BRPI0707358A2 - sistema nutricional e métodos para aumentar a longevidade - Google Patents

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Rondo P Middleton
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Abstract

MáQUINA ELéTRICA. A fim de preparar uma máquina elétrica com diâmetro pequeno, no qual um estator com uma espessura radial relativamente pequena apresente o volume de material necessário para a condução do fluxo magnético é sugerido: uma máquina elétrica (1) com um estator (3), que compreende um pacote de chapas (8) e um número de ímãs magnéticos (6), e com um rotor (2) que atua em conjunto com o estator (3) e que pode girar em torno de um eixo de rotação (5), caracterizada pelo fato de que o estator (3) compreende um número de elementos de propagação do fluxo (31), que em conjunto com o pacote de chapas (8) serve para a condução do fluxo magnético, e cujo comprimento axial (32) é maior que o comprimento axial (4) do pacote de chapas (8).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMANUTRICIONAL E MÉTODOS PARA AUMENTAR A LONGEVIDADE".
É reivindicado o benefício do Pedido Provisório U.S. 60/764.056,depositado em 1o de fevereiro de 2006, o conteúdo total do mesmo sendoincorporado aqui como referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao campo do suporte nutricionalde saúde e longevidade em animais. Especificamente, a invenção provêformulações de dieta e métodos para imitar os efeitos fisiológicos, bioquími-cos e de expressão gênica de restrição de calorias sem alterar a ingestão dadieta.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Várias publicações, incluindo patentes, pedidos publicados eartigos escolares são citados através do relatório descritivo. Cada uma des-sas publicações é incorporada aqui como referência, em sua totalidade.
A restrição de ingestão de calorias bem abaixo dos níveis adIibitum foi mostrado como aumentando o intervalo de vida, reduzindo ou re-tardando o início de muitas da condições relacionadas à idade, aperfeiçoan-do a resistência ao estresse e desacelerando o declínio funcional em váriasespécies animais, incluindo os mamíferos, tais como roedores e primatas,(vide, por exemplo, D.K. Ingram e outros (2004) Ann. N.Y. Acad. Sei. 1019:412-423). Na realidade, os experimentos clínicos foram iniciados para avaliaro efeito de promoção de longevidade da restrição de calorias (CR) nos sereshumanos. Porém nos seres humanos e animais assemelhados, parece im-provável que CR seja uma estratégia viável para aumento da longevidade namaioria dos indivíduos, devido ao grau e extensão da restrição necessária.Por essa razão, a pesquisa teve foco na identificação das substâncias, porexemplo, agentes farmacêuticos, substâncias nutricionais e similares, capa-zes de mimetizar o efeito da CR, sem alteração substancial na ingestão dadieta.
Os esforços foram dirigidos para a identificação dos agentes quemimetizam um ou mais dos efeitos fisiológicos e bioquímicos da CR (vide,por exemplo, Ingram e outros, 2004, supra), ou que podem mimetizar o perfilda expressão gênica associado a CR em determinados tecidos e órgãos (porexemplo, Spindler, Patente U.S. 6.406.853; Publicação de Patente U.S. nú-mero 2003/0124540). Em conexão com o último, os métodos propostos paraanalisar os genes associados à CR e para classificar os miméticos da CRcom base no perfil da expressão gênica foram descritos (Spindler e outros,Publicações de Patente U.S. números 2004/0180003, 2004/0191775 e2005/0013776).
Por exemplo, foi observado que a CR possui um ou mais dosseguintes efeitos em vários estudos: (1) redução no estresse oxidativo e le-são oxidativa (por exemplo, Weindruch, Scientific American Janeiro de 1996,46-52); (2) redução na lesão por glicação (Novelli e outros (1998), J. Geron-tol. A. Biol. Sei. Med. Sei. 53: B94-101); (3) diminuição no peso corpóreo eteor de gordura do corpo (Bertrand e outros (1980), J. Gerontol. 35:827-835);(4) aumento da sensibilidade à insulina e redução nos níveis de glicose einsulina no sangue (Lane e outros (1995), Am. J. Physiol. 268: E941-E948;Kemnitz e outros (1994), Am. J. Physiol. 266:E540-E547); e (5) redução nainflamação crônica (Chung e outros (2002), Microsc. Res. Tech. 59:264-272.Com relação a isso, foi reportado que a administração de ácidos graxos Ii-vres de cadeia longa, tais como, ácido palmítico e ácido oléico e seus deri-vados de CoA, pode mimetizar o efeito da CR em um ou mais parâmetrosbioquímicos (Chacon, Publicação de Patente U.S. número 2002/0173450).Carnosina (beta-alanil-L-histidina) é reportada como estando presente nostecidos de vida longa e dita como retardando o envelhecimento através deas função como um antioxidante, limpador de radical livre e agente antiglica-ção (Hipkiss (1998), Int. J. Cell Biol. 30: 863-868; Hipkiss & Brownson(2000), Cell Mol. Life Sei. 57: 747-753).
Pitha e outros, (Publicação de Patente U.S. número2002/0035071) reportou que um resultado biológico benéfico associado aCR seria obtido por administração de um agente que bloqueie o metabolis-mo da glicose, tal como, 2-desóxi-D-glicose, 5-tio-D-glicose, manoheptulose,3-O-metilglicose, 1-5-anidro-D-glucitol ou 2,5-anidro-D-manitol.Malnoe e outros (WO 02/071874; Publicação de Patente U.S.número 2005/0100617) descreveu uma composição alimentícia para admi-nistração aos mamíferos que era capaz de imitar os efeitos da CR na ex-pressão gênica. A composição continha um antioxidante e uma substânciaque simula o metabolismo da energia, tal como uma carnitina ou um deriva-do de carnitina.
Young e outros (WO 01/17366) descreveu um método para au-mentar a longevidade dos animais de estimação velhos por administração deuma composição nutricional contendo uma fonte de cálcio, um antioxidantee, opcionalmente, um microorganismo prebiótico ou probiótico, uma fonte dezinco e glutamina.
Cupp e outros, (Publicação de Patente U.S. 2005/0123643) tam-bém descreveram um método para aperfeiçoar a longevidade dos animaisde estimação velhos por administração de uma composição nutricional con-tendo uma combinação de óleos, um antioxidante, uma fonte de ácido Iino-léico e, opcionalmente, um prebiótico, tal como, inulina ou frutooligossacarí-deos.
A despeito da disponibilidade dos métodos e agentes descritosacima, permanece a necessidade de métodos e composições que possammimetizar os efeitos da CR, sem requerer que os indivíduos modifiquemsubstancialmente sua ingestão calórica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspecto da invenção caracteriza uma formulação de dietacompreendendo pelo menos três ingredientes, cada um dos quais se encon-trando de uma categoria dentre cinco a seis diferentes de ingredientes queaperfeiçoam a longevidade por mimetizarem pelo menos um efeito de pro-moção de longevidade de restrição calórica, onde as categorias são: (a) an-tioxidantes; (b) agentes antiglicação; (c) redutores de peso corpóreo ou gor-dura corpórea; (d) promotores de sensibilidade alta à insulina ou insulina ouglicose baixas no sangue; e (e) agentes antiinflamatórios.
