BRPI0707183A2

BRPI0707183A2 - composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença, distúrbio e/ou condição em um paciente

Info

Publication number: BRPI0707183A2
Application number: BRPI0707183-3A
Authority: BR
Inventors: L Nathan Tumey; David C Bom; Youssef L Bennani; Michael J Robarge
Original assignee: Athersys Inc
Priority date: 2006-01-19
Filing date: 2007-01-17
Publication date: 2011-04-26
Also published as: US7893051B2; KR101503681B1; CN101404882A; AU2007207508A1; JP5188986B2; NO20083481L; US20140206672A1; JP2009523809A; AR059076A1; IL192744A0; WO2007084622A3; AU2007207508B2; RU2434872C2; TW200738732A; NZ569554A; EP1981337B1; WO2007084622A2; KR20140062185A; MX2008009178A; CA2636992C

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, MéTODO DE TRATAR UMA DOENçA, DISTúRBIO E/OU CONDIçãO EM UM PACIENTE. A presente invenção geralmente refere-se a uma série de compostos, a composições farmacêuticas contendo os compostos e ao uso dos compostos e composições como agentes terapêuticos. Mais especificamente, os compostos da presente invenção são compostos tiofenil e pirrolil azepina. Estes compostos são ligandos (5-HT2c) do receptor da serotonina e são úteis para tratar doenças, distúrbios e condições em que a modulação da atividade dos receptores da serotonina (5-HT2O) é desejada (p. ex., vício, ansiedade, depressão, obesidade e outras).

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO DETRATAR UMA DOENÇA, DISTÚRBIO E/OU CONDIÇÃO EM UMPACIENTE"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se genericamente a uma série decompostos, a composições farmacêuticas contendo os compostos e ao uso doscompostos e composições como agentes terapêuticos. Mais especificamente,os compostos da presente invenção são compostos de tiofenil e pirrolilazepina. Estes compostos são ligandos do receptor da serotonina (5-HT2c) esão úteis para tratar doenças, distúrbios e condições em que a modulação daatividade dos receptores da serotonina (5-HT2c) é desejada (p. ex., vício,ansiedade, depressão, obesidade e outros).

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A serotonina tem estado implicada em numerosas doenças,distúrbios e condições que se originam no sistema nervoso central, incluindodoenças, distúrbios e condições relacionados com, por exemplo, dormir,comer, percepção de dor, controle da temperatura corporal, controle dapressão sangüínea, depressão, ansiedade, vício e esquizofrenia. A serotoninatambém representa um importante papel nos sistemas periféricos, tais como osistema gastrintestinal, em que descobriu-se mediar uma variedade de efeitoscontráteis, secretórios e eletrofisiológicos.

Por causa da larga distribuição da serotonina dentro do corpo,há necessidade de medicamentos que afetem os sistemas serotonérgicos. Emparticular, os agonistas, agonistas parciais e antagonistas dos sistemasserotonérgicos são de interesse para o tratamento de uma larga faixa dedistúrbios, incluindo ansiedade, depressão, hipertensão, hemicrânia,obesidade, distúrbios compulsivos, esquizofrenia, autismo, distúrbiosneurodegenertivos (p. ex., mal de Alzheimer, Parkinsonismo e coréia deHuntington) e vômitos induzidos por quimioterapia.As classes principais dos receptores da serotonina (5-HTi_7)contêm um a sete receptores separados, que foram formalmente classificados.Vide Glennon, et al., Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35;and D. Hoyer, et al. Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203.

Por exemplo, a família 5-HT2 dos receptores contém subtipos5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c, que foram agrupados entre si com base no sistemade estrutura primária, mensageiro secundário e perfil operacional. Todos ostrês subtipos 5-HT2 são acoplados pela proteína G, ativam a fosfolipase Ccomo um mecanismo de transdução principal e contêm uma estrutura dedomínio de sete-transmembranas. Há diferenças distintas na distribuição dostrês subtipos 5-HT2 de um mamífero. Os receptores de 5-HT2b e 5-HT2a sãolargamente distribuídos no sistema nervoso periférico, com 5-HT2a tambémencontrado no cérebro. O receptor 5-HT2c foi constatado somente no sistemanervoso central, sendo altamente expresso em muitas regiões do cérebrohumano. Vide G. Baxter, et al. Trends in Pharmacol. Sei. 1995, 16, 105-110.

O subtipo 5-HT2a tem estado associado com efeitos incluindo avasoconstrição, agregação plaquetária e broncoconstrição, bem como certosefeitos do CNS, enquanto o subtipo 5-HT2c tem estado associado com doençasque incluem depressão, ansiedade, distúrbio compulsivo obsessivo, vício,distúrbios do pânico, fobias, síndromes psiquiátricas e obesidade. Muitopouco é sabido a cerca do papel farmacológico do receptor 5-HT2b. Vide F.Jenck, et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bos, et al., J.Med. Chem, 1997, 40, 2762-2769; J.R. Martin, et al., The Journal dePharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913- 924; S.M.Bromidge, et al., Med. Chem., 1998, 41, 1598 - 1612; G.A. Kennett, Drugs,1998, 1, 4, 456-470; e A. Dekeyne, et al., Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423.

O WO 93/13105 e Patentes U.S. Nos. 5.691.330 e 5.532.240descrevem derivativos de tiofeno; a Patente U.S. No. 4,414,225 descrevederivativos de tiofeno, furano e pirrol; a Patente U.S. No. 4.575.504 descrevederivativos de tienotiazol; a Patente U.S. No. 5.258.378 descreve certoscompostos de pirroloazepina; as Patentes U.S. Nos. 4.414.225 e 4.904.653descreve certos derivativos de azepina; o WO 2005/019179 descreve certasbenzazepinas; o WO 2005/003096, WO 2005/042490 e WO 2005/042491descrevem derivativos de benzapina; O WO 96/11201 descreve derivativos defurano; o WO 2005/040169 descreve certos compostos heterocíclicoscontendo pirrol e pirazol, que são moduladores da serotonina; o WO2004/024065 descreve derivativos de tiofeno bicíclicos substituídos.

Nenhuma destas patentes ou pedidos de patente descrevem os compostos dapresente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção é dirigida a compostos de fórmula:

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

Xé S ouNR11;

R1 e R2 são independentemente selecionados do grupoconsistindo de H, halogênio, Q.g alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, peraloalquila, Cus alquilperalo alquila, -CN, OR8, SR8, -SO2Ri0, -C(=0)Rio, -C(O)NR8R9, -NR8CO2R10, -SO2NR8R9, -NR8SO2R10, arila ou heteroarila,Ci-8 alquilarila ou heteroarila, -Ci_8 alquil-0-Ci_8 alquila, e -Ci.g alquil-O-arilaou heteroarila;

R1 e R2 tomados juntos com os átomos a que são ligadospodem formar um carbociclo ou heterociclo de 5 - 7 membros opcionalmentesubstituídos por até dois substituintes selecionados de alquila, CF3, e -OR8;R3 é selecionado do grupo consistindo de H, Ci.8 alquila, OR8,arila e heteroarila;

R3a is H ou C1-8 alquila; ou R3 e R3a tomados juntos são -CH2CH2-;

R2 e R3 tomados juntos formam um carbociclo ou heterociclode 5 - 7 membros opcionalmente substituídos por até dois substituintesselecionados de alquila, CF3, e -OR8;

R4 é H, C1-8 alquila, ou OR8;

R4a é H, C1-8 alquila; ou R4 e R4a tomados juntos são-CH2CH2-;

R5 é selecionado do grupo consistindo de H, C1-8 alquila, -C1-8alquil-O-C1-8 alquila, C1-8 alquilarila ou heteroarila, e -C1-8alquil-0-arila ouheteroarila;

R5a é H ou -C1-8 alquila;

R6a é selecionado do grupo consistindo de H, -C1-8 alquila, C1-8alquil-0-C1-8alquila, C1-9 alquilarila ou heteroarila, e -C1-8 alquil-O-arila ouheteroarila;

R6a é H ou -C1-8 alquila;

R7 é selecionado do grupo consistindo de H, -Cu8 alquila, e -C1-8alquilarila ou heteroarila;

R8, R9 são independentemente selecionados do grupoconsistindo de H, -C1-8 alquila, -C2-8 alquenila, -C2-8 alquinila, arila ouheteroarila, -C1-8 alquilarila ou heteroarila, -C1-8 alquil-0-C1-8 alquila, e -C1-8alquila -O-arila ou heteroarila;

R8 e R9 tomados juntos com o átomo a que são ligados formama heterociclo de 5 - 7 membros;

R10 é selecionado do grupo consistindo de -C1-8 alquila, -C2-8alquenila, -C2-8 alquinila, arila ou heteroarila, -C1-8 alquilarila ou heteroarila, -C1-8 alquil-0-C1-8 alquila, e -C1-8 alquil-O-arila ou heteroarila;Rn é selecionado do grupo consistindo de H, -Ci_8 alquila,-Ci_8 alquil-0-Cr8 alquila, -S02Rio, -C(O)Ri0, -C(=O)ORi0, arila, eheteroarila, ou Ci_g alquilarila ou heteroarila;

Ri e Ri juntos com os átomos a que são ligados podem formarum heterociclo de 5 - 7 membros opcionalmente substituído por até doissubstituintes selecionados de -Ci_8 alquila, CF3, e -OR8; e

Rn e R4 juntos com os átomos a que eles são ligados podemformar um heterociclo de 5 - 7 membros opcionalmente substituído por atédois substituintes selecionados de -Ci.g alquila, CF3, e -OR8;

em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas poraté dois substituintes selecionados de -Ci_8 alquila, halogênio, CN, e alcóxi, eseus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Outra forma de realização da presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou umseu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamenteaceitável.

Ainda outra forma de realização da presente invenção forneceum método de tratar uma doença, distúrbio e/ou condição em um mamífero(p. ex., animal ou humano), em que um receptor 5-HT-2c está implicado e amodulação de uma função 5-HT2c é desejada. O método compreendeadministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ao mamífero.

Ainda outra forma de realização da presente invençãocompreende um método de modular a função do receptor 5-HT com umaquantidade eficaz do composto de fórmula (I) ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.

Uma outra forma de realização da presente invenção forneceum método de tratar ou evitar doenças, distúrbios e/ou condições do sistemanervoso central. O método compreende administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu salfarmaceuticamente aceitável ao mamífero.

Doenças, distúrbios e/ou condições específicos para os quaisos compostos de fórmula (I) podem ter atividade incluem obesidade,depressão, esquizofrenia, ansiedade, distúrbio compulsivo obsessivo, vício,distúrbios do pânico, distúrbios do sono, hemicrânia, diabetes Tipo II,epilepsia, fobias e síndromes psiquiátricas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

As seguintes definições são usadas, a menos que de outromodo descrito:

Como usado aqui, o termo "alquila" inclui gruposhidrocarboneto de cadeia reta e ramificada, contendo o número indicado deátomos de carbono, tipicamente grupos metila, etila e grupos propila e butilade cadeia reta e ramificada. O termo "alquila" também abrange cicloalquila,isto é, um grupo hidrocarboneto cíclico C3-C8, tal como ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Referência a um grupo ou componenteindividual, tal como "propila", abrange somente o grupo ou componente decadeia reta. Um isômero de cadeia reta, tal como "isopropila" éespecificamente referido.

O termo "alquenila" como aqui usado, sozinho ou emcombinação, refere-se a um radical alquila de cadeia reta substituído ou nãosubstituído ou de cadeia ramificada substituído ou não substituído, contendo 2a 10 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem mas não limitadosa etenila, E- e Z-pentenila, decenila e similares.

O termo "alquinila" como aqui usado, sozinho ou emcombinação, refere-se a um radical alquinila de cadeia reta, substituído ou nãosubstituído, ou de cadeia ramificada substituído ou não substituído, contendode 2 a 10 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem mas não sãolimitados a etinila, propinila, propargila, butinila, hexinila, decinila esimilares.

O termo "alcóxi" como aqui usado, sozinho ou emcombinação, refere-se a um radical alquil éter, em que o termo "alquila" écomo definido acima. Exemplos de radicais alquil éter adequados incluemmas não são limitados a metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e similares.

O termo "halo" é aqui definido como incluindo fluoro, cloro,bromo, ou iodo. Similarmente, o termo "halogênio" é aqui definido comoincluindo flúor, cloro, bromo, e iodo.

O termo "amino", sozinho ou em combinação, inclui o grupo -NH2 ou -NRaRb em que Ra e Rb são independentemente hidrogênio, alquila,alquilarila, ou arila.

O termo "arila", sozinho ou em combinação, é definido aquicomo um grupo aromático monocíclico ou bicíclico (p. ex., fenila ou naftila)que pode ser não substituído ou substituído, por exemplo, por um ou mais, eem particular um a três dos seguintes substituintes selecionados do grupoconsistindo de H, halo; CN, NO2, CF3, N3, C1^alquila, OH, NRaRb, OC1.6alquila, ORa, C(=0)NRaRb, C(=S)NRaRb, tetrazoíla, triazoíla, amidinila,guanidinila, tioguanidinila, cianoguanadinila, e arila, em que Ra e Rb sãoindependentemente hidrogênio, alquila, alquilarila, ou arila. Geralmente,"arila" indica um grupo fenila, ou um grupo carbocíclico bicíclico orto-fimdido, tendo nove a dez átomos no anel, em que pelo menos um anel éaromático (p. ex., naftila ou tetraidronaftila). O termo "arila" também éabreviado nas várias estruturas químicas como "Ar".

