BRPI0707330A2 - processo para preparação de derivados de rapamicina - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE DERIVADOS DE RAPAMICINA. Processos para a produção de uma 32-deoxorrapamicina de um 32-iodo- ou 32-hidroxirrapamicina, em que o grupo hidróxi é substituído pelo resíduo de um ariltionocarbonato ou um ariltiocarbamato, na presença de tris(trimetilsilil)-silano e <244>,<244><39>- azo-isobutironitrila em solvente orgânico; e 32-deoxorrapamicina na forma de um solvato cristalino.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE RAPAMICINA".
A presente invenção refere-se a um processo de produção paracompostos orgânicos, por exemplo, incluindo sais de compostos orgânicos eprocessos para a sua produção.
No WO 9641807 são descritos inter alia, os compostos da fór-mula
em que Ri é alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, hidroxialquenila, hi-droxialquinila, benzila, alcoxibenzila ou clorobenzila,R2 é selecionado de um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que R3 é selecionado de H, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila,hidroxiarilalquila, hidroxiarila, hidroxialquila, diidroxialquila, hidroxialcoxialqui-la, hidroxialquilarilalquila, diidroxialquilarilalquila, alcoxialquila, alquilcarboni-loxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, al-quilcarbonilaminoalquila, arilsulfonamidoalquila, alila, diidroxialquilalila, dio-xolanilalila, carbalcoxialquila e alquilsilila;
R4 é H, metila ou junto com R3 forma alquileno de C2-6;R5 é R6O-CH2-, em que R6 é selecionado de H, alquila, alqueni-Ia, alquinila, arila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, hidroxial-quilcarbonila, aminoalquilcarbonila, formila, arilalquila, hidroxiarilalquila, hi-droxiarila, hidroxialquila, diidroxialquila, hidroxialcoxialquila, hidroxialquilari-lalquila, diidroxialquilarilalquila, alcoxialquila, alquilcarboniloxialquila, amino-alquila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, alquilcarbonilaminoal-quila, arilsulfonamidoalquila, alila, diidroxialquilalila, dioxolanilalila e carbal-coxialquila;
R7 CO -, em que R7 é selecionado de H, alquila, hidróxi, alcóxi,arilóxi, amino, alquilamino, ou amino Ν,Ν-dissubstituído em que os substitu-intes são selecionados de alquila, arila ou arilalquila;
R8 NCH-, em que R8 é alquila, arila, amino, alquilamino, arilami-no, hidróxi, alcóxi ou arilsulfonilamino; - O-CH-O - ou dioximetilina substituído;
Y é selecionado de O, (Η,ΟΗ), e (H1OR9), em que R9 é selecio-nado de Ci-4alquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, hidro-xialquilcarbonila, aminoalquilcarbonila, formila ou arila; eX é H ou OH.
No WO 9641807 são também descritos processos para obtercompostos da fórmula I em que os resíduos são como definidos acima. Umaetapa fundamental na produção para compostos da fórmula I em que X é H,é a redução de um grupo carbonila na posição 32 em um composto da fór-mula I em que um grupo carbonila é preso ao C-átomo na posição 32 emvez de X e H.
De acordo com o WO 9641807 tal processo pode ser realizadode acordo com vários métodos diferentes, por exemplo, para produzir umcomposto da fórmula I em que X é H, por redução da função de carbonila naposição 32 de um composto da fórmula,<formula>formula see original document page 4</formula>
em que Ri, R2 e Y são como definidos acima, na forma protegida ou despro-tegida, e, onde exigido, removendo os grupos de proteção presentes, porexemplo, e opcionalmente convertendo um composto da fórmula I obtida,em que Ri é alquila para fornecer um composto da fórmula I em que Ri édiferente de alquila, por exemplo, por (a) redução para o composto 32-deoxoda fórmula I pode convenientemente ser realizado pela seguinte seqüênciade reação, isto é, i) reagindo-se um composto da fórmula IVa preferivelmen-te na forma protegida com um hidreto, por exemplo hidreto de alumínio dediisobutila ou preferivelmente hidreto de tri-terc-butoxialumínio de lítio, paraproduzir um composto 32-hidróxi correspondente (grupo OH na posição 32da estrutura de anel), seguido por ii), isto é, convertendo o composto 32-hidróxi no derivado 32-halo correspondente, por exemplo, derivado de 32-bromo- ou (preferivelmente) 32-iodo, que é então reduzido, por exemplo, porum hidreto no derivado 32-deoxo desejado e, onde exigido, desprotegendoo composto resultante. Outros reagentes tais como usados para reduzir ha-Ietos podem ser usados e incluem, por exemplo, metais de baixa valência(isto é, lítio, sódio, magnésio e zinco) e hidretos de metal (hidretos de alumí-nio, boroidretos, silanos, hidretos de cobre) (veja, Comprehensive OrganicTransformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc., Nova Iorque, 1989, pp.18-20, seções 1.5.1. e 1.5.2.) (alternativamente, a redução de haleto podeser obtida por uso de hidrogênio ou uma fonte de hidrogênio (isto é, ácidofórmico ou um sal do mesmo) na presença de um catalisador de metal ade-quado (isto é, níquel de Raney, metal de paládio ou complexos de paládio,complexos de ródio ou rutênio) (veja, Comprehensive Organic Transformati-ons, R.C. Larock, VCH Publishers Inc., Nova Iorque, 1989, pp. 20 - 24, se-ção 1.5.3.)).