Em determinadas concretizações, os antioxidantes são substân-cias solúveis em água, que podem incluir por exemplo, um ou mais dentreVitamina C, polifenóis, proantocianidinas, antocianinas, bioflavonóides, umafonte de selênio (por exemplo, um ou mais dentre selenita de sódio, selenatode sódio ou L-selenometionina), ácido alfa-lipóico, glutationa, catequina, epi-catequina, epigalocatequina, gaiato de epicalocatequina, gaiato de epicate-quina ou cisteína. Em outras concretizações, os antioxidantes são substân-cias solúveis em água, que podem incluir por exemplo, um ou mais dentreVitamina E, gama-tocoferol, alfa-caroteno, beta-caroteno, luteína, zeaxanti-na, retinal, astaxantina, criptoxantina, carotenóide mistos naturais, Iicopenoou resveratrol. Em outra concretização, a formulação contém ambos antioxi-dante solúvel em gordura e solúvel em água; por exemplo, Vitamina E, Vita-mina C, carotenóides naturais, uma fonte de selênio, e licopeno.
Os agentes antiglicação podem incluir um ou mais dentre carno-sina ou aminoguanidina. Os redutores de peso corpóreo ou gordura corpó-rea podem incluir um ou mais dentre ácido linoléico conjugado, L-carnitina,acetil-L-carnitina, piruvato, ácidos graxos poliinsaturados, ácidos graxos decadeia média, triglicerídeos de cadeia média, ou isoflavonas de soja e seusmetabólitos. Os promotores de sensibilidade alta à insulina ou insulina ouglicose baixas no sangue podem incluir um ou mais dentre uma fonte decromo, cinamono, extrato de cinamono, polifenóis de cinamono e hamamé-lia, extrato do grão de café, ácido clorogênico, ácido caféico, uma fonte dezinco, ou extrato de semente de uva.
Os agentes antiinflamatórios podem incluir um ou mais dentreuma fonte de ácidos graxos ômega-3 ou uma fonte de curcumina. Em umaconcretização detalhada, a fonte de ácido graxo de ômega 3 pode ser pelomenos um dentre ácido α-linolênico, ácido eicossapentenóico, ácido docos-sapentenóico, ácido docossahexanóico, semente de linho, óleo de linho, no-zes, óleo de canola, germe de trigo, ou óleo de peixe. Em outra concretiza-ção detalhada, a fonte de curcumina é (1,7-bis-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona; 1 -(4-hidroxifenil)-7-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona; 1,7-bis-(4-hidroxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona), des-metoxicurcumina, ou bisdesmetoxicurcumina.
Em determinadas concretizações, a formulação compreendepelo menos um inibidor de lesão por glicação, pelo menos um redutor depeso corpóreo e gordura; e pelo menos um promotor de alta sensibilidade àinsulina e baixo teor de insulina e glicose no sangue. Tais formulações po-dem compreender adicionalmente pelo menos um antioxidante. Elas tam-bém podem compreender, adicionalmente, pelo menos um agente antiinfla-matório.
Em outras concretizações, a fórmula compreende pelo menosum antioxidante e pelo menos um agente antiinflamatório.
Outro aspecto da invenção caracteriza uma composição, que éum produto para alimentar animais de estimação, um suplemento de dieta,ou um produto para alimento humano, compreendendo as formulações cita-das acima. Em determinadas concretizações, o produto para alimento animalou suplemento de dieta é formulado para consumo por um animal de esti-mação, especificamente um cão ou gato.
Outro aspecto da invenção caracteriza um método para aumen-tar a longevidade em um animal, incluindo os seres humanos, compreen-dendo administração ao animal de uma composição compreendendo umaformulação de dieta conforme citado acima, em uma quantidade eficaz paraaumentar a longevidade do animal. Em determinadas concretizações, o ani-mal é um animal de estimação, especificamente um cão ou gato. Em deter-minadas concretizações, a composição é administrada como parte de umregime de dieta, por exemplo, uma vez ou mais por dia, uma vez ou mais porsemana, ou uma vez ou mais por mês. Administração pode ser por qualquerperíodo de tempo tido como eficaz, por exemplo uma semana, um mês, trêsmeses ou um ano ou mais, se estendendo pela duração da vida do animal.
Outro aspecto da invenção caracteriza o uso de uma formulaçãode dieta conforme citada acima, na fabricação de uma formulação para au-mentar a longevidade de um animal. Em determinadas concretizações, oanimal é um animal de estimação, especificamente um cão ou gato.
Outros aspectos e vantagens da invenção serão entendidos comreferência aos desenhos, descrição detalhada e exemplos que se seguem.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOSA figura 1 mostra o pesos dos animais submetidos a dietas ouCR. Camundongos machos de meia idade (C57B1/6, 15 camundongos porgrupo) foram alimentados com dietas de controle de 24 g/semana (201 LE)ou de teste (201 LA = coquetel I, 201 LB = coquetéis I + II, 201 LC = coque-téis I + III, e 201 LD = coquetel l+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de18 g/semana (901 LF). Após 11 meses de alimentação, camundongos man-tidos nas duas dietas de teste contendo coquetel Il (201 LB e 201 LD) redu-ziram seus pesos corpóreos a um nível comparável a aqueles dos camun-dongos mantidos na dieta com CR, sem redução na ingestão de alimentos.
A figura 2 mostra alterações no peso corpóreo (BW), peso dacarcaça desnudada (SCW) ou peso total da almofada de gordura nos ani-mais submetidos a dietas ou restrição calórica. Camundongos machos demeia idade (C57B/L6, 15 camundongos por grupo) foram alimentados comdietas de controle de 24 g/semana (201 LE) ou de teste (201 LA = coquetel I,201 LB = coquetéis I + II, 201 LC = coquetéis I + III, e 201 LD = coquetell+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de 18 g/semana (901 LF). Após11 meses de alimentação, camundongos mantidos nas duas dietas de testecontendo coquetel Il (201 LB e 201 LD) apresentavam peso corpóreo e pe-sos de carcaça desnudada comparáveis a aqueles dos camundongos comCR (painel superior), embora os peso total das almofadas de gordura doscamundongos mantidos nas duas dietas de teste contendo coquetel Il (201LB e 201 LD) fossem 50% menores que aqueles dos camundongos com CR(painel inferior).
A figura 3 mostra a concentração de dialdeído de malonila(MDA) e 4-hidroxialcenais (4-HDA) nos animais alimentados com as respec-tivas dietas ou submetidos à CR. Camundongos machos de meia idade(C57B/L6, 15 camundongos por grupo) foram alimentados com dietas decontrole de 24 g/semana (201 LE) ou de teste (201 LA = coquetel I, 201 LB =coquetéis I + II, 201 LC = coquetéis I + III, e 201 LD = coquetel l+ll+lll) oudieta de restrição calórica (CR) de 18 g/semana (901 LF). Após 11 meses dealimentação, produtos de peroxidação lipídica muscular (MDA e 4-HDA)mostraram o mais alto teor nos camundongos alimentados com dieta de tes-te contendo coquetéis I + III, seguido por camundongos velhos alimentadoscom dieta de controle. A dieta de teste contendo coquetel I sozinha apresen-tou MDA e 4-HDA reduzidos em comparação aqueles dos camundongoscom CR. Duas dietas de teste (201 LB e 201 LD) reduziram adicionalmenteMDA e 4-HDA musculares a níveis inferiores aos dos camundongos jovem.
