BRPI0707144B1 - Compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica, uso dos compostos, e, processo para a manufatura de compostos - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS E SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DOS MESMOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DOS COMPOSTOS, E, PROCESSO PARA A MANUFATURA DE COMPOSTOS. Peptidomimétidos de (beta)-grampo-de-cabelo fixados por gabarito, de fórmula geral (I) , em que Z é uma cadeia fixada-gabarito de 12 resíduos (alfa)-aminoácidos que, dependendo de suas posições na cadeia (contadas começando-se do aminoácido de terminal-N), são Gly ou Pro ou de certos tipos que, como os Símbolos restantes da fórmula acima, são definidos na descrição e nas reivindicações, e seus sais, têm a propriedade de seletivamente inibir o crescimento dos ou matar microorganismos tais como Pseudomonas aeruginosa. Eles podem ser usados como desinfetantes para gêneros alimentícios, cosméticos, medicamentos ou outros materiais contendo nutrientes, ou como medicamentos para tratar ou prevenir infecções. Estes peptidomimécidos (beta)-grampo-de- cabelo, podem ser manufaturados por processos que são baseados em um sólido misto e em uma estratégia sintética de fase Solução.
Description
[001] A presente invenção fornece peptidomiméticos β-hairpin (“em grampo”) fixados a uma matriz, incorporando uma cadeia fixada a uma matriz de 12 a-resíduos aminoácidos que, dependendo de suas posições na cadeia, são Gly ou Pro, ou de certos tipos, como definidos aqui abaixo. Estes miméticos β-hairpin fixados a uma matriz têm uma atividade antimicrobiana. Além disso, a presente invenção fornece processos sintéticos eficientes, pelos quais estes compostos podem, se desejado, ser produzidos em formato de biblioteca paralela. Estes peptidomiméticos β-hairpin apresentam melhorada eficácia, biodisponibilidade, meia-vida e, muitíssimo importantemente, uma relação significativamente aumentada entre atividade antibacteriana por um lado e hemólise das células sanguíneas vermelhas por outro lado.
[002] O problema crescente de resistência microbiana a antibióticos estabelecidos tem estimulado intenso interesse no desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos, com novos modos de ação (H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169). Uma classe emergente de antibióticos é baseada em peptídeos catiônicos naturalmente ocorrentes (T. Ganz, R. I. Lehrer, Mol. Medicina Today 1999, J, 292-297; R. M. Epe, H. J. Vogel, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 11-28). Estes incluem peptídeos β-folha e peptídeos β-hairpin com ponte dissulfeto (tais como as protegrinas [V. N.. M.; O. V. Shamova, H. A. Korneva, R. I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231236], taquiplesinas [T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, Y. J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713], e as defensinas [R. I. Lehrer, A. K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993, 11, 105-128], peptídeos α-helicoidais anfipáticos (e.g. cecropinas, dermaseptinas, magaininas, e melitinas [A. Tossi, L. Seri, A. Giangaspero, Biopolymers 2000, 55, 4-30]), bem como outros peptídeos estruturados lineares e em lupe. Embora os mecanismos de ação dos peptídeos catiônicos antimicrobianos não sejam ainda totalmente entendidos, seu sítio primário de interação é a membrana celular microbiana (H. W. Huang, Biochemistry 2000, 39, 8347-8352). Na exposição a estes agentes, a membrana celular sofre permeabilização, que é seguida por rápida morte celular. Entretanto, mecanismos mais complexos de ação, por exemplo, envolvendo sinalização mediada por receptor não podem presentemente ser excluídos (M. Wu, E. Maier, R. Benz, R. E. Hancock, Biochemistry 1999, 35, 7235-7242).
[003] As atividades antimicrobianas de muitos destes peptídeos catiônicos usualmente correlacionam-se com suas estruturas secundárias preferidas, observadas em solução aquosa ou em meio-ambientes semelhantes a membrana (N. Sitaram, R. Nagaraj, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 29-54). Estudos estruturais por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) mostraram que os peptídeos catiônicos, tais como protegrina 1 (A. Aumelas, M. Mangoni, C. Roumeste, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, A. Eur. J. Biochem. 1996, 237, 575-583; R. L. Fahrner, T. Dieckmann, S. S. L. Harwig, R. I. Lehrer, D. Eisenberg, J. Feigon, J. Chem. Biol. 1996, 3, 543-550) e taquiplesina I (K. Kawano, T. Yoneya, T. Miyata, K. Yoshikawa, F. Tokunaga, Y. Terada, S. J. Iwanaga, S. J. Biol. Chem. 1990, 265, 15365-15367) adotam conformações d β-hairpin bem definidas, devido ao efeito de constrição de duas pontes dissulfeto. Nos análogos da protegrina sem uma ou ambas estes ligações dissulfeto, a estabilidade da conformação β-hairpin é diminuída e a atividade antimicrobiana é reduzida (J. Chen, T. J. Falla, H. J. Liu, M. A. Hurst, C. A. Fujii, D. A. Mosca, J. R. Embree D. J. Loury, P. A. Radel, C. C. Chang, L. Gu, J. C. Fiddes, Biopolymers 2000, 55, 88-98; S. L. Harwig, A. Waring, H. J. Yang, Y. Cho, L. Tan, R. I. Lehrer, R. J. Eur. J. Biochem. 1996, 240, 352357; M. E. Mangoni, A. Aumelas, P. Charnet, C. Roumeste, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, FEBS Lett. 1996, 383, 93-98; H. Tamamura, T. Murakami, S. Noriuchi, K. Sugihara, A. Otaka, W. Takada, T. Ibuka, M. Waki, N. Tamamoto, N. Fujii, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 853-858). Observações similares foram feitas em análogos da taquiplesina I (H. Tamamura, R. Ikoma, M. Niwa, S. Funakoshi, T. Murakami, N. Fujii, Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 978-980) e em miméticos de laço de grampo (“hairpin-loop”) de NP-2 de defensina de coelho (S. Thennarasu, R. Nagaraj, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 281-283). Estes resultados mostram que a estrutura de β-hairpin representa um importante papel na atividade e estabilidade antimicrobianas destes peptídeos semelhantes a protegrina. No caso dos peptídeos catiônicos preferindo estruturas α- helicoidais, a estrutura anfifílica da hélice parece representar um papel chave na determinação da atividade antimicrobiana (A. Tossi, L. Seri, A. Giangaspero, A. Biopolymers 2000, 55, 4-30). A gramicidina S é uma peptídeo cícliclo de cadeia principal, com uma estrutura de β-hairpin bem definida (S. E. Hull, R. Karlsson, P. Main, M. M. Woolfson, E. J. Dodson, Nature 1978, 275, 206-275) que representa potente atividade antimicrobiana contra bactérias gram-positivas e gram-negativas (L. H. Kodejewski, S. W. Farmer, D. S. Wishart, R. E. Hancock, R. S. Hodges, Int. J. Peptide Prot. Res. 1996, 47, 460-466). A elevada atividade hemolítica da gramicidina S tem, entretanto, tornado seu uso muito difundido como um antibiótico. Recentes estudos estruturais por RMN indicaram que a elevada atividade hemolítica aparentemente correlaciona-se com a natureza altamente anfipática desta molécula do tipo β-hairpin cíclica, porém que é possível dissociar as atividades antimicrobianas e hemolóticas modulando a conformação e anfifilicidade (L. H. Kondejewski, M. Jelokhani-Niaraki, S. W. Farmer, B. Lix, M. Kay, B. D. Sykes, R. E. Hancock, R. S. Hodges, J. Biol. Chem. 1999, 274, 13181-13192; C. McInnesL. H. Kondejewski, R. S. Hodges, B. D. Sykes, J. Biol. Chem. 2000, 275, 14287-14294).
[004] Um novo peptídeo antimicrobiano cíclico RTD-1 foi recentemente relatado de leucócitos de primatas (Y.-Q. Tang, J. Yuan, G. Osapay, K. Osapay, D. Tran, C. J. Miller, A. J. Oellette, M. E. Selsted, Science 1999, 286, 498-502. Este peptídeo contém três pontes dissulfeto, que atuam para restringir a cadeia principal cíclica de peptídeo em uma geometria de grampo (“hairpin”). A clivagem das três ligações dissulfeto resulta em uma perda significativa de atividade antimicrobiana. Análogos das protegrinas (J. P. Tarn, C. Wu, J.-L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 32893300) e taquiplesinas (J.- P. Tam, Y. -A. Lu, J.-L. Yang, Biochemistry 2000, 39, 7159-7169; N. Sitaram, R. Nagaraij, Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000, 267, 783-790) contendo uma cadeia principal de peptídeo cíclica, bem como múltiplas pontes dissulfeto para impor uma estrutura em grampo anfifílica, foram também relatados. Nestes casos, a remoção de todas as coerções da cistina nem sempre resulta em uma grande perda de atividade antimicrobiana, porém realmente modula a seletividade membranolítica (J. P. Tam, C. Wu, J.-L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 3289-3300).
[005] Uma questão chave no projeto de novos peptídeos antimicrobianos catiônicos seletivos são biodisponibilidade, estabilidade e reduzia atividade hemolítica. As protegrinas e taquiplesinas naturalmente ocorrentes exercem uma atividade hemolítica significativa contra as células sanguíneas vermelhas humanas. Este também é o caso para análogos da protegrina, tais como IB367 (J. Chen, T. J. Falla, H. J. Liu, M. A. Hurst, C. A. Fujii, D. A. Mosca, J. R. Embree, D. J. Loury, P. A. Radel, C. C. Chang, L. Gu, J. C. Fiddes, Biopolymers 2000, 55, 88-98; C. Chang, L. Gu, J. Chen, US-Pat: 5,916,872, 1999). Esta elevada atividade hemolítica essencialmente obvia seu uso in vivo e representa uma séria desvantagem em aplicações clínicas. A atividade antibiótica dos análogos também com freqüência diminui significativamente com a concentração de sal crescente, de modo que, sob condições in vivo (ca. 100-150 mM NaCl) a atividade antimicrobiana pode ser severamente reduzida.
[006] A protegrina 1 exibe potente e similar atividade contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, bem como fungos, em ensaios tanto de elevado como de baixo sal. Esta larga atividade antimicrobiana, combinada com um rápido modo de ação, e sua capacidade para matar bactérias resistentes a outras classes de antibióticos, torna-os alvos atrativos para desenvolvimento de antibióticos clinicamente úteis. A atividade contra bactérias gram-positivas é tipicamente mais elevada do que contra bactérias gram-negativas. Entretanto, a protegrina 1 também exibe uma elevada atividade hemolítica contra células sanguíneas vermelhas humanas e, em conseqüência, uma baixa seletividade em relação às células microbianas. Experimentos CD orientados (W. T. Heller, A. J. Waring, R. I. Lehrer, H. W. Huang, Biochemistry 1998, 37, 17331- 17338) indicam que a protegrina 1 pode existir em dois diferentes estados, visto que ela interage com as membranas e estes estados são fortemente influenciados pela composição dos lipídeos. Estudos de análogos da protegrina cíclica (J.-P. Tam, C. Wu, J.-L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 3289-3300) revelaram que um aumento da rigidez conformacional, resultante da ciclização da cadeia principal e de múltiplas pontes dissulfeto, pode conferir seletividade membranolítica que dissocia a atividade antimicrobiana da atividade hemolítica, pelo menos na série de compostos estudados.
[007] A protegrina 1 é um peptídeo linear de 18 resíduos, com um término carboxila amidado e duas pontes dissulfeto. A taquiplesina I contém 17 resíduos, também tem um término carboxila amidado e contém duas pontes dissulfeto. Análogos da protegrina e taquiplesina cíclicas de cadeia principal recentemente descritos tipicamente contêm 18 resíduos e até três pontes dissulfeto (J. P. Tam, C. Wu, J.-L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 32893300; J. P. Tam, Y.-A. Lu, J.-L. Yang, Biochemistry 2000, 39, 7159-7169; N. Sitaram, R. Nagaraij, Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000, 267, 783-790).
[008] A catelicidina, um peptídeo catiônico tipo helicoidal linear de 37 resíduos e análogos estão atualmente sob investigação como agentes terapêuticos inalados para doença do pulmão de fibrose cística (CF) (L. Saiman, S. Tabibi, T. D. Starner, P. San Gabriel, P. L. Winokur, H. P. Jia, P. B. McGray, Jr., B. F. Tack, Antimicrob. Agents e Chemother. 2001, 45, 28382844; R. E. W. Hancock, R. Lehrer, Trends Biotechnol. 1998, 16, 82-88). Acima de 80% dos pacientes CF tornam-se cronicamente infectados com pseudomonas aeruginosa (C. A. Demko, P. J. Biard, P. B. Davies, J. Clin. Epidemiol. 1995, 48, 1041-1049; E. M. Kerem, R. Gold, H. Levinson, J. Pediatr. 1990, 116, 714-719). Other antimicrobial peptides against Pseudomonads (Y.H. Yau, B. Ho, N.S. Tan, M.L. Ng, J.L. Ding, Antimicrob. Agents e Chemother. 2001, 45, 2820-2825 e referências aqui citadas), como FALL-39, SMAP-29, e lepidopterano cecropina, exibem alguns dos atributos desejados como potente atividade antimicrobiana em uma larga faixa de pH, rápida taxa de mortandade e baixa atividade hemolítica.
[009] Nos compostos descritos abaixo, uma nova estratégia é introduzida para estabilizar as conformações β-hairpin em miméticos de peptídeo catiônicos de cadeia principal cíclica, exibindo atividade antimicrobiana seletiva. Isto envolve transplantar a seqüência em grampo hidrofóbica e catiônica para uma matriz, cuja função é restringir a cadeia principal em laço (“loop”) do peptídeo em uma geometria β-hairpin.
[0010] Os peptídeos miméticos em grampo ligados com matriz foram descritos na literatura (D, Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Calda. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441) e a capacidade de gerar peptídeosmiméticos β-hairpin, empregando métodos de síntese combinatorial e paralela foi agora estabelecida (L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, S3, 30973112). Os peptidomiméticos fixados com matriz antibacteriano e métodos para sua síntese foram descritos nos pedidos de Patente Internacional WO 02/070547 Al e WO 2004/018503 Al, porém estas moléculas não exibem alta seletividade de alta estabilidade de plasma e particularmente alta potência.
[0011] Os métodos descritos aqui permitem a síntese e seleção de grandes bibliotecas miméticas em grampo, o que por sua vez facilita consideravelmente os estudos da atividade da estrutura e, em conseqüência, a descoberta de novas moléculas com potente atividade antimicrobiana seletiva e muito baixa atividade hemolítica em células sanguíneas vermelhas humanas. A presente estratégia permite sintetizar peptídeosmiméticos β-hairpin com novas seletividades em relação a várias cepas pseudomonas resistentes a multi-medicamentos.