O termo "heteroarila" é definido aqui como um sistema deanéis monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo um dois ou três anéisaromáticos e contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre em um anel aromático e que pode ser não substituído ou substituído,por exemplo, por um ou mais, e em particular um a três, substituintes comohalo, alquila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalquila, nitro,amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfonila, e alquilsulfonila.Exemplos de grupos heteroarila incluem mas não são limitados a 2H-pirrolila,3H-indolila, 4H-quinolizinila, 4H-carbazolila, acridinila, benzo[b]tienila,benzotiazolila, 13-carbolinila, carbazolila, cromenila, cinolinila,dibenzo[b,d]furanila, furazanila, furila, imidazolila, imidizolila, indazolila,indolisinila, indolila, isobenzofiiranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila,isoxazolila, naftiridinila, nafto[2,3-b], oxazolila, perimidinila, fenantridinila,fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatinila,fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolila,piridazinila, piridila, pirimidinila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila,quinolila, quinoxalinila, tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, triazolila, exantenila. Em uma forma de realização o termo "heteroarila" indica um anelaromático monocíclico contendo cinco ou seis átomos no anel contendocarbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados dogrupo consistindo de oxigênio não-peróxido, enxofre e N(Z) em que Z estáausente ou é H, O, C1-C4 alquila, fenila ou benzila. Em outra forma derealização, heteroarila indica um heterociclo bicíclico orto-fundido de cercade oito a dez átomos no anel, derivado dela, particularmente um derivativo-benz ou um derivado por fusão de um propileno ou di-radical tetrametileno nela.

O termo "Het" ou "heterociclo" geralmente representa umgrupo heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado, contendo pelomenos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de oxigênio,nitrogênio e enxofre e, opcionalmente, substituído por C1-C6 alquila ouC(=0)0R6. Tipicamente "Het" é um grupo monocíclico, bicíclico outricíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Um grupo "Het" também podeconter um grupo oxo (=O) ligado ao anel. Exemplos não limitativos de gruposHet incluem 1,3-diidrobenzofurano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-ditiano,2H-pirano, 2-pirazolina, 4H-pirano, cromanila, imidazolidinila, imidazolinila,indolinila, isocromanila, isoindolinila, morfolina, piperazinila, piperidina,piperidila, pirazolidina, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidina, pirrolina,quinuclidina, e tiomorfolina.

Compostos presentemente preferidos incluem:

2,2-Dimetil-l-(3-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-propan-l-ona;

3-Bromo-2-(2,2:,2-trifluoro-etil)-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepina;

2-Benzenossulfonil-5,6,7,8-tetraido-4H-tieno[2,3-d]azepina;

(R,S)-2-(2,2,2-Trifluoro-l-metil-etil)-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepina;

2-Etanossulfonil-5:,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepina;

(R5S)-1 -Trifluorometil-1,2,3,4,5,6,7,8-octaidro-9-tia-6-aza-cyclopenta[a]azuleno;

(R,S)-3,3-Dimetil-l-trifluorometil-l,2,3,4.5.6,7,8-octaidro-9-tia-6-aza- ciclopenta[a] azuleno;

2-(2,2,2-Trifluoro-1,1 -dimetil-etil)-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepina;

3-Bromo-4-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepina;

2-Etanossulfonil-3,4-dimetil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepina;

(R,S)-2,2-Dimetil-l-(4-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-propan-l-ona;

l-(3-Bromo-4-metil-5,6>7,8-tetraidro-4H-tieno[253-d]azepin-2-il)-2,2-dimetil-propan-1 -ona;

(R,S)-2-(2,2;2-Trifluoro-etil)-4,4a,5,6,7,8-hexaidro-3H-l-tia-6-aza- ciclopenta[cd]azuleno;

(R,S)-2-Bromo-3,3-dimetil-4,4a,5,6,7,8-hexaidro-3H-l-tia-6-aza-ciclopenta[cd] azuleno;

(R,S)-2-Bromo-5-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepina;

4-Metil-1 -trifluorometil-1,2,3,4,5,6,7,8-octaidro-9-tia-p-aza-ciclopenta[a]azuleno;

3,3,4-Trimetil-l-trifluorometil-l,2,3,4,5,6,7,8-octaidro-9-tia-6-aza- ciclopenta[a]azuleno;

2,2-Dimetil-l-(5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-propan-l-ona; e

l-(3-cloro-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-2,2-dimetil-propan-1 -ona.

Certos compostos da invenção podem existir em diferentesformas isoméricas (p. ex., enanciômeros e distereoisômeros. A invençãocontempla todos tais isômeros, tanto em forma pura como em mistura,incluindo misturas racêmicas. Formas de enol são também incluídas.

Os compostos da presente invenção podem existir em formasnão solvatizadas bem como solvatizadas, incluindo formas hidratadas, p. ex.,semi-hidrato. Em geral, as formas solvatizadas, com solventesfarmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e similares, sãoequivalentes às formas não-solvatizadas para fins da invenção.

Certos compostos da invenção também formam saisfarmaceuticamente aceitáveis, p. ex., sais de adição de ácido. Por exemplo, osátomos de nitrogênio podem formar sais com ácidos. Exemplos de ácidosadequados para formação de sal são ácidos clorídrico, sulfurico, fosfórico,acético, cítrico, oxálico, malônico, salicílico, málico, fumárico, succínico,ascórbico, maleico, metanossulfônico e outros ácidos carboxílicos minerais,bem conhecidos daqueles da técnica. Os sais são preparados contatando-se aforma de base livre com uma quantidade suficiente do desejado ácido, paraproduzir um sal da maneira convencional. As formas de base livre podem serregeneradas tratando-se o sal com uma solução de base aquosa diluídaadequada, tal como um carbonato de potássio de hidróxido aquoso diluído,amônia e bicarbonato de sódio. As formas de base livre diferem de suasrespectivas formas de sal um tanto em certas propriedades físicas, tais comosolubilidade em solventes polares, porém os sais ácidos são equivalentes asuas respectivas formas de base livre para fins da invenção (vide, porexemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1-19(1977), que é incorporado aqui por referência.

Como aqui usado, o termo "composição" é destinado aabranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nasquantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ouindiretamente, de uma combinação dos ingredientes especificados nasquantidades especificadas.

Os compostos da presente invenção podem ser usados naforma de sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados de ácidos inorgânicosou orgânicos. A frase "sal farmaceuticamente aceitável" significa aqueles saisque são, dentro do escopo do julgamento médico saudável, adequados parauso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores, sem indevidatoxicidade, irritação, resposta alérgica e similares e sejam comensurados comuma razoável relação beneficio/risco. Os sais farmaceuticamente aceitáveissão bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al. descreve saisfarmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences1977, 66: 1 et seq. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamentoe purificação finais dos compostos da presente invenção ou separadamente,reagindo-se uma função de base livre com um ácido orgânico adequado. Saisde adição de ácido representativos incluem mas não são limitados a acetato,adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato,butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato,hemessulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridreto, bromidreto,iodidreto, 2- hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, maleato,metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenessulfonato, oxalato, palmitoato,pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato,succinato, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenesulfonato e undecanoato. Os grupos contendo nitrogênio básico podemtambém ser quaternizados com tais agentes como haletos de alquila inferior,tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila, e butila;sulfatos de dialquila como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila;haletos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de decila,laurila, miristila e estearila; haletos de arilalquila como brometos de benzila efenetila e outros. Água ou produtos solúveis ou dispersáveis em óleo são,desse modo, obtidos. Exemplos de ácidos que podem ser empregados paraformar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem taisácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico eácido fosfórico e tais ácidos orgânicos como ácido oxálico, ácido maleico,ácido succínico e ácido cítrico.

Sais de adição básicos podem ser preparados in situ durante oisolamento e purificação finais dos compostos da presente invenção,reagindo-se um componente contendo ácido carboxílico com uma baseadequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátionmetálico farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma amina orgânicaprimária, secundária ou terciária. Os sais farmaceuticamente aceitáveisincluem mas não são limitados a cátions baseados em metais alcalinos oumetais alcalinos terrosos, tais como sais de lítio, sódio, potássio, cálcio,magnésio e alumínio e similares e cátions de amônia e amina quaternárias nãotóxicos, incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetil amônio, metilamônio,dimetilamônio, trimetil amônio, trietilamônio, dietilamônio, e etilamônioentre outros. Outras aminas orgânicas representativas, úteis para a formaçãode sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina,dietanolamina, piperidina, piperazina e similares.

Formas de dosagem para administração tópica de umcomposto da presente invenção incluem pós, sprays, pomadas e inalantes. Ocomposto ativo é misturado sob condições estéreis com um veículofarmaceuticamente aceitável e quaisquer preservativos, tampões oupropelentes necessários, que possam ser requeridos.Formulações oftálmicas,pomadas oculares, pós e soluções são também contemplados como estandodentro do escopo desta invenção.

Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos dascomposições farmacêuticas desta invenção podem ser variados, a fim deobter-se uma quantidade do(s) composto(s) ativo(s) que seja eficaz para obtera desejada resposta terapêutica para um paciente, composições e modo deadministração particulares. O nível de dosagem selecionado dependerá daatividade do composto particular, da via de administração, da severidade dacondição sendo tratada e da condição e história médica anterior do pacientesendo tratado. Entretanto, está dentro da habilidade da técnica iniciar doses docomposto em níveis mais baixos do que os requeridos para obter-se odesejado efeito terapêutico e gradualmente aumentar a dosagem, até odesejado efeito ser obtido.

Quando usada nos tratamentos acima ou outros, umaquantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos da presenteinvenção pode ser empregada em forma pura ou, onde tais formas existam,em forma de sal, éster ou promedicamento farmaceuticamente aceitável.Alternativamente, o composto pode ser administrado como uma composiçãofarmacêutica contendo o composto de interesse, em combinação com um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A frase "quantidadeterapeuticamente eficaz" do composto da presente invenção significa umaquantidade suficiente do composto para tratar distúrbios, em uma razoávelrelação benefício/risco, aplicável a qualquer tratamento médico. Deve serentendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições dapresente invenção será decidido pelo médico atendendo, dentro do escopo dojulgamento médico saudável. O nível de dose eficaz terapeuticamenteespecífica para qualquer paciente particular, dependerá de uma variedade defatores, incluindo o distúrbio sendo tratado e a severidade do distúrbio;atividade do composto específico empregado; a composição específicaempregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; otempo de administração, via de administração e taxa de excreção do compostoespecífico empregado; a duração do tratamento; os medicamentos usados emcombinação ou coincidentes com o composto específico empregado; e fatoressimilares, bem conhecidos nas técnicas médicas. Por exemplo, está bemdentro da habilidade da técnica iniciar as doses do composto em níveis maisbaixos do que os requeridos para obter-se o desejado efeito terapêutico egradualmente aumentar a dosagem até o efeito desejado ser alcançado.

Os níveis de dosagem atuais dos compostos da presenteinvenção, administrados a um humano ou animal inferior, podem variar decerca de 0,0001 a cerca de 1000 mg/kg/dia. Para fins de administração oral,doses mais preferíveis podem ser na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 5mg/kg/dia. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em múltiplasdoses para fins de administração; conseqüentemente, as composições de doseúnica podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para compor a dosediária.

A presente invenção também fornecer composiçõesfarmacêuticas que compreendem compostos da presente invenção formuladosjuntos com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.As composições farmacêuticas pode ser especialmente formuladas paraadministração oral em forma sólida ou líquida, para injeção parenteral ou paraadministração retal.

As composições farmacêuticas desta invenção podem seradministradas a humanos e outros mamíferos oral, retal, parenteral,intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por pós, pomadas ougotas), bucalmente ou como um spray oral ou nasal. O termo"parenteralmente", como aqui usado, refere-se a modos de administração queincluem injeção intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal,subcutânea e intraarticular e infusão.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um componente da presenteinvenção e um diluente fisiologicamente tolerável. A presente invenção incluium ou mais compostos como descrito acima, formulados em composiçõesjunto com um ou mais diluente, veículos, adjuvantes ou veículos não-tóxicos,fisiologicamente tolerável ou aceitável, que são coletivamente referidos aquicomo diluentes, para injeção parenteral, para suprimento intranasal, paraadministração oral em forma sólida ou líquida, para administração retal outópica, entre outras.

As composições podem também ser supridas através de umcateter para suprimento local em um sítio alvo, via uma sonda intracoronária(um dispositivo tubular composto de uma fina malha de arame) ou via umpolímero biodegradável.Os compostos podem também ser complexados comligandos, tais como anticorpos, para suprimento alvejado.

As composições adequadas para injeção parenteral podemcompreender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não-aquosas estéreis, fisiologicamente aceitáveis e pós estéreis para reconstituiçãoem soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de veículos,diluentes, solventes ou veículo aquosos e não-aquosos adequados incluemágua, etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol, glicerol e similares),óleos vegetais (tais como óleo de oliva), ésteres orgânicos injetáveis, taiscomo etil oleato e suas misturas adequadas.

Estas composições podem também conter adjuvantes taiscomo agentes conservantes, umectantes, emulsificantes e de distribuição. Aprevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada por váriosagentes antibacterianos e antifungicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol,fenol, ácido sórbico e similares. Pode também ser desejável incluir agentesisotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorçãoprolongada da forma farmacêutica injetável pode ser realizada pelo uso deagentes de retardamento da absorção, por exemplo, monoestearato dealumínio e gelatina.

As suspensões, além dos compostos ativos, podem conteragentes de suspensão como, por exemplo, isoestearil álcoois etoxilados,polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina,metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, ou misturasdestas substâncias e similares.

Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito do medicamento,é desejável diminuir a absorção do medicamento por injeção subcutânea ouintramuscular. Isto pode ser conseguido pelo uso de uma suspensão líquida dematerial cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa deabsorção do medicamento depende então de sua taxa de dissolução que, porsua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina.

Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de medicamentoparenteralmente administrado é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se omedicamento em um veículo de óleo.

Formas de depósito injetáveis são produzidas formando-sematrizes microencapsuladas do medicamento em polímeros biodegradáveis,tais como polilactida-poliglicolida. Dependendo da relação do medicamentopara o polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa deliberação do medicamento pode ser controlada. Exemplos de outros polímerosbiodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulaçõesinjetáveis de depósito são também preparadas por aprisionamento domedicamento em lipossomas ou microemulsões que sejam compatíveis comos tecidos corporais.

As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, porexemplo, por filtragem através de um filtro de retenção de bactérias ou porincorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidasestéreis, que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meioestéril injetável, logo antes do uso.

As formas de dosagem sólida para administração oral incluemcápsulas, tabletes, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas,o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um excipiente ouveículo farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio oufosfato de cálcio e/ou a) cargas ou dilatadores tais como amidos, lactose,sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) aglutinantes tais comocarboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose egoma arábica; c) umectantes tais como glicerol; d) agentes desintegrantes taiscomo ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácidoalgínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes de retardamento desolução, tais como parafina; f) aceleradores de absorção, tais como compostosde amônio quaternário; g) agentes umectantes, tais como cetil álcool emonoestearato de glicerol; h) absorventes, tais como caulim e argila debentonita e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato demagnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e suas misturas.No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, a forma de dosagem pode tambémcompreender agentes tamponantes.

As composições sólidas de um tipo similar podem também serempregadas como cargas em cápsulas de gelatina enchidas macias e duras,empregando-se tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem comopolietileno glicóis de elevado peso molecular e similares.

As formas de dosagem sólidas de tabletes, drágeas, cápsulas,pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cápsulas, taiscomo revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos natécnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conteragentes opacificantes e podem também ser de uma composição de modo queliberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente ou preferencialmente em umacerta parte do trato intestinal, opcionalmente em uma maneira retardada.

Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluemsubstâncias poliméricas e ceras.

Os compostos ativos podem também ser em formamicroencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acimamencionados.

As formas de dosagem sólida para administração oral incluememulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamenteaceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podemconter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, porexemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantestais como etil álcool, isopropil álcool, etil carbonato, etil acetato, benzilálcool, benzil benzoato, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, groundnut,milho, germe, oliva, rícino e sésamo), glicerol, tetraidrofurfuril álcool,polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e suas misturas.

Além de diluentes inertes, as composições orais podemtambém incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentesemulsificantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentesperfumantes.

As composições para administração retal ou vaginal sãopreferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se oscompostos desta invenção com excipientes ou veículos não-irritativosadequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cerasupositória que seja sólida em temperatura ambiente, porém líquida emtemperatura corporal e, portanto, derreta-se no reto ou cavidade vaginal elibere o composto ativo.

Os compostos da presente invenção podem também seadministrados na forma de lipossomas. Como é sabido na técnica, oslipossomas são geralmente derivados de fosfolipídeos ou outras substânciaslipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados monoou multi-lamelares, que são dispersos em uma meio aquoso. Qualquer lipídeonão-tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável, capaz de formarlipossomas, podem ser usados. As presentes composições em forma delipossoma podem conter, além de um composto da presente invenção,estabilizadores, preservativos, excipientes e similares. Os lipídeos preferidossão fosfolipídeos naturais e sintéticos e fosfatidil colinas (Iecitinas) usadasseparadamente ou juntas.

Métodos para formar lipossomas são conhecidos na técnica.Vide, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology. Volume XIV,Academic Press, New York, Ν. Y. (1976), p. 33 et seq.

A expressão "promedicamentos farmaceuticamenteaceitáveis", como aqui usados, representa aqueles promedicamentos doscompostos da presente invenção que estão dentro do escopo do julgamentomédico saudável, adequados para uso em contato com os tecidos de humanose animais inferiores, sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica esimilares, comensurados com uma razoável relação de risco/benefício, eeficazes para seu uso pretendido, bem como as formas zuiteriônicas, ondepossível, dos compostos da invenção. Os promedicamentos da presenteinvenção podem ser rapidamente transformados in vivo no compostoprecursor de fórmula acima, por exemplo, por hidrólise no sangue. Um examecompleto é provido em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel DeliverySystems, V. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Associatione Pergamon Press (1987), por este meio incorporado por referência. Oscompostos da presente invenção podem ser preparados pelos procedimentosdados nos Esquemas 1 a 7. As condições analíticas gerais expostas após osEsquemas foram utilizadas em todos os exemplos.

<formula>formula see original document page 21</formula>

Esquema 1: Síntese de 2-pivalil e 2-fulsonil tiofeno azepinas

<formula>formula see original document page 21</formula>

Esquema 2: Síntese de 2,2,2-trifluoroetil tiofeno azepinas* Indica que o material enanciomericamente puro foi isolado<formula>formula see original document page 22</formula>

Esquema 3: Síntese de l-trifluorometil-l,2,3,4,5,6,7,8-octaidro-9-tia-6-azaciclopenta[a] azulenos

* Indica que o material enanciomericamente puro foi isolado

<formula>formula see original document page 22</formula>

Esquema 4: Síntese de 4-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3] azepinas

* Indica que material enanciomericamente puro foi isolado.<formula>formula see original document page 23</formula>

Esquema 5: Síntese de derivativos de tiofeno azepina tricíclicos

<formula>formula see original document page 23</formula>

Esquema 6: Síntese de 5-metil tienilazapinas

<formula>formula see original document page 23</formula>

ESQUEMA 7: Síntese de 2-pivalil-3-clorotienilazepinaCONDIÇÕES ANALÍTICAS GERAIS

As seguintes condições analíticas gerais foram utilizadas nosexemplos: Análise HPLC e purificação foram realizadas utilizando-se umabomba de gradiente binário Waters 2525, controlador de amostra Waters2767, detector UV Waters 2487 (220 e 254 nM) e detector espc. massa deeletropulverização Waters Micromass ZQ. O Micromass ZQ foi ajustado paraionização tanto positiva como negativa (voltagem de cone = 25 e 50,respectivamente). A análise HPLC analítica foi realizada como segue:Coluna Waters XTerra MS Cl8 50 χ 4,6 mm 3,5 μmFase Móvel: tampão de Acetato de Amônio 10 mM a pH 5,75e Acetonitrila

Acetonitrila: 10 a 75% a 3,5 minutos, 75 a 99% a 3,9 minutos,retenção 99% a 4,2 minutos, 99 a 10% a 4,5 minutos, reequilibrar.

A HPLC preparativa foi realizada como segue:

Coluna Waters XTerra Prep MS C18 50 χ 19 mm 5 μπι

Fase Móvel: tampão de Acetato de Amônio 10 mM a pH 5,75e Acetonitrila

Acetonitrila: 10 a 99 % a 8 minutos, 99% de retenção 9minutos, 99 a 10% a 9,5 minutos, reequilibrar.

A análise RMN foi realizada usando-se um Bruker BioSpinUltraShield RMN (300 MHz)

Os seguintes exemplos são ilustrativos da preparação doscompostos da presente invenção:

Exemplo 1

2,2-Dimetil-l-(3-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-propan-l-ona

(Esquema 1)

<formula>formula see original document page 24</formula>

a.) Etil éster do ácido rEtoxicarbonil-(2-tiofen-2-il-etil)-amino"|-acético:

2-Tiofen-2-il-etilamina (21,Og, 165 mmol) foi agitada em 1litro de DCM. Glioxilato de etila (165 mmol, 50% em tolueno) foi adicionadoseguido por 50 μΐ de HOAc. A reação foi agitada por 10 minutos, após cujotempo NaBH(OAc)3 (214 mmol, 45 g) foi adicionado lentamente. Após 15minutos HOAc foi adicionado (214 mmol) e a reação foi agitada por 20minutos. A reação foi concentrada e o material bruto foi redissolvido em 500ml de cada um de THF e água. NaHCO3 (42 g, 500 mmol) foi adicionadoseguido por etil cloroformiato (21 ml, 214 mmol). NaHCO3 saturado foiadicionado lentamente à reação até o desprendimento de gás fosse mínimo.Após agitar durante a noite, a reação foi diluída com EtOAc (400 ml). Oproduto foi extraído 2x em EtOAc, secado sobre MgSO4 e concentrado noproduto do sub-título como um óleo escuro.

b.) Acido rEtoxicarbonil-('2-tiofen-2-il-etin-amino1-acético:

O material bruto da etapa (a) (165 mmol, ~47g) foi dissolvidoem EtOH (700 ml) e tratado com 600 ml de IM NaOH. Após agitar durante anoite, a reação foi acidificada com HCl concentrado a pH~l . A reação brutafoi diluída com EtOAc (400 ml) e lavada com água. The água foi retro-extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados comágua (2x) e secados sobre MgSO4. Concentração e evaporação de tolueno (2x)forneceu o produto do sub-título como um sólido.

c.) Etil éter do ácido 4-Oxo-4.5.7,8-tetraidro-tienor23-d1azepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (b) (-165 mmol, ~42g) foi dissolvido em 1L de DCM. DMF (100 uL) foi adicionado seguido lentamente por cloreto deoxalila (21,7 ml, 247 mmol). Após 1 hora, a reação foi concentrada à secura eo material bruto foi redissolvido em DCE (1 1). AlCl3 (55g, 410 mmol) foicuidadosamente adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambientepor 1/2 hora. A reação bruta foi resfriada bruscamente com gelo, lavada comágua (3x), e secada sobre MgSO4. O produto do título foi purificado porcromatografia de gel de sílica (30% EtOAc em Hexanos) para fornecer 10,5 gdo composto do sub-título como um sólido branco. MS: ESI (positivo): 240(M+H).

d.) Etil éster do ácido 4.5.7,8-Tetraidro-tienor2,3-d1azepina-6-carboxílico:

AlCl3 (3,95g, 29,7 mmol) foi adicionado a 50 ml DCM a 0°C.Complexo de Borano-t-butil amina (5,2g, 59,5 mmol) foi adicionado seguidopelo produto da etapa (c) (2,37g, 9,9 mmol) dissolvido em DCM (50 ml). Areação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente Após cujo tempooutros 3,95 g ( 29,7 mmol) de AlCl3 foram adicionados. Após agitar por 10minutos, a reação foi resinada bruscamente cuidadosamente com 0,1 M HCl(-50 ml). Após concentração do solvente orgânico, a mistura de reação brutafoi dividida entre IM HCl e EtOAc (70 ml cada). A camada aquosa foiretroextraída Ix EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadassobre MgSO4 e concentradas. O produto do sub-título (1,45 g) foi obtido apóspurificação por cromatografia de gel de sílica (0 a 35% EtOAc em Hexanos).MS: ESI (positivo): 226 (M+H).

e.) Etil éster do ácido 2,3-Dibromo-4.5.7.8-tetraidro-tienoí2.3-d1azepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (d) (1.45 g, 6.44 mmol) e NaHCO3 (3.2g,38.6 mmol) foram agitados em 60 ml cicloexano. Bromo (1.0 ml, 19,3 mmol)foi adicionado lentamente e a reação foi agitada no escuro por 15 minutos. Areação foi resfriada bruscamente com 5% Na2SO3 e agitada rapidamente por15 minutos. O composto do sub-título foi extraído em EtOAc (2x). Secagemem MgSO4 e concentração forneceram o composto do sub-título (2,6 g) comoum óleo amarelo.

f.) Etil éster do ácido 3-Bromo-4.5.7.8-tetraidro-tieno[2,3-d]azepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (e) (l,3g, 3,39 mmol) foi dissolvido em 1:1HOAc:água (40 ml), tratado com pó de Zn (0.44 g, 6.79 mmol), e aquecido aorefluxo for 1 hora. A reação foi esfriada, diluída com água e extraída 2xEtOAc. Os extratos orgânicos foram secados sobre MgSO4 e concentradospara fornecer 0,76 g do composto do sub-título.

g.) Etil éster do ácido 3-Metil-4.5.7.8-tetraidro-tienor23-dlazepina-6-carboxílico.

O produto da etapa (f) (375 mg, 1,23 mmol) foi dissolvido em4 ml dioxano e tratado com Me2Zn (1,25 ml de 2M em tolueno) ePd(dppf)2Cl2. Após aquecer a IOO0 por 3 h, a reação foi esfriada, resfriadabruscamente com água, filtrada através de gel de sílica (lavagem com EtOAc)e concentrada para fornecer 337 mg do composto do sub-título como um óleo.

h.) Etil éster do ácido 2-Bromo-3-metil-4.5.7.8-tetraidro-tienor2,3-dlazepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (g) (337 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em10 ml de 1:1 CHC13:HOAc e tratado com NBS (301 mg, 1,7 mmol). Apósagitar por '/2 hora, a reação foi diluída com DCM e lavada com água (50 ml) eIM NaOH (2x5Oml). O produto bruto foi purificado por cromatografia de gelde sílica para fornecer 235 mg do composto do sub-título.

i.) 2,2-Dimetil-l-n-metil-5.6.7.8-tetraidro-4H-tienor2,3-dlazepin-2-ilVpropan-l-ona:

O produto da etapa (h) (60 mg, 0.19 mmol) foi dissolvido em 2ml THF e esfriado a -78° C. Butil lítio (0,15 ml de 1,6M) foi adicionado e areação foi agitada por 5 minutos. Cloreto de trimetilacetila (36 μΐ, 0,3 mmol)foi adicionado e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. A reação foiresfriada bruscamente com água (5 ml) e o produto foi extraída em DCM(2x). Os extratos foram concentrados à secura e tratados com 4 ml de 1:1EtOH:40% KOH (aq) e aquecidos a 100 0C por 14 horas. A reação foiesfriada e diluída com água. O produto foi extraído em DCM (2x5 ml). Osextratos foram concentrados e o composto do título foi purificado por HPLCpreparativa-MS. 1H RMN (CD30D) δ 3,38 - 3,31 (m, 4H), 3,23 (t, J= 5,1 Hz,2H), 3,04 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,32 (s, 9H); MS: ESI (positivo):252 (M+H).

