horas, depois concentradoa seco. Ela é retomada com o acetato de etila e extraído com a água. A faseaquosa que contém a piridina quaternizada é lavada com o acetato de etila,depois concentrada a seco.Obtém-se um óleo marrom que é colocado em solução em uma
mistura de 400 ml de acetonitrila e 13 ml de etanol. A solução é levada aorefluxo, antes do acréscimo gota a gota de 41 ml (0,30 mol) de trietil amina.A mistura é mantida durante 2 horas e 30 minutos ao refluxo. O meio reacio-nal é de cor marrom escuro homogêneo. Ele é concentrado, depois retoma-do com o acetato de etila e lavado com água, depois com uma solução a-quosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfatode sódio anidro, depois concentrada a seco. São obtidos 12,8 g de um sólidomarrom verde que é utilizado tal qual na etapa seguinte.MH+= 268,1
Etapa C: 6-{[6-(benzilóxi) -1- metóxi -2- metil indolizin -3- il] car-bonil} -2- fenil -4H -3,1- benzoxazin -4- ona
À solução de 12,8 g (47,9 mmols) de 6-(benzilóxi) -1- metóxi -2-metil indolizina em 160 ml de dicloro metano, são acrescentados 10 ml (71,8mmols) de trietil amina e 15 g (52,7 mmols) de cloreto de 4- oxo -2- fenil -4H-3,1- benzoxazina -6- carbonila por parte à temperatura ambiente e sob ni-trogênio. O meio reacional é agitado durante 2 horas, depois ele é filtrado. Osólido obtido é lavado com dicloro metano, depois com éter diisopropílico esecado. São obtidos 17,8 g (83 %) de um pó laranja.
MH+ = 517,3; ponto de fusão: 224,6 0C (decomposição)
Etapa D: ácido 2- amino -5- [(6- benzilóxi -1- metóxi -2- metil in-dolizin -3- il) carbonil] benzóico
À suspensão de 2,0 g (3,87 mmols) de 6-{[6-(benzilóxi) -1- metó-xi -2- metil indolizin -3- il] carbonil} -2- fenil -4H -3,1- benzoxazin -4- ona em15 ml de N-metilâ -2- pirrolidona à temperatura ambiente, acrescenta-se umasolução de 2,17 g (38,7 mmols) de hidróxido de potássio em 6 ml de água.A mistura é levada ao refluxo durante 4 horas. Após resfriamento, o meioreacional é derramado em uma solução de ácido clorídrico (0,1 Μ). O preci-pitado formado é filtrado, lavado abundantemente com água, depois com oéter diisopropílico. São obtidos 1,15 g (70 %) de um pó amarelo, após seca-gem a vácuo a 50 °C.
MH+ = 431,4; ponto de fusão: 246 0C (decomposição)Etapa E: 2- amino -5- [(6- benzilóxi -1- metóxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila
À mistura de 1,19 g (2,76 mmols) do ácido carboxílico obtido naetapa E acima e de 0,5 g (3,59 mmols) de carbonato de potássio em 7,0 mlde Ν,Ν-dimetil formamida, são acrescentados 0,34 ml (5,53 mmols) de iode-to de metila. A solução é agitada durante 4 horas à temperatura ambientesob nitrogênio, depois ela é derramada em uma solução aquosa de hidro-geno carbonato de sódio saturado. O precipitado formado é filtrado e lavadoabundantemente com água, depois o éter diisopropílico para fornecer 0,96 g(90 %) de um pó amarelo, após secagem.
MH+ = 445,2; ponto de fusão: 189 0C (decomposição)Etapa F: 2- amino -5- [(6- hidróxi -1- metóxi -2- metil indolizin -3-il) carbonil] benzoato de metila
A mistura de 0,95 g (2,14 mmols) do 2- amino -5- [(6- benzilóxi -1- metóxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila, 0,21 g (3,21mmols) de formiato de amônio e 0,19 g de paládio sobre carvão a 10 % em12 ml de N,N- dimetil formamida, é agitada durante 4 horas à temperaturaambiente. Em seguida é filtrado e concentrado a seco. O sólido obtido é re-tomado com o éter diisopropílico, depois filtrado para fornecer 0,64 g (85 %)de um pó amarelo.
MH+ = 355,3; ponto de fusão: 216 0CEtapa G: 3,3'-{3,6,9,12,18- hexaoxaicosano -1,20- diil bis [óxi(1-metóxi -2- metil indolizina -6,3- diil) carbonil]} bis (6-amino benzoato de meti-Ia)
À solução de 0,77 g (1,42 mmol) do 2- amino -5- [(6- hidróxi -1-metóxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila em 30 ml de te-trahidro furano a -40 °C, são acrescentados 5,68 ml (2,84 mmols) debis(trimetil silil) amideto de potássio (0,5 M em tolueno). Um precipitado seforma. Deixa-se o meio reacional voltar à temperatura ambiente, depois sãoacrescentados 20 ml de N,N- dimetil formamida e 0,64 g (1,41 mmol) de1,20-di iodo -3,6,9,12,15,18- hexaoxaicosano (Exemplo R1). A solução éaquecida durante 24 horas a 60 °C. Derrama-se o meio reacional em umasolução de 0,9 g de hidrogeno-sulfato de potássio em 100 ml de água e ex-trai-se com o acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, depoiscom uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfa-to de sódio e concentrada a seco. O óleo marrom obtido é purificado porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente tolueno /acetato de etila=100/0 a 0/100). São obtidos 0,35 g (24 %) de um pó amarelo.
MH+ = 999,4; ponto de fusão: 80 0C
Etapa H:
São acrescentados 0,41 ml de soda (1M) à suspensão de 0,20 g(0,21 mmol) do dímero obtido na etapa F acima em 0,5 ml de metanol. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois se concen-tra a solução a seco. O sólido obtido é retomado na acetona, filtrado e se-cado a vácuo a 50 0C para fornecer 0,14 g de um pó amarelo (sal dissódico,7,4 mois de água).
Ponto de fusão: 181 0C
1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 8,89 (2H, s), 8,11 (2H, s), 7,49(2H, d), 7,40-8,10 (4H, amplo s), 7,35 (2H, dd), 6,86 (2H, dd), 6,58 (2H, dd),4,00-4,10 (4H, m), 3,81 (6H, s), 3,70-3,08 (4H, m), 3,20-3,65 (20H, m), 1,94(6H,s).
EXEMPLOS 12 a 16:
Seguindo-se os processos descritos nas etapas F a H do exem-plo 11, preparam-se o exemplos 12 a 16 por dimerização do 2- amino -5- [(6-hidróxi -1- metóxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila (EtapaE do Exemplo 11) com os derivados diodados adequados (Exemplos R2 e R6).
EXEMPLOS 17 a 20:
Seguindo-se os processos descritos nas etapas F a H do exem-pio 11, preparam-se os exemplos 17 e 18 por dimerização do 2- amino -5-{[2- (4- hidróxi fenil) -1- metóxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato demetila (composto obtido adaptando-se os protocolos descritos no pedido depatente W02003084956) e os Exemplos 19 e 20 por dimerização do 2- a-mino -5- {[2- (3- hidróxi fenil) -1- metóxi indolizin r3- il] carbonil] benzoato demetila (composto obtido adaptando-se os protocolos descritos no pedido depatente W02003084956) com os derivados diiódados adequados (ExemplosR6 e R5).
EXEMPLO 21: Sal dissódico do 3,3'-{3,6,9,12,15,18- hexaoxaicosano -1,20-diil bis [óxi(2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
Seguindo-se os processos descritos nas etapas F e G do exem-plo 1, prepara-se o exemplo 21 por dimerização do 2-amino -5- [(1- hidróxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila (descrito no pedido depatente W02003084956) com 1,20-diiodo -3,6,9,12,15,18- hexaoxaicosano(Exemplo R1). Obtém-se o sal dissódico (5,5 H2O).
Ponto de fusão: 224 0C
1H-RMN [(CD3)2SO, 400 MHz]: 9,06 (2H, d), 8,14 (2H, s), 7,55(2H, d), 7,50-8,00 (4H, amplo s), 7,35 (2H, dd), 6,97 (2H, dd), 6,73 (2H, dd),6,58 (2H, d), 4,05-4,15 (4H, m), 3,65-3,70 (4H, m), 3,50-3,60 (20H, m), 1,97(6H, s).
EXEMPLO 22: Sal dissódico do 3,3'-{3,6,9,12,15- pentaoxa heptadecano -1,17- diil bis [óxi(2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-aminobenzóico)
Etapa A: β,β'-φ,β,ίί,^,ΐδ- pentaoxaheptadecano -1,17- diil bis[óxi(2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (6-amino benzoato de metila)
À suspensão 148 mg (3,39 mmols) de hidreto de sódio (60% emdispersão em óleo) à temperatura ambiente em 14 ml de Ν,Ν-dimetil forma-mida sob argônio a 0 0C1 são acrescentados 1,10 g (3,39 mmols) de 2-amino-5- [(1- hidróxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila por parte.Ao cabo de 5 minutos, são acrescentados 0,85 g (1,70 mmol) do 1,17-diiodo-3,6,9,12,15- pentaoxaheptadecano (exemplo R2) em solução em 1 ml deΝ,Ν-dimetil formamida. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3horas. O meio reacional é derramado em uma solução saturada de bicarbo-nato de sódio e extraído com acetato de etila. Após decantação, a fase or-gânica é lavada com água, depois com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia instantânea sobresílica-gel (gradiente dicloro metano/acetato de etila = 70/30 a 40/60). Sãoobtidos 0,82 g (60%) de um pó amarelo.
MH+= 895,6
Etapa B: A: 3,3'-{3,6,9,12,15- pentaoxaheptadecano -1,17- diilbis [óxi(2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
São acrescentados 1,33 ml de soda (1 M) à solução de 0,50 g(0,56 mmol) do dímero obtido na etapa A acima em 4 ml de metanol e 2 mlde 1,4-dioxano. Aquece-se a solução a 80 0C durante 4 horas. A solução éconcentrada a seco. O resíduo obtido é dissolvido na água. Acrescentam-se0,2 g de hidrogeno - sulfato de potássio. O precipitado amarelo formado éfiltrado e secado para fornecer 0,42 g (87%) de um pó amarelo.
MH+= 867,5
Etapa C:
O produto está salificado por acréscimo de 0,85 ml de soda (1M) à suspensão de 0,37 g (0,43 mmol) do diácido carboxílico na etapa B a-cima em 50 ml de metanol. A solução é concentrada a seco, depois o sólidoobtido é retomado na acetona, filtrado e secado a vácuo a 50 0C. São obti-dos 0,36 g (93%) de um pó amarelo (sal dissódico, 4 H2O).
Ponto de fusão: 165,4 0C
1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 9,09 (2H, d), 8,16 (2H, s), 7,56(2H, d), 7,37 (2H, dd), 7,00-8,00 (4H, amplo s), 6,98 (2H, dd), 6,73 (2H, dd),6,61 (2H, d), 4,05-4,15 (4H, m), 3,45-3,70 (20H, m), 2,00 (6H, s).EXEMPLOS 23 a 29:
Seguindo-se os processos descritos nas etapas A e C do exem-plo 22, preparam-se os exemplos 23 a 29 por dimerização do 2-amino -5-[(1- hidróxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila (descrito nopedido de patente W02003084956) com os agentes alquilantes adeguados(Exemplos R3 e R9).
EXEMPLO 30: Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino(2- oxo etano -2,1- diil) óxi -3,1- fenileno metileno óxi (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]}bis (ácido 6-amino benzóico)
Etapa A: 2-amino -5- [(1 -{[2- terc-butóxi -2- oxo etóxi) benzil] óxi}-2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila
À solução de 0,80 g (2,47 mmols) do 2-amino -5- [(1- hidróxi -2-metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila em 12 ml de tetrahidro fura-no, são acrescentados 5,43 ml (2,71 mmols) de bis(trimetil silil) amideto depotássio a -20 °C. Após 15 minutos, são acrescentados 1,49 g (4,93 mmols)de [3-(bromo metil) fenóxi] acetato de terc-butila (CAS 176673-59-9 descritono pedido de patente W02004014366) em solução em 2 ml de tetra-hidrofurano, depois aquece-se a mistura a 40 0C durante 12 horas. Derrama-se omeio reacional em um solução aquosa saturada de hidrogeno-sulfato de po-tássio, extrai-se com o acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água,depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobresulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Após purificação porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente tolueno / acetato deetila = 100/00 a 60/40), são obtidos 0,92 g (61 %) de um pó amarelo.
MH+ = 543,3
Etapa B: ácido {3-[({3-[4-amino -3- (metóxi carbonil) benzoil] -2-metil indolizin -1- il} óxi) metil] fenóxi} acético
A solução de 0,87 g (1,60 mmol) de 2- amino -5- [(1-{[3-(2- terc-butóxi -2- oxo etóxi) benzil] óxi} -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato demetila em 3,0 ml de ácido triflúor acético e 16 ml de dicloro metano à tempe-ratura ambiente é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Derra-ma-se o meio reacional em uma solução aquosa saturada de bicarbonato desódio e lava-se-o com acetato de etila. A fase aquosa é acidificada com umasolução aquosa saturada de hidrogeno-sulfato de potássio, depois extraídocom acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa sa-turada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sobpressão reduzida. São obtidos 0,69 g (88%) de um sólido verde.
MH+= 489,2
Etapa C: 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2-oxo etano -2,1- diil)óxi -3,1- fenileno metileno óxi (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (áci-do 6-amino benzoato de metila)
À solução de 0,7 g (1,43 mmol) de ácido {3-[({3-[4-amino -3-(metóxi carbonil) benzoil] -2- metil indolizin -1- il} óxi) metil] fenóxí} acéticoem solução em 5 ml de N1N- dimetil formamida, são acrescentados 0,4 ml(2,87 mmols) de trietil amina e 0,67 g (1,50 mmol) de BOP a 0 0C sob argô-nio. Ao cabo de 30 minutos, são acrescentados 50 μΙ (0,72 mmol) de etano1,2-diamina. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 48horas. O meio reacional é derramado em uma solução aquosa saturada dehidrogeno-sulfato de potássio e extraído com o acetato de etila. A fase orgâ-nica é lavada com um solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadasobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtidoé purificado por cromatografia de exclusão estérica sobre gel Sephadex®LH20 (N,N- dimetil formamida), são obtidos 262 mg (36%) de um pó amarelo.
MH+=100,4
Etapa D: 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2-oxo etano -2,1- diil)óxi -3,1- fenileno metileno óxi (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (áci-do 6-amino benzóico)
São acrescentados 0,67 ml de soda (1 M) à solução de 257 mg(0,26 mmol) do dímero obtido na etapa E abaixo em 6 ml de 1-metil -2- pirro-lidinona. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 3 dias. Derra-ma-se o meio reacional em 100 ml de água contendo 99 mg de hidrogeno-sulfato de potássio. O precipitado é isolado por ultrafiltração e secado. Oresíduo é purificado por cromatografia de exclusão estérica sobre gel Se-phadex® LH20 (N1N- dimetil formamida). São obtidos 193 mg (76%) de umpó amarelo.
MH+= 973,7
Etapa E
O produto é salificado por acréscimo de 0,37 ml de um soluçãomolar de soda à suspensão de 185 mg (0,19 mmol) do diácido carboxílicoobtido na etapa abaixo em 20 ml de metanol. A solução é concentrada a se-co, depois o sólido obtido é retomado na acetona, filtrado e secado a vácuoa 50 °C. São obtidos 113 mg de um pó amarelo (sal dissódico, 3 H2O, 1 ace-tona).
Ponto de fusão: 295,7 0C1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]:9,61 (2H, amplo s), 9,02 (2H, d),8,16 (2H, d), 7,42 (4H, dd), 7,27 (2H, dd), 7,11 (2H, d), 7,02 (2H, s), 7,00-8,00 (4H, amplo s), 6,89 (4H, ddd), 6,61-6,70 (4H, m), 4,99 (4H, s), 4,51 (4H,s), 3,25-3,35 (4H, m), 1,96 (6H, s).
EXEMPLOS 31 e 32:
Seguindo-se os processos descritos nas etapas C e E do exem-plo 30, preparam-se os exemplos 23 a 29 por dimerização do ácido ({3-[4-amino -3- (metóxi carbonil) benzoil] -2- metil indolizin -1- il} óxi) acético (des-crito no pedido de patente W02003084956) com as diaminas comercializa-; das adequadas.
EXEMPLO 33: sal dissódico do 3,3'-{3,6,9,12- tetra oxa tetra decano -1,14-diil bis [imino (2-metil indolizina -1,3- diil) carbonil} bis (ácido 6-amino benzói-co)
Etapa A
A suspensão de 0,15 g (3,78 mmols) de hidreto de sódio (60%em dispersão em óleo) em 5 ml de N,N- dimetil formamida a 0 0C sob argô-nio, são acrescentados 1,60 g (3,78 mmols) de 2-amino -5- ({1-[(terc-butoxicarbonil) amino] -2- metil indolizin -3- il} carbonil) benzoato de metila (descri-to no pedido de patente W02003084956) em solução em 13 ml de N,N- di-metil formamida. Ao cabo de 10 minutos, são acrescentados 0,87 g (1,89mmol) de 1,14-diiodo -3,6,9,12- tetraoxatetradecano (exemplos R3) em 1 mlde Ν,N- dimetil formamida. Agita-se a mistura à temperatura ambiente du-rante 20 horas. O meio reacional é diluído com o acetato de etila e lavadocom uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica ésecada sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo obtido é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradi-ente dicloro metano/metanol = 100/0 a 98/2). São obtidos 1,15 g (58%) deum pó amarelo.
MH+ = 1049,4; ponto de fusão: 104°C
Etapa B: 3,3'-{3,6,9,12- tetra oxa tetra decano -1,14- diil bis [imi-no (2-metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (6-amino benzoato de metila)
A solução de 1,06 g (1,01 mmol) do dímero obtido na etapa Aprecedente em 10 ml de dicloro metano e 3 ml de ácido triflúor acético. Asolução é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução é der-ramada em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraí-da com dicloro metano. A fase orgânica é lavada com água e com uma solu-ção aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por croma-tografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente acetato de etila/metanol =100/0 a 97/3). São obtidos 0,67 g (78%) de um pó laranja.
MH+ = 849,3; ponto de fusão: 66°C
Etapa C: 3,3'-{3,6,9,12- tetraoxatetradecano -1,14- diil bis [imino(2-metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
Aquece-se ao refluxo a solução de 0,64 g (0,75 mmol) do díme-ro obtido na etapa B acima em presença de 1,51 ml de soda (1 M) em 4 mlde 1,4-dioxano durante 17 horas. A mistura reacional é concentrada a seco,depois dissolvida em água. Após acréscimo de 226 mg de hidrogeno-sulfatode potássio, é obtido um precipitado laranja que se filtra e se lava abundan-temente com água, depois é secado a vácuo a 50°C para formar 0,54 g(60%) de um pó laranja.
Etapa D
O produto final é salificado sob a forma de sal dissódico por a-créscimo de 1,17 ml de soda (1 M) à suspensão de 0,48 g (0,59 mmol) em20 ml de metanol. A solução é concentrada a seco. O sólido é retomado emacetona, filtrado é secado para formar 0,46 g (61%) de um pó laranja (saldissódico, 4 H2O).
Ponto de fusão: 193 0C (decomposição)
1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 9,11 (2H, d), 8,14 (2H, d), 7,60(2H, d), 7,36 (2H, dd), 7,00-8,00 (4H, amplo s), 6,91 (2H, dd), 6,67 (2H, dd),6,60 (2H, d), 3,90-4,10 (2H, amplo s), 3,50-3,60 (12H, m), 3,44 (4H, t), 3,05-3,15 (4H, m), 1,97 (6H,s).
EXEMPLO 34: Sal dissódico do 3,3'- {octano -1,8- diil bis [óxi -3,1- fenilenocarbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil)carbonil]} bis (ácido 6-amino ben-zóico)
Etapa A: 5-[(1-{[3-(acetil óxi) benzo il] amino} -2- metil indolizin -3- il) carbonil] -2- amino benzoato de metila
A 0,61 g (3,40 mmols) do ácido 3-acetóxi benzóico em suspen-são em 20 ml de N,N- dimetil formamida, são acrescentados 0,95 ml (6,80mmol) de trietil amina e 1,50 g (3,40 mmols) de BOP® à temperatura ambi-ente. Ao cabo de 15 minutos, é acrescentado 1,0 g (3,09 mmols) de 2-amino-5- [(1- amino -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila (descritono pedido de patente W0200308456) em 10 ml de N1N- dimetil formamida.
