BRPI0707235A2

BRPI0707235A2 - formulação de fentanil sublingual, dose unitária de uma formulação de fentanil sublingual, métodos para tratar dor e para tratar a manifestação súbita da dor, dispositivos de dose unitária ou dose dupla e de dose múltipla para a administração sublingual de um medicamento, método para preparar uma composição farmacêutica para a administração sublingual, formulação farmacêutica sublingual, dose unitária de uma formulação farmacêutica sublingual, e, método para tratar um paciente humano

Info

Publication number: BRPI0707235A2
Application number: BRPI0707235-0A
Authority: BR
Inventors: S George Kottayil; Venkat R Goskonda; Zhongyuan Zhu; Linet Kattookaran; Neha N Parikh
Original assignee: Insys Therapeutics Inc
Priority date: 2006-01-25
Filing date: 2007-01-25
Publication date: 2011-04-26
Also published as: US20140343100A1; MX2008009522A; JP2009528272A; WO2007087431A3; MX374396B; ES2535233T3; BRPI0707235B8; US8486972B2; AU2007208229B2; EP1976521B1; WO2007087431A2; JP5630877B2; US8835460B2; EP2641595A1; NZ569949A; US9289387B2; CA2637672A1; EP1976521A4; BRPI0707235B1; US20180303813A1

Abstract

FORMULAçãO DE FENTANIL SUBLINGUAL, DOSE UNITARIA DE UMA FORMULAçãO DE FENTANIL SUBLINGUAL, METODOS PARA TRATAR DOR E PARA TRATAR A MANIFESTAçãO SUBITA DA DOR, DISPOSITIVOS DE DOSE UNITARIA OU DOSE DUPLA E DE DOSE MULTIPLA PARA A ADMINISTRAçãO SUBLINGUAL DE UM MEDICAMENTO, METODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA PARA A ADMINISTRAçãO SUBLINGUAL, FORMULAçãO FARMACêUTICA SUBLINGUAL, DOSE UNITARIA DE UMA FORMULAçãO FARMACêUTICA SUBLINGUAL, E, METODO PARA TRATAR UM PACIENTE HUMANO A presente invenção está direcionada às formulações sublinguais contendo fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo, adequados para a administração a um paciente, e métodos para tratamento com as formulações.

Description

"FORMULAÇÃO DE FENTANIL SUBLINGUAL, DOSE UNITÁRIA DEUMA FORMULAÇÃO DE FENTANIL SUBLINGUAL, MÉTODOS PARATRATAR DOR E PARA TRATAR A MANIFESTAÇÃO SÚBITA DADOR, DISPOSITIVOS DE DOSE UNITÁRIA OU DOSE DUPLA E DEDOSE MÚLTIPLA PARA A ADMINISTRAÇÃO SUBLINGUAL DE UMMEDICAMENTO, MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA PARA A ADMINISTRAÇÃO SUBLINGUAL,FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA SUBLINGUAL, DOSE UNITÁRIADE UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA SUBLINGUAL, E,MÉTODO PARA TRATAR UM PACIENTE HUMANO"

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção está direcionada às formulações sublinguaiscontendo fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivadodo mesmo, adequadas para a administração aos seres humanos, e métodospara o tratamento com as formulações sublinguais.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Fentanil é um agonista do receptor de opióide μ com potênciaanalgésica de aproximadamente 80 a 100 vezes aquela da morfina. Emcenários clínicos, o fentanil exerce os seus efeitos farmacológicos principaisno sistema nervoso central. As ações primárias são analgésicas e de sedação.

Os efeitos analgésicos de fentanil são relacionados com o nívelsangüíneo da droga. No geral, a concentração eficaz mínima e a concentraçãona qual a toxicidade ocorre aumentam com a tolerância crescente a qualquer etodos os opióides. A taxa de desenvolvimento de tolerância pode variaramplamente entre indivíduos. Todos os agonistas do receptor mu de opióide,incluindo fentanil, produzem depressão respiratória dependente da dose. Orisco de depressão respiratória é tipicamente menor em pacientes que recebemterapia de opióide crônica que desenvolvem tolerância à depressãorespiratória e outros efeitos dos opióides. A depressão respiratória séria oufatal pode ocorrer, mesmo nas doses recomendadas, em indivíduosvulneráveis.

Fentanil oralmente administrado é submetido ao metabolismode efeito de primeira passagem como acima de 50% ou mais de fentaniloralmente administrados é não absorvidos. Outras formas de dispensação talcomo uma parenteral, bucal e transdérmica foram utilizadas para diminuir ouevitar o efeito de primeira passagem para o fentanil.

O fentanil é correntemente disponível na forma injetável,como uma pastilha (por exemplo, Actie) e como um sistema transdérmico(por exemplo, Duragesic 25, 50, 75 e 100 μg de fentanil por hora).Duragesic® fornece a dispensação sistêmica contínua de fentanil poraproximadamente 72 horas. Duragesic® é indicado no controle da crônica empacientes que requerem analgesia de opióide contínua para dor que não éoptimamente controlada com meios inferiores tais como combinações deacetaminofen-opióide, analgésicos não estereoidais ou prn (como necessário)dosando com opióides de ação curta. Duragesic® tipicamente não sejaadequado para pacientes que experienciam dor aguda devido à demora naabsorção do fentanil através do emplastro ou dor pós operatória porquehipoventilação séria ou ameaçadora da vida poderia resultar.

Actiq® é uma formulação sólida de citrato de fentanil,intencionado para a administração transmucósica oral. Actie é uma pastilhaligada a um instrumento similar na forma a um pirulito. O instrumento éaparentemente para permitir que a unidade de Actiq® seja removida da bocase sinais de efeitos excessivos dos opióides aparecem durante aadministração. Actiq® é indicado para o controle da doe de câncer avançadoem pacientes com malignidades que já estão recebendo e que são tolerantes àterapia de opióide para a sua dor de câncer persistente subjacente. Actiq® écontra-indicado no controle de dor aguda ou pós operatória.

Os tabletes e pastilhas sublinguais (por exemplo, Actiq®) quepodem ser usados para a dor aguda ou dor avançada têm certas desvantagens.Uma desvantagem, entre outras, é que depois da ingestão do agente ativonestes agentes farmacêuticos deve primeiro ser dispensado e dispersado antesde estar disponível para a reabsorção na forma dissolvida. Além disso, asfarmacocinéticas de absorção de fentanil do Actiq® podem variar dependendoda fração da dose que é absorvida através da mucosa oral e da fraçãodeglutida. Além disso, certas pastilhas podem estar na forma de uma balaconfeitada que requer supervisão médica e pode ser socialmente questionável.

Existe uma necessidade na técnica quanto a uma formulaçãosublingual que inclua fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoou derivado do mesmo, que seja adequada para o controle da dor eficaz.

SUMÁRIO E OBJETOS DA INVENÇÃO

E um objetivo da invenção fornecer uma formulação defentanil adequada para a administração sublingual para o controle eficaz da dor.

E um objetivo de certas formas de realização da invençãofornecer métodos e composições capazes de induzir rapidamente um estadode sedação, analgesia e/ou anestesia.

E um outro objetivo de certas formas de realização dainvenção fornecer métodos e composições para a administração de fentanilque minimizam a subdosagem e/ou a dosagem excessiva de um paciente emnecessidade de terapia com fentanil.

E um outro objetivo de certas formas de realização dainvenção fornecer métodos e composições adequados para o tratamento dedor avançada em pacientes que recebem tratamento para a dor crônica.

É um outro objetivo de certas formas de realização da presenteinvenção fornecer um método para a administração sublingual de fentanil, umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo, em umaquantidade controlada para o tratamento de dor.É um outro objetivo de certas formas de realização da presenteinvenção fornecer uma forma de dosagem de um analgésico opióide quepossa ser administrada sublingualmente em uma maneira que causará aabsorção sublingual substancial sem risco substancial da dose passar para ospulmões do receptor.

Os objetivos e outros acima mencionados são obtidos emvirtude da presente invenção, que é direcionada em parte a um método paraadministrar sublingualmente fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável domesmo ou derivado do mesmo, fornecer alívio de ação mais rápida em umaformulação em que uma porção substancial do fentanil, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo não serápassada para os pulmões do paciente.

Em certas formas de realização a presente invenção estádirecionada a uma formulação de fentanil sublingual que compreendegotículas líquidas separadas que compreendem uma quantidade eficaz defentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado domesmo, as ditas gotículas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de10 mícrons, preferivelmente pelo menos cerca de 20 mícrons, maispreferivelmente um diâmetro médio de cerca de 20 a cerca de 200 mícrons.

Em certas formas de realização, a presente invenção estádirecionada a uma formulação de fentanil sublingual que compreendegotículas líquidas separadas de fentanil, um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo ou derivado do mesmo; em um carreador líquidofarmaceuticamente aceitável; as ditas gotículas tendo uma distribuição detamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons, preferivelmente decerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons, preferivelmente de cerca de 20mícrons a cerca de 100 mícrons, mais preferivelmente de cerca de 30 mícronsa cerca de 70 mícrons.

Em certas formas de realização preferidas, nenhuma daspartículas têm um diâmetro que permitiria que o fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo fossemdispensados ao pulmão na administração sublingual.

Em certas formas de realização, a presente invenção estádirecionada a uma dose unitária de uma formulação de fentanil sublingual, adita dose unitária compreendendo gotículas líquidas separadas de fentanil, umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo; e umcarreador líquido farmaceuticamente aceitável; as ditas gotículas tendo umdiâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons, preferivelmente pelomenos cerca de 20 mícrons, mais preferivelmente um diâmetro médio decerca de 20 a cerca de 200 mícrons.

Em certas formas de realização, a presente invenção estádirecionada a uma dose unitária de uma formulação de fentanil sublingual, adita dose unitária compreendendo gotículas líquidas separadas de fentanil, umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo; e umcarreador líquido farmaceuticamente aceitável; as ditas gotículas tendo umadistribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons,preferivelmente de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons,preferivelmente de cerca de 20 mícrons a cerca de 100 mícrons, maispreferivelmente de cerca de 30 mícrons a cerca de 70 mícrons.

Em certas formas de realização, a presente invenção estádirecionada a um método de tratar a dor compreendendo administrarsublingualmente uma formulação de pulverização líquida na forma degotículas líquidas separadas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de10 mícrons , preferivelmente pelo menos cerca de 20 mícrons, maispreferivelmente um diâmetro médio de cerca de 20 a cerca de 200 mícrons, aum paciente humano que experiencia dor, a dita formulação de pulverizaçãolíquida compreendendo uma quantidade eficaz de fentanil, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo, dispersadosem um carreador líquido farmaceuticamente aceitável.

Em certas formas de realização, a presente invenção estádirecionada a um método de tratar a dor compreendendo administrarsublingualmente uma formulação de pulverização líquida na forma degotículas líquidas separadas tendo uma distribuição de tamanho de cerca de 5mícrons a cerca de 500 mícrons, preferivelmente de cerca de 10 mícrons acerca de 200 mícrons, preferivelmente de cerca de 20 mícrons a cerca de 100mícrons, mais preferivelmente de cerca de 30 mícrons a cerca de 70 mícrons aum paciente humano que experiencia dor; a dita formulação de pulverizaçãolíquida compreendendo uma quantidade eficaz de fentanil, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo, dispersadosem um carreador líquido farmaceuticamente aceitável.

Em certas formas de realização, a presente invenção estádirecionada a um dispositivo que inclui um reservatório contendo uma doseunitária de uma formulação líquida compreendendo uma quantidade eficaz defentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado domesmo em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável; o dispositivotendo um atuador que quando atuado dispensa a dose unitária da formulaçãolíquida na forma de gotículas líquidas tendo um diâmetro médio de pelomenos cerca de 10 mícrons, preferivelmente pelo menos cerca de 20 mícrons,mais preferivelmente um diâmetro médio de cerca de 20 a cerca de 200mícrons. Preferivelmente, o dispositivo dispensa uma dose terapeuticamenteeficaz da formulação líquida na forma de gotículas líquidas tendo umadistribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons,preferivelmente de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons,preferivelmente de cerca de 20 mícrons a cerca de 100 mícrons, maispreferivelmente de cerca de 30 mícrons a cerca de 70 mícrons.

Em certas formas de realização, a presente invenção estádirecionada a um dispositivo de dose múltipla que inclui um reservatóriocontendo uma formulação líquida compreendendo fentanil, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo em umcarreador líquido farmaceuticamente aceitável; o dispositivo tendo umatuador que quando atuado dispensa uma dose terapeuticamente eficaz daformulação líquida na forma de gotículas líquidas tendo um diâmetro médiode pelo menos cerca de 10 mícrons, preferivelmente pelo menos cerca de 20mícrons, mais preferivelmente um diâmetro médio de cerca de 20 a cerca de200 mícrons. Preferivelmente, o dispositivo dispensa uma doseterapeuticamente eficaz da formulação líquida na forma de gotículas líquidastendo uma distribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500mícrons, preferivelmente de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons,preferivelmente de cerca de 20 mícrons a cerca de 100 mícrons, maispreferivelmente de cerca de 30 mícrons a cerca de 70 mícrons.

Em certas formas de realização, a presente invenção estádirecionada a um método de tratar a dor que compreende utilizar umdispositivo de pulverização que inclui um reservatório incluindo umaformulação líquida compreendendo fentanil, um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo ou derivado do mesmo em um carreador líquidofarmaceuticamente aceitável; e um atuador que na atuação dispensa umaquantidade terapeuticamente eficaz de gotículas líquidas a serem pulverizadasdo dispositivo tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons,preferivelmente pelo menos cerca de 20 mícrons, mais preferivelmente umdiâmetro médio de cerca de 20 a cerca de 200 mícrons.

Em certas formas de realização, a presente invenção estádirecionada a um método de tratar a dor que compreende utilizar umdispositivo de pulverização que inclui um reservatório incluindo umaformulação líquida compreendendo fentanil, um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo ou derivado do mesmo; e um carreador líquidofarmaceuticamente aceitável; e um atuador que na atuação dispensa umaquantidade terapeuticamente eficaz de gotículas líquidas tendo umadistribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons,preferivelmente de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons,preferivelmente de cerca de 20 mícrons a cerca de 100 mícrons, maispreferivelmente de cerca de 30 mícrons a cerca de 70 mícrons.

Em certas formas de realização, a presente invenção estádirecionada a um método de tratar a dor avançada que compreendeadministrar sublingualmente uma formulação de pulverização líquidacompreendendo uma quantidade eficaz de fentanil, um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo ou derivado do mesmo, dispersados em um carreadorlíquido farmaceuticamente aceitável a um paciente humano para tratar a doravançada experienciada pelo dito paciente humano.

Em certas formas de realização, a presente invenção estádirecionada a um método de tratar a dor avançada que compreendeadministrar sublingualmente uma formulação de pulverização líquidacompreendendo uma quantidade eficaz de fentanil, um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo ou derivado do mesmo, dispersados em um carreadorlíquido farmaceuticamente aceitável a um paciente humano que estárecebendo tratamento para a dor crônica e está experenciando dor avançada.

Em certas formas de realização, a presente invenção estádirecionada a um método de reduzir a variabilidade de paciente para pacientepara o tratamento de dor avançada, compreendendo administrarsublingualmente a um paciente humano que experiencia dor avançada umadose de fentanil em uma formulação de pulverização líquida compreendendofentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado domesmo e um carreador líquido farmaceuticamente aceitável a dita formulaçãode pulverização líquida sendo administrada como gotículas líquidas separadastendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons,preferivelmente pelo menos cerca de 20 mícrons, mais preferivelmente umdiâmetro médio de cerca de 20 a cerca de 200 mícrons.

Em certas formas de realização, a presente invenção estádirecionada a um método de reduzir a variabilidade de paciente para pacientepara o tratamento de dor avançada, compreendendo administrarsublingualmente a um paciente humano que experiencia dor avançada umadose de fentanil em uma formulação de pulverização líquida compreendendofentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado domesmo e um carreador líquido farmaceuticamente aceitável a dita formulaçãode pulverização líquida sendo administrada como gotículas líquidas separadastendo uma distribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500mícrons, preferivelmente de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons.

Em certas formas de realização preferidas, a formulação depulverização líquida inclui ainda um solvente farmaceuticamente aceitável.Preferivelmente o solvente farmaceuticamente aceitável é um solventeorgânico que é incluído em uma quantidade adequada para dissolver ofentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado domesmo.

Em certas formas de realização preferidas as formulações dapresente invenção fornecem um tempo médio para a concentração plasmáticamáxima (Tmáx) de fentanil de cerca de 5 minutos a cerca de 120 minutos,depois da administração sublingual aos seres humanos.

Em certas formas de realização preferidas as formulações dapresente invenção fornecem uma concentração plasmática máxima média(Cmáx) de fentanil de cerca de 127 pg/ml a cerca de 213 pg/ml por 100 μg defentanil depois da administração sublingual aos seres humanos.

Em certas formas de realização preferidas da presenteinvenção as formulações da presente invenção não incluem um propelente.

Em certas formas de realização, as formulações da presenteinvenção são adequadas para a administração transmucósica, incluindo, porexemplo, a administração bucal.

Em certas formas de realização, a presente invenção édirecionada ainda a um método de administrar transmucosicamente fentanil,um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo, a umser humano para fornecer alívio de ação mais rápida em uma formulação emque uma porção substancial do fentanil, um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo ou derivado do mesmo não será passada para os pulmões dopaciente. Em certas formas de realização preferidas, a área transmucósica é aárea bucal de um ser humano.

Em certas formas de realização, a presente invenção édirecionada ainda ao uso de uma formulação como definida acima para afabricação de uma droga para o uso como um analgésico, para o tratamento dedor aguda e/ou dor avançada, como uma pré medicação anestésica, para aindução de anestesia, como um sedativo e/ou para o tratamento de ansiedade.

A invenção também é direcionada a uma formulação defentanil sublingual compreendendo gotículas líquidas separadas de umaquantidade eficaz de fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoou derivado do mesmo; em um carreador líquido farmaceuticamenteaceitável; as ditas gotículas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de10 mícrons e na administração a um paciente humano, pelo menos cerca de90% das gotículas líquidas separadas têm um diâmetro médio igual ou maiordo que cerca de 9 μιη. Em outras formas de realização, não mais do que cercade 5% das gotículas líquidas separadas têm um diâmetro médio menor do que9 μπι. Ainda em outras formas de realização, a formulação fornece uma doserespirável de não mais do que cerca de 5% da dose de fentanil total contida.

A invenção também é direcionada a um método de tratar a dorcompreendendo administrar sublingualmente uma formulação de pulverizaçãolíquida na forma de gotículas líquidas separadas tendo um diâmetro médio depelo menos cerca de 10 mícrons a um paciente humano que experiencia dor epelo menos cerca de 90% das gotículas líquidas separadas têm um diâmetromédio igual ou maior do que cerca de 9 μπι na administração a um pacientehumano, a dita formulação de pulverização líquida compreendendo umaquantidade eficaz de fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoou derivado do mesmo, dispersados em um carreador líquidofarmaceuticamente aceitável. Em certas outras formas de realização, não maisdo que cerca de 5% das gotículas líquidas separadas têm um diâmetro médiomenor do que 9 μιη. Em outras formas de realização, a formulação forneceuma dose respirável de não mais do que cerca de 5% da dose de fentanil totalcontida.

A invenção também está direcionada a um dispositivo de doseunitária ou dose dupla para a administração sublingual de uma drogacompreendendo:

um reservatório contendo uma dose unitária ou uma dosedupla de uma formulação líquida compreendendo uma quantidade eficaz defentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado domesmo em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável; e

o dispositivo tendo um atuador que quando atuado dispensa adose unitária da formulação líquida na forma de gotículas líquidas tendo umdiâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons e em que naadministração a um paciente humano, pelo menos cerca de 90% das gotículaslíquidas separadas têm um diâmetro médio igual ou maior do que cerca de 9μm.

Em outras formas de realização, não mais do que cerca de 5%das gotículas líquidas separadas têm um diâmetro médio menor do que 9 μιη.Ainda em outras formas de realização, a formulação fornece uma doserespirável de não mais do que cerca de 5% da dose de fentanil total contida.