[0012] Os peptídeosmiméticos β-hairpin da presente invenção são compostos de fórmula geral em que é um grupo de uma das fórmulas
em que é o resíduo de um L-a-aminoácido com B sendo um resíduo de fórmula - NR20CH(R71)- ou o enantiômero de um dos grupos Al a A69 como definido a seguir; é um grupo de uma das fórmulas
R1 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior; R2 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; 61 33 34 6I 33 75. -(CH2)m(CHR )sNR R ; -(CH2)ra(CHR )sOCONR R ; 61 20 33 82 61 57. -(CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH.2)O(CH-R )sCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2)O(CHR61)S SO2R62; ou -(CH2)O(CHR61)SC6H4R8; R3 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56; fr2I-[p61 \ Mp33p34. iC'T-TP61A HCHNTD33p75- - (CH2)m(CHR )sNR R ; -(CH2)m(CHR )sOCONR R ; irupf’h Mp20mMp33β82- /PU,! ii"'T-TP6h r^AAp57- - (CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH.2)O(CHR )sCOOR ; - (CH2)O(CHR61)SCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2)O(CHR61)S SO2R62; ou -(CH2)O(CHR61)SC6H4R8; R4 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)ra(CHR6))sSR56; -(CH2)ra(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR5SR59; -(CH2)P(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)P(CHR61)S SO2R62; ou -(CH2)O(CHR61)SC6H4R8; R5 é alquila; alquenila; -(CH2)O(CHR61)SOR55; -(CH2)O(CHR61)SSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; ÍCH-RA NJp20^^NJp33p82- ii"'T-TP6h r2f4Ap57- -(CH2)o(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)o(CHR )sCOOR ; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2)O(CHR61)S SO2R62; ou -(CH2)O(CHR61)SC6H4R8; R6 é H; alquila; alquenila; -(CH2)O(CHR61)SOR55; - (CH2)O(CHR61)SSR56; //"'T-T A //"'UP6^^ MP3^3^^ A /Í"'T-TP61A Ar'AMD33p75• - (CH2)O(CHR )SNR R ; -(CH2)O(CHR )SOCONR R ; ÍÍ"'T-T„A NJp20^^MP33p82- ÍÍ"'T-TP6^A f'ClMP57- -(CH2)O(CHR )SNR CONR R ; -(CH2)O(CHR )SCOOR ; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sS02R62; ou -(CH2)r(CHR61)rC6H4R8; R7 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55; NH?33I?34- /PUC61A OrOMl?33D75- -(CH2)q(CHR )sNR R ; -(CH2)q(CHR )sOCONR R ; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)r(CHR61)s C6H4R8; R8 é H; Cl; F; CF3; NO2; alquila inferior; alquenila inferior; arila; aril-alquila inferior; -(CH2)O(CHR61)SOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)O(CHR61)NR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR6I)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)O(CHR61)SCOR64; R9 é alquila; alquenila; -(CH2)O(CHR61)SOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R10 é alquila; alquenila; -(CH2)O(CHR61)SOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; /rn A /í"'tH?61A MT?20^OM'p33p82. \ //"'tTü61\ rAAD57' - (CH2)O(CHR )sNR CONR R ; -(CH.2)O(CHR )sCOOR ; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R11 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; zr3ij,\ zr^i-jpf’1 \ MP33P34- zr3u,\ zr'tπ?6^ r>r'rvMD33p75. - (CH2)m(CHR )sNR R ; —(CH2)m(CHR )sOCONR R ; Z/"π_r \ ZT"l-rp6h MP20^nMP33p82. Z^U~\ iC'T-TP61^ rHHD57- -(CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH.2)O(CHR )sCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)s G5H4R8; R12 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; (CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; ícn-Tpõh rw'w<π?33p75. zr^i-jpf’1 \ Mp20r4OMp33p82- (CH2)m(CHR )sOCONR R ; -(CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62; ou (CH2)r(CHR61)sC6H4R8; R13 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; Z/"π_r \ ZT"l-rp6h MP20rnMP33p82. ZC'tFP6^ /"'r'ir'ip57. - (CH2)q(CHR )sNR CONR R ; -(CH.2)q(CHR )sCOOR ; - (CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2)q(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8; R14é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; zr3u,\ NH?33p34. z^u \ Z/"'tπ?6^\ rw'W<π?33p75. (CH2)m(CHR )sNR R ; -(CH2)m(CHR )sOCONR R ; Zr3U,\ ii"'tπ?6^4 MD2^^\TD3^8^ Zr3U,\ ii"'tπ?6^4 ^ncπ?57. - (CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)q(CHR )sCOOR ; - (CH2)q(CHR61)sCONR58R59; R15 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR61)sSR56; Zr3U,\ ir'tπ?61VMT?33p34. zrvH~'i ZT"1-Π?61 l,.HCHMp33β75. - (CH2)o(CHR )SNR R ; -(CH2)o(CHR )SOCONR R ; Zr3U,\ ii"'tπ?6^4 T<π?20^π'MD33p82. zrvH~'i ZT"1-Π?61 l. f'ClMP57- -(CH2)o(CHR )sNR CONR R ; -(CH.2)O(CHR )SCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R16 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR6l)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; zr^ij,\ /r^i-ip6i \ Mp2()r^AMp33p82- /r^u,\rvr^i-[p6i vr^orw-57- -(CH2)o(CHR )sNR CONK R ; -(CH2)O(CHR XCOOR ; -(CH2)o(CHR6I)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R17 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; Z/"π_r \ Zr^I-JP7’1 \ Mp20r^AMp33p82. z^U,\ Z/"'trp6h r''ClCip57- -(CH2)q(CHR )sNR CONK R ; -(CH2)q(CHR )sCOOR ; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2XI(CHR61XC6H4R8; R18 é alquila; alquenila; -(CH2)P(CHR61)SOR55; -(CH2)P(CHR61)SSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; MP20^^NTp33p82- Z/"'trp6h r''ClCip57- -(CH2)p(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)p(CHR )sCOOR ; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)P(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61XC6H4R8; R19 é alquila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; //"'T_r„\„//"'T_rp6^\ w20rnNi?33D82. zr^_r \„z/"π_rp61\ r^orw-57- -(CH2)p(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)p(CHR )sCOOR ; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; ou R18 e R19 tomados juntos podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NRS7(CH2)2-; R20 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior; R21 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; //"'T-T A //"'UP6^^ MP2^^^MP3^8^^ A //"'UP6^^ ^ddp57- -(CH2)o(CHR )slN^v CONR ; -(^^^X2)θ(^^^i^v )s^^^v^^^x ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R22 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; /r^I-[p61 \Mp20r^AMp33p82- ÍÍ"'T-Tp6^^ ^CiCip57- -(CH2)O(CHR )NR CONR R ; -(CH.2)O(CHR )sCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R23 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; /rπ A /r^J-JP61 i Mp20r2OMp33p82. zr2U A //"'UP6^^ ^ddp57- -(CH2)O(CHR )sNR CONR R ; -(CH.2)O(CΠR )sCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R24 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR2()CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R25 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56; ÍCH-RA fi^I-JP61 \ Mp33p34. fi^I-JP61 \ Ar2r4Mp33p75. - (CH2)m(CHR )sNR R ; -(CH2)m(CHR )sOCONR R ; ÍCH-RA fi^I-JP61 \ Mp20r2AMp33p82. ÍÍ"'T-TP6^A r^AAP57- -(CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)o(CHR )sCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSθ2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R26 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; //"'T-T A //"'T-TP6^^ MP3^3^^ A //"'T-TP6^A Or2OMp3^>75- -(CH2)m(CHR )sNR R ; -(CH2)m(CHR )sOCONR R ; N.π?2θ^^N.π?33i?82- fcup6i\ r^orw57- -(CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)o(CHR )sCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; ou R25 e R26, tomados juntos podem formar: -(CH2)2.6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-; ou -(CH2)rNR57(CH2)r-; R27 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR5SR59; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R28 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; -(CH2)o(CHR61)s SR56; -(CH2)o(CHR61)s NR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; ii"'tπ?6^A T<Π?20^Π'MD33D82- írnm?6^ r^orw-57- -(CH2)O(CHR )sNR CONR R ; -(CH.2)O(CHR )s COOR ; -(CH2)o(CHR61)s CONR58R59; -(CH2)o(CHR61)s PO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8; R29 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR6I)sSR56; -(CH2)o(CHR6I)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; Nπ?20^^\rp33p82. \ //"'tπ?6^\ ^ncπ?57- -(CH2)O(CHR )sNR CONR R ; -(CH.2)o(CHR )sCOOR ; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R30 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior; R31 é H; alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55; NH?33l?34- 61A HCHNTP33P75- -(CH2)p(CHR )sNR R ; -(CH2)p(CHR )sOCONR R ; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8; R32 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior; R33 é H; alquila, alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; MP34p63. \ iC'T-TP 61A HCHNTD75 P 82- - (CH2)m(CHR )sNR R ; -(CH2)m(CHR )sOCONR R ; /r^LJ \ NTP2°^^NTP78p82- iriJ^ /T^I-TP61 \ r^rW6’4- - (CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)O(CHR )sCOR ; - (CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; - (CH2)o(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; - 34 é H; alquila inferior; arila, ou aril-alquila inferior; R33 e R34 tomados juntos podem formar: -(CH2)2-6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; R35 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; ÍCO-RA MP33p34. \ ^^CV\TP33p75. - (CH2)m(CHR )sNR R ; -(CH2)m(CHR )sOCONR R ; Z/"π_r MP20^^NTp33p82. z^u \ Z/"'trp6h r^AAP57- -(CH2)in(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)p(CHR )sCOOR ; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)p(CHR61)s C6H4R8; R36 é H, alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; Z/"π_r \ MP33p34. z^u \ ZT^I-fpl’1 \ Ar^r4Mp33p75- -(CH2)p(CHR )sNR R ; -(CH2)p(CHR )sOCONR R ; -(CH2)p(CHR6l)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8; R37 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR(il)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)SSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8; R38 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55; zr2ij,\ zr^ijpi’1 \ MP33P34- zr8u,\ z/"'trp6h nr''cvMp33p75. -(CH2)p(CHR )sNR R ; -(CH2)p(CHR )sOCONR R ; Z/"π_r \ MP20^^NTp33p82. z^u\ Zr^UP61A rHHD57- -(CH2)p(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)o(CH.K )sCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR6I)sC6H4R8; R39 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior; R40 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior; R41 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55; zr2ij,\ zr'trp6^ wp33p34. zr^i-p^zr^i-jpi’1 \ rw'w<π?33p75. -(CH2)p(CHR )sNR R ; -(CH.2)P(CH-R )sOCONR R ; zr2ij,\ zr'trp6^ 'MD20^ΠT<Π?33D82- zr2u,\ zr^i-jpi’1 \ r2f4rw57- -(CH2)p(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)o(CHR )sCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8; R42 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; Zr2IJ,\ Zi"l-rp6h MP20mMP33p82. z^W.4 Zi"'T-TP6h r^f3f3p57- -(CH2)p(CHR )sNR CONR R ; -(Cπ.2)o(CHR )sCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8; R43 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR5S; zr2ij,\ Mp33p34. z^u \ zr,trp6h πrπ\Tp3^75. -(CH2)m(CHR )sNR R ; -(CH2)ra(CHR )sOCONR R ; NTP20^^MP33p82. Z^u \ Z/"'trp6^\ ^ClCip57. -(CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(C^12)o(C^lR )sCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR6l)sSO2R62; ou -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8; R44 é alquila; alquenila; -(CH2)r(CHR61)sOR55; -(CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75; MP20^^NTp33p82. z^u \ Z/"'trp6^\ ^ClCip57. -(CH2)r(CHR )sNR CONR R ; -(C^12)r(C^lR )sCOOR ; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2),.(CHR61)!C6H4R8; R45 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; ím~Tp61\ Mp20^^Mp33p82. \ iC'T-TP61A rHHD57- -(CH2)O(CHR )sNR CONR R ; -(CH.2)O(CHR )sCOOR ; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)s(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)s(CHR61)sC6H4R8; R46 é H; alquila; alquenila; ou -(CH2)o(CHR61)pC6H4R8; R47 é H; alquila; alquenila; ou -(CH2)o(CHR61)sOR55; R48 é H; alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior; R49 é H; alquila; alquenila; -(CHR61)sCOOR57; roNp5^59 írtn?6h DA/ÜD6^ írtn?6h QΠD62. nu (CHR )sCONR R ; (CHR )sPO(OR )2; -(CHR )sSOR ; ou -(CHR61)sC6H4R8; R50 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior; R51 é H; alquila; alquenila; -(CH2)ra(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; - (CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; ím~n?61\ Mp20^^\rp33i?82- ÍCUP61\ 57- -(CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)o(CHR )sCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8; R52 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; ím-TP61\ NTp20^m\Ip33p82- íí"'T-TP6h Z'Mi'W-— -(CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)o(CHR )sCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8; R53 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; N.π?2θ^^N.π?33i?82- fcup6i\ r^orw57- -(CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)o(CHR )sCOOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62; ou -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8; R54 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; NH?33l?34- /PUP61A HCHNTP33p75- -(CH2)m(CHR )sNR R ; -(CH2)m(CHR )sOCONR R ; ÍCH-RA Nπ?20^^\rp33p82. \ fCPIP 61 AC'Cim?57- -(CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)o(CHR )COOR ; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; ou -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8; R55é H; alquila inferior; alquenila inferior; aril-alquila inferior; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; NΠ?20^^NΠ?78I?82- /7"T4i?6h rc^- -(CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)o(CHR )s-COR ; -(CH2)o(CHR61)COOR57; ou -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; R56é H; alquila inferior; alquenila inferior; aril-alquila inferior; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; NΠ?20^^\TD78I?82- zr'tπ?6^ r'OP64- -(CH2)m(CHR )sNR CONR R ; -(CH2)o(CHR )s-COR ; ou -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; R57 é H; alquila inferior; alquenila inferior; aril alquila inferior; ou heteroaril alquila inferior; R58 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; aril-alquila inferior; ou heteroaril- alquila inferior; R59 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; aril-alquila inferior; ou heteroaril- alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)r; ou -(CH2)2NR57(CH2)2S R60 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; ou aril- alquila inferior; R61 é H, alquila; alquenila; arila; heteroarila; aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -(CH2)pOR55; -(CH2)pNR33R34; -(CH2)pOCONR75R82; -(CH2)pNR20CONR78R82; -(CH2)oCOOR57; ou -(CH2)oPO(OR60)2; R62 é alquila inferior; alquenila inferior; arila, heteroarila; ou aril-alquila inferior; R63 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila, heteroarila; aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62; ou -PO(OR60)2; R34e R63 tomados juntos podem formar: -(CH2)2-6; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R64 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66; ou -(CH2)p(CHR61)sNR34R63; -(CH2)p(CHR6l)sOCONR75R82; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR78R82; R65 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila, aril- alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -COR57; -COOR57; ou -CONR58R59; R66 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; ou - CONR58R59; m é 2-4; o é 0-4; p é 1-4; q é 0-2; r é 1 ou 2; s é O ou 1; R67 sendo H; Cl; Br; F; NO2; -NR34COR57; alquila inferior; ou alquenila inferior; R68 sendo H; Cl; Br; F; NO2; -NR34COR57; alquila inferior; ou alquenila inferior; R69 sendo H; Cl; Br; F; NO2; -NR34COR57; alquila inferior; ou alquenila inferior; e R70 sendo H; Cl; Br; F; NO2; -NR34COR57; alquila inferior; ou alquenila inferior; com a condição de que pelo menos dois de R67, R68, R69 e R70 sejam H; e Z é uma cadeia de 12 resíduos a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos aminoácidos em dita cadeia sendo contada a partir do aminoácido do terminal-N, por meio do que estes resíduos aminoácidos são, dependendo de sua posição na cadeia, Gly ou Pro ou de fórmula -A-CO-, ou de fórmula -B-CO-, ou de um dos tipos C: -NR20CH(R72)CO-; D: -NR20CH(R73)CO-; E: -NR20CH(R74)CO-; F: -NR20CH(R84)CO-; e H: -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; e -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-) -NR20-; R71 é H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CX2)p(CHR61)sOR75; -(C)s2)p(CHR61)sSR75; /fW \ NTP33p34* ír\ p6H nmMP33p75. -(CX2)p(CHR )sNR R ; -(C)s2)p(C)sR )sOCONR R ; -(CX2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(C)s2)o(CHR61)sCOOR75; -(CX)2)pCONR58R59; -(CX)2)pPO(OR62)2; -(CX)2)pSO2R62; ou -(CX)2)o- C6R67R68R69R70R76; R72 é H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CX2)p(CHR86)sOR85; ou R73 é -(CX2)oR77; -(CX2)rO(CH2)oR77; -(CX2)rS(CH2)oR77; ou -(CX2)rNR20(CH2)oR77; R74 é -(CX2)pNR78R79; -(CX2)pNR77R80; /rv,\ rV—T<n?80xxrp78p79. //"'v \ rv_Mryp50AN.il? 78p 79. -(CX2)pC(—NR )NR R ; - (CX2)pC(—NOR )NR R ; -(CX2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CX2)pNR80C(=NR80)NR78R79; -(CX2)pN=C(NR78R80)NR79R80;-(CX2)pC6H4NR78R79; -(CX2)pC6H4NR77R80; -(CX2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CX2)pC6H4C(=NORS0)NR7sR79; -(CXs2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CXs2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; /rv,\ f',I4/IM-riW7^8^π?7^8^ iC'VW MI?7^79- -(CX2)pC6H4N=C(NR R )NR R , -(CX2)rO(CX2)mNR R , - (CX2)rO(CX2)mNR77R80; -(CX2)rO(CX2)pC(=NR80)NR78R79; -(CX2)rO(CX2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CX2)rO(CX2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CX2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CX2)rO(CX2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CX2)sO(CX2)PC6H4CNR78R79; (CX2)rO(CX2)pC5H4C(=NR80)NR78R79; -(CX2)rO(CX2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CX2)rO(CX2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CX2)rO(CX2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CX2)rS(CX2)mNR78R79; -(CX2)rS(CX2)mNR77R80; -(CX2)rS(CX2)pC(=NR80)NR78R79; -(CX2)rS(CX2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CX2)rS(CX2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CX2)rS(CX2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CX2)rS(CX2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CX2)rS(CX2)pC6H4CNR78R79; -(CX2)rS(CX2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CX2)rS(CX2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; - (CX2)rS(CX2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CX2)rS(CX2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CX2)pNRs0COR64; -(CX2)pNR80COR77; 80 78 79 80 78 79 -(CX2)pNR CONR R ; -(CX2)pC6H4NR CONR R ; OU -(CX2)pNR20CO-[(CX2)u-XX]t-CH3 onde XX é -O-; -NR20-, ou -S-; u é 1-3, e t é 1-6; R75 é alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior; R33 e R75 tomados juntos podem formar: -(CX2)2-6-; -(CX2)2O(CX2)2-; -(CX2)2S(CX2)2-; ou -(CX2)2NR57(CX2)2-; R75 e R82 tomados juntos podem formar: -(CX2)2.6-; -(CX2)2O(CX2)2-; -(CX2)2S(CX2)2-; ou -(CX2)2NR57(CX2)2-; R76 é H; alquila inferior; alquenila inferior; aril-alquila infarinf Zr'Y \ ZAD72. ZC'Y \ cr>72. ZC'Y \ N.TD33D34- zrw \ r'M"'r'VMD33r>75. inferior; -(CX2)OOR ; -(CX2)OSR ; -(CX2)ONR R ; -(CX2)OOCONR R ; -(CX2)oNR20CONR33R82; -(CX2)oCOOR75; -(CX2)oCONR58R59; -(CX2)oPO(OR60)2; -(CX2)PSO2R62; ou -(CX2)oCOR64; R77 é -C6R67R68R69R70R76; ou um grupo heteroarila de uma das fórmulas
R78 é H; alquila inferior; arila; ou aril-alquila inferior; R78 e R82 tomados juntos podem formar: -(CX2)2-6-; -(CX2)2O(CX2)2-; -(CX2)2S(CX2)2-; ou -(CX2)2NR57(CX2)2-; R79 é H; alquila inferior; arila; ou aril-alquila inferior; ou R78 e R79, tomados juntos podem ser -(CX2)2-7-; -(CX2)2O(CX2)2-; ou -(CX2)2NRS7(CX2)2-; R80 é H; ou alquila inferior; R81 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior; R82 é H; alquila inferior; arila; heteroarila; ou aril-alquila inferior; R33 e R82 tomados juntos podem formar: -(CX2)2.6-; -(CX2)2O(CX2)2-; -(CX2)2S(CX2)2-; ou -(CX2)2NR57(CX2)2-; R83 é H; alquila inferior; arila; ou -NR78R79; R84 é -(CX2)m(CHR6I)sOH; -(CX2)pCONR78R79; -(CX2)PNR80CONR78R79; -(CX2)PC6H4CONR78R79; ou -(CX2)PC6H4NR80CONR78R79; R85 é alquila inferior; ou alquenila inferior; R86 é H, alquila; alquenila; -(CX2)POR85;-(CX2)PSR85 R87 é H; alquila; alquenila; heteroarila, aril-alquila inform.- //"'Y A CID55- fCY \ nmMl?7^8^ iC'Y A Ml?20^OM'p78p82. inferior; -(CX2)POR ; -(CX2)POCONR R ; -(CX2)PNR CONR R ; -(CX2)PCOOR57, ou -(CX2)PPO(OR60)2; X é H; ou opcionalmente halogênio; com a condição de que em dita cadeia de 12 resíduos α- aminoácidos Z dos resíduos de aminoácido das posições 1 a 12 sejam, em uma forma de realização preferida: - P1: do tipo C ou do tipo D ou do tipo E ou do tipo F, ou o resíduo seja Pro; - P2: do tipo D ou do tipo E; - P3: do tipo C ou do tipo D, ou o resíduo seja Gly ou Pro; - P4: do tipo C ou do tipo E ou do tipo F; ou o resíduo seja Gly Gly ou Pro; - P5: do tipo E ou do tipo D ou do tipo C, ou o resíduo seja Gly ou Pro; - P6: do tipo E ou do tipo F ou do tipo C ou de fórmula -A- CO-, ou o resíduo seja Gly ou Pro; - P7: do tipo C ou do tipo E ou do tipo F ou de fórmula -B- CO-; - P8: do tipo D ou do tipo C, ou tipo F, ou o resíduo seja Pro; - P9: do tipo C ou do tipo E ou do tipo D ou do tipo F; - P10: do tipo E; - P11: do tipo C ou do tipo F, ou o resíduo seja Pro ou Gly; e - P12: do tipo C ou do tipo D ou do tipo E ou do tipo F, ou o resíduo seja Pro; ou - P4 e P9 e/ou P2 e P11, tomados juntos, podem formar um grupo do tipo H; e em P6, P10 e P11 também isômeros-D sendo possíveis; ou, alternativamente, porém em uma forma de realização menos preferida: - P1: do tipo C ou do tipo D ou do tipo E ou do tipo F, ou o resíduo seja Pro; - P2: do tipo C ou do tipo F, ou o resíduo seja Pro ou Gly; - P3: do tipo E; - P4: do tipo C ou do tipo E ou do tipo D ou do tipo F; - P5: do tipo D ou do tipo C, ou do tipo F, ou o resíduo seja Pro; - P6: do tipo C ou do tipo E ou do tipo F ou de fórmula -B- CO-; - P7: do tipo E ou do tipo F ou do tipo C ou de fórmula -A- CO-, ou o resíduo seja Gly ou Pro; - P8: do tipo E ou do tipo D ou do tipo C5 ou o resíduo seja Gly ou Pro; - P9: do tipo C ou do tipo E ou do tipo F; - P10: do tipo C ou do tipo D, ou o resíduo seja Gly ou Pro; - P11: do tipo D ou do tipo E; e - P12: do tipo C ou do tipo D ou do tipo E ou do tipo F, ou o resíduo seja Pro; ou - P4 e P9 e/ou P2 e P11, tomados juntos, podem formar um grupo do tipo H; e em P2, P3 e P7 também isômeros-D sendo possíveis; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0013] De acordo com a presente invenção, estes peptídeosmiméticos β-hairpin podem ser preparados por um processo que compreende a) ) acoplar um suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no desejado produto final, esteja na posição 5, 6 ou 7, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N-protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; b) remover o grupo N-protegido do produto assim obtido; c) acoplar o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido do aminoácido que, no produto final desejado, esteja na posição mais próxima do resíduo aminoácido do terminal-N, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N-protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; d) remover o grupo de proteção-N do produto assim obtido; e) repetir as etapas c) e d), até o resíduo aminoácido do terminal-N ter sido introduzido; f) acoplar o produto assim obtido com um composto de fórmula geral é como definido acima e X é um grupo de proteção-N ou, se for para ser o grupo (a1) ou (a2), alternativamente (fa) acoplar o produto obtido na etapa (4) com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido de fórmula geral HOOC-B-H III ou HOOC-AH IV em que B e A são como acima, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N-protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; (fb) remover o grupo de proteção N do produto assim obtido; e (fc) acoplar o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido de fórmula geral IV acima e, respectivamente, III, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado aminoácido N-protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; (g) remover o grupo de proteção-N do produto obtido na etapa (f) ou (fc); (h) acoplar o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, esteja na posição 12, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N-protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; (i) remover o grupo de proteção-N do produto assim obtido; (j) acoplar o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, está em uma posição mais afastada da posição 12, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N- protegido sendo igualmente apropriadamente protegido. (k) remover o grupo de proteção-N do produto assim obtido; (l) repetir as etapas (j) e (k), até todos os resíduos aminoácidos terem sido introduzidos; (m) se desejado, seletivamente desproteger um ou diversos grupo(s) funcional(ais) protegido(s) presente(s) na molécula e apropriadamente substituir o(s) grupo(s) reativo(s) assim liberado(s); (o) separar o produto assim obtido do suporte sólido; (p) ciclizar o produto clivado do suporte sólido; (q) se desejado, formar uma ou duas ligação(ões) entre as cadeias laterais dos resíduos aminoácidos apropriados em posições opostas da região de filamento-β; (r) remover quaisquer grupos de proteção presentes nos grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resíduos aminoácidos e, se desejado, quaisquer grupo(s) de proteção que possa(m), além disso, estar presentes na molécula; e (s) se desejado, converter o produto assim obtido em um sal farmaceuticamente aceitável ou converter um sal farmaceuticamente aceitável ou inaceitável assim obtido no correspondente composto livre de fórmula I ou em um diferente sal farmaceuticamente aceitável.