(b) métodos conhecidos como usados para transformar um ál-cool no composto de deóxi correspondente, também podem ser emprega-dos. Estes métodos incluem, por exemplo, redução direta ou redução de umcomposto de fósforo intermediário, sulfonato, tiocarbonato, tiocarbamato ouxantato, e são descritos, por exemplo, em Comprehensive Organic Trans-formations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc., Nova Iorque, 1989, pp. 27-31,seções 1.9.1.-1.9.4); ou
(c) a formação de um tosilidrazona seguida por tratamento comum borano, por exemplo, catecolborano, ou pela formação de um ditianoseguido por redução adequada, por exemplo, com Níquel de Raney ou umhidreto, por exemplo, hidreto de tributilestanho. Outros métodos conhecidospara transformar uma cetona no alcano correspondente podem ser usados;tais métodos incluem, por exemplo, redução direta (veja, ComprehensiveOrganic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc., Nova Iorque,1989, pp. 35-37, seção 1.12.1.) ou redução por hidrazonas (ComprehensiveOrganic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc., Nova Iorque,1989, pp. 37-38, seção 1.12.2) e por enxofre e derivados de selênio (Com-prehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc., No-va Iorque, 1989, pp. 34 - 35, seções 1. 10. e 1. 1 L).
Um processo exemplificado no WO 9641807 para obter 32-deoxorrapamicina é a produção de um composto de derivado de 32-hidróxirapamicina na forma protegida, convertendo o grupo hidróxi na posição 32em um grupo mesilato, convertendo o referido grupo mesilato em um grupode iodo, tratando o composto protegido da fórmula I obtido onde X é iodocom hidreto de tributil estanho e subseqüente tratando com uma solução detrietilborano em hexano, purificando o composto de 32-deoxo protegido obti-do por cromatografia de coluna para obter o composto 32-deoxo protegidona forma sólida e tratando o composto 32-deoxo protegido obtido com ácidosulfúrico em metanol e subseqüentemente com NaHCO3 para obter o com-posto 32-deoxo desprotegido, cujo composto 32-deoxo desprotegido podeser obtido na forma cristalina.
De acordo com a presente invenção, descobriu-se um processomelhorado para a produção de um composto da fórmula I, em que X é H eR1, R2 e Y são como definidos acima, por exemplo, um processo que é útilem escala técnica.
Em um aspecto, a presente invenção fornece um processo paraa produção de um composto da fórmula I em que X é H e R1, R2 e Y sãocomo definidos acima, compreendendo,
A) oü tratar
a) um composto da fórmula
em que R1, R2 e Y são como definidos em um composto da fórmula I, e emque os grupos reativos presentes estão na forma desprotegida, ou em umaforma protegida, preferivelmente em uma forma protegida, comtris(trimetilsilil)-silano, um (C6-Is) alquilmercaptano, por exemplo, t-dodecilmercaptano e α,α'-azo-isobutironitrila em solvente orgânico, ou
b) um composto da fórmulaem que R1, R2 e Y são como definidos em um composto da fórmula I e emque R é um resíduo de um ariltionocarbonato ou ariltionocarbamato, cujoariltionocarbonato ou ariltionocarbamato está ligado ao C-átomo na posição32 da estrutura de anel pelo -O-átomo, e em que o grupo reativo presenteestá em uma forma desprotegida, ou em uma forma protegida, preferivel-mente em uma forma protegida, com tris(trimetilsilil)-silano e α,α'-azo-isobutironitrila em solvente orgânico,
B) dividir os grupos protetores, se presente,
C) isolar um composto da fórmula I, em que R1, R2 e Y são co- mo definidos acima, e
D) opcionalmente converter um composto da fórmula I obtida emoutra combinação da fórmula I, por exemplo, convertendo um composto dafórmula I, em que Ri é alquila, em outro composto da fórmula I em que Ri écomo definido acima, porém diferente de alquila.
Em um composto da fórmula VI, um ariltionocarbonato ou umariltionocarbamato que é ligado ao C-átomo na posição 32 à estrutura deanel pelo -O-átomo inclui um grupo da fórmula
em que arila é C6-Ieariloxi (resíduo de um ariltionocarbonato, ou arila é hete-rociclila de 5 ou 6 membros arílica que compreende 1 a 4 heteroátomos se-lecionados de N, O, S com a condição que heterociclila compreenda pelomenos um N, que heterociclila está ligado ao grupo C=S em um grupo dafórmula Vll por um átomo de nitrogênio heterocíclico (resíduo de um ariltio-nocarbamato).
C6-Iearila inclui fenila, por exemplo, fenila não substituída ou fe-nila substituída, preferivelmente fenila não substituída ou fenila substituídapor grupos que são inertes sob condições de reação, por exemplo, fenilasubstituída por halogênio, por exemplo, flúor.
A heterociclila de 5 ou 6 membros arílica que compreende 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, S com a condição de que compreendapelo menos um N, pode ser opcionalmente anelada com outro anel (siste-ma). A heterociclila arílica preferivelmente tem 5 membros de anel e é prefe-rivelmente imidazolila.
Em um composto da fórmula I, um substituinte que compreende"alq" ou "alquilá" refere-se a um substituinte C1-10 alifático opcionalmenteinterrompido por uma ligação óxi; e "ar" ou "arila" refere-se a um substituinteC4-14 aromático, monocíclico, opcionalmente heterocíclico, opcionalmentesubstituído.
Os exemplos de porção de "ar" ou "arila" mencionados acima eopcionalmente substituídos podem incluir, por exemplo, fenila, benzila, tolila,piridila e similares. Quando Ri é clorobenzila ou alcoxibenzila, o substituinteestá preferivelmente em orto. Quando R7CO - é carbamoíla N,N-dissubstituída, pode ser, por exemplo, N-meti-N-(2-piridin-2-i-etil)-carbamoíla, (4-metil-piperazin-1-il)-carbonila ou (morfolin-4-il)-carbonila.