A figura 4 mostra efeito antienvelhecimento (% em comparaçãoao controle) na expressão gênica. Camundongos machos de meia idade(C57B1/6, 15 camundongos por grupo) foram alimentados com dietas decontrole de 24 g/semana (201 LE) ou de teste (201 LA = coquetel I, 201 LB =coquetéis I + II, 201 LC = coquetéis I + III, e 201 LD = coquetel l+ll+lll) oudieta de restrição calórica (CR) de 18 g/semana (901 LF). Após 11 meses dealimentação, os perfis da expressão gênica dos camundongos jovens, ca-mundongos velhos, camundongos com CR e camundongos alimentadoscom quatro dietas de teste foram analisados com fileira de camundongo daAffymetrix 430A GeneChip®. Os efeitos antienvelhecimento ponderados fo-ram calculados para cada dieta de teste e CR. Por exemplo, com valor ρ in-ferior a 0,01, um total de 431 genes foram afetados pelo envelhecimento, eCR impediu essas alterações da expressão gênica induzidas pelo envelhe-cimento em uma média de 43%. Os coquetéis nutrientes I, l+ll, l+lll, e l+ll+lllpreveniram essas alterações da expressão gênica induzidas pelo envelhe-cimento em uma média de 29, 27, 24 e 30%, respectivamente. Efeitos anti-envelhecimento similares foram observados em ambos CR e nutrientes em ρ< 0,05 com um total de 1.530 genes afetados pelo envelhecimento.
A figura 5 mostra efeito antienvelhecimento (% em comparaçãoao controle) na expressão gênica relacionado à apoptose. Camundongosmachos de meia idade (C57B1/6, 15 camundongos por grupo) foram alimen-tados com dietas de controle de 24 g/semana (201 LE) ou de teste (201 LA =coquetel I, 201 LB = coquetéis I + II, 201 LC = coquetéis I + III, e 201 LD =coquetel l+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de 18 g/semana (901LF). Após 11 meses de alimentação, os perfis da expressão gênica de ca-mundongos jovens, camundongos velhos, camundongos com CR e camun-dongos alimentados com quatro dietas de teste foram analisados com fileirade camundongo da Affymetrix 430A GeneChip®. Os efeitos antienvelheci-mento ponderados nos genes afetados pelo envelhecimento envolvidos naapoptose foram calculados para cada dieta de teste e CR em ρ < 0,01 ou0,05.
A figura 6 mostra efeito antienvelhecimento (% em comparaçãoao controle) na expressão gênica em resposta ao estresse. Camundongosmachos de meia idade (C57B1/6, 15 camundongos por grupo) foram alimen-tados com dietas de controle de 24 g/semana (201 LE) ou de teste (201 LA =coquetel I, 201 LB = coquetéis I + II, 201 LC = coquetéis I + III, e 201 LD =coquetel l+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de 18 g/semana (901LF). Após 11 meses de alimentação, os perfis de expressão gênica dos ca-mundongos jovens, camundongos velhos, camundongos com CR e camun-dongos alimentados com quatro dietas de teste foram analisados com fileirade camundongo da Affymetrix 430A GeneChip®. Os efeitos antienvelheci-mento ponderados nos genes afetados pelo envelhecimento envolvidos naresposta de estresse foram calculados para cada dieta de teste e CR em ρ <0,01 ou 0,05.
A figura 7 mostra o efeito antienvelhecimento (% em compara-ção ao controle) na expressão gênica de resposta inflamatória. Os camun-dongos machos de meia idade (C57B1/6, 15 camundongos por grupo) foramalimentados com dietas de controle de 24 g/semana (201 LE) ou de teste(201 LA = coquetel I, 201 LB = coquetéis I + II, 201 LC = coquetéis I + III, e201 LD = coquetel l+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de 18g/semana (901 LF). Após 11 meses de alimentação, os perfis de expressãogênica dos camundongos jovens, camundongos velhos, camundongos comCR e camundongos alimentados com quatro dietas de teste foram analisa-dos com fileira de camundongo da Affymetrix 430A GeneChip®. Os efeitosantienvelhecimento ponderados nos genes afetados pelo envelhecimentoenvolvidos na resposta inflamatória foram calculados para cada dieta de tes-te e CR em ρ < 0,01 ou 0,05.
A figura 8 mostra intensidades de sinal de microfileira para ex-pressão gênica de substrato-1 do receptor de insulina. Camundongos ma-chos de meia idade (C57B1/6, 15 camundongos por grupo) foram alimenta-dos com dietas de controle de 24 g/semana (201 LE) ou de teste (201 LA =coquetel I, 201 LB = coquetéis I + II, 201 LC = coquetéis I + III, e 201 LD =coquetel l+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de 18 g/semana (901LF). Após 11 meses de alimentação, os perfis de expressão gênica dos ca-mundongos jovens, camundongos velhos, camundongos com CR e camun-dongos alimentados com quatro dietas de teste foram analisados com fileirade camundongo da Affymetrix 430A GeneChip®. Intensidades de sinal IRS-1foram determinadas na microfileira para tecido muscular do camundongo emcamundongos alimentados com cada uma das dietas de coquetel e em ca-mundongos alimentados com um regime de dieta de restrição calórica, eforam comparados às Intensidades de sinal IRS-1 no tecido muscular doscamundongos jovens de controle e os camundongos velhos.
A figura 9 mostra efeito antienvelhecimento (% em comparaçãoao controle) na expressão gênica do substrato 1 do receptor de insulina.Camundongos machos de meia idade (C57B1/6, 15 camundongos por gru-po) foram alimentados com dietas de controle de 24 g/semana (201 LE) oude teste (201 LA = coquetel I, 201 LB = coquetéis I + II, 201 LC = coquetéis I+ III, e 201 LD = coquetel l+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de 18g/semana (901 LF). Após 11 meses de alimentação, os perfis de expressãogênica dos camundongos jovens, camundongos velhos, camundongos comCR e camundongos alimentados com quatro dietas de teste foram analisa-dos com fileira de camundongo da Affymetrix 430A GeneChip®. Os efeitosde prevenção ponderada na redução induzida pelo envelhecimento de IRS-1foram calculados para cada dieta de teste e CR em ρ < 0,01. CR preveniucompletamente (100%) a redução induzida pelo envelhecimento da expres-são gênica de IRS-1 no músculo esquelético, seguido pelo coquetel l+ll(78%).
A figura 10 mostra um resumo das alterações relacionadas àidade na expressão gênica do tecido adiposo. Camundongos machos demeia idade (C57B1/6, 15 camundongos por grupo) foram alimentados comdietas de controle de 24 g/semana (201 LE) ou de teste (201 LA = coquetel I,201 LB = coquetéis I + II, 201 LC = coquetéis I + III, e 201 LD = coquetell+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de 18 g/semana (901 LF). Após11 meses de alimentação, os perfis de expressão gênica dos camundongosjovens, camundongos velhos, camundongos com CR e camundongos ali-mentados com quatro dietas de teste foram analisados com fileira de ca-mundongo da Affymetrix 430A GeneChip®. Alterações induzidas pela idadena expressão gênica do tecido adiposo branco do camundongo são resumi-das.