[0014] Alternativamente, os peptidomiméticos da presente invenção podem ser preparados (a’) acoplando-se um suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um composto de fórmula geral é como definido na reivindicação 1 e X é como um grupo de proteção-N ou, se for para ser o grupo (a1) ou (a2), alternativamente (a’a) acoplando-se dito suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um derivado N-protegido de um aminoácido de fórmula geral HOOC-BH III ou HOOC-AH IV em que B e A são como definidos acima, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N-protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; (a’b) removendo-se o grupo de proteção N do produto assim obtido; e (a’c) acoplando-se o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido de fórmula geral IV acima e, respectivamente, III, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado aminoácido N-protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; (b’) removendo-se o grupo de proteção N do produto obtido na etapa (a’) ou (a’c); (c’) acoplando-se o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, esteja na posição 12, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N-protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; (d’) removendo-se o grupo de proteção-N do produto assim obtido; (e’) acoplando-se o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquela aminoácido que, no produto final desejado, esteja na posição mais afastada da posição 12, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N- protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; (f’) removendo-se o grupo de proteção-N do produto assim obtido; (g’) repetindo-se as etapas (e’) e (f’) até todos os todos os resíduos aminoácidos terem sido introduzidos; (h’) se desejado, desprotegendo-se seletivamente um ou diversos grupo(s) funcional(ais) presentes na molécula e apropriadamente substituindo o(s) grupo(s) reativo(s) assim liberado; (i’) separando-se o produto assim obtido do suporte sólido; (j’) ciclizando-se o produto clivado do suporte sólido; (k’) se desejado, formando-se uma ou duas ligação(ões) inter- filamentos entre ditas cadeias de resíduos aminoácidos apropriados em posições opostas da região de filamento-β; (l’) removendo-se quaisquer grupos de proteção presentes nos grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resíduos aminoácidos e, se desejado, quaisquer grupo(s) de proteção que possam, além disso, estar presentes na molécula; e (m’) se desejado, convertendo-se o produto assim obtido em um sal farmaceuticamente aceitável ou converter um sal farmaceuticamente aceitável ou inaceitável, assim obtido, no correspondente composto livre de fórmula I ou em um diferente sal farmaceuticamente aceitável.
[0015] Os peptidomiméticos da presente invenção podem também ser enantiômeros dos compostos de fórmula I. Estes enantiômeros podem ser preparados por uma modificação dos processos acima, em que os enantiômeros de todos os materiais de partida quirais são usados.
[0016] Como usado nesta descrição, o termo “alquila”, tomado sozinho ou em combinações, designa radicais hidrocarbonetos saturados, de cadeia reta ou ramificada, tendo até 24, preferivelmente até 12 átomos de carbono, opcionalmente substituídos com halogênio. Similarmente, o termo “alquenila” designa radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, tendo até 24, preferivelmente até 12 átomos de carbono e contendo pelo menos um ou, dependendo do tamanho da cadeia, até quatro duplas ligações olefínicas, opcionalmente substituídas com halogênio. O termo “inferior” designa radicais e compostos tendo até 6 átomos de carbono. Assim, por exemplo, a expressão “alquila inferior” designa radicais hidrocarboneto saturados, de cadeia reta ou ramificada, tendo até 6 átomos de carbono, tais como etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila e similares. O termo "arila” designa radicais hidrocarboneto carbocíclico aromáticos, contendo um a dois anéis de seis membros, tais como fenila ou naftila, que podem ser substituídos por até três substituintes, tais como Br, Cl, F, CF3, NO2, alquila inferior ou alquenila inferior. O termo "heteroarila” designa radicais heterocíclicos aromáticos, contendo um ou dois anéis de cinco ou seis membros, pelo menos um deles contendo até três heteroátomos selecionados do grupo consistindo de O, S e N e dito(s) anel(éis) sendo opcionalmente substituídos; exemplos representativos de tais radicais heteroarila opcionalmente substituídos são indicados abaixo com relação com a definição de R77.
[0017] O elemento estrutural -A-CO- designa blocos de construção aminoácidos que, em combinação com o elemento estrutural -B-CO-, formam padrões (a1) e (a2). Os padrões (a) a (p) constituem blocos de construção que têm um término-N e um término-C orientados no espaço de tal maneira que a distância entre aqueles dois grupos pode situar-se entre 4,0-5,5A. Um peptídeo de cadeia Z é ligado ao término-C e ao término-N dos padrões (a) a (p) via os correspondentes términos-N e C, de modo que a matriz e a cadeia formam uma estrutura cíclica, tal como aquela representada na fórmula I. Em um caso como aqui, em que a distância entre os términos-N e C da matriz situa-se entre 4,0-5,5A, a matriz induzirá a rede ligada-H, necessária para a formação de uma conformação β-hairpin na cadeia de peptídeo Z. Assim, a matriz e a cadeia de peptídeo formam um mimético β-hairpin.
[0018] A conformação β-hairpin é altamente importante para a atividade anti-bacteriana dos miméticos β-hairpin da presente invenção. As propriedades conformacionais estabilizantes de β-hairpin das matrizes (a) a (p) representam um papel chave não somente para a atividade anti-bacteriana seletiva, mas também para os processos sintéticos definidos acima, visto que a incorporação dos padrões no início ou próximo do meio dos precursores de peptídeo protegidos lineares aumenta as produções de ciclização significativamente.
[0019] Os blocos de construção A1-A69 pertencem a uma classe de aminoácidos em que o término-N é uma amina secundária fazendo parte de um anel. Entre os aminoácidos geneticamente codificados, somente a prolina situa-se nesta classe. A configuração do bloco de construção A1 a A69 é (D) e eles são combinados com um bloco de construção -B-CO- de configuração- (L). Combinações preferidas para padrões (a1) são -DAl-CO-LB-CO- a DA69- CO-LB-CO-. Assim, por exemplo, DPro-LPro constitui o protótipo dos padrões (a1). Menos preferidas, porém possíveis, são as combinações -LAl-CO-DB- CO- a LA69-CO-DB-CO- formando padrões (a2). Assim, por exemplo, LPro- DPro constitui o protótipo da matriz (a2).
[0020] Observamos que os blocos de construção -A1-CO- a -A69- CO-, e que A tem a configuração-(D), contêm um grupo R1 na a-posição do término-N. Os valores preferidos para R1 são H e alquila inferior, com os valores mais preferidos para R1 sendo H e metila. Será reconhecido por aqueles hábeis na arte que A1 - A69 são mostrados na configuração-D que, para R1 sendo H e metila, corresponde à configuração-(R). Dependendo da prioridade de outros valores para R1 de acordo com as regras de Cahn, Ingold e Prelog, esta configuração pode também ter que ser expressa como (S).
[0021] Além dos blocos de construção R1, -A1-CO- a A69-CO- podem conter um substituinte adicional designado como R2 a R17. Este substituinte adicional pode ser H e, se for outro que não H, é preferivelmente um grupo alifático ou aromático de tamanho pequeno a médio. Exemplos de valores preferidos para R2 a R17 são: - R2: H; alquila inferior; alquenila inferior; (CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)mSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH)^-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OCONR5SR59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH^óS WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R3: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)raSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2W; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CHz^SCCHk-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)2- 6OCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2-6; (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CHK 6NR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2W; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R4: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CHV; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6; (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); - (CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2- 6;(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R5: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CHV; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; R57: onde H; ou alquila inferior); (CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila; alquenila; arila; e aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CHh.ó-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CH^S ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R6: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CHV; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONRS8R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CHW; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CHz^SCCHk-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2X1C6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R7: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)qOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)qOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); (CH2)qNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2hS(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)2COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)2PO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)2SO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou - (CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior;ou alcóxi inferior). - 8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; - (CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)m-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R2Q)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CH^S ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R9: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)ZNR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R10: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CHh-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; WO»; -(CH^CH^S ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CH^; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R11: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)2aOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2-6; (CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CH^S ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH^ 6NR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)2-6N(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R12: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH^óS WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)2COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)2CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2- 6;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)2PO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R13: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)qOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)qOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; WO»; -(CH^CH^S ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)2COO57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CH^S ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)2PO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)2SO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)CIC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R14: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)W-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CHz^SCCHk-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; - (CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R38 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CHh-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R15: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)z-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)QOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(C^hS^hs ou -(CH2)2NR57(CH2)2—; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); particularmente favorecidos são NR20COalquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R16: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)MS -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CH^S ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CHVó-; -(CH2hO(CH2)2-; -(CH^CHV; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR5δR59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R17: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)qOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)qOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)2COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH)^-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CH^S ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)2PO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)2SO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0022] Entre os blocos de construção A1 a A69, os seguintes são preferidos: A5 com R2 sendo H, A8, A A2222, A A2225, A38 com R2 sendo H, A42, A47 e A50. Muitíssimo preferidos são os blocos de construção do tipo A8': em que R20 é H ou alquila inferior; e R64 é alquila; alquenila; arila; aril-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior; especialmente aquelas em que R64 é n- hexila (A8'-1); n-heptila (A8'-2); 4- (fenil)benzila (A8'-3); difenilmetila (A8'- 4); 3-amino-propila (A8'-5); 5-amino-pentila (A8?-6); metila (A8'-7); etila (A8'-8); isopropila (A8'-9); isobutila (A8'-10); n-propila (A8?-11); ciclo- hexila (A8'-12); ciclo-hexilmetila (A8'-13); n-butila (A8'-14); fenila (A8'-15); benzila (A8'-16); (3-indolil)metila (A8'-17); 2-(3-indolil)etila (A8'-18); (4- fenil)fenila (A8'-19); e n-nonila (A8'-20).
[0023] O bloco de construção A70 pertence à classe de α- aminoácidos a-substituídos de cadeia aberta, os blocos de construção A71 e A72 aos correspondentes análogos de e-aminoácido e os blocos de construção A73-A104 aos análogos cíclicos de A70. Tais derivados de aminoácido têm mostrado restringir pequenos peptídeos em voltas reversas bem definidas ou conformações conformadas-U (C. M. Venkatachalam, Biopolymers, 1968, 6, 1425-1434; W. Kabsch, C Sander, Biopolymers 1983, 22, 2577). Tais blocos de construção ou padrões são idealmente adequados para a estabilização de conformações de β-hairpin em laços de peptídeo (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks e Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Calda Chem, 1999, Vol.4, 1-68; P. Balaram, "Non-standard aminoácids in peptide design e protein enginaering", Curr. Opin. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R. B. Rao, P. Balaram, "β-turn conformations in crystal structures of model peptides containing α,α-disubstituted aminoácids", Biopolymers 1995, 35, 1-9; V. J. Hruby, F. A1-Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990, 268, 249-262).
[0024] Foi mostrado que ambos os enantiômeros dos blocos de construção -A70-CO- a A104-CO- em combinação com um bloco de construção -B-CO- de configuração L podem estabilizar eficientemente e induzir conformações β-hairpin (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks e Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Calda Chem. 1999, VoU, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schδnholzer, K. Müller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. CMm. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Müller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schδnholzer, K. Müller, HeIv. CMm. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schonholzer, C. Spiegler, HeIv. CHm. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schonholzer, C. Spiegler, HeIv. CMm. Acta 1995, 78, 703-714).
[0025] Assim, para fins da presente invenção, os padrões (A1) podem também consistir de -A70-CO- a A104-CO- onde o bloco de construção A70 a A104 é de configuração-D ou (L), em combinação com o bloco de construção -B-CO- de configuração-(L).
[0026] Valores preferidos para R20 em A70 a A104 are H ou alquila inferior com metila sendo mais preferida. Valores preferidos para R18, R19 e R21 - R29 dos blocos de construção A70 a A104 são os seguintes: R18: alquila inferior. R19: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)POR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CHa)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2hS(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)POCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CH^S ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)OPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)OC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R21: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)ONR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2—6-; -(CH2)2O(CH2)2; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R32: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CH^S ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou (CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R22: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R35: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CHkOCCHzhs -(CHz^SCCHk-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR37(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - 23: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); particularmente favorecidos são NR20COalquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior); - R24: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CH^S ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); particularmente favorecidos são NR20COalquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oS02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior); R25: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2) [R20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CH^S ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R26: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO» -(CH^CH^S ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior.