Quando R é dioximetilina substituído, pode ser, por exemplo,0,0-(alquileno)-dióxi-metilina, isto é, onde os 2 oxigênios estão ligados porum grupo de alquileno.
Em um composto da fórmula I, as seguintes significações sãopreferidas ou individualmente ou em qualquer combinação ou subcombina-ção:
1. Ri é Ci-i0alquila, C3-i0alq-2-enila, C3.i0hidroxialq-2-enila, C3.10alq-2-inila, C3-iohidroxialq-2-inila ou Ci-i0alcóxiCi-i0alquila, preferivelmenteCi.6alquila ou C3.6alq-2-inila, mais preferivelmente Ci.4alquila, preferivelmen-te metila;2. R1 é C3-6alq-2-inila como Ri é 2-propinila ou pent-2-inila, pre-ferivelmente pent-2-inila;
3. Y é O, (Η, OH) ou (H, Ci.4alcóxi), preferivelmente O;
4. R2 é um grupo da fórmula II;
5. No grupo da fórmula II, R3 é H1 Ci-6hidroxialquila, hidróxi-Ci6alcóxi-Ci-6alquila, (Ci.6alquil)-carbonil-amino-Ci-6alquila, Ci.6alcóxi-Ci.6alcóxi ou amino-Ci-6alquila,: preferivelmente H, hidroxietila, hidroxipropila,hidroxietoxietila, metoxietila ou acetilaminoetila; especialmente H quando Rié alquinila;
6. No grupo da fórmula II, R4 é metila.
7. R2 é um resíduo da fórmula III, em que R5 é
R6OCH2- em que R6 é selecionado de H, Ci-6alquila, C3.6alq-2-enila, C3.6alq-2-inila, arila, Ci-6alquilcarbonila, arilcarbonila, hidróxiCi-6alquila,Cvealcóxi-Ci-ealquila, ou aminoCi-6alquila,
R7CO- em que R7 é selecionado de H, hidróxi, Ci-6alcóxi, amino,
Ci-6alquilamino, um resíduo de um aminoácido ou amino N,N-dissubstituídoem que os substituintes são selecionados
(a) de Ci.6alquila ou arila ou
(b) de uma estrutura heterocíclica;
R8NCH- em que R8 é alquila, arila, amino, alquilamino, arilamino,hidróxi, alcóxi ou arilsulfonilamino; -0-CH-0-; ou dioximetilina substituído.
Os compostos especialmente preferidos da fórmula I incluem,por exemplo, 16-0-pent-2-inil-32-deoxo-rapamicina; 16-0-pent-2-inil-32-deoxo-40-0-(2-hidróxi-etil)-rapamicina, e 32-deoxo-rapamicinia; tal como 32-deoxo-rapamicina da fórmula<formula>formula see original document page 10</formula>
Os compostos da fórmula I podem exibir isomerismo e conse-qüentemente também as formas isoméricas existirão. Será entendido que apresente invenção abrange um composto da fórmula I em qualquer formaisomérica individual e qualquer mistura isomérica, por exemplo, um compos-to da fórmula I na forma dos isômeros individuais e os isômeros individuaisda fórmula
erri que Ri, R2, Y e X são como definidos acima, como também misturasisoméricas dos mesmos. Os isômeros individuais podem ser separados co-mo apropriado, por exemplo, por um método como o convencional.
Um composto na forma protegida, como usado aqui, refere-se aum composto de uma fórmula especificada descrita aqui, tal como um com-posto da fórmula I, Γ, Ip, IVa, V e VI, em que os grupos reativos são protegi-dos. Os grupos de proteção adequados incluem grupos de proteção apro-priados, por exemplo, tais como convencional. Os grupos reativos, por e-xemplo, incluem grupos hidróxi, tais como o grupo hidróxi na posição 28, e,no caso em que R2 é um composto da fórmula II, e R3 é H1 o grupo hidróxiligou-se ao sistema de anel na posição 40. Descobriu-se que o grupo hidróxina posição 10 da estrutura de anel em um composto da fórmula V é nãoreativo sob as condições de reação e não precisa de proteção.
Os grupos de proteção de hidróxi e métodos para proteção eremoção do grupo de proteção são, por exemplo, descritos em ProtectiveGroups in Organic Synthesis, segunda ed., T.W. Greene e P.G.M. Wuts,John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991, Capítulo 2 e referências nesta. Osgrupos de proteção de OH preferidos são, por exemplo, grupos triorganossi-lila, tais como trí(C1.6)alquilsilila (por exemplo, trimetilsilila, trietilsilila), triiso-propilsilila, isopropildimetilsilila, t-butildimetilsilila, triarilsilila (por exemplo,trifenilsilila) ou triaralquilsilila (por exemplo, tribenzilsilila). A desproteção po-de ser realizada sob condições ligeiramente ácidas.
Preferivelmente os grupos hidróxi na posição 28 e 40 da estrutu-ra de anel em um composto das fórmulas I, I1, Ip, IVa, V e Vl são protegidospor grupos triorganossilila, mais preferivelmente através de trietilsilila.
Os compostos da fórmula V, por exemplo, na forma protegida,usados como um material de partida de acordo com a presente invenção,podem ser obtidos como apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo,analogamente, com um método como convencional. Os compostos da fór-mula V, por exemplo, na forma protegida, e a sua produção são conhecidos,por exemplo, de WO 9641807.