A figura 11 mostra um resumo das influências das dietas nasalterações relacionadas à idade na expressão gênica. Camundongos ma-chos de meia idade (C57B1/6, 15 camundongos por grupo) foram alimenta-dos com dietas de controle de 24 g/semana (201 LE) ou de teste (Dieta A =coquetel I, Dieta B = coquetéis I + II, Dieta C = coquetéis I + III, e Dieta D =coquetel l+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de 18 g/semana (901LF). Após 11 meses de alimentação, os perfis de expressão gênica dos ca-mundongos jovens, camundongos velhos, camundongos com CR e camun-dongos alimentados com quatro dietas de teste foram analisados com fileirade camundongo da Affymetrix 430A GeneChip®. As porcentagens dos genesafetados pelo envelhecimento no tecido adiposo branco do camundongo queforam retardadas por CR ou coquetéis de nutrientes são mostradas. Emp<0,01, CR retardou 23% dos genes afetados pelo envelhecimento, seguidopelo coquetel I e coquetéis l+ll (15%). Em p<0,05, CR retardou 42% dos ge-nes afetados pelo envelhecimento, seguido pelo coquetéis I + Il (31 %), co-quetel I (27%), coquetéis I + Ill (27%), e coquetéis l+ll+lll (22%). Todas die-tas de teste retardaram geralmente 0,5 (p<0,01) a 1,5% (p<0,05) dos genesafetados pelo envelhecimento.
A figura 12 é um gráfico de dispersão mostrando a capacidadeda restrição calórica (CR) em retardar alterações relacionadas à idade naexpressão gênica. Camundongos machos de meia idade (C57B1/6, 15 ca-mundongos por grupo) foram alimentados com dietas de controle de 24g/semana (201 LE) ou de teste (Dieta A = coquetel I, Dieta B = coquetéis I +II, Dieta C = coquetéis I + III, e Dieta D = coquetel I+II+11I) ou dieta de res-trição calórica (CR) de 18 g/semana (901 LF). Após 11 meses de alimenta-ção, os perfis de expressão gênica do tecido branco adiposo dos camun-dongos jovens, camundongos velhos, camundongos com CR e camundon-gos alimentados com quatro dietas de teste foram analisados com fileira decamundongo da Affymetrix 430A GeneChip®. Um total de 643 genes foramsignificativamente alterados com idade em P< 0,01. Desse conjunto de "ge-nes de envelhecimento", 281 genes foram alterados com restrição de caloria(CR) em p<0,05, e CR preveniu a alteração associada à idade em 272 dos281 genes. No gráfico, o eixo χ representa as alterações com a idade e oeixo y representa as alterações com CR. Círculos escuros representam ge-nes onde a alteração na expressão com CR foi significativa em P < 0,01;círculos claros representam genes onde a alteração na expressão com CRfoi significativa em P < 0,05.
A figura 13 é um gráfico de dispersão mostrando a capacidadeda Dieta A em retardar alterações relacionadas à idade na expressão gêni-ca. Camundongos machos de meia idade (C57B1/6, 15 camundongos porgrupo) foram alimentados com dietas de controle de 24 g/semana (201 LE)ou de teste (Dieta A = coquetel I, Dieta B = coquetéis I + II, Dieta C = coque-téis I + III, e Dieta D = coquetel l+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de18 g/semana (901 LF). Após 11 meses de alimentação, perfis de expressãogênica do tecido branco adiposo dos camundongos jovens, camundongosvelhos, camundongos com CR e camundongos alimentados com quatro die-tas de teste foram analisados com fileira de camundongo da Affymetrix 430AGeneChip®. Um total de 643 genes foram significativamente alterados comidade em P< 0,01. Desse conjunto de "genes de envelhecimento", 187 ge-nes foram alterados com Dieta A em p<0,05, e a Dieta A preveniu a altera-ção associada à idade em 178 dos 187 genes. No gráfico, o eixo χ represen-ta as alterações com a idade e o eixo y representa as alterações com a DietaA. Os círculos escuros representam genes onde a alteração na expressãocom a Dieta A foi significativa em P < 0,01; círculos claros representam ge-nes onde a alteração na expressão com a Dieta A foi significativa em P <0,05.A figura 14 é um gráfico de dispersão mostrando a capacidadeda Dieta B em retardar alterações relacionadas à idade na expressão gêni-ca. Camundongos machos de meia idade (C57B1/6, 15 camundongos porgrupo) foram alimentados com dietas de controle de 24 g/semana (201 LE)ou de teste (Dieta A = coquetel I, Dieta B = coquetéis I + II, Dieta C = coque-téis I + III, e Dieta D = coquetel l+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de18 g/semana (901 LF). Após 11 meses de alimentação, os perfis de expres-são gênica do tecido branco adiposo dos camundongos jovens, camundon-gos velhos, camundongos com CR e camundongos alimentados com quatrodietas de teste foram analisados com fileira de camundongo da Affymetrix430A GeneChip®. Um total de 643 genes foram significativamente alteradoscom idade em P< 0,01. Desse conjunto de "genes de envelhecimento", 240genes foram alterados com a Dieta B em p<0,05, e a Dieta B preveniu a alte-ração associada à idade em 199 dos 240 genes. No gráfico, o eixo χ repre-senta a alteração com a idade e o eixo y representa as alterações com aDieta B. Círculos escuros representam genes onde a alteração na expressãocom a Dieta B foi significativa em P < 0,01; círculos claros representam ge-nes onde a alteração na expressão com a Dieta B foi significativa em P <0,05.
A figura 15 é um gráfico da dispersão mostrando a capacidadeda Dieta C em retardar alterações relacionadas à idade na expressão gêni-ca. Camundongos machos de meia idade (C57B1/6, 15 camundongos porgrupo) foram alimentados com dietas de controle de 24 g/semana (201 LE)ou de teste (Dieta A = coquetel I, Dieta B = coquetéis I + II, Dieta C = coque-téis I + III, e Dieta D = coquetel l+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de18 g/semana (901 LF). Após 11 meses de alimentação, os perfis de expres-são gênica do tecido branco adiposo dos camundongos jovens, camundon-gos velhos, camundongos com CR e camundongos alimentados com quatrodietas de teste foram analisados com fileira de camundongo da Affymetrix430A GeneChip®. Um total de 643 genes foram significativamente alteradoscom idade em P<0,01. Desse conjunto de "genes de envelhecimento", 179genes foram alterados com a Dieta C em p<0,05, e a Dieta C preveniu a al-teração associada à idade em 171 dos 179 genes. No gráfico, o eixo χ re-presenta as alterações com a idade e o eixo y representa as alterações coma Dieta C. Círculos escuros representam genes onde a alteração na expres-são com a Dieta C foi significativa em P < 0,01; círculos claros representamgenes onde a alteração na expressão com a Dieta C foi significativa em P < 0,05.
A figura 16 é um gráfico de dispersão mostrando a capacidadeda Dieta D em retardar alterações relacionadas à idade na expressão gêni-ca. Camundongos machos de meia idade (C57B1/6, 15 camundongos porgrupo) foram alimentados com dietas de controle de 24 g/semana (201 LE)ou de teste (Dieta A = coquetel I, Dieta B = coquetéis I + II, Dieta C = coque-téis I + III, e Dieta D = coquetel l+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de18 g/semana (901 LF). Após 11 meses de alimentação, os perfis de expres-são gênica do tecido branco adiposo dos camundongos jovens, camundon-gos velhos, camundongos com CR e camundongos alimentados com quatrodietas de teste foram analisados com fileira de camundongo da Affymetrix430A GeneChip®. Um total de 643 genes foram significativamente alteradoscom idade em P< 0,01. Desse conjunto de "genes de envelhecimento", 205genes foram alterados com a Dieta D em p<0,05, e a Dieta D preveniu a al-teração associada à idade em 140 dos 205 genes. No gráfico, o eixo χ re-presenta as alterações com a idade e o eixo y representa as alterações coma Dieta D. Círculos escuros representam genes onde a alteração na expres-são com a Dieta D foi significativa em P < 0,01; círculos claros representamgenes onde a alteração na expressão com a Dieta D foi significativa em P < 0,05.