O meio reacional é agitado durante 16 horas sob argônio, depois diluído como acetato de etila e lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbona-to de sódio. A fase orgânica é lavado com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressãoreduzida. O sólido obtido é retomado na acetona, depois filtrado e secado.São obtidos 0,86 g (57%) de um pó amarelo verde.
MH+ = 486,3; ponto de fusão: 210 0C
Etapa B: 2-amino -5- ({1-[(3- hidróxi benzoil) amino] -2- metil in-dolizin -3- il} carbonil) benzoato de metila
São acrescentados 0,46 g (3,30 mmols) de carbonato de potás-sio dissolvido em 4 ml de água à suspensão de 0,80 g (1,65 mmol) de 5-[(1-{[3-(acetil óxi) benzoil] amino} -2- metil indolizin -3- il) carbonil] -2- aminobenzoato de metila em 16 ml de metanol. O meio reacional é agitado duranteà temperatura ambiente durante 1 hora, ele é homogeneizado progressiva-mente. Dilui-se com o acetato de etila e acidifica-se com uma solução molarde ácido clorídrico. As duas fases são separadas. A fase orgânica é lavadacom uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato5 de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido é retomado noéter etílico, depois filtrada e secada. São obtidos 0,61 g (84%) de um pó a-marelo verde.
MH+ = 444,3; ponto de fusão: 278 0C
Etapa C: 3,3'-{octano -1,8- diil bis [óxi -3,1- fenileno carbonil imi-no (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (6-amino benzoato de metila)
À suspensão de 71 mg (1,63 mmol) de hidreto de sódio (60% emdispersão em óleo) à temperatura ambiente em 15 ml de N,N- dimetil for-mamida, são acrescentados 0,72 g (1,63 mmol) do 2-amino -5- ({1-[(3- hi-dróxi benzoil) amino] -2- metil indolizin -3- il} carbonil) benzoato de metilasob argônio. Ao cabo de 15 minutos, são acrescentados 0,30 g (0,82 mmol)de 1,8-diiodo octano. Aquece-se a mistura a 60 0C durante 72 horas. O meioreacional é acidificado com um solução aquosa saturada do hidrogeno-suIfato de potássio, depois extraído ao acetato de etila. A fase orgânica élavada com água, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto desódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo é obtido e dissolvido no mínimo de N,N- dimetil formamida e purifi-cado por cromatografia de exclusão estérica sobre gel Sephadex® LH20(N,N- dimetil formamida). São obtidos 0,50 g (61%) de um pó amarelo.
MH+ = 983,4; ponto de fusão: 213 0C
Etapa D
São acrescentados 0,38 ml de soda (1 M) à solução de 185 mg(0,19 mmol) do diácido carboxílico obtido na etapa precedente em 5 ml demetanol. A solução é concentrada a seco, depois o sólido obtido é retomadona acetona, filtrado e secado. São obtidos 152 mg de pó amarelo (sal dissó-dico, 5 H2O, 0,35 N1N-dimetil formamida).
Ponto de fusão: 263 0C (decomposição)
1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 9,97 (2H, s), 9,12 (2H, d), 8,20(2Η, s), 7,63 (2Η, d), 7,36-7,46 (8H, m), 7,30-8,00 (4H, amplo s), 7,15 (2H,dd), 7,05 (2H, dd), 6,81 (2H, dd), 6,62 (2H, d), 4,07 (4H, t), 1,96 (6H, s), 1,70-1,85 (4H, m), 1,35-1,55 (8H, m).
EXEMPLOS 35 a 41 :
Seguindo-se os processos descritos nas etapas E e F do exem-plo 34, preparam-se os exemplos 35 a 41 por dimerização do 2-amino -5-({1-[(3- hidróxi benzoil) amino] -2- metil indolizin -3- il} carbonil) benzoato demetila (Etapa D do exemplo 34) com os agentes alquilantes adequados (E-xemplos R2 a R6, R10 e R11).
EXEMPLO 42: 3,3'-{(1,4- dioxo butano -1,4- diil) bis [ imino etano -2,1- diilóxi -3,1- fenileno carbonil imino (2-metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (á-cido 6-amino benzóico)
Etapa A: acetato de 3-[(piridin -2- il metil) amino] carbonil} fenila
A 65,0 g (0,36 mol) de ácido 3-acetoxi benzóico em solução em600 ml de dicloro metano, são acrescentados 93 ml (0,66 mol) de trietil ami-na e 160 g (0,36 mole) de benzo triazol -1- il óxi - tris (dimetil amino) fosfôniohexaflúor fosfato (BOP) à temperatura ambiente sob argônio. Ao cabo de 10minutos, são acrescentados gota a gota 32,5 g (0,30 mol) de 2-(amino metil)piridina em solução em 200 ml dicloro metano a 0 °C. Deixa-se voltar o meioreacional à temperatura ambiente, depois se agitar durante 3 horas.
O meio reacional é diluído com o acetato de etila e extrai-se comuma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica élavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobresulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é25 purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (dicloro metano).São obtidos 36,0 g (44%) de um xarope marrom utilizado tal qual na etapaseguinte.
MH+ = 271,1
Etapa B: 3- hidróxi -N- (piridin -2- il metil) benzamida
São acrescentados 11,7 g (0,85 mol) de carbonato de potássioem solução em 86 ml de água a 11,5 g (0,43 mol) de acetato de 3-{[(piridin -2- il metil) amino] carbonil} fenila (Etapa A) em solução em 340 ml de meta-nol. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depoisconcentrada a seco. O resíduo é retomado no acetato de etila e neutraliza-se com 85 ml de uma solução molar de ácido clorídrico. As duas fases sãoseparadas. A fase aquosa é extraída com acetato de etila em 3 retomadas.
As fases orgânicas são reunidas e lavadas com uma solução aquosa satu-rada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio. O sólido obtido apósconcentração a vácuo é lavado no éter etílico e filtrado. Após secado, sãoobtidos 6,3 g (65%) um sólido branco.
MH+= 229,1
Etapa C: [2-(3-{[(piridin -2- il metil) amino] carbonil} fenóxi) etil]carbamato de terc-butila
São acrescentados 3,96 g (90,7 mmols) de hidreto de sódio(55% de dispersão no óleo) por partes à solução de 18,0 g (78,9 mmols) de3- hidróxi -N- (piridin -2- il metil) benzamida em 160 ml de N,N- dimetil for-mamida a 0 0C sob argônio. Após 1 hora, são acrescentados 23,0 g (0,10mol) de (2-bromo etil) carbamato de terc-butila è aquece-se a mistura a 900C durante 16 horas. Derrama-se o meio reacional na água e extrai-se com oacetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturadade cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pres-são reduzida. O produto é purificado por cromatografia instantânea sobresílica-gel (dicloro metano/metanol = 9/1). São obtidos 19,0 g (65%) de umóleo incolor.
MH+= 372,2
Etapa D: [2-(3-{[2- metil indolizin -1- il) amino] carbonil} fenóxi)etil] carbamato de terc-butila
A mistura de 19,0 g (51,1 mmols) de [2-(3-{[(piridin -2- il metil)amino] carbonil} fenóxi) etil] carbamato de terc-butila, 7,1 g (76,7 mmols) decloro acetona e 8,9 g (102 mmols) de brometo de lítio em 100 ml de acetoni-trila é aquecido ao refluxo durante 16 horas. Derrama-se a mistura na água.Lava-se a fase aquosa com quatro retomadas com o acetato de etila. Con-centra-se a fase aquosa para se obter um óleo esverdeado.
Aquece-se ao refluxo a solução da piridina quaternizada em 100ml de acetonitrila, depois são acrescentados 17,8 ml (0,13 mol) de trietil a -mina. Após 3 horas de refluxo sob argônio, concentra-se a seco. Derrama-sena água e extrai-se com o acetato de etila. A fase orgânica é lavada comuma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato desódio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo marrom obtido é filtradosobre sílica H (tolueno) para dar 8,95 g (43%) de um sólido branco.
MH+ .= 410,5; ponto de fusão: 128°C
Etapa E: 5-({1- [(3-{2- [(terc-butóxi carbonil) amino]etóxi} benzoil)amino] -2- metil indolizin -3- il} carbonil) -2- [(triflúor acetil) amino] benzoatode benzila
À suspensão de 9,27 g (24,0 mmols) de 5-(cloro carbonil) -2-[(triflúor acetil) amino] benzoato de benzila em 180 ml de dicloro metano, sãoacrescentados 4,43 ml (43,7 mmols) de piridina e 8,95 g (21,9 mmols) [2-(3-{[2- metil indolizin -1- il) amino] carbonil} fenóxi) etil] carbamato de terc-butila.O meio reacional tornado esverdeado é agitado à temperatura ambiente du-rante 16 horas. Concentra-se a seco e retoma-se o resíduo no éter diisopro-pílico e no etanol. O sólido em suspensão é filtrado, lavado com o éter diiso-propílico e secado. São obtidos 6,29 g (38%) de um pó amarelo.
MH+= 759,6
Etapa F: 5-[(1-{[3-(2-amino etóxi) benzoil] amino}-2-metil indo-lizin -3- il) carbonil] -2- [(triflúor acetil) amino] benzoato de benzila
São acrescentados 16 ml (0,20 mol) de ácido triflúor acético àsuspensão de 6,28 g (8,28 mmols) de 5-({1- [(3-{2- [(terc-butóxi carbonil) a-mino]etóxi} benzoil) amino] -2- metil indolizin -3- il} carbonil) -2- [(triflúor ace-til) amino] benzoato de benzila em 40 ml de dicloro metano. Após 30 minutosde agitação à temperatura ambiente, derrama-se o meio reacional em 1 L deuma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio.
Filtra-se o precipitado, lava-se abundantemente com água, de-pois com o éter diisopropílico e seca-se para serem obtidos 4,5 g (82%) deum pó amarelo.
MH+ = 659,5; ponto de fusão: 219 0C
Etapa G: 3,3'-{(1,4- dioxo butano -1,4- diil) bis [ imino etano -2,1-diil óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2-metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis{6- [(triflúor acetil) amino] benzoato de benzila}
A 82 mg (0,70 mmol) de ácido succínico em solução em 7 ml deN,N- dimetil formamida, são acrescentados 0,4 ml (2,94 mmols) de trietilamina e 0,62 g (1,47 mmol) de BOP®. Ao cabo de 15 minutos, são acrescen-tados 0,92 g (1,40 mmol) de 5-[(1-{[3-(2- amino etóxi) benzoil] amino} -2- me-til indolizin -3- il) carbonil] -2- [(triflúor acetil) amino] benzoato de benzila. Omeio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 48 horas. O meioreacional é diluído com o acetato de etila, filtrado e lavado com acetato deetila, depois secado para dar 0,43 g (44%) de um pó laranja.
MH+ = 1399,7; ponto de fusão: 281 °C
Etapa H: 3,3'-{(1,4- dioxo butano -1,4- diil) bis [imino etano -2,1-diil óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2-metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis{ácido 6- [(triflúor acetil) amino] benzóico}
Agita-se a mistura de 0,42 g (0,30 mmol) de 3,3'-{(1,4- di oxobutano -1,4- diil) bis [ imino etano -2,1- diil óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2-metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis {6- [(triflúor acetil) amino] benzoato debenzila} e de 0,11 g (1,82 mmol) de formiato de amônio em presença de0,10 de paládio sobre carbono (10%) em 3 ml de N,N- dimetil formamida du-20 rante 2 horas à temperatura ambiente. Filtra-se a mistura e concentra-se aseco para serem obtidos 370 mg (quantitativo) de um sólido amarelo.
MH+= 1219,5
Etapa I: 3,3'-{(1,4- dioxo butano -1,4- diil) bis [imino etano -2,1-diil óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2-metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis{ácido 6-amino benzóico)
São acrescentados 1,17 ml de soda (1 M) à suspensão de 365mg (0,30 mmol) do dímero obtido na etapa B acima em 10 ml de metanol.Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Derrama-se omeio reacional em uma solução aquosa saturada de hidrogeno-sulfato de30 potássio. Após filtragem e secagem do precipitado obtido, são obtidos 270mg (88%) de um pó verde.
MH+= 1027,7Etapa J
O produto final é salificado sob a forma de sal de sódio por a-créscimo de 264 mg (0,26 mmol) do diácido carboxílico obtido acima a umasolução contendo 0,50 ml de soda (1 M) em 5 ml de água. A solução é Iiofili-zada. O Iiofilizado é retomado na acetona, filtrado e secado para fornecer250 mg de um pó amarelo (sal dissódico, 5 H2O)
Ponto de fusão: 343 0C (decomposição)
1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 10,00 (2H, s), 9,13 (2H, d), 8,22(4H, s), 7,65 (2H, s), 7,56-7,59 (4H, m), 7,37-7,47 (4H, m), 7,17 (2H, d), 7,06(2H, dd), 7,00-8,00 (4H, amplo s), 6,82 (2H, dd), 6,63 (2H, d), 4,05-4,15 (4H,m), 3,40-3,55 (4H, m), 2,39 (4H, s), 1,97 (6H, s).
EXEMPLO 43: Sal dissódico do 3,3'-{carbonil bis [imino etano -2,1- diil óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido6-amino benzóíco)
Etapa A: 3,3'-{carbonil bis [imino etano -2,1- diil óxi -3,1- fenilenocarbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis {6- [(triflúor acetil)amino]benzoato de benzila}
A 0,92 g (1,40 mmol) de 5-[(1 -{[3-(2-amino etóxi) benzoil] amino}-2- metil indolizin -3- il) carbonil] -2- [(triflúor acetil) amino] benzoato de ben-zila (Etapa F do Exemplo 42) em solução em 10 ml de N,N- dimetil formami-da, são acrescentados 0,18 g (0,70 mmol) de Ν,Ν'-dissuccinimidilcarbonato.
A solução é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, depois ela édiluída com o acetato de etila. O precipitado obtido é filtrado, lavado com oacetato de etila e secado para dar 0,49 g (53%) de um pó amarelo.
MH+= 1346,6
Etapa B: 3,3'-{carbonil bis [imino etano -2,1- diil óxi -3,1- fenilenocarbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino ben-zóico)
São acrescentados 1,45 ml de soda (1 M) à solução de 300 mg(0,22 mmol) do dímero obtido na etapa a acima em 1,5 ml de 1- metil -2- pir-rolidinona. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 16 horas.Derrama-se o meio reacional em 100 ml de água, contendo 120 mg de hi-drogeno-sulfato de potássio. O precipitado obtido é filtrado, lavado com águae secado para fornecer 155 mg (73%) de um pó amarelo - laranja.MH+= 971,5Etapa C
O produto final é salificado sob a forma de sal dissódico. Sãoacrescentados, por parte, 250 mg (0,26 mmol) do diácido carboxílico obtidona etapa B acima a uma solução contendo 0,51 ml de soda (1 M) em 26 mlde água. A solução é concentrada a seco. O sólido é retomado na acetona,filtrado e secado para fornecer 220 mg de um pó amarelo (sal dissódico, 4H2O)
Ponto de fusão: 354-359 0C (decomposição)1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 10,02 (2H, s), 9,14 (2H, d), 8,24(2H, s), 7,64-7,67 (4H, m), 7,34-7,46 (6H, m), 7,17 (2H, d), 7,05 (2H, dd),7,00-8,00 (4H, amplo s), 6,82 (2H, dd), 6,55-6,70 (4H, m), 4,05-4,15 (4H, m),3,35-3,40 (4H, m), 1,97 (6H, s).
EXEMPLO 44: Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano-2,1- diil) óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbo-nil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
Etapa A: (3-{[(piridin -2- il metil) amino] carbonil) fenóxi) acetatode terc-butila
À suspensão de 4,5 g (0,10 mol) de hidreto de sódio (55 % dis-persão no óleo) em 400 ml de N1N- dimetil formamida a 0 0C sob argônio,são acrescentados 23,8 g (0,10 mol) do 3- hidróxi -N- (piridin -2- il metil)benzamida (Etapa B do Exemplo 42) por parte seguido, após 10 minutos de15,4 ml (0,10 mol) de 2- bromo acetato de terc-butila. A mistura é agitada àtemperatura ambiente durante 1 hora. O meio reacional é diluído com o ace-tato de etila e extraído com água. A fase orgânica é lavada com uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e con-centrada sob pressão reduzida. O sólido branco é retomado no éter diiso-propílico, filtrado e secado para dar 26.3 g (74%) de um pó bege.MH+ = 343,2
Etapa B: (3-{[(2-metil indolizin -1- il) amino] carbonil} fenóxi) ace-tato de terc-butila
A mistura de 26,0 g (75,9 mmols) de (3-{[(piridin -2- il metil) ami-no] carbonil} fenóxi) acetato de terc-butila, 6,65 ml (83,5 mmols) de cloro a-cetato e 7,9 g (91,1 mmols) de brometo de lítio em 100 ml de acetonitrila éaquecido ao refluxo durante 16 horas. Deixa-se resfriar à temperatura ambi-ente e são acrescentados 110 ml de água e acetato de etila. Separam-se asduas fases. Lava-se a fase aquosa em duas retomadas com o acetato deetila.
São acrescentados 26,2 g (0,19 mol) de carbonato de potássio àfase aquosa. Aquece-se a solução a 90°C durante 3 horas sob argônio. Ex-trai-se com o acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e con-centrada sob pressão reduzida. São obtidos 7,0 g de um sólido bege utiliza-do tal qual na etapa de acilação.
MH+= 381,5
Etapa C: 5-[(1-{[3-(2- terc-butóxi -2- oxo etóxi) benzoil] amino} -2- metil indolizin -3- il) carbonil] -2- [(triflúor acetil) amino] benzoato de benzila
A 13,0 g (34,2 mmols) do 5-(cloro carbonil) -2- [(triflúor acetil)amino] benzoato de benzila (descrito no pedido de patente W02003084956)em suspensão em 60 ml de dicloro metano, acrescenta-se, gota a gota, umasolução de 12,4 g (32,6 mmols) de (3-{[(2- metil indolizin -1- il) amino] car-bonil} fenóxi) acetato de terc-butila e 2,77 ml de piridina em 100 ml de diclorometano sob argônio. O meio reacional que se colore imediatamente de verdeé agitado à temperatura ambiente durante 19 horas. O meio reacional é dilu-ído com acetato de etila e derramado em uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio. Após decantação, a fase orgânica é lavada com umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódioe concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido é adsorvido sobre sílicae purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (dicloro metano /diéter etílico = 95/5). São obtidos 9,0 g (38%) de um pó amarelo.
MH+ = 730,5; ponto de fusão: 200 °CEtapa D: ácido (3-{[(3-{3-[(benzil óxi) carbonil] -4- [(triflúor acetil)amino] benzo il} -2- metil indolizin -1- il) amino] carbonil} fenóxi) acético
São acrescentados 17 ml (0,22 mol) de ácido trifluoroacético àsuspensão de 7,95 g (10,9 mmols) de 5-[(1-{[3-(2- terc-butóxi -2- oxo etóxi)benzoil] amino} -2- metil indolizin -3- il) carbonil] -2- [(triflúor acetil) amino]benzoato de benzila em 55 ml dicloro metano à temperatura ambiente. Amistura é homogeneizada rapidamente. Agita-se a solução durante 3 horas,concentra-se a seco. Retoma-se o sólido obtido com o éter etílico, filtra-o eseca-o São obtidos 7,25 g (99%) de um pó laranja.