Exemplo 2

3-Bromo-2-(2,2,2-trifluoro-etilV5,6,7,8-tetraidro-4H-tienor2<3-dlazepina(Esquema 2)a.) Etil éter do ácido 3-Bromo-2-(2,2,2-trifluoro-acetilV4.5.7,8-tetraidro-tieno Γ2,3 -d] azepina-6-carboxí Iico:

O produto do Exemplo 1, etapa (e) (200 mg, 0,52 mmol) foidissolvido em 5 ml THF, esfriado a -78° C e tratado com BuLi (0,33 ml de1,6 M). Após agitar por 15 minutos a -78° C, trifluoroacetil 2,2,2-trifluoroetanol (132 uL, 0,68 mmol) foi adicionado e a reação foi permitidaaquecer à temperatura ambiente. A reação foi resinada bruscamente com água(50 μΐ) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel desílica para fornecer 73 mg do composto do sub-título.

b.) Etil éster do ácido 3-Bromo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5J,8-tetraidro-tieno[2,3-d]azepina-6-carboxíHco:

O produto da etapa (a) (73 mg, 0,18 mmol) foi agitado em 3ml EtOH e tratado com NaBH4 (20 mg, 0,5 mmol). Após agitar por 20minutos, a reação foi resfriada bruscamente com 10 HOAc até não ser maisobservado borbulhamento. A reação foi diluída com água (5 ml) e o produtobruto foi extraído em DCM (3x5 ml). Os extratos orgânicos combinadosforam concentrados e o resíduo foi dissolvido em HOAc (2 ml) e HClconcentrado (1 ml). SnCl2 (225 mg, 1 mmol) foi adicionado e a reação foiaquecida a 80° C por 2 horas. A reação bruta foi diluída com água (10 ml) e oproduto foi extraído em DCM (3x5 ml). Os extratos orgânicos combinadosforam concentrados à secura e usados sem mais purificação,

c.) 3-Bromo-2-(2,2,2-trifluoro-etin-5,6,7,8-tetraidro-4H-tienor2,3-d1azepina:

O produto da etapa (b) (0,18 mmol) foi dissolvido em CHCl3(3 ml) e tratado com TMSI (1 mmol, 200 μΐ). Após aquecer por 1/2 hora at70° C, outros 200 μΐ of TMSI foi adicionado e o aquecimento foi continuadopor V2 hora. A reação foi esfriada e cuidadosamente resfriada bruscamentecom 0,5 ml de cada de EtOA e água. A reação foi diluída com IM NaOH (3ml) e o produto foi extraído em DCM (2x5ml). Os extratos orgânicos foramconcentrados e o resíduo foi purificado por HPLC-preparativa-MS. 1H RMN(CD3OD) δ 3,75 (q, J= 10,5 Hz, 2Η), 3,43-3,34 (m, 4H), 3,26 (t, J= 5,4 Hz,2H), 3,16 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 3,16 (t, J= 5,4 Hz, 2H); MS: ESI (positivo): 316,314 (M+H).

Exemplo 3

2-Benzenossulfonil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepina (Esquema 1)

O produto do Exemplo 1, etapa (d) (75 mg, 0,33 mol) foidissolvido em 2 ml DCE e tratado com cloreto de fenil sulfonila (83 μΐ, 0,66mmol) seguido por AlCl3 (88 mg, 0,66 mmol). Após aquecer a 80 0C por Vá h,a reação foi esfriada e resfriada bruscamente cuidadosamente com IM NaOH.

O produto foi extraído em DCM (2X). Os extratos orgânicos foramconcentrados e o resíduo foi dissolvido em 3 ml cada EtOH e KOH 40%aquoso. A reação foi aquecida a 100 0C por 14 horas, esfriada e diluída comágua. O composto do título foi extraído em DCM (2x5 ml) e purificado porHPLC-preparativa-MS. 1H RMN (CD3OD) δ 7,96 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,67-7,56 (m, 3H), 5,56 (s, 1H), 3,38-3,32 (m, 4H), 3,27-3,23 (m, 2H), 3,09 (t, J=5,4 Hz, 2H); MS: ESI (positivo): 294 (M+H).

Exemplo 4

('R,S)-2-(2,2,2-Trifluoro-l-metil-etil-5,6..7,8-tetraidro-4H-tienor2,3-dlazepina

(Esquema 2)

<formula>formula see original document page 29</formula>

a.) Etil éster do ácido 2-(2,2,2-Trifluoro-acetil)-4,5,7,8-tetraidro-tieno (23-dlazepina-6-carboxílico

O produto do Exemplo 1, etapa (d) (410 mg, 1,82 mmol) foidissolvido em 20 ml DCE e tratado com anidrido trifluoroacético (510 μΐ,3,64 mmol) e AlCl3 (484 mg, 3,64 mmol). A reação foi aquecida a 50 0C por2 horas, em seguida esfriada e resfriada bruscamente com água em excesso. Oproduto foi extraído em DCM (2 X 15 ml), secado sobre MgSO4 econcentrado para fornecer 360 mg do composto do sub-título como um semi-sólido.

b.) Etil éter do ácido 2-fl-trifluorometil-vinilV4.,5 J,8-tetraidro-tienor2.3-dlazepina-6-carboxílico:

Brometo de trifenil fosfônio (393 mg, 1,1 mmol) foi agitadoem 7 ml de THF. KHMDS (199 mg, 1,0 mmol) foi adicionado e a soluçãoamarela foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. O produto daetapa (a) (180 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em 7 ml THF e adicionado àreação acima. A solução foi permitida agitar por 1 hora em temperaturaambiente, em seguida diluída com EtOAc (25 ml) e lavada com água (2 χ 20ml). O produto bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (30%EtOAc em Hex) para fornecer 100 mg do composto do sub-título.

c.) Etil éter do ácido (R.S)-2-(2,2.2-Trifluoro-l-metil-etin-4,5.7,8-tetraidro-tieno(2,3-dlazepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (b) (40 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 5ml EtOH e tratado com 10 mg of 10% Pd/C (E101 úmido, grau Degussa). Areação foi agitada rapidamente sob uma atmosfera de hidrogênio por 14 h.Filtragem através de celite e concentração forneceram 37 mg do composto dosub-título.

d.) (R,S)-2-(2,2,2-Trifluoro-l-metil-etil-)-5,6,7,8-tetraidro-4H-tienor2.3-d]azepina:

O produto da etapa (c) (37 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em 1

ml CHC1, e tratado com TMSI (47 μΐ, 0,35 mmol). Após aquecer a 60° C por2 horas, a reação foi esfriada e concentrada. Purificação do resíduo bruto porHPLC-preparativa-MS forneceu o composto do título. 1H RMN (CD30D) δ6,86 (s, 1H), 3,80 (sept., J= 7,9 Hz, 1H), 3,39-3,30 (m, 4H), 3,17 (t, J= 5,2 Hz,2Η), 3,05 (t, J= 5,2 Hz, 2Η), 1,48 (d, J= 7,2 Hz, 3H); MS: ESI (positivo): 250(M+H).

Exemplo 5

2-etanossulfonil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tienor2,3-d1azepina (Esquema 1)

<formula>formula see original document page 31</formula>

a.) Etil éster do ácido 2-Bromo-4,5,7,8-tetraidro-tienor2,3-dlazepina-6-carboxílico:

O produto do Exemplo 1, etapa (d) (80 mg, 0,35 mmol) foidissolvido em 2 ml de 1 : 1 CHCl3 : HOAc e tratado com NBS (62 mg, 0,35mmol). Após 15 minutos, a reação foi concentrada à secura, dissolvida emuma quantidade mínima de EtOAc e filtrada através de uma almofada de gelde sílica. O filtrado foi evaporado para fornecer 105 mg do composto do sub-título.

b.) Etil éter do ácido 2-Etilsulfanil-4,5,7,8-tetraidro-tienor2,3-dlazepina-6-carboxílico:

<formula>formula see original document page 31</formula>

O produto da etapa (a) (105 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em1 rnL NMP e tratado com NaSEt (59 mg, 0,7 mmol). KI (5 mg, 0,03 mmol), eCuO (14 mg, 0,18 mmol). A reação foi aquecida a 120° C por 24 horas.NaSEt adicional (59 mg, 0,7 mmol), KI (5 mg, 0,03 mmol), e CuO (14 mg,0,18 mmol) foi adicionado e o aquecimento foi continuado por 24 horas. Areação foi diluída com água e DCM (~5 ml cada) e filtrada para remover oprecipitado pulverulento escuro. O produto bruto foi extraído em DCM (3x5ml) e concentrado a -1 ml. O resíduo bruto foi diluído com DCM (2 ml) etratado com Et3N (140 μΐ, 1,05 mmol) e etil cloroformiato (50 μΐ, 0,52 mmol).Após agitar durante a noite, a reação foi diluída com EtOAc (5 ml) e lavadacom água (5x) a fim de remover o NMP residual. A solução orgânica foiconcentrada para fornecer 80 mg do composto do sub-título, que foi usadosem mais purificação.

C-) Etil éster do ácido 2-Etanossulfonil-4,5,7,8-tetraidro-tienor2<3-d1azepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (b) (80 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em 3ml HOAc e tratado com H2O2 (300 μΐ de 30%, ~3 mmol). Após agitar emtemperatura ambiente for 3 dias, a reação foi diluída com EtOAc e lavada 4xcom água. O extrato orgânico foi secado sobre MgSO4 e concentrado parafornecer 62 mg do composto do sub-título, que foi usado sem maispurificação.

d.) 2-Etanossulfonil-5,6J.8-tetraidro-4H-tienor2,3-d1azepina:

O produto da etapa (c) (21 mg, 0,066 mmol) foi dissolvido em2 ml EtOH e tratado com 2 ml de 40% KOH e subseqüentemente aquecido aIOO0C em um vaso selado durante a noite. A reação foi esfriada e diluída comágua. O composto do título foi extraído em DCM (3x) e purificado porHPLC-preparativa-MS. 1H RMN (CD3OD) δ 7,47 (s, 1H), 3,25 (q, J = 7,2 Hz,2H), 3,24-3,01 (m, 8H), 1,28 (t, J= 7,2 Hz, 3H); MS: ESI (positivo): 246(M+H).

Exemplo 6

(R,SV 1 -trífiuorometil-1,2,3 A5,6,7,8-octaidro-9-tia-6-aza-ciclopentafalaZuleno

(Esquema 3)

<formula>formula see original document page 32</formula>

a.) Ácido (R.S)-4,4,4-Trifluoro-3-(5,6,7,8-tetraidro-4H-tienor2,3-dlazepin-2-butírico:

Trietilfosfonoacetato (56 mg, 0,25 mmol) e o produto doExemplo 4, etapa (a) (40 mg, 0,12 mmol) foram agitados em 2 ml THF. Areação foi tratada com LiHMDS (0,2 ml de 1M) e agitada em temperaturaambiente por 1 hora. A ração foi resfriada bruscamente com 5 ml de água e oproduto foi extraído em DCM (2x5ml) e secado sobre MgSO4. O extratoorgânico foi concentrado à secura e o resíduo foi dissolvido em 5 ml EtOH etratado com -10 mg de 10% Pd/C (E101 úmido, grau Degussa). Após agitarsob hidrogênio por 3 dias, a reação foi filtrada através de celite e tratada comIM NaOH (1 ml). Após agitar por 2 horas a 60° C, a reação foi diluída comágua e o produto foi extraído em DCM (3x5 ml) para fornecer 45 mg docomposto do sub-título que foi usado sem mais purificação.

b.) Etil éter do ácido (R,Sy3-Oxo-l-trifluorometil-2.3A5,7,8-hexaidro-lH-9-tia-6-aza- ciclopentaralazuleno-6-carboxílico:

O produto da etapa (a) (45 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido emDCE (2 ml) e tratado com cloreto de oxalila (43 μΐ, 0,49 mmol) e 1 gota deDMF. Após agitar por 5 minutos em temperatura ambiente, o cloreto deoxalila (43 μι, 0,49 mmol) e 1 drop de DMF. Após agitar por 5 minutos emtemperatura ambiente, a reação foi concentrada à secura e dissolvida em 2 mlDCM. AlCl3 (66 mg, 0,50 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 5minuios. A reação foi resinada bruscamente com água e o produio bruto foiextraído em DCM (2x) para fornecer 32 mg de um óleo escuro que foi usadosem mais purificação. Os enanciômeros do composto do sub-título pode serseparado usando-se uma coluna Chiralpak® AD-RH® 20 χ 250 mm de ChiralTechnologies (MeOH fase móvel) fornecendo o enanciômero 1 (tempo dereação = 9,8 minutos) e enanciômero 2 (tempo de reação = 11,5 minutos).

çj_(R,SV 1 -Trifluorometil-1,2,3,4.5,6,7,8-octaidro-9-tia-6-aza-ciclopentaTajazuleno:

O produto da etapa (b) (racêmico, 32 mg, 0,10 mmol) foidissolvido em DCE (1 ml) e tratado com ZnI2 (64 mg, 0,2 mmol) e NaCNBH,(44 mg, 0,7 mmol). Uma lama espessa formou-se após agitar durante a noite.