A figura 17 mostra um resumo das influências das dietas nasalterações relacionadas à idade na expressão gênica CD59. Camundongosmachos de meia idade (C57B1/6, 15 camundongos por grupo) foram alimen-tados com dietas de controle de 24 g/semana (201 LE) ou de teste (Dieta A= coquetel I, Dieta B = coquetéis I + II, Dieta C = coquetéis I + III, e Dieta D =coquetel l+ll+lll) ou dieta de restrição calórica (CR) de 18 g/semana (901LF). Após 11 meses de alimentação, perfis de expressão gênica do tecidobranco adiposo dos camundongos jovens, camundongos velhos, camundon-gos com CR e camundongos alimentados com quatro dietas de teste foramanalisados com fileira de camundongo da Affymetrix 430A GeneChip®. Umtotal de 643 genes foram significativamente alterados com idade em P<0,01. O aumento induzido pela idade na expressão gênica CD59a foi retar-dado por CR e todas dietas de teste.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONCRETIZAÇÕES ILUSTRATIVAS
Nesse relatório descritivo, as concretizações foram descritas demodo a permitir que um relatório descritivo claro e conciso fosse descrito,porém pretende-se e será apreciado que as concretizações podem ser com-binadas de várias formas ou separadas, sem com isso fugir do escopo dainvenção.
Os termos "ingrediente funcional, "agente funcional" ou "compo-nente funcional" são usados aqui intercambiavelmente, para se referirem àssubstâncias conhecidas como possuindo um aspecto ou atividade funcionalem uma ou mais das seguintes categorias: (1) redução do estresse oxidativoou lesão; (2) agente antiglicação; (3) redução do peso corpóreo, especial-mente gordura corpórea; (4) estimulação da sensibilidade à insulina ou redu-ção da glicose ou insulina no sangue; e (5) agente antiinflamatório.
"Quantidade eficaz" se refere a uma quantidade de um compos-to, material ou composição, conforme descrito aqui, que é eficaz para obterum resultado biológico específico. Tais resultados incluem, porém não sãolimitados aos fatores comprometidos com a melhora do envelhecimento,aumento da longevidade, redução da incidência e/ou retardo do início dasdoenças relacionadas à idade, redução do declínio funcional e aperfeiçoa-mento dos efeitos biomédicos, moleculares, celulares, fisiológicos e fenotípi-cos do envelhecimento. Tal atividade eficaz pode ser obtida, por exemplo,por administração das composições da presente invenção a um indivíduo.
Um "sujeito" ou "indivíduo" se refere a um animal de qualquerespécie. Nas várias concretizações, o animal é um mamífero e pode ser umser humano.
Conforme usado aqui, um "suplemento dietético" é um produtoque se destina a ingestão além da dieta normal de um animal. O animal éum mamífero e pode também ser um ser humano.
Conforme usado aqui, um "produto alimentício formulado paraconsumo humano" é qualquer composição destinada à ingestão por um serhumano.
Conforme usado aqui, o termo "alimento para animais de esti-mação" ou "composição para alimento de animais de estimação" significauma composição que se pretende seja ingerida por um animal e preferivel-mente por animais de estimação. Um "alimento para animais de estimaçãocompleto e nutricionalmente equilibrado" é um que contém todos os nutrien-tes necessários em quantidades apropriadas e proporções, com base nasrecomendações das autoridades reconhecidas no campo de nutrição dosanimais de estimação e é portanto, capaz de servir como uma única fonte deingestão de dieta de modo a manter a vida ou promover a produção, sem aadição de fontes nutricionais complementares. Composições nutricionalmen-te equilibradas para animais de estimação são amplamente conhecidas eamplamente usadas na técnica.
"Restrição de caloria" ou "restrição calórica" são empregadasaqui intercambiavelmente, e se referem a qualquer regime de dieta de bai-xas calorias, sem subnutrição. Em geral, a limitação é de calorias totais deri-vadas dos carboidratos, gorduras, e proteínas. A limitação é tipicamente,embora não limitada a cerca de 25% a cerca de 40% da ingestão calóricaem relação ao consumo ad libitum.
"Longevidade" se refere, de modo geral, à duração da vida alémda expectativa de vida média para espécies específicas. "Longevidade me-lhorada" ou "longevidade aumentada" se refere a qualquer extensão signifi-cativa do período de vida de um animal específico além da expectativa devida média para as espécies as quais o animal pertence.
"Jovem" se refere, de modo geral, a um indivíduo em sua vidaadulta jovem, isto é, amadurecido após a puberdade ou adolescência, con-forme seria definido pelas espécies de acordo com os parâmetros conhecidos."Envelhecido" ou "velho," conforme usado aqui, se refere a umindivíduo que se encontra física ou cronologicamente dentro dos últimos30% de sua expectativa média de vida.
Os inventores determinaram que um número de aspectos fisio-lógicos, bioquímicos e/ou de expressão gênica associados à CR podem sermimetizados através da administração de uma formulação contendo umacombinação de três ou mais categorias de ingredientes funcionais. Tais for-mulações provaram ser eficazes na mimetização de CR, em comparaçãocom as formulações e métodos anteriores focados apenas em nutrientessimples ou uma ou duas categorias de ingredientes funcionais que não con-seguiram mimetizar os benefícios da CR.
Assim, um aspecto da invenção provê sistemas nutricionais quemimetizam os efeitos da restrição calórica sem restringir a ingestão calórica.Os sistemas nutricionais da invenção compreendem uma formulação e ad-ministração de combinações de nutrientes que possuem várias funções pre-tendidas no corpo e que se encontram em três ou mais das atividades quese seguem: (1) atividade antioxidante; (2) inibição da lesão por glicação; (3)redução do peso corpóreo, especialmente gordura corpórea; e (4) promoçãode alta sensibilidade à insulina e baixo teor de insulina/glicose no sangue; e(5) atividade antiinflamatória.
Quando administrados aos animais, os sistemas nutricionaisdescritos aqui mostraram mimetizar a CR em vários efeitos fisiológicos ebioquímicos incluindo alteração no peso corpóreo e acúmulo de gordura,redução na peroxidação lipídica, e taxa de sobrevivência. Os inventores de-terminaram que, como com a CR, os sistemas nutricionais são capazes deretardar, em várias extensões, as alterações na expressão gênica relaciona-das à idade nos tecidos corpóreos. Conseqüentemente, os sistemas nutri-cionais descritos aqui podem prover uma vantagem alternativa ou suplemen-tar a CR no aumento da longevidade.
Nas várias concretizações, as cinco funções pretendidas sãocombinadas em formulações compreendendo uma combinação de ingredi-entes funcionais. Por exemplo, e não limitado à invenção, uma formulaçãocompreende pelo menos um antioxidante, preferivelmente um antioxidantesolúvel em água e um antioxidante solúvel em gordura. Outra formulaçãocompreende pelo menos um ingrediente funcional que inibe a lesão por gli-cação, pelo menos um ingrediente funcional que promove a redução do pesocorpóreo, especialmente gordura corpórea e/ou pelo menos um ingredientefuncional para promoção de alta sensibilidade à insulina e baixo teor de insu-lina/glicose no sangue. Outra formulação compreende pelo menos um ingre-diente funcional que reduz inflamação crônica.