Muitos pacientes por exemplo, com câncer, tipicamentecontinuam a experienciar dor moderada a severa a despeito da terapia comanalgésico crônica e isto pode ocorrer como dor avançada intermitente,freqüentemente devido a aumentos em um nível de atividade do paciente.Tentativas para contra-atacar este tipo de dor aumentando-se a dose deformulações de ação longa de analgésicos freqüentemente produz início lentode analgesia e efeitos colaterais não desejados de sedação, constipação ounáusea e vômito. Entretanto, em certas formas de realização a presenteinvenção está direcionada a uma formulação que preferivelmente fornece umanalgésico potente que atua rapidamente, que reduz a dor, tal como a doravançada, durante o tempo requerido e depois preferivelmente gasta-se demodo razoavelmente rápido minimizando deste modo os efeitos colaterais dofentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado domesmo.

Para os propósitos da presente invenção, os derivados defentanil incluem sufentanil, carfentanil, lofentanil, alfentanil ou coisaparecida.

Para os propósitos da presente invenção, "dor avançada"refere-se a uma dor que excede um limiar em um paciente que causadesconforto cognoscível em que a dor experienciada pelo paciente é de outromodo tipicamente controlada por exemplo, pela terapia analgésica crônica etolerada. Por exemplo, a dor relacionada com doenças médicas, tais como ocâncer, tipicamente flutua e os pacientes freqüentemente relatam aexperiência de desconforto cognoscível (por exemplo, dor avançada).Tipicamente a dor avançada é correntemente tratada com as formas dedosagem oral de dispensação imediata que podem levar a cerca de 45 minutosou mais para que a droga seja absorvida e pode resultar em uma demora doalívio da dor avançada, como oposto a uma formulação de pulverizaçãolíquida da presente invenção que começa a fornecer alívio da dor avançadaquase imediatamente depois da administração.

Para os propósitos da presente invenção, "tratamento para ador crônica" refere-se a um tratamento da dor diária ou ininterruptamente. Otratamento para a dor crônica pode ser oral, parenteral, transdérmica ou outrosmeios adequados de administração.

Para os propósitos da presente invenção, "sublingual" é aquidefinido como debaixo ou concernente à área sob a língua.

Para os propósitos da presente invenção o termo"administração sublingual" é aqui definido como a administração terapêuticade uma composição farmacêutica sob a língua.

Para os propósitos da presente invenção uma "quantidadeeficaz" de uma droga é uma quantidade eficaz para demonstrar uma atividadedesejada da droga. De acordo com a presente invenção, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de fentanil, sal farmaceuticamente aceitável domesmo, ou derivado do mesmo, é uma quantidade eficaz para tratar, porexemplo, notavelmente reduzir a, dor em um paciente.

Para os propósitos da presente invenção os termos gotículas epartículas podem ser usados intercambiavelmente.DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

A Figura 1 representa os perfis médios (± E.P.) daconcentração plasmática-tempo a seguir da administração intravenosa defentanil do Exemplo 1 (n = 3) no estudo do Exemplo 6.

A Figura 2 representa os perfis médios (± E.P.) daconcentração plasmática-tempo a seguir da administração sublingual defentanil do Exemplo 1 (n = 3) no estudo do Exemplo 6.

A Figura 3 representa os perfis médios (± E.P.) daconcentração plasmática-tempo a seguir da administração intravenosa defentanil do Exemplo 2 (n = 3) no estudo do Exemplo 6.

A Figura 4 representa os perfis médios (± E.P.) daconcentração plasmática-tempo a seguir da administração sublingual defentanil do Exemplo 2 (n = 3) no estudo do Exemplo 6.A Figura 5 representa os perfis médios (± E.P.) daconcentração plasmática-tempo a seguir da administração intravenosa defentanil do Exemplo 3 (n = 3) no estudo do Exemplo 6.

A Figura 6 representa os perfis médios (± E.P.) daconcentração plasmática-tempo a seguir da administração sublingual defentanil do Exemplo 3 (n = 3) no estudo do Exemplo 6.

A Figura 7 representa os perfis médios (± E.P.) daconcentração plasmática-tempo a seguir da administração intravenosa defentanil do Exemplo 4 (n = 3) no estudo do Exemplo 6.

A Figura 8 representa os perfis médios (± E.P.) daconcentração plasmática-tempo a seguir da administração sublingual defentanil do Exemplo 4 (n = 3) no estudo do Exemplo 6.

A Figura 9 representa os perfis médios (± E.P.) daconcentração plasmática-tempo a seguir da administração intravenosa defentanil do Exemplo 5 (n = 3) no estudo do Exemplo 6.

A Figura 10 representa os perfis médios (± E.P.) daconcentração plasmática-tempo a seguir da administração sublingual defentanil do Exemplo 5 (n = 3) no estudo do Exemplo 6.

A Figura 11 representa um resumo gráfico do Dv 10, Dv50,Dv90 e valores de registro em pena versus distância de colocação para avignette, resultados.

A Figura 12 representa um resumo gráfico de valores Dv 10,Dv50 e Dv90 versus a colocação a 4 cm do dispositivo para o feixe de laserpara os resultados de exaustão.

A Figura 13 representa um resumo gráfico de valores Dv 10,Dv50 e Dv90 versus a colocação a 7 cm do dispositivo para o feixe de laserpara os resultados de exaustão.

A Figura 14 representa um resumo gráfico os resultados dacolocação de dispositivo para feixe de laser para Dvl0, Dv50 e Dv90 versus adistância do dispositivo para o feixe de laser.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A via de administração mais simples e mais prevalecente paraos agentes farmacológicos é pela boca. Para usar este método, um agentefarmacológico é tipicamente incorporado em um tablete, uma cápsula ou emuma base líquida. A administração oral de uma droga é extremamenteconveniente e para muitas drogas, continuará a ser o método de escolha.

A absorção de uma droga na corrente sangüínea depois dadeglutição de um tablete pode variar de paciente para paciente. A absorção dadroga é tipicamente dependente do movimento do estômago para os intestinosdelgado e grosso e os efeitos das secreções destes órgãos. Além disso, com aadministração oral de uma droga tal como fentanil a um paciente, conforme ofentanil entra na corrente sangüínea do paciente através dos intestinos e passaatravés do fígado do paciente antes da distribuição por todo o corpo, acima decinqüenta por cento ou mais do fentanil pode ser removido da correntesangüínea do paciente. Este "efeito de primeira passagem" resulta na via oralde administração sendo impraticável para o fentanil.

A absorção de fentanil ou um sal deste farmaceuticamenteaceitável na corrente sangüínea a seguir da administração oral ésignificantemente reduzida pelo efeito de primeira passagem. Portanto, a viaoral de administração é impraticável para o fentanil. Outras formas dedispensação tais como uma dispensação parenteral, bucal e transdérmicaforam utilizadas para diminuir ou evitar este efeito de primeira passagem parafentanil. Entretanto, estas outras formas de dispensação têm certasdesvantagens associadas com elas. Por exemplo, a administração parenteralrequer injeção usando uma seringa e agulha e pode levar à necrose que podeacompanhar a administração i.m. de drogas; Actiq®, uma formulação depastilha de citrato de fentanil transmucósica requer que o paciente chupeconstantemente a pastilha que é ligada a um cabo (similar a um pirulito) demodo a obter o alívio eficaz da dor; e Duragesic®, um dispositivo dedispensação de fentanil transdérmico, é adequado para o controle da dorcrônica, mas não é indicado para a dor aguda ou avançada.

A cavidade oral oferece um método simples, indolor deadministração de opióide analgésico. Dentro da cavidade oral, existem trêsvias no geral reconhecidas de administração de um agente ativo, a saber local,bucal e sublingual.

A dispensação local é principalmente limitada às aplicaçõescom respeito aos rompimentos que ocorrem dentro da própria cavidade oral,tais como uma úlcera na membrana bucal.

A área da mucosa bucal abrange as membranas mucósicas dorevestimento interno das bochechas. A mucosa bucal é entretanto, menospermeável do que a área sublingual. Uma das maiores desvantagensassociadas com a dispensação na mucosa bucal de um agente ativo foi apassagem relativamente baixa de agentes ativos através do epitélio mucósico,resultando deste modo na biodisponibilidade baixa do agente, que se traduzem uma perda substancial de agente ativo utilizável dentro de cada dosagem.

A dispensação sublingual é obtida através das membranasmucósicas que revestem o chão da boca. Por causa da alta permeabilidade edo fornecimento de sangue rico, o transporte por intermédio da via sublingualresulta em um início rápido de ação, fornecendo uma via de dispensaçãoapropriada para drogas altamente permeáveis com exigências de período dedispensação curtos e um regime de dosagem não freqüente.

As formulações sublinguais da presente invenção são úteis notratamento de dor moderada a severa. Preferivelmente as formulaçõessublinguais da presente invenção são úteis para o tratamento da dor avançada.Por exemplo, as formulações da presente invenção são preferivelmenteadequadas para um paciente que recebe terapia para a dor crônica queexperiencia dor avançada e está em necessidade de alívio da dor aguda.As formulações sublinguais da presente invenção podem serusadas para aliviar a dor de muitas causas, incluindo mas não limitadas achoque, amputação de membro, ferimento de queimadura química ou térmicagrave, distensões, rompimento de ligamento, fraturas, ferimentos e outrosferimentos de tecido, cirurgia dentária, procedimentos e enfermidades,trabalho de parto e parto, durante terapia física, dor pós operatória,envenenamento por radiação, câncer, síndrome da imunodeficiência adquirida(AIDS), fibrose epidural (ou peridural), cirurgia da espinha dorsal elaminectomia, ciática, crise de célula falciforme dolorosa, artrite, doençaautoimune, dor da bexiga intratável e outras. A administração sublingual dasformulações de fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ouderivado do mesmo, da presente invenção também é preferivelmente acessívelpara uso em asilos, particularmente asilos que se especializam no cuidado depacientes com câncer e AIDS.

Em certas formas de realização preferidas, a administraçãosublingual de fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ouderivado do mesmo, pode abrandar ou aliviar episódios de dor agudaavançada que podem ocorrer em uma condição de dor crônica. Em uma outraforma de realização, a administração sublingual de fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo pode serusada como uma terapia suplementar para um regime de tratamentoconvencional para uma condição de dor crônica para aliviar a dor avançada.Em certas formas de realização, a invenção também fornece uma formulaçãopara o uso como uma pré medicação anestésica, para a indução de anestesia,para o uso como um sedativo e/ou para o tratamento de ansiedade.

A administração sublingual de fentanil, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo, de acordocom a presente invenção pode ser particularmente benéfica no paciente comcâncer que é incapaz de tolerar a administração oral por causa de náusea evômito, disfagias um resultado de doença, ou administração parenteral porcausa de acesso venoso diminuído, emaciação ou defeitos de coagulação. Aadministração sublingual de fentanil de acordo com a presente invençãopreferivelmente tem vantagens potenciais de facilidade ainda maior de uso einício rápido da ação de alívio da dor. Além disso, porque a drenagem venosasublingual é sistêmica ao invés de portal, a eliminação de primeira passadahepática pode ser evitada. A presente invenção preferivelmente forneceformulações e métodos terapêuticos para as soluções de fentanil, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo a seremdispensadas pelas bombas de pulverização sublingual.

Em certas formas de realização preferidas, a administraçãosublingual de fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ouderivado do mesmo, é vantajosa em relação ás outras formas de administraçãoem que a mesma não requer injeção usando uma seringa e agulha, a mesmaevita a necrose que pode acompanhar a administração i.m. de drogas e amesma evita a necessidade de se chupar constantemente uma pastilha oupirulito. Preferivelmente a administração sublingual de fentanil, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo, de acordocom a presente invenção é adequada para a auto administração.

Em certas formas de realização preferidas, as formulações dapresente invenção são vantajosas em que propelentes tais como propelentes dehidrofluorocarbono tais como clorofluocarbonos voláteis (por exemplo,propelente 12), hidrofluoroalcanos voláteis (por exemplo, 1,1,1,2-tetrafluoroetano e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano) e alcanos voláteis (porexemplo, propano, butano) não são requeridos para dispensar o fentanil, umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo,sublingualmente ao paciente.

Preferivelmente as formulações da presente invenção sãodispensadas como gotículas líquidas tendo um diâmetro médio de pelo menoscerca de 10 mícrons, preferivelmente pelo menos cerca de 20 mícrons, maispreferivelmente um diâmetro médio de cerca de 20 a cerca de 200 mícrons. Omais preferivelmente as formulações que são dispensadas como gotículaslíquidas têm uma distribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de500 mícrons, preferivelmente de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons,preferivelmente de cerca de 20 mícrons a cerca de 100 mícrons, maispreferivelmente de cerca de 30 mícrons a cerca de 70 mícrons.

Preferivelmente a dispensação da formulação da presenteinvenção à mucosa sublingual por intermédio da pulverização resulta em uminício rápido de efeito terapêutico do fentanil, um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo ou derivado do mesmo. Por exemplo, em certas formasde realização as formulações da presente invenção fornecem um tempo médiopara a concentração plasmática máxima (Tmáx) de fentanil de cerca de 5minutos a cerca de 120 minutos, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 60minutos e mais preferivelmente de cerca de 15 a cerca de 35 minutos depoisda administração sublingual aos seres humanos.

Em certas outras formas de realização as formulações dapresente invenção fornecem uma concentração plasmática máxima média(Cmáx) de fentanil de cerca de 127 pg/ml a cerca de 213 pg/ml por 100 μg defentanil, preferivelmente de cerca de 142 pg/ml a cerca de 195 pg/ml por 100μg de fentanil, mais preferivelmente de cerca de 158 pg/ml a cerca de 177pg/ml por 100 μg de fentanil depois da administração sublingual aos sereshumanos.

Em certas outras formas de realização as formulações dapresente invenção fornecem uma concentração plasmática máxima média(Cmáx) de fentanil de cerca de 137 pg/ml a cerca de 207 pg/ml com base emuma dose de fentanil 100 μg, preferivelmente de cerca de 154 pg/ml a cercade 190 pg/ml com base em uma dose de fentanil de 100 μg, maispreferivelmente de cerca de 163 pg/ml a cerca de 181 pg/ml com base emuma dose de fentanil de 100 μ§ depois da administração sublingual aos sereshumanos.

Em certas outras formas de realização as formulações dapresente invenção fornecem uma concentração plasmática máxima média(Cmáx) de fentanil de cerca de 566 pg/ml a cerca de 850 pg/ml com base emuma dose de fentanil de 400 preferivelmente de cerca de 637 pg/ml acerca de 779 pg/ml com base em uma dose de fentanil de 400 μg, maispreferivelmente cerca de 672 pg/ml a cerca de 744 pg/ml com base em umadose de fentanil de 400 μg depois da administração sublingual aos sereshumanos.

Em certas outras formas de realização as formulações dapresente invenção fornecem uma concentração plasmática máxima média(Cmáx) de fentanil de cerca de 1016 pg/ml a cerca de 1525 pg/ml com base emuma dose de fentanil de 800 μg, preferivelmente de cerca de 1143 pg/ml acerca de 1398 pg/ml com base em uma dose de fentanil de 800 μg, maispreferivelmente de cerca de 1206 pg/ml a cerca de 1334 pg/ml com base emuma dose de fentanil de 800 μg depois da administração sublingual aos sereshumanos.

Em certas outras formas de realização as formulações dapresente invenção fornecem uma área sob a curva da concentraçãoplasmática-tempo até o infinito (AUCoo) de fentanil de cerca de 572 pgh/ml acerca de 1273 pg h/ml por 100 μg de fentanil, preferivelmente de cerca de 644pg h/ml a cerca de 1167 pg h/ml por 100 μg de fentanila, mais preferivelmentede cerca de 715 pg h/ml a cerca de 1061 pg h/ml por 100 μg de fentanil depoisda administração sublingual aos seres humanos.

Em certas outras formas de realização as formulações dapresente invenção fornecem uma área sob a curva da concentraçãoplasmática-tempo até o infinito (AUC00) de fentanil de cerca de 654 pg h/ml acerca de 982 pgh/ml com base em uma dose de fentanil de 100 μg,preferivelmente de cerca de 736 pgh/ml a cerca de 900 pgh/ml com base emuma dose de fentanil de 100 μ§, mais preferivelmente de cerca de 777 pg h/mla cerca de 859 pg h/ml com base em uma dose de fentanil de 100 μg depois daadministração sublingual aos seres humanos.

Em certas outras formas de realização as formulações dapresente invenção fornecem uma área sob a curva da concentraçãoplasmática-tempo até o infinito (AUC00) de fentanil de cerca de 3394 pg h/mla cerca de 5092 pgh/ml com base em uma dose de fentanil de 400 μg,preferivelmente de cerca de 3818 pgh/ml a cerca de 4667 pgh/ml com baseem uma dose de fentanil de 400 μg, mais preferivelmente de cerca de 4030pg h/ml a cerca de 4455 pg h/ml com base em uma dose de fentanil de 400 μgdepois da administração sublingual aos seres humanos.

Em certas outras formas de realização as formulações dapresente invenção fornecem uma área sob a curva da concentraçãoplasmática-tempo até o infinito (AUC00) de fentanil de cerca de 4581 pg h/mla cerca de 6873 pgh/ml com base em uma dose de fentanil de 800 μg,preferivelmente cerca de 5154 pg h/ml a cerca de 6300 pg h/ml com base emuma dose de fentanil de 800 μg, mais preferivelmente de cerca de 5440pgh/ml a cerca de 6014 pg h/ml com base em uma dose de fentanil de 800 μgdepois da administração sublingual aos seres humanos.

Em certas outras formas de realização as formulações dapresente invenção fornecem uma área sob a curva da concentraçãoplasmática-tempo de zero até o tempo da última concentração plasmáticaquantificável (AUCt) de fentanil de cerca de 378 pgh/ml a cerca de 1067pgh/ml por 100 μg de fentanil, preferivelmente de cerca de 425 pgh/ml acerca de 978 pgh/ml por 100 μg de fentanil, mais preferivelmente de cerca de472 pgh/ml a cerca de 889 pgh/ml por 100 μg de fentanil depois daadministração sublingual aos seres humanos.

Em certas outras formas de realização as formulações dapresente invenção fornecem uma área sob a curva da concentraçãoplasmática-tempo de zero até o tempo da última concentração plasmáticaquantificável (AUCT) de fentanil de cerca de 378 pgh/ml a cerca de 568pg'h/ml com base em uma dose de fentanil de 100 μg, preferivelmente decerca de 425 pgh/ml a cerca de 520 pgh/ml com base em uma dose de 100 μgde fentanil, mais preferivelmente de cerca de 448 pgh/ml a cerca de 497pgh/ml com base em uma dose de fentanil de 100 μg depois da administraçãosublingual aos seres humanos.

Em certas outras formas de realização as formulações dapresente invenção fornecem uma área sob a curva da concentraçãoplasmática-tempo de zero até o tempo da última concentração plasmáticaquantificável (AUCt) de fentanil de cerca de 2844 pgh/ml a cerca de 4268pgh/ml com base em uma dose de fentanil de 400 μg, preferivelmente decerca de 3200 pgh/ml a cerca de 3912 pgh/ml com base em uma dose defentanil de 400 μg, mais preferivelmente de cerca de 3378 pgh/ml a cerca de3734 pgh/ml com base em uma dose de fentanil de 400 μg depois daadministração sublingual aos seres humanos.

Em certas outras formas de realização as formulações dapresente invenção fornecem uma área sob a curva da concentraçãoplasmática-tempo de zero até o tempo da última concentração plasmáticaquantificável (AUCt) de fentanil de cerca de 4333 pgh/ml a cerca de 6501pgh/ml com base em uma dose de fentanil de 800 μg, preferivelmente decerca de 4875 pgh/ml a cerca de 5960 pgh/ml com base em uma dose defentanil de 800 μg, mais preferivelmente de cerca de 5146 pg h/ml a cerca de5689 pgh/ml com base em uma dose de fentanil de 800 μg depois daadministração sublingual aos seres humanos.

Preferivelmente o fentanil, um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo ou derivado do mesmo, é dissolvido em um solvente orgânico. Osexemplos de solventes orgânicos que podem ser usados para intensificar asolubilidade do fentanil ou do sal deste farmaceuticamente aceitável em umcarreador tal como por exemplo, água, incluem por exemplo e sem limitação:álcoois inferiores (por exemplo, álcoois C1.4) tais como metanol, etanol,álcool propílico ou álcool butílico; álcoois C2-8 tendo dois ou três gruposhidroxila, preferivelmente glicerol, propileno glicol ou butileno glicol; epolietileno glicóis tais como PEG200 e PEG400 e outros. As misturas dequalquer um dos solventes anteriormente mencionados podem ser usadas. Emcertas formas de realização, o solvente é um hidrocarboneto não polar,preferivelmente um hidrocarboneto C7. is de uma configuração linear ouramificada, seus álcoois, ésteres de ácidos graxos e triglicerídeos, tais comomigliol. Em certas formas de realização preferidas o solvente orgânico éetanol, propileno glicol, polietileno glicol ou combinações destes.