Os compostos da fórmula VI, por exemplo, na forma protegida,usados como um material de partida de acordo com a presente invenção,podem ser obtidos quando apropriado, por exemplo, de acordo, por exem-plo, analogomente, com um método quando convencional, ou como descritoaqui.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processopara a produção de um composto da fórmula VI, em que R, R1, R2 e Y sãocomo definidos acima, por exemplo, um composto da fórmula Vl na formaprotegida, compreendendo tratar um composto da fórmula I, em que X éhidróxi, e Ri, R2 e Y são como definidos acima, por exemplo, na forma pro-tegida, com um ari-cloro-tionoformiato, ou um ariltionocarbamato em umaforma reativa, por exemplo, um ari-cloro-tionoformiato da fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que Hal é halogênio, por exemplo, bromo, cloro, e arila é como definidoacima, ou, no caso de um ariltionocarbamato um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que ambos arila independentemente um do outro é heterociclila arílicacomo definido acima sob arila, em solvente orgânico na presença de umabase e opcionalmente na presença de um agente de condensação, tal comouma succinimida, por exemplo, N-hidroxissuccinimida, e isolando um com-posto da fórmula Vl obtida da mistura de reação.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece umprocesso de acordo com a presente invenção de acordo com etapa a) nasetapas A) a D) como descrito aqui (aqui também designado como A)a)-método). Um composto da fórmula V é usado como um material de partidaem que os grupos de reativos são preferivelmente protegidos.
A A)a)-reação de acordo com a presente invenção pode ser rea-lizada como segue:
a reação é realizada em solvente orgânico. O solvente orgânicoapropriado inclui solvente que está inerte sob as condições de reação, porexemplo, hidrocarbonetos, tais como alifático, opcionalmente hidrocarbone-tos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos ou cicloalifáticos; éteres, ace-tatos, ou misturas individuais do solvente citado. Preferivelmente um solven-te é escolhido o qual, em contato com água, pode formar um sistema deduas fases que compreende uma camada orgânica e uma camada aquosa.
O solvente preferido inclui hidrocarboneto, por exemplo, hidro-carbonetos cíclicos, tais como cicloexano, e acetato, tal como etilacetato,propilacetato, isopropilacetato, por exemplo, isopropilacetato. Preferivelmen-te uma mistura de solventes é usada, por exemplo, uma mistura de hidro-carbonetos e acetatos, tal como uma mistura de isopropilacetato e cicloexa-no.
Para realizar a reação, um composto da fórmula V, preferivel-mente na forma protegida, é contatado com tris(trimetilsilil)-silano, um (C6-18)alquilmercaptano, por exemplo, t-dodecilmercaptano e α,α'-azo-isobutironitrila em solvente orgânico e reagido à temperatura apropriada.Preferivelmente, tris(trimetilsilil)-silano em solvente orgânico, por exemplo,um hidrocarboneto, é tratado com um composto da fórmula V em solventeorgânico, por exemplo, um hidrocarboneto, um (C6-i8)alquilmercaptano éadicionado e a mistura obtida é aquecida à temperatura apropriada, por e-xemplo, uma faixa de temperatura de (aproximadamente) 50°C a 80°C, maispreferivelmente a uma faixa de temperatura de (aproximadamente) 60°C a70°C. À mistura obtida α,a'- azo-isobutironitrila em solvente orgânico, porexemplo, um acetato, é adicionado, por exemplo, em porções e a misturaobtida é reagida até que os materiais de partida estejam sob uma faixa deconcentração predeterminada (controle de HPLC) (aproximadamente, 1 a 3horas). Um composto opcionalmente protegido da fórmula V, em que X é He R1, R2 e Y são como definidos acima, por exemplo, o grupo hidróxi na po-sição 28 e, se aplicável, na posição 40 do sistema de anel, é protegido atra-vés de trieorganossilila, é obtido.
A remoção dos grupos de proteção pode ser realizada comosegue:
a mistura obtida é esfriada a uma temperatura de -10°C ou maisbaixa, por exemplo, uma faixa de temperatura de (aproximadamente) -30°Ca O0C, tal (aproximadamente) -20°C a -10°C, e um solvente pré-esfriado,polar, orgânico é adicionado. O solvente orgânico polar inclui, por exemplo,álcoois, tal como metanol. A mistura obtida é agitada a uma temperatura de-10°C a -20°C até que os materiais de partida estejam sob uma faixa deconcentração predeterminada (por exemplo, (aproximadamente) 0,25 a 2horas). Um composto da fórmula I, em que R1, R2 e Y são como definidosacima, como um composto da fórmula Ip, é obtido na forma desprotegida.
A preparação da mistura de reação pode ser realizada comosegue:
à mistura obtida uma base é adicionada para obter um pH damistura de aproximadamente 7. Uma base inclui bases inorgânicas, por e-xemplo, um sal de sódio ou potássio, preferivelmente hidrogenocarbonatode sódio ou potássio. A base é adicionada, preferivelmente em solução,mais preferivelmente em solução aquosa, por exemplo, de um tal modo, quea temperatura não exceda a uma faixa de temperatura de -20°C a -10°C. Àmistura obtida, o solvente orgânico que, em contato com água, pode formarum sistema de duas fases compreendendo uma camada orgânica e umacamada aquosa, por exemplo, como descrito acima para a reação obter umcomposto protegido da fórmula I, e água são adicionados. Tal solvente or-gânico é preferivelmente um acetato. A mistura obtida é agitada e as fasesobtidas são separadas. Se desejado, a fase aquosa é também extraída comsolvente orgânico e as camadas orgânicas obtidas são combinadas. Do sol-vente de camada orgânico é evaporado sob pressão reduzida. Um compos-to da fórmula I é obtido, em que Ri, R2 e Y são como definidos acima, porexemplo, um composto da fórmula Ip, por exemplo, na forma de um óleo.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção fornece umprocesso de acordo com a presente invenção de acordo com etapa b) nasetapas A) a D) como descrito aqui (aqui também designado como A)b)-método). Um composto da fórmula Vl é usado como um material de partidaem que grupos de reativos são preferivelmente protegidos.