[0027] Alternativamente, R25 e R26 tomados juntos podem ser -(CH2)2- 6-; -(CH2)2S(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior). R27: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2-65-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH^óS WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R28: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2hS(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2S(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R29: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CH^S ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2s onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH^óS WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); particularmente favorecidos são NR20COalquila-inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R39 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
[0028] Para os padrões (b) a (p), tais como (b1) e (c1), os valores preferidos para os vários símbolos são os seguintes: - 8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; - (CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: - (CH2)2-6S -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH^CHh; -(CH^CH^S ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R20: H; ou alquila inferior. R30: H, metila. R31: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)POR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)POCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CHJ)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); (-CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)Z-6-; -(CH2)z0(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSθ2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)C6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior); mais preferida é -CH2CONR58R59 (R58: H; ou alquila inferior; R59: alquila inferior; ou alquenila inferior). R32: H, metila. R33: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR34R63 (onde R34: alquila inferior; ou alquenila inferior; R63: H; ou alquila inferior; ou R34 e R63 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mOCONR75R82(onde R75: alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R75 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR78R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R78: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R78 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CHWH):; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior). R34: H; ou alquila inferior. R35: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2—6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6; (CH2hO(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior). - 36: alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior. - 37: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)POCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CHk; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R38: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)POR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)POCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R78 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)PNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; WO»; -(CH2hS(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR37 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)?-; -(CH^CHk; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSθ2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R39: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); - (CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior). - 40: alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior. - 41: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)POR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)POCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.5-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R42: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)POR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)POCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)PNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R43: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)JMR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2ANR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)CIC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R44: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)POR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R3 tomados juntos formam: -(CH2)mS -(CH2)2O(CH2)2; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)POCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R78 tomados juntos formam: -(CH2)2—6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R5S e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)oC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R45: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)SOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH)^-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2; onde R57: H; ou alquila inferior); ou - (CH2)AH4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - 46: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)SOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)SSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)SNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)SOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)SNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)SN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); ou - (CH2)AH4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R47: H; ou OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior). - 48: H; ou alquila inferior. R49: H; alquila inferior; -(CH2)oCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CHzh.ó-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); ou (CH2)AH4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R50: H; metila. R51: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)2aNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); ou - (CH2)AH4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - 52: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)2aOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH^CHhs ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CHW; WO»; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH^CHk; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); ou - (CH2)AH4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - 53: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)JSTR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R": H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)2aN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6;(CHj)2O(CH2)T; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); ou - (CH2)2C6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - 54: alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior.
[0029] Entre os blocos de construção A70 a A104 os seguintes são preferidos: A74 com R22 sendo H, A75, A76, A77 com R22 sendo H, A78 e A79.
[0030] O bloco de construção -B-CO- dentro dos padrões (a1) e (a2) designa um resíduo L-aminoácido. Valores preferidos para B são: - NR20CH(R71)- e enantiômeros dos grupos A5 com R2 sendo H, A8, A22, A25, A38 com R2 sendo H, A42, A47, e A50. Muitíssimo preferidos são Ala L-Alanina Arg L-Arginina Asn L-Asparagina Cys L-cisteína GIn L-Glutamina Gly Glicina His L-Histidina He L-Isoleucina Leu L-Leucina Lys L-Lisina Met L-Metionina Phe L-Fenilalanina Pro L-Prolina Pro(5RFe) ácido (2S,5R)-5-fenilpirrolidina-2-carbocíclico Ser L-Serina Thr L-Trandonina Trp L-Triptofano Tyr L-Tirosina Val L-Valina Cit L-Citrulina Orn L-Ornitina tBuA L-t-Butilalanina Sar Sarcosina t-BuG L-terc-Butilglicina 4AmPhe L-para-Aminofenilalanina 3AmPhe L-meta-Aminofenilalanina 2AmPhe L-orto-Aminofenilalanina Phe(mC(NH2)=NH) L-meta-Amidinofenilalanina Phe(pC(NH2)=NH) L-para-Amidinofenilalanina Phe(mNHC(NH2)=NH) L-meta-Guanidinofenilalanina Phe(pNHC(NH2)=NH) L-para-Guanidinofenilalanina Phg L-Fenilglicina Cha L-Ciclo-hexilalanina C4al L-3-Ciclobutilalanina C5al L-3-Ciclopentilalanina Nle L-Norleucina 2-Nal L-2-Naftilalanina 1-Nal L-I -Naftilalanina 4Cl-Phe L-4-Clorofenilalanina 3Cl-Phe L-3-Clorofenilalanina 2Cl-Phe L-2-Clorofenilalanina 3,4C12-Phe L-3,4-Diclorofenilalanina 4F-Phe L-4-Fluorofenilalanina 3F-Phe L-3-Fluorofenilalanina 2F-Phe L-2-Fluorofenilalanina Tic Ácido L-1,2,3,4-Tetraidroisoquinolina-3-carboxílico Thi L-β-2-Tienilalanina Tza L-2-Tiazolilalanina Mso L-Metionina sulfóxido AcLis L-N-Acetilisina Dpr Ácido L-2,3-Diaminopropiônico A2BU Ácido L-2,4-Diaminobutírico Dbu Ácido (S)-2,3-Diaminobutírico Abu Ácido Y-Aminobutírico (GABA) Aha Ácido r.-Aminocxanóico Aib Ácido a-Aminoisobutírico Y(Bzl) L-O-Benziltirosina Bip L-Bifenilalanina S(Bzl) L-O-Benzilserina T(Bzl) L-O-Benziltrandonina hCha L-Homo-ciclo-hexilalanina hCis L-Homo-cisteína hSer L-Homo-serina hArg L-Homo-arginina hPhe L-Homo-fenilalanina Bpa L-4-Benzoilfenilalanina Pip Ácido L-Pipecólico OctG L-Octilglicina MePhe L-N-Metilfenilalanina MeNle L-N-Metilnorleucina MeAla L-N-Metilalanina Melle L-N-Metilisoleucina MeVal L-N-Metvalina MeLeu L-N-Metileucina
[0031] Além disso, os valores mais preferidos para B também incluem grupos do tipo A8” da configuração-(L): em que R20 é H ou alquila inferior e R64 é alquila; alquenila; -[(CH2)u-X]1-CH3 (onde X é -O-; -NR20-, ou -S-; u = 1-3, e t = 1-6), arila; aril-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior; especialmente aquelas em que R64 é n-hexila (A8"- 21); n-heptila (A8"-22); 4-(fenil)benzila (A8"-23); difenilmetila (A8"-24); 3- amino-propila (A8"-25); 5-amino-pentila (A8"-26); metila (A8"-27); etila (A8"-28); isopropila (A8"-29); isobutila (A8"-30); n-propila (A8"-31); ciclo- hexila (A8"-32); ciclo-hexilmetila (A8"-33); n-butila (A8"-34); fenila (A8"- 35); benzila (A8"-36); (3-indolila)metila (A8"-37); 2-(3-indolil)etila (A8"- 38); (4-fenil)fenila (A8"-39); n-nonila (A8"-40); CH3-OCH2CH2-OCH2- (A8"-41) e CH3-(OCH2CH2)2-OCH2- (A8"-42).
[0032] A cadeia peptídica Z dos miméticos β-hairpin descritos aqui é geralmente definida em termos de resíduos aminoácidos pertencentes a um dos seguintes grupos: Grupo C -NR20CH(R72)CO-; "hidrofóbico: pequeno a médio tamanho" Grupo D -NR20CH(R73)CO-; "hidrofóbico: grande aromático ou heteroaromático" Grupo E -NR20CH(R74)CO-; "polar-catiônico" e "derivado de uréia" Grupo F -NR20CH(R84)CO-; "polar não carregado ou aniônico" Grupo H -NR20-CH(CO-)-(CH2)4.7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-HCH2)pSS(CH-)p-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; e -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20; "ligação interfilamento"
[0033] Além disso, os resíduos aminoácidos da cadeia Z podem também ser de fórmula A-CO- ou de fórmula -B-CO- em que A e B são como definidos acima. Finalmente, Gly pode também ser um resíduo aminoácido da cadeia Z e Pro pode ser um resíduo aminoácido da cadeia Z, também, com exceção das posições onde a ligação interfilamentos (H) são possíveis.
[0034] O Grupo C compreende resíduos aminoácidos com grupos de cadeia lateral hidrofóbicos de pequeno a médio tamanho de acordo com a definição geral para substituinte R72. Um resíduo hidrofóbico refere-se a uma cadeia lateral de aminoácido que não é carregada em pH fisiológico e que é repelida por solução aquosa. Além disso, as cadeias laterais geralmente não contêm grupos doadores de ligação hidrogênio, tais como (mas não limitado a) amidas primárias e secundárias, aminas primárias e secundárias e seus correspondentes sais protonados, tióis, álcoois, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias. Entretanto, elas podem conter grupos aceitadores de ligação hidrogênio, tais como éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, alquil ou aril fosfonatos e fosfatos ou aminas terciárias. Aminoácidos de pequeno a médio tamanho geneticamente codificados incluem alanina, isoleucina, leucina, metionina e valina.
[0035] O Grupo D compreende resíduos aminoácidos com grupos de cadeia lateral aromáticos e heteroaromáticos, de acordo com a definição geral para substituinte R73. Um resíduo aminoácido aromático refere-se a um aminoácido hidrofóbico, tendo uma cadeia lateral contendo pelo menos um anel tendo um sistema de n-elétrons (grupo aromático). Além disso, ele pode conter grupos doadores de ligação hidrogênio tais como (mas não limitados a) amidas primárias e secundárias e aminas primárias e secundárias e seus correspondentes sais protonados, tióis, álcoois, fosfonatos, fosfatos, uréia ou tiouréia e grupos aceitadores de ligação hidrogênio, tais como (mas não limitado a ) éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, fosfonatos e fosfonatos de alquila ou arila ou aminas terciárias. Os aminoácidos aromáticos geneticamente codificados incluem fenilanina e tirosina.
[0036] Um resíduo aminoácido heteroaromático refere-se a um aminoácido hidrofóbico, tendo uma cadeia lateral contendo pelo menos um anel tendo um sistema-π conjugado em pelo menos um heteroátomo, tal como (mas não limitado a) O, S e N de acordo com a definição geral para substituinte R77. Além disso tais resíduos podem conter grupos doares de ligação hidrogênio, tais como (mas não limitado a) amidas primárias e secundárias, aminas primárias e secundárias e seus correspondentes sais protonados, tióis, álcoois, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias e grupos aceitadores de ligação hidrogênio, tais como (mas não limitado a) éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, alquil ou aril fosfonatos e fosfatos ou aminas terciárias. Os aminoácidos heteroaromáticos geneticamente codificados incluem triptofano e histidina.
[0037] O Grupo E compreende aminoácidos contendo cadeias laterais com resíduos polares-catiônicos, acilamino e derivados de uréia, de acordo com a definição geral para substituinte R74. Catiônico polar refere-se a uma cadeia lateral básica, que é protonada em pH fisiológico. Aminoácidos catiônicos polares geneticamente codificados incluem arginina, lisina e histidina. Citrulina é um exemplo de um resíduo aminoácido derivado de uréia.
[0038] O Grupo F compreende aminoácidos contendo cadeias laterais com resíduos polares não carregados ou aniônicos, de acordo com a definição geral para substituinte R84. Um resíduo polar não carregado ou aniônico refere-se a uma cadeia lateral hidrofílica que é descarregada e, respectivamente, aniônica em pH fisiológico (ácidos carboxílicos sendo incluídos), mas que não é repelida por soluções aquosas. Tais cadeias laterais tipicamente contêm grupos doares de ligação hidrogênio, tais como (mas não limitado a) amidas primárias e secundárias, ácidos e ésteres carboxílicos, aminas primárias e secundárias, tióis, álcoois, fosfonatos, fosfatos, uréia ou tiouréias. Estes grupos podem formar redes de ligação hidrogênio com moléculas de água. Além disso, eles podem também conter grupos aceitadores de ligação hidrogênio, tais como (mas não limitado a) éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, ácidos carboxílicos e carboxilatos, alquil ou aril fosfonatos e fosfatos ou aminas terciárias. Aminoácidos polares não carregados geneticamente codificados incluem asparagina, cisteína, glutamina, serina e trandonina, porém também ácido aspártico e ácido glutâmico.
[0039] O Grupo H compreende cadeias laterais de preferivelmente (L)-aminoácidos em posições opostas da região β-filamentos, que podem formar uma ligação interfilamento. A mais largamente conhecida ligação é a ponte dissulfeto, formada por cisteínas e homocisteínas posicionadas em posições opostas do β-filamento. Vários métodos são conhecidos para formar ligações dissulfeto, incluindo aqueles descritos por J. P. Tam et a1. Synthesis 1979, 955-957; Stewart et a1., Solid Phase Peptide Synthesis, 2a. Ed., Pierce Chemical Company, III, 1984; Ahmed et a1. J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477 - 8482; e Pennington et a1., Peptides, páginas 164 - 166, Giralt e Ereu, Eds., ESCOM Leiden, Países Baixos, 1990. Mais vantajosamente, para o escopo da presente invenção, as ligações dissulfeto podem ser preparadas utilizando-se grupos de proteção acetamidometila (Acm) para cisteína. Um interfilamento de ligação bem estabelecida consiste de ligar ortininas e lisinas, respectivamente, com resíduos de ácido glutâmico e aspártico localizados nas posições de β-filamento opostas, por meio de uma formação de ligação amida. Grupos de proteção preferidos para os grupos aminos de cadeia lateral de ornitinina e lisina são aliloxicarbonila (Alloc) e alilésteres para ácido aspártico e glutâmico. Finalmente, a ligação interfilamentos pode também ser estabelecida ligando-se os grupos amino de lisina e ornitina localizados nas posições de filamento-β com reagentes tais como N,N-carbonilimidazol, para formar uréias cíclicas.
[0040] Como mencionado anteriormente, as posições para as ligações interfilamento são posições P4 e P9 e/ou P2 e P11 tomadas juntas. Tais ligações interfilamento são sabidas estabilizarem as conformações β-hairpin e, assim, constituírem um importante elemento estrutural para o projeto dos miméticos β-hairpin.