Preferivelmente a quantidade de solvente orgânico para ainclusão na formulação é pelo menos uma quantidade de solvente orgâniconecessária para solubilizar adequadamente o fentanil, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo, tal que ofentanil permaneça em solução e não precipite.

Em certas formas de realização, o solvente orgânico é incluídona formulação em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 99,9% em pesoda formulação, preferivelmente de cerca de 10% a cerca de 80% em peso daformulação, mais preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 60% em pesoda formulação.

Em certas formas de realização, as composições compreendemum álcool C2-8 tal como propileno glicol ou um polietileno glicol e/oupolipropileno glicol de um peso molecular médio de 200 a 4000 ou umamistura destes, além do solvente orgânico descrito acima. O álcool C2-8 podeatuar como um co-solvente em combinação com o solvente orgânico. Ospolietileno glicóis comercialmente disponíveis como Carbowax® (porexemplo, Carbowax 300 de um peso molar de 300), podem ser usados.Em certas formas de realização, o solvente é um co-solventeque inclui qualquer um dos solventes aqui mencionados. Em certas formas derealização preferidas, o co-solvente inclui etanol, propileno glicol, polietilenoglicol, labrosol, labrafil, transcutol ou combinações destes.

Em certas formas de realização preferidas, a composição deacordo com a invenção compreende de cerca de 0,0001% a cerca de 20% empeso de fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivadodo mesmo; de cerca de 1% a cerca de 99% em peso de solvente orgânico; e decerca de 0,01% a cerca de 50% em peso de álcool C2-8·

Em certas formas de realização preferidas, a composição deacordo com a invenção compreende de cerca de 0,001% a cerca de 15% empeso de fentanil, um sal deste farmaceuticamente aceitável ou derivado deste;de cerca de 5% a 90% em peso de etanol; e de cerca de 0,1% a 40% em pesode propileno glicol.

Em certas formas de realização preferidas, a composição deacordo com a invenção compreende de cerca de 0,01% a cerca de 10% empeso de fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivadodo mesmo; de cerca de 10% a cerca de 80% em peso de etanol; e de cerca de1% a cerca de 30% em peso de propileno glicol.

Em certas formas de realização preferidas, a composição deacordo com a invenção compreende de cerca de 0,1% a cerca de 0,8% empeso de fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivadodo mesmo; de cerca de 20% a cerca de 60% em peso de etanol; e de cerca de4% a cerca de 6% em peso de propileno glicol.

Em certas formas de realização preferidas, a composição deacordo com a invenção compreende em um volume de 1 ml: de cerca de 100μg/ml a cerca de 800 μ&^ηι1 de fentanil base, cerca de 50% de etanol, cerca de5,2% de propileno glicol e água qs para 1 ml.

Em certas formas de realização o fentanil é utilizado na formade um sal farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de formas salinasadequadas de fentanil para o uso de acordo com a presente invenção incluempor exemplo e sem limitação, as formas salinas de cloridreto, cloreto, sulfato,tartarato ou citrato. Em certas formas de realização preferidas, o fentanil éutilizado como a base livre nas formulações da presente invenção.

Em certas formas de realização preferidas, o fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo, será utilizadona formulação em uma concentração de cerca de 0,05 mg/ml a cerca de 15mg/ml, preferivelmente de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 10 mg/ml, maispreferivelmente de cerca de 1 mg/ml a cerca de 8 mg/ml (onde o peso éexpressado como peso de base de livre de fentanil).

Em certas formas de realização preferidas, a quantidade defentanil, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo;dispensada por dose unitária é de cerca de 10 μg a cerca de 10 mg,preferivelmente de cerca de 25 μg a cerca de 5 mg, mais preferivelmente decerca de 50 μg a cerca de 1600 μg.

Em formas de realização preferidas da presente invenção, aformulação é uma solução. Em certas formas de realização alternativas, aformulação é uma suspensão. Quando a formulação da presente invenção éuma suspensão, pode ser necessário agitar a composição antes dapulverização.

Em certas formas de realização preferidas, depois o fentanil,um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo, édissolvido no solvente orgânico, a formulação é preferivelmente incluída emum líquido carreador para a dispensação do fentanil, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo, porintermédio de um dispositivo de pulverização.

Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem mas nãosão limitados a água, tampão, solução salina, solução salina tamponada,solução de dextrose, propileno glicol, polietilenos glicóis, migliol e outros.

Em uma forma de realização específica, um carreador que pode ser usado naformulação farmacêutica da presente invenção é a solução salina tamponadacom fosfato ou uma solução salina tamponada. Em certas formas derealização preferidas o carreador é água. Em certas formas de realização, aágua na formulação está presente na forma de um tampão aquoso. O tampão épreferivelmente adaptado para estabilizar o pH da formulação no pH de cercade 5 a cerca de 12, preferivelmente no pH de cerca de 6 a cerca de 10, maispreferivelmente de cerca de 8 a cerca de 9,5. Os sistemas de tampão para ouso de acordo com a presente invenção incluem por exemplo e sem limitaçãoacetato de sódio/ácido acético, acetato de amônio/edentato de dissódio, ácidobórico/hidróxido de sódio, ácido ortofosfórico/hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio/carbonato de sódio, hidrogeno ortofosfato dedissódio/ácido cítrico e outros.

Outros componentes tais como conservantes, antioxidantes,tensoativos, intensificadores de absorção, intensificadores de viscosidade oupolímeros formadores de película, agentes de volume, diluentes, agentescorantes, agentes flavorizantes, modificadores de pH, adoçantes ou agentesmascaradores de sabor também podem ser incorporados na composição. Osagentes corantes adequados incluem óxidos de ferro vermelho, preto eamarelo e pigmentos FD&C tais como FD&C Azul N- 2, FD&C VermelhoN2 40 e outros. Os agentes flavorizantes adequados incluem hortelã,framboesa, alcaçuz, laranja, limão, toranja, caramelo, baunilha, sabores decereja uva, combinações destes e outros. Os modificadores de pH adequadosincluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácidomaléico, hidróxido de sódio e outros. Os adoçantes adequados incluemaspartame, acessulfame K, thaumatic e outros. Os agentes mascaradores desabor adequados incluem bicarbonato de sódio, resinas de troca iônica,compostos de inclusão de ciclodextrina, adsorbatos e outros.Os intensificadores de absorção para o uso de acordo com apresente invenção incluem, por exemplo, polissorbatos, ésteres de sorbitano,copolímeros de bloco de poloxâmero, PEG-35 óleo de mamona, PEG-40 óleode mamona hidrogenado, caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, glicerídeosPEG-8 caprílico/cáprico, lauril sulfato de sódio, sulfossuccinato de dioctila,polietileno lauril éter, etoxidiglicol, mono-di-caprilato de propileno glicol,monocaprilato de glicerol, ácidos graxos de glicerila etoxilados (C8-C18)5ácido oléico, ácido linoléico, caprilato/caprato de glicerila, monooleato deglicerila, monolaurato de glicerila, triglicerídeos caprílicos/cápricos,nonilfenóis etoxilados, estearatos de PEG-(8-50), ésteres de óleo de olivaPEG-6, ésteres de trioleína PEG-6, lecitina, succinato de d-alfa tocoferilpolietileno glicol 1000, policarbonato, glicocolato de sódio, taurocolato desódio, ciclodextrinas, ácido cítrico, citrato de sódio, triacetina, combinaçõesdestes e outros. Em certas formas de realização preferidas, o intensificador deabsorção é triacetina. Em certas formas de realização preferidas em que umintensificador de absorção é incluído na formulação, o intensificador deabsorção é incluído em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10%em peso da formulação, preferivelmente em uma quantidade de cerca de0,01% a cerca de 5% em peso da formulação.

Os agentes de volume para o uso de acordo com a presenteinvenção incluem por exemplo, celulose microcristalina, manitol, xilitol,amidos e outros. Em certas formas de realização preferidas, o agente devolume é manitol. Em certas formas de realização preferidas em que o agentede volume é incluído na formulação, o agente de volume é incluído em umaquantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10% em peso da formulação,preferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% em pesoda formulação.

Os polímeros que formam película para o uso de acordo com apresente invenção podem servir para diminuir a finura da pulverização, oângulo de pulverização e preferivelmente o espalhamento aumentando-se aviscosidade da composição. Como polímero formador de película, gomagelan, goma xantana, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, gelucire,poloxâmeros, ácido algínico, éster de propileno glicol, álcool polivinílico(PVA), polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de PVP/PVA, lubrajel,polímero de carboxivinila, polímeros e copolímeros de ácido acrílico, ácidometacrílico, acrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato de metila,metacrilato de etila, combinações destes e outros podem ser usados. Em certasformas de realização, um aumento na viscosidade da solução usandopolímeros que formam película ou coisa parecida fornece um aumento notamanho da gotícula quando administrada a partir do dispositivo depulverização. A química do polímero e o peso molecular do polímero tambémpode influenciar o diâmetro das gotículas.

Em certas formas de realização, as formulações de acordo coma invenção são preferivelmente empacotadas como uma solução de volumecontendo doses múltiplas em um sistema de pulverização por bombacompreendendo um recipiente selado adaptado com uma bomba de medição.

Em certas formas de realização alternativas as formulações deacordo com a invenção são preferivelmente empacotadas como uma soluçãode dose unitária única em um sistema de pulverização de bomba de doseunitária única compreendendo um recipiente selado adaptado com umabomba.

Tipicamente um paciente é tratado pela administraçãosublingualmente de 1 a 2 atuações, a partir da bomba de pulverização. Umaoutra vantagem da dispensação de pulverização sublingual é a capacidadepara dosar facilmente os pacientes em 1 ou 2 doses como requerido por umaúnica atuação. Isto tipicamente não é o caso com outras formas dedispensação de droga (emplastros, pastilhas, tabletes, supositórios).As pulverizações de ação por bomba são caracterizadas emrequerer a aplicação de pressão externa para a atuação, por exemplo, pressãomanual externa, mecânica ou eletricamente iniciada. Isto está em contrastecom os sistemas pressurizados, por exemplo, pulverizações de aerossolacionados por propelente, onde a atuação é tipicamente obtida peladispensação controlada de pressão por exemplo, pela liberação controlada deuma válvula.

Em certas formas de realização as pulverizações por bombasão preferidas visto que o uso de uma pulverização por bomba com aformulação da presente invenção permite a administração de gotículas oupartículas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons,preferivelmente pelo menos cerca de 20 mícrons, mais preferivelmente umdiâmetro médio de cerca de 20 a cerca de 200 mícrons e/ou preferivelmentetendo uma distribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500mícrons, preferivelmente de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons,preferivelmente de cerca de 20 mícrons a cerca de 100 mícrons, maispreferivelmente de cerca de 30 mícrons a cerca de 70 mícrons. Isto está emcontraste com um sistema pressurizado que pode resultar em partículasmenores do que 5 mícrons. As gotículas ou partículas líquidas tendo umdiâmetro de menos do que cerca de 5 mícrons têm o potencial para entrar nospulmões de um ser humano na administração. Tal entrada para os pulmõespode levar a um aumento na variabilidade de paciente para paciente naabsorção do fentanil. Além disso, a absorção de fentanil nos pulmões podelevar a uma absorção aumentada e efeitos colaterais aumentados, incluindo adepressão respiratória que pode ser fatal.

Em certas formas de realização preferidas, o tamanho dagotícula das formulações dispensadas fornece ainda um aumento na área desuperfície que é pulverizada sublingualmente como oposto a ser colocada soba língua com por exemplo, um conta gotas.Em certas formas de realização preferidas, o dispositivo dedispensação é um dispositivo tal como aqueles descritos nas Patentes U.S. N~6.866.566, 6.877.672, 6.772.915, 6.725.857, 6.705.493, 6.679.248, 6.578.741,6.527.144, 6.484.715, 6.478.196, 6.461.322, 6.446.839, 6.427.878, 6.367.473,6.364.166, 6.321.942, 6.234.366, 6.227.413, 6.059.151, 6.059.150, 6.055.979,5.944.222, 5.901.883, 5.813.570, 4.565.302, 4.532.967, 6.964.381, 6.860.411,6.824.020, 6.817.490, 6.585.172, 6.443.370, 6.427.680, 6.425.499, 6.401.987,6.398.074, 6.264.065, 5.950.877, 5.328.099, 5.301.846, e outras que sãodescritas em certas formas de realização como sendo adequadas para aadministração nasal.

Outros dispositivos adequados para o uso de acordo com asformulações da presente invenção são descritos nas Patentes U.S. N—6.808.085, 6.736.293, 6.732.955, 6.708.846, 6.626.379, 6.626.330, 6.626.328,6.454.185, 6.427.876, 6.427.684, 6.419.167, 6.405.903, 6.352.181, 6.308.867,6.257.461, 6.257.454, 6.250.509, 6.227.415, 6.209.760, 6.179.164, 6.109.547,6.062.430, 6.026.992, 5.992.704, 5.992.703, 5.988.449, 5.967.369, 5.964.417,5.950.879, 5.938.125, 5.927.559, 5.921.444, 5.893.484, 5.875.938, 5.862.962,5.860.567, 5.816.504, 5.813.570, 5.803.311, 5.791.518. 5.692.650, 5.655.689,5.584.417, 5.520.337, 5.519.980, 5.482.193, 5.469.989, 5.443.185, 5.439.177,5.437.398, 5.427.280, 5.395.032, 5.375.745, 5.368.201, 5.366.122, 5.366.122,5.335.823, 5.326.000, 5.323.936, 5.316.198, 5.301.841, 5.295.628, 5.289.946,5.277.334, 5.257.726, 5.228.586, 5.209.375, 5.203.840, 5.147.087, 5.115.980,5.110.052, 5.011.046, 4.958.752, 4.946.069, 4.944.430, 4.934.568, 4.921.142,4.871.092, 4.830.284, 4.826.048, 4.823.991, 4.821.923, 4.817.829, 4.776.498,4.762.475, 4.728.008, 4.726.747, 4.694.977, 4.694.976, 4.566.611, 6.851.583,6.824.021, 6.779.690, 6.776.312, 6.971.559, 6.948.640, 6.945.473, 6.938.802,6.933.850, 6.929.156, 6.918.514, 6.913.205, 6.866.168, 6.832.072, 6.830.163,6.817.490, 6.817.489, 6.811.060, 6.811.057, 6.805.301, 6.805.263, 6.789.750,6.789.706, 6.786.369, 6.783.035, 6.772.913, 6.769.579, 6.758.371, 6.752.298,6.742.677, 6.705.062, 6.698.627, 6.698.623, 6.663.019, 6.659.314, 6.659.307,6.655.550, 6.655.549, 6.651.846, 6.601.735, 6.595.395, 6.592.010, 6.588.629,6.581.852, 6.571.991, 6.554.160, 6.536.635, 6.527.149, 6.527.148, 6.488.185,6.471.097, 6.460.781, 6.460.740, 6.460.738, 6.446.841, 6.422.429, 6.409.049,6.398.079, 6.360.919, 6.349.856, 6.345.737, 6.343.722, 6.662.561, 6.315.169,6.273.303, 6.273.300, 6.261.274, 6.257.457, 6.234.363, 6.234.168,.6.221.054, 6.209.759, 6.189.741, 6.186.371, 6.155.496, 6.119.897, 6.105.826,6.021.930, 6.012.615, 5.988.496, 5.950.871, 5.931.386, 5.850.948, 5.803.318,5.799.810, 5.769.325, RE35.683, 5.692.492, 5.568.884, 5.566.865, 5.511.698,5.482.188, 5.476.198, 5.366.115, 5.337.923, 5.249.713, 5.237.797, 5.234.135,5.226.563, 5.190.192, 5.176.296, 5.127.548, 4.966.313, 4.91.840, 4.245.967,4.030.667, e outras.

Todas as patentes aqui relatadas são por meio desteincorporadas por referência em suas totalidades. Embora os dispositivos dedispensação divulgados nas patentes descritas acima possam ser adequadospara a administração nasal ou inalação, de acordo com certas formas derealização da presente invenção os dispositivos de dispensação sãoespecificamente adaptados para serem adequados para a administraçãosublingual de uma formulação líquida. Em certas formas de realização, osdispositivos utilizados para a prática da presente invenção incluemcomponentes fabricados pela Pfeiffer of America, Inc., por exemplo, odispositivo de dose unitária sublingual da Pfeiffer of America, Inc. referênciade artigo número 72772. Em outras formas de realização, o dispositivo é amontagem de aplicador de dose unitária sublingual da Pfeiffer of America,Inc.

Preferivelmente o dispositivo de acordo com a presenteinvenção é adaptado para a dispensação sublingualmente da formulaçãosublingual em uma maneira controlada preferivelmente tal que apenas asgotículas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons,preferivelmente pelo menos cerca de 20 mícrons, mais preferivelmente umdiâmetro médio de cerca de 20 a cerca de 200 mícrons sejam dispensadas aopaciente. Mais preferivelmente apenas as gotícuias tendo uma distribuição detamanho na faixa de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons,preferivelmente de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons,preferivelmente de cerca de 20 mícrons a cerca de 100 mícrons, maispreferivelmente de cerca de 30 mícrons a cerca de 70 mícrons.

Preferivelmente o dispensador é construído em um tal modoque o mesmo pode ser carregado e simultaneamente operado com segurançacom os dedos ou com três dedos de uma mão e pode ser usado, por exemplo,na maneira de uma pulverização sublingual. O dispensador pode serconstruído como um dispensador descartável que, a seguir do esvaziamentoda câmara de carreador, não deve ser recarregada e portanto pode serconstruída como um componente padrão simples, que recebe a bomba, aformulação, os canais e opcionalmente, válvulas ou fechos dentro de uminvólucro externo, que na vista lateral pode ser grosseiramente na forma T ouna forma Y.

Se o dispensador deve ser esvaziado em um único movimentoda bomba em porções sucessivas ou em um movimento completo da bomba enão deve ser recarregado, então o dispensador pode ser de modo substancialfirmemente fechado com respeito ao lado de fora na posição de partida.

Em certas formas de realização preferidas, o dispositivo dedispensação (por exemplo, tal como um dispositivo de bomba depulverização) inclui um mecanismo de bloqueio. Preferivelmente omecanismo de bloqueio permite a administração de uma única dose unitária epreferivelmente evita o abuso do fentanil, um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo ou derivado do mesmo, permitindo apenas a administração de umadose e travando outra administração por um certo período de tempo e/ouperíodo de tempo pré determinado. Em certas formas de realização, depois deum ou mais ciclos de atuação o atuador pode ser automaticamente transferidona posição de trava, de modo que para realizar um ciclo de atuação seguintealeatória ou deliberadamente uma dispensação deve ocorrer. O travamentopode ocorrer na posição de partida, posição de atuação e/ou uma posiçãointermediária e pode atuar tanto contra a atuação quanto contra o retorno oucontra um destes movimentos sozinhos e diversas posições de travamentocom a mesma ou ação de trava diferente são possíveis.

Em certas formas de realização, o dispositivo pode ser prémedido ou alternativamente, o dispositivo pode ser medido no dispositivo. Osdispositivos pré medidos preferivelmente contém doses previamente medidasou uma fração de dose em alguns tipos de unidades (por exemplo, quantidadede dose unitária única de solução, bolhas únicos ou múltiplos ou outrascavidades) que podem ser incluídos no dispositivo durante a fabricação oupelo paciente antes do uso. As unidades medidas pelo dispositivo típicas têmum reservatório contendo formulação suficiente para doses múltiplas que sãodispensadas como pulverizações medidas pelo próprio dispositivo quandoativado pelo paciente.

Fatores importantes a considerar com a fabricação dodispositivo são a reprodutibilidade da dose, a névoa de pulverização e adistribuição do tamanho da partícula/gotícula, que pode afetar a dispensaçãodo fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado domesmo, sob a língua. Mantendo a reprodutibilidade destes parâmetros atravésdo período de duração da expiração e garantindo a funcionalidade dodispositivo (por exemplo, mecanismo de pulverização, artigos eletrônicos,sensores) através do seu tempo de vida sob as condições de uso pelo pacienteé importante visto que qualquer alteração nestes parâmetros pode levar àvariabilidade na dosagem e absorção, que pode levar a efeitos colateraispotenciais.

A dose administrada de formulação de droga por pulverizaçãopode ser dependente das características de planejamento, reprodutibilidade edesempenho do sistema de fechamento do recipiente. Um dispositivoadequado que fornece a distribuição do tamanho de gotícula/partículadesejado é um fator importante para o desempenho correto do produto defentanil. Os parâmetros de atuação (por exemplo, força, velocidade, ponto poronde se pega e tempos de retorno) também devem ser considerados comrespeito ao dispositivo. Além disso, o dispositivo deve ser compatível com oscomponentes de formulação. Além disso, o dispositivo deve ser planejadopara evitar a medição parcial da formulação do fentanil, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo, quando usadade acordo com as instruções ao paciente para o uso.