A reação foi filtrada e o sólido foi lavado com DCM. Os filtrados combinadosforam lavados com água (1x5 ml) e concentrados à secura. O resíduo foidissolvido em CHCl3 (2 ml) e tratado com TMSI (70 μΐ, 0,5 mmol). Apósaquecer a 60° C por 1 hora, 50 μΐ adicionais de TMSI foram adicionados e oaquecimento foi continuado por 14 horas. A reação foi esfriada, concentrada àsecura e purificada por HPLC-preparativa-MS para fornecer o composto dotítulo. 1H RMN (CD3OD) δ 4,02-3,97 (m, 1H), 3,40-3,33 (m, 4H), 3,18 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,97 (t, J= 5,4 Hz5 2H), 2,83-2,65 (m, 3H), 2,57- 2,47 (m, 1H);MS: ESI (positivo): 262 (M+H).

Exemplo 7

(R,SV3,3-dimetil-l-trifluorometil-l,2,3,4,5,6,7,8-octaidro-9-tia-6-aza-ciclopentafal azuleno (Esquema 3)

a.) Etil éster do ácido (R,S)-3,3-Dimetil-l-trifluorometil-2,3,4.5,7,8-hexaidro-lH-9-tia-6-aza-ciclopenta[a]azuleno-6-carboxílico:

DCM (3ml) foi esfriado a -78° C e tratado com TiCl4 (190 μΐ,1,73 mmol) seguido por Me2Zn (0,86 ml de 2M em tolueno). Após agitar asuspensão vermelho escuro a -78° C por 15 minutos, o produto do exemplo 6,etapa (b) (racêmico, 100 mg, 0,29 mmol) foi adicionado como uma soluçãoem 3 ml DCM. A reação foi aquecida a 0 0C e agitada por 3 horas. A soluçãofoi vertida sobre gelo e o produto foi extraído em DCM (2x10 ml). O extratoorgânico foi secado sobre MgSO4 e concentrado para fornecer 84 mg docomposto do sub-título, que foi usado sem mais purificação.

b.) (,R,SV3,3-dimetil-l-trifluorometil-l,2,3,4,5,6J,8-octaidro-9-tia-6-aza-ciclopentaÇal azuleno:

O produto da etapa a) (37 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido emCHCl3 (2 ml) e tratado com TMSI (1 mmol; 140 μΐ). Após aquecer a 60° Cpor 2 horas, a reação foi resfriada bruscamente com MeOH e concentrada àsecura. O composto do título foi obtido após purificação do resíduo bruto porHPLC-preparativa-MS. 1H RMN (CD3OD) δ 4,09-3,94 (m, 1H), 3,41- 3,32(m, 4H), 3,17 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,08 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 2,53 (dd, J= 9, 13,5Hz, 1H), 2,31 (dd, J= 6,6, 13,8 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,31 (s, 3H); MS: ESI(positivo): 290 (M+H).

Exemplo 8

2-( 1,2,-trifluoro-1.1 -dimetil-etil)-5,6 J,8-tetraidro-4H-tienori ,3-dlazepina

(Esquema 2)

<formula>formula see original document page 35</formula>

a.) Etil éster do ácido 2-(2,2,2-Trifluoro-l.l-dimetil-etil')-4,5,7,8-tetraidro-tieno [2,3 -dl azepina-6-carboxílico:

0,75 mmol) seguido por Me2Zn (370 μΐ a 2 M). Após agitar por 15 minutos at-78° C, o produto do exemplo 4, etapa (a) (40 mg, 0,125 mmol) foiadicionado como uma solução em 3 ml DCM. a reação foi aquecida a 0o Cpor 1 hora em seguida à temperatura ambiente por 6 horas. A reação foiresfriada bruscamente sobre gelo e extraída em DCM (2x5 ml). Os extratosorgânicos foram secados sobre MgSO4 e concentrados para fornecer 34 mg docomposto do sub-título que foi usado sem mais purificação.

b.) 2-(2,2,2-Trifluoro-1,1 -dimetil-etil>5.6.7,8-tetraidro-4H-tienor2.3-dlazepina:

O produto da etapa (a) (34 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 2ml CHC1, e tratado com TMSI (140 μΐ, 1 mmol). Após aquecer a 60° C por 2horas, a reação foi concentrada à secura e o composto do título foi purificadopor HPLC-preparativa-MS. 1H RMN (CD3OD) δ 6,91 (s, 1H), 3,39-3,32 (m,4H), 3,21-3,17 (m, 2H), 3,09-3,05 (m, 2H), 1,55 (s, 6H); MS: ESI (positivo):264 (M+H).

DCM (2 ml) foi esfriado a -78°C e tratado com TiCl4 (82 μΐ,

Exemplo 93-Bromo-4-metil-2-(2<2,2-trifluoro-etil)-5,6J,8-tetraidro-4H-tienor2,3-d]azepina

(Esquema 2)

<formula>formula see original document page 36</formula>

Etil éster do ácido 4-Metileno-4,5,7,8-tetraidro-tieno[2,3-d]azepina-6-carboxílico:

Brometo de metil trifenilfosfônio (6,3g, 17,6 mmol) foidissolvido em 150 ml THF e esfriado a 0°C. KHMDS (3,2 g, 16,2 mmol) foiadicionado em porções e a reação foi agitada por 1/2 hora. O produto doExemplo 1, etapa (c) (3,Og, 12,5 mmol) foi adicionado como uma solução em25 ml THF. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1hora. A mistura foi concentrada e o produto do título foi purificado porcromatografia de gel de sílica (0% a 40% EtOAc em hexanos) para fornecer2,6 g do composto do sub-título.

b.) Etil éster do ácido (R,S)-4-Metil-4,5,7,8-tetraidro-tieno[2,3-d]azepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (a) foi dissolvido em 100 ml EtOH etratado com 0,5 g de 10% Pd/C (E101, úmido, tipo Degussa). Após agitarrapidamente por 14 horas sob uma atmosfera de hidrogênio, a reação foifiltrada através de celite e concentrada para fornecer 2,3 g do composto dosub-título como um óleo transparente. MS: ESI (positivo): 240 (M+H).

c.) Etil éster do ácido 2,3-Dibromo-4-metil-4,5,7,8-tetraidro-tieno[2,3-d] azepina-6-carboxí Iico:

O produto da etapa (b) (5,6 g, 23,4 mmol) foi dissolvido em250 ml de ciclohexano e tratado com NaHCO, (11,8g, 140 mmol). Bromo(3,6 ml, 70,3 mmol) foi adicionado lentamente e a reação foi agitada por 1/2hora em temperatura ambiente, após cujo tempo foi resfriada bruscamentecom Na2SO3 (180 ml de 5% aquoso). Após agitar rapidamente por 15minutos, EtOAc foi adicionado (-100 ml) e a camada orgânica foi removida esecada sobre MgSO4 para fornecer o composto do sub-título. Os doisenanciômeros foram separados empregando-se uma coluna Chiralpak® AD-RH® 20 χ 250 mm da Chiral Technologies (10 ml/min MeOH fase móvel)para fornecer o enanciômero 1 (tempo de reação = 9,8 minutos) eenanciômero 2 (tempo de reação = 11,4 minutos) do composto do sub-título.

d.) Etil éster do ácido 3-Bromo-4-metil-2-(2,2,2-frifluoro-acetil)-4.5.7.8-tetraidro-tieno [2,3 -d] azepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (c) (enanciômero 2, 60 mg, 0,15 mmol) foidissolvido em 2 ml de THF seco e esfriado a -78° C. Butil lítio (0,11 ml de1,6 M) foi adicionado e a solução foi agitada por 5 minutos em seguidaresfriada bruscamente com trifluoroacetil 2,2,2-trifluoroetanol (50 μl, 0,24mmol). Após aquecer à temperatura ambiente, a reação foi filtrada através deuma almofada de gel de sílica (lavagem com EtOAc). The filtrado foievaporado para fornecer 62 mg do composto do sub-título que foi usado semmais purificação.

e.) Etil éster do ácido 3-Bromo-4-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etilV4.5.7.8-tetraidro-tienor2,3-d1azepina-6- carboxílico:

O produto da etapa (d) (62 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 2ml EtOH e tratado com NaBH4 (0,6 mmol). Após 15 minutos, a reação foiresfriada bruscamente com HOAc até a borbulhação cessar e diluído comágua. O produto foi extraído em DCM (2x5 ml), secado sobre MgSO4 econcentrado. O resíduo bruto foi dissolvido em 3 ml de 1:1 HOAc: HClconcentrado HCl e tratado com SnCl2 (225 mg, 1 mmol). A reação foiaquecida a 70°C por 1 hora e então agitada em temperatura ambiente por 3dias. A reação foi diluída com EtOAc (10 ml) e lavada com água (2x) e IMNaOH (2x). A solvente orgânico foi concentrada à secura fornecendo 40 mgdo composto do sub-título que foi usado sem mais purificação.f.) 3-Bromo-4-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno Γ2.3-d]azepina:

O produto da etapa (e) (40 mg, 0,10 mmol) foi desprotegido epurificado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 2, etapa

(c). 1H RMN (CD30D) δ 3,75 (q, J= 10,4 Hz, 2H), 3,63-3,55 (m, 3H), 3,42-3,31 (m, 2H), 3,24-3,15 (m, 2H), 1,35 (d, J= 7,2 Hz, 3H); MS: ESI (positivo):328, 330 (M+H).

a.) Etil éster do ácido 3-Bromo-4-metil-4,5.7,8-tetraidro-tienor23-d]azepina-6-carboxílico:

O produto do Exemplo 9, etapa (c) (enanciômero 2, 0,75g, 1,9mmol) e Zn (0,25g, 3,8 mmol) foram aquecidos ao refluxo em 20 ml cadaágua e HOAc. Após /4 hora, a reação foi esfriada, diluída com EtOAc elavada 2x com água. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 econcentrada para fornecer 490 mg do composto do sub-título como um óleo.

b.) Etil éster do ácido 3,4-Dimetil-4,5,7,8-tetraidro-tienor2,3-dlazepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (a) (150 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em3 ml de dioxano e tratado com Me2Zn (0,47 ml de 2M em tolueno) ePd(ddf)2Cl2 (11 mg, 0,014 mmol). Após aquecer a 100° C por 3 horas, areação foi resfriada bruscamente com água e filtrada. O filtrado foi divididoentre EtOAc e água (7 ml cada). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4e concentrada para fornecer 92 mg do composto do sub-título, que foi usadosem mais purificação.c.) Etil éster do ácido 2-Bromo-3.,4-dimetil-4,5J,8-tetraidro-tienor2.3-dlazepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (b) (92 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em 4ml de 1 : 1 HOAC/CHCl3 e tratado com NBS (67 mg, 0,38 mmol). Apósagitar por 1/2 hora, a reação foi diluída com EtOAc (70 ml), foi lavada comágua (3x30 ml) e IM NaOH (2 χ 30 ml). A solução orgânica foi secada sobreMgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia degel de sílica (EtOAc/Hex) para fornecer 90 mg do composto do sub-título.

d.) Etil éster do ácido 2-Etilsulfanil-3,4-dimetil-4,5,7,8-tetraidro-tienor2.3-d]azepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (c) (60 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em 2ml NMP e tratado com NaSEt (45 mg, 0,54 mmol), KI (3 mg, 0,018 mmol), eCuO (7 mg, 0,09 mmol). Após aquecer por 2 dias a 120° C, uma quantidadeadicional de NaSEt (45 mg, 0,54 mmol), KI (3 mg, 0,018 mmol), e CuO (7mg, 0,09 mmol) foi adicionada e o aquecimento foi continuado por 3 dias. Areação foi diluída com 2 ml cada de DCM e água. O precipitado negroresultante foi filtrado e descartado. O filtrado foi evaporado à secura sobvácuo, em seguida diluído com DCM (4 ml) e tratado com Et3N (111 μΐ, 0,8mmol) e etil cloroformiato (70 μΐ, 0,7 mmol). Após agitar por 1/2 hora, areação foi diluída com DCM (5 ml) e lavada com água (2x5 ml). Aconcentração da camada orgânica forneceu aproximadamente 55 do compostodo sub-título, que foi usado sem mais purificação.

e.) 2-Etanossulfonil-3,4-dimetil-5,6J,8-tetraidro-4H-tienor2,3-d1 azepina:

O produto da etapa (d) (55 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em 2ml HOAc e tratado com 30% H2O2 (220 μΐ, 2 mmol). Após aquecer a 70° Cpor 1 hora, a reação foi diluída com água (8 ml) e o produto foi extraído emDCM (3x5 ml). O resíduo bruto foi dissolvido em 4 ml de 1 :1 EtOH:40%KOH (aq) e aquecido a 100° C por 14 horas. A reação foi esfriada e diluídacom água. O produto foi extraído em DCM (2x5 ml) e purificado por HPLC-preparativa-MS para fornecer o composto do título. 1H RMN (CD3OD) δ3,64-3,19 (m, 7H), 3,25 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,36 (d,J= 7,2 Hz,3H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS: ESI (positivo): 274 (M+H).

Exemplo 11:

(R,S)-2,2-Dimetil-l-('4-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tienor2<3-d1azepin-2-il)-propan-l-ona (Esquema 4)

a.) Etil éster do ácido (R,S)-2-Bromo-4-metil-4,5,7,8-tetraidro-tienor2,3-d] azepina-6-carboxí Iico:

O produto do Exemplo 9, etapa (b) (racêmico, 80 mg, 0,35mmol) foi dissolvido em 2 ml de 1:1 CHCI3/HOAc. N-Bromo-succinamida(62 mg, 0,35 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada por 15 minutos. Aconcentração e purificação por cromatografia de gel de sílica forneceu ocomposto do sub-título como um óleo amarelo.

b.) (R.S)-2,2-Dimetil-l-(4-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tienor2,3-d1azepin-2-ilVpropan-l-ona:

O produto da etapa (a) (55 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido emTHF (2 ml) e esfriado a -78°C. Butil lítio (0,16 ml de 1,6M) foi adicionado ea reação foi agitada por 15 minutos. Após resfriamento brusco com cloreto detrimetil acetila (41 uL, 0,34 mmol), a reação foi aquecida à temperaturaambiente e concentrada. O resíduo bruto foi dissolvido em 2 ml de EtOH etratado com 2 ml de 40% de KOH (aq). Após aquecer durante a noite a 100°C, a reação foi esfriada e diluída com água. O produto foi extraído em DCM(2x) e o composto do título foi purificado por HPLC-preparativa-MS. 1H

RMN (CD3OD) δ 7,69 (s, 1H), 3,51- 3,12 (m, 7H), 1,46 (d, J= 7,2 Η, 3H),1,36 (s, 9H); MS: ESI (positivo): 252 (M+H).