[0041] Resíduos aminoácidos muitíssimo preferidos da cadeia Z são aqueles derivados de a-aminoácidos naturais. A seguir segue uma lista de aminoácidos que, ou dos resíduos de que, são adequados para os fins da presente invenção, as abreviações correspondendo à prática usual genericamente adotada: código d le três letras código de uma letra Ala L-Alanina A A Arg L-Arginina R Asn L-Asparagina N Asp Ácido L- Aspártico D Cys L-cisteína C Glu Ácido L-Glutâmico E Gln L-Glutamina Q Gly Glicina G His L-Histidina H ile L-Isoleucina I Leu L-Leucina L Lys L-Lisina K Met L-Metionina M Phe L-Fenilanina F Pro L-Prolina P DPro D-Prolina Dp Ser L-Serina S Thr L-Trandonina T Trp L-Triptofano W Tyr L-Tirosina Y Val L-Valina V
[0042] Outros a-aminoácidos que, ou os resíduos dos quais, são adequados para fins da presente invenção incluem: Cit L-Citrulina Om L-Ornitina tBuA L-t-Butilanina Sar Sarcosina Pen L-Penicilamina t-BuG L-terc. -Butilglicina 4AmPhe L-para-Aminofenilalanina 3AmPhe L-meta-Aminofenilalanina 2AmPhe L-orto-Aminofenilalanina Phe(mC(NH2)=NH) L-meta-Amidinofenilalanina Phe(pC(NH2)=NH) L-para-Amidinofenilalanina Phe(mNHC(NH2)=NH) L-meta-Guanidinofenilalanina Phe(pNHC(NH2)=NH) L-para-Guanidinofenilalanina Phg L-Fenilglicina Cha L-Ciclo-hexilanina C4al L-3 -Ciclobutilanina C5al L-3 -Ciclopentilanina Nle L-Norleucina 2-Nal L-2-Naftilalanina 1-Nal L-I -Naftilalanina 4C1-Phe L-4-Clorofenilalanina 3C1-Phe L-3 -Clorofenilalanina 2C1-Phe L-2-Clorofenilalanina 3,4C12-Phe L-3,4-Diclorofenilalanina 4F-Phe L-4-Fluorofenilalanina 3F-Phe L-3 -Fluorofenilalanina 2F-Phe L-2-Fluorofenilalanina Tic ácido 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico Ti L-β-2-Tienilalanina Tza L-2-Tiazolilalanina Mso L-Metionina sulfóxido AcLys N-Acetilisina Dpr Ácido 2,3-Diaminopropiônico A2BU Ácido 2,4-Diaminobutírico Dbu Ácido (S)-2,3-Diaminobutírico Abu Ácido Y-Aminobutírico (GABA) Aha Ácido r.-Aniinocxanóico Aib Ácido a-Aminoisobutírico Y(Bzi) L-O-Benziltirosina Bip L-(4-fenil)fenilalanina S(Bzi) L-O-Benzilserina T(Bzi) L-O-Benziltrandonina hCha L-Homo-ciclo-hexilalanina hCis L-Homo-cisteína hSer L-Homo-serina hArg hPhe L-Homo-arginina L-Homo-fenilalanina Bpa 4-AmPyrr1 4-AmPyrr2 4-PhePyrrl 4-PhePirr2 L-4-Benzoilfenilalanina Ácido (2S,4S)-4-Amino-pirrolidino-L-carboxílico Ácido (2S,4R)-4-Amino-pirrolidino-L-carboxílico Ácido (2S,5R)-4-fenil-pirrolidino-L-carboxílico Ácido (2S,5S)-4-Fenil-pirrolidino-L-carboxílico 5-PhePirrl Ácido (2S,5R)-5-Phenil-pirrolidino-L-carboxílico 5-PhePirr2 Ácido (2S,5S)-5-fenil-pirrolidino-L-carboxílico Pro(4-OH)1 (4S)-L-Hidroxiprolina Pro(4-OH)2 (4R)-L-hidroxiprolina Pip DPip OctG Ácido L-Pipecólico Ácido D-Pipecólico L-Octilglicina NGly MePhe N-Metilglicina L-N-Metilfenilalanina MeNle L-N-Metilnorleucina MeAla L-N-Metilalanina Melle L-N-Metilisoleucina MeVal L-N-Metilavalina MeLeu L-N-Metileucina DimK L-(N',N'Dimetil)-lisina Lpzp Ácido L-Piperazínico Dpzp Ácido D-Piperazínico Isorn L-(N’,N’-diisobutil)-ornitina PipAla L-2-(4' -piperidinil)-alanina PirrAla L-2-(3 -pirrolidinil)-alanina Ampc Ácido 4-Amino-piperidino-4-carboxílico NMeR L-N-Metilarginina NMeK L-N-Metilisina NMePhe L-N-Metilfenilalanina IPegK Ácido L-2-Amino-6-{2-[2-(2-metóxi- etóxi)etóxi]acetilamino} -hexanóico SPegK Ácido L-2-Amino-6-[2-(2metóxi-etóxi)- acetilamino]- hexanóico Dab ácido L-2,4-Diamino-butírico IPegDab ácido L-2-Amino-4{2-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]- acetilamino} -butírico SPegDab ácido L-2-Amino-4 [2- (2-metóxi-etóxi)- acetilamino]butírico 4-PirAla L-2-(4’piridil)-alanina OrnPir ácido L-2-Amino-5-[(2’carbonilpirazino)] amino- pentanóico BnG N-Benzilglicina AlloT Allo-Trandonina Aoc ácido 2-(S)-Aminoctanóico Cpa L-Ciclo-Propilalanina
[0043] Resíduos particularmente preferidos para o grupo C são: Ala L-Alanina Ile L-Isoleucina Leu L-Leucina Met L-Metionina Val L-Valina tBuA L-t-Butilalanina t-BuG L-terc. -Butilglicina Cha L-Ciclo-hexilalanina C4al L-3 -Ciclobutilalanina C5al L-3 -Ciclopentilalanina Nle L-Norleucina hCha L-Homo-ciclo-hexilalanina OctG L-Octilglicina MePhe L-N-Metilfenilalanina MeNle L-N-Metilnorleucina MeAla L-N-Metilalanina Melle L-N-Metilisoleucina MeVal L-N-Metilvalina MeLeu L-N-Metileucina Aoc ácido 2-(S)-Aminoctanóico Cpa L-Ciclo-Propilanina
[0044] Resíduos particularmente preferidos para o grupo D são: His L-Histidina Phe L-fenilalanina Tip L-Triptofano Tir L-Tirosina Phg L-fenilglicina 2-Nal L-2-Naftilalanina 1-Nal L- 1 -Naftilalanina 4C1-Phe L-4-Clorofenilalanina 3C1-Phe L-3 -Clorofenilalanina 2C1-Phe L-2-Clorofenilalanina 3,4C12-Phe L-3,4-Diclorofenilalanina 4F-Phe L-4-Fluorofenilalanina 3F-Phe L-3 -Fluorofenilalanina 2F-Phe L-2-Fluorofenilalanina Thi L-β-2-Tienilalanina Tza L-2-Tiazolilalanina Y(Bzl) L-O-Benziltirosina Bip L-Bifenilalanina S(Bzl) L-O-Benzilserina T(Bzl) L-O-Benziltrandonina hPhe L-Homo-fenilalanina Bpa L-4-Benzoilfenilalanina PirrAla L-2-(3 '-pirrolidinil)-alanina NMePhe L-N-Metilfenilalanina 4-PirAla L-2-(4’Piridil)-alanina
[0045] Resíduos particularmente preferidos para o grupo E são Arg L-Arginina Lis L-Lisina Orn L-Ornitina Dpr ácido L-2,3-Diaminopropiônico A2BU ácido L-2,4-Diaminobutírico Dbu ácido (S)-2,3-Diaminobutírico Phe(pNH2) L-para-Aminofenilalanina Phe(mNH2) L-meta-Aminofenilalanina Phe(oNH2) L-orto-Aminofenilalanina hArg L-Homo-arginina Phe(mC(NH2)=NH) L-meta-Amidinofenilalanina Phe(pC(NH2)=NH) L-para-Amidinofenilalanina Phe(mNHC(NH2)=NH) L-meta-Guanidinofenilalanina Phe(pNHC(NH2)=NH) L-para-Guanidinofenilalanina DimK L-(N,N'Dimetil)-lisina Isorn L-(N',N’-diisobutil)-ornitina NMeR L-N-Metilarginina NMeK L-N-Metilisina IPegK ácido L-2-Amino-6-{2-[2-(2-metóxi- etóxi) etóxi] acetilamino}-hexanóico SPegK ácido L-2-Amino-6-[2-(2metóxi-etóxi)-acetilamino]- hexanóico Dab ácido L-2,4-Diamino-butírico IPegDab ácido L-2-Amino-4{2-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]- acetilamino} -butírico SPegDab ácido L-2-Amino-4[2-(2-metóxi-etóxi)-acetilamino] butírico OrnPir L-2-Amino-5- [ (2 ’ carbonilpirazino)] aminopentanóico PipAla L-2-(4’-piperidinil)-alanina
[0046] Resíduos particularmente preferidos para o grupo F são Asn L-Asparagina Asp ácido L-Aspártico Cis L-cisteína Gln L-Glutamina Glu ácido L-Glutâmico Ser L-Serina Thr L-Trandonina AlloThr Alo Trandonina Cit L-Citrulina Pen L-Penicilamina AcLys L-Nε-Acetilisina hCys L-Homo-cisteína hSer L-Homo-serina
[0047] Geralmente, a cadeia peptídica Z dentro dos miméticos β- hairpin da invenção compreende 12 resíduos aminoácidos. As posições P1 a P12 de cada resíduo aminoácido da cadeia Z são inequivocadamente definidas como segue: Pl representa o primeiro aminoácido da cadeia Z que é acoplado com seu término-N ao término-C dos padrões (b)-(p), ou do grupo -B-CO- da matriz (a1), ou do grupo -A-CO da matriz (a2); e P12 representa o último aminoácido da cadeia Z que é acoplado com seu término-C ao término-N dos padrões (b)-(p), ou do grupo -A-CO- da matriz (a1), ou do grupo -B-CO- da matriz (a2). Cada uma das posições P1 a P12 preferivelmente conterá um resíduo aminoácido pertencente a um dos tipos acima C, D, E, F, H ou de fórmula -A-CO- ou de fórmula -B-CO-, ou sendo GIy, ou Pro como segue:
[0048] Os resíduos a-aminoácidos das posições 1 a 12 da cadeia Z são preferivelmente: - P1: do tipo C ou do tipo D ou do tipo E ou do tipo F; - P2: do tipo D; - P3: do tipo C, ou o resíduo é Gly ou Pro; - P4: do tipo C ou do tipo E ou do tipo F, ou o resíduo é Gly ou Pro; - P5: do tipo E, ou o resíduo é Gly ou Pro; - P6: do tipo E, do tipo C ou do tipo F ou de fórmula -A- CO-, ou o resíduo é Gly ou Pro; - P7: do tipo C ou do tipo E ou do tipo F ou de fórmula - B-CO-; - P8: do tipo D, ou do tipo F; - P9: do tipo E ou do tipo F ou do tipo C; - P10: do tipo E; - P11: do tipo F ou do tipo C, ou o resíduo é Gly ou Pro; e - P12: do tipo C ou do tipo D ou do tipo E, ou do tipo F; ou - P4 e P9 e/ou P2 e P11, tomados juntos, podem formar um grupo do tipo H; e em P6, P10 e P11 também sendo possíveis isômeros D; ou, alternativamente, dentro da forma de realização menos preferida mencionada anteriormente aqui acima: - P1: do tipo C ou do tipo D ou do tipo E, ou do tipo F; - P2: do tipo F ou do tipo C, ou o resíduo é Gly ou Pro; - P3: do tipo E; - P4: do tipo E ou do tipo F ou do tipo C; - P5: do tipo D, ou do tipo F; - P6: B-CO-; do tipo C ou do tipo E ou do tipo F ou de fórmula - - P7: do tipo C ou do tipo F ou de fórmula -A-CO-, ou o resíduo é Gly ou Pro; - P8: do tipo E, ou o resíduo é Gly ou Pro; - P9: Gly ou Pro; do tipo C ou do tipo E ou do tipo F, ou o resíduo é - P10: do tipo C, ou o resíduo é Gly ou Pro; - P11: do tipo D; e - P12: do tipo C ou do tipo D ou do tipo E ou do tipo F; ou - P4 e P9 e/ou P2 e P11, tomados juntos, podem formar um grupo do tipo H; e em P2, P3, e P7 também sendo possíveis isômeros-D.
[0049] Se n for 12, os resíduos a-aminoácidos das posições 1 a 12 são mais preferivelmente: - P1: Ala, Cit, Thr, Thr, Asp, Glu; - P2: Trp, Tir; - P3: Ile, Val, Nle, Chg, Cha; - P4: Dab, Lis, Gln; - P5: Lis, Dab, Orn; - P6: Dab, DDab; Lis; - P7: His, Lis, Gln, Dab; - P8: Tir, Trp, Ser; - P9 Dab, Lis; - P10: Dab, Lis; - P11: Ala, Abu, Thr, Gly, Pro, Hse, Ile, Nva, DAIa, DVal, Aib, Nle, Chg, Cha, Gln, Asp, Glu, Cpa, t-BuG, Leu, Val, Asn; - P12: Dab, Lis, Gln, Ser; em P6, P10 e P11 Isômeros-D sendo possíveis.
[0050] Os peptidomiméticos β-hairpin particularmente preferidos da invenção incluem aqueles descritos nos Exemplos 1, 2, 6, 16, 19, 22, 24, 25, 28, 29, 32, 35, 40, 41, 49, 50.
[0051] Os processos da invenção podem vantajosamente ser realizados como sínteses de formação paralela, para produzir bibliotecas de peptidomiméticos β-hairpin da fórmula geral acima I. Tais sínteses paralelas permitem que uma pessoa obtenha formações de numerosos (normalmente 24 a 192, tipicamente 96) compostos de fórmula geral I em altas produções e purezas definidas, minimizando a formação de sub-produtos diméricos e poliméricos. A escolha apropriada do suporte sólido funcionalizado (isto é, suporte sólido mais molécula ligadora), padrões e sítio de ciclização representa, desse modo, papéis chave.
[0052] O suporte sólido funcionalizado é convenientemente derivado de poliestireno reticulado com, preferivelmente, 1 - 5 % de divinilbenzeno; poliestireno revestido com espaçadores de polietilenoglicol (Tentagel®); e resinas de poliacrilamida (vide também Obrecht, D.; Villgordo, J. -M, "Solid- Supported Combinatorial e Parallel Synthesis of Small-Molecular- Weight Compound Libraries", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998).
[0053] O suporte sólido é funcionalizado por meio de um ligador, isto é, uma molécula espaçadora bifuncional, que contém em uma extremidade um grupo de ancoragem para ligação do suporte sólido e na outra extremidade de um grupo funcional seletivamente clivável, usado para as subseqüente transformações químicas e procedimentos de clivagem. Para fins da presente invenção, dois tipos de ligadores são usados:
[0054] Os ligadores tipo 1 são projetados para liberar o grupo ácido sob condições ácidas (Rink H, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790). Os ligadores desta espécie formam amidas do grupo carboxila dos aminoácidos; exemplos de resinas funcionalizadas por tais estruturas de ligador incluem resina PS de 4-[(((2,4-dimetoxifenil)Fmoc-aminometil)fenoxiacetamido) aminometila], resina PS de 4-[(((2,4-dimetoxifenil)Fmoc- aminometil)fenoxiacetamido) aminometil]-4-metilbenzidrilamina (resina PS MBHA amida Rink) e resina PS de 4-[(((2,4-dimetoxifenil)Fmoc- aminometil)fenoxiacetamido) aminometil] benzidrilamina (resina PS BHA amida Rink). Preferivelmente, o suporte é derivado de polistireno reticulado com, muitíssimo preferivelmente, 1 - 5%, divinilbenzeno e funcionalizado por meio do ligador 4- (((2,4-dimetoxifenil)Fmoc-aminometil) fenoxiacetamido).
[0055] Os ligadores tipo 2 são projetados para eventualmente liberar o grupo carboxila sob condições ácidas. Os ligadores desta espécie formam ésteres instáveis em ácido com o grupo carboxila dos aminoácidos, usualmente benzila, benzidrila e ésteres de tritila instáveis em ácido; exemplos de tais estruturas de ligador incluem 2-metóxi-4-hidroximetilfenóxi (ligador SasrinR), 4-(2,4-dimetoxifenil-hidroximetila)-fenóxi (ligador Rink), ácido 4-(4-idroximetila-3-metoxifenóxi)butírico (ligador HMPB), tritila e 2- clorotritila. Preferivelmente, o suporte é derivado de poliestireno reticulado com, muitíssimo preferivelmente, 1 - 5% de divinilbenzeno e funcionalizado por meio do ligador 2-clorotritila.
[0056] Quando realizados como sínteses de formação paralela, os processos da invenção podem ser vantajosamente realizados como descrito aqui abaixo, porém será imediatamente evidente para aqueles hábeis na arte como estes procedimentos terão que ser modificados no caso de ser desejado sintetizar um único composto da fórmula I acima.
[0057] Um número de vasos de reação (normalmente 24 a 192, tipicamente 96), igual ao número total de compostos a serem sintetizados pelo método paralelo, são carregados com 25 a 1000 mg, preferivelmente 100 mg do apropriado suporte sólido funcionalizado, preferivelmente 1 a 3 % de poliestireno reticulado ou resina de Tentagel.
[0058] O solvente a ser usado deve ser capaz de dilatar a resina e inclui mas não é limitado a diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), dioxano, tolueno, tetraidrofurano (THF), etanol (EtOH), trifluoroetanol (TFE), isopropilálcool e similares. Misturas de solventes contendo como pelo menos um componente um solvente polar (p. Ex., 20% TFE/DCM, 35% THF/NMP) são benéficas para assegurar elevada reatividade e solvatação das cadeias de peptídeo ligadas com resina ( Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207).
[0059] Com o desenvolvimento de vários ligadores que liberam o grupo ácido carboxílico de terminal-C sob condições ácidas suaves, não afetando os grupos instáveis a ácido protegendo os grupos funcionais na(s) cadeia(s) laterais, considerável progresso foi feito na síntese de fragmentos de peptídeo protegidos. O ligador derivado de 2-metóxi-4-hidroxibenzilálcool (ligador SasrinR, Mergler et a1., Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008) é clivável com ácido trifluoroacético diluído (0,5-1% TFA em DCM) e é estável nas condições de desproteção Fmoc durante a síntese do peptídeo, os grupos de proteção adicionais baseados em Boc/tBU sendo compatíveis com este esquema de proteção. Outros ligadores que são adequados para o processo da invenção incluem o ligador 4-(2,4-dimetoxifenil-hidroximetila)- fenóxi super instável em ácido (ligador de Rink, Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790), onde a remoção do peptídeo requer 10% de ácido acético em DCM ou 0,2% de ácido trifluoroacético em DCM; o ligador derivado do ácido 4-(4-hidroximetil-3-metoxifenóxi)butírico (ligador-HMPB, Florsheimer & Riniker, Peptides 1991,1990 131), que é também clivado com 1% TFA/DCM a fim de produzir um fragmento de peptídeo contendo todos os grupos protetores de cadeia lateral instável a ácido; e, em particular, o ligador 2-clorotritilcloreto (Barlos et a1., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 39433946), que permite a separação do peptídeo usando-se uma mistura de ácido acético glacial/trifluoroetano/DCM (1:2;7) por 30 min.
[0060] Grupos de proteção adequados para aminoácidos e, respectivamente, para seus resíduos, são, por exemplo, - para o amino grupo (quando está presente, p. Ex., também na cadeia lateral da lisina) Cbz benziloxicarbonila Boc terc-butiloxicarbonila Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonila Alloc aliloxicarbonila Teoc trimetilasililetoxicarbonila Tec tricloroetoxicarbonila Nps o-nitrofenilsulfonila; Trt trifenilmetila ou tritila - para o grupo carboxila (quando está presente, p. Ex., também na cadeia lateral do ácido aspártico e glutâmico) por conversão nos ésteres com os componentes de álcool tBu terc-butila Bn benzila Me metila Ph fenila Pac fenacila Allil alila Tse trimetilasililetila Tande tricloroetila; para o grupo guanidino (quando está presente, p. Ex., na cadeia lateral da arginina) Pmc 2,2,5, 7,8-pentametilchroman-6-sulfonila Ts tosila (isto é, p-toluenessulfonila) Cbz benziloxicarbonila Pbf pentametildiidrobenzofuran-5-sulfonila para o grupo hidróxi (quando está presente, p. Ex., na cadeia lateral da trandonina e serina) tBu terc-butila Bn benzila Trt tritila e para o grupo mercapto (quando está presente, p. Ex., na cadeia lateral da cisteína)
[0061] Acm acetamidometila tBu terc-butila Bn benzila Trt tritila Mtr 4-metoxitritila. Os derivados de aminoácido, protegidos por 9- fluorenilmetoxicarbonil-(Fmoc), são preferivelmente usados como os blocos de construção para a construção dos miméticos de laço β-hairpin fixados com matriz de fórmula I. Para a desproteção, isto é, clivando-se do grupo Fmoc, 20% de piperidina em DMF ou 2% DBU/2% piperidina em DMF podem ser usados.
[0062] A quantidade de reagente, isto é, do derivado de aminoácido, é usualmente de 1 a 20 equivalentes, com base na carga de miliequivalentes por grama (meq/g) do suporte sólido funcionalizado (tipicamente 0,1 a 2,85 meq/g para resinas de poliestireno) originalmente pesado e introduzido no tubo de reação. Equivalentes adicionados de reagentes podem ser usados, se necessário, para impulsionar a reação ao término em um tempo razoável. Os tubos de reação, em combinação com o bloco de suporte e o tubo de distribuição, são reinseridos dentro do bloco de reservatório e o aparelho é fixado junto. O fluxo de gás através do tubo de distribuição é iniciado para fornecer um ambiente controlado, por exemplo, nitrogênio, argônio, ar e similar. O fluxo de gás pode também ser aquecido ou esfriado antes de fluir através do tubo de distribuição. O aquecimento ou esfriamento dos poços de reação são conseguidos aquecendo-se o bloco de reação ou esfriando-se externamente com isopropanol/gelo seco e similares, para realizar as reações sintéticas desejadas. A agitação é conseguida por sacudidela ou agitação magnética (dentro do tubo de reação). As estações de trabalho preferidas (sem, entretanto, ficar limitados a elas) são estação Combi-chem de La bsource e sintetizador Tech’s-Syro MultiSyn.