Um dispositivo típico inclui uma unidade de base, um atuadorde descarga, um orifício para a formulação ser dispensada do dispositivo e umreservatório de carreador. Preferivelmente um reservatório é fornecido quecomo uma câmara de dispensa é enchida já na produção do dispositivo. Oreservatório de carreador preferivelmente define um conteúdo medido defentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado domesmo, a ser descarregado em uma única ativação.

De acordo com certas formas de realização da invenção, umreservatório ou um espaço deste que recebe o carreador é preferivelmenteuma forma alongada preferivelmente tendo uma parede espessa que éconstante na circunferência e comprimento do corpo do reservatório. O corpodo reservatório pode ser formado simplesmente por uma seção de um ococilíndrico de um plástico, de aço, tal como aço inoxidável, materialtransparente, tal como vidro ou coisa parecida de modo que a sua produçãoseja muito simples.

Preferivelmente um corpo atuador é fornecido em umaunidade do dispositivo, que é movível em relação ao orifício para ativar adescarga. Este corpo, no curso do movimento atuador, abre um fecho de umacâmara, por exemplo, por perfuração. O espaço dentro desta câmara podeestar em contato diretamente com o carreador no reservatório, acomodar ocorpo de liberação ou o reservatório pelo menos em parte e configurado comoum espaço de pressão que antes de ser aberto está em uma pressão elevada. Ocorpo de liberação pode ser formado diretamente pelo reservatório.

Preferivelmente durante uma parte do percurso de atuação aseguir da posição de partida uma pressão elevada é construída. Em umaporção subsequente do movimento de atuação continuando na mesma direção,o carreador é dispensado da pressão em um dos lados e comunicado aoorifício de carreador deste lado. Como tal, devido à atuação da pressão nolado, o meio é empurrado do reservatório e através do orifício.

Tipicamente conforme a formulação líquida deixa o orifício, asgotícuias líquidas seguem uma trajetória que é influenciada pela forma doorifício do dispositivo. Em certas formas de realização, o tamanho dagotícula, geometria da pulverização e o padrão de pulverização sãodependentes do planejamento da bomba e/ou das propriedades da formulação.Em certas formas de realização, a orientação do atuador, planejamento dabomba e das propriedades da formulação influenciarão a simetria e a forma dapulverização.

Em certas formas de realização, o dispositivo da presenteinvenção inclui ainda um tampão. Preferivelmente o tampão compreende ummaterial que impede ou substancialmente impede a absorção do fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo. Um tampãoadequada para o uso de acordo com o dispositivo da presente invenção é, porexemplo, um tampão comercializada pela West Pharmaceutical Services, Inc.Em certas formas de realização preferidas, o tampão tem a seguintecomposição e característica: 1) elastômero: bromobutila e/ou clorobutila; 2)reforço: material inerte; e 3) sistema de cura: não convencional.

Em certas formas de realização, o dispositivo inclui ainda umagaxeta. Preferivelmente a gaxeta compreende um material que impede ousubstancialmente impede a absorção do fentanil, sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, ou derivado do mesmo. Uma gaxeta adequada para o usode acordo com o dispositivo da presente invenção é, por exemplo, um tampãocomercializado pela West Pharmaceutical Services, Inc. Em certas formas derealização preferidas, a gaxeta tem a seguinte composição e característica: 1)elastômero: bromobutila e/ou clorobutila; 2) reforço: material inerte; e 3)sistema de cura: não convencional.

A distribuição do tamanho da gotícula pode ser determinadautilizando-se qualquer método confiável conhecido por uma pessoa dehabilidade na técnica. Um tal método usa os dispositivos de difração a laser,tal como, por exemplo, o Malvern Spraytec® com o software RT Sizer. UmMalvern Mastersizer S, da Malvern Instruments Limited (U.K.), o dispositivotambém pode ser usado para determinar a distribuição de tamanho. UmMalvern Mastersize S é um analisador de tamanho de partícula modular queoferece versatilidade de medição. O mesmo pode medir o tamanho da gotículada pulverização assim como amostras úmidas e secas. As partículas de sub-mícron a uns poucos milímetros podem ser medidas com o MalvernMastersizer S.

Além disso, as estações de atuação automatizada para os testesde bioequivalência in vitro comparativos ou outros testes para diminuir avariabilidade associada com a atuação manual também podem ser usadas quandoda determinação da distribuição de tamanho da gotícula. Qualquer uma de taisestações de atuação automatizada conhecidas por uma pessoa de habilidade podeser aplicável na prática da presente invenção. Um exemplo de um tal dispositivoé a Estação de Atuação MightyRunt pela Innova Systems, Inc. Em uma forma derealização preferida, um MightyRunt é equipado com um ventilador de exaustãoanexo. Em uma outra forma de realização, o MightyRunt é equipado ainda comuma balança Mettler Toledo Modelo AT201.Outros agentes ativos

Embora a invenção aqui descrita tenha sido descrita comrespeito ao fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ouderivado do mesmo, é considerado que outros agentes ativos farmacêuticos,particularmente aqueles adequados para a administração sublingual, podemser usados de acordo com a presente invenção. Por exemplo, em certas formasde realização, outros opióides analgésicos que são adequados para aadministração sublingual podem ser usado no lugar do fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo. Certosopióides analgésicos para o uso de acordo com a presente invenção incluem,por exemplo e sem limitação, alfentanil, sufentanil, buprenorfina, butorfanol,codeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona,morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, tramadol e outros.

Em certas formas de realização o composto ativo é umanalgésico, antagonista opióide, agente anti-enxaqueca, agente anti-emético,agente anti-epiléptico, agente anti-hipertensivo, agente anestésico,canabinóide, antagonista de canabinóide, agonista inverso de canabinóide,endocanabinóide, encefalina, análogos ou derivados destes ou misturas dosmesmos.

Os analgésicos úteis na presente invenção incluem, mas nãosão limitados a, alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, fenpipramida,hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina,nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, piritramida, propoxifeno,sufentanil, tilidina, tramadol, análogos ou derivados destes ou misturas dosmesmos.

Os antagonistas de opióide úteis na presente invenção incluem,mas não são limitados a, naloxona, naltrexona, nalmefeno, análogos ouderivados destes ou misturas dos mesmos.

Os agentes anti-enxaqueca úteis na presente invenção incluem,mas não são limitados a, almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano,rizatriptano, sumatriptano, zolmitriptano, alcalóides de ergotina, proxibarbal,lisurida, metisergida, clonidina, pizotifeno, análogos ou derivados destes emisturas dos mesmos.

Os agentes anti-eméticos úteis na presente invenção incluem,mas não são limitados a bromoprida, domperidona, granisetron, ondansetron,tropisetron, metoclopramida, piridoxina, escopolamina, tietilperazina,análogos ou derivados destes ou misturas dos mesmos.

Os agentes anti-epilépticos úteis na presente invenção incluem,mas não são limitados a barbituratos, carbamazepina, etossuximida,mesuximida, fenitoína, primidona, sultiam, ácido valpróico, vigabatrina,análogos ou derivados destes ou misturas dos mesmos.

Os agentes anti-hipertensivos úteis na presente invençãoincluem, mas não são limitados a diltiazem, clonidina, nifedipina, verapamil,isossorbida-5-mononitrato, nitratos orgânicos, agentes usados no tratamentode distúrbios cardíacos, análogos ou derivados destes ou misturas dosmesmos.

Os anestésicos úteis na presente invenção incluem, mas nãosão limitados a benzocaína, bupivacaína, dibucaína, etidocaína,levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, oxibuprocaína, piperocaína,prilocaína, procaína, proparacaína, ropivacaína, tetracaína, xilocaína,desflurano, enflurano, isoflurano, sevoflurano, benzonatato, diclonina,cetamina, fenol, propofol, análogos ou derivados destes ou misturas dosmesmos.

Os canabinóides úteis na presente invenção incluem, mas nãosão limitados a delta-8-tetraidrocanabinol, delta-9-tetraidro-canabinol,canabidol, olivetol, canabinol, canabigerol, nabilona, ácido delta-9-tetraidrocanabinótico, o canabinóide não psicotrópico 3-dimetilnepti ácido carboxílico11 homologina 8, delta-8- tetraidrocanabinol, sais farmaceuticamenteaceitáveis destes, complexos destes, derivados destes ou misturas dosmesmos. Um canabinóide particularmente preferido é o delta-9-tetraidrocanabinol, também conhecido como dronabinol.

Além disso, agentes ativos tendo um índice ou faixaterapêutica estreita (por exemplo, em que pequenas variações nos níveissangüíneos da droga causa mudanças na eficácia ou toxicidade destedroga) podem ser particularmente adequados para o uso de acordo com apresente invenção. Tais agentes ativos incluem por exemplo e semlimitação, digoxina, levotiroxina, aminoglicosídeos (por exemplo,gentamicina, tobramicina), antiarrítimicos (por exemplo, procainamida,quinidina), teofilina, antineoplásticos, busulfan, metotrexato, 6-MP,carboplatina, antidepressivos (por exemplo, litia), anticonvulsivos (porexemplo, fenitoína, carbamazepina, valproato sódico, ácido valpróico),antipsicóticos, anticoagulantes (por exemplo, warfarina), ciclosporina eoutros.

A presente invenção será agora mais completamente descritacom referência aos exemplo anexos. Deve ser entendido, entretanto, que aseguinte descrição é apenas ilustrativa e não deve ser interpretada de nenhummodo como uma restrição na generalidade da invenção especificada acima.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO

PREFERIDAS

EXEMPLO 1

No Exemplo 1, uma formulação de fentanil sublingual foipreparada tendo uma concentração de 0,5 mg/ml. A formulação está listada naTabela 1 abaixo:

Tabela 1

<table>table see original document page 40</column></row><table>

EXEMPLO 2No Exemplo 2, uma formulação de fentanil sublingual foipreparada tendo uma concentração de 0,5 mg/ml. A formulação está listada naTabela 2 abaixo:

Tabela 2

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Contém citrato de fentanil equivalente a 0,5 mg/ml de fentanil base

EXEMPLO 3

No Exemplo 3, uma formulação de fentanil sublingual foipreparada tendo uma concentração de 0,5 mg/ml. A formulação está listada naTabela 3 abaixo:

Tabela 3

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EXEMPLO 4

No Exemplo 4, uma formulação de fentanil sublingual foipreparada tendo uma concentração de 0,5 mg/ml. A formulação está listada naTabela 4 abaixo:

Tabela 4

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EXEMPLO 5No Exemplo 5, uma formulação de fentanil sublingual foipreparada tendo uma concentração de 0,5 mg/ml. A formulação está listada naTabela 5 abaixo:

Tabela 5

Ingrediente PorcentagemConcentração de fentanil Base porcentagem para fabricar 0,5 mg/mlEtanol% (v) QSPropileno glicol% (v) 5Migliol% (v) 50%

Preparação de Formulações (Exemplos 1 a 5)

1. A quantidade calculada de fentanil base ou citrato defentanil foi pesada em um recipiente de vidro tarado.

2. A quantidade calculada de álcool foi adicionada aorecipiente e misturada para dissolver o fentanil.

3. Propileno glicol foi pesado e adicionado à solução defentanila.

4. Água ou Tampão ou Migliol foram pesados, adicionados àsolução de fentanil e misturados por 2 min.

5. Os ingredientes inativos (Manitol, Triacetina ou TW80)foram adicionados no final e bem misturados.

6. A solução final foi turbilhonada por 3 min. Depois demisturar, as formulações foram armazenadas em refrigerador para estudosadicionais.

EXEMPLO 6

No Exemplo 6, três coelhos pesando de 2 a 3 kg foram usadospara estudar a biodisponibilidade da administração sublingual dos Exemplos 1a 5 em comparação com a injeção IV da formulação como uma referência. Oscoelhos foram primeiro anestesiados por gás Isoflurano como necessário paramanter os coelhos imobilizados por aproximadamente 15 a 20 min.

Para cada formulação, os coelhos do estudo receberam umadose única de 0,1 ml (equivalente a 50 μg de fentanil base) pela administraçãosublingual e IV. Para os estudos sublinguais, a dose da formulação líquida foiadministrada por debaixo da língua usando uma garrafa de pulverização. Asamostras de sangue (1 ml por amostra) foram obtidas através de um cateterinstalado dentro da veia da orelha.

As amostras de sangue foram coletadas na referência de tempozero e a 5, 10, 20, 45, 60 e 120 min depois da dose única. As amostras foramimediatamente esfriadas e o plasma foi separado pela centrifugação dentro de2 a 3 horas da coleta de sangue. As amostras foram armazenadas a -20° C atéensaiadas. Depois da recuperação da anestesia, os animais foram retornadospara as suas gaiolas. Estes animais foram restados nas gaiolas por pelo menos5 a 7 dias antes que eles pudessem ser reutilizados para outros testes.Coleta & Separação de Plasma

O sangue foi coletado de coelhos em tubos de 3 ml contendo7,5% de EDTA e centrifugados a 3.000 RPM por 15 min para remover ascélulas sangüíneas e outros materiais insolúveis. O plasma foi decantado emum tubo silanizado e mantido congelado a -20° C até o ensaio.

Extração de Plasma

Para cada amostra de plasma (0,5 ml), 100 μΐ de Sufentanil(IS) e 100 μl de NaOH 5 M (para a desnaturação da proteína) foramadicionados. O fentanil foi extraído com 1 ml de 1-clorobutano misturando-sepor turbilhonamento por 15 min. Depois de centrifuga a 12000 RPM por 5min e secagem por congelamento por 10 min (para quebrar qualqueremulsão), a camada orgânica superior foi decantada e evaporada até a securausando uma corrente suave de nitrogênio. O resíduo de extração foireconstituído com 100 μΐ de metanol seguido pela mistura porturbilhonamento por 5 min e sonificando por 3 min, depois um volume de 3μl foi injetado no sistema de GC-MS.

Resultados e Discussão

Concentração Plasmática vs Perfis de TempoOs perfis de concentração plasmática-tempo de fentanil emcoelhos a seguir da administração IV e sublingual de 0,1 ml (equivalente a 50μg de fentanil base) são dados nas seguintes tabelas (Tabelas 6A a 10B).

As tabelas 6A e 6B fornecem os perfis de concentraçãoplasmática-tempo para o Exemplo 1.

Tabela 6A

(Exemplo 1 intravenoso)

<table>table see original document page 44</column></row><table>

Tabela 6B

(Exemplo 1 sublingual)

<table>table see original document page 44</column></row><table>

Nas Tabelas 7A e 7B estão os perfis de concentraçãoplasmática-tempo para o Exemplo 2.

Tabela 7A

(Exemplo 2 intravenoso)

<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>

Tabela 7B

(Exemplo 2 sublingual)

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Tabela 8A

(Exemplo 3 intravenoso)

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Tabela 8B

(Exemplo 3 sublingual)

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Nas Tabelas 9A e 9B estão os perfis de concentraçãoplasmática-tempo para o Exemplo 4.

Tabela 9A

(Exemplo 4 intravenoso)

<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>

Tabela 9B

(Exemplo 4 sublingual)

<table>table see original document page 46</column></row><table>

Nas Tabelas 10A e 10B estão os perfis de concentraçãoplasmática-tempo para o Exemplo 5.

Tabela 10A

(Exemplo 5 intravenoso)

<table>table see original document page 46</column></row><table>

Tabela 10B

(Exemplo 5 sublingual)

<table>table see original document page 46</column></row><table>

Parâmetros Farmacocinéticos

Os parâmetros farmacocinéticos concentração plasmática depico (Cmàx), Tempo para atingir a Cmáx (Tmáx), Meia-Vida (ti/2), Área sob acurva (AUC) e Depuração do corpo total (CL) obtidos depois dasadministrações de droga sublingual ou IV são tabulados nas seguintes tabelas(Tabelas 11 a 15). Também, as curvas de concentração plasmática-tempodepois da administração IV e doses sublinguais de fentanil são mostradas nasFiguras 1 a 10.

Tabela 11

(Exemplo 1 intravenoso e sublingual)

<table>table see original document page 47</column></row><table>

Tabela 12

(Exemplo 2 intravenoso e sublingual)

<table>table see original document page 47</column></row><table>

Tabela 13

<table>table see original document page 47</column></row><table>

Tabela 14

(Exemplo 4 intravenoso e sublingual)

<table>table see original document page 47</column></row><table>

Tabela 15

(Exemplo 5 intravenoso e sublingual)

<table>table see original document page 47</column></row><table>As concentrações máximas foram atingidas em cerca de 20minutos para todas as formulações depois da administração sublingual. Houvevariabilidade inter-indivíduo considerável em ambas as vias de administração.

A concentração plasmática mensurável depois da administração sublingual foidemonstrável depois de 120 min na maioria das formulações de teste. Emconclusão, a administração de fentanil sublingual mostrou bom perfil deabsorção comparada com IV.

EXEMPLO 7

No Exemplo 7, um estudo foi conduzido para determinar asfarmacocinéticas de uma formulação preparada de acordo com o Exemplo 1depois de aumentar a dose da administração sublingual em voluntáriossaudáveis sob condições de jejum. O estudo também foi conduzido paradeterminar a segurança e tolerabilidade de uma pulverização sublingual defentanil preparada de acordo com o Exemplo 1 em seres humanos.

O estudo foi um planejamento de dose ascendente e repetidade centro único, de dose única, cego único, seqüencial em pacientes do sexomasculino saudáveis. Os seguintes tratamentos foram para ser administradossob condições de jejum:

Tratamento A (Teste 1): Uma pulverização sublingual de 1mg/ml de Fentanil (1 χ 100 μg de dose)

Tratamento B (Teste 2): Uma pulverização sublingual de 4mg/ml de Fentanil (1 χ 400 μg dose)

Tratamento C (Teste 2): Duas pulverizações sublinguais de 4mg/ml de Fentanil (1 χ 800 μg de dose)

Tratamento D (Placebo-Teste 1): Uma pulverização sublingualde 1 mg/ml de Placebo (1 χ 100 μg de dose)

Tratamento E (Placebo-Teste 2): Uma pulverização sublingualde 4 mg/ml de Placebo (1 χ 400 μg de dose)

Tratamento F (Placebo-Teste 2): Duas pulverizaçõessublinguais de 4 mg/ml de Placebo (1 χ 800 de dose)

Os produtos foram para serem administrados a nove (9)voluntários do sexo masculino saudáveis de acordo com o seguinteplanejamento na Tabela 16 abaixo:

Tabela 16

<table>table see original document page 49</column></row><table>

Em cada período, os pacientes foram para chegar no local daclínica pelo menos 10 horas antes da dosagem. Depois de um jejum durante anoite supervisionado, uma única dose oral da formulação designada foioralmente administrada pela manhã. Os pacientes foram permitidos deixar olocal da clínica depois da retirada do sangue em 24 horas. O período delimpeza foi para ser de pelo menos 14 dias; a duração deste estudo foi previstaser de aproximadamente 5 a 6 semanas. Como pelo protocolo, cada doseseqüencial foi para ser separada por uma limpeza de pelo menos 14 dias, quecorresponde a mais do que 10 vezes a meia-vida esperada da porção a sermedida. Entretanto, durante o estudo os períodos 1 e 2 foram separados poruma limpeza de 15 dias e períodos de 2 e 3 foram separados por uma limpezade 13 dias. Visto que a meia-vida esperada do fentanil é relatada ser deaproximadamente 6,4 horas, é julgado que estes desvios de lavagem nãodevem afetar a conclusão do estudo. Além disso, nenhuma influência colateralfoi observada no começo dos segundo e terceiro períodos.

Avaliações Farmacocinéticas

As amostras de sangue para as medições farmacocinéticasforam coletadas antes de e até 24 horas (amostragem em série) depois de cadaadministração de droga. As concentrações de droga produzidas pelaadministração das formulações estudadas foram usadas para derivar osparâmetros farmacocinéticos listados nas Tabelas 17 e 18 abaixo.

Seis (6) pacientes foram incluídos na análise estatística. Umresumo dos parâmetros farmacocinéticos não normalizados é apresentado naTabela 17 e um resumo dos parâmetros farmacocinéticos normalizados sãoapresentados na Tabela 18. As concentrações plasmáticas médias medidasversus o perfil de tempo, produzidos pela administração dos produtos de teste,estão representados na Figura 11, ao passo que as concentrações médiastransformadas em In versus o perfil de tempo é apresentada na Figura 12.