Exemplo 12:I-O -Bromo-4-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno\23 -dl azepin-2-ilV 2.2-dimetil-propan-l-ona (Esquema 4)

a.) Etil éster do ácido 3-Bromo-2-(2,2-dimetil-propionilV4-metil-4,5,7,8-tetraidro-tienor2,3-d]azepina-6-carboxílico:

O produto do Exemplo 9, etapa (c) (enanciômero 2, 200 mg,0,50 mmol) foi dissolvido em 5 ml de THF e esfriado a -78° C. Butil lítio(0,31 ml de 1,6M) foi adicionado e a reação foi agitada por 15 minutos. Apósresfriamento brusco com cloreto de trimetil acetila (90 uL, 0,75 mmol), areação foi aquecida à temperatura ambiente e concentrada. A purificação doresíduo bruto por cromatografia de gel de sílica forneceu 170 mg do compostodo sub-título.

b.) l-(3-Bromo-4-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tienor2.3-d1azepin-2-il)-2,2-dimetil- propan-l-ona:

O produto da etapa (a) (56 mg, 0,14) foi agitado em 2 ml deCHCl3 e tratado com TMSI (57 uL, 0,42 mmol). Após aquecer a 70° C por 1hora, outros 0,42 mmol de TMSI foram adicionados e o aquecimento foicontinuado por 1 hora. A reação foi esfriada e dividida entre NaOH IM eCHCI3. A camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC-MS,fornecendo o composto do título. 1H RMN (CD3OD) δ 3,74-3,56 (m, 4H),3,43-3,20 (m, 3H), 1,35 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H); MS: ESI (positivo):330, 332 (M+H).

Exemplo 13

(R,SV2-(2,2,2-Trifluoro-etin-4.4a,5,6,7,8-hexaidro-3H-l-tia-6-aza-ciclopentafcdlaZuleno (Esquema 5)a.) Etil éster do ácido (E.ZV4-Etoxicarbonilmetileno-4,5,7,8-tetraidro-tieno Γ2,3 -dl azepina-6-carboxílico:

Uma solução de LHMDS 1,6M em THF (15 ml) foiadicionada ao produto do Exemplo 1, etapa (c) (2,0 g, 8,37 mmol) e trietilfosfonoacetato (4 ml, 16,74 mmol) em THF anidro (100 mL). A reação foiagitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida tratada comsolução de LHMDS adicional (3,2 ml de 1,6 M) e trietilfosfonoacetato (800μΕ, 3,3 mmol). Após agitar por 3 horas, a reação foi resfriada bruscamentecom água e diluída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 econcentrada, para fornecer o composto do sub-título, que foi usado sem maispurificação. MS: ESI (positivo): 310 (M+H).

b.) Etil éster do ácido (R,S)-4-Etoxicarbonilmetil-4.5.7,8-tetraidro-tienor2.3-dlazepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (a) (2,47 g, 8 mmol) foi agitado com 2,Ogde 10% Pd/C (El 01 úmido grau Degussa) em metanol (8 ml) sob H2 (1 atm)por 72 horas. A reação foi filtrada sobre celite e concentrada à secura, parafornecer o composto do sub-título como um óleo, que foi usado sem maispurificação. MS: ESI (positivo): 312 (M+H).

c.) Etil éster do ácido (R.SV4-Carboximetil-4,5,7,8-tetraidro-tienor2.3-d] azepina-6-carboxí Iico:

O produto da etapa (b) (2,47 g, 8 mmol) foi agitado em etanol(60 ml) com NaOH IM (30 ml) à temperatura ambiente durante a noite. Areação acidificada com HCl IMe dividida entre DCM e água. A camadaorgânica foi lavada com água, secada sobre MgSO4 e concentrada à secura,para fornecer 2,13 g do composto do sub-título como um óleo amarelo. MS:ESI (positivo): 284 (M+H).

d.) Etil éster do ácido ÍR.SV3-Oxo-3A4a,5,7.8-hexaidro-l-tia-6-aza-ciclopentarcdl azuleno-6-carboxílico:

Cloreto de oxalila (3ml, 37,7 mmol) e uma quantidadecatalítica de DMF foram adicionados a uma solução do produto da etapa c)(2,13 g, 7,54 mmol) em DCM (40 ml) e a reação foi agitada à temperaturaambiente por 1 hora. A reação foi concentrada à secura e redissolvida emdicloroetano (100 ml). AlCl3 (2,0 g, 15,1 mmol) foi adicionado à solução e areação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foiresfriada bruscamente com gelo e dividida entre DCM e água. A camadaorgânica foi concentrada para fornecer o composto do sub-título, que foipurificado por cromatografia (EtOAc/Hex, 1,02 g isolados) antes do uso emetapas subseqüentes. MS: ESI (positivo): 266 (M+H).

e.) Etil éster do ácido (R.S V3 A4a,5,7,8-Hexaidro-1 -tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno-6-carboxílico:

AlCl3 (627 mg, 4,72 mmol) foi adicionado a BH3tBuNH2 (492mg, 5,66 mmol) em DCM (2ml) a 0o C. A solução foi agitada por 10 minutos,em seguida tratada com o produto da etapa (d) (250 mg, 0,943 mmol) comouma soiução em DCM (i mi). Após aquecer à temperatura ambiente, a reaçãofoi resfriada bruscamente com HCl 0,1 M em gotas e concentrada à secura. Areação foi diluída em HCl IMe extraída em EtOAc. A camada orgânica foiconcentrada, para fornecer o composto do sub-título, que foi purificado porcromatografia (EtOAc/Hex) antes do uso em etapas subseqüentes. MS: ESI(positivo): 252 (M+H).

f.) Etil éster do ácido (R,S)-2-Bromo-3A4a,5J,8-hexaidro-l-tia-6-aza-ciclopenta[cd1azuleno-6-carboxílico:

O composto do sub-título foi preparado pelo método doExemplo 1 etapa (h), usando-se o produto da etapa (e) e foi usado na formabruta sem purificação.

g.) Etil éster do ácido (R.SV2-('2,2,2-Trifluoro-acetilV3A4a,5J,8-hexaidro-1 -tia-6-aza- ciclopentarcd]azuleno-6-carboxílico:Uma solução de nBuLi 1,6M em hexano (130 pL) foiadicionada a uma solução do produto da etapa f) (69 mg, 0,208 mmol) emTHF anidro (ml) a -78° C e agitada por 15 minutos. Éster de 2,2,2-trifluoro-etila do ácido trifluoroacético (50 pL, 0,270 mmol) foi adicionado e a reaçãofoi aquecida a temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente comágua, extraída em acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas econcentradas. Anidrido trifluoroacético (750 \\L, 5,36 mmol) e AlCl3 (600mg, 4,51 mmol) foram adicionados a uma solução do produto bruto emdicloroetano (10 mL) e a reação foi aquecida a 80 0C durante a noite. Areação foi esfriada à temperatura ambiente, resfriada bruscamente com água eextraída em DCM. A camada orgânica foi concentrada, para fornecer ocomposto do sub-título que foi usado na forma bruta sem purificação. MS:ESI (positivo): 348 (M+H).

h.) Etil éster do ácido fR,SV2-(2,2,2-Trifluoro-etilV3A4a,5J<8-hexaidro-l-tia-6-aza-ciclopenta|cd] azuleno-6-carboxílico:

NaBH4 (15 mg, 0,208 mmol) e uma quantidade catalítica deácido acéíico foram adicionados ao produto ua etapa (g) (72 ing, 0,208 imiiol)em etanol (3 ml) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 20minutos. A reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (em gotas) edividida entre água e DCM. A camada orgânica foi concentrada. Cloreto deestanho diidratado (187 mg, 0,832 mmol) foi adicionado ao produto bruto emácido acético (2 mL) e a reação foi aquecida a 80 0C por 2 horas. SnCl2adicional foi acrescentado (150 mg) e a reação foi aquecida por umas 4 horasadicionais. A reação foi então diluída com água e extraída em DCM. Acamada orgânica foi concentrada, para fornecer o composto do sub-título quefoi usado sem mais purificação.

L)_(R,SV2-(2.2.2-Trifluoro-etilV4,4a,5,6,7,8-hexaidro-3H-l-tia-6-aza-ciclopentafcdl azuleno:

TMSI (45 μΙ.) foi adicionado ao produto da etapa (h) em DCM(2 ml) e aquecido a 50° C no escuro por 2 horas. A reação foi esfriada àtemperatura ambiente e resinada bruscamente com metanol. A reação foiconcentrada e purificada por LCMS preparativa, para fornecer o composto dotítulo. 1H RMN (CD3OD) δ 3,58-3,71 (m, 2H), 3,51 (q, J= 10,8 Hz, 2H), 3,07-3,16 (m, 3H), 2,99-3,04 (m, 4H), 1,91-2,07 (m, 2H). MS: ESI (positivo): 262(M+H).

Exemplo 14.

(R,S)-2-Bromo-3.3-dimetil-4.4a,5,6,7,8-hexaidro-3H-l-tia-6-aza-ciclopenta|"cd1azuleno (Esquema 5)

a.) Etil éster do ácido (R.SV33-Dimetil-3A4a,5J,8-hexaidro-l-tia-6-aza-ciclopentarcd]azuleno-6-carboxílico:

Uma solução de Me2Zn 2 M em tolueno (Iml) foi adicionadaao TiCL4 (380 mg, 2,02 mmol) em DCM a -78° C e agitada por 10 minutos.

O produto do Exemplo 13, etapa (d) (89 mg, 0,336 mmol) foi adicionado e areação foi aquecida a 0 0C e agitada fria por 1 hora. A reação foi resfriadabruscamente com água e extraída em DCM. A camada orgânica foiconcentrada, para fornecer o composto do sub-título que foi purificado porLCMS preparativa antes do uso em etapas subseqüentes. MS: ESI (positivo):280 (M+H).

b.) Etil éster do ácido (R.SV2-Bromo-33-dimetil-3A4a,5.7.8-hexaidro-l-tia-6-aza-ciclopentarcdlazuleno-6-carboxílico:

O composto do sub-título foi preparado pelo método doExemplo 5, etapa (a) usando-se o produto da etapa (a) e foi usado na formabruta sem purificação.

çj_(R-S)-2-Bromo-3,3-dimetil-4,4a.5.6.7,8-hexaidro-3H-l-tia-6-aza-ciclopenta|"cd1azuleno:O composto do título foi preparado pelo método descrito no

Exemplo 5, etapa (d) usando-se o produto da etapa (b) e purificado porHPLC-preparativa-MS. 1H RMN (CD3OD) δ 3,31-3,58 (m, 3H), 2,85-3,07(m, 3H), 2,63 (t, J= 10,5 Hz, 1H), 2,24 (dd, J= 6,9 Hz, J= 12,3 Hz, 1H), 1,86-1,95 (m, 1H), 1,44 (s, 3H) 1,26 (s, 3H). MS: ESI (positivo): 288 (M+H).

(R,S)-2-Bromo-5-metil-5,6J,8-tetraidro-4H-tienoí2,3-dlazepina (Esquema 6)

a.) Etil éster do ácido (R,SV5-Metil-4-oxo-4,5,7,8-tetraidro-tienor2,3-dl azepina-6-carboxílico:

O produto do Exemplo 1, etapa (c) (l,06g, 4,4 mmol) foidissolvido em 20 ml THF e tratado com LHMDS (5,3 ml de IM em THF).Após agitar por 1 hora em temperatura ambiente, MeI (326 uL, 5,3 mmol) foiadicionado e a reação foi agitada 1 hora em temperatura ambiente. A reaçãofoi evaporada em gel de sílica e purificada por cromatografia de gel de sílica(10% a 30% EtOAc em hexanos), para fornecer 175 mg do composto do sub-título.

b.) Etil éster do ácido (R,S)-5-Metil-4,5,7,8-tetraidro-tienor2,3-dlazepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (a) (75 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido emDCE (3 ml) e tratado com ZnI2 (143 mg, 0,45 mmol) seguido por NaCNBH3(132 mg, 2,1 mmol). Após agitar por 3 dias em temperatura ambiente, areação foi filtrada e o filtrado foi lavado com DCM e descartado. As lavagensorgânicas foram combinadas, lavadas com água (2x10 ml) e secadas sobreMgS04. A concentração forneceu 22 mg de uma mistura do composto do sub-título e o álcool correspondendo a mono-redução do material de partida dacetona. A mistura foi levada diretamente para as etapas subseqüentes.c.) (R,S)-2-Bromo-5-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tienor2,3-dlazepina:

Exemplo 15O produto da etapa (b) (22 mg, 0,092 mmol) foi dissolvido em2 ml de HOAciCHCI3 1:1 e tratado com NBS (25 mg, 0,14 mmol). Apósagitar por V2 hora, a reação foi concentrada à secura e tratada com 2 ml deEtOH e 2 ml de 40% de KOH. Após aquecer a 100° C por 24 horas e emseguida a 120° C por umas 24 horas adicionais, a reação foi esfriada, diluídacom água e extraída 3x com DCM. A purificação por HPLC-preparativa-MSforneceu o composto do título. MS: ESI (positivo): 248 (M+H).