[0063] A formação da ligação amida requer a ativação do grupo α- carboxila para a etapa de acilação. Quando esta ativação está sendo realizada por meio das carbodiimidas comumente usadas, tais como diciclo- hexilcarbodiimida (DCC, Shandehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067- 1068) ou diisopropilcarbodiimida (DIC, Sarantakis et a1 Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976, 73, 336-342), as resultantes diciclo-hexiluréia e diisopropiluréia são insolúveis e, respectivamente, solúveis nos solventes geralmente usados. Em uma variação do método carbodiimida, 2- hidroxibenzotriazol (HOBt, Konig & Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798) é incluído como um aditivo na mistura de acoplamento. HOBt evita a desidratação, suprime a racemização dos aminoácidos ativados e atua como um catalisador para melhorar as reações de acoplamento indolentes. Certos reagentes de fosfônio foram usados como reagentes de acoplamento direto, tais como benzotriazol-1-il-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio hexafluorofosfato (BOP, Castro et a1., Tetrahedron Lett 1975, 14, 1219-1222; Synthesis, 1976, 751-752), ou benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio hexaflurofosfato (Pi-BOP, Coste et a1., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208), ou 2-(1H- benzotriazol-l-il-)1,1,3,3-tetrametilaurônio terafluoroborato (TBTU), ou hexafluorofosfato (HBTU, Knorr et a1., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 19271930), ou 1-benzotriazol-l-[bis(dimetilamino)metileno]-5-cloro- hexafluorofosfato-1,3-óxido (HCTU); estes reagentes de fosfônio são também adequados para formação in situ de éteres de HOBt com os derivados de aminoácido protegidos. Mais recentemente, difenoxifosforil azida (DPPA) ou O-(7-aza-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilaurônio tetrafluoroborato (TATU) ou O-(7-aza-benzotriazol-l-ila)-N,N,N',N'-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (HATU)/7-aza-l- hidróxi benzotriazol (HOAt, Carpino et a1., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281) foram também usados como reagentes de acoplamento.
[0064] Devido ao fato de que reações de acoplamento quase- quantitativas são essenciais, é desejável ter-se evidência experimental quanto ao término das reações. O teste de ninidrina (Kaiser et a1., Anal. Biochemistry 1970, 34, 595), em que uma resposta colorimétrica positiva a uma alíquota de peptídeo ligado-resina indica qualitativamente a presença da amina primária, pode fácil e rapidamente ser realizado após cada etapa de acoplamento. A química Fmoc permite a detecção espectrofotométrica do cromóforo Fmoc, quando ele é liberado com a base (Meienhofer et a1., Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42).
[0065] O intermediário ligado-resina dentro de cada tubo de reação é lavado livre de excesso de reagentes retidos, de solventes e de sub-produtos, por exposição repetitiva a solvente(s) puro(s) por um dos dois seguintes métodos: 1) Os poços de reação são enchidos com solvente (preferivelmente 5 ml), os tubos de reação, em combinação com o bloco de retenção e tubo de distribuição, são imersos e agitados por 5 a 300 minutos, preferivelmente 15 minutos, e drenados por gravidade, seguido por pressão de gás aplicada através da entrada do tubo de distribuição (enquanto fechando a saída) para expelir o solvente; 2) O tubo de distribuição é removido do bloco de suporte, alíquotas de solvente (preferivelmente 5 ml) são ministradas através do topo dos tubos de reação e drenadas por gravidade através de um filtro para dentro de um recipiente de recebimento, tal como um tubo ou frasco de teste.
[0066] Ambos os procedimentos de lavagem acima são repetidos até cerca de 50 vezes (preferivelmente cerca de 10 vezes), monitorando-se a eficiência de remoção de reagente, solvente e subproduto por métodos tais como TLC, GC ou inspeção das lavagens.
[0067] O procedimento acima descrito de reagir o composto ligado por resina com reagentes dentro dos poços de reação, seguido por remoção de reagentes, subprodutos e solventes em excesso, é repetido com cada transformação sucessiva, até o peptídeo linear totalmente protegido ligado por resina final ter sido obtido.
[0068] Antes deste peptídeo linear totalmente protegido ser separado do suporte sólido, é possível, se desejado, seletivamente desproteger um ou diverso(s) grupo(s) funcionais presentes na molécula e apropriadamente substituir o(s) grupo(s) reativo(s) assim liberado(s). Para este efeito, o(s) grupo(s) funcional(ais) em questão devem inicialmente ser protegidos por um grupo de proteção, que pode ser seletivamente removido sem afetar os grupos de proteção remanescentes presentes. Alloc (aliloxicarbonila) é um exemplo para tal grupo de proteção amino, que pode ser seletivamente removido, p. Ex., por meio de Pdo e fenilsilano em CH2Cl2, sem afetar os grupos de proteção restantes, tais como Fmoc, presentes na molécula. O grupo reativo assim liberado pode então ser tratado com um agente adequado para introduzir o desejado substituinte. Assim, por exemplo, um grupo amino pode ser acilado por meio de um agente acilante correspondendo ao substituinte acila a ser introduzido. Para a formação de aminoácidos peguilados, tais como IPegK ou SPegK, preferivelmente uma solução de 5 equivalentes de HATU (N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N- metilmetanamínio hexafluorofosfato N-óxido) em DMF seco e uma solução de 10 equivalentes de DIPEA (Diisopropil etanilamina) em DMF seco e 5 equivalentes de ácido 2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi] acético (IPeg) e, respectivamente, ácido 2-(2-metoxietóxi)acético (sPeg), é aplicado ao grupo amino liberado da apropriada cadeia lateral de aminoácido por 3 h. O procedimento é em seguida repetido por mais 3 h com uma solução fresca de reagentes, após filtragem e lavagem da resina.
[0069] Antes deste peptídeo linear totalmente protegido ser separado do suporte sólido, é também possível, se desejado, formar uma ligação(ões) interfilamento entre as cadeias laterais dos apropriados resíduos aminoácidos em posições opostas da região de filamento-β.
[0070] As ligações interfilamento e sua formação foram examinadas acima, com relação as explicações feitas com referência a grupos do tipo H que podem, por exemplo, ser pontes dissulfeto formadas por resíduos cisteína e homocisteína em posições opostas do filamento-β; ou pontes de lactama formadas por resíduos de ácidos glutâmico e aspártico ligando ornitina e, respectivamente, resíduos lisina, ou por resíduos de ácido glutâmico ligando resíduos de ácido 2-4-diaminobutírico localizados em posições de filamento-β opostas por formação de ligação amida. A formação de tais ligações interfilamentos podem ser realizadas por métodos bem conhecidos na arte.
[0071] Para a formação de pontes dissulfeto, preferivelmente uma solução de 10 equivalentes de solução de iodo é aplicada em DMF ou em uma mistura de CH2Cl2/MeOH por 1,5 h, o que é repetido por mais 3 h com uma solução de iodo fresca, após filtragem da solução de iodo, ou em uma mistura de DMSO e solução de ácido acético, tamponada com 5% com NaHCO3 a pH 5-6 por 4 h ou em água após ter sido ajustada a pH 8 com solução de hidróxido de amônio, agitando-se por 24 h ou tampão de acetato de amônio ajustado a pH 8, na presença de ar, ou em uma solução de NMP e tri-n- butilfosfina (preferivelmente 50 eq.).
[0072] A separação do peptídeo linear totalmente protegido do suporte sólido é conseguida por imersão dos tubos de reação, em combinação com o bloco de suporte e tubo de distribuição, em poços de reação contendo uma solução do reagente de clivagem (preferivelmente 3 a 5 ml). A monitoração do fluxo de gás, controle de temperatura, agitação e reação é implementada como descrito acima e como desejado para realizar a reação de separação. Os tubos de reação, em combinação com o bloco de suporte e tubo de distribuição, são desmontados do bloco de reservatório e elevados acima do nível da solução, porém embaixo da borda superior dos poços de reação e pressão de gás é aplicada através da entrada do tubo de distribuição (enquanto fechando-se a saída) para eficientemente expelir a solução de produto final para dentro dos poços do reservatório. A resina remanescente dentro dos tubos de reação é então lavada 2 a 5 vezes como acima com 3 a 5 ml de um solvente apropriado, para extrair (lavar) tanto do produto separado quanto possível. As soluções produto assim obtidas são combinadas, tomando-se cuidado para evitar mistura cruzada. As soluções/extratos individuais são então manipulados como necessário para isolar os compostos finais. Manipulações típicas incluem mas não são limitadas a evaporação, concentração, extração de líquido/líquido, acidificação, basificação, neutralização ou reações adicionais em solução.
[0073] As soluções contendo derivados de peptídeo lineares totalmente protegidos, que foram clivadas do suporte sólido e neutralizadas com uma base, são evaporadas. A ciclização é então realizada em solução, empregando-se solventes tais como DCM, DMF, dioxano, THF e similares. Vários reagentes de acoplamento que foram mencionados anteriormente podem ser usados para a ciclização. A duração da ciclização é dec 6 - 48 horas, preferivelmente cerca de 16 horas. O progresso da reação é seguido, p. Ex., por RP-HPLC (cromatografia líquida de elevado desempenho de fase reversa). Em seguida o solvente é removido por evaporação, o derivado de peptídeo cíclico totalmente protegido é dissolvido em um solvente, que não é miscível com água, tal como DCM, e a solução é extraída com água ou uma mistura de solventes miscíveis com água, a fim de remover qualquer excesso do reagente de acoplamento.
[0074] Finalmente, o derivado de peptídeo totalmente protegido é tratado com 95% TFA, 2,5% H2O, 2,5% TIS ou outra combinação de purificadores para realizar a clivagem dos grupos de proteção. O tempo da reação de clivagem é comumente de 30 minutos a 12 horas, preferivelmente cerca de 2,5 horas. Os voláteis são evaporados à secura e o peptídeo bruto é dissolvido em 20% AcOH em água e extraído com isopropil éter ou outros solventes que sejam adequados. A camada aquosa é coletada e evaporada à secura e o derivado de peptídeo cíclico totalmente desprotegido de fórmula I é obtido como produto final. Dependendo de sua pureza, este derivado de peptídeo pode ser usado diretamente para ensaios biológicos ou tem que ser ainda purificado, por exemplo, por HPLC preparativa.
[0075] Alternativamente, a separação, ciclização e desproteção completa do peptídeo totalmente protegido do suporte sólido pode ser conseguida manualmente em recipientes de vidro.
[0076] Como mencionado anteriormente, é portanto possível, se desejado, converter um produto totalmente desprotegido de fórmula I assim obtido em um sal farmaceuticamente aceitável ou converter um sal farmaceuticamente aceitável ou inaceitável assim obtido no correspondente composto livre de fórmula I ou em um diferente sal farmaceuticamente aceitável. Qualquer uma destas operações pode ser realizada por métodos bem conhecidos na arte.
[0077] Os materiais de partida da matriz de fórmula II usados nos processos da invenção, os materiais de pré-partida para eles e a preparação destes material de partida e de pré-partida são descritos no Pedido Internacional PCT/EP02/01711, publicado como WO 02/070547 A1.
[0078] Os Peptidomiméticos β-hairpin da invenção podem ser usados em uma larga faixa de aplicações, a fim de inibir o crescimento dos ou matar os microorganismos. Em particular, eles podem ser usados para seletivamente inibir o crescimento dos ou matar microorganismos tais como Pseudomona aeruginosa.
[0079] Eles podem ser usados, por exemplo, como desinfetantes ou como conservantes para materiais tais como gêneros alimentícios, cosméticos, medicamentos e outros materiais contendo nutrientes. Os peptidomiméticos β- hairpin da invenção pode também ser usados para tratar ou evitar doenças relacionadas com infecção microbiana em plantas e animais.
[0080] Para uso como desinfetantes ou conservantes, os peptidomiméticos β-hairpin podem ser adicionados ao material desejado sozinhos, como misturas de diversos peptidomiméticos β-hairpin ou em combinação com outros agentes antimicrobianos. Os peptidomiméticos β- hairpin podem ser administrados sozinhos ou podem ser aplicados como uma formulação apropriada junto com carreadores, diluentes ou excipientes bem conhecidos na arte.
[0081] Quando usados para tratar ou evitar infecções ou doenças relacionadas com tais infecções, particularmente infecções relacionadas com doenças respiratórias, tais como fibrose cística, enfisema e asma; infecções relacionadas com doenças da pele ou tecido mole, tais como ferimentos cirúrgicos, ferimentos traumáticos e ferimentos por queimadura; infecções relacionadas com doenças gastrintestinais, tais como diarréia epidêmica, enterocolite necrotizante e tifilite; infecções relacionadas com o olho, doenças tais como ceratite e endoftalmite; infecções relacionadas com doenças do ouvido, tais como otite, infecções relacionadas com doenças do SNC, tais como abscesso cerebral e meningite; infecções relacionadas com doenças dos ossos, tais como osteocondrite e osteomielite; infecções relacionadas com doenças cardiovasculares, tais como endocardite e pericardite; ou infecções relacionadas com doenças gastrourinárias, tais como epidimite, prostatite e uretrite; os peptidomiméticos β-hairpin podem ser administrados sozinhos, como misturas de diversos peptidomiméticos β-hairpin, em combinação com outros agentes antimicrobianos ou antibióticos, ou agentes anti-câncer, ou agentes antivirais (p. Ex., anti-HIV) ou em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos. Os peptidomiméticos β-hairpin podem ser administrados sozinhos ou como composições farmacêuticas.
[0082] As composições farmacêuticas compreendendo os peptidomiméticos β-hairpin da invenção podem ser manufaturadas por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de tablete revestido, pulverização, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional usando-se um ou mais carreadores, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis, que facilitem o processamento dos peptidomiméticos β-hairpin ativos em preparações que possam ser usadas farmaceuticamente. A formulação apropriada depende do método de administração escolhido.
[0083] Para administração tópica os peptidomiméticos β-hairpin da invenção podem ser formulados como soluções, géis, pomadas, cremes, suspensões etc., como é bem conhecido na arte.
[0084] As formulações sistêmicas incluem aquelas projetadas para administração por injeção, p. Ex., injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, bem como aquelas projetadas para administração transdérmica, transmucosa, oral ou pulmonar.
[0085] Para injeções, os peptidomiméticos β-hairpin da invenção podem ser formulados em soluções adequadas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hink, solução de Ringer ou tampão de solução salina fisiológica. A solução pode conter agentes formulatórios, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, os peptidomiméticos β-hairpin da invenção podem ser em forma de pó para combinação com um carreador adequado, p. Ex., água livre de pirogênio estéril, antes do uso.
[0086] Para administração transmucosal, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação como sabido na arte.
[0087] Para administração oral, os compostos podem ser prontamente formulados combinando-se os peptidomiméticos β-hairpin ativos da invenção com carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na arte. Tais carreadores possibilitam que o peptidomiméticos β-hairpin da invenção sejam formulados como tabletes, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões etc., para ingestão oral de um paciente a ser tratado. Para formulações orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e tabletes, excipientes adequados incluem cargas tais como açúcares, tais como lactose, sacarose, manitol e sorbitol; preparações celulósicas, tais como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona (PVP); agentes de granulação; e agentes de aglutinação. Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Se desejado, formas de dosagem sólida podem ser revestidas com açúcar ou revestidas com entérico, empregando-se técnicas matriz.
[0088] Para preparações líquidas, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, carreadores, excipiente ou diluentes adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois etc. Além disso, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes e similares podem ser adicionados.
[0089] Para administração bucal, a composição pode tomar a forma de tabletes, pastilhas etc. formulados como usual.
[0090] Para administração por inalação, os peptidomiméticos β- hairpin da invenção são convenientemente supridos em forma de um spray aerossol de pacotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, p. Ex., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, bióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dose pode ser determinada fornecendo-se uma válvula para distribuir uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de, p. Ex., gelatina para uso em um inalador ou insuflador, podem ser formuladas contendo uma mistura de em pó de peptidomiméticos β-hairpin da invenção e uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido.
[0091] Os compostos podem também ser formulados em composições retais ou vaginais, tais como supositórios, junto com bases em supositório apropriadas, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[0092] Além das formulações descritas anteriormente, os peptidomiméticos β-hairpin da invenção podem também ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de longa ação podem ser administradas por implante (p. Ex., subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Para a manufatura de tais preparações de depósito, os peptidomiméticos β-hairpin da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (p. Ex., como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íons, ou como sais moderadamente solúveis.
[0093] Além disso, outros sistemas de suprimento farmacêutico podem ser empregados, tais como lipossomas e emulsões bem conhecidas na arte. Certos solventes orgânicos, tais como dimetilsulfóxido, também podem ser empregados. Adicionalmente, os peptidomiméticos β-hairpin da invenção podem ser supridos utilizando-se um sistema de liberação sustentada, tal como matrizes semi-permeáveis de polímeros sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação sustentada foram estabelecidos e são bem conhecidos por aqueles hábeis na arte. As cápsulas de liberação sustentada podem, dependendo de sua natureza química, liberar os compostos por algumas semanas até acima de 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do agente terapêutico, estratégias adicionadas para estabilização de proteína podem ser empregadas.
[0094] Como os peptidomiméticos β-hairpin da invenção podem conter resíduos carregados, eles podem ser incluídos em qualquer uma das formulações acima descritas como tal ou como sais farmaceuticamente aceitáveis. Os farmaceuticamente aceitáveis tendem a ser mais solúveis em solventes próticos aquosos e outros do que nas correspondentes formas de base livre.
[0095] Os peptidomiméticos β-hairpin da invenção, ou suas composições, geralmente serão usados em uma quantidade eficaz para atingir- se a finalidade pretendida. Deve ser entendido que a quantidade usada dependerá de uma aplicação particular.
[0096] Por exemplo, para uso como um desinfetante ou conservante, uma quantidade antimicrobiana eficaz de um peptidomiméticos β-hairpin da invenção, ou uma composição deles, é aplicada ou adicionada ao material a ser desinfetado ou preservado. Por quantidade antimicrobiana eficaz pretendemos significar uma quantidade de um peptidomimético β-hairpin da invenção ou uma sua composição, que iniba o crescimento de ou seja letal para uma população de micróbios alvo. Embora a quantidade antimicrobiana eficaz dependa de uma aplicação particular, para uso como desinfetantes ou conservantes, os peptidomiméticos β-hairpin da invenção, ou suas composições, são usualmente adicionados ou aplicados ao material a ser desinfetado ou preservado em quantidades relativamente baixas. Tipicamente, os peptidomiméticos β-hairpin da invenção compreendem menos do que cerca de 5 % em peso de uma solução ou material desinfetante a ser preservado, preferivelmente menos do que 1 % em peso e mais preferivelmente menos do que 0,1% em peso. Um perito hábil comum será capaz de determinar as quantidades antimicrobianas eficazes de peptidomiméticos β-hairpin particulares da invenção para aplicações particulares, sem experimentação indevida, empregando, por exemplo, os ensaios in vitro providos nos exemplos.