MH+= 674,4; ponto de fusão: 239,5 0C
Etapa E: 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano -2,1- diil)óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis {6-[(triflúor acetil) amino] benzoato de benzila}
A 1,4 g (2,08 mmols) de ácido (3-{[(3-{3-[(benzil óxi) carbonil] -4-[(triflúor acetil) amino] benzo il} -2- metil indolizin -1- il) amino] carbonil} fenó-xi) acético em solução em 8,5 ml de N,N- dimetil formamida, são acrescen-tados 0,3 ml (2,2 mmols) de trietil amina e 0,96 g (2,18 mmols) de BOP® a 00C sob argônio. Ao cabo de 15 minutos, são acrescentados 70 μΙ (1,04mmols) de etano 1,2-diamina. O meio reacional é agitado à temperatura am-biente durante 24 horas; ele se espessa para dar um gel (ao cabo de umahora, são acrescentados 4,5 ml de N,N- dimetil formamida). O meio reacio-nal é diluído com o acetato de etila e lavado com uma solução aquosa satu-rada de bicarbonato de sódio. Um precipitado se forma, é filtrado e lavadocom água e com etanol, depois secado. São obtidos 0,72 de um pó amarelo.
MH+= 1371,6
Etapa F: 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano -2,1- diil)óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis(ácido 6-amino benzóico)
São acrescentados 0,52 ml (1,04 mmols) de soda (2 M) a umasolução de 316 mg (0,23 mmol) do dímero obtido na etapa E acima em 4 mlde 1-metil -2- pirrolidinona. Agita-se a solução à temperatura ambiente du-rante 3 dias. Derrama-se o meio reacional em acetona. O precipitado obtidoé filtrado, depois dissolvido em 100 ml de água ao qual são acrescentados140 mg de hidrogeno-sulafto de potássio. Liofiliza-se a mistura. O resíduoobtido é purificado por cromatografia de exclusão estérica sobre gel Sepha-dex® LH20 (N,N- dimetil formamida). São obtidos 153 mg de um pó amarelo.MH+ = 999,6
Etapa G
São acrescentados de 0,30 ml de uma solução molar de soda àsuspensão de 150 mg (0,15 mmol) do diácido carboxílico obtido na etapa Fprecedentes em 1,5 ml de metanol. A solução é concentrada a seco, depoiso sólido obtido é retomado na acetona, filtrado e secado. São obtidos 155mg de um pó amarelo (sal de dissódico, 5 H2O)
ponto de fusão: 349-354 0C (decomposição)1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 10,02 (2H, s), 9,13 (2H, d), 8,26(2H, t), 8,18 (2H, s), 7,67-7,69 (4H, m), 7,42-7,49 (4H, m), 7,37 (2H, d), 7,18(2H, d), 7,06 (2H, dd), 7,00-8,00(4H, amplo s), 6,85 (2H, dd), 6,66 (2H, d),4,59 (4H, s), 3,10-3,20 (4H, m), 1,97 (6H, s).
EXEMPLOS 45 a 47:
Seguindo-se os processos descritos nas etapas EaGdo exem-plo 44, preparam-se os exemplos 45 a 47 por dimerização do ácido (3-{[(3-{3- [(benzilóxi) carbonil] -4-[(triflúor acetil) amino] benzoil}-2- metil indolizin-1-il) amino] carbonil} fenóxi) acético (Etapa D do exemplo 44) com as diaminascomerciais adequadas.
EXEMPLOS 48 e 49:
Seguindo-se os processos descritos nas etapas E a G do Exem-pio 44, preparam-se os exemplos 48 e 49 por dimerização do ácido 3-(4-amino -3- metóxi benzoil) -1- [3-(metóxi carbonil) fenil] imidazo [1,5-a] piridi-na -7- carboxílico (composto obtido adaptando-se os protocolos descritos nopedido de patente W02006097625) com as diaminas comerciais adequadas.
EXEMPLO 50:
Seguindo-se os processos descritos nas etapas E a G do exem-plo 44, prepara-se o Exemplo 50 por dimerização do ácido 3-[7-(etoxi carbo-nil) -3- {3- metóxi -4- [(triflúor acetil) amino] benzoil} imidazo [1,5-a] piridin -1-il] benzóico (composto obtido adaptando-se os protocolos descritos no pedi-do de patente W02006097625) com a diamina comercial adequada.
EXEMPLO 51: Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [óxi -3,1- fenil enocarbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino ben-zóico)
Etapa A: 2- amino -5- [(1- {[3-(2- hidróxi etóxi) benzoil] amino} -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila
São acrescentados 0,043 g (0,99 mmol) de hidreto de sódio(55% dispersão no óleo) por parte à solução de 0,4 g (0,90 mmol) de 2-amino -5-({1-[(3- hidróxi benzoil) amino] -2- metil indolizin -3- il} carbonil)benzoato de metila (Etapa B do Exemplo 35) em 4,5 ml de N,N- dimetil for-mamida sob argônio a 0 °C. Após 30 minutos, são acrescentados 0,12 ml(1,08 mmol) de acetato de 2-bromo etila e aquece-se a mistura a 70 °C, du-rante uma hora.
Derrama-se o meio reacional em uma solução molar de ácidoclorídrico e extrai-se com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com umasolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturadade cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pres-são reduzida. São obtidos 0,35 g (76%) de um pó amarelo (MH+ = 530,1)que se coloca em suspensão em 100 ml de N,N- dimetil formamida e 20 mlde metanol e ao qual são acrescentados 0,043 g (0,31 mmol) de carbonatode potássio. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, econcentrada a seco. O resíduo obtido é lavado com água abundantemente esecado para fornecer 0,30 g (95%) de um pó amarelo.
MH+= 488,2
Etapa B: 2- amino -5- ({2- metil -1- {(3-{2- metil sulfonil) óxi] etó-xi} benzoil) amino] indolizin -3- il} carbonil) benzoato de metila
À solução de 0,34 g de (0,69 mmol) do 2- amino -5- [(1-{[3-(2-hidróxi etóxi)benzoil] amino} -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato demetila em 9 ml de piridina a -20 0C sob nitrogênio, são acrescentados 59 μΙ(0,76 mmol) de cloreto de mesila. A mistura reacional é agitada durante 2horas a -20 °C, depois é derramada em 100 ml de água. O precipitado obtidoé filtrado, lavado abundantemente com água e secado a vácuo para dar 268mg (70%) de um pó amarelo.
ponto de fusão: 171 °C, MH+ = 566,1
Etapa C: 3,3'-{etano -1,2- diil bis [óxi -3,1- fenil eno carbonil imi-no (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (6-amino benzoato de metila)
À solução de 0,21 g (0,48 m. mole) do 2-amino -5- ({1- [(3- hi-dróxi benzoil) amino] -2- metil indolizin -3- il} carbonil) benzoato de metila(Etapa B do Exemplo 35) em 15 ml de N,N- dimetil formamida a 0 °C sobargônio, são acrescentados 0,021 g (0,48 mmol) de hidreto de sódio (60%dispersão no óleo). O meio reacional se torna vermelho. Ao cabo de 15 mi-nutos, são acrescentados 0,25 mg (0,44 mmol) do composto obtido na eta-pa B acima em solução em 3 ml de N,N- dimetil formamida. Aquece-se amistura a 60 °C durante 12 horas. Deixa-se o meio reacional voltar à tempe-ratura ambiente, depois ele é derramado em uma solução aquosa saturadade hidrogeno-sulfato de potássio. O precipitado obtido é filtrado, lavado a-bundantemente com água, secado a vácuo e o resíduo obtido é purificadopor cromatografia de exclusão estérica sobre gel Sephadex® LH20 (N,N- di-metil formamida). São obtidos 220 mg (54%) de um pó amarelo.
ponto de fusão: 278 0C (decomposição), MH+ = 913,6
Etapa D
A 0,21 g (0,24 mmol) do dímero obtido na etapa E acima em 5ml de 1 -metil -2- pirrolidinona, são acrescentados 0,24 ml de soda (2 M) eagita-se à temperatura ambiente durante 72 horas. Derrama-se o meio rea-cional em 150 ml de acetona. O precipitado amarelo é filtrado e secado parafornecer 73 mg (30%) de um pó amarelo (sal dissódico, 6,35 H2O).ponto de fusão: 286 °C
1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 9,97 (2H, s), 9,12 (2H, d), 8,21(2H, s), 7,65-7,75 (2H, m), 7,35-7,51 (8H, m), 7,00-8,00 (4H, amplo s), 7,25(2H, dd), 7,07 (2H, dd), 6,82 (2H, dd), 6,63 (2H, d), 4,49 (4H, s), 1,98 (6H, s).
EXEMPLO 52: Sal dissódico do 3,3'-[octano -1,8- diil bis (óxi -3,1- fenil enocarbonil imino imidazo[1,5-a] piridina -1,3- diil carbonil)] bis (ácido 6- aminobenzóico)Etapa A: 2-amino -5- ({1- [(difenil metil eno) amino] imidazo [1,5-a]piridin -3- il} carbonil) benzoato de metila
A solução de 2,20 g (5,88 mmol) do 2-amino -5- [(1- bromo imi-dazo [1,5-a] piridin -3- il) carbonil] benzoato de metil (descrito no pedido depatente W02006097625) em 35 ml de N1N- dimetil formamida anidro sobargônio, são acrescentados 3,83 g (11,75 mmols) de carbonato de césio,0,73 g (1,18 mmol) de (±)-2,2'- bis(difenil fosfino) -1,1'- binaftila [Binap], 4,93ml (29,4 mmols) de benzofenoneimina e 0,54 mg (0,59 mmol) de tris-(di ben-zilideno acetona) dipaládio(O) [Pd2(dba)3], depois a mistura é aquecida a 1100C durante 3 horas. O meio reacional é, em seguida, filtrado, depois diluídocom o acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, depois com umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio. Ela é secada sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada a seco para se obter um sólido vermelho. Apóspurificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente tolueno/ acetato de etila / trietil amina = 98/1/1 a 90/9/1), são obtidos 1,18 g (42%)de um pó vermelho - laranja.
MH+ = 475,3
Etapa B: cloridrato de 2- amino -5- [(1- amino imidazol [1,5-a]piridin -3- il) carbonil] benzoato de metila
À solução de 1,92 g (4,05 mmols) da imina obtida na etapa aacima em uma mistura de 40 ml de dicloro metano e 8 ml de metanol, sãoacrescentados 8 ml de éter etílico clorídrico (1 Μ). O meio laranja límpido setorna vermelho-escuro, depois um precipitado se forma. Após uma hora àtemperatura ambiente, o precipitado é filtrado, depois lavado com diclorometano e secado a vácuo a 50 0C para dar 1,18 g (84%) do cloridrato sob aforma de um pó ocre.
MH+ = 311,2
Etapa C: 3,3'-[octano -1,8- diil bis (óxi -3,1- fenil eno carbonilimino imidazo[1,5-a] piridina -1,3- diil carbonil)] bis (6- amino benzoato demetila)
À solução de 0,20 g (0,48 mmol) do diácido 3,3'-[octano -1,8- diilbis (óxi)] benzóico (Exemplo R12) em 2,5 ml de N-metil pirrolidinona, sãoacrescentados sucessivamente 0,35 ml (2,5 mmols) de trietil amina, 0,63 g(1,2 mmol) de PyBOP e 0,50 g (1,44 mmol) do cloridrato de 2- amino -5- [(1 -amino imidazol [1,5-a] piridin -3- il) carbonil] benzoato de metila sob correntede nitrogênio. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 dias, sãoacrescentados 0,13 g (0,24 mmol) de PyBOP. Após 24 horas, o meio reacio-nal é derramado no ácido clorídrico (1M). O precipitado marrom formado élavado com água, depois secado a vácuo a 50 °C. O bruto é dissolvido nomínimo de N,N- dimetil formamida e purificado por cromatografia de exclu-são estérica sobre gel Sephadex® LH20 (N,N- dimetil formamida). São obti-dos 0,34 g (71 %) sob a forma de um pó marrom.
MH+ = 1001,8; ponto de fusão: 187-207 0C
Etapa D: 3,3'-[octano -1,8- diil bis (óxi -3,1- fenil eno carbonilimino imidazo[1,5-a] piridina -1,3- diil carbonil)] bis (ácido 6-amino benzóico)São acrescentados 0,53 ml de soda (1 M) à solução de 0,24 g(0,24 mmol) do dímero obtido na etapa C acima em 1,5 ml de 1-metil -2- pir-rolidinona. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 3 dias. A rea-ção não estando concluída, são acrescentados 0,24 ml de soda (1 M), de-pois ao cabo de 24 horas, derrama-se o meio reacional em uma solução deácido clorídrico (0,1 Μ). O precipitado amarelo formado é filtrado e secado,depois purificado por cromatografia HPLC sobre gel Kromasyl C18 10 μ[Gradiente de purificador A (80% água/ 20% solução aquosa de acetato deamônio 0,1 M) / purificador B (80% acetonitrila/ 20% solução aquosa de ace-tato de amônio 0,1 M) = 65/35 a 35/65]. São obtidos 40 mg (18%) de um póamarelo.
MH+= 943,4
Etapa E
À suspensão de 34 mg (0,04 mmol) do diácido carboxílico obtidona Etapa D acima em 7 ml de metanol, são acrescentados 0,07 ml de soda(1 M). Concentra-se a solução e retoma-se o sólido obtido com a acetona.Filtra-se o insolúvel e seca-se a vácuo a 50 0C para serem obtidos 33 mg deum pó amarelo (sal dissódico, 4,95 moles de água), ponto de fusão: 249 0C1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 10,84 (2H, s), 9,66 (2H, d), 8,82(2Η, s), 8,28 (2Η, d), 7,63 (2H, d), 7,66-7,74 (4H, m), 7,43 (2H, dd), 7,11-7,22(6H, m), 7,00-8,00 (4H, amplo s), 6,55 (2H, d), 4,07 (4H, t), 1,70-1,85 (4H,m), 1,30-1,50 (8H, m).
EXEMPLO 53: Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano-2,1- diil) óxi -3,1- fenil eno carbonil imino imidazo [1,5-a] piridina -1,3- diilcarbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
Seguindo-se os processos descritos nas etapas C a E do Exem-plo 52, prepara-se o Exemplo 53 por dimerização de 2-amino -5- [(1- amino -imidazo [1,5-a]piridin -3- il) carbonil] benzoato de metila (descrito na Etapa Bdo Exemplo 53) com o diácido 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano -2,1-diil) óxi]} benzóico (Exemplo R13).
MH+ = 973,2; ponto de fusão: 281 -286 0C
EXEMPLO 54: Sal de L-Iisina do 1,1'-{octano -1,8- diil bis (óxi -3,1- fenil enocarbonil imino)] bis[3-(4- amino -3- metóxi benzoil) imidazo [ácido 1,5-a]piridina -7- carboxílico]
Etapa A: 1,1'-{octano -1,8- diil bis (óxi -3,1- fenil eno carbonilimino)] bis(3-{3- metóxi -4- [(triflúor acetil) amino] benzoil} imidazo [1,5-a]piridina -7- carboxilato) de etila
À suspensão de 1,0 g (2,59 mmols) do diácido 3,3'-[octano -1,8-diil bis (óxi)] benzóico (Exemplo R12) em suspensão em 26 ml de diclorometano, são acrescentados 1,24 ml (15,5 mmols) de piridina. O meio reacio-nal se torna homogêneo. São acrescentados 0,66 ml (7,77 mmols) de fluore-to de cianogênio. A reação é exotérmica, observa-se a formação de um pre-cipitado branco. Após 3 horas de agitação à temperatura ambiente, o meioreacional é derramado em uma solução aquosa saturada de bicarbonato desódio, extrai-se com o dicloro metano. A fase orgânica é lavada com umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódioe concentrada a seco. O óleo incolor obtido se cristaliza para dar 0,88 g(83%) de um sólido branco.
À solução de 0,6 g (1,33 mmol) do 1-amino -3- {3- metóxi -4-[(triflúor acetil) amino] benzoil} imidazo [1,5-a] piridina -7- carboxilato de etila(obtido adaptando-se os protocolos descritos no pedido de patenteW02006097625) em 14 ml de N,N- dimetil formamida, são acrescentados0,43 ml (5,32 mrriols) de piridina, depois se resfria a solução a 0 °C, antes deserem acrescentados 0,42 ml (4,0 mmols) de trimetil cloro - silano. Agita-sedurante 30 minutos, depois são acrescentados 0,25 g (0,67 mmol) do di flu-oreto de ácido descrito acima. Agita-se durante 5 dias a 50 °C. Derrama-se omeio reacional em uma solução aquosa saturada de sulfato de potássio. Oprecipitado vermelho é filtrado e secado a vácuo, depois purificado por cro-matografia de exclusão estérica sobre gel Sephadex® LH20 (N,N- dimetilformamida). São obtidos 0,42 g (49%) de um pó vermelho.
À solução de 0,40 g (0,32 mmol) do composto obtido na etapa Aacima em 1 ml de água e de 1 ml de metanol, são acrescentados 0,26 g(1,91 mmols) de carbonato de potássio. A mistura reacional é agitada à tem-peratura ambiente durante 5 dias, depois derramada em uma solução aquo-sa de sulfato de potássio. O precipitado formado é filtrado, lavado com águae secado a vácuo a 50 0C. O produto é purificado por cromatografia FPLCsobre gel C8 Kromasyl 10 μ [gradiente metanol/solução aquosa de acetatode amônio 0,02 M/acetonitrila = 5/95/0 a 45/5/50]. Obtém-se uma cera ama-rela que se dissolve no mínimo de N,N- dimetil formamida e derrama-se es-sa solução em 20 ml de água. O precipitado obtido é filtrado, lavado comágua e secado a vácuo a 50 cC para fornecer 7 mg de um pó vermelho.
MH+= 1003,2
Etapa C
À suspensão de 0,01 g (0,01 mmol) do composto obtido na eta-pa C acima em 1 ml de água, são acrescentados 0,003 g (0,02 mmol) de L-lisina. A solução é concentrada a seco e o sólido é retomado na acetona,filtrado e secado a vácuo para fornecer um pó laranja.
MH+ = 1003,2 com TR = 15,34 min. (método A)EXEMPLO 55: cloridrato do 4,4'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano -2,1-diil) óxi]} bis {N- [3- (4- amino -3- metóxi benzoil) -2- metil indolizin -1- il] ben-zamida}
Etapa A: 4,4'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano -2,1- diil)óxi]} bis {N- [3- (4- amino -3- metóxi benzoil) -2- metil indolizin -1- il] benza-mida}
À suspensão de 0,17 g (0,40 mmol) do diácido 4,4'-{etano -1,2-diil bis [imino (2- oxo etano -2,1- diil) óxi]} benzóico (Exemplo R14) em 4 mlde N,N- dimetil formamida, são acrescentados sucessivamente 0,12 ml (0,85mmol) de trietil amina e 0,38 g (0,85 mmol) de BOP®. Ao cabo de 20 minu-tos, são acrescentados 0,24 g (0,81 mmol) de (4-amino-3-metóxi fenil)(1-amino-2-metil indolizin-3-il) metanona (descrito no pedido de patenteWO2003084956) por parte. O meio reacional é agitado à temperatura ambi-ente durante 20 horas, depois são acrescentados 0,38 g (0,85 mmol) deBOP®. Após 5 horas, o meio reacional é derramado na água e extraído como acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada decloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada a seco. O re-síduo obtido é purificado por cromatografia de exclusão estérica sobre gelSephadex® LH20 (N,N- dimetil formamida). São obtidos 41 mg (43%) de umpó marrom.
MH+= 971,3
Etapa B
São acrescentados 0,10 ml de éter etílico clorídrico (1 M) à sus-pensão de 40 mg (0,04 mmol) do dímero obtido na etapa precedente. A so-lução é concentrada a seco e o sólido obtido é retomado na acetona. O inso-lúvel é filtrado a vácuo a 50 0C para fornecer 40 mg de um pó marrom.
ponto de fusão: 223 0C
1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 9,83 (2H, s), 9,30 (2H, d), 8,20-8,40 (2H, m), 8,04 (4H, d), 6,85-7,41 (16H, m), 5,00-6,00 (6H, amplo s), 4,60(4H, s), 3,87 (6H, s), 3,25-3,35 (4H, m), 1,89 (6H, s).
EXEMPLOS 56 a 63:
Seguindo-se os processos descritos nas etapas A e B do exem-plo 55, preparam-se os exemplos 56 a 63 por dimerização do (4- amino -3-metóxi fenil)(1- amino -2- metil indolizin -3- il) metanona (descrito no pedidode patente WO2003084956) com o diácido carboxílico adequado (ExemplosR14 a R22).