Os parâmetros farmacocinéticos de interesse para este estudoforam Cmáx, AUCo0, AUCx, AUCT/oo, Kd, Tmáx, T1/2ei, Cl/F e VzZF.

Tabela 17 Parâmetros Farmacocinéticos

Fentanil (n = 6)

Dados Não Normalizados

<table>table see original document page 50</column></row><table>

Para Tmáx a média é apresentada e a análise estatística está fundamentada emgrupo.Tabela 18

Dados Normalizados para a dose de 100 μg

<table>table see original document page 51</column></row><table>

Para Tmáx a média é apresentada e a análise estatística está fundamentada emgrupo.

1 = Diferente do que o Teste -1 (p < 0,05)

2 = Diferente do que o Teste-1 (p < 0,01) N.S. = Não Significante (p > 0,05)

Definição dos Parâmetros de Farmacocinética

Cmax: Concentração plasmática máxima (ng/ml).Tmáx: Tempo de concentração plasmática medida máxima; seisto ocorre em mais do que um ponto de tempo, Tmáx é definida como oprimeiro ponto de tempo com este valor (hora).

Clqc: Ultima concentração quantificável (ng/ml).

Tlqc : Tempo da última concentração plasmática quantificável(hora).

AUCt: Área Acumulativa Sob a Curva da concentraçãoplasmática-tempo calculada de 0 a TLQC usando o método Trapezoidal(ngh/ml) e calculada de acordo com a seguinte equação:

<formula>formula see original document page 52</formula>

onde Ntlqc é o número da amostra relacionada com o Tlqo

AUC00: Área Extrapolada sob a curva da concentraçãoplasmática-tempo até o infinito (ng.h/ml).

<formula>formula see original document page 52</formula>

AUCt/oo: Porcentagem relativa de AUCt com respeito à AUC00

<formula>formula see original document page 52</formula>AUCtao ,

Tlin : Ponto de tempo onde a eliminação linear de Iog começa(hora).

K6I: Constante da taxa de eliminação média aparente estimadapor uma análise de regressão dos quadrados mínimos não linear; um mínimode três valores são requeridos no final da curva da concentração-tempo (hora"

Ti/2ei· Meia-vida de eliminação (hora).

<formula>formula see original document page 52</formula>

Kel

Cl/F: Depuração aparente (ml/h/kg)

Vz/F: Volume aparente de distribuição (ml/kg)

<formula>formula see original document page 52</formula>

*Dose expressada por peso (kg)

Como mencionado na Tabela 11, os parâmetros para que umadiferença estatisticamente significante fosse observada entre a dose de 100 μge a dose de 400 μg normalizada foram AUCT, In(AUCx) e AUCT/oo e oparâmetro para o qual uma diferença estatisticamente significante fosseobservada entre a dose de 100 μg e a dose de 800 μg normalizada foi AUCT/oo.Nenhuma diferença estatisticamente significante foi observada para qualquerum dos outros parâmetros farmacocinéticos sob estudo.

O valor Cmáx médio da dose de 100 μg foi de 172,0 pg/mlenquanto que para a dose de 400 μg, o mesmo foi de 708,0 pg/ml e para adose de 800 μg, o mesmo foi de 1270,4 pg/ml. Uma vez normalizado para adose de 100 μg, o valor médio Cmáx médio da dose de 400 μg foi de 177,0pg/ml e para a dose de 800 μg, foi de 158,8 μg/ml.

O Tmáx médio foi de 0,50 hora para a dose de 100 μg e para adose de 400 μg e 0,75 hora para a dose de 800 μg.

O valor AUCt médio da dose de 100 μg foi de 472,6 pg"h/mlenquanto que para a dose de 400 μg, o mesmo foi de 3556,1 pgh/ml e para adose de 800 μg, o mesmo foi de 5417,3 pgh/ml. Uma vez normalizado para adose de 100 μg, o valor AUCt médio da dose de 400 μg foi de 889,0 pgh/mle para a dose de 800 μg, o mesmo foi de 677,2 pg.h/ml.

O valor de AUCo0 médio da dose de 100 μg foi de 817,9pg h/ml enquanto que para a dose de 400 μg, o mesmo foi de 4242,6 pg h/ml epara a dose de 800 μg, o mesmo foi de 5726,8 pgh/ml. Uma vez normalizadopara a dose de 100 μg, o valor AUCo0 médio da dose de 400 μg foi de 1060,7pg h/ml e para a dose de 800 μg, o mesmo foi de 715,9 pg h/ml.

A razão AUCtz00 foi de aproximadamente 55% para a dose de100 μg, 81% para a dose de 400 μg e 94% para a dose de 800 μg.

O Kd médio foi de 0,2008 hora"1 para a dose de 100 0,1593hora"1 para a dose de 400 μg e 0,1782 hora"1 para a dose de 800 μg, enquantoque o valor média T1/2ei foi de 3,70 horas, 5,20 horas e 3,89 horas seguindo amesma ordem.

O Cl/F médio foi de 1718,8 ml/h/kg para a dose de 100 μg,1532,2 ml/h/kg para a dose de 400 μg e 1837,3 ml/h/kg para a dose de 800μg, enquanto que o Vz/F médio foi de 9070,2 ml/kg para a dose de 100 μg ,foi de 10470,4 ml/kg para a dose de 400 μg e foi de 10307,7 ml/kg para adose de 800

A variação intra-paciente foi de 36,79%, 37,05% e 28,88%para Cmáx, AUCt e AUCo0, respectivamente.Avaliação de Segurança

Os parâmetros de segurança incluíram a ocorrência de efeitosadversos, medições de sinais vitais, taxa respiratória, saturação de oxigênio dosangue pela oximetria de pulso do dedo, ECG e parâmetros de laboratórioclínico.

Todos os eventos adversos foram espontaneamente relatadospelos voluntários, observados pelo Investigador Clínico (ou delegados) ouevocados pelo questionamento geral pelo corpo clínico. Os eventos adversostambém foram relatados na conclusão do formulário "Questionário sobre oGosto da Medicação ao Paciente", que foi pré-carregado logo depois dadosagem. Para os propósitos do estudo, o período de observação para cadapaciente individual prolongou-se do tempo que o paciente deu oconsentimento informado até dentro de 7 dias a seguir da últimaadministração de droga.

Resultados de Segurança:

Todos os nove pacientes experienciaram um total de cento evinte e sete (127) eventos adversos durante o estudo. Nenhum evento adversosério foi registrado neste estudo. Vinte eventos adversos (8 tipos diferentes)foram reportados depois da administração de dose única do produto do Teste1 (A), cinqüenta e seis eventos adversos (26 tipos diferentes) foram relatadosdepois da administração de dose única do produto de Teste 2 (B), vinte e doiseventos adversos (19 tipos diferentes) foram relatados depois daadministração de dose única do produto de Teste 2 (C), dez eventos adversos(8 tipos diferentes) foram relatados depois da administração de dose única doproduto de Placebo-Teste 1 (D), onze eventos adversos (9 tipos diferentes)foram relatados depois da administração de dose única do produto dePlacebo-Teste 2 (E) e doze eventos adversos (8 tipos diferentes) foramrelatados depois da administração de dose única do produto de Placebo-Teste2 (F). Dois (2) eventos adversos associados com os resultados de teste delaboratório após o estudo foram imputados a três formulações.

Seis pacientes (100%) relataram eventos adversos depois daadministração da formulação de Teste 1 (A), seis pacientes (100%) relatarameventos adversos depois da administração da formulação de Teste 2 (B)5 doispacientes (100%) relataram eventos adversos depois da administração daformulação de Teste 2 (C), três pacientes (100%) relataram eventos adversosdepois da administração da formulação de Placebo-Teste 1 (D), três pacientes(100%) relataram eventos adversos depois da administração da formulação dePlacebo-Teste 2 (E) e três pacientes (100%) relataram eventos adversosdepois da administração da formulação de Placebo-Teste 2 (F). Os eventosadversos pelo sistema de Classe de Órgãos estão listados na Tabela 19.

Os eventos distensão abdominal, dor abdominal, dorabdominal superior, ansiedade, humor deprimido, diarréia, distúrbio naatenção, vertigem (10 episódios de 11), boca seca, pele seca, disgeusia, dor decabeça, fadiga (6 episódios de 7), sensação de frio, sensação de embriagado,sensação de calor, sensação de relaxação, calor do climatério, hiperidrose,hipoestesia oral, hipoestesia, congestão nasal, náusea, desconforto oral,palidez, parestesia oral, prurido, sensação de preguiça, sonolência, distúrbioda fala, língua revestida e vômito foram avaliados estar possivelmenterelacionados com as drogas. Os outros eventos tosse, vertigem (1 episódio de11), fadiga (1 episódio de 7), dor musculoesqueletal, rinorréia e irritação dagarganta foram avaliados não estarem relacionados com as drogas do estudo.

O outro evento a nasofaringite foi avaliada estar improvavelmente relacionadacom as drogas de estudo.<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>Conclusões

Os parâmetros farmacocinéticos foram bem definidos para astrês doses (100 μ§, 400 e 800 μg) administradas neste estudo. Cmax eAUCoo parecem ser proporcionais, AUCt é compatível com aproporcionalidade da dose entre a 400 μg e 800 μg. Além disso, as duasformulações de fentanil (1 mg/ml e 4 mg/ml de pulverização sublingual emdoses de 100 μg, 400 μg e 800 μg) administrados durante o estudo foram bemtoleradas na maioria dos pacientes. Nenhum paciente participante nos testesrelataram eventos adversos sérios durante o curso deste estudo.

Exemplos 8 a 12

Experimentos de Permeação In Vitro

As características de permeação de formulações de fentanilforam estudadas usando tecidos EpiOrais (ORL-100). EpiOral da MatTekCorp é usado como modelo para triar a absorção de droga sublingual deformulações farmacêuticas. O tecido EpiOral da MatTek consiste de célulasepiteliais normais, derivadas de ser humano. As células foram cultivadas paraformar modelos de camada múltipla, altamente diferenciados dos fenótiposbucais humanos (EpiOral). O modelo de tecido EpiOral exibe característicasmorfológicas e de crescimento equivalentes a in vivo que são uniformes ealtamente reprodutíveis. Morfologicamente, o modelo de tecido intimamentese iguala ao tecido humano natural, fornecendo assim um meio in vitro útilpara avaliar a permeabilidade in vivo de formulações farmacêuticas através damucosa sublingual.

Os tecidos EpiOrais, cultivados em insertos de cultura celularcom membrana com reforço de Teflon, foram enviadas pela MatTek Corp nasegunda para dispensação na terça de manhã. Todos os tecidos foram usadosnos experimentos de permeabilidade dentro de 72 horas do envio. Os insertoscontendo os tecidos foram enxaguados com água destilada antes do início dosexperimentos de permeação. A área de tecido para o ORL-100 é de 0,6 cm2.O compartimento recebedor (reservatórios) receberam 0,3ml de tampão de citrato de fosfato de pH 6,6 (solução recebedora). Oscompartimentos doadores (insertos de tecido) foram colocados nosreservatórios e enchidos com 0,5 ml de solução de droga (soluçãodoadora).

Os insertos foram movidos de reservatório parareservatório contendo fluido recebedor fresco em intervalos pré-determinados (2, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 30, 45, 60, 90 e 120 min). Depoisdos estudos de permeação tanto o fluido doador quanto o recebedorforam coletados em frascos para a análise pela HPLC. As concentraçõesdas soluções recebedora e doadora e o fluxo em cada intervalo de tempode permeação foram determinados.

EXEMPLO 8

No Exemplo 8, a permeação de fentanil base foi comparadacom a permeação de citrato de fentanil. As formulações e porcentagem depermeado em 2 horas estão listados na tabela abaixo:

Tabela 20

<table>table see original document page 61</column></row><table>

(b) tampão, (w) água

EXEMPLO 9

No Exemplo 9, o efeito de álcool na permeação deformulações de fentanil base foi testado. As formulações e porcentagem depermeado em 2 horas são listadas na Tabela abaixo:Tabela 21

<table>table see original document page 62</column></row><table>

(b)-tampão, (w)-água

EXEMPLO 10

NO Exemplo 10, os efeitos de PG (propileno glicol) sobre asformulações de fentanil foram testados. As formulações e porcentagem depermeado em 2 horas são listadas na tabela abaixo:

Tabela 22

<table>table see original document page 62</column></row><table>

EXEMPLO 11

No Exemplo 11, o efeito do pH sobre as Formulações deFentanil foi testado. As formulações e a porcentagem de permeado em 2 horassão listadas na tabela abaixo. Como indicado na tabela, a permeação defentanil através do tecido bucal foi dependente do pH da formulação. Porqueo fentanil tem valor de pKa (7,3 e 8,4) dentro da faixa de pH estudado, o seugrau de ionização mudou conforme o pH da formulação foi alterado. Osresultados na tabela abaixo indicam que as formulações ajustadas ao pH entre8 e 9 mostraram melhor permeabilidade e estabilidade física.

Tabela 23

<table>table see original document page 62</column></row><table>EXEMPLO 12

No Exemplo 12, diversos ingredientes incluindo hidroxipropilbeta ciclodextrina (HPBCD), manitol, polivinil pirrolidona (PVP), carbonatode propileno (PC), glicocolato de sódio (SG), lauril sulfato de sódio (SLS),triacetina, citrato de trietila e tween 80 (TW 80) foram adicionados àsformulações individualmente ou em combinação e estudado quanto ao seuefeito sobre a permeabilidade e estabilidade da solução. As Tabelas de 24 a 36resumem as formulações e resultados de permeação de formulaçõestamponadas e água contendo os excipientes acima.

Tabela 24

Resultados dos efeitos de Tampão e Agua sobre as Formulações deFentanil.

<table>table see original document page 63</column></row><table>

EXEMPLO #* CONC. DE FENTANIL BASE TAMPÃO OU ÁGUA ÁLCOOL °/Ω(ν) PG %(V) INGREDIENTES INATIVOS % DE PERMEADO EM 2 HORAS

(b)-tampão, (w)-água

<table>table see original document page 63</column></row><table>

Os resultados na Tabela 24 indicam que todas as formulaçõestamponadas tiveram características de permeabilidade similar como aqueladas formulações de controle exceto que a formulação tamponada contendo0,3% de Tween 80 que mostrou permeabilidade mais baixa. Todas asformulações de água exibiram permeabilidade mais baixa do que asformulações tamponadas.

Tabela 25

Efeito de HPBCD sobre as Formulações de Fentanil

<table>table see original document page 64</column></row><table>

Tabela 26

Efeito de Manitol sobre as Formulações de Fentanil

<table>table see original document page 64</column></row><table>

(b)-tampão, (w)-água

Tabela 27

Efeito de Polivinil Pirrolidona (PVP) sobre as Formulações de Fentanil

<table>table see original document page 64</column></row><table>

(b)-tampão, (w)-águaTabela 28

Efeito de Carbonato de Propileno (PC) sobre as Formulações de Fentanil

<table>table see original document page 65</column></row><table>

(b)-tampão, (w)-água

Tabela 29

Efeito de Glicocolato de Sódio (SG) sobre as Formulações de Fentanil

<table>table see original document page 65</column></row><table>

(b)-tampão, (w)-água

Tabela 30S

Efeito de Triacetina sobre as Formulações de Fentanil

<table>table see original document page 65</column></row><table>

(b)-tampão, (w)-água

Tabela 31

Efeito de Citrato de Trietila sobre as Formulações de Fentanil

<table>table see original document page 65</column></row><table>

(b)-tampão, (w)-águaTabela 32

Efeito de Tween 80 (TW 80) sobre as Formulações de Fentanil

<table>table see original document page 66</column></row><table>

(b)-tampão, (w)-água

Tabela 33

Efeito de Labrasol & SLS sobre a Formulações de Fentanil

<table>table see original document page 66</column></row><table>

(b)-tampão, (w)-água

Tabela 34

Efeito de Manitol & Triacetina sobre as Formulações de Fentanil

<table>table see original document page 66</column></row><table>

(b)-tampão, (w)-água

Tabela 35

Efeito de Manitol & TW 80 sobre as Formulações de Fentanil

<table>table see original document page 66</column></row><table>

(b)-tampão, (w)-águaTabela 36

Efeito de Triacetina & TW 80 sobre as Formulações de Fentanil

<table>table see original document page 67</column></row><table>

(b)-tampão, (w)-água

Os resultados indicam que a adição de excipientes individuaisincluindo HPBCD (Tabela 25), PVP (Tabela 27), PC (Tabela 28), Citrato deTrietila (Tabela 31) e Tween 80 (Tabela 32) à formulação diminuiu apermeabilidade de fentanil através de membranas bucais MatTekindependente da concentração de excipiente. Como mostrado na Tabela 26 eTabela 30, as formulações contendo 0,3% de Manitol e 0,5% de Triacetinamostraram características de permeabilidade similares como aquela daformulação de controle mas a permeabilidade diminuiu conforme asconcentrações destes excipientes individuais foram aumentadas nasformulações. Os estudos de estabilidade indicaram que um mínimo de 0,45%e 0,5% de concentração de manitol deve ser adicionado às formulações emtampão e água, respectivamente, para mantê-las estáveis. No caso deTriacetina, as formulações contendo concentrações de 0,5% ou mais altas detriacetina foram descobertas serem estáveis.

A permeação de fentanil das formulações contendo SG foimaior do que aquela das formulações de controle (Tabela 29). Também,observamos que a permeação de fentanil aumentou com o aumento daconcentração de SG na formulação.

Os resultados de permeação de fentanil através de tecidosbucais MatTek de formulações contendo combinação de excipientes sãomostradas nas Tabelas 33 a 36. A adição de Labrasol à formulação melhoroua estabilidade mas diminuiu a permeação de fentanil através dos tecidosbucais MatTek. Resultados similares foram observados com formulaçõescontendo labrasol e SLS. Entre todas as formulações contendo combinação deexcipientes, duas formulações, a do Exemplo 12-uu (0,15% de manitol, 0,4%de triacetina) e do Exemplo 12-bbb (0,2% de manitol, 0,2% de TW80),mostraram permeabilidade superior comparadas com a formulação decontrole. Nós observamos que a presença de manitol em formulações detriacetina não mostraram qualquer melhora na permeação. Por este motivo, aformulação contendo 0,5% de triacetina (Tabela 30) foi selecionada paraoutros estudos. Embora a formulação do Exemplo 12-bbb mostrasse boapermeabilidade a concentração de manitol foi aumentada para 0,3% paramelhorar a estabilidade do produto.

As formulações tanto de citrato de fentanil quanto de fentanilbase foram estáveis em todas as temperaturas estudadas. Os dados dos estudosde permeação de tecido in vitro, como mostrado na Tabela 3, mostraram que apermeação de fentanil das formulações de fentanil base foi de cerca de 10vezes mais alta do que as formulações de citrato de fentanil. As formulaçõescom água e tampão não mostraram nenhuma diferença significante napermeação de fentanil base através do tecido bucal. Nossos estudos tambémmostraram que a formulação de fentanil base contendo Miglyol tevepermeabilidade muito baixa. Entre os excipientes, a triacetina a 0,5% emanitol a 0,3% em combinação com 0,2% de TW 80 mostraram boapermeabilidade e estabilidade.

O transporte de fentanil através de tecidos bucais foidependente das concentrações de álcool etílico (etanol) e propileno glicol(PG) na formulação. O etanol é usado como um co-solvente para solubilizarfentanil base em formulações com base em água. Nesta investigação, nósobservamos que as formulações (com 1 mg/ml de fentanil base) contendomenos do que 20% de etanol precipitaram nas condições refrigeradas.Também, nós observamos que a permeação de fentanil através do tecido bucalfoi indiretamente proporcional às concentrações de etanol nas formulações(Tabela 21). Resultados similares foram observados com PG (Tabela 22). PGfoi útil no aumento da solubilidade de fentanil base em solução aquosa etambém na intensificação da permeação do fentanil base através dos tecidosbucais. As formulações contendo mais do que 5% de PG não mostrarammelhora significante na permeação de fentanil, entretanto, as viscosidades dasolução aumentaram proporcionalmente com as concentrações de PG. Asformulações contendo mais do que 5% de PG não mostraram boascaracterísticas de pulverização.

EXEMPLO 13

No Exemplo 13, uma formulação tendo os seguintesingredientes na Tabela 37 foi testada. A formulação não incluiu fentanil.