As formulações podem ser administradas aos primatas, incluindoos seres humanos. Tais formulações também podem ser administradas aosanimais tais como, porém não limitados aos animais de estimação (por e-xemplo, cães, gatos, furões, pássaros), animais de fazenda (por exemplo,porcos, cabras, carneiros, gado, cavalos, galinhas, lhamas). As composiçõestambém podem ser administradas aos animais exóticos, especificamenteanimais de zoológico e espécies ameaçadas de extinção. Em determinadasconcretizações, a formulação contém pelo menos um antioxidante, preferi-velmente um antioxidante solúvel em água e um antioxidante solúvel emgordura. Antioxidantes solúveis em água incluem, porém não estão limitadosàs vitaminas C, polifenóis de várias bagas (uva-do-monte, fruto do vacínio,arando e similares), proantocianidinas e antocianinas de sementes de uva eda casca do pinheiro da costa Européia e Pinus maritime, bioflavonóides(taxifolina, naringenina, hesperetina, 6-hidroxiflavanona, 2'-hidroxiflavanona,4'-hidroxiflavanona) de frutas (especialmente frutas cítricas) e vegetais, L-selenometionina, ácido alfa-lipóico, glutationa, catequina, epicatequina, epi-galocatequina, gaiato de epicalocatequina, gaiato de epicatequina, cisteína.Antioxidantes solúveis em gordura incluem, porém não são limitados a vita-mina E (alfa-acetato de tocoferol), gama-tocoferol, alfa-caroteno, beta-caroteno, luteína, zeaxantina, retinal, astaxantina, criptoxantina, carotenóidemistos naturais, Iicopeno e resveratrol, para denominar alguns. Em algumasconcretizações, a formulação pode incluir uma combinação de todos essesantioxidantes.
Na formulação rica em antioxidante, a Vitamina E e/ou a Vitami-na C podem ser providas para liberar cerca de 100-1,000 mg/kg da dieta.Nas concretizações mais específicas, a Vitamina E ou a Vitamina C é provi-da para fornecer cerca de 200-800 mg/kg da dieta, ou cerca de 300-700mg/kg, ou cerca de cerca de 400-600 mg/kg, ou cerca de 450-500 mg/kg dadieta.
Os carotenóides são uma classe de pigmentos solúveis em gor-dura natural encontrados principalmente em plantas, algas, bactérias fotos-sintéticas e algumas não fotossintéticas, leveduras e mofos. Cerca de 600carotenóides diferentes são conhecidos como ocorrendo naturalmente (Ong& Tee. (1992) Meth. EnzymoL, 213:142-167), e novos carotenóides continu-am a ser identificados (Mercadante, A. (1999) "New carotenoids: recent pro-gress" Invited Lecture 2. Abstracts of the 12th International Carotenoid Sym-posium, Cairns, Austrália, julho de 1999). Os carotenóides são definidos porsua estrutura química. A maioria dos carotenóides é definida por sua estrutu-ra química. A maioria dos carotenóides é derivada de cadeia de polieno de40 carbonos. A cadeia pode ser terminada por grupos de extremidade cícli-cos (anéis) conforme mostrado na fórmula I, a seguir:
Fórmula I
A fórmula I pode ser complementada com grupos funcionais con-tendo oxigênio. Por exemplo, Ri, R3, R4 e R6 podem ser independentementeH ou OH e R2 e R5 podem ser independentemente H ou =0. Os anéis po-dem conter cada um uma ligação dupla. Em geral, os carotenóides de hidro-carboneto são conhecidos como carotenos, enquanto os derivados oxigena-dos desses hidrocarbonetos são conhecidos como xantófilos. Exemplos nãolimitantes de carotenóides são beta-caroteno, zeaxantina, astaxantina, crip-toxantina, e luteína.
Em determinadas concretizações, os carotenóides são providospara liberar cerca de 1-100 mg/kg da dieta. Nas concretizações específicas,os carotenóides são providos para liberar cerca de 10-90 mg/kg da dieta, oucerca de 20-80 mg/kg, 30-70 mg/kg, 40-60 mg/kg, ou cerca de 50 mg/kg dadieta.
Além de outros carotenóides, a formulação pode incluir, especifi-camente, uma quantidade de carotenóides purificados, o licopeno. O Iicope-no é um caroteno possuindo a estrutura da fórmula II:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Fórmula 13
O licopeno pode ser provido para liberar cerca de 1-100 mg/kg10 da dieta, ou nas concretizações específicas, cerca de 10-90, 20-80, 30-70,40-60, ou cerca de 50 mg/kg da dieta.
Uma formulação rica em antioxidante da invenção também podeconter uma fonte de selênio. O elemento de traço, o selênio, pode ser provi-do como selênico inogânico, tal como, por exemplo, selenita de sódio ou se-lenato de sódio. Contudo, nas concretizações preferidas, L-selenometionina((S)-(+)-2-amino-4-(metilseleno)-ácido butanóico) é empregado uma vez queé natural, estável e mais prontamente absorvido. Tipicamente, é provida umafonte de selênio para fornecer cerca de 0,01 a cerca de 0,4 mg de selêniopor kg de dieta. Em outras concretizações, o selênio é liberado em cerca de0,05 a cerca de 0,35 mg/kg da dieta, ou cerca de 0,075 a cerca de 0,3mg/kg, ou cerca de 0,1 a cerca de 0,275 mg/kg, ou cerca de 0,15 a cerca de0,25 mg/kg, ou cerca de 0,2 mg/kg da dieta.
Em uma concretização exemplar da invenção, a formulação refe-rida aqui como "Coquetel I" provê o que se segue na dieta: Vitamina E, 500mg/kg; Vitamina C, 450 mg/kg; L-selenometionina, 0,2 mg/kg; carotenóidesmistos, 50 mg/kg; licopeno, 50 mg/kg. Em outra concretização específicapara o consumo humano, o Coquetel I provê o que se segue: Vitamina E,500 mg/dia; Vitamina C, 450 mg/dia; L-selenometionina, 200 pg/dia; carote-nóides mistos 2.500 lU/dia; licopeno, 15 mg/dia.Quando administrado aos animais, um coquetel desse tipo mos-trou aperfeiçoar as taxas de sobrevivência aos níveis similares ao da CR,sem afetar substancialmente o peso corpóreo ou composição do peso e re-tardar, em vários graus, uma porcentagem significativa das alterações rela-cionadas ao envelhecimento na expressão gênica, conforme descrito emdetalhes nos exemplos.
Em determinadas concretizações, outro tipo de formulação podeser composto de dois ou três subgrupos de ingredientes funcionais, por e-xemplo: (a) um inibidor de lesão por glicação; (b) um redutor de peso corpó-reo, especialmente gordura corpórea; e (c) um promotor de alta sensibilidadeà insulina e baixo teor de insulina/glicose no sangue. Os ingredientes funcio-nais que inibem lesão por glicação incluem, porém não estão limitados àcarnosina e aos compostos antiglicação sintéticos, tais como, aminoguanidi-na. Ingredientes funcionais que promovem a redução do peso corpóreo egordura corpórea incluem, porém não estão limitados ao piruvato, ácidosgraxos poliinsaturados, ácidos graxos de cadeia média, triglicerídeos de ca-deia média, ácido linoléico conjugado (CLA), isoflavonas de soja e seus me-tabólitos, L-carnitina e acetil-L-carnitina. Ingredientes funcionais que promo-vem a alta sensibilidade à insulina e baixo teor de insulina/glicose no sangueincluem, porém não estão limitados a uma fonte de cromo, cinamono, extratode cinamono, polifenóis de cinamono e hamamélia, extrato do grão de café,ácido clorogênico, ácido caféico, uma fonte de zinco, e extrato de sementede uva.