EXEMPLO 64: Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano-2,1- diil) óxi -3,1- fenil eno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbo-nil]} bis (ácido 6-ãmino benzóico)
Etapa A: 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano -2,1- diil)óxi -4,1- fenil eno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis {6-[(triflúor acetil) amino] benzoato de benzila}
A 0,40 g (0,96 mmol) do diácido 4,4'-{etano -1,2- diil bis [imino(2- oxo etano -2,1- diil) óxi]} benzóico (Exemplo R14) em solução em 10 mlde N,N- dimetil formamida, são acrescentados 0,55 ml (4,0 mmols) de trietilamina e 0,93 g (2,1 mmols) de BOP®. Ao cabo de 15 minutos, são acrescen-tados 0,95 g (1,92 mmol) de 5-[(1- amino -2-metil indolizin -3-il) carbonil] -2-[(triflúor acetil amino] benzoato de benzila (descrito na patenteW02003084956). O meio reacional agitado à temperatura ambiente durante7 horas. O gel obtido é diluído com N,N- dimetil formamida e o insolúvel éfiltrado, lavado com N1N- dimetil formamida e acetato de etila, depois secadoa vácuo para fornecer 570 mg de um sólido amarelo - laranja.MH+= 1371,6 (-1 uma)
Etapa B: 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano -2,1- diil)óxi -4,1- fenil eno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis(ácido 6-amino benzóico)
São acrescentados 1,46 ml de soda (1 M) à solução de 0,57 g(0,42 mmol) do dímero obtido na etapa A acima em 8 ml de 1-metil -2- pirro-lidinona. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 3 dias. Derra-ma-se o meio reacional em 200 ml de água contendo 400 mg de hidrogeno-sulfato de potássio. Filtra-se o insolúvel e seca-o antes de purificá-lo porcromatografia de exclusão estérica sobre gel Sephadex® LH20 (N,N- dimetilformamida). São obtidos 153 mg de um pó amarelo.MH+= 999,6
Etapa C
O produto é salificado por acréscimo de 0,35 ml de soda (1 M) àsuspensão de 0,18 g (0,15 mmol) do diácido carboxílico obtido na etapa Bacima em 2 ml de metanol. A solução é concentrada a seco, depois o sólidoobtido é retomado na acetona, filtrado é secado. São obtidos 162 mg de umpó amarelo (sal dissódico, 5 H2O)
ponto de fusão: 290-297 0C (decomposição)1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 9,87 (2H, s), 9,12 (2H, d), 8,37 (2H,amplo t), 8,21 (2H, s), 8,06 (4H, d), 7,50-8,00 (4H, amplo s), 7,38-7,44 (4H,m), 7,00-7,12 (6H, m), 6,83 (2H, dd), 6,63 (2H, d), 4,60 (4H, s), 3,25-3,40(4H, m), 1,96 (6H, s).
EXEMPLOS 65 a 70:
Procedendo-se de acordo com os processos descritos nas eta-pas A a C do exemplo 64, preparam-se os exemplos 65 a 70 por dimeriza-ção do 2- amino -5- [(1- amino -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato demetila (descrito no pedido de patente W02003084956) com os diácidos car-boxílicos adequados (exemplos R23 a R28)
EXEMPLO 71:
Procedendo-se conforme os processos descritos nas etapas A aC do exemplo 64, prepara-se o exemplo 71 por dimerização do 3-[(1- amino-2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila (composto obtido adap-tando-se os protocolos descritos no pedido de patente W02003084956) como diácido 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano -2,1- diil) óxi]} benzóico(Exemplo R13).
ponto de fusão: 330-339 0C
1H-RMN [(CD3)2SO, 400 MHz]: 10,10 (2H, s), 9,61 (2H, d), 8,41(2H, amplo s), 8,00-8,10 (4H, m), 7,62-7,70 (4H, m), 7,57 (2H, d), 7,38-7,48(6H, m), 7,23 (2H, dd), 7,15 (2H, dd), 7,00 (2H, dd), 4,56 (4H, s), 3,26 (4H,m), 1,71 (6H, s).
EXEMPLO 72: Sal dissódico do 3,3'-{-1,3- fenil eno bis [sulfonil imino etano -2,1- diil óxi -3,1- fenil eno carbonil imino (2-metil indolizina -1,3- diil) carbonil]}bis (ácido 6-amino benzóico)
A temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio, 1,35 ml(9,6 mmols) de trietil amina são acrescentados a uma suspensão de 0,30 g(0,77 mmol) de hidrogeno-sulfato de ácido 2-amino -5- [(1-amino -2- metilindolizin -3- il) carbonil] benzóico em 4 ml de tetrahidro furano. O meio rea-cional é heterogêneo. Ele é em seguida resfriado a 0 0C e são acrescenta-dos 0,52 ml (4,1 mmols) de cloreto de trimetil silila lentamente. O meio rea-cional passa da cor laranja na cor verde e permanece heterogêneo.
Em paralelo, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitro-gênio, 0,20 ml (1,38 mmol) de trietil amina, depois 0,40 g (0,76 mmol) dePyBOP são acrescentados a uma suspensão de 0,20 g (0,34 mmol) do diá-cido 3,3'-[1,3- fenil eno bis (sulfonil imino etano -2,1- diil óxi)] benzóico em2,7 ml de N,N- dimetil formamida. O meio reacional é agitado durante 40 mi-nutos, depois é acrescentado via uma cânula à suspensão da amina sililada.
Após 20 horas de agitação, a mistura reacional é derramada em 30 ml deágua e 0,54 ml de ácido sulfúrico concentrado. O precipitado obtido é filtra-do, lavado com água até pH neutro. O produto é purificado por cromatogra-fia FPLC sobre gel C8 Kromasyl 10 μ [gradiente metanol/solução aquosa deacetato de amônio 0,02 M/acetonitrila = 5/95/0 a 45/5/50]. São obtidos 140mg de uma cera amarela que se dissolve no mínimo de N1N- dimetil forma-mida e derrama-se essa solução em 200 ml de água. O precipitado obtido éfiltrado, lavado com água e secado a vácuo a 50 0C para fornecer um póamarelo.
O diácido carboxílico obtido é salificado por acréscimo dos equi-valentes de uma solução molar de soda, após concentração e secagem dopó a vácuo a 50 °C, obtém-se um pó amarelo (sal dissódico, 8 moles de á-gua). ponto de fusão: 308 0C
1H-RMN [(CD3)2SO, 400 MHz]: 10,02 (2H, amplo s), 9,10 (2H, d),8,15-8,19 (4H, m), 7,85 (2H, d), 7,55-7,65 (6H, m), 7,35-7,42 (6H, m), 6,95-7,05 (4H, m), 6,78 (2H, dd), 6,60 (2H, d), 3,98 (4H, amplo t), 3,13 (4H, amplot), 1,94 (6H, s) (os prótons dos -NH2 dão um sinal amplo 6,0-9,0 ppm).
EXEMPLOS 73 a 104:
Procedendo-se segundo o protocolo descrito no Exemplo 72,preparam-se os exemplos 73 a 104 por dimerização do ácido 2- amino -5-[(1- amino -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzóico (composto obtido adap-tando-se os protocolos descritos no pedido de patente W02003084956) como diácido carboxílico adequado (Exemplos R31 a R37, R18 e R38 a R61respectivamente).EXEMPLO 105:
Etapa A: 5-{[1-({3-[2-(glicil amino) etóxi] benzoil} amino) -2- metilindolizin -3- il] carbonil} -2- [(triflúor acetil) amino] benzoato de benzila
Seguindo-se o processo descrito na etapa G do exemplo 42,realiza-se o acoplamento do 5-[(1-{[3-(2-amino etóxi) benzoil] amino} -2- me-til indolizin -3- il) carbonil] -2- [(triflúor acetil) amino] benzoato de benzila(descrito nas Etapas F, Exemplo 42) com a N-terc-butoxi carbonil glicina. Ocomposto obtido é em seguida desprotegido com o ácido triflúor acético parafornecer a amina, segundo o processo descrito na etapa F do exemplo 42.
MH+= 716,1
Etapa B: 5{[1-({3-[2-({[({3-[(3-{3-[(benzoil óxi) carbonil] -4- [(triflú-or acetil) amino] benzoil} -2- metil indolizin -1- il) carbamoil] fenóxi} acetil)amino] acetil} amino) etóxi] benzoil} amino) -2- metil indolizin -3- il] carbonil} -2- [(triflúor acetil) amino] benzoato de benzila
Seguindo-se o processo descrito na etapa G do exemplo 42,realiza-se o acoplamento da amina obtida na etapa A acima com o ácido (3-{[(3-{3-[(benzil óxi) carbonil] -4- [(triflúor acetil) amino] benzoil} -2- metil indo-lizin -1- il) amino] carbonil} fenóxi) acético (descrito na etapa D do exemplo 44).
MH+= 1371,3
Etapa C
Seguindo-se o processo descrito nas etapas B e C do exemplo8, realiza-se a desproteção do composto obtido na etapa A acima, depois asalificação do diácido carboxílico com a soda (sal dissódico, 6,2 moles deágua).
ponto de fusão: 313-318°C
1H-RMN [(CD3)2SO, 400 MHz]: 9,99 (2H, d), 9,15 (2H, d), 8,40(1H, t), 8,24 (1H, t), 8,15 (2H, d), 7,61-7,69 (4H, m), 7,36-7,49 (6H, m), 7,21(1H, d), 7,14 (1H, d), 7,07 (2H, dd), 6,83 (2H, dd), 6,69 (2H, d), 4,65 (2H, s),4,08 (2H, t), 3,81 (2H, d), 3,48 (2H, m), 1,95 (6H, s) (os prótons dos -NH2dão um sinal amplo 6,0-9,0 ppm).
EXEMPLO 106: Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [oxi etano -2,1- diilóxi -4,1- fenil eno (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-aminobenzóico)
Etapa A: 3,3'-{etano -1,2- diil bis [oxi etano -2,1- diil óxi -4,1- fenileno (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (6-amino benzoato de metila)
À solução de 0,70 g (1,81 mmol) do 2-amino -5- [(1- bromo -2-metil indolizin -3- il) carbonil benzoato de metila (descrito no pedido de pa-tente W020055028476) e 0,51 g (0,92 mmol) do 2,2'-[etano -1,2- diil bis (óxietano -2,1- diil óxi -4,1- fenil eno)] bis (4,4,5,5- tetrametil -1,3,2- dioxa boro-lano) (Exemplo R65) em 26 ml de dimetóxi etano desgaseificada, são acres-centados 5,42 ml de uma solução de fosfato de potássio (1M) e 132 mg(0,18 mmol) de PdCI2 (dppf). Aquece-se a mistura a 100 °C, durante 24 ho-ras, são acrescentados 66 mg de PdCI2 (dppf) ao cabo de 6 horas. A mistu-ra reacional é diluída com dicloro metano e filtrada. O filtrado é lavado comágua e secado sobre sulfato de sódio e concentrado a seco. O sólido obtidoé purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente éterdiisopropílico / metanol = 100/0 a 90/10). São obtidos 437 mg (53 % de umsólido amarelo.
MH+ = 915,3; ponto de fusão: 186 0C
Etapa B: 3,3'-{etano -1,2- diil bis [oxi etano -2,1- diil óxi -4,1- fenileno (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
Aquece-se ao refluxo a solução de 0,42 g (0,46 mmol) do díme-ro obtido na etapa A acima, em presença de 1,38 ml de soda (1M) em 5 mlde metanol e 5 ml de 1,4-dioxano durante 5 horas. A mistura reacional é he-terogênea, é diluída com metanol e água até a obtenção de uma soluçãoque é derramada em 150 ml de água, contendo 182 mg de hidrogeno - sulfa-to de potássio. O precipitado obtido é filtrado e lavado abundantemente comágua, depois secado a vácuo a 50 0C para fornecer 0,36 g (88 %) de um póamarrom-laranja.
MH+ = 887,2
EtapaC
São acrescentados 0,59 ml der soda 1M) à suspensão de 0,27 g(0,30 mmol) do diácido carboxílico obtido na etapa B abaixo em 50 ml demetanol. A solução é concentrada a seco. O sólido obtido é retomado naacetona, filtrado e secado a vácuo a 50 0C para fornecer um pó amarelo 0,25g (88 %) de um pó amarelo (sal dissódico, 4 moles de água)ponto de fusão: 257 0C
1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 9,02 (2H, d), 8,22 (2H, s), 7,43(4H, d), 7,33 (4H, d), 7,00-8,00 (4H, amplo s), 6,97-7,09 (6H, m), 6,78 (2H,dd), 6,60 (2H, d), 4,17 (4H, t), 3,81 (4H, t), 3,68 (4H s), 2,03 (6H, s).
EXEMPLOS 107 a 109:
Procedendo-se segundo os processos descritos nas etapas A aC do exemplo 106, preparam-se os exemplos 107 a 109 por dimerização do2-amino -5- [(1- bromo -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila(descrito no pedido de patente W020055028476) com os diésteres ou diáci-dos borônicos adequados (Exemplos R66 a R68).
EXEMPLO 109: Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2-oxo etano-2,1- diil) óxi -3,1- fenileno (2-metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)
Etapa A: 2- amino -5- ({1- [3-(2- terc-butóxi -2- oxo etóxi) fenil] -2- metil indolizin -3- il} carbonil) benzoato de metila
A mistura de 2,78 g (7,18 mmols) de 2-amino-5-[(1-bromo-2-metil indolizin -3- il) carbonil benzoato de metila (descrita no pedido de pa-tente W02005028476), de 3,6 g (10,8 mmols) de [3-(4,4,5,5- tetrametil -1,3,2- dioxo borolan -2- il) fenóxi] acetato de terc-butila (CAS 769968-18-5;descrita no pedido de patente W02004084813), 0,73 g (1,0 mmol) Pd-Cl2(dppf) em 22 ml de uma solução molar de fosfato de potássio e 100 ml de1,2- dimetóxi etano é aquecido a 100 0C sob argônio. Ao cabo de 2 horas ede 4 horas, são acrescentados 100 mg de PdCI2(dppf) suplementares. Aocabo de 6 horas a 100°C sob argônio, deixa-se o meio reacional voltar àtemperatura ambiente, depois se filtra-o. A solução orgânica é lavada comágua, com uma solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfatode sódio e concentrada a seco. O resíduo obtido é purificado por cromato-grafia instantânea sobre sílica-gel (gradiente dicloro metano / éter diisopropí-Iico = 100/0 a 0/100) para dar 2,84 g (77%) de um pó amarelo.MH+ = 515,2; ponto de fusão: 81 0C
Etapa B: ácido (3-{3-[4- amino -3- (metóxi carbonil) benzoil] -2-metil indolizin-1-il} fenóxi) acético
A solução de 3,68 g (6,65 mmols) do 2- amino -5- ({1-[3-(2-terc-butóxi -2- oxo etóxi) fenil] -2- metil indolizin -3- il} carbonil) benzoato de meti-la em 11 ml de ácido triflúor acético e 35 ml de dicloro metano à temperaturaambiente durante 4 horas. Derrama-se o meio reacional na água e extrai-secom o dicloro metano. A fase orgânica é parcialmente concentrada, o preci-pitado amarelo formado é filtrado e lavado com éter diisopropílico, depoissecado para dar 2,75 g (92%) de um pó amarelo.
MH+ = 459,2; ponto de fusão: 160 0C
Etapa C: 3,3'-{ etano -1,2-diilbis[ imino (2-oxo etano -2,1-diil) óxi-3,1- fenileno (2- metil indolizina -1,3-diil) carbonil]} bis (6-amino benzoato demetila)
A 0,9 g (1,96 mmol) de ácido 2-amino-5- ({1-[3-(carbóxi metóxi)fenil] -2- metil indolizin -3-il} carbonil) benzóico, são acrescentados 0,55 ml(3,93 mmols) de trietil amina e 1,12 g (2,16 mmols) de PyBOP a 0 0C sobargônio em 7 ml de Ν,Ν-dimetil formamida. Ao cabo de 10 minutos, são a-crescentados 66 μΙ (0,98 mmol) de etano 1,2-diamina. O meio reacional éagitado à temperatura ambiente durante 22 horas, depois é derramado naágua e extrai-se com o acetato de etila. A fase orgânica é lavada com umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódioe concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido é purificado por croma-tografia instantânea sobre sílica-gel (dicloro metano / metanol = 97/3) paradar 0,68 g (73 %) de um pó amarelo.
MH+ = 941,8; pónto de fusão: 165 0C
Etapa D: 3,3'-{ etano -1 ^-diilbisf imino (2-oxo etano -2,1-diil) óxi-3,1- fenileno (2- metil indolizina -1,3-diil) carbonil]} bis (6-amino benzóico)
A solução de 0,61 g (0,65 mmol) do dímero obtido na etapa Eacima e de 1,6 ml de soda (1M) em 11 ml de dimetil sulfóxido é aquecida a100 0C durante 10 minutos, depois ela é derramada em 500 ml de uma solu-ção aquosa contendo 0,22 g de hidrogeno-sulfato de potássio. Extrai-se como acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa satu-rada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de exclusão es-térica sobre gel Sephadex® LH20 (N,N- dimetil formamida). São obtidos 424mg (72 %) de um pó amarelo.
MH+ = 913,7.
Etapa E
São acrescentados 0,91 ml de soda (1 M) à suspensão de 424mg (0,46 mmol) do diácido carboxílico obtido na etapa D precedente em 40ml de metanol. A solução é concentrada a seco, depois o sólido obtido é re-tomado na acetona, filtrado e secado a vácuo a 50 °C. São obtidos 405 mgde um pó amarelo (sal dissódico, 4 H2O).
ponto de fusão: 237 0C
1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 9,00 (2H, d), 8,50 (2H, amplo t),8,23 (2H, s), 7,36-7,54 (6H, m), 6,92-7,08 (8H, m), 7,00-8,00 (4H, amplo s),6,80 (2H, dd), 6,62 (2H, d), 4,55 (4H, s), 3,25-3,35 (4H, m), 2,06 (6H, s).EXEMPLO 111
Seguindo-se os processos descritos nas etapas C a E do exem-plo 110, prepara-se o exemplo 111 por dimerização do ácido (3-{3-[4-amino -3- (metóxi carbonil) benzoil] -2- metil indolizin -1- il} fenóxi) acético (etapa Bdo exemplo 110) com o hexano -1,6- diamina
EXEMPLOS 112 e 113
Etapa A: ácido (4-{3-[4-amino -3- (metóxi carbonil) benzoil] -2-metil indolizin -1- il} fenóxi) acético
Seguindo-se os processos descritos nas etapas A e B do exem-plo 110, prepara-se (4-{3-[4-amino -3- (metóxi carbonil) benzoil] -2- metil in-dolizin -1- il} fenóxi) acético a partir de [4-(4,4,5,5- tetrametil -1,3,2- dioxabo-rolan -2-il) fenóxi] acetato de terc-butila (CAS 769968-17-4; descrito no pedi-do de patente W02004084813) e de 2-amino-5-[(1-bromo-2- metil indolizin-3-il) carbonil] benzoato de metila (descrito no pedido de patenteWO2005028476).
MH+ = 459,1; ponto de fusão: 239 0CEtapa Β: São obtidos os exemplos 112 e 113, Seguindo-se osprocessos descritos nas etapas C a E do exemplo 110, por dimerização doácido (4-{3-[4 -amino -3- (metóxi carbonil) benzoil] -2- metil indolizin -1-il} -fenóxi) acético com o etano 1,2- diamina e o hexano -1,6- diamina respecti-vãmente.
EXEMPLOS 114 a 116
Adaptando-se os processos descritos nas Etapas A e B do e-xemplo 64, depois na etapa C do exemplo 54, preaparam-se os exemplos114 a 116 por dimerização do 2-amino -5-{[6-(2- amino etóxi) -1-metóxi -2-metil indolizin -3-il] carbonil} benzoato de metila (composto obtido adaptan-do-se os protocolos descritos no pedido de patente W020055028476) comos diácidos carboxílicos adequados (exemplos R62 a R64).