O A)b)-método de acordo com a presente invenção pode serrealizado como segue:
a reação é realizada em solvente orgânico. O solvente orgânicoapropriado inclui solvente como descrito para a A)a) reação acima, tal comohidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, tolueno.
Para realizar a reação um composto da fórmula VI, preferivel-mente na forma protegida, é contatado com tris(trimetilsilil)-silano, um (C6-18)alquilmercaptano por exemplo, t-dodecilmercaptano e α,α'-azo-isobutironitrila em solvente orgânico e reagido à temperatura apropriada.
Preferivelmente, um composto de fórmula Vl em uma mistura desolvente orgânico com um (C6-i8)alquilmercaptano, é aquecido, por exemplo,a uma faixa de temperatura de (aproximadamente) 80°C a 1100C1 tal como(aproximadamente) 95°C a 105°C e tris(trimetilsilil)-silano e α,α'-azo-isobutironitrila em solvente orgânico são adicionados e a mistura obtida éreagida até que os materiais de partida estejam sob uma faixa de concen-tração predeterminada (controle de HPLC) (aproximadamente até 1 hora).Um composto opcionalmente protegido da fórmula VI, em que XéHeRi,R2 e Y são como definidos acima, por exemplo, grupo hidróxi na posição 28e, se aplicável, na posição 40 do sistema de anel, é protegido através detriorganossilila, por exemplo, através de trietilsilila, é obtido.
A remoção dos grupos de proteção pode ser realizada comodescrito no WO 9641807. Um composto de fórmula I, em que R1, R2 e Y sãocomo definidos acima, é obtido na forma desprotegida.
A preparação da mistura de reação pode ser realizada comodescrito no A)a)-método acima, porém usando como um solvente preferidoum hidrocarboneto aromático, tal como tolueno.
Um composto da fórmula I é obtido, em que R1l R2 e Y são co-mo definidos acima, por exemplo, na forma de um óleo.
Um composto da fórmula I obtido de acordo com qualquer dosmétodos A)a) ou método A)b) pode ser também purificado por um métodocomo apropriado, por exemplo, através de cromatografia, tal como cromato-grafia de coluna.
A cromatografia pode ser realizada por cromatografia de colunaem sílica gel 60, usando uma mistura de solvente apropriada como uma fa-se móvel, tal como uma mistura de um acetato e um hidrocarboneto, porexemplo, uma mistura de acetato de etila e n-hexano, por exemplo, acetatode etila: n-hexano 2: 1. Um composto da fórmula I pode ser obtido na formasólida, por exemplo por adição de um anti-solvente às frações que compre-endem um composto de fórmula I.
Também se descobriu que um composto da fórmula Ip tambémpode ser obtido na forma cristalina, por exemplo, por adição de n-heptanoàs frações que compreendem um composto de fórmula Ip obtida de croma-tografia.
De acordo com a presente invenção, surpreendentemente tam-bém se descobriu que um composto da fórmula Ip também pode ser obtidona forma de um solvato com um solvente orgânico, tal como um solvato deacetona ou um solvato com propileno glicol, ou um solvato com água, porexemplo, um hidrato, tal como um monoidrato, se acetona, propileno glicol,ou água, respectivamente, está presente na mistura de cristalização solvente.
A forma cristalina de um composto da fórmula Ip obtido quando aacetona está presente na mistura de solvente de cristalização é designadaaqui como Forma A (solvato de acetona) e a forma cristalina do hidrato deum composto da fórmula Ip obtido quando água está presente na misturasolvente de cristalização, como Forma B. Além disso, descobriu-se que ou-tra forma de monoidrato de um composto da fórmula que Ip, designada co-mo Forma 2, pode ser obtida, se água e metanol estiverem presentes namistura de solvente de cristalização. A aquecer, a Forma 2 reversivelmentese transforma em uma Forma 2' anidrosa.
Descobriu-se que a Forma B pode ser obtida se um álcool, porexemplo, metanol ou etanol estiver presente na mistura de solvente de cris-talização e água é usada como um anti-solvente. Descobriu-se que a Forma
A pode ser obtida se acetona na mistura de solvente de cristalização e umanti-solvente orgânico, por exemplo, um hidrocarboneto tal como hexano,está presente na mistura de solvente de cristalização. Descobriu-se tambémque de ambas as modificações, Forma A e Forma B, uma Forma 1A' anidro-sa podem ser obtidas ao aquecer.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto dafórmula Ip na forma cristalina na forma de um solvato, por exemplo, na formade um solvato com um solvente orgânico, tal como um solvato de acetonaou um solvato de propileno glicol de, por exemplo, na forma de um solvatocom água, tal como um hidrato, por exemplo, um monoidrato.Os padrões de difração de pó de raios X dos compostos cristali-
nos fornecidos de acordo com a presente invenção são apresentados nafigura 1 (solvato de acetona),figura 2 (solvato de propileno glicol),figura 3 (hidrato, Forma 1),figura 4 (hidrato, Forma 2).
Nas figuras 1 a 4, o eixo-x designa o ângulo de difração, o eixo-ydesigna a intensidade medida. Comprimento de onda: 1.54060.
Nos seguintes exemplos todas as temperaturas estão em °C.
32-Deonorrapamicina é um composto da fórmula Ip.
O composto 28,40-0-bis(trietilsilil)-32-iodo-rapamicina é umcomposto da fórmula
O composto 28,40-0^bis(trietilsilil)-32-hidróxi-rapamicina é um composto dafórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>TES é o grupo trietilsilila.