Tabela 37

<table>table see original document page 69</column></row><table>

A formulação foi pulverizada usando uma bomba depulverização nasal de dose múltipla de 0,10 ml pela Pfeiffer of America,Princeton, NJ e as gotícuias foram medidas usando um dispositivo MalvernMastersizer S, pela Malvern Instruments Ltd. Uma única depressão da bombade pulverização sublingual gerou uma névoa de pulverização que foi depoisanalisada quanto as partículas de pulverização. O tamanho de amostra para ovolume de dose, padrão de pulverização e distribuição de tamanho de gotículafoi de 25 pulverizações.

Volume de Gotícula

Na avaliação do volume de gotícula, 25 amostras depulverização foram avaliadas usando 5 números de acionamentos diferentespara cada amostra de pulverização os seguinte resultados foram medidos:

Média global = 100,4 μΐValor real único máximo = 103,2 μΐ

Valor real único mais baixo = 95,3 μΐ

Desvio padrão =1,1

Faixa = 7,9

Coeficiente de variação = 1,1%

Padrão de pulverização

Na avaliação do padrão de pulverização, 25 amostras depulverização foram avaliadas usando uma atuação manual a 30 mm do alvo.A formulação foi tingida com azul de metileno e os seguintes resultados depadrão de pulverização foram medidos:

Diâmetro pequeno [mm]

Min: 35,4

Média: 50,6

Máx: 62

s: 7,00

Diâmetro maior [mm]

Min: 40

Média: 56,9

Máx: 67

s: 6,01

Angulo de pulverização

min: 64°

média: 83,3°

máx: 94°

min :

s: 7,03

Razão (diâmetro maior/menor)

min: 1,04

média: 1,13

máx: 1,33s: 0,073

Distribuição de tamanho da gotícula

Na avaliação da distribuição de tamanho da gotícula, 25amostras de pulverização foram avaliadas usando uma atuação manual a 30mm do alvo. Os seguinte resultados de distribuição de tamanho da gotículaforam medidas:

Porcentagem compartilhada de diâmetros de gotícula a 10 g [%]

<table>table see original document page 71</column></row><table>

10% dos diâmetros das gotícula são menores do que o valor indicado [g]

<table>table see original document page 71</column></row><table>

50% dos diâmetros das gotícuias são menores do que o valor indicado [g]

<table>table see original document page 71</column></row><table>

90% dos diâmetros das gotículas são menores do que o valor indicado [g]

<table>table see original document page 71</column></row><table>

EXEMPLO 14

No Exemplo 14, uma formulação tendo os seguintesingredientes da Tabela 38 foi testada. A formulação não inclui fentanil.

Tabela 38

<table>table see original document page 72</column></row><table>

A formulação foi pulverizada usando uma bomba depulverização nasal de dose múltipla de 0,10 ml da Pfeiffer of America,Princeton, NJ e as gotículas foram medidas usando um dispositivo MalvernMastersizer S, da Malvern Instruments Ltd. Uma única depressão da bombade pulverização sublingual gerou uma névoa de pulverização que foi depoisanalisada quanto as partículas da pulverização. O tamanho da amostra para ovolume de dose, padrão de pulverização e distribuição de tamanho da gotículafoi de 25 pulverizações.

Volume da Gotícula

Na avaliação do volume de gotícula, 25 amostras depulverização foram avaliadas usando 5 números de acionamento diferentes osseguintes resultados foram medidos:

Valor médio global = 101,5 μΐ

Valor real único máximo =103,7 μΐValor real único mais baixo = 96,1 μΐDesvio padrão = 1,3Faixa = 7,6

Coeficiente de variação = 1,2%

Padrão de pulverização

Na avaliação do padrão de pulverização, 25 amostras depulverização foram avaliadas usando uma atuação manual a 30 mm do alvo.

A formulação foi tingida com azul de metileno e os seguintes resultados depadrão de pulverização foram medidos:

<table>table see original document page 73</column></row><table>

Diâmetro maior

<table>table see original document page 73</column></row><table>

ângulo de pulverização

<table>table see original document page 73</column></row><table>

razão (diâmetro maior/menor)

<table>table see original document page 73</column></row><table>

Distribuição de tamanho da gotícula

Na avaliação da distribuição de tamanho da gotícula, 25amostras de pulverização foram avaliadas usando uma atuação manual a 30mm do alvo. Os seguintes resultados de tamanho de gotícula foram medidos:

Porcentagem compartilhada de diâmetros de gotícula a 10 p.m

<table>table see original document page 73</column></row><table>máx: 1,28

s: 0,278

10% dos diâmetros das gotícuias são menores do que o valor indicado [μιτι]min : 22

média: 26,7

máx: 35

s: 2,95

50% dos diâmetros das gotí cuias são menores do que o valor indicado [μηι]

min: 61

média: 83,3

máx: 114

s: 11,41

90% dos diâmetros das gotículas são menores do que o valor indicado [μπι]

min: 192

média: 294,6

máx: 440

s: 53,32

EXEMPLO 15

No Exemplo 15, um procedimento de ensaio para fentanil em1, 2, 4, 6 e 8 mg/ml de amostras de pulverização de fentanil sublingual comuma concentração de trabalho entre 0,1 μg/ml e 5 μg/ml de fentanil emsolução foi realizada. Este método foi desenvolvido e qualificado de acordocom as exigências da GMP. O método foi determinado ser linear na faixa de0,05 μg/ml a 7,83 μg/ml de fentanil. A solução padrão de trabalho de fentanilfoi estável em um período de sete dias em vidraria volumétrica e frascos deHPLC âmbar nas condições refrigeradas e ambiente.

O equipamento e suprimentos utilizados neste processoincluíram um sistema de HPLC equipado com uma bomba, detector decomprimento de onda variável e autoamostrador ou equivalente, uma colunade HPLC Waters Symmetry (Cl8, 4,6 χ 75 mm, 3,5 μπι de tamanho departícula), filtros de náilon de 0,45 μπι, 47 mm (Gelman Nilaflo® P/N 66608ou equivalente), acetonitrila (Grau HPLC), fosfato de potássio monobásico(Grau ACS), ácido fosfórico (Grau ACS), água deionizada, álcool (etanol,absoluto) e padrão de referência de fentanil base.

As preparações de solução foram preparadas como descritoabaixo e podem ser graduadas como requerido.

Para cada litro de solução tampão de fosfato (50 mM deKH2PO4 pH 2,8), 6,8 g de fosfato de potássio mono básico e 1 litro de águaforam combinados em um vaso adequado e bem misturados. O pH da soluçãofoi ajustado a 2,8 com a adição às gotas de ácido fosfórico. A solução foifiltrada através de náilon 0,45 μπι. Esta solução expira depois de um mês.

Para cada litro de solução de fase móvel (25% de ACN, 75%de tampão de fosfato), 750 ml de solução de tampão de fosfato foramcombinados com 250 ml de acetonitrila em um vaso adequado e bemmisturados. O sistema é desgaseificado por um método apropriado antes douso se requerido. Esta solução expira depois de um mês.

Para cada litro de solução de diluente de carga (95/5,Etanol/Acetonitrila), 950 ml etanol e 50 ml de acetonitrila foram combinadosem um recipiente adequado e bem misturados, esta solução expira depois deum mês.

O padrão de carga I, 40 μg/ml, ("SSI"), foi preparado pesando-se aproximadamente 10,0 mg de padrão de referência de fentanil e adicionadoa um frasco volumétrico de 250 ml. Aproximadamente 200 ml de diluente decarga foram adicionados e agitado para dissolver o material sólido. A misturafoi diluída ao volume desejado com diluente de carga e bem misturados.

O padrão de carga II, 40 μg/ml, ("SSII"), foi preparadopesando-se aproximadamente 10,0 mg de padrão de referência de fentanil eadicionando a um frasco volumétrico de 250 ml. Aproximadamente 200 ml dediluente de carga foram adicionados e agitados para dissolver o materialsólido. A mistura foi diluída ao volume desejado com diluente de carga e bemmisturados.

Padrão de trabalho I, 2,4 μg/ml, ("WSI"), foi preparadotransferindo-se 3,0 ml de padrão de carga para um frasco volumétrico de 50ml. A mistura foi diluída ao volume desejado com solução da fase móvel ebem misturados. Esta solução expira depois de sete dias.

O padrão de trabalho II, 2,4 μ^πιΐ, ("WSII") foi preparadotransferindo-se 3,0 ml de padrão de carga II a um frasco volumétrico de 50ml. A mistura foi diluída ao volume desejado com solução de fase móvel ebem misturados. Esta solução expira depois de sete dias.

As condições cromatográficas para o procedimento de HPLCsão apresentadas abaixo:

Coluna: Coluna de HPLC Waters Symmetry C18, 4,6 χ 75

mm, tamanho de partícula de 3,5 μηι

Detecção UV: 214 nm

Taxa de Fluxo: 2,0 ml/minuto

Volume de Injeção: 50 μΐ

Temperatura:Ambiente (A temperatura pode ser controlada a 25° C)

Tempo de Aquisição: 13 minutos

Procedimento de HPLC

Depois que a adequabilidade do sistema é estabelecido, ummáximo de 12 soluções de amostra pode ser injetado entre os padrões detrabalho. Uma seqüência típica seria como segue:

2x Fase móvel (Branco)

2x Padrão de trabalho II5x Padrão de trabalho IIx Amostra (até 12 injeções)Ix Padrão de trabalho IIx Amostra (até 12 injeções)

Ix Padrão de trabalho I

Adequabilidade do Sistema

Não deve haver picos interferentes significantes presentes notempo de retenção de fentanil nas injeções de branco da fase móvel. Emtermos de precisão de injeção, o RSD de fentanil para cinco injeções emduplicata de padrão de trabalho I não deve exceder 2,0%. Em termos deconformidade padrão, a conformidade entre a resposta de pico médio para ascinco primeiras injeções de padrão de trabalho I e as duas injeções de padrãode trabalho II devem estar entre 98 a 102%. A conformidade entre os padrõesde trabalho I e II necessitam ser apenas demonstrados uma vez durante aexpiração dos padrões. O fator de resíduo na altura de pico de 5% parafentanil na primeira injeção do padrão de trabalho I deve estar entre 0,8 e 1,5.

Em termos de precisão padrão na rodada, o RSD da área de pico para ofentanil nas injeções de padrão de trabalho I na rodada (OTR) não deveexceder 2,0%.

Os cálculos são realizados como apresentados abaixo.

A concentração de padrão de trabalho é calculada como segue:

<formula>formula see original document page 77</formula>

O Fator de Resposta (Rf) é calculado como segue:

<formula>formula see original document page 77</formula>

A conformidade padrão é calculada como segue:

<formula>formula see original document page 77</formula>EXEMPLO 16

No Exemplo 16 o método para a determinação da distribuiçãodo tamanho da gotícula pela difração a laser para a pulverização sublingual defentanil usando o dispositivo Spraytec da Malvern foi realizado.

Todos os dados gerados e descritos dentro deste relato foramrevisados de acordo com o Good Manufacturing Practices (21 CFR Partes 210e 211).

O propósito deste projeto foi desenvolver e validar um métodode distribuição de tamanho da gotícula pela difração de laser para o uso comproduto de pulverização sublingual de fentanil e placebo. A primeira parte doprojeto realizou avaliações de produto para determinar os parâmetros deatuação automatizados apropriados a serem usados com a estação de AtuaçãoMightyRunt da Innova Systems, Inc. Usando a estação de atuaçãoautomatizada, o desenvolvimento do método da distribuição de tamanho dagotícula para o produto sublingual incluiu estudos de vignette, estudos decolocação de exaustão e estudos de colocação de dispositivo.

A validação do método avaliou a precisão intermediária entredois analistas realizando o método desenvolvido. Todo desenvolvimento demétodo e atividades de qualificação foram realizadas usando placebo.

As amostras foram preparadas usando frascos de vidro de doseunitária Pfeiffer, tampões VI de dose unitária Pfeiffer, suporte de frascoPfeiffer e aplicador de dose unitária Pfeiffer. A instrumentação utilizada noestudo inclui um Spraytec com lente de 200 mm da Malvern Instruments, Inc,uma Estação de Atuação MightyRunt da Innova Systems Inc. equipada comuma ligação de ventilador de exaustão e uma balança Mettler Toledo ModeloAT201.

Estudo do Parâmetro Atuação

Usando o Spraytec para rastrear a duração da névoa depulverização e a distribuição de tamanho da gotícula, os parâmetros deatuação para a Estação de Atuação MightyRunt (MightyRunt) foramotimizados para duplicar a duração da névoa de pulverização, distribuição detamanho da gotícula e peso do tiro gerado pela atuação manual. DvlO (10%dos diâmetros das gotículas são menores do que o valor indicado), Dv50(50% dos diâmetros das gotículas são menores do que o valor indicado) eDv90, (90% dos diâmetros das gotículas são menores do que o valorindicado), os resultados de seis dispositivos com atuações manuais foramcomparados com os resultados dos seis dispositivos com atuaçõesautomatizadas.

Critérios de Aceitação

Os resultados de peso de tiro individual para as atuaçõesautomatizadas devem todos cair dentro da faixa de 75% a 125% do peso detiro médio para as atuações manuais. Os resultados de DvlO5 Dv50 e Dv90médios das atuações automatizadas devem estar dentro de 75% a 125% dosresultados de DvlO, Dv50 e Dv90 médios para as atuações manuais.

A análise estatística deve incluir o desempenho de um Teste tde students nos dois conjuntos de resultados de distribuição de tamanho dagotícula. Os resultados do teste t de students devem indicar que os conjuntosmanual versus automatizado de dados são estatisticamente equivalentes.

Desenvolvimento de Método

O desenvolvimento de método envolveu um estudo de vignettee estudo de exaustão utilizando o Spraytec. As atuações foram realizadasusando o MightyRunt e parâmetros previamente determinados. Vignetteocorre durante a análise de difração de laser quando as gotículas pequenas deuma névoa de pulverização se dispersa no laser em um ângulo muitopronunciado para ser capturado pelas lentes da faixa. A colocação dodispositivo próximo o bastante das lentes de faixa para capturar toda a luzdispersada sem deposição nas lentes da faixa é crítica. O estudo de vignettedeterminou as lentes de faixa apropriada para a análise e a distânciaapropriada do dispositivo para as lentes da faixa.

A colocação de exaustão afeta o percurso da névoa depulverização. A velocidade da névoa de pulverização não deve ser aceleradapela puxada da exaustão e as gotícuias grandes não devem cair enquanto viajaatravés do caminho dè laser. O estudo de exaustão determinou a posiçãoapropriada por detrás da névoa de pulverização da pulverização para garantira captura da névoa de pulverização apropriada depois de passar através docaminho do laser. O método incluiu duas distâncias para a análise da ponta dobocal para o caminho do laser para uma caracterização mais complete dadistribuição de tamanho da gotícula.

Validação do Método

A validação consistiu de determinar a precisão e resistência dométodo. Um total de 24 dispositivos de um único lote de placebo foramusados na validação. Um analista testou 6 atuações em cada distância. Parademonstrar a resistência, um segundo analista repetiu a análise. Os resultadosDvlO, Dv50 e Dv90 foram comparados.

Critérios de Aceitação

Os resultados de peso de tiro individual para um analistadevem todos cair dentro da faixa de 75% a 125% do peso de tiro médio paradois analistas. Os resultados Dv 10, Dv50 e Dv90 médios para um analistadeve estar dentro de 75% a 125% dos resultados DvlO, Dv50 e Dv90 médiospara dois analistas.

O procedimento experimental final é apresentado abaixo.

Antes da análise, os perfis de fundo e dispersão foramverificados como apropriados para a análise.

O frasco de amostra é inserido no suporte do bocal.Descansadores foram usados para elevar a plataforma para o ajuste mínimo. Odescansador acoplado ao suporte do dispositivo foi colocado no topo dosdescansadores usados para o ajuste.O MightyRunt com frasco e ventilador de exaustão foicolocado nas posições apropriadas para análise. O MightyRunt foi elevadocom o bocal centralizado de frente para o caminho do laser com um macacode laboratório. Foi garantido que o MightyRunt estava no nível a seguir doajuste. Duas distâncias do frasco para o laser foram avaliadas, 7 cm e 4 cm,medidas da ponta da bomba até o centro do caminho do laser. Para todas asanálises, o frasco foi colocado 14 cm da estrutura de suporte da lente de faixaaté a ponta da bomba.

O ventilador de exaustão foi ligado e colocado em um macacode laboratório 3 cm por detrás do caminho do laser, centralizado por detrás dodispositivo, as medidas do centro do caminho do laser para a borda frontal doescudo de exaustão. O ventilador de exaustão teve uma superfície de impactopara as gotículas aderirem, isto é, uma gaze de algodão colocada no caminhodas gotículas. Uma folha de 1/8 de 18 χ 36 polegadas (0,32 cm de 45,7 χ 91,4cm) de gaze de algodão dobrada em um quadrado de aproximadamente 4,5polegadas (11,5 cm) (4 camadas da gaze de algodão) é uma superfície deimpacto suficiente e não impedirá o fluxo do ventilado.

O dispositivo foi atuado usando a estação MightyRunt e adistribuição de tamanho da gotícula foi coletada para cada tiro individual nasdistâncias apropriadas para a análise.

Um relato foi impresso para a duração da névoa depulverização inteira e o platô da névoa de pulverização.

Relatório dos Dados

Os dados para os valores de D10, D50, D90 e Span para cadaatuação são relatados. A média e a precisão (% de RSD) (desvio padrão daporcentagem relativa) foram calculadas para D10, D50 e D90. Nota: Span édefinido como (D90-D10)/D50. Os resultados da distribuição de tamanho dagotícula individuais (μιη) e valores de span (sem unidade) foram relatadospara X.XX. Todos os resultados de distribuição de tamanho da gotícula médiadevem ser relatados como Χ,Χ μπι. Todos os valores RSD devem serrelatados como X,X%.

A análise estatística incluiu o desempenho de um Teste t destudents' nos dois conjuntos de resultados da distribuição de tamanho dagotícula. Os resultados do Teste t de students devem ter indicado que osconjuntos de analistas de dados são estatisticamente equivalentes.

Resultados e Debate

Todas as névoas de pulverização têm três estágios. O primeiroestágio, desenvolvimento, foi caracterizado por gotículas variáveis e quediminuem a transmissão do laser. O segundo estágio, estável, foicaracterizado por uma distribuição e transmissão de gotícula estável. Asgotículas variáveis e a transmissão crescente caracteriza o estágio final, adissipação. Todas as comparações de distribuição de tamanho da gotículausaram o estágio estável da névoa de pulverização.

Estudo do Parâmetro Atuação

Durante a otimização dos parâmetros de atuação para oMightyRunt, as névoas de atuações manuais e automatizadas foram medidasusando o Spraytec. Os resultados Dv 10, Dv50 e Dv90 foram comparados paraotimizar os parâmetros automatizados. O tipo de dispositivo que foiexaminado neste estudo foi significantemente diferente das pulverizaçõesnasais típicas. Ao invés de uma mola que requer uma força compatível parainiciar a atuação e dispensar a droga, existe uma quantidade de força que foirequerida para quebrar as abas ou atuar o dispositivo. Esta força não foi amesma quantidade de força requerida para dispensar a droga do dispositivouma vez que as abas são quebradas. Porque este dispositivo não contém umamola, os parâmetros de interesse foram a força de atuação, tempo de avançoda força e distância de percurso mínima. Os parâmetros MightyRuntfinalizados são listados abaixo na Tabela 39 e os ajustes Spraytec utilizadossão listados abaixo na Tabela 40.Tabela 39 Parâmetros de Atuação de MightyRunt

<table>table see original document page 83</column></row><table>

Tabela 40 Ajustes Spraytec

<table>table see original document page 83</column></row><table>

A comparação de atuações manuais e automatizadas foirealizada usando seis dispositivos com atuações manuais e seis dispositivoscom atuações automatizadas. A distribuição de tamanho da gotícula e osresultados de peso de tiro estão resumidos na Tabela 41 abaixo.

Tabela 41

<table>table see original document page 83</column></row><table>Critérios de Aceitação

Os resultados de peso de tiro para as atuações automatizadasvariam de 75% a 100% da média para as atuações manuais, alcançando oscritérios de aceitação de 75% a 125% do peso de tiro médio para as atuaçõesmanuais. O DvlO médio para atuações automatizadas foi de 81% do DvlOmédio para as atuações manuais. O Dv50 médio para as atuaçõesautomatizadas foi de 83% do Dv50 médio para as atuações manuais. O Dv90médio para as atuações automatizadas foi de 81% do Dv90 médio para asatuações manuais. Cada um destes parâmetros atingem critérios de aceitaçãode 75% a 125% da média para as atuações manuais. Os Testes t de Students,embora não necessariamente apropriados para os conjuntos de dadospequenos, indicaram que os conjuntos de dados para as atuações manuais eatuações automatizadas foram equivalentes para Dvl0, mas não para Dv50 ouDv90. Não foi possível duplicar com precisão a distribuição de tamanho dagotícula a partir de atuações manuais com o MightyRunt. A força requeridapara romper confiavelmente as abas e atuar os dispositivos produziu umadistribuição com gotículas menores do que aquelas das atuações manuais.Parâmetros de atuação menos agressivas, que devem produzir tamanhos degotícula maiores, não foram suficientes para a atuação compatível dosdispositivos. O desenvolvimento do método Spraytec prosseguiu com estesparâmetros a despeito de não atingir os critérios de aceitação especificados noprotocolo.