Exemplo 16:

4-Metil-l-trifluorometil-1.2,3,4,5,6.7.8-octaidro-9-tia-6-aza-ciclopenta[a]azuleno (Esquema 3)

carboxílico:

O produto do Exemplo 9, etapa (c) (enanciômero 2, l,0g,; 2,51mmoi) foi dissolvido em Í00 mi de EtOH e tratado com íg de Pd/C (ElOiúmido grau Degussa) e agitado rapidamente sob 1 atm de H2 por 2 horas. Areação foi filtrada através de celite e concentrada, para fornecer 600 mg docomposto do sub-título.

b.) Etil éster do ácido 4-Metil-2-(2,2,2-trifluoro-acetil)-4,5,7,8-tetraidro-tieno \23-d] azepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (a) foi dissolvido em DCE (100 ml) etratado com AlCl3 (3,3 g, 25 mmol), seguido por anidrido trifluoroacético (3,5ml, 25 mmol). Após aquecer a 80° C por 2 horas, outra parte de AlCl3 eanidrido trifluoroacético foi adicionada (25 mmol cada). Após agitar por 1hora a 80° C, a reação foi resfriada bruscamente sobre gelo e cuidadosamentefeita básica pela adição cautelosa de Et3N. O precipitado grosso foi filtrado edescartado. A mistura resultante foi extraída com DCM (3x100 ml). Apósconcentração dos extratos a aproximadamente 100 mL, 0,5 mL de cadacloroformiato de etila e DIEA foram adicionados. Após agitar por /4 hora, asolução foi lavada com água, concentrada e purificada por cromatografia degel de sílica (25 % EtOAc c/Hex), para fornecer 460 mg do composto do sub-título.

c.) Etil éster do ácido 2-[1-Carboximetil-2,2,2-trifluoro-etil)-4-metil-4.5.7.8-tetraidro-tieno [2,3- d]azepina-6-carboxílico:

O produto da etapa (b) (460 mg, 1,37 mmol) foi dissolvido em25 ml de THF e tratado com trietilfosfonacetato (550 uL, 2,74 mmol) eLHMDS (2,2 ml de IM em THF). Após agitação por 15 minutos, a reação foiresfriada bruscamente com água (100 ml) e o produto foi extraído em DCM(2x50ml). Após secar os extratos sobre MgS04 e concentrá-los, o resíduobruto foi dissolvido em EtOH (50 ml) e tratado com 300 mg de Pd/C (10%,E101 úmido grau Degussa). Após agitar sob 1 atm de H2 por 2 horas, a reaçãofoi filtrada através de celite e tratada com NaOH IM (10 ml). Após agitardurante a noite em temperatura ambiente, a reação foi acidificada com HClIM e o produto foi extraído em DCM (2x25 ml). Ga extratos foram secadossobre MgSO4 e concentrados, para fornecer 0,5g do composto do sub-título,que foi usado sem mais purificação.

d.) Etil éster do ácido 4-Metil-3-oxo-1-trifluorometil-2,3A5,7,8-hexaidro-lH-9-tia-6-aza-ciclopentaralazuleno-6-carboxílico:

O produto da etapa (c) (500 mg, 1,3 mmol) foi dissolvido emDCM (20 ml) e tratado com DMF (50 uL) seguido por cloreto de oxalila (240uL, 1,45 mmol). Após agitar por 1A hora, uma quantidade adicional de cloretode oxalila (240 uL) foi adicionada. Após agitar por mais 1 hora, a reação foiconcentrada à secura e o resíduo foi redissolvido em DCM (5 ml). AlCl3 (360mg, 2,7 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 1 hora emtemperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com água de gelo(10 ml) e o produto foi extraído em DCM/EtOH (4:1, 2x30 ml). Os extratosforam secados sobre MgSO4 e concentrados, para fornecer 468 mg docomposto do sub-título, que foi usado sem mais purificação. Osdiastereômeros puderam ser separados por cromatografia de gel de sílica(25% a 35% de EtOAc em Hex), para fornecer diastereômero 1 (primeiroproduto eluindo no ponto de topo) e diastereômero 2 (segundo produtoeluindo no ponto de topo).

e.) Etil éster do ácido 4-Metil-l-trifIuorometil-2,3.4.5,7-,8-hexaidro-lH-9-tia-6-aza-ciclopentara]azuleno- 6-carboxílico:

O produto da etapa (d) (mistura de diastereômeros, 234 mg,1,54 mmol) foi dissolvido em 5 ml de EtOH e tratado com NaBH4 (117 mg,3,1 mmol). Após agitar por 15 minutos, a reação foi resfriada bruscamentecom HOAc e diluída com água (10 ml). O produto foi extraído em DCM(2x25 ml) e os extratos foram concentrados à secura. O resíduo bruto foidissolvido em HOAc (8 ml) e HCl concentrado (4 ml) e tratado com SnCl2(l,4g, 6,2 mmol). Após aquecida a 80° C por 1 hora, a reação foi esfriada ediluída com água (15 ml). O produto foi extraído em DCM (3x25 ml) e osextratos foram secados sobre MgSG4 ê cüiicêiiíxãuüs à secura. Osdiastereômeros foram separados por HPLC (Novapak C-18, 19x300 mm, 55%CH3CN/água, 10 ml/min), para fornecer diastereômero 1 (rt = 23,0 min) ediastereômero 2 (rt = 24,2 min) fornecendo aproximadamente 20 mg de cadadiastereômero.

f.) 4-Metil-l-trifluorometil-L2,3,4,5,6,7,8-octaidro-9-tia-6-aza-ciclopentara1azuleno :

O produto da etapa (e) (diastereômero 1 e diastereômero 2,separadamente, 20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 3 mL de CHCl3 etratado com TMSI (40 uL, 0,29 mmol). Após aquecer a 70 0C durante a noite,a reação foi resfriada bruscamente com MeOH (5 mL) e NaOH IM (2 mL). Ocomposto do título foi extraído em CHCl3 (2 χ 10 mL) e purificadosubseqüentemente por HPLC-preparativa-MS.Diastereômero 1 : 1H RMN (CD3OD) δ 4,01-3,90 (m, 1H),3,43-2,95 (m, 8H), 2,87-2,64 (m, 3H), 2,56-2,44 (m, 1H), 1,33-1,31 (m, 3H).MS: ESI (positivo): 276 (M+H).

Diastereômero 2: 1H RMN (CD3OD) δ 4,01-3,90 (m, 1H),3,42-2,94 (m, 8H), 2,84-2,64 (m, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 3H).MS: ESI (positivo): 276 (M+H).

Exemplo 17.

3,3,4-Trimetil-l-trifluorometil-1.2.3.4,5,6,7,8-octaidro-9-tia-6-aza-ciclopentaralazuleno (Esquema 3)

DCM (5 ml) foi esfriado a -78°C e tratado com TiCl4 (91 uL,0,83 mmol) e Me2Zn (0,4 ml de 2M em tolueno). Após agitar por 10 minutos,o produto do Exemplo 16,1 etapa (d) (diastereômero 1 e diastereômero 2,separadamente, 50 mg cada, 0,14 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DCM eadicionado à lama escura resultante. A reação fui aquecida à íemperaíuraambiente e agitada por 3 dias. A reação foi resfriada bruscamente sobre gelo eo produto foi extraído em DCM (2x15 mL). Após secar sobre MgSO4, osextratos foram concentrados, redissolvidos em CHCl3 (10 mL), e tratados comTMSI (80 uL, 0,58 mmol). A reação foi aquecida durante a noite a 70 0C esubseqüentemente resfriada bruscamente com MeOH (5 mL) e NaOH IM (2mL). O composto do título foi extraído em CHCl3 (2 χ 10 mL) e purificadopor HPLC-preparativa-MS.

Diastereômero 1: 1HRMN (CD3OD) δ 4,20-3,89 (m, 1H),3,49-3,34 (m, 3H), 3,28-3,89 (m, 4H), 2,54 (dd, J= 9,3, 13,8 Hz, 1H), 2,32(dd, J= 5,4, 13,5 Hz, I H), 1,39 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (d, J= 6,3 Hz, 3H).MS: ESI (positivo): 304 (M+H).

Diastereômero 2: 1H RMN (CD3OD) δ 3,98 (sext., J= 8,1 Hz,1Η), 3,52-3,34 (m, 3Η), 3,27- 2,88 (m, 4Η), 2,46 (dd, J- 8,4, 13,2 Hz, 1Η),2,33 (dd, J= 6,0, 13,5 Hz, 1Η), 1,42 (s, 3Η), 1,38-1,33 (m, 3Η), 1,29 (s, 3Η).MS: ESI (positivo): 304 (M+H).

Exemplo 18.

2,2-Dimetil-1 -(5,6 J,84etraidro-4H-tienor2,3-d1azepin-2-iQ-propan-1 -ona

(Esquema 1)

dlazepina-6-carboxílico:

Uma solução do produto do Exemplo 1, etapa (d) (160 mg,0,71 mmol) em dicloroetano (5 ml) a O0C foi tratada com cloreto de trimetilacetila (0,17 ml, 1,42 mmol) e AlCl3 (190 mg, 1,42 mmol). A mistura dereação foi permitida agitar a 0 0C por 30 minutos e então permitida aquecer àtemperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pelaadição de solução saturada de NaHCO3 (30 mL) e extraída comdiclorometano (3 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura (50 mL), secados (MgSO4) e o solvente evaporado em vácuo,para fornecer um óleo castanho amarelado. O óleo bruto foi purificado porcromatografia de gel de sílica (0% a 50% EtOAc em Hex), para fornecer ocomposto do sub-título como um óleo claro (60 mg, 27%). MS : ESI(positivo): 310 (M+H).

b.) 2,2-Dimetil-1 -(5,6,7,8-tetraidro-4H-tienor2,3-dlazepin-2-ilVpropan-1 -ona:Uma solução do produto da etapa a) (50 mg, 0,16 mmol) emmetanol (5 ml) foi tratado com Ba(OH)2 (200 mg, 1,2 mmol). A mistura dereação foi aquecida em um tubo selado por 30 horas e em seguida permitidaesfriar à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vácuoe neutralizada pela adição de HCl IN. Uma alíquota desta solução foipurificada por HPLC-preparativa-MS, para fornecer o composto do título quefoi convertido em seus sais de HCl. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,62(br s, 2 H); 7,81 (s, 1H); 3,08-3,23 (m, 8 H); l,30(s, 9 H); MS: ESI (positivo):238 (M+H).

l-(3-Cloro-5,6,7.8-tetraidro-4H-tienor2,3-dlazepin-2-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona

mmol) foi adicionado a 2,3-Diclorotiofeno (5 g, 32,6 mmol). Uma solução deAlCl3, (6,49 g, 48,7 mmol) dissolvida em nitrometano (13 ml) foi adicionadaem gotas, de modo que a temperatura de reação interna não elevou-se acimade 10 "C. Após 1 hora, a mistura de reação foi vertida em água gelada eextraída com CH2Cl2 (2 χ 100 mL). A camada orgânica foi lavada com 10 %de NaHCO3 (2 χ 50 mL), água (1 χ 50 mL) e salmoura (1 χ 50 mL). Asecagem (Na2SO4) e concentração forneceram um sólido laranja claro que foipurificado por cromatografia de gel de sílica (gradiente de EtOAC/Hexano)fornecendo 6,8 g (82 %) do composto do sub-título .

b.) Etil éster do ácido (4,5-Dicloro-tiofen-2-il)-hidroxi-acético:

Uma solução do produto da etapa a) (23,0 g, 90,9 mmol) emTHF (500 ml) foi tratada com NaBH(OAc)3 (23,1 g, 109 mmol) e AcOH (250μΐ) a 60 0C por 1 hora. A reação foi resfriada bruscamente com AcOH (8 mL)e concentrada a -250 mL. Os teores foram diluídos com H2O (400 mL) eextraídos com CH2Cl2 (1 χ 400 mL; 1 χ 100 mL). A camada orgânica foisecada (MgSO4) e concentrada, fornecendo 23 g do composto do sub-título.

Exemplo 19.