Assim, uma formulação de nutriente combinada da invençãocompreende pelo menos um ingrediente funcional selecionado de cada umade duas ou três categorias de ingredientes funcionais. Em algumas concreti-zações, uma formulação de nutriente combinada compreende uma misturade picolinato de cromo, extrato de semente de uva, uma fonte de zinco, áci-do linoléico conjugado (CLA), L-carnitina, acetil-L-carnitina e carnosina.
O picolinato de cromo pode ser provido nas faixas aproximadasque se seguem de mg/kg da dieta: cerca de 0,1 a cerca de 1,0, cerca de 0,2a cerca de 0,9, cerca de 0,3 a cerca de 0,8, cerca de 0,4 a cerca de 0,75,cerca de 0,45 a cerca de 0.6, ou cerca de 0,5 mg/kg da dieta.
As formulações dessa concretização podem também conter ex-trato de semente de uva que é uma fonte, por exemplo, de proantocianidi-nas, bioflavonóides e catequinas. Quantidades apropriadas podem compre-ender cerca de 50-500, 100-400, 150-350, 200-300 ou cerca de 250 mg/kgda dieta.
As formulações dessas concretizações podem também conteruma fonte de zinco, tal como, por exemplo, cloreto de zinco, acetato de zin-co, gluconato de zinco, monometionato de zinco e sulfato de zinco. Nas con-cretizações preferidas, a formulação contém sulfato de zinco em uma quan-tidade de cerca de 100-300, 125-275, 150-250, 175-225 ou cerca de 190mg/kg da dieta. Em outras concretizações preferidas, a formulação contémmonometionato de zinco em uma quantidade de cerca de 25-125, 50-100,60-90 ou cerca de 70-80 mg/kg da dieta.
As formulações dessas concretizações podem também conterum ou mais ingredientes que afetam o metabolismo e promovem a perda dagordura e/ou preservação de massa magra do corpo, incluindo ácido linolê-nico conjugado (CLA), L-carnitina e acetil-L-carnitina ou outros conforme lis-tado acima. O CLA é tipicamente provido em quantidades entre 5 e 10 g/kgda dieta, ou mais especificamente, cerca de 6-9 ou 7-8 g/kg da dieta. L-carnitina é tipicamente fornecida em cerca de 100-1.000 mg/kg da dieta, oumais especificamente, cerca de 200-800, 300-700, 400-600, ou cerca de 500mg/kg da dieta. Acetil-L-carnitina é tipicamente fornecida em cerca de 50-150 mg/kg da dieta, ou mais especificamente, cerca de 60-140, 70-130, 80-120, 90-110, ou cerca de 100 mg/kg da dieta.
As formulações dessas concretizações podem também conterum agente antiglicação, tal como, carnosina (beta-alanil-L-histidina). A car-nosina é tipicamente provida em quantidades entre cerca de 100-1.000mg/kg da dieta, ou mais especificamente, cerca de 200-800, 300-700, 400-600, ou cerca de 500 mg/kg da dieta.
Em uma concretização específica da invenção, a formulaçãoreferida aqui como "Coquetel II" provê o que se segue em uma dieta: tripico-linato de cromo, 0,5 mg/kg; extrato de semente de uva, 250 mg/kg; monome-tionato de zinco, 78 mg/kg; CLA (65%), 5.000 mg/kg; carnitina, 400 mg/kg;acetil-carnitina, 100 mg/kg e carnosina, 500 mg/kg. Em outra concretizaçãoespecífica para consumo humano, o Coquetel Il provê o que se segue: pico-linato de cromo 120 μg/dia; extrato de semente de uva, 150 mg/dia; sulfatode zinco 15 mg/dia; CLA (65%), 2.000 mg/dia; carnitina, 2.500 mg/dia; acetil-carnitina, 500 mg/dia; e carnosina, 500 mg/dia.
Quando administrado aos animais, um coquetel desse tipo mos-trou diminuir marcantemente o peso corpóreo e gordura corpórea, a níveismesmo maiores que a CR, diminuindo a peroxidação lipídica no tecido mus-cular, e retardando uma porcentagem significativa de alterações relaciona-das à idade na expressão gênica, conforme descrito em detalhes nos exem-plos.
Outro tipo de formulação pode conter ingredientes funcionaispara reduzir ou prevenir a inflamação crônica. Em determinadas concretiza-ções, esse tipo de formulação contém pelo menos uma fonte de ácidos gra-xos ômega-3 e/ou curcumunóides. Em algumas concretizações, a fonte deácidos graxos ômega-3 é óleo de peixe. Em outras concretizações, a fonte éuma combinação de ácidos graxos ômega-3 combinados, tais como, porémnão limitados aos ácidos eicossapentanóicos e docossahexanóicos (EPA eDHA). Os curcumunóides podem incluir um curcumunóide purificado ou po-dem conter uma combinação de mais de um curcumunóide. Os curcumunói-des incluem, porém não limitados à curcumina (1,7-bis-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona; 1-(4-hidroxifenil)-7-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona; 1,7-bis-(4-hidroxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona), desmetoxicurcumina e bisdesmetoxicurcumina.
Em algumas concretizações, óleo de peixe é provido dentro dasfaixas que se seguem (g/kg da dieta): 10-50, 15-40, 20-30, ou em uma con-cretização preferida, cerca de 26 g/kg da dieta. Os curcumunóides são pro-vidos dentro das faixas que se seguem (mg/kg da dieta): 100-1,000, 200-900, 300-750, 400-600, ou, em uma concretização específica, cerca de 500mg/kg da dieta. Em uma concretização específica da invenção, a formulaçãoreferida aqui como "Coquetel III" provê o que se segue em uma dieta: óleode peixe, 26,5 g/kg; e extrato de cucurmina 500 mg/kg da dieta.
Outras combinações também podem ser formuladas. Por exem-plo, uma formulação rica em antioxidante pode ser combinada com umaformulação de função mista, conforme pode ser exemplificado por uma com-binação do Coquetel I com o Coquetel II. Alternativamente, uma formulaçãorica em antioxidante pode ser combinada com uma formulação antiinflamató-ria, conforme pode ser exemplificado por uma combinação do Coquetel Icom o Coquetel III, ou uma combinação de todos três Coquetéis. Outra al-ternativa pode compreender uma formulação rica em antioxidante combina-da com uma formulação de função mista e uma formulação antiinflamatória,conforme pode ser exemplificado por uma combinação do Coquetel I com oCoquetel Il e Coquetel III.
Em uma concretização preferida, a composição é um suplemen-to de dieta, tais como molho, água para beber, bebida, yogurt, pó, grânulo,pasta, suspensão, goma, acepipe, lanche, aperitivo, microesfera, pílula, cáp-sula, comprimido ou qualquer outra forma desejada. Em outra concretizaçãopreferida, as formulações de dieta da invenção são incorporadas às compo-sições alimentícias para seres humanos e para animais de estimação. Essasincluirão, vantajosamente, alimentos destinados ao fornecimento dos requisi-tos necessários a dieta, bem como, lanches (por exemplo, biscoitos) e outrossuplementos da dieta. Opcionalmente, as composições alimentícias podemser uma composição seca (por exemplo, petisco), composição semi-úmida,composição úmida ou qualquer mistura das mesmas. Em uma concretizaçãodetalhada, o suplemento de dieta pode compreender uma alta concentraçãode ingredientes que aperfeiçoam a longevidade, tal que o suplemento podeser administrado ao animal em pequenas quantidades ou como uma alterna-tiva, pode ser diluído antes da administração a um animal. O suplemento dedieta pode precisar de mistura com água antes da administração ao animal.