[0097] Para uso para tratar ou evitar infecções ou doenças microbianas relacionadas com tais infecções, os peptidomiméticos β-hairpin da invenção ou suas composições são administrados ou aplicados em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Por quantidade terapeuticamente eficaz pretendemos significar uma quantidade eficaz na melhoria dos sintomas ou na melhoria, tratamento ou prevenção de infecções ou doenças microbianas relacionadas. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem dentro das capacidades daqueles hábeis na arte, especialmente em vista da descrição detalhada fornecida aqui.
[0098] Como no caso de desinfetantes e conservantes para administração tópica para tratar ou evitar infecções bacterianas, uma dose terapeuticamente eficaz pode ser determinada usando-se, por exemplo, os ensaios in vitro providos nos exemplos. O tratamento pode ser aplicado enquanto a infecção é visível, ou mesmo quando não é visível. Um técnico de habilidade comum será capaz de determina as quantidades terapeuticamente eficazes para tratar infecções tópicas sem indevida experimentação.
[0099] Para administração sistêmica, uma dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente por ensaios in vitro. Por exemplo, uma dose pode ser formulada em modelos animais para obter-se uma faixa de concentração de peptidomiméticos β-hairpin circulante que inclua a IC50 como determinado na cultura de célula (isto é, a concentração de um composto de teste que é letal a 50% de uma cultura de célula), a MIC, como determinado em cultura de célula (isto é, a concentração de um composto de teste que é letal para 50% de uma cultura de células), a MIC, como determinado em cultura de célula (isto é, a concentração de um composto de teste que é letal para 100% de uma cultura de células). Tal informação pode ser usada para mais precisamente determinar as doses úteis em humanos.
[00100] As dosagens iniciais podem também ser determinadas por dados in vivo, p. Ex., modelos animais, empregando-se técnicas que são bem conhecidas na arte. Uma pessoa tendo habilidade comum na arte poderia prontamente otimizar a administração a humanos com base em dados animais.
[00101] A quantidade de dosagem para aplicações como agentes antimicrobianos pode ser ajustada individualmente para prover níveis de plasma dos peptidomiméticos β-hairpin da invenção, que são suficientes para manter o efeito terapêutico. Níveis de soro terapeuticamente eficazes podem ser conseguidos administrando-se múltiplas doses cada dia.
[00102] Nos casos de administração local ou absorção seletiva, a concentração local eficaz dos peptidomiméticos β-hairpin da invenção não pode ser relacionada com a concentração de plasma. Uma pessoa tendo a habilidade na arte será capaz de otimizar dosagens locais terapeuticamente eficazes, sem indevida experimentação.
[00103] A quantidade de peptidomiméticos β-hairpin administrada será, naturalmente, dependente do indivíduo sendo tratado, do peso do indivíduo, da severidade da aflição, da maneira de administração e do julgamento do médico prescrevendo.
[00104] A terapia antimicrobiana pode ser repetida intermitentemente enquanto as infecções são detectáveis ou mesmo quando elas não são detectáveis. A terapia pode ser fornecida sozinha ou em combinação com outros medicamentos, tais como, por exemplo, antibióticos ou outros agentes antimicrobianos.
[00105] Normalmente, uma dose terapeuticamente eficaz dos peptidomiméticos β-hairpin descritos aqui fornecerá benefício terapêutico, sem provocar toxicidade substancial.
[00106] A hemólise das células sanguíneas vermelhas é com freqüência empregada para avaliação da toxicidade de compostos relacionados, tais como protegrina ou taquiplesina. Os valores são dados como % de lise de células vermelhas sanguíneas observadas em uma concentração de 100 μg/ml. Valores típicos determinados para peptídeos catiônicos, tais como protegrina e taquiplesina variam entre 30 - 40 %, com valores MIC médios de 1 - 5 μg/ml através de uma larga faixa de patógenos. Normalmente, os peptidomiméticos β-hairpin da invenção apresentarão hemólise em uma faixa de 0,5 - 10%, com freqüência em uma faixa de 1 - 5%, em níveis de atividade comparáveis com aqueles mencionados acima para protegrina e taquiplesina. Assim, compostos preferidos exibem baixos valores-MIC e baixa %-hemólise das células sanguíneas vermelhas observadas em uma concentração de 100 μg/ml.
[00107] A toxicidade dos peptidomiméticos β-hairpin da invenção aqui pode ser determinada por procedimentos farmacêuticos matriz em culturas de célula ou animais experimentais, p. Ex., determinando-se a LD50 (a dose letal para 50% da população) ou a LD100 (a dose letal para 100% da população). A relação de dose entre efeitos tóxico e terapêutico é o índice terapêutico. Os compostos que exibem elevados índices terapêuticos são preferidos. Os dados obtidos por estes ensaios de cultura de células e estudos animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem que não é tóxica para uso em humanos. A dosagem dos peptidomiméticos β-hairpin da invenção situa-se preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que inclui a dose eficaz com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro da faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. As exatas formulação, via de administração e dose podem ser escolhidas pelo médico do indivíduo em vista da condição do paciente (vide, por exemplo, Fingl et a1. 1975, In: The Farmacological Basis of Therapeutics, capítulo 1, p. 1).
[00108] Os seguintes exemplos ilustram a invenção mais detalhadamente, porém não são destinados a limitar seu escopo de forma alguma. As seguintes abreviações são usadas nestes Exemplos: HBTU: 1 -benzotriazol-1 -il-tetrametil-1 -urônio hexafluorofosfato (Knorr et a1. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930); HCTU: 1 -Benzotriazol-l-[bis(dimetilamino)metileno]-5-cloro- hexafluorofosfato-1,3-óxido HOBt: 1-idroxibenzotriazol; DIEA: diisopropiletilamina; HOAT: 7-aza-1 -hidroxibenzotriazol; HATU: O-(7-aza-benzotriazol-l-ila)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (Carpino et a1. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281).
[00109] 0,5 g de resina de 2-clorotritilcloreto (Barlos et a1. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946) (0.83 mMol/g, 0,415 mmol) foram carregados em um frasco seco. A resina foi suspensa em CH2Cl2 (2.5 ml) e permitida dilatar em temperatura ambiente sob constante agitação po5 30 min. A resina foi tratada com 0,415 mMol (l eq) do primeiro resíduo aminoácido adequadamente protegido (vide abaixo) e 284 μl (4 eq) de diisopropiletilamina (DIEA) EM CH2Cl2 (2,5 ml), a mistura foi agitada a 25°C por 4 horas. A resina foi agitada (CH2Cl2/MandoH/DIEA: 17/2/1), 30 ml for 30 min; em seguida lavada na seguinte ordem com CH2Cl2 (1x), DMF (1x), CH2Cl2 (1x), MandoH (1x), CH2Cl2 (1x), MandoH (1x), CH2Cl2 (2x), Et2O (2x) e secada sob vácuo por 6 horas.
[00110] A carga foi tipicamente de 0,6 - 0,7 mMol/g.
[00111] A seguinte resina pré-carregada foi preparada: Fmoc-Pro-2- clorotritilresina. Síntese do fragmento de peptídeo totalmente protegido
[00112] A síntese foi realizada utilizando-se um sintetizador de peptídeo-Syro (Multisyntech), empregando-se 24 a 96 vasos de reação. Em cada vaso fora colocados 60 mg (peso da resina antes da carga) da resina acima. Os seguintes ciclos de reação foram programados e realizados.
[00113] As etapas 3 a 6 são repetidas para adicionar cada aminoácido.
[00114] Após a síntese do fragmento de peptídeo totalmente protegido ter sido terminada, em seguida subseqüentemente o procedimento de clivagem, ciclização e elaboração, como descrito aqui abaixo, foi usado para a preparação dos peptídeos.
[00115] Método 1: Os tempos de retenção de HPLC analítica (RT, em minutos) foram determinados usando-se uma coluna Jupiter Proteo (90A, 150 x 2,0 mm, cod. 00F4396-B0 - Phenomenex) com os seguintes solventes A (H2O + 0.1 % TFA) e B (CH3CN + 0.1 % TFA) e o gradiente: 0 min: 95% A, 5% B; 20 min: 40% A 60% B; 21-23 min: 0% A, 100% B; 23.130 min: 95% A, 5%B.
[00116] Método 2: Os tempos de retenção HPLC analítica (RT, em minutos) foram determinados usando-se uma coluna Aquity UPLC BEH C18 (1,7 μm, 100 x 2,1 mm, cod. 186002352 - Waters) com os seguintes solventes A (H2O + 0.1% TFA) e B (CH3CN + 0.085% TFA) e o gradiente: 0 min: 95% A, 5% B; 0.2 min: 95% A 5% B; 4 min: 35% A, 65% B; 4.2 min: 5% A, 95% B; 4.25 min: 95% A, 5% B; 4.9 min: 95% A, 5% B. Procedimento: Clivagem, ciclização e elaboração dos peptídeos ciclizados da cadeia principal.
[00117] Após reunir os peptídeos lineares, a resina foi suspensa em 1 ml (0,34 mMol) de 1% TFA em CH2Cl2 (v/v) por 3 minutos e filtrada e o filtrado foi neutralizado com 1 ml (1,17 mMol, 3 eq.) de 20% DIEA em CH2Cl2 (v/v). Este procedimento foi repetido duas vezes para assegurar término da clivagem. A resina foi lavada com 2 ml de CH2Cl2. A camada de CH2Cl2 foi evaporada à secura.
[00118] O peptídeo linear totalmente protegido foi solubilizado em 8 ml de DMF seco. Em seguida, 2 eq. de HATU em DMF seco (1 ml) e 4 eq. de DIPEA em DMF seco (1 ml) foram adicionados ao peptídeo, seguido por agitação por 16 h. Os voláteis foram evaporados à secura. O peptídeo cíclico bruto foi dissolvido em 7 ml de CH2Cl2 e extraído com 10% de acetonitrila em água (4,5 ml) três vezes. A camada de CH2Cl2 foi evaporada à secura. Para totalmente desproteger o peptídeo, 3 ml de coquetel de clivagem TFA:TIS:H2O (95:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura foi agitada por 2,5 h. O volátil foi evaporado à secura e o peptídeo bruto foi dissolvido em 20% de AcOH em água (7 ml) e extraído com diisopropil éter (4 ml) por três vezes. A camada aquosa foi coletada e evaporada à secura e o resíduo foi purificado por LC-MS de fase reversa preparativa.
[00119] Após liofilização, os produtos foram obtidos como pós brancos e analisados por métodos analíticos HPLC-ESI-MS como descrito acima. Os dados analíticos compreendendo pureza após HPLC e ESI-MS preparativas são mostrados na Tabela 1.
[00120] Os Exemplos 1-50 são mostrados na Tabela 1. Os peptídeos foram sintetizados começando com o aminoácido L-Pro, que foi enxertado na resina. A resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados em suporte sólido de acordo com o procedimento descrito acima, na seguinte seqüência: Resin-Pro- DPro-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Ex. 1-50, foram clivados pela resina, ciclizados, desprotegidos e purificados como indicado por LC-MS de fase reversa preparativa.
[00121] Após liofilização, os produtos foram obtidos como pós brancos e analisados por métodos ESI-MS como descrito acima.
[00122] Os tempos de retenção HPLC (minutos) foram determinados usando-se os métodos analíticos como descrito acima. Os Exemplos 1 a 39 foram analisados com o método 1, para os Exemplos 40 - 50 o método 2 foi usado: Ex. 1 (8,87), Ex. 2 (9,26), Ex. 3 (9,34), Ex. 4 (9,45), Ex. 5 (9,48), Ex. 6 (9,44), Ex. 7 (10,11), Ex. 8 (9,99), Ex. 9 (10,22), Ex. 10 (9,76), Ex. 11 (10,56), Ex. 12 (11,37), Ex. 13 (9,13), Ex. 14 (9,34), Ex. 15 (8,80), Ex. 16 (9,23); Ex. 17 (9,65), Ex. 18 (9,18), Ex. 19 (8,37), Ex. 20 (8,86), Ex. 21 (8,78), Ex. 22 (9,32), Ex. 23 (9,58), Ex. 24 (9,27), Ex. 25 (9,31), Ex. 26 (9,24), Ex. 27 (9,23), Ex. 28 (9,34), Ex. 29 (9,66), Ex. 30 (9,88), Ex. 31 (9,62), Ex. 32(8,86), Ex. 33 (9,73), Ex. 34 (10,46), Ex. 35 (9,21), Ex. 36 (9,80), Ex. 37 (9,73), Ex. 38 (9,20), Ex. 39 (9,53), Ex. 40 (2,07), Ex. 41 (1,77), Ex. 42 (1,66), Ex. 43 (1,67), Ex. 44 (1,81), Ex. 45 (1,87), Ex. 46 (1,81), Ex. 47 (1,83), Ex. 48 (1,79), Ex. 49 (1,88), Ex. 50 (2,17). Tabela 1: Exemplos a) %-pureza dos compostos após HPLC prep. Tabela 1: Continuação dos Exemplos
[00123] Peptídeos liofilizados foram pesados em uma Microbalança (Mettler MT5) e dissolvidos em água estéril a uma concentração final de 1 mg/ml, a menos que de outro modo citado. Soluções estoque foram mantidas a + 4 oC, protegidas da luz.
[00124] As atividades antimicrobianas seletivas dos peptídeos foram determinadas em placas de 96 poços (Nunclon poliestireno) pelo método de microdiluição de calda NCCLS matriz (vide ref. 1, abaixo) com ligeiras modificações. Inóculos dos microorganismos foram diluídos em calda Mueller-Hinton (MH) + 0,02% BSA e comparados com uma matriz 0,5 Mcfarland para fornecer aproximadamente 106 unidades formadoras de colônia (CFU)/ml. Alíquotas (50 μl) de inóculo foram adicionadas a 50 μl de calda MH + 0,02% BSA contendo o peptídeo em diluições seriais de 2 vezes. Os seguintes microorganismos foram usados para determinar a seletividade antibiótica dos peptídeos: Escherichia coli (ATCC 25922), Pseudomonas aeruginosa (P.aeruginosa ATCC 27853, P8991900, P1021903, P1021913, IMP 1 Livermore 3140). As atividades antimicrobianas dos peptídeos foram expressas como a concentração inibitória mínima (MIC) em μg/ml, em que nenhum crescimento visível foi observado após 18 - 20 horas de incubação a 37oC.
[00125] A citotoxicidade dos peptídeos para as células HELA (Acc57) e células COS-7 (CRL-1651) foi determinada utilizando-se o ensaio de redução MTT [vide ref. 2 e 3, abaixo]. Resumidamente, o método foi como segue: células HELA e células COS-7 foram semeadas a 7,0 x 103 e, respectivamente, 4,5 x 103 células por poço e cultivadas em placas de microtítulo de 96 poços por 24 horas a 37 oC a 5% CO2. Neste ponto, o tempo zero (Tz) foi determinado por redução MTT (vide abaixo). O sobrenadante dos poços restantes foi descarregado e meio fresco e os peptídeos em diluições seriais de 12,5, 25 e 50 μM foram distribuídos dentro dos poços. Cada concentração de peptídeo foi ensaiada em triplicata. A incubação das células foi continuada por 48 horas a 37 oC a 5% CO2. Os poços foram então lavados uma vez com solução salina tamponada com fosfato (PBS) e, subseqüentemente, 100 μl de reagente MTT (0,5 mg/ml em meio RPMI 1640 e, respectivamente, DMEM) foram adicionados aos poços. Isto foi incubado a 37 oC por 2 horas e, subseqüentemente, o meio foi aspirado e 100 μl de isopropanol foram adicionados em cada poço. A absorvência a 595 nm do produto solubilizado foi medida (OD595peptídeo). Para cada concentração foram calculadas médias de triplicadas. A percentagem de crescimento foi calculada como segue: (OD595peptídeo-OD595Tz-OD595poço vazio)/OD595Tz- OD595Poço vazio) x 100 % e foi plotada para cada concentração de peptídeo.
[00126] Os valores LC 50 (Concentração Letal, definida como a concentração que mata 50% das células) foram determinados para cada peptídeo utilizando-se a função de linha de tendência do EXCEL (Microsoft Office 2000) para as concentrações (50, 25, 12,5 e 0 μm), as correspondentes percentagens de crescimento e o valor -50 (=TREND(C50:C0,%50:%0,-50)). As concentrações de GI 50 (Inibição de Crescimento) foram calculadas para cada peptídeo usando-se uma função de linha de tendência para as concentrações (50, 25, 12,5 e 0 μg/ml), as correspondentes percentagens e o valor 50, (=TREND (C5o:Co, %5o:%O,5O).
[00127] Os peptídeos foram testados quanto a sua atividade hemolítica contra células sanguíneas vermelhas humanas (hRBC). As hRBC frescas foram lavadas três vezes com solução salina tamponada com fosfato (PBS) por centrifugação por 10 min a 2000 x g. Os peptídeos em uma concentração de 100 μM foram incubados com 20% v/v hRBC por 1 hora a 37 oC. A concentração de eritrócitos final foi de aproximadamente 0,9 x 109 células por ml. Um valor de 0% e, respectivamente, 100% de lise celular foi determinado por incubação das hRBC, na presença de PBS apenas e, respectivamente, 0,1% Triton X-100 em H2O. As amostras foram centrifugadas, o sobrenadante era de 20-vezes diluído em tampão PBS e a densidade óptica (OD) da amostra a 540 nM foi medida. O valor da lise de 100% (OD540H2O) forneceu uma OD540 DE aproximadamente 1,3 - 1,8. A hemólise percentual foi calculada como segue: (OD540peptídeo/OD540H2O) x 100%.