Exemplo 1
32-Deoxo-rapamicina na forma cristalina
A) 28.40-Q-bis-(trietilsilil)-32-deoxo-rapamicina
Sob argônio a uma mistura de 1,74 g de tris(trimetilsilil)silano emg de cicloexano uma solução de 8,5 g de 28,40-bis-0-(trietilsilil)-32-iodo-rapamicina em 70,6 g de cicloexano e 14,44 g de t-dodecilmercaptano sãoadicionados e a mistura obtida é aquecida a uma temperatura em cerca de65°. À mistura obtida, 0,1135 g de α,α'-azo-isobutironitrila (AIBN) em 7,4 gde isopropilacetato são adicionados em porções, desse modo mantendouma temperatura em cerca de 65°. 28,40-0-bis(trietilsilil)-32-deoxo-rapamicina é obtido.
B) 32-deoxo-rapamicina
A mistura obtida na etapa A é esfriada <-20° e derramada sobre90 g de metanol, pré-esfriada a -20°, desse modo não excedendo uma tem-peratura de cerca de -15°. A mistura obtida é agitada durante aproximada-mente uma hora e tratada com 44,4 g de uma solução0 de NaHCO3 aquosa,saturada, desse modo não excedendo uma temperatura de cerca de -15°. Amistura obtida é agitada durante aproximadamente 15 minutos e tratadacom 68 g de isopropilacetato e 84,5 g de água. A mistura obtida é agitadavigorosamente e aquecida até temperatura ambiente. As fases são separa-das, a fase aquosa é extraída com isopropilacetato e as fases orgânicascombinadas são lavadas com água. Do acetato de isopropila de fase orgâ-nica é destilado sob pressão reduzida. Um óleo é obtido, o qual é tratadocom 116 g de n-heptano. 32-Deoxorrapamicina precipita e é filtrado. 4,28 gde 32 deoxorrapamicina sólida na forma úmida, e também do filtrado, 0,435g de 32-deoxorrapamicina na forma úmida são obtidos. No total, 4,715 g de32-deoxorrapamicina na forma úmida que compreende 3,080 g de 32-deoxorrapamicina.
C) Purificação de 32-deoxorrapamicina
Uma coluna carregada de 118 g de sílica gel é tratada com 3,98g de 32-deoxorrapamicina obtida de acordo com um método como apresen-tado na etapa B), dissolvida em uma mistura de acetato de etila:hexano =2:1. As frações que compreendem 32-deoxorrapamicina são coletadas e osolvente é evaporado a um volume de aproximadamente 10 ml.
D) Cristalização de 32-deoxorrapamicina
Ao resíduo de evaporação obtido na etapa C) aproximadamente7 ml de acetato de etila são adicionados e a mistura obteve aproximada-mente 20 ml de n-heptane em gotas. A mistura obtida é semeada com cris-tais pré-preparados de 32-deoxorrapamicina e a mistura obtida é esfriado aaproximadamente 0o a 5o e agitada durante aproximadamente 1 hora. 32-Deonorrapamicina cristalizada é isolada através de filtração e seca. Produ-ção: 1,69 g (aproximadamente, 74% de teoria); pureza maior do que 98%.Ponto de fusão em DSC: 127°C (começo). A análise de XRD dos cristaisindica que 32-deoxorrapamicina obtida está na Forma 1 de hidrato. Do filtra-do obtido também 32-deoxorrapamicina cristalizada pode ser obtida.
De acordo com o procedimento descrito nas etapas A) a D) po-rém usando a quantidade apropriada de materiais de partida, vários kg de32-deoxorrapamicina cristalina na Forma 1 de hidrato são obtidos em umaplanta de piloto.
E) Cristalização de 32-deoxorrapamicina na forma de um solvato de acetona
É obtida por esfriamento e precipitação de uma fração de hexa-no e éter de dietila sob adição de acetona, ou por cristalização de acetona.
F) Cristalização de 32-deoxorrapamicina na forma de um solvato de propile-no qlicol
É obtida por esfriamento e precipitação de uma fração de hexa-no e éter de dietila sob adição de propileno glicol de, ou por cristalização depropileno glicol.
G) Cristalização de 32-deoxorrapamicina na forma de um monoidratoÉ obtido de solvente, por exemplo, metanol, compreendendoágua (Forma 2). Também é obtido após armazenamento de um solvato deacetona sob condições de alta umidade. A Forma 1 pode ser obtida de sol-vente, exceto metanol, compreendendo água.
Exemplo 2
Produção de 32-deoxorrapamicina
1 g de um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que REX é um grupo da fórmüia
é dissolvido em uma mistura de 10 ml de dodecilmercaptano e 10 ml de to-lueno. A mistura obtida é aquecida a 100°C e 0,407 g detris(trimetilsilil)silano é adicionado a 100°C, seguido pela adição de uma so-lução de 0,0262 g de AIBN em 1 ml de tolueno à mesma temperatura. Amistura obtida é agitada durante aproximadamente 15 minutos a 100°C eesfriada a 5-10°C. A mistura é adicionada lentamente a 20 ml de metanolpré-esfriado, mantendo uma temperatura entre -10 a -20 0C durante adição.À mistura obtida são adicionados 25 ml de tolueno e a mistura obtida é per-mitida aquecer até a temperatura ambiente. A mistura obtida é extraída comsolução de NaHCO3 saturada, aquosa, e água. A camada aquosa obtida é
É obtido de solvente, por exemplo, metanol, compreendendoextraída com tolueno, as camadas orgânicas são combinadas, secas emsulfato de sódio e o solvente é evaporado. 28,40-0-bis(trietilsilil)-32-deoxorrapamicina bruta é obtida na forma de uma solução amarelada. Asolução obtida é submetida à cromatografia instantânea em sílica gel çome-çando com hexano, seguido por hexano:t-butil-metil éter = 3:1. 0,573 g de28,40-0-bis(trietilsilil)-32-deoxorrapamicina é obtido na forma de uma espu-ma branca, em pureza elevada (aproximadamente 98%). 28,40-0-Bis(trietilsilil)-32-deoxorrapamicina deste modo obtida é tratada com 2N deácido sulfúrico aquoso em metanol (de acordo com o procedimento comodescrito no W09641807). 32-Deonorrapamicina é obtida em pureza alta.