(Esquema 7)

a.) Etil éster do ácido (4,5-Dicloro-tiofen-2-il)-oxo-acético:

A 5-10 0C5 etil éster do ácido cloro-oxo-acético (5,43 ml, 48,71H RMN 10 (300 MHz5 CDCl3) δ 6,91 (s, 1 H); 5,25 (dd, J1= 6 Hz, J2= 1 Hz,1 H); 4,22-4,40 (m, 2 H); 3,52-3,60 (br m, 1 H); 1,33 (t, J= 7 Hz, 3 H).

c.) Etil éster do ácido C4,5-Dicloro-3-metoxicarbonilmetil-tiofen-2-ilVacético:

Uma solução do produto da etapa (b) (12,2 g, 48,0 mmol) emdecalina (145 ml) foi tratada com trimetilortoacetato (24,5 ml, 192 mmol) eácido hexanóico (0,61 ml). O frasco foi equipado com uma coluna vigreux eaquecido a 180 0C. Ácido hexanóico adicional (3 mL) foi periodicamenteadicionado durante 6 h e a reação foi aquecida durante a noite. A reação foiconcentrada no rotavap e o resíduo foi extraído com MeOH (100 mL χ 2). Osextratos de MeOH foram concentrados e purificados por cromatografia de gelde sílica (gradiente de EtOAC/Hexano) fornecendo 4,36 g (29%) docomposto do sub-título. MS: ESI (positivo): 31 1, 313 (M+H).

d.) Acido (3-Carboximetil-4.5-dicloro-tiofen-2-il)-acético:

Uma solução do produto da etapa (c) (l,14g, 3,66 mmol) emMeOH (7 ml) a 0 0C foi tratada em gotas com NaOH 2M (3,8 ml). A reaçãofoi aquecida a 22 0C e agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduobásica foi esfriada a 0 0C e acidificada a pH 1 com HCl 6M. A camada ácida foiEtOAc retroextraído (4 χ 100 mL) e a camada orgânica foi secada (MgSO4) econcentrada. O sólido bruto foi triturado com hexanos e filtrado, fornecendo 2,75 g(73 %) do composto do sub-título. MS: ESI (negativo): 267,269 (M-H).

e.) 2-r4,5-Dicloro-3-(2-hidróxi-etintiofen-2-in-etanol:

Uma solução do produto da etapa (d) (2,5 g, 9,33 mmol) emTHF (85 ml) foi esfriada a 0o C e uma solução de BH3-THF IM (46,6 ml,46,6 mmol) foi adicionada em gotas durante 10 min. e agitada por uns 20minutos adicionais após a adição ser completa. A reação foi aquecida a 22 0Ce agitada por 2 horas. A reação foi vertida em NaHCO3 sat. gelado (150 mL)e extraída com EtOAc. O não refinado foi passado através de um tampão degel de sílica lavando-se com EtOAc. A concentração do eluente forneceu 1,99g (88 %) do composto do sub-título.

f.) Ester de etila do ácido 2-[4,5-dicloro-2-(2-metanossulfonilóxi-etil')-tiofen-3 -il] -metanossulfônico:

Uma solução do produto da etapa (e) (1,99 g, 8,25 mmol) emCH2Cl2 (41 ml) foi esfriada a 0°C e tratada com trietilamina (3,4 ml, 24,7mmol) seguida por adição em gotas de cloreto de metanossulfonila (1,4 ml,18,1 mmol) durante 10 min. Após 45 minutos, a reação bruta foi diluída comCH2Cl2 (100 ml) e lavada com água gelada (25 ml), 10% de ácido cítrico(2x25 ml), NaHCO3 sat. (2 χ 25 ml) e salmoura (1 χ 25 ml). A camada orgânica foisecada (MgSO4), concentrada a 20 mL e diluída com dioxana anidra (76 mL). Estamistura foi concentrada para remover CH2Cl2 remanescente e a solução de dioxanaresultante foi levada adiante para a próxima reação.

g.) 6-Benzil-2,3-dicloro-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepina:

A solução de bismesilato dioxano gerada na etapa (f) foi transferidaa um frasco de reação de 3 gargalos equipado com um funil de gotejar e condensar.Carbonato de potássio anidro (4,93 g, 35,7 mmol) foi adicionado e os teores foramaquecidos ao reüuxo. A seguir, urna solução de benzilamina (2,7ig, 25,3 imnul) emdioxana anidra (27 mL) foi adicionada em gotas durante 45 minutos e oaquecimento foi continuado por 16 horas. Os sais foram filtrados e o solvente foiconcentrado. O não refinado foi purificado por cromatografia de gel de sílica(gradiente de EtOAC/Hexano), fornecendo 1,43 g (62 %) do composto do sub-título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,40 (m, 5 H); 3,73 (s, 2 H); 2,68-2,89(m, 8 H); MS: ESI (positivo): 312,314 (M+H).

h.) l-(6-Benzil-3-cloro-5,6,7,8-tetraidro-4H-tienor2,3-dlazepin-2-il)-2,2-dimetil-propan-1 -ona:

O produto da etapa (g) (109 mg, 0,35 mmol) em THF anidro(5 ml) foi esfriado a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio e tratado com n-butil lítio 1,6 M em hexano (0,25 ml). A mistura de reação foi agitada a - 78°C por 5 minutos seguido pela adição de cloreto de trimetil acetila (0,22 ml,1,75 mmol). Após 10 minutos adicionais a -78°C, a mistura de reação foipermitida aquecer à temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamentecom NaHCO3 saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL).

Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL),secados (MgSO4) e o solvente evaporado in vácuo, para fornecer o compostodo sub-título como um óleo laranja que foi usado na etapa seguinte sem maispurificação. MS: ESI (positivo): 362, 364 (M+H).

i.) l-('3-cloro-5,6J,8-tetraidro-4H-tienor2.3-dlazepin-2-il)2.2-dimetil-propan-1-ona:

Uma solução do produto da etapa (h) (presumidos 0,35 mmol)em dicloroetano anidro (2 ml) foi esfriada a 0 0C, tratada com K2CO3 (-50mg) e 1-cloroetil cloroformiato (0,38 ml, 3,5 mmol). A reação foi permitidaaquecer a 22° C por 18 horas. A reação diluída com CH2Cl2 (50 mL) e lavadacom NaHCO3 saturado (2 χ 50 mL), salmoura (50 mL), secada (MgSO4) e osolvente evaporado in vácuo, fornecendo um resíduo oleoso que foidissolvido em MeOH anidro (10 mL) e refluxado por 1,5 horas. O MeOH foievaporado m vácuo, para fornecer o produto uruLo. Uma parle do bruto foipurificada por HPLC-preparativa-MS, para fornecer o composto do título. 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 6,25 (br s, 1 H); 3,05-3,19 (m, 8 H); 1,34 (s, 9 H);MS: ESI (positivo): 272, 274 (M+H).

O seguinte procedimento foi utilizado para avaliar oscompostos representativos da presente invenção como agonistas de receptoresde 5HT2C. Os resultados deste ensaio são fornecidos na Tabela 1.

Cultura de célula

HEK 293 EBNA expressando o receptor de 5HT2C humano(isoformar VNV) (Burns et al., NATURE 387:30308, 1997 Fitzgerald et al.,NEUROPSYCHO-PHARMACOLOGY 21 : 825-905, 1999) foram cultivadasem DMEM contendo 10% de FBS dialisado, 9 μg/ml blasticidina a 37°C ematmosfera de 5% de CO2.Mobilização de cálcio

Células HEK 293 EBNA expressando o receptor de 5HT2chumano (2xl04/poço) foram semeadas em placas pretas revestidas decolágeno de 384 poços e incubadas durante a noite a 37 0C em uma atmosferade 5% de C02/95%. Após remover o meio, as células foram tratadas comtampão de HBSS (137 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 5,5 mM Glicose, 20 mMHepes, pH 7,5, 2,1 mM MgCl2, 0,3 mM CaCl2, 0,02mM MgSO4, 3,OmMNaHCO3 e 0,64mM KH2PO4) contendo corante Calcium3 (Molecular Device,CA), 2,5 mM probenecida e 0,08 % ácido plurônico por 60 minutos, deacordo com as instruções da manufatura. Os compostos foram diluídos emtampão de Ringers CsCl (58,3 mM CsCl, 5,4 mM KCl, 5,5 mM Glicose, 20mM Hepes, pH 7,5, 2,1 mM MgCl2, 1,2 mM CaCl2). 5HT foi utilizado comoum controle positivo. A liberação de cálcio induzida por ligando e aconseqüente fluorescência foram medidas em uma leitora de placa deformação de imagem fluorométrica (FLIPR, Molecular Device, CA).

Análise de dados

Todos os dados foram anaiizados peio ajuste da curva dosquadrados mínimos não linear empregando-se software de Prisma 4,0. Aestimulação agonista da fluorescência induzida por cálcio em FLIPR foiajustada a resposta de dose sigmoidal, empregando-se a equação Y=Fundo +(Topo-Fundo)/(l+10A((LogEC50-X))), onde X é o logarítimo da concentraçãode compostos e Y é a resposta fluorescente.

Tabela 1

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Claims

1. Composto, caracterizado pela fórmula<formula>formula see original document page 57</formula>em queX é S ou NR11;R1 e R2 são independentemente selecionados do grupoconsistindo de H, halogênio, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, peraloalquila, C1-8 alquilperalo alquila, -CN, OR6a, SR8, -SO2R10, -C(=O)R10, -(C=O)NR8R9, -NR8CO2R10, -SO2NR8R9, -NR8SO2R10, arila ou heteroarila,C1-8 alquilarila ou heteroarila, -C1-8 alquil-0-C1-8 alquila, e -C1-8 alquil-O-arilaou heteroarila;R1 e R2 tomados juntos com os átomos a que são ligadospodem formar um carbociclo ou heterociclo de 5 - 7 membros, opcionalmentesubstituído por até dois substituintes selecionados de alquila, CF3, e -OR8;R3 é selecionado do grupo consistindo de H, C1-8 alquila, OR8,arila e heteroarila;R3a é H ou C1-8 alquila; ou R3 e R3a tomados juntos são-CH2CH2-;R2 e R3 tomados juntos formam um carbociclo ou heterociclode 5 - 7 membros opcionalmente substituído por até dois substituintesselecionados de alquila, CF3 e -OR8;R4 é H, C1-8 alquila, ou OR8;R4a é H, C1-8 alquila; ou R4 e R4a, tomados juntos, são -CH2CH2-;R5 é selecionado do grupo consistindo de H, -C1-8 alquila, -C1-8alquila-O-Crs alquila, C]_8 alquilarila ou heteroarila, e -CN8 alquil-O-arila ouheteroarila;R5a, é H ou -C1.8 alquila;R6 é selecionado do grupo consistindo de H, -C N8 alquila, CN8alquil-O-Crs alquila, CN9 alquilarila ou heteroarila, e -Cn8 alquil-O-arila ouheteroarila;R6a é H ou -Cr8 alquila;R7 é selecionado do grupo consistindo de H, -Cr8 alquila, e -C1-S alquilarila ou heteroarila;Rs, R9 são independentemente selecionados do grupoconsistindo de H, -Cn8 alquila, -C2.8 alquenila, -C2.8 alquinila, arila ouheteroarila, -C N8 alquilarila ou heteroarila, -Cn8 alquila-0-CN8 alquila e -C N8alquil-O-arila ou heteroarila;R8 e R9 tomados juntos com o átomo a que são ligados formama heterociclo de 5 - 7 membros;R1O é selecionado do grupo consistindo de -C N8 alquila, -C2-Salquenila, -C2-8 alquinila, arila ou heteroarila, -CN8 alquilarila ou heteroariia, -Cn8 alquil-0-CN8 alquila, e -C N8 alquil-O-arila ou heteroarila;R11 é selecionado do grupo consistindo de H, -CN8 alquila,-CN8 alquil-0-CN8 alquila, -SO2R10, -C(=O)R10, -C(O)OR10, arila, eheteroarila, ou CN8 alquilarila ou heteroarila;R1! e R1 juntos com os átomos a que são ligados podem formarum heterociclo de 5 - 7 membros opcionalmente substituído por até doissubstituintes selecionados de -CN8 alquila, CF3, e -OR8; eR11 e R4 juntos com os átomos a que são ligados podem formarum heterociclo de 5 - 7 membros opcionalmente substituído por até doissubstituintes selecionados de -Cr8 alquila, CF3, e -OR8;em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídos poraté dois substituintes selecionados de CN8alquila, halogênio, CN e alcóxi eseus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de X ser S.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de X ser S, Rj ser C(=O)Ri0, R2 ser Ci.g alquila e R3, R3a, R4, R4a, R5e R5a serem H.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de X ser S, Ri ser Ci_8 alquilperaloalquila e R2 ser Br.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:-2,2-Dimetil-l-(3-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepin--2-il)-propan-l-ona;-3-Bromo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno [2,3 -djazepina;-2-Benzenossulfonil-5,6,7,8-tetraido-4H-tieno[2,3-d]azepina;(R,S)-2-(2,2,2-Trifluoro-l-metil-etil)-5,6,7,8-tetraidro-4H-ticiio [2,3 -u] azepma;-2-Etanossulfonil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepina;(R,S)-1 -Trifluorometil-1,2,3,4,5,6,7,8-octaidro-9-tia-6-aza-- ciclopenta [a]azuleno;(R,S)-3,3-Dimetil-l-trifluorometil-l,2,3,4.5.6,7,8-octaidro-9-tia-6-aza- ciclopenta[a] azuleno;-2-(2,2,2-Trifluoro-1,1 -dimetil-etil)-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno [2,3 -d] azepina;-3-Bromo-4-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-5,6,7,8-tetraidro-4H--tieno [2,3 -d] azepina;-2-Etanossulfonil-3,4-dimetil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d] azepina;(R,S)-2,2-Dimetil-l-(4-metil-556,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-propan-l-ona;-l-(3-Bromo-4-metil-5,6>7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-2,2-dimetil-propan-1 -ona;(R,S)-2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-4,4a,5,6,7,8-hexaidro-3H-l-tia-6-aza- ciclopenta[cd]azuleno;(R,S)-2-Bromo-3,3-dimetil-4,4a,5,6,7,8-hexaidro-3H-l-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno;(R,S)-2-Bromo-5-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3--djazepina;-4-Metil-l-trifluorometil-l,2,3,4,5,6,7,8-octaidro-9-tia-6-aza--ciclopenta[a]azuleno;-3,3,4-Trimetil-l-trífluorometil-1,2,3,4,5,6,7,8-octaidro-9-tia-6-aza- ciclopenta[a]azuleno;-2,2-Dimetil-l-(5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)--propan-l-ona; e-l-(3-cloro-5,6,7,8-tetraidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-il)-2,2-uímciil-píOpan-1 -üiiâ.

6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender pelo menos um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 - 5 e um carreador farmaceuticamente aceitável.

7. Método de tratar uma doença, distúrbio e/ou condição emum paciente em que a modulação de uma função 5-HT2c é desejada,caracterizado pelo fato de compreender administrar uma quantidade eficaz depelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações-1 - 5 a um paciente em necessidade de tal tratamento.