Preparação de heterodímeros agonistas dos FGFRsEXEMPLO 117: sal dissódico do diácido 2-amino-5-[(1-{[3-(2-{[2- ({[3 - ({[3-(4-amino -3- carbóxi benzoil) imidazo[1,5-a]piridin -1- il] amino} carbonil) fe-nóxi] acetil} amino) etil] amino} -2- oxo etóxi) benzoil] amino} -2- metil indoli-zin -3- il) carbonil] benzóico
Etapa A: ácido 3-{2-[{(2-{[(3-{[(3-{3-[(benzilóxi) carbonil] -4- [(tri-flúor acetil) amino] benzoil] -2- metil indolizin -1- il) amino] carbonil} fenóxi)acetil] aminojetil) amino] -2- oxo etóxi} benzóico.À 1,1 g (2,62 mmols) do diácido 3,3'-{ etano -1,2-diilbis[ imino (2-oxo etano -2,1-diil) óxi]} benzóico (exemplo R13) colocado em suspensãoem 26 ml de dicloro metano, são acrescentados sucessivamente 0,73 ml(5,23 mmols) de trietilamina, 0,34 g (0,65 mmol) de PyBOP e após 15 minu-tos 0,32 g (0,65 mmol) da benzil 5-[(1- amino -2- metil indolizin -3- il) carbo-nil] -2- [(triflúor acetil) amino] benzoato de benzila (descrito no pedido de pa-tente W003084956). A mistura reacional é agitada à temperatura ambientedurante 4 horas, depois derramada em uma solução de bicarbonato satura-da. O precipitado obtido é filtrado, depois dissolvido em água. A solução a-quosa é acidificada e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavadacom água, depois secada sobre sulfato de sódio e concentrada a seco. Apóspurificação do sólido obtido sobre por cromatografia de exclusão estéricasobre gel Sephadex® LH20 LH20 (N,N- dimetil formamida), são obtidos 240mg (41%) de um pó amarelo.
MH+ = 894,5; ponto de fusão: 196,6 0C
Etapa B: 2-amino-5-({1-[(3-{2-[(2-{[(3-{[(3-{3-[(benzilóxi) carbonil]-4- [(triflúor acetil) amino]benzoil} -2- metil indolizin -1- il) amino] carbonil}fenóxi) acetil] amino} etil) amino] -2- oxo etóxi} benzoil) amino] imidazo [1,5-a]pirin -3- il} carbonil) benzoato de metila.
A 232 mg (0,26 mmol) do ácido carboxílico obtido na etapa Aacima dissolve-se em 1,2 ml de N,N- dimetil formamida sob nitrogênio, sãoacrescentados sucessivamente 0,12 ml (0,78 mmol) de trietilamina, 0,19 g(0,36 mmol) de PyBOP e após 15 minutos 135 mg (0,39 mmol) do cioridratodo 2-amino-5-[(1-amino imidazo[1,5-a]piridin -3-il) carbonil] benzoato de me-tila (etapa B do exemplo 53) e 6 ml de N,N- dimetil formamida. Após 4 horasde agitação à temperatura ambiente, são acrescentados 0,14 g de PyBOP.Após 16 horas, a mistura reacional é diluída com N,N- dimetil formamida efiltrado.
A 100 mg de sólido obtido (éster ativado) em solução em 1,5 mlde N,N- dimetil formamida, são acrescentados 42 mg de cloridrato do 2-amino-5-[(1-amino imidazo[1,5-a]piridin -3-il) carbonil] benzoato de metila e10 μΙ de trietilamina. À temperatura ambiente a reação não evolui, aquece-sea 60°C durante 48 horas, após ter acrescentado 14 μΙ de trietilamina e 52 mgde PyBOP. O meio reacional é filtrado e o sólido obtido é purificado porcromatografia de exclusão estérica sobre gel Sephadex® LH20 (N,N- dimetilformamida). São obtidos 51 mg (17%) de um pó amarelo.
MH+= 1187,1
Etapa C: diácido 3-{2-[(2-{[(3-{[(3-{3-[(benzilóxi) carbonil] -4- [(tri-flúor acetil) amino]benzoil} -2- metil indolizin -1- il) amino] carbonil} fenóxi)acetil] amino} etil) amino] -2- oxo etóxi} benzóico
São acrescentados 0,2 ml de soda (1 M) à solução de 71 mg(0,06 mmol) do heterodímero obtido na etapa B acima em 1,2 ml de dimetilsulfóxido e agita-se a solução à temperatura ambiente. Ao cabo de 48 horas,são acrescentados 0,18 ml de soda (1 M), depois se agir durante 24 horas. Asolução é em seguida derramada em uma solução aquosa saturada de hi-drogeno-sulfato de potássio, o precipitado obtido é filtrado e secado. O sóli-do obtido é purificado por cromatografia de exclusão estérica sobre gel Se-phadex® LH20 (N,N- dimetil formamida) para fornecer 24 mg (41%) de umpó amarelo.
MH+= 986,8
Etapa D:
São acrescentados 45,5 μΙ de soda (1 M) à solução de 23 mg(0,02 mmol) do dímero obtido na etapa C acima em 30 ml de metanol. Con-centra-se a solução a seco e retoma-se o sólido na acetona. O sólido é fil-trado e secado a vácuo a 50°C durante 48 horas para fornecer 16 mg (67%)de um pó amarelo (sal dissódico, 6 H2O).
ponto de fusão: 278,3 0G
1H-RMN [(CD3)2SO, 250 MHz]: 10,90 (1H, amplo s), 10,05 (1H,amplo s), 9,68 (1H, d), 9,12 (1H, d), 8,95 (1H, amplo s), 8,35-8,60 (2H, m)8,28 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,00-8,00 (15H, m), 6,81 (1H, dd), 6,61 (2H, dd),4,61 (2H, s), 4,57 (2H, s), 3,25-3,42 (4H, m) 1,96 (6H s).
EXEMPLO 118: sal de L-Iisina do ácido 2-amino -5- ({1 -[(3-{2-[(2-{[(4-{[3-(4-amino -3- carboxi benzoil) -2- metil indolizin -1 - il] carbamoil} fenóxi) acetil]amino} etil) amino] -2- oxo etóxi} benzoil)amino] -2- metil indolizin -3- il} car-bonil) benzóico.
Procedendo-se segundo os processos descritos nas etapas A eB do exemplo 72, prepara-se o exemplo 118 por dimerização do ácido 2-amino -5-[(1-amino -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzóico (composto ob-tido adaptando-se os protocolos descritos no pedido de patenteW02003084956) com o ácido 3-{2-[(2-{[(4- carboxi fenóxi) acetil] amino} etil)amino] -2- oxo etóxi} benzóico (exemplo R69)
ponto de fusão: 213 0C
1H-RMN [(CD3)2SO, 400 MHz]: 10,05 (1H, amplo s), 9,96 (1H,amplo s), 9,13 (2H, dd), 9,12 (1H, d), 8,30-8,38 (2H, m), 8,11-8,15 (2H, m),8,06 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,46-7,50 (4H, m), 7,35 (3H, dd), 7,19 (2H, dd),7,00-7,09 (4H, m), 6,85-6,77 (2H, m), 6,66 (2H, d), 4,59 (2H, s), 4,56 (2H, s),3,13 (4Η, t), 2,69 (4Η, t), 1,95 (3Η, s) 1,93 (3Η, s), 1,30-1,74 (10Η, m).
EXEMPLO 119: sal dissódico do ácido 2-amino -5- ({1-[(20-{[3- (4- amino -3-carboxi benzoil) -1- metóxi -2- metil indolizin -8- il] óxi} -3,6,9,12,15,18- hexa-oxáicos -1- il) óxi] -2- metil indolizin -3- il} carbonil) benzóico.
Etapa A: 2-amino -5- ({8-[(20-iodo -3,6,9,12,15,18- hexaoxáicos-1- il) óxi] -1- metóxi -2- metil indolizin -3- il} carbonil) benzoato de metila
À solução de 2,0 g (5,64 mmols) de 2-amino -5-[(8-hidróxi -1-metóxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila (descrito na eta-pa F do exemplo 1) em 56 ml de tetrahidro furano, são acrescentados gota agota 12 ml (6,0 mmols) de hexametil dissilil amideto de potássio (solução 0,5M no tolueno) a -20 0C sob nitrogênio. Observa-se a formação de um precipi-tado vermelho. Deixa-se voltar a mistura à temperatura ambiente e acres-centam-se 18,5 g (33,9 mmols) de 1,20-diiodo -3,6,9,12,15,18- hexaoxaico-sano (exemplo R1). Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 18horas. Derrama-se o meio reacional em uma solução de ácido clorídrico (1M) e extrai-se com uma mistura acetato de etila/tetrahidro furano. A fase or-gânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, se-cada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoobtido é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradientedicloro metano/metanol: 100/0 a 90/10). São obtidos 2,3 g (53%) de um óleoamarelo.
MH+= 773,1
Etapa B: 2-amino -5- ({1-[(20-{[3- (4- amino -3- carboxi benzoil) -1- metóxi -2- metil indolizin -8- il] óxi} -3,6,9,12,15,18- hexaoxáicos -1- il) óxi]-2- metil indolizin -3- il} carbonil) benzoato de metila.
A solução de 0,63 g (1,94 mmol) de 2-amino -5-[(-1 hidróxi -2-metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato de metila (descrito no pedido de pa-tente WO 2003084956) em 7 ml de tetrahidro furano, são acrescentados go-ta a gota 3,88 ml (1,94 mmol) de hexametil dissilil amideto de potássio (solu-ção 0,5 M no tolueno) a -20 0C sobre nitrogênio. Observa-se a formação deum precipitado vermelho ao qual são acrescentados 0,5 g (0,65 mmol) doderivado iodado obtido na etapa A acima. Agita-se a solução à temperaturaambiente durante 18 horas. Derrama-se o meio reacional em uma soluçãoaquosa saturada de sulfato de potássio e extrai-se com uma mistura de ace-tato de etila/tetrahidro furano. A fase orgânica é lavada com uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromato-grafia instantânea sobre sílica-gel (gradiente dicloro metano/metanol: 100/0a 90/10). São obtidos 0,42 g (67%) em um óleo amarelo.
MH+ = 969,3 com TR = 22,05 (método A)
Etapa C
Procedendo-se segundo o processo descrito nas etapas DeEdo exemplo 7, realiza-se a saponificação do diéster metílico obtido na etapaprecedente e a salificação com a soda (sal dissódico, 4,5 moles de água)
ponto de fusão: 280 °C
1H-RMN [(CD3)2SO, 400 MHz]: 9,07 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,12(2H, d), 7,55 (1H, d), 7,34 (2H, dd), 6,96 (1H, dd), 6,71 (1H, ddd), 6,52-6,60(3H, m), 6,36 (1H, d), 4,22 (2H, amplo t), 4,06 (2H, amplo t), 3,83 (2H, amplot), 3,76 (3H, s), 3,46-3,67 (22H, m), 1,98 (3H, s), 1,91 (3H, s) (os prótons dos-NH2 dão um sinal amplo 6,0-9,0 ppm).
EXEMPLO 120: sal dissódico do ácido 2-amino -5- ({6-[(20-{[3- (4- amino -3-carboxi benzoil) -1- metóxi -2- metil indolizin -8- il] óxi} -3,6,9,12,15,18- hexa-oxáicos -1- il) óxi] -1- metóxi -2- metil indolizin -3- il} carbonil) benzóico.
Procedendo-se segundo o processo descrito nas etapas BeCdo exemplo 119, prepara-se o exemplo 120 a partir do 2-amino -5- ({8-[(20-iodo -3,6,9,12,15,18- hexaoxáicos -1- il) óxi] -1- metóxi -2- metil indolizin -3-il} carbonil) benzoato de metila (descrito na etapa A do exemplo 119) e do 2-amino -5- [(6-hidróxi -1- metóxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzoato demetila (descrito na etapa F do exemplo 11) (sal dissódico, 6,4 moles de á-gua).
ponto de fusão: 274 °C
1H-RMN [(CD3)2SO, 400 MHz]: 8,89 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,12(2H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,34 (2H, m), 6,85 (1H, dd), 6,53-6,60 (3H, m), 6,37(1H, d), 4,21 (2H, amplo t), 4,03 (2H, amplo t), 3,83 (2H, amplo t), 3,80 (3H,s), 3,70-3,77 (5Η, m), 3,46-3,65 (20Η, m), 1,93 (3Η, s), 1,91 (3Η, s) (os pró-tons dos -NH2 dão um sinal amplo 6,0-9,0 ppm).
EXEMPLO 121: sal dissódico do ácido 2-amino -5- ({1-[(20-{4-[3- (4- amino -3- carbóxi benzoil) -1- metóxi indolizin -2- il] fenóxi} -3,6,9,12,15,18- hexao-xáicos -1 - il) óxi] -2- metil indolizin -3- il} carbonil) benzóico.
Etapa A: 2-amino -5-[(2- {4-[(20-iodo -3,6,9,12,15,18- hexaoxái-cos -1- il) óxi] -1- metil indolizin -3- il} carbonil) benzoato de metila
Procedendo-se segundo o processo descrito na etapa A do e-xemplo 119, prepara-se o 2-amino -5- [(2-{4-[(20-iodo-3,6,9,12,15,18- hexa-oxáicos -1 - il) óxi] fenil} -1 - metóxi indolizin -3- il} carbonil) benzoato de metila(óleo marrom) por alquilação do 2-amino-5-{[2-(4-hidróxi fenil) -1- metóxi in-dolizin -3- il] carbonil} benzoato de metila (composto obtido, adaptando-se osprotocolos descritos no pedido de patente W02003084956) com o 1,20-diiodo-3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosano (exemplo R1).
MH+= 835,2 com TR = 21,15 minutos (método A)
Etapa B: 2-amino-5-({1-[(20-{4-[3-âmino-3-carboxi benzoil)-1-metóxi indolizin -2- il]fenóxi}-3,6,9,12,15,18- hexaoxaicos -1- il)óxi]-2-metilindolizin -3- il} carbonil) benzoato de metila
Procedendo-se segundo o processo descrito na etapa B do e-xemplo 119, prepara-se 2-amino -5- ({1- [(20- {4- [3-(4- amino -3- carbóxibenzoil) -1-metóxi indolizin -2- il] fenóxi} -3,6,9,12,15,18- hexaoxaicos -1- il)óxi] -2- metil indolizin -3- il} carbonil) benzoato de metila (óleo amarelo) poralquilação do 2-amino -5- [(1- hidróxi -2- metil indolizin -3- il) carbonil] benzo-ato de metila (descrito no pedido de patente W02003084956) com o deriva-do iodado obtido na etapa A acima.
MH+ = 1031,3 com TR = 22,79 minutos (método A)
Etapa C
Mesmo procedimento da etapa C do exemplo 119 (sal dissódico,8 moles de água)
ponto de fusão: 196 0C
1H-RMN [(CD3)2SO, 400 MHz]: 9,04 (1H, d), 8,80 (1H, d), 8,13(2H, dd), 7,56 (2H, dd), 7,33 (1H, dd), 7,13 (2H, d), 7,04 (1H, dd), 6,93-6,96(2Η, m), 6,70-6,76 (4Η, m), 6,56 (1 Η, dd), 6,12 (1Η, d), 4,07 (2Η, amplo t),4,00 (2H, amplo t), 3,62-3,70 (4H, m), 3,60 (3H, s), 3,45-3,59 (20H, m), 1,98(3H, s) (os prótons dos -NH2 dão um sinal amplo 6,0-9,0 ppm).
Preparação e/ou referências dos reagentes utilizados nas etapasde dimerizações dos exemplos 1 a 121 descritos acima.EXEMPLO R1: 1,20-diiodo -3,6,9,12,15,18- hexaoxaicosano
CAS 153399-56-5; J.-F. Nierengarten, C. O. Dietrich-Bucheckeret J.-P Sauvage, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116(1), 375-376.
EXEMPLO R2: 1,17-diiodo -3,6,9,12,15- pentaoxa heptadecanoCAS 118798-05-3; C. O. Dietrich-Buchecker et J.-P Sauvage,
Angew. Chern., 1989,101(2), 192-194.EXEMPLO R3: 1,14-diiodo -3,6,9,12- tetraoxatetradecano
CAS 76871-59-5; L. A Frederick, Τ. M. Fyles, Ν. P. Gurprasad,D. M. Whitfield, Can. J. Chem, 1981, 59, 1724-1733.EXEMPLO R4: 1 -iodo-2- {2-[2-(2-iodo etóxi) etóxi] etóxi} etano
CAS 36839-56-2; Ν. K. Dalley, Κ. E. Krakowiak, J. S. Bradshaw,Μ. M. England, X. Kou, R. M. Izatt, Tetrahedron, 1994, 50(9), 2721-2728.EXEMPLO R5: 1-iodo -2- [2-(2-iodo etóxi) etóxi] etanoCAS 36839-55-1: comercialEXEMPLO R6: 1-bromo -2- (2-bromo etóxi) etanoCASO 5414-19-7: comercialEXEMPLO R7: etano -1,2- diil bis (oxi etano -2,1- diil óxi -3,1- fenileno metileno) dimetano sulfonato
À solução de 0,40 g (1,10 mmol) do [etano -1,2- diil bis (oxi eta-no -2,1- di il óxi -3,1- fenileno)]dimetanol (CAS 197573-04-9; J. E. Kickham.,S. J. Loeb, S. L. Murphy, Chemistry-A European Journal, 1997, 3(8), 1203-1213) em 8 ml de dicloro metano a -20°C sob nitrogênio, são acrescentados0,46 ml (3,31 mmols) de trietilamina e 0,18 ml (2,26 mmols) de cloreto demesila. Agita-se a solução a -20°C durante 3 horas, depois ela é derramadano ácido clorídrico (1 M) e extrai-se do dicloro metano. A fase orgânica élavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobresulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. São obtidos 0,50 g(88%) de um óleo incolor.
MNH4+ = 536,3
EXEMPLO R8: 1,1'-[etano -1,2- diil bis(óxi etano -2,1- di il óxi)]bis[4-(bromometil) benzeno]
CAS 110911-60-9; B. Cabezon, J. F. Cao1 M. Raymo, J. F.Stoddart, A J. P. White e D. J. Williams, Chemistry-A European Journal, 200,6(12), 2262-2273.
EXEMPLO R9: 1,1'-[octano -1,8- diilóxi) bis [4-(bromo metil) benzeno]
CAS 263715-25-9; C. A Schalley, G. Silva; Nising. F. Carl; P.Linnartz, Helvetica Chimica Acta, 2002, 85(6), 1578-1596.
EXEMPLO R10: piperazina -1,4- diil dietano -2,1- diil dimetano-sulfonato
CASO 48185-66-6; descrito em Sv. Zikolova, R. Konstantinova,L. Zhelyazkov, G. Sheikova, Trudove na Nauchnoizsledovatelskiya Khimiko-farmatsevtichen Institut, 1972, 7, 117-22.
EXEMPLO R11: 1,3-bis(2-iodo etil) -5- metóxi benzeno
Etapa A: 2,2'-[(5- metóxi -1,3- fenileno)bis (óxi)]diacetato de die-tila
À suspensão de 3,1 g (71,4 mmols) de hidreto de sódio (60%dispersão em óleo) em 180 ml de 1-metil -2- pirrolidinona sob argônio, sãoacrescentados 5,0 g (35,7 mmols) do 5-metóxi benzeno -1,3- diol, depois aocabo de 10 minutos 8,7 ml (78,5 mmols) do 2-bromo acetato de etila. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. O meio reacional édiluído com acetato de etila e lavado com uma solução aquosa saturada dehidrogeno-sulfato de potássio, uma solução saturada de cloreto de sódio esecada sobre sulfato de sódio, depois concentrada a seco. O bruto é purifi-cado por cromatografia sobre sílica-gel (dicloro metano/acetato de etila =95/5). São obtidos 5,9 (53%) de uma goma incolor.MH+= 313,1
Etapa B: 2,2'-[(5- metóxi -1,3- fenileno) bis (óxi)]dietanol
Em um gargalo triplo sob argônio, são introduzidos 10 ml de hi-dreto de alumínio de lítio (1 M no tetra-hidro furano). Após ter resfriado a so-lução a 0 °C, é acrescentado 1,0 g (3,2 mmols) de dietil 2,2'-[(5- metóxi -1,3-fenileno) bis (óxi)] diacetato em solução em 6 ml de tetrahidro furano. Ob-serva-se a formação de um precipitado branco. Ao cabo de 1 hora de agita-ção à temperatura ambiente, adiciona-se lentamente o acetato de etila a O°C. Derrama-se a mistura em uma solução aquosa saturada de hidrogenosulfato de potássio e extrai-se ao acetato de etila. A fase orgânica é lavadacom uma solução saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato desódio, depois concentrada a seco. É obtido 1,0 g (78%) de um pó branco.