Produção de materiais de partida
Exemplo A
Produção de um composto da fórmula Ifx, em que Rfx é um grupo da fórmuIa
<formula>formula see original document page 21</formula>
4,0 g de 28,40-0-bis(trietilsilil)-32-hidróxi-rapamicina em 40 ml de CH2CI2são tratados com 2,75 g de piridína e 43 mg de 4-dimetilamino-piridina atemperatura ambiente. À mistura obtida, é adicionado 1,275 g de fenil-clorotionoformiato e a mistura obtida é agitada durante 7 horas à temperatu-ra ambiente. A mistura obtida é submetida à cromatografia em sílica gel (e-luído com metil-t-butiléter). Um composto da fórmula lEx, em que REx é umgrupo da fórmula que llEx é obtido na forma de uma espuma branca. EM(modo negativo de eletropulverização): 1324,8 (M+HCOO) -, 1278,9 (M-H) -.1H-NMR confirma a estrutura proposta.
Exemplo B
Produção de um composto da fórmula Ifx, em que Rfx é um grupo da fórmuIa
<formula>formula see original document page 21</formula>5,0 g de 28,40-0-bis(trietilsilil)-32-hidróxi-rapamicina em 45 ml de CH2CI2são tratados com 0,052 g de N-hidróxi-succinimida e 1,04 g de piridina. Àmistura obtida são adicionados 1,70 g de 4-fluorofenil-clorotionoformiato emgotas tal que a temperatura não exceda a 30°. A mistura obtida é agitadadurante 3,5 horas à temperatura ambiente, derramada sobre 80 ml de diclo-rometano e a mistura obtida é extraída com água. A camada orgânica obtidaé lavada com uma solução aquosa saturada NaHCO3 e H2O, seca e o sol-vente é evaporado para obter uma solução concentrada em CH2CI2 (aproxi-madamente 40 ml). À solução obtida são adicionados 60 ml de éter de t-butil-metila e o solvente é evaporado a um volume final de aproximadamen-te 25 ml. A precipitação ocorre. A suspensão obtida é esfriada a 0-5° duran-te 45 minutos e o precipitado é removido através de filtração. O filtrado obti-do é concentrado por evaporação e o resíduo de concentração é submetidoà cromatografia em sílica gel. Um composto da fórmula lEx, em que Rex éum grupo da fórmula lllEx é obtido na forma de uma espuma. EM (FAB):1304 (M+Li)+. IR (KBr): 3420 amplo, 2956, 2936, 2876, 1746, 1627, 1504,1458, 1376, 1294, 1242, 1191, 1145, 1107, 1007, 988, 742 cm"1. Os espec-tros de NMR confirmam a estrutura proposta.
Exemplo C
Produção de um composto da fórmula Ifx. em que Rfx é um grupo da fórmula IVfx
50 g de 28,40-0-bis(trietilsilil)-32-hidróxi-rapamicina entre 500 mlde tolueno são tratados com 11,7 g de 1,1-tiocarbonil-diimidazol e 533,6 mgde 4-dimetilamino-piridina, a solução obtida é aquecida a 40° e agitada du-rante 20 horas a esta temperatura. À mistura obtida também são adiciona-dos 0,778 g de 1,1-tiocarbonil-diimidazol e a mistura obtida é agitada duran-te 2 horas a 40°. A mistura obtida é esfriada a 0o e tratada com uma soluçãosaturada aquosa de NaHCO3. As camadas obtidas são separadas e a ca-mada orgânica é saturada com solução de NaHCO3 aquosa e com H2O. Acamada orgânica obtida é submetida à cromatografia em sílica gel que usatolueno primeiro e subseqüentemente uma mistura 1:1 de éter de t-butil-metila/hexano como eluente. O solvente é evaporado e 46,1 g de um com-posto da fórmula lEx, em que Rex é um grupo da fórmula IVEx são obtidos naforma de uma espuma. EM (modo positivo de eletropulverização): 1254,8(M+H)+, 1222,8 (M-OCH3)+. IR (KBr): 3428 amplo, 3133, 2936, 2876, 2824,1746, 1730, 1650, 1626, 1532, 1460, 1415, 1387, 1326, 1285, 1232, 1192,1167, 1142, 1107, 1075, 1005, 988, 890, 867, 824, 742, 656, 642, 613 e 560cm"1. Os espectros de NMR do produto confirmam a estrutura proposta.