Desenvolvimento do Método

O desenvolvimento do método envolveu um estudo devignette, estudo de colocação de dispositivo e estudo de colocação deexaustão utilizando o Spraytec. As atuações foram realizadas usando oMightyRunt e os parâmetros anteriormente qualificados. Para todos os Testes,o dispositivo foi colocado em frente do caminho do feixe de laser, a névoa depulverização viajou através do caminho de laser e a névoa de pulverização foicoletada em um tubo de exaustão colocado por detrás do feixe de laser.

Os experimentos de vignette foram realizados com odispositivo alinhado com a frente do instrumento (aproximadamente 10 cm dofeixe) e distâncias variáveis para a colocação de lentes de dispositivo parafaixa. Os resultados estão resumidos na Tabela 42.

Tabela 42

<table>table see original document page 85</column></row><table>

Uma plotagem dos Dv 10, Dv50, Dv90 e valores de registronévoa de pulverização versus colocação é apresentada na Figura 11. Os dadosnão mostraram nenhuma tendência significante em relação às faixas inteirasde colocação. Para minimizar a possibilidade de deposição de gotícuias naslentes de faixa durante o teste, a colocação de 14 cm (aproximadamentecentralizado entre o laser e os suportes de lentes de faixa) foi escolhida eusada para todos os outros testes.

Para avaliar a colocação de exaustão na névoa de pulverizaçãodurante o teste, os dados de PSD (diâmetro do tamanho da partícula) foicoletado e avaliado em quatro distâncias para exaustão para feixe de laser. Osdados estão resumidos na Tabela 43 abaixo.<table>table see original document page 86</column></row><table>

Um resumo gráfico de valores Dv 10, Dv50 e Dv90 versus acolocação é incluído na Figura 12. Não houve nenhuma mudança significantenos valores de Dvl0, Dv50, Dv90 ou duração da névoa de pulverização paraas névoas coletadas sem exaustão ou com exaustão 1, 3, 5 ou 7 cm por detrásdo feixe. A colocação da exaustão por detrás do feixe de laser foi escolhidaser de 3 cm para reduzir a chance de deposição fora do receptáculo doventilador de pulverizações realizadas em uma distância do dispositivo parafeixe de 7 cm.

O método foi incluir duas distâncias para a análise da ponta dodispositivo para o caminho do laser para uma caracterização mais completa dadistribuição de tamanho da gotícula. Quatro distâncias foram avaliadas e osresultados são incluídos na Tabela 44 abaixo.Tabela 44

<table>table see original document page 87</column></row><table>

Um resumo gráfico de valores Dvl0, Dv50 e Dv90 versus acolocação são incluídos na Figura 3. Não houve tendência observável nosdados de várias alturas. Embora não exista nenhum documento deorientação para pulverizações sublinguais, o Documento de orientação doFDA "Bioequivalence and Bioavailability Studies for Nasal Aerosols andNasal Pulverizations for Local Action", especifica duas distâncias de 3 a 7cm. O par maior de distâncias (4 cm e 7 cm) do feixe foi escolhido demodo a caracterizar uma névoa de pulverização mais completamentedesenvolvida.

Validação do Método

Um analista testou seis dispositivos tanto na distância de 4cm quanto de 7 cm. Um segundo analista repetiu as análises em ambas asdistâncias com as atuações seguintes depois iniciar de cada dispositivo emum segundo dia. Os resultados de validação são resumidos nas Tabelas 45e 46 abaixo onde os resultados Dv 10, Dv50 e Dv90 foram comparados.Tabela 45 Validação de Resultados PSD a 4 cm de Colocação doDispositivo para o Feixe de Laser

<table>table see original document page 88</column></row><table>Tabela 46 Validação de Resultados PSD na Colocação de Dispositivopara o Feixe de Laser a 7 cm

<table>table see original document page 89</column></row><table>

Critérios de Aceitação

Os resultados do Analista 1 de peso de tiro vaiou de 76% a103% da média do analista 2 para na distância de 4 cm e 99% a 106% para adistância de 7 cm, atingindo os critérios de aceitação de 75% a 125%. O DvlOmédio para o Analista 1 foi de 129% do Analista 2 para a distância de 4 cm e128% para a distância de 7 cm. O Dv50 médio para o Analista 1 foi de 109%do Analista 2 para a distância de 4 cm e 112% para a distância de 7 cm. ODv90 médio do Analista 1 foi de 95% do Analista 2 para a distância de 4 cm e103% para a distância de 7 cm. Enquanto que o DvlO não atingiu os critériosde aceitação de 75% a 125%, esta é uma medição das menores gotículas nanévoa de pulverização e uma variabilidade mais alta não é inesperada. Osresultados para Dv50 e Dv90 atingem os critérios de aceitação de 75 a 125%.

Os testes t de Students, embora não necessariamente apropriados para osconjuntos de dados menores, indicaram que os conjuntos de dados para oAnalista 1 e Analista 2 foram equivalentes para Dv90 em ambas as distâncias,mas não para DvlO ou Dv50 em cada distância.

Conclusão

Um método para a análise da distribuição de tamanho dagotícula pela difração de laser para o uso com pulverização sublingual defentanil foi desenvolvido e subseqüentemente qualificado. Os critérios deaceitação com base na análise estatística com o teste t de students foramjulgados inadequados para os conjuntos de dados menores. Os critérios deaceitação da validação do método para a conformidade dos Analistas 1 e 2foram determinados serem muito estreitos para a alta variabilidade associadacom a medição das gotículas menores na névoa de pulverização (Dv 10).

Embora estes critérios não fossem atingidos, o método foi julgado aceitávelpara o uso. O método é adequado para o uso dentro dos parâmetros deoperação aqui especificados.

EXEMPLO 17

No Exemplo 17, um estudo foi realizado para determinar adose respirável menor do que 9 μηι para fentanil em 1, 2, 4, 6 e 8 mg/ml deamostras de pulverização de fentanil sublingual com uma concentração detrabalho entre 0,1 μg/ml e 5 μg/ml de fentanil em solução. O método usadofoi qualificado em conformidade com as exigências do GMP. As soluções deamostra foram determinadas ser estáveis em um período de sete dias emvidraria volumétrica e frascos de HPLC âmbar em condições refrigeradas eambiente.

O processo de HPLC foi compatível com o processo descritono Exemplo 15 acima. Os materiais e suprimentos utilizados no estudoincluíram acetonitrila (Grau HPLC), fosfato de potássio monobásico (GrauACS), ácido fosfórico (Grau ACS), água deionizada, álcool (etanol, absoluto),configuração de Short Stack Andersen Cascade Impactor que consiste de umacâmara de expansão de 5 litros, orifício de indução, passos 0,1,2 e depoisfiltro, uma fonte de vácuo, fluxímetro em linha (Sierra Top-Track ouequivalente), sacos de amostragem VWR Sterile, filtro de fibra de vidro, 8,1cm, fluxímetro calibrado externo (Fluxímetro Dry-Cal ou equivalente) e umatuador pneumático (Innova Systems Mighty Runt ou equivalente).

Preparação de Solução

As preparações de solução foram preparadas de acordo com osmétodos descritos no Exemplo 15 acima e podem ser graduadas comorequerido.

A solução de extração foi 50:50 (95/5, Etanol/Acetonitrila:Agua). Para cada litro de solução preparada, 475 ml de etanol, 25 ml deacetonitrila e 500 ml de água foram combinados em um recipiente adequado ebem misturados, esta solução expira depois de um mês.

A solução de tampão de fosfato foi preparada em umaconcentração de 50 mM de KH2PO4 com um pH 2,8. Para cada litro desolução preparada, 6,8 g de fosfato de potássio mono básico e 1 litro de águasão combinados em um vaso adequado e bem misturados. O pH da soluçãofoi ajustado ao pH 2,8 com a adição às gotas de ácido fosfórico. A solução foifiltrada através de náilon 0,45 mm. Esta solução expira depois de um mês.

O ajuste do impactador consistirá de uma câmara de expansãode 5 litros, orifício de indução, passos 0, 1, 2 e filtro preparado de acordo como seguinte procedimento.

O passo do filtro foi colocado sobre a base do impactador.

Um filtro de fibra de vidro de 8,1 cm foi colocado no passoapós o filtro e preso com um anel O de borracha limpo.

Uma placa sólida foi colocada no topo do passo de filtro edepois o passo 2 foi colocado em posição.

Uma placa com corte de furo central foi colocado no topo dopasso 2 e depois o passo 1 foi colocado em posição.Uma placa com corte de furo central foi colocado no topo dopasso 1 e depois o passo 0 foi em posição.

O cone foi colocado em posição e o impactador foi preso comos grampos inferiores de contenção.

O orifício de indução foi fixado ao cone e a câmara deexpansão de 5 L foi colocado no topo do orifício de indução.Configuração de Teste

A instrumentação de teste foi ajustada colocando-se umfluxímetro em linha entre a fonte de vácuo e o impactador de cascata com ostubos apropriados. Um teste de vazamento foi realizado no impactador. Umfluxo através do impactador foi iniciado abrindo-se a fonte de vácuo e o fluxofoi ajustado a aproximadamente 28,3 L/min. Uma mão foi colocada noorifício de atuação da pulverização na câmara de expansão. A taxa de fluxocomo indicado no medidor em linha foi esperado cair a zero. Se um fluxo foiainda registrado, a condição dos anéis O do impactador foi checada e o testerepetido. Para ajustar a taxa de fluxo, a câmara de expansão foi removida doorifício de indução e um fluxímetro calibrado externo foi ligado ao orifício deindução e o fluxo foi iniciado. O fluxo foi ajustado a 28,3 ± 1 L/min com omedidor calibrado externo e a medição demonstrada no fluxímetro em linhafoi registrado para o uso durante o procedimento de teste.

Procedimento de Teste

Dois dispositivos foram atuados para a concentração deproduto de 1 mg/ml para cada resultado de ensaio. Um dispositivo foi atuadopara a concentração de produto de 2, 4, 6 e 8 mg/ml. Com a câmara deexpansão no lugar, o vácuo foi iniciado e o fluxo ajustado para a mediçãoobtida durante a configuração de teste.

O peso pré-atuado do dispositivo em gramas para um mínimode 4 casas decimais foi registrado. O dispositivo foi posicionado de modo quea pulverização percorreria diretamente na direção da parede oposta ao orifíciode atuação. O dispositivo de pulverização sublingual foi atuado na câmara deexpansão com os parâmetros do método do atuador pneumático automatizadolistados na Tabela 47.

Tabela 47

<table>table see original document page 93</column></row><table>

O peso pós atuado do dispositivo em gramas é registrado a ummínimo de 4 casas decimais.

Procedimento de Extração

A extração foi realizada pela ruptura da configuração doimpactador e extração de cada componente pelos seguintes procedimentos:

As placas e o filtro foram cada um separadamente extraídosem sacos com 10,0 ml de solução de extração. A amostra foi extraída pelaagitação manual e amassando por pelo menos um minuto. 6,0 ml da amostraextraída foi transferida a um frasco volumétrico de 10 ml e diluída a volumecom solução de tampão de fosfato e bem misturados. Esta é a solução deamostra. Esta solução expira depois de sete dias.

A câmara de expansão é invertida e colocada em um suporte.O orifício de indução e o cone são inseridos na câmara de expansão de juntade vidro esmerilhado. Aproximadamente 40 ml de solução de extração éenxaguada através do cone e orifício de indução na câmara de expansão. Asolução é agitada na câmara de expansão em um esforço para extrair asuperfície exterior inteira. A solução é decantada em um frasco volumétricode200 ml. O enxágüe é repetido duas vezes mais para um volume de enxágüetotal de aproximadamente 120 ml. O frasco é levado ao volume com soluçãode tampão de fosfato e bem misturados. Esta é a solução de amostra. Estasolução expira depois de sete dias.

Ensaio

As soluções de amostra são ensaiadas como para oprocedimento apresentado no Exemplo 15 acima. Os cálculos são realizadoscomo segue.

<formula>formula see original document page 94</formula>

O fentanil na placa e amostras de filtro foi determinado deacordo com o seguinte cálculo:

<formula>formula see original document page 94</formula>

Aamostra = Área de fentanil na preparação da amostra

Df= Fator de diluição da preparação de solução de amostra defentanil (10,0 ml X 10,0 ml / 6,0 ml)

WSI Rf OTR = Fator de resposta do Padrão de trabalho Idurante a condução

O fentanil no cone, orifício de indução e câmara de expansão édeterminado de acordo com o seguinte cálculo:

<formula>formula see original document page 94</formula>

Aamostra = Area de fentanil na preparação da amostraVamostra = Volume de fentanil na preparação de solução deamostra (200 ml)

WSI Rf OTR = Fator de resposta do Padrão de trabalho Idurante a condução

A dose respirável por 2, 4, 6 e 8 mg/ml é calculada comosegue:Dose respirável em μg =

Soma da massa de droga na fração de tamanho de partícula menor do que 9Mm (μβ)

A dose respirável para 1 mg/ml é calculada como segue:

<formula>formula see original document page 95</formula>

A fração respirável é calculada como segue:

<formula>formula see original document page 95</formula>

Os diâmetros de corte do tamanho da partícula para relato sãoapresentados na Tabela 48 abaixo.

Tabela 48

<table>table see original document page 95</column></row><table>

Os resultados para o ensaio de amostra de fentanil em μg,a dose respirável na fração de tamanho de partícula menor do que 9 μιη(como para a Tabela 48) em μg e a porcentagem de dose respirávelmenor do que 9 um na porcentagem para uma casa decimal foramrelatados.

O Certificado de Análise para a determinação da doserespirável de 1 mg/ml apresentado na Tabela 49 abaixo.Tabela 49

<table>table see original document page 96</column></row><table>

Muitas outras variações da presente invenção estarão evidentesàqueles habilitados na técnica e são intencionados a estar dentro do escopodas reivindicações anexadas a este, incluindo mas não limitadas aosdispositivos de dose unitária ou dose dupla particulares e a faixa de tamanhode partícula de fentanil produzida, assim como outros parâmetros numéricosdescritos nos exemplos e qualquer combinação dos mesmos.

Claims

1. Formulação de fentanil sublingual, caracterizada pelo fatode que compreende gotículas líquidas separadas de uma quantidade eficaz defentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado domesmo; em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável; as ditasgotículas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

2. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as ditas gotículas líquidas têmum diâmetro médio de pelo menos cerca de 20 mícrons.

3. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as ditas gotículas líquidas têmuma distribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons.

4. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as ditas gotículas líquidas têmuma distribuição de tamanho de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons.

5. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo são incluídosna dita formulação em uma concentração de cerca de 0,05 mg/ml a cerca de-15 mg/ml.

6. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que fornece um tempo médio paraa concentração plasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de 5 minutos acerca de 120 minutos, depois da administração sublingual aos seres humanos.

7. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que fornece um tempo médio paraa concentração plasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de 10 a cerca de-60 minutos, depois da administração sublingual aos seres humanos.

8. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que fornece um tempo médio paraa concentração plasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de 15 a cerca de-35 minutos depois da administração sublingual aos seres humanos.

9. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que fornece uma concentração-plasmática máxima média (Cmax) de fentanil de cerca de 127 pg/ml a cerca de-213 pg/ml por 100 μg de fentanil depois da administração sublingual aosseres humanos.

10. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que fornece uma concentraçãoplasmática máxima média (Cmax) de fentanil de cerca de 142 pg/ml a cerca de195 pg/ml por 100 μg de fentanil depois da administração sublingual aosseres humanos.

11. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que fornece uma concentraçãoplasmática máxima média (Cmax) de fentanil de cerca de 158 pg/ml a cerca de-177 pg/ml por 100 μg de fentanil depois da administração sublingual aosseres humanos.

12. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um solventeorgânico.

13. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o dito fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo sãodissolvidos no dito solvente orgânico.

14. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo sãodispersados no dito carreador líquido farmaceuticamente aceitável.

15. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda umintensificador de absorção.

16. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o dito intensificador deabsorção é triacetina.

17. Formulação de fentanil sublingual de acordo com asreivindicações 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que o dito intensificadorde absorção está em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10% empeso da formulação.

18. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é uma formulação nãopropelente.

19. Formulação de fentanil sublingual de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo não ousubstancialmente não entram nos pulmões de um paciente humano depois daadministração sublingual.

20. Dose unitária de uma formulação de fentanil sublingual,caracterizada pelo fato de que compreende gotículas líquidas separadas deuma quantidade eficaz de fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável domesmo ou derivado do mesmo; em um carreador líquido farmaceuticamenteaceitável adequado para a administração de pulverização sublingual; as ditasgotículas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

21. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que a dita formulação de pulverização líquidacompreende partículas de gotículas tendo um diâmetro médio de pelo menoscerca de 20 mícrons.

22. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que a dita formulação de pulverização líquidacompreende partículas de gotículas tendo uma distribuição de tamanho decerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons.

23. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que a dita formulação de pulverização líquidacompreende partículas de gotículas tendo uma distribuição de tamanho decerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons.

24. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que compreende de cerca de 10 μ§ a cerca de 10mg do dito fentanil, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivadodo mesmo.

25. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que compreende de cerca de 25 μ§ a cerca de 5 mgdo dito fentanil, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado domesmo.

26. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que compreende de cerca de 50 μg a cerca de 1600μg do dito fentanil, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivadodo mesmo.

27. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que fornece um tempo médio para a concentraçãoplasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de 5 minutos a cerca de 120minutos, depois da administração sublingual aos seres humanos.

28. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que fornece um tempo médio para a concentraçãoplasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de 10 a cerca de 60 minutos,depois da administração sublingual aos seres humanos.

29. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que fornece um tempo médio para a concentraçãoplasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de 15 a cerca de 35 minutosdepois da administração sublingual aos seres humanos.

30. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que fornece uma concentração plasmática máximamédia (Cmax) de fentanil de cerca de 127 pg/ml a cerca de 213 pg/ml por 100de fentanil depois da administração sublingual aos seres humanos.

31. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que fornece uma concentração plasmática máximamédia (Cmax) de fentanil de cerca de 142 pg/ml a cerca de 195 pg/ml por 100μg de fentanil depois da administração sublingual aos seres humanos.

32. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que fornece uma concentração plasmática máximamédia (Cmax) de fentanil de cerca de 158 pg/ml a cerca de 177 pg/ml por 100μg de fentanil depois da administração sublingual aos seres humanos.

33. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que a dita formulação é uma formulação nãopropelente.

34. Dose unitária de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que o fentanil, sal farmaceuticamente aceitável domesmo, ou derivado do mesmo não ou substancialmente não entram nospulmões de um paciente humano depois da administração sublingual.

35. Método para tratar dor, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar sublingualmente uma formulação de pulverizaçãolíquida na forma de gotículas líquidas separadas tendo um diâmetro médio depelo menos cerca de 10 mícrons a um paciente humano que experiencia dor, adita formulação de pulverização líquida compreendendo uma quantidadeeficaz de fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivadodo mesmo, dispersados em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizadopelo fato de que as ditas gotículas líquidas têm um diâmetro médio de pelomenos cerca de 20 mícrons.

37. Método para tratar dor, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar sublingualmente uma formulação de pulverizaçãolíquida na forma de gotículas líquidas separadas tendo uma distribuição detamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons a um paciente humanoque experiencia dor; a dita formulação de pulverização líquidacompreendendo uma quantidade eficaz de fentanil, um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo; ou derivado do mesmo, dispersados em um carreadorlíquido farmaceuticamente aceitável.

38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizadopelo fato de que a dita distribuição de tamanho é de cerca de 10 mícrons acerca de 200 mícrons.

39. Método de acordo com as reivindicações 35 a 37 ou 38,caracterizado pelo fato de que o dito fentanil, sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, ou derivado do mesmo são incluídos na dita formulação depulverização líquida em uma concentração de cerca de 0,05 mg/ml a cerca demg/ml.