MH+= 229,5
Etapa C
À solução de 0,43 g (1,88 mmols) do diol obtido na etapa prece-dente em 3 ml de acetonitrila, 4,5 ml de éter etílico e 2 ml de tetrahidro fura-no, são acrescentados 1,28 g (4,88 mmols) de trifenil fosfina e 0,35 g (5,14mmols) de imidazol. Após ter resfriado a solução a 0 0C, são introduzidos1,36 g (5,36 mmols) de iodo por parte. A solução é agitada a 0 0C durante 2horas, depois à temperatura ambiente durante 16 horas. Ela é derramadaem uma solução de bissulfito de sódio (10%) e extraída ao acetato de etila. Afase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, se-cada sobre sulfato de sódio e concentrada a seco. O bruto é purificado porcromatografia sobre sílica-gel (gradiente dicloro metano/acetato de etila =100/0 a 60/60). São obtidos 0,75 (89%) de um pó branco.
MH+= 449,0
EXEMPLO R12: diácido 3,3'-[octano -1,8-0 diil bis (óxi)] benzóico
CAS 112763-29-8; D. Ramprasad, W. K. Lin, Κ. A Goldsby, D. H.Busch, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110(5), 1480-1487.
EXEMPLO R13: diácido 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2-oxo etano -2,1 - diil)óxi} benzóico
Etapa A: 3-(2-cloro -2- oxo etóxi) benzoato de etila
A uma solução de 20,0 g (89,2 mmol) de ácido [3- (etóxi carbo-nil) fenóxi] acético (A Banerjee, Μ. M. Adak, S. Das, S. Banerjee, S. Sengup-ta, Indian Chem. Soc., 1987, 64, 1, 34-37) em 200 ml de 1,2-dicloro etano,são acrescentados 32,5 ml (0,45 mol) de cloreto de tionila e 10 μΙ de N,N-dimetil formamida. A mistura é agitada ao refluxo durante 1 hora, depois éconcentrada a seco e secada a vácuo a 50 °C uma noite e utilizado tal comona etapa seguinte.
Etapa B
À solução de 21,4 g (88,2 mmols) de cloreto de ácido obtido naetapa precedente em 170 ml de dicloro metano, são acrescentados gota agota 2,95 ml (44,1 mmols) de etano 1,2- diamina em solução em 10 ml dedicloro metano e 12,3 ml (88,2 mmols) de trietil amina à temperatura ambien-te. A reação é exotérmica (resfria-se com o auxílio de um banho de gelo) eobserva-se a formação de um precipitado branco. Uma vez a adição conclu-ida, agita-se o meio reacional à temperatura ambiente durante 1 hora. Apósdiluição com dicloro metano, lava-se a fase orgânica com uma solução a-quosa saturada de hidrogeno-sulfato de potássio, uma solução de bicarbo-nato de sódio saturada e seca-se-a sobre sulfato de sódio antes de concen-trá-la a seco. O sólido obtido é retomado no heptano, filtrado e secado parafornecer 19,2 g (92%) de um pó branco.
MH+= 473,3
Etapa C
À suspensão de 19,5 g (40,3 mmols) do diéster etílico em 65 mlde 1,4-dioxano e 65 ml de etanol, são acrescentados 100 ml de soda (1 M),depois se aquece a mistura a 100 0C durante 1 hora. A solução límpida éderramada em 150 ml de ácido clorídrico (1 Μ). O precipitado obtido é filtra-do, lavado abundantemente com água, depois secado a vácuo a 50 0C parafornecer 14,4 (85%) de um pó branco.
MH+ = 417,3; ponto de fusão: 282 °C
EXEMPLO R14: diácido 4,4'-{etano -1,2- diil bis [imino(2-oxo etano -2,1- diil)óxi} benzóico
Etapa A
A 4,6 g (16,1 mmols) de ácido {4-[(benzilóxi) carbonil] fenóxi}acético (descrito no pedido de patente WO2001060813) em solução em 50ml de dicloro metano, são acrescentados 4,9 ml (35,4 mmols) de trietilaminae 7,8 g (17,7 mmols) de BOP® sob argônio a 0 °C. Ao cabo de 30 minutos,são acrescentados 0,54 ml (8,03 mmols) de etano 1, 2- diamina. O meio re-acionai é agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. O meio reacio-nal é diluído com o acetato de etila e extraído com uma solução aquosa sa-turada de bicarbonato de sódio. Um precipitado se forma, ele é filtrado, lava-do com água, depois secado. São obtidos 3,0 de um pó branco que é utiliza-do sem purificação na etapa de saponificação seguinte.
Etapa D
São acrescentados 12,6 ml de soda (1 M) à solução de 3,0 g(5,03 mmols) do diéster etílico obtido na etapa C acima em 40 ml de 1- metil-2- pirrolidinona. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 16 ho-ras. Acidifica-se o meio reacional acrescentando-se o ácido clorídrico (1 M).Filtra-se o precipitado e lava-se-o com água. Obtêm-se após secagem a vá-cuo 1,3 g de um pó branco
MH+ = 417,5; ponto de fusão: 270 0C
EXEMPLO R15: Sal dissódico do 3,3'-{[2-(dimetil amino)propano -1,3- di il]bis [imino(2-oxo etano -2,1- di il)óxi]} benzóico
Seguindo-se os processos descritos nas etapas A a C do exem-plo R13, prepara-se o exemplo R15 por dimerização do ácido [3-(etoxi car-bonil)fenóxi]acético com o N21N2- dimetil propano -1,2,3- triamina. Para aetapa C, quando a saponificação do diéster é concluída, o meio reacional éconcentrado a seco, retomado no tolueno e concentrado a seco, depois dis-solvido em metanol e concentrado a seco para dar uma goma amarela. Oproduto é dissolvido no metanol e precipitado no éter diisopropílico. O preci-pitado é filtrado e secado a vácuo a 50 0C para dar um pó branco.
MH+= 474,4; ponto de fusão: 280 0C
EXEMPLO R16: Sal dissódico do 3,3'-({2- [(dimetil amino) metil] propano -1,3- di il} bis [imino (2- oxo etano -2,1- di il) óxi) benzóico
Seguindo-se os processos descritos no exemplo R15, prepara-se o exemplo R16 por dimerização do ácido [3-(etóxi-carbonil) fenóxi] acéticocom o 2-(amino metil)-N,N-dimetil propano -1,3- diamina. Obtém-se um póbranco.
MH+ = 488,4; ponto de fusão: 289 0C
EXEMPLO R17: diácido 3,3'-{(2-hidróxi propano -1,3- diil) bis[imino (2-oxoetano -2,1- diil) óxi} benzóico
Seguindo-se os processos descritos nas etapas A a C do exem-plo R13, prepara-se o exemplo R15 por dimerização do ácido [3-(etóxi car-bonil) fenóxi] acético com o 1,3- diamino propan -2- ol. Obtém-se um póbranco.
MH+ = 447,4; ponto de fusão: 201°C
EXEMPLO R18: Sal dissódico do diácido 3,3'-{etano -1,2- diil bis[(metil imi-no) etano -2,1- diil óxi} benzóico
Etapa A
A mistura de 4,0 g (12,5 mmols) de 3-(2- iodo etóxi) benzoato deetila (vide preparo do análogo éster metílico e CAS 225122-62-3: P. D. Gre-enspan, et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 4524-4534), 0,78 ml (6,2 mmols) deN1N- dimetil etano -1,2- diamina e 1,73 g (12,3 mmols) de carbonato de po-tássio em 23 ml de N1N- dimetil formamida, é aquecida a 60°C durante 3horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com o acetatode etila e extrai-se com a água. A fase orgânica é lavada com uma soluçãosaturada com cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentradaa seco para dar um óleo amarelo.
MH+= 473,2
Etapa B
São acrescentados 6,5 ml de soda (1 M) à suspensão de 1,53 g(3,24 mmols) do diéster etílico obtido na etapa A acima em 20 ml de etanol.Agita-se à temperatura ambiente durante 17 horas. O meio reacional é con-centrado a seco, depois retomado no etanol e concentrado a seco para darum pó branco em três retomadas. O produto é colocado em suspensão naacetona e filtrado, depois secado a vácuo a 50°C, para dar um pó branco.MH+= 417,2; ponto de fusão: 210°C
EXEMPLO R19: sal sódico do diácido 3,3'-{etano -1,2- di il bis[(benzil imino) etano-2,1-di il óxi} benzóico
Seguindo-se os processos descritos nas etapas A e B do exem-plo R18, prepara-se o exemplo R19 por dimerização do 3-(2- iodo etóxi)benzoato de etila com a Ν,Ν-dibenzil etano -1,2- diamina. Obtém-se um póbranco.
MH+ = 569,3.
EXEMPLO R20: sal dissódico do diácido 4,4'-{etano -1,2- diilbis[(metil imino) etano -2,1- diil óxi]} benzóicoSeguindo-se os processos descritos nas etapas A e B do exem-plo R18, prepara-se o Exemplo R20 por dimerização do 4-(2-iodo etóxi) ben-zoato de etila [CAS 56703-36-7 descrito no M. Kanao et al., Chem. Pharm.Bull., 1988, 36(8), 2968-76] com a N,N- dimetil etano -1,2- diamina. Obtém-se um pó branco.
MH+= 417,1
EXEMPLO R21: diácido 3,3'-[(3,4- dioxo ciclobut -1- eno -1,2- diil)bis(iminoetano-2,1-diilóxi)] benzóico
Etapa A
Sob atmosfera de nitrogênio e à temperatura ambiente, 0,39 gde 3,4-dietóxi -3- ciclobuteno -1,2- diona (2,27 mmols) é acrescentado a umasolução de 1,04 g de 3-(2- amino etóxi) benzoato de etila (4,98 mmols) [videpreparo do análodo éster metílico CAS 153938-41-1 descrito em C. C. Ap-peldoorn et al., Tetrahedron Asymm., 2005, 16(2) 361-372] em 23 ml de di-cloro metano. O meio reacional se espessa ao cabo de 24 horas de reação.Após 6 dias de agitação, o meio reacional é filtrado. O sólido obtido é reto-mado no éter diisopropílico, filtrado e secado a vácuo. Após secagem, 1,98 g(87%) de diéster etílico são obtidos sob a forma de um pó branco.
MH+ = 497,2; ponto de fusão: 144,8 0C
Etapa B
São acrescentados 4,2 ml de soda (1 M) à solução de diésterobtido na etapa precedente em 3,8 ml de dimetil sulfóxido. A solução é agi-tada à temperatura ambiente durante 24 horas. O meio reacional é derrama-do em uma solução aquosa de hidrogeno - sulfato de potássio (2,2 eq.). Odiácido carboxílico se precipita, é filtrado, lavado com água, até pH neutro,secado a vácuo para fornecer o diácido carboxílico sob a forma de um póbranco.
MH+= 441,3; ponto de fusão: 281,5 0CEXEMPLO R22: sal sódico do diácido 3,3'-[(1,2- dioxo etano -1,2- diil) bis(imono etano -2,1- diilóxi)] benzóico
Etapa A
São acrescentados 2,82 g (8,70 mmols) do oxalato de 1-benzotiazol a uma solução de 2,02 g (9,67 mmols) de 3-(2- amino etóxi) benzoatode etila [vide preparo do análogo éster metílico CAS 153938-41-1 descritoem C. C. Appeldoorn et al., Tetrahedron Asymm., 2005, 16(2) 361-372] em97 ml de N1N- dimetil formamida. A mistura é agitada à temperatura ambien-te durante 6 dias. O meio reacional é derramado em uma solução aquosasaturada de hidrogeno carbonato de sódio, depois extraído com uma misturade acetato de etila/tetrahidro furano (1/1). A fase orgânica é lavada com á-gua até pH neutro, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto desódio, secada com sulfato de sódio anidro e concentrada a seco. O sólidoobtido é retomado no éter diisopropílico, filtrado e secado a vácuo para for-necer 1,59 g (70%) de diéster sob a forma de um pó branco.
MH+ = 497,2
Etapa B
São acrescentados 5 ml de soda (1 M) à solução de 1,1 g (2,31mmols) do diéster em 35 ml de N- metil pirrolidinona. Após 21 horas de agi-tação, o meio reacional é derramado em 350 ml de acetona. O sal de sódiose precipita, ele é filtrado, lavado com acetona e secado a vácuo para forne-cer o diácido carboxílico sob a forma de um pó branco.
MH+= 417,1
EXEMPLO R23: diácido 4,4'-{etano -1,2- diilbis[(metil imino)(2-oxo etano -2,1-diil) óxi]} benzóico
Seguindo-se os processos descritos nas etapas A e B do exem-plo 14, prepara-se o exemplo R23 por dimerização do ácido {4-[(benzilóxi)carbonil] fenóxi} acético (descrito no pedido de patenteW02001060813) com a N1N- dimetil etano -1,2- diamina. Obtém-se um póbranco.
MH+ = 445,2; ponto de fusão: 178 0C
EXEMPLO R24: diácido 4,4'-[óxi bis(etano -2,1- diil óxi etano -2,1-diilóxi)]benzóico
CAS 111630-85-4; Κ. Ν. Wiegel, A C. Griffin1 Μ. S. Black, D. ASchiraldi, Journal Of Applied Polymer Science, 2004, 92(5), 3097-3106.
EXEMPLO R25: diácido 4,4'-[etano -1,2- diilbis (óxi etano -2,1-diilóxi)] ben-zóico
CAS 101678-92-6; Β. M. Vogel, S. K. Mallapragada, Biomateri-als, 2004, Volume date 2005, 26(7), 721-728.
EXEMPLO R26: diácido 4,4'-[óxi bis(etano -2,1- diilóxi)] benzóicoCAS 69984-27-6; D. H. Hua, M. Tamura, M. Masahiro, K. Wer-bovetz, D. Delfin, M. Salem et Ρ. K. Chiang, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11,20, 4357-4362.
EXEMPLO R27: diácido 4,4'-[etano -1,2- diilbis (óxi)] benzóicoCAS 3753-05-7; R. van Helden et A F.Bickel, Recl. Trav. Chim.Pays-Bas, 1961, 80, 1237-1253
EXEMPLO R28: diácido 4,4'-[propano -1,3- diilbis (óxi)] benzóicoCAS 3753-81-9; F.H. McMiIIan, J. Am. Chem. Soe. 1952, 74,5229-5230.
EXEMPLO R29: diácido 4,4'-[etano-1,3- diilbis (óxi)] benzóicoCASO 3753-05-7; G. Avitable et al., J. of Polymer Science, PartB: Polymer Physics, 1999, 37(14), 1687-1701.
EXEMPLO R30: diácido 3,3'-[1,3- fenileno bis (sulfonil imino etano -2,1- dii-lóxi)] benzóico
Etapa A
São acrescentados 0,77 ml (5,5 mmols) de trietil amina e 0,61 g(2,2 mmols) de cloreto de 1,3-benzeno dissulfonila a uma solução de 1,01 g(4,84 mmols) de 3-(2-amino etóxi) benzoato de etila [vide preparo do aná-logo éster metílico CAS 153938-41-1 descrito em C.C. Appeldoom et al., Te-trahedron Asymm., 2005, 16(2), 361-372] em 22 ml de dicloro metano. Após5 dias de agitação à temperatura ambiente, o meio reacional é derramadoem uma solução aquosa de ácido clorídrico (0,1 N), depois extraído ao ace-tato de etila, a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada dehidrogeno carbonato de sódio, depois com água e com uma solução satura-da de cloreto de sódio, secada com sulfato de sódio anidro e concentrada aseco. O sólido obtido é retomado no éter diisopropílico, filtrado, secado avácuo para fornecer 1,23 g (90 %) de diéster sob a forma de um pó branco.
MH+ = 621,2; ponto de fusão: 124,7 0C
Etapa B
Seguindo-se o processo descrito na etapa B do exemplo R21,obtém-se o diácido carboxílico sob a forma de um pó branco.
MH+ = 565,2; ponto de fusão: 226,2 0C
EXEMPLO R31: diácido 3,3'-[(1,3- dioxo propano -1,3- diil) bis (imino etano -2,1-diilóxi)] benzóico
Etapa A
Sob atmosfera de nitrogênio e à temperatura ambiente, EDCI(1,02 g / 5,34 mmols), o 1-hidróxi benzo triazol (0,72 g / 5,34 mmols), a trie-til amina (0,75 ml / 5,34 mmols) e o ácido malônico (0,25 g / 2,43 mmols)são acrescentados respectivamente a uma solução do 3-(2- amino etóxi)benzoato de etila [vide preparo do análogo éster metílico CAS 153938-41-1descrito em C.C. Appeldoorn et al., Tetrahedron Asymm., 2005, 16(2) 361-372] (1,02 g/4,86 mmols) em 24 ml de N,N- dimetil formamida. Após 24 ho-ras de agitação, o meio reacional é derramado em uma solução aquosa sa-turada de hidrogeno- sulfato de potássio, depois é extraído com acetato deetila. A fase orgânica é lavada com água até pH neutro, depois com umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de sódioanidro e concentrada a seco. O óleo obtido é retomado no éter diisopropílico,um precipitado branco é obtido, é filtrado e secado a vácuo para fornecer0,76 g (64 %) de diéster sob a forma de um pó branco.
MH+ = 487,3; ponto de fusão: 98,9 0C.
Etapa B
Seguindo-se o processo descrito na etapa B do exemplo R21,obtém-se o diácido carboxílico sob a forma de um pó branco.
MH+ = 431,2; ponto de fusão: 240,8 0C
EXEMPLO R32: diácido 3,3'-[1,4- fenileno bis (carbonil imino etano -2,1- dii-lóxi)] benzóicoEtapa A
Seguindo-se o processo descrito na etapa C do exemplo 53, rea-liza-se o acoplamento do 3-(2-amino etóxi) benzoato de etila [vide preparodo análogo éster metílico CAS 153938-41-1 descrito em C.C. Appeldoorn etal., Tetrahedron Asymm., 2005, 16(2) 361-372] com o ácido tereftálico.
MH+ = 549,3; ponto de fusão: 153,5°C
Etapa B
Seguindo-se o processo descrito na etapa B do exemplo R21,realiza-se a saponificação do diéster para se obter o diácido carboxílico soba forma de um pó branco.
MH+ = 493,2; ponto de fusão: 284,5°C.
EXEMPLO R33: diácido 3,3'-[piridina -3,5- diilbis (carbonil imino etano -2,1-diilóxi)] benzóico
Etapa A
Seguindo-se o processo descrito na etapa C do exemplo 53, rea-liza-se o acoplamento do 3-(2-amino etóxi) benzoato de etila [vide preparodo análogo éster metílico CASO 153938-41-1 descrito em C.C. Appeldorn etal., Tetrahedron Asymm., 2005, 16(2), 361-372] com o ácido 3,5 piridina car-boxílico.
MH+ = 550,3; ponto de fusão: 121°C
Etapa B
Seguindo-se o processo descrito na etapa B do exemplo R21,realiza-se a saponificação do diéster para se obter o diácido carboxílico soba forma de um pó branco.
MH+= 494,1; ponto de fusão: 246,5°C
EXEMPLO R34: diácido 3,3'- -{etano -1,2-diilbis [(metil imino) (2-oxo etano -2,1-diil)óxi]} benzóico
Seguindo-se o processo descrito nas etapas A a C do exemploR13, prepara-se o exemplo R34 por dimerização do ácido [3-(etóxi carbonil)fenóxi] acético com o N,N- dimetil etano- 1,2-diamina. Obtém-se um póbranco.
MH+ = 445,2; ponto de fusão: 179°C.EXEMPLO R35: diácido 3,3'- -{(1R, 2R) - ciclopropano -1,2- diilbis [imino(2-oxo etano-2,1-diil) óxi]} benzóico.
Seguindo-se os processos descritos nas etapas A a C do exem-plo R13, prepara-se o exemplo R35 por dimerização do ácido [3- (etóxi car-bonil) fenóxi] acético com a 1,2-trans- ciclopropano diamina (CAS 756837-65-9). Obtém-se um pó branco.
MH+ = 429,3; ponto de fusão: 121 °C.
EXEMPLO R36: diácido 3,3' -{(1R, 2S) -ciclopropano -1,2-diilbis [imino (2-oxo etano -2,1 -diil)óxi]}benzóico.