[00128] 405 μl de solução de plasma/albumina foram colocados em um tubo de polipeptídeo (PP) e reforçados com 45 μl do composto de uma solução B 100 mM, derivada de 135 μl de PBS e 15 μl de peptídeo 1 mM em PBS, pH 7,5. 150 μl de alíquotas foram transferidos para dentro de poços individuais da placa de filtro de 10 kDa (membrana Millipore MAPPB 1010 Biomax). Para “controles de 0 minutos”: 270 μl de PBS foram colocados em um tubo PP e 30 μl de solução estoque B foram adicionados e misturados. 150 μl de solução de controle foram colocados dentro de um poço da placa de filtro e serviram como “controle filtrado”.
[00129] Mais 150 μl da solução de controle foram colocados diretamente dentro de um poço receptor (reservado para filtrado) e serviram como “controle não-filtrado”. A inteira placa, incluindo tampa de evaporação, foi inoculada por 60 min a 37 oC. Amostras de plasma (plasma de rato: Harlan Sera lab UK, plasma humano: Blutspendezentrum Zürich) foram centrifugadas pelo menos por 2 h a 4300 rpm (3500 g) e 15°C a fim de produzir 100 μl de filtrado. Para amostras de “soro albumina” (albumina humana recentemente preparada: Sigma A-4327, albumina de rato: Sigma A- 6272, tudo em 40 mg/ml concentração em PBS) aproximadamente 1 h de centrifugação foi suficiente. Os filtrados da placa PP receptora foram analisados por LC/MS como segue: Coluna: Júpiter C18 (Phenomenex), fases móveis: (A) 0,1 % de ácido fórmico em água e (B) acetonitrila, gradiente: 5% - 100% (B) em 2 minutos, ionização de eletropulverização, detecção MRM (triplo quadripolar). As áreas de pico foram determinadas e valores em triplicata tiveram sua média calculada. A ligação foi expressa em percentagem dos (filtrado e não-filtrado ponto de tempo 0 min) controles 1 e 2 por: 100-(100 x T60/T0). A média destes valores foi então calculada.
[00130] O estudo farmacocinético após única administração intravenosa (i.v.) e subcutânea (s.c.) foi realizado para o composto do Exemplo 1 (“Ex. 1”). Camundongos CD-1 (20 - 25 g) foram usados no estudo. Solução salina fisiológica foi usada como carreador. O volume foi de 2 ml/kg i.v. e 5 ml/kg s.c. e o peptídeo Ex. 1 foi injetado para fornecer uma dose intravenosa final de 1 mg/kg e uma dose subcutânea de 5 mg/kg. aproximadamente 200 - 250 μl de sangue foram removidos sob anestesia de isoflurano leve por perfuração cardíaca em predeterminados intervalos de tempo (0, 5, 15, 30 min e 1, 2, 3, 4 e 5 horas para o estudo i.v. e 0, 15, 30 min e 1, 2, 4, 6, 8 e 10 horas para o estudo s.c.) e adicionados aos tubos heparinizados. O plasma foi removido de células pelotizadas na centrifugação e congelado a -80oC antes de análise HPLC-MS.
[00131] Plasma de camundongos “brancos” de animais não tratados foi usado. Alíquotas de plasma de 0,2 ml cada uma foram reforçadas com 50 ng de propanolol (Padrão Interno, IS) (preparação de amostra por extração de fase sólida em cartuchos HLB OASIS® (Waters)) e com quantidades conhecidas do Ex. 1, a fim de obterem-se 9 amostras de calibração de plasma na faixa de 10 - 5000 nM. Os cartuchos HLB OASIS® foram condicionados com 1 ml de metanol e então com 1 ml de 1% NH3 em água. As amostras foram então diluídas com 700 μl de 1% NH3 em água e carregadas. A placa foi lavada com 1 ml de metanol/1% NH3 em água 5/95. A eluição foi realizada usando-se 1 ml de 0,1% TFA em metanol.
[00132] A placa contendo eluatos foi introduzida dentro do sistema concentrador e levada à segura. Os resíduos foram dissolvidos em 100 μl de ácido fórmico 0,1%/acetonitrila, 95/5 (v/v) e analisados em HPLC/MS em uma coluna analítica de fase reversa (Jupiter C18, 50 x 2,0 mm, 5 μm, Phenomenex), usando-se eluição de gradiente (fases móveis A: 0,1 % ácido fórmico em água, B: Acetonitrila; de 5% B a 100% B em 2 min).
[00133] Amostras vindo de tratamentos de animal foram reunidas a fim de obter-se um apropriado volume para extração. Se o volume total obtido fosse menor do que 0,2 ml, a quantidade apropriada de plasma de camundongo “em branco” era adicionada a fim de manter a matriz idêntica à curva de calibração. As amostras foram então reforçadas com IS e processadas como descrito para a curva de calibração.
[00134] Análise PK foi realizada em dados reunidos (geralmente n = 2 ou 3) usando-se o software Win Nonlin (Pharsight). A área sob a curva AUC foi calculada pela regra de trapezoidal linear. A eliminação de meia-vida foi calculada por regressão linear em pelo menos três pontos de dados durante a fase de eliminação. Os intervalos de tempo selecionados para as determinações de meia-vida foram avaliados pelo coeficiente de correlação (r2), que devia ser de pelo menos acima de 0,85 e muitíssimo otimamente acima de 0,96. No caso de administração i.v., a concentração inicial a tzero foi determinada por extrapolação da curva através dos primeiros dois pontos de tempo. Finalmente, a biodisponibilidade após administração i.p. foi calculada pela reação AUCinf_D_obs após administração s.c. versus i.v.
[00135] Grupos de 6 camundongos machos derivados de CD-1 (Crl.), pesando 24 ± 2 g foram usados. Cada um dos camundongos foi inoculado intravenosamente (IV) com uma LD90-100 de Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) (9 x 106 CFU/0,5 ml/camundongo) em calda de infusão de cérebro coração sem 5% de mucina. O composto nas doses de 5, 2,5, 1, 0,5, 0,25 e 0,1 mg/kg, carreador (0,9% NaCl, 10 ml/kg) foi administrado subcutaneamente (SC) para testar os animais a 1 hora após inoculação bacteriana. Também um grupo adicional foi tratado duas vezes com o composto em uma dose de 5 mg/kg a 1 e 6 horas após inoculação bacteriana. A mortalidade foi registrada uma vez diariamente por 7 dias, em seguida à inoculação bacteriana e um aumento de sobrevivência dos animais em 50 por cento ou mais (3 50%) após a inoculação bacteriana, em relação ao controle carreador, indica significativo efeito antimicrobiano. MED (ED50) foi determinado por regressão não linear usando-se Graph-Pad Prism (Graph Pad Software, USA).
[00136] Os resultados dos experimentos descritos em 2.2, 2.3 e 2.4, acima, são indicados na Tabela 2 abaixo. Tabela 2: Concentrações inibitórias mínimas (MIC em μg/ml) em calda Mueller-Hinton, citotoxicidade e hemólise percentual em uma concentração de 100 μg/ml de peptídeo. Tabela 2 - Continuação Tabela 2 - Continuação n.d. = não determinado
[00137] Os resultados do experimento descrito em 2.5, acima, são indicados na Tabela 3 abaixo. Tabela 3
[00138] Os resultados do experimento descrito em 2.6 (PK), acima, são indicados na Tabela 4 abaixo. Tabela 4
[00139] Após administração intravenosa do Ex. 1 em um nível de dose de 1 mg/kg de peso corporal, o Ex. 1 seguiu as características cinéticas intravenosas. Após análise PK, o Ex. 1 mostrou uma Cinicial extrapolada de 2174 ng/ml e uma Cmáx observada de 1268 ng/ml a 5 min. Os níveis de plasma rapidamente diminuíram para 575 e 177 ng/ml a 15 min e 1 hora, respectivamente. De 0,5 a 2 h os níveis de plasma diminuíram com uma meia- vida de eliminação de 0,53 h a 10,6 ng/ml a 3 h. AUCINF_obs ATINGIU 679,5 ng.h/ml.
[00140] Após administração subcutânea do Ex. 1 em um nível de dose de 5 mg/kg de peso corporal, os níveis de plasma do Ex. 1 aumentaram na primeira 0,5 - 1 h e mostraram uma Cmax de 2333 ng/ml. De 0,5 a 8 h os níveis de plasma diminuíram com uma meia-vida de eliminação de 0,95 h a 7,3 ng/ml a 8 h. AUCINF_obs elevou-se a 4016,5 ng.h/ml.
[00141] Em comparação com o valor AUC normalizado após administração i.v. (100% absorvidos, 679 ng.h/ml) do Ex. 1 absorvida após s.c. a administração elevou-se a 118% (803 ng.h/ml). O valor acima de 100% pode parcialmente refletir uma confiabilidade prejudicada, causada pelo número limitado de pontos ou ser causada por uma não-linearidade de dose.
[00142] Os resultados do experimento descrito em 2.7 (Ensaio de Septicemia) acima são indicados na Tabela 5-7 abaixo.
[00143] Experimento de septicemia em camundongos; LD90-100 de Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) (9 x 106 CFU/0,5 ml/camundongo IV e após 1 h Ex. 1 s.c. Tabela 5
[00144] Experimento de Septicemia em camundongos: LD90-100 de Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) (9 X 106 CFU/0,5 ml/camundongo IV) e após 1 e 5 h Ex. 40 s.c. Tabela 6
[00145] Experimento de septicemia em camundongos: LD90-100 de Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27t853) (9 X 106 CFU/0,5 ml/camundongo IV) e após 1 e 5 h Ex. 50 s.c. Tabela 7 Referências. 1. National Committande for Clinical Laboratory Standards. 1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibiliti tests for bacteria that grow aerobically, 3 a. ed. Approved standard M7-A3. National Committande for Clinical laboratory standards, Villanova, Pa. 2. Mossman T. J Immunol Meth 1983, 65, 55-63 3. Berridge MV, Tano AS. Archives of Biochemistry & Biopisics 1993, 303, 474-4
Claims (13)
1. Compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, da fórmula geral caracterizados pelo fato de que é DPro-LPro e Z é uma cadeia de 12 resíduos a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos na dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, por meio do que estes resíduos de aminoácidos são, nas posições P1 a P12 da cadeia: - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:1; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Gly; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:2; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Abu; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:6; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Thr; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO: 16; ou - P1: Thr; - P2: Tyr; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO: 19; ou - P1: Ala; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:22; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Lys; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:24; - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Lys; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:25; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Lys; referido composto tendo a SEQ ID NO:28; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Gln; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:29; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Val; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:32; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Hse; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:35; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Gln; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Gln; referido composto tendo a SEQ ID NO:40; ou P1: Glu; P2: Trp; P3: Ile; P4: Dab; P5: Lys; P6: DDab; P7: Dab; P8: Trp; P9: Dab; P10: Dab; P11: Ala; e P12: Gln; referido composto tendo a SEQ ID NO:45; ou P1: Thr; P2: Trp; P3: Ile; P4: Dab; P5: Orn; P6: DDab; P7: Dab; P8: Trp; P9: Dab; P10: Dab; P11: Ala; e P12: Ser; referido composto tendo a SEQ ID NO:49; ou - P1: Glu; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Gln; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Ser; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Ser; referido composto tendo a SEQ ID NO:50; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: DAla; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:3; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: DVal; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:4; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Aib; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:5; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Leu; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:7; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ile; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:8; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Nle; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:9; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Nva; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO: 10; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Chg; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO: 11; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Cha; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO: 12; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Gln; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO: 13; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Asp; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO: 14; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Glu; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO: 15; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Pro; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO: 17; ou - P1: Cit; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO: 18; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Tyr; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:20; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: His; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:21; ou - P1: Ala; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Dab; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Val; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:23; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Lys; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:26; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Lys; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:27; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Gln; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Val; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:30; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Nle; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:31; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Chg; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:33; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Cha; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:34; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: t-BuG; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:36; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Cpa; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:37; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Asn; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:38; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: Dab; - P7: Gln; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:39; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: DDab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:41; ou - P1: Asp; - P2: Tyr; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: DDab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:42; ou - P1: Asp; - P2: Tyr; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Orn; - P6: DDab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:43; ou - P1: Glu; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: DDab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:44; ou - P1: Glu; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Lys; - P6: DDab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:46; ou - P1: Glu; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Orn; - P6: DDab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:47; ou - P1: Thr; - P2: Trp; - P3: Ile; - P4: Dab; - P5: Orn; - P6: DDab; - P7: Dab; - P8: Trp; - P9: Dab; - P10: Dab; - P11: Ala; e - P12: Dab; referido composto tendo a SEQ ID NO:48.
2. Compostos, caracterizados pelo fato de serem enantiômeros dos compostos de fórmula I, como definidos na reivindicação 1.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de serem para uso como substâncias terapeuticamente ativas.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de terem atividade antimicrobiana seletiva sendo em particular contra Pseudomonas aeruginosa.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de conter um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, e um carreador farmaceuticamente inerte.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de ser em uma forma adequada para administração oral, tópica, transdérmica, injetável, bucal, transmucosa, pulmonar ou inalação.
7. Composição de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada pelo fato de serem na forma de tabletes, drágeas, cápsulas, soluções, líquidos, géis, emplastro, cremes, pomadas, xarope, pastas, suspensões, spray, nebulizador ou supositórios.
8. Uso dos compostos como definidos na reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratar ou evitar infecções ou doenças relacionadas com tais infecções.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ditas infecções serem relacionadas com doenças respiratórias, tais como fibrose cística, enfisema e asma; doenças relacionadas com a pele ou tecido mole, tais como ferimentos cirúrgicos, ferimentos traumáticos ou ferimentos por queimadura; doenças gastrointestinais, tais como diarréia epidêmica, enterocolite necrotizante ou tiflite; doenças relacionadas com os olhos, tais como ceratite ou endoftalmite; doenças relacionadas com os ouvidos, tais como otite; doenças relacionadas com o SNC, tais como abscessos cerebrais ou meningite; doenças relacionadas com os ossos, tais como osteocondrite ou osteomielite; doenças cardiovasculares, tais como endocardite ou pericardite; doenças gastrointestinais, tais como epididimite, prostatite ou uretrite; doenças relacionadas com o câncer ou doenças relacionadas com HIV.
10. Uso dos compostos como definidos na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser como desinfetantes ou conservantes para gêneros alimentícios, cosméticos e outros materiais contendo nutrientes.
11. Processo para a manufatura de compostos, como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o dito processo compreender: (a) acoplar um suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no desejado produto final, esteja na posição 5, 6 ou 7, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N-protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; b) remover o grupo N-protegido do produto assim obtido; c) acoplar o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido do aminoácido que, no produto final desejado, esteja na posição mais próxima do resíduo aminoácido do terminal-N, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N-protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; d) remover o grupo de proteção-N do produto assim obtido; e) repetir as etapas c) e d), até o resíduo aminoácido do terminal-N ter sido introduzido; f) acoplar o produto assim obtido com um composto de fórmula geral em que é como definido na reivindicação 1 e X é um grupo de proteção-N ou alternativamente (fa) acoplar o produto obtido na etapa (e) com um derivado apropriadamente N-protegido de LPro ou DPro (fb) remover o grupo de proteção N do produto assim obtido; e (fc) acoplar o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de LPro ou DPro; (g) remover o grupo de proteção-N do produto obtido na etapa (f) ou (fc); (h) acoplar o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, esteja na posição 12, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N-protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; (i) remover o grupo de proteção-N do produto assim obtido; (j) acoplar o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, está em uma posição mais afastada da posição 12, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N- protegido sendo igualmente apropriadamente protegido. (k) remover o grupo de proteção-N do produto assim obtido; (l) repetir as etapas (j) e (k), até todos os resíduos aminoácidos terem sido introduzidos; (m) se desejado, seletivamente desproteger um ou diversos grupo(s) funcional(ais) protegido(s) presente(s) na molécula e apropriadamente substituir o(s) grupo(s) reativo(s) assim liberado(s); (n) separar o produto assim obtido do suporte sólido; (o) ciclizar o produto clivado do suporte sólido; (p) remover quaisquer grupos de proteção presentes nos grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resíduos aminoácidos e, se desejado, quaisquer grupo(s) de proteção que possa(m), além disso, estar presentes na molécula; e (q) se desejado, converter o produto assim obtido em um sal farmaceuticamente aceitável ou converter um sal farmaceuticamente aceitável ou inaceitável assim obtido no correspondente composto livre de fórmula I ou em um diferente sal farmaceuticamente aceitável.
12. Processo para a manufatura de compostos como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o dito processo compreender: (a’) acoplar um suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um composto de fórmula geral em que é como definido na reivindicação 1 e X é como um grupo de proteção-N ou alternativamente (a’a) acoplar dito suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um derivado N-protegido de LPro ou DPro (a’b) remover o grupo de proteção N do produto assim obtido; e (a’c) acoplar o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de LPro ou DPro; (b’) remover o grupo de proteção N do produto obtido na etapa (a’) ou (a’c); (c’) acoplar o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, esteja na posição 12, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N-protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; (d’) remover o grupo de proteção-N do produto assim obtido; (e’) acoplar o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, está em uma posição mais afastada da posição 12, qualquer grupo funcional que possa estar presente em dito derivado de aminoácido N- protegido sendo igualmente apropriadamente protegido; (f’) remover o grupo de proteção-N do produto assim obtido; (g’) repetir as etapas (e’) e (f’) até todos os resíduos aminoácidos terem sido introduzidos; (h’) se desejado, desproteger seletivamente um ou diversos grupo(s) funcional(ais) presentes na molécula e apropriadamente substituindo o(s) grupo(s) reativo(s) assim liberado; (i’) separar o produto assim obtido do suporte sólido; (j’) ciclizar o produto clivado do suporte sólido; (k’) remover quaisquer grupos de proteção presentes nos grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resíduos aminoácidos e, se desejado, quaisquer grupo(s) de proteção que possam, além disso, estar presentes na molécula; e (l’) se desejado, converter o produto assim obtido em um sal farmaceuticamente aceitável ou converter um sal farmaceuticamente aceitável ou inaceitável, assim obtido, no correspondente composto livre de fórmula I ou em um diferente sal farmaceuticamente aceitável.
13. Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de compostos, como definidos na reivindicação 2, em que os enantiômeros de todos os materiais de partida quirais são usados.
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