40. Método de acordo com as reivindicações de 35 a 37 ou 38,caracterizado pelo fato de que o dito fentanil, sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, ou derivado do mesmo é administrado ao dito paciente humanoem uma quantidade de cerca de 10 μg a cerca de 10 mg.

41. Método de acordo com as reivindicações de 35 a 37 ou 38,caracterizado pelo fato de que o dito fentanil, sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, ou derivado do mesmo são administrados ao dito paciente humanoem uma quantidade de cerca de 25 μg a cerca de 5 mg.

42. Método de acordo com as reivindicações de 35 a37ou38,caracterizado pelo fato de que o dito fentanil, sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, ou derivado do mesmo são administrados ao dito paciente humanoem uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 1600 μ§.

43. Método de acordo com as reivindicações de 35 a 37 ou 38,caracterizado pelo fato de que a dita formulação de pulverização líquidafornece um tempo médio para a concentração plasmática máxima (Tmax) defentanil de cerca de 5 minutos a cerca de 120 minutos, depois daadministração sublingual aos seres humanos.

44. Método de acordo com as reivindicações de35a37ou38,caracterizado pelo fato de que a dita formulação de pulverização líquidafornece um tempo médio para a concentração plasmática máxima (Tmax) defentanil de cerca de 10 a cerca de 60 minutos, depois da administraçãosublingual aos seres humanos.

45. Método de acordo com as reivindicações de 35 a 37 ou 38,caracterizado pelo fato de que a dita formulação de pulverização líquidafornece um tempo médio para a concentração plasmática máxima (Tmax) defentanil de cerca de 15 a cerca de 35 minutos depois da administraçãosublingual aos seres humanos.

46. Método de acordo com as reivindicações de 35 a37ou38,caracterizado pelo fato de que a dita formulação de pulverização líquidafornece uma concentração plasmática máxima média (Cmax) de fentanil decerca de 127 pg/ml a cerca de 213 pg/ml por 100 μg de fentanil depois daadministração sublingual aos seres humanos.

47. Método de acordo com as reivindicações de 35 a 37 ou 38,caracterizado pelo fato de que a dita formulação de pulverização líquidafornece um concentração plasmática máxima média (Cmax) de fentanil decerca de 142 pg/ml a cerca de 195 pg/ml por 100 μg de fentanil depois daadministração sublingual aos seres humanos.

48. Método de acordo com as reivindicações de35a37ou38,caracterizado pelo fato de que a dita formulação de pulverização líquidafornece uma concentração plasmática máxima média (Cmax) de fentanil decerca de 158 pg/ml a cerca de 177 pg/ml por 100 de fentanil depois daadministração sublingual aos seres humanos.

49. Método de acordo com as reivindicações de 35 a37ou38,caracterizado pelo fato de que o dito paciente humano tem câncer que causa adita dor.

50. Método de acordo com as reivindicações de35a37ou38,caracterizado pelo fato de que a dita formulação de pulverização compreendeainda um solvente orgânico.

51. Método de acordo com a reivindicação 51, caracterizadopelo fato de que o dito solvente orgânico é etanol.

52. Método de acordo com a reivindicação 50, caracterizadopelo fato de que o dito solvente orgânico é um co-solvente que compreendeetanol, propileno glicol, polietileno glicol, labrosol, labrafil, transcutol oucombinação dos mesmos.

53. Método de acordo com as reivindicações de 35 a 37 ou 38,caracterizado pelo fato de que o dito carreador é a água.

54. Método de acordo com as reivindicações de 35 a37ou38,caracterizado pelo fato de que o dito carreador é migliol.

55. Método de acordo com as reivindicações de 35 a37ou38,caracterizado pelo fato de que a dita formulação de pulverização compreendeainda um intensificador de absorção.

56. Método de acordo com a reivindicação 55, caracterizadopelo fato de que o dito intensificador de absorção é triacetina.

57. Método de acordo com a reivindicação 55, caracterizadopelo fato de que o dito intensificador de absorção é incluído na ditaformulação de pulverização em uma quantidade de cerca de 0,001% a cercade 10% em peso da formulação.

58. Método de acordo com as reivindicações de 35 a 37 ou 38,caracterizado pelo fato de que nenhuma ou substancialmente nenhuma dasformulações de pulverização líquidas entra nos pulmões do paciente humanodepois da administração.

59. Método para tratar dor avançada, caracterizado pelo fato deque compreende:administrar sublingualmente uma formulação de pulverizaçãolíquida que compreende uma quantidade eficaz de fentanil, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo, dispersadosem um carreador farmaceuticamente aceitável a um paciente humano que estárecebendo tratamento da dor crônica, e está experenciando a dor avançada.

60. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que a dita formulação de pulverização líquida é administrada naforma de gotículas líquidas separadas tendo um diâmetro médio maior do quecerca de 10 mícrons.

61. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que a dita formulação de pulverização líquida é administrada naforma de gotículas líquidas separadas tendo um diâmetro médio maior do quecerca de 20 mícrons.

62. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que a dita formulação de pulverização líquida é administrada naforma de gotículas líquidas separadas tendo uma distribuição de tamanho decerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons.

63. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que a dita formulação de pulverização líquida é administrada naforma de gotículas líquidas separadas tendo uma distribuição de tamanho decerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons.

64. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que o dito fentanil, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,ou derivado do mesmo são incluídos na dita formulação de pulverizaçãolíquida em uma concentração de cerca de 0,05 mg/ml a cerca de 15 mg/ml.

65. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que a dita formulação de pulverização líquida fornece um tempomédio para a concentração plasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de 5minutos a cerca de 120 minutos, depois da administração sublingual aos sereshumanos.

66. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que a dita formulação de pulverização líquida fornece um tempomédio para a concentração plasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de 10a cerca de 60 minutos, depois da administração sublingual aos sereshumanos.

67. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que a dita formulação de pulverização líquida fornece um tempomédio para a concentração plasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de 15 a cerca de 35 minutos depois da administração sublingual aos sereshumanos.

68. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que a dita formulação de pulverização líquida fornece umaconcentração plasmática máxima média (Cmax) de fentanil de cerca de 127pg/ml a cerca de 213 pg/ml por 100 μg de fentanil depois da administraçãosublingual aos seres humanos.

69. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que a dita formulação de pulverização líquida fornece umaconcentração plasmática máxima média (Cmax) de fentanil de cerca de 142pg/ml a cerca de 195 pg/ml por 100 μg de fentanil depois da administraçãosublingual aos seres humanos.

70. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que a dita formulação de pulverização líquida fornece umaconcentração plasmática máxima média (Cmax) de fentanil de cerca de 158pg/ml a cerca de 177 pg/ml por 100 μg de fentanil depois da administraçãosublingual aos seres humanos.

71. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que o dito paciente humano tem câncer que causa a dito dor.

72. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que a dita formulação de pulverização compreende ainda umsolvente orgânico.

73. Método de acordo com a reivindicação 72, caracterizadopelo fato de que o dito solvente orgânico é etanol.

74. Método de acordo com a reivindicação 72, caracterizadopelo fato de que o dito solvente orgânico é um co-solvente que compreendeetanol, propileno glicol, polietileno glicol, labrosol, labrafil, transcutol oucombinação dos mesmos.

75. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que o dito carreador é a água.

76. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que o dito carreador é migliol.

77. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que a dita formulação de pulverização é uma formulação nãopropelente.

78. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizadopelo fato de que nenhuma ou substancialmente nenhuma das formulações depulverização líquidas entra nos pulmões do paciente humano depois daadministração.

79. Dispositivo de dose unitária ou dose dupla para aadministração sublingual de uma droga, caracterizado pelo fato de quecompreende:um reservatório contendo dose unitária ou uma dose dupla deuma formulação líquida que compreende uma quantidade eficaz de fentanil,um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou derivado do mesmo em umcarreador líquido farmaceuticamente aceitável; eo dispositivo tendo um atuador que quando atuado dispensadose unitária da formulação líquida na forma de gotículas líquidas tendo umdiâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

80. Dispositivo de dose unitária ou dose dupla de acordo coma reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que a dita dose unitáriadispensada compreende de cerca de 10 pg a cerca de 10 mg de fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo.

81. Dispositivo de dose unitária ou dose dupla de acordo coma reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que a dita dose unitáriadispensada compreende de cerca de 25 μg a cerca de 5 mg de fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo.

82. Dispositivo de dose unitária ou dose dupla de acordo coma reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que a dita dose unitáriadispensada compreende de cerca de 50 μg a cerca de 1600 μg de fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo.

83. Dispositivo de dose unitária ou dose dupla de acordo coma reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que compreende ainda umtampão que compreende um material que impede ou substancialmente impedea absorção do fentanil, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ouderivado do mesmo.

84. Dispositivo de dose unitária ou dose dupla de acordo coma reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o tampão é um componentede uma embalagem primária do dispositivo que afeta as características depulverização da formulação líquida.

85. Dispositivo de dose unitária ou dose dupla de acordo coma reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o dito tampão tem aseguinte composição e característica: a) elastômero: bromobutila e/ouclorobutila; b) reforço: material inerte: mineral inerte; e c) sistema de cura:não convencional.

86. Dispositivo de dose múltipla para a administraçãosublingual de uma droga, caracterizado pelo fato de que compreende:um reservatório contendo uma formulação líquida quecompreende fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ouderivado do mesmo em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável; eo dispositivo tendo um atuador que quando atuado dispensauma dose terapeuticamente eficaz da formulação líquida na forma degotículas líquidas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10mícrons.

87. Dispositivo de dose múltipla de acordo com areivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a dita dose terapeuticamenteeficaz compreende de cerca de 10 μg a cerca de 10 mg de fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo.

88. Dispositivo de dose múltipla de acordo com areivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a dita dose terapeuticamenteeficaz compreende de cerca de 25 μg a cerca de 5 mg de fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo.

89. Dispositivo de dose múltipla de acordo com areivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a dita dose terapeuticamenteeficaz compreende de cerca de 50 μg a cerca de 1600 μg de fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado do mesmo.

90. Dispositivo de dose múltipla de acordo com areivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o dispositivo compreendeainda uma gaxeta que compreende um material que impede ousubstancialmente impede a absorção do fentanil, sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, ou derivado do mesmo.

91. Dispositivo de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de que a dita gaxeta tem a seguinte composição ecaracterística: a) elastômero: bromobutila e/ou clorobutila; b) reforço:material inerte: mineral inerte; e c) sistema de cura: não convencional.

92. Dispositivo de acordo com as reivindicações de 79 a 90 ou-91, caracterizado pelo fato de que as ditas gotículas líquidas têm um diâmetromédio de pelo menos cerca de 20 mícrons.

93. Dispositivo de acordo com as reivindicações de 79 a 90 ou-91, caracterizado pelo fato de que as ditas gotículas líquidas têm umadistribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons.

94. Dispositivo de acordo com as reivindicações de 79 a 90 ou-91, caracterizado pelo fato de que as ditas gotículas líquidas têm umadistribuição de tamanho de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons.

95. Dispositivo de acordo com as reivindicações de 79 a 90 ou-91, caracterizado pelo fato de que a dita dose fornece um tempo médio para aconcentração plasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de 5 minutos acerca de 120 minutos, depois da administração sublingual aos seres humanos.

96. Dispositivo de acordo com as reivindicações de 79 a 90 ou-91, caracterizado pelo fato de que a dita dose fornece um tempo médio para aconcentração plasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de 10 a cerca de-60 minutos, depois da administração sublingual aos seres humanos.

97. Dispositivo de acordo com as reivindicações de 79 a 90 ou-91, caracterizado pelo fato de que a dita dose fornece um tempo médio para aconcentração plasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de 15 a cerca de-35 minutos depois da administração sublingual aos seres humanos.

98. Dispositivo de acordo com as reivindicações de 79 a 90 ou-91, caracterizado pelo fato de que a dita formulação líquida é uma formulaçãonão propelente.

99. Dispositivo de acordo com as reivindicações de 79 a 90 ou-91, caracterizado pelo fato de que nenhuma ou substancialmente nenhuma dasdoses entram nos pulmões de um paciente humano depois da administraçãosublingual.

100. Dispositivo de acordo com a reivindicação 79,caracterizado pelo fato de que depois que a dita dose unitária é dispensada, odito dispositivo é substancialmente esvaziada.

101. Dispositivo de acordo com a reivindicação 79,caracterizado pelo fato de que o dito dispositivo é descartável depois que adita dose unitária é dispensada.

102. Dispositivo de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de que contêm duas doses do dito fentanil, salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou derivado.

103. Dispositivo de acordo com a reivindicação 102,caracterizado pelo fato de que o dito dispositivo é substancialmente esvaziadodepois que as ditas duas doses são dispensadas.

104. Dispositivo de acordo com a reivindicação 103,caracterizado pelo fato de que o dito dispositivo é descartável depois que asditas duas doses são dispensadas.

105. Dispositivo de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de que inclui ainda um mecanismo de bloqueio quepermite a administração de uma dose e bloqueio de outra administração porum certo período de tempo.

106. Método para tratar dor, caracterizado pelo fato de quecompreende:utilizar um dispositivo de pulverização sublingual quecompreende um reservatório contendo uma formulação líquida quecompreende fentanil, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ouderivado do mesmo em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável; e odispositivo tendo um atuador que na atuação dispensa uma quantidadeterapeuticamente eficaz de gotículas líquidas a serem pulverizadas dodispositivo tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

107. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que as ditas gotículas líquidas têm um diâmetro médio maior doque cerca de 20 mícrons.

108. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que as ditas gotículas líquidas têm uma distribuição de tamanhode cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons.

109. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que as ditas gotículas líquidas têm uma distribuição de tamanhode cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons.

110. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que a dita quantidade terapeuticamente eficaz compreende decerca de 10 μg a cerca de 10 mg de fentanil, sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, ou derivado do mesmo.

111. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que a dita quantidade terapeuticamente eficaz compreende decerca de 25 μg a cerca de 5 mg de fentanil, sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, ou derivado do mesmo.

112. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que a dita dose terapeuticamente eficaz compreende de cerca de-50 μg a cerca de 1600 μg de fentanil, sal farmaceuticamente aceitável domesmo, ou derivado do mesmo.

113. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que a dita quantidade terapeuticamente eficaz fornece um tempomédio para a concentração plasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de 5minutos a cerca de 120 minutos, depois da administração sublingual aos sereshumanos.

114. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que a dita quantidade terapeuticamente eficaz fornece um tempomédio para a concentração plasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de-10 a cerca de 60 minutos, depois da administração sublingual aos sereshumanos.

115. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que a dita quantidade terapeuticamente eficaz fornece um tempomédio para a concentração plasmática máxima (Tmax) de fentanil de cerca de-15 a cerca de 35 minutos depois da administração sublingual aos sereshumanos.

116. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que a dita quantidade terapeuticamente eficaz fornece umaconcentração plasmática máxima média (Cmax) de fentanil de cerca de 127pg/ml a cerca de 213 pg/ml por 100 de fentanil depois da administraçãosublingual aos seres humanos.

117. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que a dita uma formulação líquida é uma formulação nãopropelente.

118. Método de acordo com a reivindicação 106, caracterizadopelo fato de que nenhuma ou substancialmente nenhuma das gotículaslíquidas entra nos pulmões de um paciente humano depois da administraçãosublingual.

119. Método para preparar uma composição farmacêutica paraa administração sublingual, caracterizado pelo fato de que compreende:preparar uma mistura de um agente terapeuticamente ativo emum carreador farmaceuticamente aceitável,incorporar uma quantidade suficiente da dita mistura nodispositivo de dose unitária para fornecer pelo menos uma dose terapêutica, odito dispositivo sendo capaz de ser atuado para dispensar gotículas líquidas dadita pelo menos uma dose terapêutica tendo um diâmetro médio de pelomenos cerca de 10 mícrons à região sublingual de um ser humano.

120. Formulação farmacêutica sublingual, caracterizada pelofato de que compreende gotículas líquidas separadas de uma quantidadeeficaz de um agente terapeuticamente ativo em um carreador líquidofarmaceuticamente aceitável; as ditas gotículas tendo um diâmetro médio depelo menos cerca de 10 mícrons.

121. Dose unitária de uma formulação farmacêuticasublingual, caracterizada pelo fato de que compreende gotículas líquidasseparadas de uma quantidade eficaz de um agente terapeuticamente ativo, emum carreador líquido farmaceuticamente aceitável adequado para aadministração de pulverização sublingual; as ditas gotículas tendo umdiâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

122. Método para tratar um paciente humano, caracterizadopelo fato de que compreende administrar sublingualmente uma formulação depulverização líquida na forma de gotículas líquidas separadas tendo umdiâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons a um paciente humano, adita formulação de pulverização líquida compreendendo uma quantidadeeficaz de agente terapeuticamente ativo, dispersada em um carreador líquidofarmaceuticamente aceitável.

123. Método para tratar um paciente humano, caracterizadopelo fato de que compreende administrar sublingualmente uma formulação depulverização líquida na forma de gotículas líquidas separadas tendo umadistribuição de tamanho de cerca de 5 mícrons a cerca de 500 mícrons a umpaciente humano; a dita formulação de pulverização líquida que compreendeuma quantidade eficaz de agente terapeuticamente ativo, dispersada em umcarreador líquido farmaceuticamente aceitável.

124. Dispositivo de dose unitária ou dose dupla para aadministração sublingual de uma droga, caracterizado pelo fato de quecompreende:um reservatório contendo dose unitária ou uma dose dupla deuma formulação líquida que compreende uma quantidade eficaz de um agenteterapeuticamente ativo em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável;eo dispositivo tendo um atuador que quando atuado dispensa adose unitária da formulação líquida na forma de gotículas líquidas tendo umdiâmetro médio de pelo menos cerca de 10 mícrons.

125. Dispositivo de dose múltipla para a administraçãosublingual de uma droga, caracterizado pelo fato de que compreende:um reservatório contendo uma formulação líquida quecompreende um agente terapeuticamente ativo; eo dispositivo tendo um atuador que quando atuado dispensauma dose terapeuticamente eficaz da formulação líquida na forma degotículas líquidas tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10mícrons.

126. Método para tratar um paciente humano, caracterizadopelo fato de que compreende:utilizar um dispositivo de pulverização sublingual quecompreende um reservatório contendo uma formulação líquida quecompreende um agente terapeuticamente ativo em um carreador líquidofarmaceuticamente aceitável; eo dispositivo tendo um atuador que na atuação dispensa umaquantidade terapeuticamente eficaz de gotículas líquidas a serem pulverizadasa partir do dispositivo tendo um diâmetro médio de pelo menos cerca de 10mícrons.

127. Formulação de fentanil de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que na administração a um paciente humano, pelomenos cerca de 90% das gotículas líquidas separadas têm um diâmetro médioigual ou maior do que cerca de 9 μιτι.

128. Formulação de fentanil de acordo com a reivindicação-127, caracterizada pelo fato de que não mais do que cerca de 5% das gotículaslíquidas separadas têm um diâmetro médio menor do que 9 μπι.

129. Formulação de fentanil de acordo com a reivindicação-127, caracterizada pelo fato de que a formulação fornece uma dose respirávelde não mais do que cerca de 5% da dose de fentanil total contida.

130. Método de tratamento de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que na administração a um paciente humano, pelomenos cerca de 90% das gotículas líquidas separadas têm um diâmetro médioigual ou maior do que cerca de 9 μιη.

131. Método de tratamento de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que não mais do que cerca de 5% das gotículaslíquidas separadas têm um diâmetro médio menor do que 9 μιη.

132. Método de tratamento de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que a formulação fornece uma dose respirável denão mais do que cerca de 5% da dose de fentanil total contida.

133. Dispositivo de acordo com a reivindicação 79,caracterizado pelo fato de que na administração a um paciente humano, pelomenos cerca de 90% das gotículas líquidas separadas têm um diâmetro médioigual ou maior do que cerca de 9 μιη.

134. Dispositivo de acordo com a reivindicação 79,caracterizado pelo fato de que não mais do que cerca de 5% das gotículaslíquidas separadas têm um diâmetro médio menor do que 9 μηι.

135. Dispositivo de acordo com a reivindicação 79,caracterizado pelo fato de que a formulação fornece uma dose respirável denão mais do que cerca de 5% da dose de fentanil total contida.

136. Dispositivo de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de que na administração a um paciente humano, pelomenos cerca de 90% das gotículas líquidas separadas têm um diâmetro médioigual ou maior do que cerca de 9 μιη.

137. Dispositivo de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de que não mais do que cerca de 5% das gotículaslíquidas separadas têm um diâmetro médio menor do que 9 μπι.

138. Dispositivo de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de que a formulação fornece uma dose respirável denão mais do que cerca de 5% da dose de fentanil total contida.