Seguindo-se o processo descrito nas etapas A a C do exemploR13, prepara-se o exemplo R36 por dimerização do ácido [3- (etóxi carbonil)fenóxi] acético com a 1,2-cis- ciclopropano diamina (CAS 365996-16-3). Ob-tém-se um pó branco.
MH+ = 429,3; ponto de fusão: 121 °C.
EXEMPLO R37: diácido 3,3'-{ metileno bis [imino (2-oxo etano- 2,1 -diil) óxi]}benzóico
Seguindo-se os processos descritos nas etapas A a C do exem-plo R13, prepara-se o exemplo R37 por dimerização do ácido [3-(etóxi car-bonil) fenóxi] acético com a metileno diamina. Obtém-se um pó branco.
MH+ = 401,4; ponto de fusão: 252 °CEXEMPLO R38: Ν,Ν'-etileno -bis-(ácido N-metil succinâmico)
CAS 62538-62-9; descrito em R.E. Asay et ai., J. HeterocyclicChem., 1977, 14(1), 85-90.
EXEMPLO R39 a R64:
Seguindo-se o procedimento descrito para o preparo do exemploR38, preparam-se os diácidos carboxílicos R39 a R61 com as diaminas e osanidridos dados na tabela abaixo.<table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table>
EXEMPLO R65: 2,2'-[etano-1,2-diil bis(oxi etano -2,1-diil óxi -4,1- fenile-no)]bis(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxa borolano)
A mistura de 3,0 g (13,6 mmols) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol, 2,51 g (6,82 mmols) de 1-iodo-2- [2-(2-iodo etóxi)etóxi] etano (Exemplo R5) e 8,9 g (27,3 mmols) de carbonato de césio em30 ml de Ν,Ν-dimetil formamida é aquecida a 60 0C durante 5 horas. A solu-ção é derramada em uma solução aquosa saturada de hidrogeno -sulfato depotássio e extraída com o acetato de etila. A fase orgânica é lavada comuma solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio econcentrada a seco. O sólido obtido é purificado por cromatografia instantâ-nea sobre sílica-gel (gradiente ciclohexano / éter diisopropílico = 90/10 a0/100) para fornecer 1,8 g (47 %) de um pó branco.
MH+ = 555,5; ponto de fusão: 97 0C.
EXEMPLO R66: 2,2'-[óxi bis (etano -2,1- diil oxi etano -2,1- diil óxi -4,1- feni-leno)]bis(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-di oxa borolano)
Seguindo-se o processo descrito no exemplo R65, prepara-se oexemplo R65, prepara-se o exemplo R66 por dimerização do 4-(4,4,5,5- te-trametil -1,3,2- dioxa borolan -2- il)fenol com 1-iodo-2-{2-[2-(2-iodo etóxi) e-tóxi] etóxi} etano (exemplo R4). Obtém-se um pó branco.
MH+ = 599,4; ponto de fusão: 55 0CEXEMPLO R67: 2,2'-[etano-1,2-diilbis (oxietano-2,1- diilóxi-3,1- fenileno)]bis(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolano)Seguindo-se o processo descrito no exemplo R65, prepara-se oexemplo R67 por dimerização do 3-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan -2-il) fenol com 1 -iodo-2-[2-(2-iodo etóxi) etóxi] etano (exemplo R5). Obtém-seum pó branco.
MNH4+= 572,4
EXEMPLO R68: diácido [oxi bis (etano -2,1 - diilóxi etano -2,1-diilóxi -3,1-fenileno)] borônico
A mistura de 3,0 g (13,6 mmols) de 3-(4,4,5,5- tetrametil - 1,3,2-dioxa borolan-2-il) fenol, 2,82 g (6,82 mmols) de 1-iodo-2-{2-[2-(2- iodo etóxi)etóxi] etóxi} etano (exemplo R4) e 8,88 g (27,3 mmols) de carbonato de cé-sio em 30 ml de Ν,Ν-dimetil formamida é aquecida a 60 0C durante 5 horas.A solução é derramada em uma solução aquosa saturada de hidrogeno -sulfato de potássio e extraída como acetato de etila. A fase orgânica é lava-da com uma solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato desódio e concentrada a seco. Obtém-se o diéster borônico alvo em parte hi-drolisado em ácido borônico.
O bruto reacional é colocado em solução em uma mistura de 20ml de 1,2-dimetóxi etano e de 80 ml de água em presença de 3,18 g (30,1mmols) de carbonato de sódio. Após 3 dias de agitação à temperatura ambi-ente, a solução áquosa é lavada com o acetato de etila, depois acidificadacom uma solução aquosa saturada de hidrogeno -sulfato de potássio e ex-traída com o acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, com umasolução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio, depoisconcentrada a seco. Obtém-se 0,82 g (28 %) de um pó branco.
MH+= 435,3.
EXEMPLO R69: ácido 3-{2-[(2-{[(4- carbóxi fenóxi) acetil] amino} etil) amino]-2- oxo etóxi} benzóico
Etapa A: 3-{2 -[(2- amino etil) amino]-2-oxo etóxi} benzoato deetila
A 2,06 g (9,2 mmols) de ácido {4-[(benzilóxi) carbonil] fenóxi}acético (descrito no pedido de patente W02001060813) em 46 ml de diclorometano sob atmosfera de nitrogênio e à temperatura ambiente, são acres-centados 1,94 ml (14mmoles) de trietil amina, 5,73 g (11 mmols) de PyBOPe 1,45 ml (9,2 mmols) de N-terc- butilóxi carbonil - etileno diamina. Após 22horas de agitação, o meio reacional é derramado em uma solução aquosade ácido clorídrico (0,1 N), depois é extraído ao acetato de etila. A fase or-gânica é lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonatode sódio, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, se-cada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a seco. O óleo obtido éretomado no éter diisopropílico, o precipitado branco obtido é filtrado, secadoa vácuo para fornecer 1,95 g (58 %) do carbamato sob a forma de um póbranco.
À temperatura ambiente, 5,64 ml (76 mmols) de ácido triflúoracético são acrescentados a uma solução de 1,39 g (3,80 mmols) do car-bamato em 24 ml de dicloro metano. Após 4 horas e 30 minutos de agitação,100 ml de 1,2-dicloro etano são acrescentados ao meio reacional que é emseguida concentrado a seco. O óleo obtido é derramado em uma soluçãoaquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com uma mis-tura tetrahidro furano /acetato de etila (1/1). A fase orgânica é concentrada aseco, o óleo obtido é secado a vácuo para fornecer 1,09 g (86 %) da aminasob a forma de um óleo amarelo.MH+= 267,3.
Etapa B: 3-{2-[(2-{[(4- carbóxi fenóxi) acetil] amino} etil) amino] -2- oxo etóxi} benzoato de etila
Sob atmosfera de nitrogênio e à temperatura ambiente, 0,86 ml(6,12 mmols) de trietil amina, 2,55 g (4,89 mmols) de PyBOP e 1,09 g (4,08mmols) de 3-{2- [(2-amino etil) amino] -2-oxo etóxi} benzoato de etila sãoacrescentados respectivamente a uma solução de 0,91 g (4,08 mmols) de{4-[(etilóxi) carbonil] fenóxi} acético (CAS 30893-58-4) em 20 ml de diclorometano. O meio reacional é heterogêneo. Após 5 horas de agitação, o meioreacional é filtrado. O filtrado obtido é concentrado a seco. O resíduo obtidoé derramado em uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Osólido obtido é filtrado, lavado com água e secado a vácuo, para fornecer1,22 g (63 %) do diéster sob a forma de um pó branco.
MH+ = 473,2; ponto de fusão: 117,5 0CEtapa C
Seguindo-se 0 processo descrito na etapa B do exemplo R21,realiza-se a saponificação do diéster para se obter o diácido carboxílico soba forma de um pó branco.
MH+ = 417,2; ponto de fusão: 257,1 °C
Os resultados de testes farmacológicos in vitro e in vivo feitoscom vistas a determinar propriedades dos compostos da invenção são lista-dos abaixo:
Modelo de proliferação de Baf/3-FGFR1B ou FGF-R4aObtenção das construções receptoras quiméricasOs receptores quiméricos são realizados entre a parte intracelu-lar do hMpI (NM_005373) e os domínios transmembranários e extracelularesde FGF-R^ou FGF-R4a.
Para cada receptor do FGF, os fragmentos FGF-R (BamH/-Sac/)e hMpI (Sac/-Not/) são simultaneamente clonados no vetor pEF6 (Invitro-gem) digeridos por BamH/ e Not/.
Transfecção de BaF/3As células murinas de tipo BaF/3 são transfectadas por eletropo-ração. 20 pg de plasmídeo portando as construções FGF-Rip-hMpI são mis-turadas a 5.106 células retomadas em 800 μl de RPMI (Invitrogen). A misturaé submetida a dois choques elétricos de 400 V com um intervalo de 0,1 ms.
As células são retomadas durante 48 horas em um meio RPMI, 10 % SVF(soro de bezerro fetal, gibco), glutamina (In vitrogen), NEAA (Non EssentialAmino Acids, Invitrogen), NaPyr (piruvato de sódio, Invitrogen) contendo 10ng/ml de IL-3- antes de serem selecionadas por 10 pg/ml de blasticidina(Cayala).
Cultura das células transfectadas
As linhagens celulares BaF/3 transfectadas com as construçõesFGF-FGF-Rip-hMpI ou FGF-R4a-hMpL são mantidas em um meio clássicopara BaF/3 contendo 10 pg/ml de blasticidina suplementado seja por 10ng/ml e IL-3- seja por 10 ng/ml de FGF2 associado a 100 pg/ml de heparina.
Medida de proliferação celular
Uma cultura confluente de células BaF/3 que portam os recepto-res quiméricos é passada a um terço no meio de cultura suplementado emIL-3 (10 ng/ml) durante 24 horas. Depois as células são desprivadas emsoro durante uma noite em RPMI, antes de serem estimuladas. O estímulo éfeito em placa 96 cavidades (microplate krystal, Porvair) e em quadriplicatos.Para cada condição, são acrescentados na ordem: 50 μl de uma soluçãode produto concentrada duas vezes em RPMI e 50 μl de uma suspensãocelular a 200 000 células / ml em RPMI contendo 0,2 % de SVF, NEAA 2x,NaPyr 2x e da glutamina 2x. As placas são incubadas durante 28 horas a 37°C, depois 100 μl de Cell Titer Glo (promega) são acrescentados e a quanti-dade de ATP é quantificada com o auxílio de um luminômetro (LuminoskanAscent, Labsystems).
Os compostos objetos da invenção são agonistas dos receptoresFGFS. Notadamente, eles apresentam in vitro uma atividade específica parao FGFRip e o FGF-R4a compreendida entre 3x10"5 e 1x10"6M. A título deexemplos os compostos 44 e 30 são ativos a uma concentração de 30 μΜsobre Baf/3-FGFR1p e FGF-R4a.Modelo de angiogênese in vitro
Os produtos são testados para induzir a redisposição de célulasendoteliais venosas humanas (HUVEC) sobre matrigel (Becton dickinson356230) diluído em colágeno (rato Tail colágeno, tipo I: Becton dickinson354236). Após 24 horas, as células são observadas ao microscópio objetivoX4 e o comprimento dos pseudotúbulos é medido por intermédio de um ana-Iisador de imagem (BIOCOM- soft Visiolab 2000).
Para o teste de angiogênese in vitro, os compostos da invençãodemonstraram uma atividade específica compreendida entre 10'6M e 10"12M.
A título de exemplo, os compostos 2,8 e 50 são ativos a uma concentraçãode 10 nM sobre o modelo de angiogênese in vitro.
Modelo da revascularização pós-isquêmica da pata no rato
A experiência foi realizada em ratos C57 (IFFA CREDO france).
Os animais são anestesiados por injeção intra-peritonel, sob umvolume de 10 ml/kg de uma solução de ketamine (Ketamine 1000 Virbac ®,Virbac Carros France) 50 mg/kg e de xilazina (Rompun 2 %, Bayer PharmaPuteaux France) 10 mg/kg. O animal é colocado em decúbito dorsal, apósraspagem e desinfecção da pele por pincelamento com Vetedine® solução(vetoquinol S.A. Lure France), uma incisão é feita no nível da região inguinal.
A artéria femural é excisada, as colaterais cauterizadas e as artérias ilíacasexterna e circunflexa ligadas. A pele é suturada com pontos separados como auxílio de fio não reabsorvível. Os animais são colocados em sala de re-cuperação, cuja temperatura é regulada a 25 0C até despertar completo.
A perfusão distai é medida com o auxílio de um escaner laserDoppler (LDPI Lisca Perimed modelo PIM II, Ab Suécia). Essa técnica permi-te medir a perfusão cutânea da parte superior das patas posteriores. Essasmedidas são feitas sob anestesia (cetamina + xilazina), imediatamente antesda indução cirúrgica da isquemia (TO) e imediatamente após (T1) para veri-ficar a severidade da isquemia. Medidas no nível da pata sadia e da pataisquemiada são realizadas sucessivamente, a fim de estabelecer um déficitde perfusão expressa em %. Medidas, realizadas nas mesmas condições deanestesia, são feits 3, 7 e 14 dias após a indução da isquemia para avaliar arecuperação de perfusão pós-isquêmica.
Nessa experiência, os compostos da invenção são ativos emdoses de 1 a 50 mg/kg/dia. A título de exemplo o composto 21 tem uma ati-vidade significativa a uma dose de 10 mg/kg/dia por via subcutânea durante7 dias no modelo de isquemia da pata.

Claims (22)

1. Compostos agonistas dos receptores FGFS correspondentesà fórmula geral:<formula>formula see original document page 138</formula>na qual M1 ou M2 idênticos ou diferentes representam, cada um, indepen-dentemente um do outro uma unidade de monômero MeL representa umgrupo de ligação que liga Mi e M2 de forma covalente.
2. Compostos agonistas dos receptores FGFS, de acordo com areivindicação 1, caracterizados pelo fato de esse grupo de ligação L com-preender de 1 a 25 cadeias.
3. Compostos agonistas dos receptores FGFS, de acordo comuma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo fato de essa unidade demonômero corresponder à fórmula geral M a seguir:<formula>formula see original document page 138</formula>na qual:X representa N ou C-R2;A representa um radical -CO- ou -SO2-;* indica o local de ligação entre L com a unidade de monômeroMi, por um lado, e com a unidade de monômero M2, por outro lado, esselocal de ligação de cada unidade de monômero Mi, ou M2 ficando situadosobre um dos substituintes R, Ri ou R2 ;R representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono, um ra-dical hidróxi, ou um radical de fórmula:- -CO2R5- -CO-NR6R7- -O-Alque- -O-alqu- CO2R5- -0-âlqu- CO-NR6R7- -0-alqu- NR6R7- -O-alqu- Ph - -NR6R7--NH-SO2-Alque- -NH-CO-Alque, ou- -NH-CO2-AIquenosquais: -R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila, li-near ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical benzila;- R6 e R7 idênticos ou diferentes representam, cada um, um áto-mo de hidrogênio, um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomosde carbono ou um radical benzila; -Alq representa um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono ou um radical alquileno, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono;- Ph representa um radical fenila eventualmente substituído porum ou vários átomos de halogênio, por um ou vários radicais hidróxi, por umou vários radicais alcóxi, lineares ou ramificados, de 1 a 5 átomos de carbo-no, ou por um ou vários radicais -COOR5;Ri representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,um radical hidróxi, um radical ciano, um radical alquila linear ou ramificadode 1 a 5 átomos de carbonos ou um radical de fórmula: --CO2R5- -CO-NR6R7- -CO-NH-alqu- CO2R5--CO-NH-Ph- -O-AIque - -O-alqu- CO2R5- -O-alqu- CO-NR6R7- -O-alqu- NR6R7- -O-alqu- OR5- -0-alqu- Ph- -O-Ph--NR6R7- -NH-SO2-AIque- -NH-CO-AIque- -NH-CO-alqu- CO2R5- -NH-CO-alqu- CO-NR6R7- -NH-CO2-AIque--NH-CO-Ph, ou- um radical arila ou heteroarila de 5 a 6 átomos de dentre C, N,O, S1 eventualmente substituído ou um ou vários átomos de halogênio, porum ou vários radicais alquilas lineares ou ramificados de 1 a 5 átomos decarbono, por um ou vários radicais alcóxi lineares ou ramificados de 1 a 5átomos de carbono, ou por um ou vários radicais -CO2R5 ou -CO-NR6R7 nasquais Alq1 Ph1 R5, R6 e R7 são tais como definidos no nível do grupo R;R2 representa um radical alquila linear ou ramificado de 1 a 5átomos de carbono, um radical cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono ouum radical fenila eventualmente substituído por um ou vários átomos de ha-logênio, por um ou vários radicais carbóxi, por um ou vários radicais alcóxilinear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, por um ou vários radicaishidróxi, por um ou vários radicais benzilóxi, ou por um ou vários radicais al-cóxi carbonila de 2 a 6 átomos de carbono;R3 e R4 representam independentemente um do outro um átomode hidrogênio, um radical hidróxi, um radical amino, um radical ηitro ou umradical de fórmula:- -CO2R5--CO-NR6R7- -CO-NH-OH- -O-AIque- -O-alqu- NR6R7- -O-alqu- CO-NR6R7- -NHOH- -NR6R7- -N(R5)CO-AIque- -N(R8)-CO-CF3- -N(R8)-CO-Ph- -N (R8)-CO-AIque- -N(R8)-C0-alqu- NR8R7- -N(R8)-S02-alqu- NR6R7, ou- -NH-alqu- R6R7nos quais R8 representa um átomo de hidrogênio ou um radical -alqu- CO-OR5 e Alq1 R5, R6 e R7 são tais como definidos ao nível do grupo R;ou R3 e R4 formam juntos, com os átomos de carbono do núcleo fenila aoqual são ligados, um ciclo de 6 cadeias comportando um átomo de nitrogê-nio e um outro heteroátomo tal como o oxigênio;no estado de base ou sal de adição a um ácido ou a uma base, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
4. Compostos, de acordo com a reivindicação 3, compreendendoa unidade de monômero de fórmula M, na qual A representa um radical -compreendendo a unidade de monômero de fórmula M na qual:X = C-R2;R nas posições 6, 7 ou 8 de indolizina representa um átomo dehidrogênio, ou um átomo de halogênio, um radical hidróxi ou um radical defórmula: <formula>formula see original document page 141</formula>
5. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 3 ou 4,- -COOR5- -CO-NR6R7- -O-AIque- -O-alqu- CO2-R5- -0_Alq-NR6R7- -NR6R7- -NH-SO2-AIque- -NH-CO-Alque, ou- -NH-CO2-AIquenos quais:- R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila, li-near ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical benzila;- R6 e R7 idênticos ou diferentes representam, cada um, um á-tomo de hidrogênio, um radical alquila linear ou ramificado de 1 a 5 átomosde carbono ou um radical benzila;- Alq representa um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono ou um radical linear ou ramificado de 1 a 5 átomos decarbono;- Ph representa um radical fenila eventualmente substituído porum ou vários átomos de halogênio, por um ou vários radicais hidróxi, por umou vários radicais alcóxi, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono,ou por um ou vários radicais -COOR5;R1 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,um radical hidróxi, um radical ciano ou um radical de fórmula:--CO2R5- -CO-NR6R7--CO-NH-alqu-CO2R5- -CO-NH-Ph- -O-AIque- -O-alqu- CO2R5- -O-alqu- CO-NR6R7- -O-alqu- NR6R7- -O-alqu- OR5- -O-alqu- Ph--O-Ph- -NR6R7- -NH-SO2-AIque- -NH-CO-Alque- -NH-CO-alqu- CO2R5- - NH-CO-alqu- CO-NR6R7- - NH-CO2-Alque- - NH-CO-Ph, ou- um radical arila ou heteroarila de 5 a 6 átomos escolhidos den-tre C, N, O, S, eventualmente substituído ou um ou vários átomos de halo-gênio, por um ou vários radicais alquilas lineares ou ramificados de 1 a 5átomos de carbono, por um ou vários radicais alcóxi linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, ou por um ou vários radicais -CO2Rs ou -CO-NR6R7 nas quais Alq, Ph, R5, R6 e R7 são tais como definidos no nível dogrupo R;R2 representa um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono, um radical cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono ouum radical fenila eventualmente substituído por um ou vários átomos de ha-logênio, por um ou vários radicais alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, por umou vários radicais carbóxi ou por um ou vários radicais alcóxi carbonila de 2a 6 átomos de carbono;R3 e R4 idênticos ou diferentes representam, cada um, um átomode hidrogênio, um radical hidróxi, um radical alcóxi de 1 a 5 átomos de car-bono, um radical amino, um radical nitro ou um radical de fórmula:- -NR6R7- -NH-CO-AIque- -NH-SO2-AIque- -CO2-R5 - -CO-NR6R7, ou- -CO-NHOHnos quais Alq, Ph, R6 e R7 são tais como definidos ao nível do grupo R;no estado de base ou sal de adição ou a uma base, assim como no estadode hidrato ou de solvato.
6. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, compreendendo a unidade de monômero de fórmula M na qual:X = C-R2;R nas posições 6, 7 ou 8 da indolizina representa um átomo dehidrogênio, um radical hidróxi, um radical carbóxi ou um radical de fórmula:- -O-AIque- -O-alqu- CO2R5- -O-alqu-CO-NR6R7- -O-alqu- NR6R7- -O-alqu- Ph- -NR6R7- -NH-S02-alqu- ,ou- -NH-CO-AIquenas quais:R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila de 1 a-5 átomos de carbono ou um radical benzila;R6 ê R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um á-tomo de hidrogênio, um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomosde carbono ou um radical benzila;- Alq representa um radical alquila ou um radical alquileno, linearou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono;-Ph representa um radical fenila eventualmente substituído porum ou vários átomos de halogênio, por um ou vários radicais hidróxi, por umou vários radicais alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, ou por um ou váriosradicais -COOR5;R1 representa um átomo de halogênio, um radical hidróxi, umradical carbóxi ou um radical de fórmula:- -O-AIque- -O-alqu- CO2R5- -O-alqu- Ph--O-Ph--NR6R7- -NH-CO-Ph, ou- um radical arila ou heteroarila com 5 a 6 átomos dentre C, N,O, S, eventualmente substituído ou um ou vários átomos de halogênio, porum ou vários radicais alquilas lineares ou ramificados de 1 a 5 átomos decarbono, por um ou vários radicais alcóxi lineares ou ramificados de 1 a 5átomos de carbono, por um ou vários radicais -CO2Rs ou -CO-NR6R7 nosquais Alq, Ph1 R5, R6 e R7 são tais como definidos no nível do grupo R;R2 representa um radical alquila 1 a 5 átomos de carbono ou umradical cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono;R3 e R4 idênticos ou diferentes representam, cada um, um radi-cal alcóxi linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, um radical ami-no, um radical carbóxi, um radical hidróxi, um radical de fórmula CO-NR6R7, ou um radical de fórmula -NH-SO2-AIque, nas quais Alq, R6 e R7 sãotais como definidos ao nível nos quais: Alq, R6 e R7 são tais como definidosno nível do grupo R.
7. Compostos, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadospelo fato de R, nas posições 6 ou 8 da indolizina, representa um átomo dehidrogênio ou um radical hidróxi;R1 representa um radical hidróxi, ou um radical de fórmula:- -O-AIque- -O-alqu- Ph--NR6R7lOU- -NH-CO-Phnos quais Alq, Ph, R6 e R7 são tais como definidos mais acima,R2 representa um radical alquila de 1 a 5 átomos de carbono;R3 representa um radical alcóxi linear ou ramificado de 1 a 5átomos de carbono ou um radical carbóxi;R4 representa um radical amino;No estado de base ou sal de adição a um ácido ou a uma base, assim comono estado de hidrogênio ou de solvato.
8. Compostos, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, compreen-dendo a unidade de monômero de fórmula M, na qual:X = N;R nas posições 5, 6, 7 ou 8 de imidazol[1,5-a]piridina representaum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um radical alquila, linearou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono, um radical hidróxi ou um radicalde fórmula:- -CO2R5- -CO-NR6R7--O-Alque - -0-alqu- CO2R5- -0-alqu- CO-NR6R7- -0-alqu- NR6R7- -0-alqu- Ph- -NR6R7 --NH-SO2-AIque- -NH-CO-Alque, ou- -NH-CO2-AIquenas quais:R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila, linearou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical benzila;- R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, umátomo de hidrogênio, um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 áto-mos de carbono ou um radical benzila;- Alq representa um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono ou um radical alquileno linear ou ramificado de 1 a 5 á-tomos de carbono;- Ph representa um radical fenila eventualmente substituído porum ou vários átomos de halogênio, por um ou vários radicais hidróxi, por umou vários radicais alcóxi, lineares ou ramificados, de 1 a 5 átomos de carbo-no, ou por um ou vários radicais -COOR5;Ri representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,um radical hidróxi, um radical ciano, um radical de fórmula:--CO2R5--CO-NH-Ph - -NR6R7- -NH-SO2-AIque- -NH-CO-Alque--NH-CO2-AIque--NH-CO-Ph.ou- um radical arila ou heteroarila de 5 a 6 átomos escolhidos den-tre C1 N, O, S1 eventualmente substituído por um ou um ou vários átomos dehalogênio, por um ou vários radicais alquilas lineares ou ramificados de 1 a 5átomos de carbono, por um ou vários radicais alcóxi lineares ou ramificadosde 1 a 5 átomos de carbono, ou um ou vários radicais -CO2Rs ou -CO-NR6R7nos quais Alq, Ph, R5, R6 e R7 são tais como definidos no nível do grupo R;R3 e R4 idênticos ou diferentes representam, cada um, um átomode hidrogênio, um radical hidróxi, um radical alcóxi linear ou ramificado de 1a 5 átomos de carbono, um radical amino, um radical nitro ou um radical defórmula:--NR6R7--NH-CO-Alque--NH-SO2-Alque--CO2-R5--CO-NR6R7, ou--CO-NHOHnos quais Alq, Ph, R5, R6 e R7 são tais como definidos ao nível do grupo R;ou R3 e R4 formam juntos, com os átomos de carbono do núcleo fenila aoqual são ligados, um ciclocarbonado com 6 cadeias, comportando um átomode nitrogênio e um outro heteroatomo, tal como o oxigênio;no estado de base ou sal de adição a um ácido ou a uma base, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
9. Compostos, de acordo com a reivindicação 8, compreendendoa unidade de monômero de fórmula M na qual:X = N;R nas posições 6, 7 ou 8 de imidazo[1,5-a]piridina representa umátomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um radical hidróxi, um radicalcarbóxi ou um radical de fórmula:--CO-NR6R7--O-AIque- -O-alqu- CO2R5- -0-alqu- Ph- -NR6R7- -NH-SO2-AIque, ou- -NH-CO-AIquenos quais:- R5 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila, li-near ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical benzila;- R8 e R7 idênticos ou diferentes representam, cada um, um áto-mo de hidrogênio, um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomosde carbono ou um radical benzila;- Alq representa um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono ou um radical alquileno, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono;- Ph representa um radical fenila eventualmente substituído porura ou vários átomos de halogênio, por um ou vários radicais hidróxi, por umou vários radicais alcóxi, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono,ou por um ou vários radicais -COOR5;R1 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,um radical carbóxi ou um radical de fórmula:--NR6R7--NH-SO2-AIque- -NH-CO-AIque- -NH-CO-Ph, ou- um radical arila ou heteroarila de 5 a 6 átomos escolhidos den-tre C, N, O, S, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halo-gênio, por um ou vários radicais alquilas, lineares ou ramificados, de 1 a 5átomos de carbono, por um ou vários radicais alcóxi, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbono, ou por um ou vários radicais -CO2R5 ou -CO-NR6R7 nos quais Alq, Ph, R5, R6 e R7 são tais como definidos no nível dogrupo R;R3 e R4, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um radi-cal alcóxi linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, um radical ami-no, um radical carbóxi, um radical hidróxi, um radical de fórmula CO-NR6R?, ou -NH-SO2-AIque; no estado de base ou sal de adição a um ácidoou a uma base, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
10. Compostos, de acordo com a reivindicação 9, caracteriza-dos pelo fato de:R na posição 8 de imidazo[1,5-a]piridina representar um átomode hidrogênio, um radical hidróxi ou um radical carbóxi,R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical de fórmula -NH-CO-Ph, ou um radical arila ou heteroarila ou heteroarila com 5 ou 6 á-tomos escolhidos dentre C, N, O, S, eventualmente substituído por um ouvários radicais -CO2Rsnos quais Alq, Ph, R5 são tais como definidos mais acima,R3 representa um radical alcóxi linear ou ramificado de 1 a 5 á-tomos de carbono ou um radical carbóxi,R4 representa um radical amino;no estado de base ou sal de adição a um ácido ou a uma base, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
11. Compostos agonistas dos receptores FGF, de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de Mi ser uma unidade demonômero de fórmula geral M, como definida em uma das reivindicações 3a 7 e M2 ser uma unidade de monômero de fórmula M como definida emuma das reivindicações 8 a 10;no estado de base ou sal de adição a um ácido ou a uma base, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
12. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações-3 a 11, nos quais o grupo de ligação L compreende mais particularmente de-8 a 20 cadeias;no estado de base ou sal de adição a um ácido ou a uma base, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
13. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações-3 a 12, caracterizados pelo fato de:L ligar as 2 unidades de monômeros M1 e M2 pelo radical Ri ou;L ligar as 2 unidades de monômeros Mi e M2 pelo radical R2 ou;L ligar as 2 unidades de monômeros Mi e M2 pelo radical R emsua posição 8 ou;L ligar as 2 unidades de monômeros M1 e M2 pelo radical R emsua posição 7 ou;L ligar as 2 unidades de monômeros M1 e M2 pelo radical R emsua posição 6 ou;L ligar as 2 unidades de monômeros M1 e M2 pelo radical R emsua posição 8 e, por outro lado, pelo radical R em sua posição 7 ou 6, ou;L ligar as 2 unidades de monômeros M1 e M2, por um lado, peloradical R em sua posição 7 e, por outro lado, pelo radical R em sua posição-6, ou;L ligar as 2 unidades de monômeros M1 e M2, por um lado, peloradical R2 e, por outro lado, pelo radical R1 ou;L ligar as 2 unidades de monômeros M1 e M2, por um lado, peloradical R-i e, por outro lado, pelo radical R em sua posição 8;no estado de base ou sal de adição a um ácido ou a uma base, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
14. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações-3 a 13, nos quais L representa:um radical alquileno, linear ou ramificado, de 2 a 25 átomos decarbono, um radical alquenila, linear ou ramificado, de 2 a 25 átomos de car-bono, ou um grupo alquenila, linear ou ramificado, de 2 a 25 átomos de car-bono;ou um radical escolhido dentre as fórmulas:<formula>formula see original document page 150</formula><formula>formula see original document page 151</formula>nas quais:* indica o átomo de conexão de L com a unidade de monômeroM sobre um dos substituintes R1 Ri ou R2;Z representa uma ligação ou um radical carbonila ou um radicalalquileno linear, ramificado ou cíclico, de 1 a 6 átomos de carbono, eventu-almente substituído por 1 ou 2 radicais carbonila, ou um radical:*[CH2]s-[CH-(CH2)q-OR3,]-[CH2]s-* [CH2]s-[CH-(CH2)q-N R3' R41HCH2I8-* -[CH2-CH2-0]rCH2-CH2- * fenila ou alquil fenil alquila, o grupo fenila sendo eventualmentesubstituído por um ou vários radicais alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, ou* heteroarila ou alquil heteroaril alquila, o grupo heteroarilasendo eventualmente substituído por um vários radicais alcóxi de 1 a 5 áto-mos de carbono,η representa um número inteiro de 1 a 7m e m' são idênticos ou diferentes e representam um número inteiro de 0 a 8ρ representa um número inteiro de 0 a 11r representa um número inteiro de 1 a 11q representa um número inteiro de 0 a 5s representa um número inteiro de 0 a 5t representa um número inteiro de 0 a 5χ representa um número inteiro de 1 a 5m, m1, n, p, r, s, t, χ sendo tais que o número de cadeias do grupo de ligaçãoL não excede 25,Ri1 ê R-i", idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi-drogênio, um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 átomos de carbo-no,R2' β R2", idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi-drogênio ou um radical alquila linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de car-bono ou um radical benzila ou um grupo sulfato,R-T e R-i" assim como R2' e R2" podendo ser eventualmente li-gados para formar um ciclo,R31 e R41, idênticos ou diferentes, representam, cada um, umátomo de hidrogênio, um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5 áto-mos de carbono ou um radical benzila, ou um grupo sulfato,R5' representa um radical alquila, linear ou ramificado, de 1 a 5átomos de carbono;no estado de base ou sal de adição a um ácido ou a uma base, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
15. Composição farmacêutica, contendo como princípio ativo umcomposto correspondente à fórmula M1-L-M2, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 14, eventualmente em associação com um ouvários excipientes inertes e apropriados.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-15, útil no tratamento da isquemia cardíaca, no tratamento das doenças as-sociadas a um estreitamento ou a uma obstrução das artérias ou das arteri-tes, o tratamento das anginas de peito, no tratamento da tromboangeíte obli-terante, no tratamento da aterosclerose, no tratamento da inibição da reste-nose após angioplastia ou endoarterectomia, no tratamento da cicatrização,no tratamento para a regeneração muscular, no tratamento para a sobrevidados mioblastos, no tratamento da nocicepção e no tratamento da dor crôni-ca, no tratamento da neuropatia periférica, no tratamento para a melhoria dasobrevida do enxerto de pâncreas bioartificial no paciente diabético, no tra-tamento da diminuição do colesterol associada a uma diminuição da adipo-sidade, no tratamento da melhoria da revascularização dos enxertos e dasobrevida dos enxertos, no tratamento da degenerescência retiniana, no tra-tamento da retinite pigmentar, no tratamento da osteoartrite, no tratamentodo pré-eclampse, no tratamento das lesões vasculares e da síndrome dedificuldade respiratória aguda, no tratamento da proteção óssea ou no trata-mento da proteção dos folículos pilosos.
17. Utilização de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 14, para o preparo de um medicamento útil no trata-mento das doenças que necessitam de uma ativação dos receptores FGFS.
18. Utilização de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 14, para o preparo de um medicamento útil no trata-mento das doenças associadas a um estreitamento ou a uma obstrução oudas arterites, no tratamento das anginas do peito, no tratamento da trombo-angeíte obliterante, no tratamento da aterosclerose, no tratamento da inibi-ção da restenose, após angioplastia ou endoarterectomia, no tratamento dacicatrização, no tratamento para a regeneração muscular, no tratamento pa-ra a sobrevida dos mioblastos, no tratamento da nocicepção e no tratamentoda dor crônica, no tratamento da neuropatia periférica, no tratamento para amelhoria da sobrevida do enxerto de pâncreas bioartificial no paciente diabé-tico, no tratamento da diminuição do colesterol associada a uma diminuiçãoda adiposidade, no tratamento da melhoria da revascularização dos enxertose da sobrevida dos enxertos, no tratamento da degenerescência retiniana,no tratamento da retinite pigmentar, no tratamento da osteoartrite, no trata-mento do pré-eclampse, no tratamento das lesões vasculares e da síndromede dificuldade respiratória aguda, no tratamento da proteção óssea, ou notratamento da proteção dos folículos pilosos.
19. Processo de preparo de um composto de fórmula Mi-L-M2lcomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, compreendendoa reação de pelo menos uma unidade de monômero de fórmula M-W comum reagente de fórmula U-L-U' com MeL sendo como definidos nas reivin-dicações 3 a 14, U e U1 sendo idênticos ou diferentes, W e U, assim como We U' representam, cada um, um grupo funcional capaz de reagir um sobre ooutro para formar uma ligação covalente do tipo C-C, C-O, C-N, C-C ou C-S,W ficando situado sobre um dos substituintes R, Ri ou R2, tais como defini-dos nas reivindicações 3 a 11.
20. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de W e U, assim como W e U1 representam um grupoamino, hidroxila, carbóxi, amido, carbamato, halogênio, cloreto de sulfonila,cloreto de ácido, fluoreto de ácido, um éster borônico ou um ácido borônico.
21. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 20,compreendendo a reação dessas unidades de monômeros de fórmula M-W,com R, R1, R2 , R3 ou R4 representando ou possuindo um ácido carboxílico,e R ou R1 representando ou possuindo um grupo amino, com um agente desililação e uma base fraca, depois uma reação de acilação, utilizando umagente diacilante e uma base fraca, depois hidrólise em meio ácido.
22. Composto de fórmula M1-L-M2, de acordo com qualquer umadas reivindicações 3 a 14, cujos nomes são os seguintes:- Sal dissódico do 3,3'-{3,6,9,12,15- pentaoxa - heptadecano --1,17-diil bis [óxi(1- metóxi -2- metil indolizina -8,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)- Sal dissódico do S.S^S.e.g.^.lS- pentaoxa - heptadecano --1,17-diil bis {óxi [3-(4- amino -3- metóxi benzoil) imidazo [1,5-a] piridina -8,1-diil]}) benzóico- Sal dissódico do 3,3'-{3,6,9,12,15,18- hexaoxaicosano -1,20-diil bis [óxi(1- metóxi -2- metil indolizina -6,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)- Sal dissódico do 3,3'-{3,6,9,12,15- pentaoxa - heptadecano --1,17-diil bis [óxi (1- metóxi -2- metil indolizina -6,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)- Sal dissódico do 3,3'-{3,6,9,12,15,18- hexaoxaicosano -1,20-diil bis [óxi (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzói-co)- Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [oxi etano -2,1 - diil óxi --3,1 - fenil eno metil eno óxi (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido-6-amino benzóico)- Sal dissódico do 3,3'-{octano -1,8- diil bis [óxi -3,1- fenil enocarbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino ben-zóico)- Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [óxi etano -2,1- diil óxi --3,1- fenil eno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido-6-amino benzóico)- Sal dissódico do 3,3'-{(1,4- dioxo butano -1,4- diil) bis [ iminoetano -2,1- diil óxi -3,1- fenil eno carbonil imino (2-metil indolizina -1,3- diil)carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)- Sal dissódico do 3,3'-{carbonil bis [imino etano -2,1- diilóxi -3,1-fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)- Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano --2,1- diil) óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbo-nil]} bis (ácido 6-amino benzóico)- Sal dissódico do 3,3'-{propano -1,3- diil bis [imino (2- oxo etano-2,1- diil) óxi -3,1- fenil eno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbo-nil]} bis (ácido 6-amino benzóico)- Sal dissódico do 3,3'-{butano -1,4- diil bis [imino (2- oxo etano --2,1- diil) óxi -3,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbo-nil]} bis (ácido 6-amino benzóico) - Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [imino (2- oxo etano --2,1- diil) óxi -4,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbo-nil]} bis (ácido 6-amino benzóico)- Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [oxi etano -2,1- diil óxi --4,1- fenileno carbonil imino (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido-6-amino benzóico)- Sal dissódico do 3,3'-{óxi bis [etano -2,1- diil oxi etano -2,1- diil-5 óxi -4,1- fenil eno (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-aminobenzóico)- Sal dissódico do 3,3'-{etano -1,2- diil bis [oxi etano -2,1- diil óxi --3,1- fenileno (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino ben-zóico)- Sal dissódico do 3,3'-{óxi bis [etano -2,1- diil oxi etano -2,1- diilóxi -3,1- fenil eno (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-aminobenzóico)- Sal dissódico do 3,3'-{hexano -1,6- diil bis [imino (2- oxo etano --2,1- diil) óxi -3,1- fenil eno(2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)- Sal dissódico do 3,3'-{hexano -1,6- diil bis [imino (2- oxo etano --2,1- diil) óxi -4,1- fenil eno (2- metil indolizina -1,3- diil) carbonil]} bis (ácido 6-amino benzóico)- Sal dissódico do ácido 2- amino -5- [(1-{[3-(2-{[2-({[3-({[3-(4-amino -3- carboxi benzoil) imidazo [1,5-a] pirin -1- il] amino} carbonil) fenóxi]acetil} amino) etil] amino} -2- oxo etóxi) benzoil] amino} -2- metil indolizin -3-il) carbonil] benzóico
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