Claims (13)
1. Processo para a produção de um composto da fórmula<formula>formula see original document page 24</formula>em que Ri é alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, hidroxialquenila, hi-droxialquinila, benzila, alcoxibenzila ou clorobenzila,R2 é selecionado de um composto da fórmula<formula>formula see original document page 24</formula>hidroxiarilalquila, hidroxiarila, hidroxialquila, diidroxialquila, hidroxialcoxialqui-la, hidroxialquilarilalquila, diidroxialquilarilalquila, alcoxialquila, alquilcarboni-loxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, al-quilcarbonilaminoalquila, arilsulfonamidoalquila, alila, diidroxialquilalila, dio-xolanilalila, carbalcoxialquila e alquilsilila;R4 é H, metila ou junto com R3 forma C2-6 alquileno;R5 é R6O-CH2-, em que R6 é selecionado de H, alquila, alquenila, alquinila,arila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, hidroxialquilcarbonila,aminoalquilcarbonila, formila, arilalquila, hidroxiarilalquila, hidroxiarila, hidro-xialquila, diidroxialquila, hidroxialcoxialquila, hidroxialquilarilalquila, diidroxial-quilarilalquila, alcoxialquila, alquilcarboniloxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, alquilcarbonilaminoalquila, arilsulfo-namidoalquila, alila, diidroxialquilalila, dioxolanilalila e carbalcoxialquila;R7 CO em que R7 é selecionado de H, alquila, hidróxi, alcóxi, arilóxi, ami-no, alquilamino, ou amino Ν,Ν-dissubstituído em que os substituintes sãoselecionados de alquila, arila ou arilalquila;R8 NCH-, em que R8 é alquila, arila, amino, alquilamino, arilamino, hidróxi,alcóxi ou arilsulfonilamino; - O-CH-O - ou dioximetilina substituído;Y é selecionado de O, (Η,ΟΗ), e (H1OR9), em que R9 é selecionado de Ci-4alquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, hidroxialquilcarbo-nila, aminoalquilcarbonila, formila ou arila; eX é H, enquanto compreendendoA) ou tratara) um composto da fórmulaem que Rf, R2 e Y são como definidos acima e em que os grupos reativospresentes estão na forma desprotegida, ou em uma forma protegida, prefe-rivelmente em uma forma protegida, com tris(trimetilsilil)-silano, um (C6-Ie)alquilmercaptano, por exemplo, t-dodecilmercaptano e α,α'-azo-isobutironitrila em solvente orgânico, oub) um composto da fórmula<formula>formula see original document page 26</formula> em que R1, Ffe e Y são como definidos acima e em que R1 é oresíduo de um ariltionocarbonato ou ariltionocarbamato, cujo ariltionocarbo-nato ou ariltionocarbamato está ligado ao C-átomo na posição 32 da estrutu-ra de anel pelo grupo -O-, e em que os grupos reativos presentes estão emuma forma desprotegida, ou em uma forma protegida, preferivelmente emuma forma protegida, com tris(trimetilsilil)-silano e α,α'-azo-isobutironitrila emsolvente orgânico,B) dividir os grupos protetores, se presente,C) isolar um composto da fórmula I, em que R1, R2 e Y são co-mo definidos acima, eD) opcionalmente converter um composto da fórmula I obtidaem outro composto da fórmula I, por exemplo, convertendo um composto dafórmula I, em que Ri é alquila, em outro composto da fórmula I em que Ri écomo definido acima, porém diferente de alquila.
2. Processo para a produção de um composto da fórmula I, deacordo com a reivindicação 1, em que as etapas do processo A)a), opcio-nalmente B), C) e opcionalmente D) são usadas.
3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1ou 2, em que um composto da fórmula V está em uma forma protegida.
4. Processo para a produção de um composto da fórmula I, deacordo com a reivindicação 1, em que as etapas do processo A)b), opcio-nalmente B), C) e opcionalmente D) são usadas.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1ou 3, em que um composto da fórmula Vl está em uma forma protegida.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que um composto da fórmula I é selecionado do grupo que consisteem 16-0-pent-2-inil-32-deoxo-rapamicina; 16-0-pent-2-inil-32-deoxo-40-0-(2-hidróxi-etil)-rapamicina, e 32-deoxo-rapamicina.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, em que um com-posto da fórmula I é 32-deoxo-rapamicina.
8. Processo para a produção de um composto da fórmula <formula>formula see original document page 27</formula> em que R1, R2 e Y são como definidos em qualquer uma das reivindicações-1 a 7, e R' é um resíduo de um ariltionocarbonato ou ariltionocarbamato cujoariltionocarbonato ou ariltionocarbamato é ligado ao C-átomo na posição 32da estrutura de anel pelo átomo -O-, por exemplo, um composto da fórmulaVl na forma protegida, compreendendo tratar um composto da fórmula I, emque X é hidróxi, e R1fi R2 e Y são como definidos em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 7, por exemplo, na forma protegida, com um ariltionocarbo-nato, ou um ariltionocarbamato em uma forma reativa, por exemplo, um aril-tionocarbonato, ou um ariltionocarbamato da fórmula <formula>formula see original document page 27</formula> em que Hal é halogênio, por exemplo, bromo, cloro, e arila é C6OsariIoxi, ouarila é heterociclila de 5 ou 6 membros arílica que compreende 1 a 4 hetero-átomos selecionados de N, O, S com a condição que heterociclila compre-enda pelo menos um N, cuja heterociclila está ligada ao grupo C=S em umcomposto da fórmula Vll por um átomo de nitrogênio heterocíclico, ou, nocaso de um ariltionocarbamato um composto da fórmula <formula>formula see original document page 28</formula> em que ambos arila' independentemente um do outro são heterociclila arílicacomo definido acima sob arila; em solvente orgânico na presença de umabase e opcionalmente na presença de um agente de condensação, tal comouma sucinimida, por exemplo, N-hidroxisucinimida, ou 4-dimetilaminopiridina, eisolando um composto da fórmula Vl obtida da mistura de reação.
9. 32-Deonorrapamicina na forma cristalina na forma de um solvato.
10. 32-Deonorrapamicina, de acordo com a reivindicação 9, naforma de um solvato com um solvente orgânico.
11. 32-Deonorrapamicina, de acordo com a reivindicação 9 ou-10, na forma de um solvato de acetona.
12. 32-Deoxorpamicina, de acordo com a reivindicação 9 ou 10,na forma de um solvato de propileno glicol.
13. 32-Deoxorpamicina, de acordo com a reivindicação 9, naforma de um hidrato.
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