As composições podem ser refrigeradas ou congeladas. Os in-gredientes que aperfeiçoam a longevidade podem ser pré-combinados comoutros componentes da composição, de modo a prover as quantidades be-néficas necessárias, podem ser revestidos com uma composição alimentíciapara animais de estimação ou podem ser adicionados à composição antesda mesma ser oferecida ao animal, por exemplo, usando um pó dispersávelou uma mistura.
As formulações de dieta e composições da invenção podemcompreender, opcionalmente, substâncias suplementares, tais como, mine-rais, vitaminas, sais, condimentos, corantes e conservantes. Exemplos nãolimitantes de minerais suplementares incluem cálcio, fósforo, potássio, sódio,ferro, cloreto, boro, cobre, zinco, manganês, iodo, selênio e similares. Exem-pios não Iimitantes de vitaminas suplementares incluem vitamina A, váriasvitaminas B, vitamina C, vitamina D, vitamina E e vitamina K. Suplementosadicionais de dieta também podem ser incluídos, por exemplo, niacina, ácidopantotênico, inulina, ácido fólico, biotina, aminoácidos e similares.
Nas várias concretizações, o alimento para animais de estima-ção ou composições para tratamento dos mesmos, da invenção, pode com-preender, em uma base seca, cerca de 15% a cerca de 50% de proteínabruta, em peso, da composição. O material de proteína bruta pode compre-ender proteínas vegetais, tais como, soja, semente de algodão e amendoimou proteínas animais, tais como, caseína, albumina e proteína da carne. E-xemplos não Iimitantes de proteína da carne úteis aqui incluem, porco, car-neiro, eqüinos, aves, peixes e misturas dos mesmos.
As formulações de dieta e composições podem compreenderadicionalmente, em uma base seca, cerca de 5% a cerca de 40% de gordu-ra, em peso da composição. As composições podem compreender adicio-nalmente uma fonte de carboidrato. As composições podem compreender,em uma base seca, cerca de 15% a cerca de 60% de carboidrato, em pesoda composição. Exemplos não Iimitantes de tais carboidratos incluem grãosou cereais, tais como, arroz, milho, sorgo, alfafa, cevada, soja, canola, aveia,trigo e misturas dos mesmos. As composições também podem compreen-der, opcionalmente, outros materiais, tais como, soro seco e outros subpro-dutos de laticínios.
As formulações de dieta e composições também podem com-preender pelo menos uma fonte de fibra. Várias fibras solúveis e insolúveispodem ser utilizadas, conforme é conhecido de um versado na técnica co-mum. A fonte de fibra pode ser polpa de beterraba (da beterraba), goma a-rábica, goma talha, psílio, casca de arroz, goma alfarroba, polpa de cítricos,pectina, frutooligossacarídeo adicional à oligofrutose de cadeia curta, mana-noligofrutose, fibra de soja, arabinogalactano, galactooligossacarídeo, arabi-noxilano ou misturas dos mesmos. Alternativamente, a fonte de fibra podeser uma fibra fermentável. A fibra fermentável foi descrita, anteriormente,como provendo um benefício ao sistema imune de um animal de estimação.A fibra fermentável ou outras composições conhecidas dos versados na téc-nica que fornecem uma composição prebiótica para melhorar o crescimentodos organismos probióticos dentro dos intestinos também pode ser incorpo-rada à composição para ajudar a melhorar o benefício provido pela presenteinvenção ao sistema imune de um animal. Adicionalmente, os microorganis-mos probióticos, tais como, espécies Lactobacillus ou Bifidobacterium, porexemplo, podem ser adicionados à composição.
Em uma concretização detalhada, a formulação de dieta oucomposição é um alimento para animais de estimação completo e nutricio-nalmente balanceado. Nesse contexto, o alimento para animais domésticospode ser um alimento úmido, um alimento seco, ou um alimento de teor deumidade intermediário, conforme será reconhecido pelos versados na técni-ca de formulação alimentícia para animais domésticos e fabricação. "Alimen-to úmido" descreve um alimento para animais de estimação que é tipicamen-te vendido em latas ou sacos de alumínio e possui um teor de umidade tipi-camente na faixa de cerca de 70% a cerca de 90%. "Alimentos seco" des-creve um alimento para animais de estimação que possui uma composiçãosimilar à do alimento úmido, porém contém um teor de umidade limitado,tipicamente na faixa, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 15%, e portan-to, está presente, por exemplo, como um petiscos pequeno similar a um bis-coito. As composições, formulações de dieta, e suplementos para dieta po-dem ser especialmente formulados para animais adultos ou para animaismais velhos ou jovens, por exemplo, uma "ração para filhotes", "ração paragatinhos", formulação para adultos ou "sênior". Em geral, as formulaçõesespecializadas compreenderão os requisitos de energia e nutricionais apro-priados aos animais em diferentes estágios de desenvolvimento ou idade.
Determinados aspectos da invenção são preferivelmente empre-gados em combinação com um alimento completo e balanceado (por exem-plo, conforme descrito no National Research Council, 1985, Nutritional Re-quirements for Dogs, National Academy Press, Washington D.C., ou Associ-ation of American Feed Control Officials1 Official Publication 1996). Isto é,formulações de dieta ou composições compreendendo pelo menos três in-gredientes que aperfeiçoam a longevidade por mimetizarem pelo menos umefeito de promoção de longevidade de restrição calórica de acordo com de-terminados aspectos dessa invenção são preferivelmente utilizados com umalimento comercial de alta qualidade. Conforme usado aqui, "alimento co-mercial de alta qualidade" se refere a uma dieta fabricada para produzir acapacidade de digestão dos nutrientes chave de 80% ou mais, conformeestabelecido, por exemplo, nas recomendações do National ResearchCouncil acima para os cães ou nas diretrizes estabelecidas pela Associationof American Feed Control Officials. Padrão de nutrientes similares altos seri-am usados para outros animais.
O versado na técnica entenderá como determinar a quantidadeapropriada de ingredientes que melhoram a longevidade a serem adiciona-dos a uma dada formulação de dieta ou composição. Os fatores que podemser levados em consideração incluem o tipo de composição (por exemplo,composição alimentícia para animais de estimação versus suplemento paradieta), o consumo médio dos tipos específicos de composições por animaisdiferentes, e as condições de fabricação nas quais a composição é prepara-da. Preferivelmente, as concentrações de um dado ingrediente de melhorada longevidade a ser adicionado à composição são calculadas com base nosrequisitos de energia e nutricionais do animal. De acordo com determinadosaspectos da invenção, os ingredientes que melhoram a longevidade podemser adicionados a qualquer momento durante a fabricação e/ou processa-mento da composição. Isso inclui, sem limitação, a incorporação à formula-ção da composição alimentícia para animais de estimação ou suplemento dedieta, ou como um revestimento aplicado à composição alimentícia para a-nimais de estimação ou suplemento de dieta.
As composições podem ser fabricadas de acordo com qualquermétodo apropriado na técnica, tal como, por exemplo, conforme descrito emWaltham Book of Dog and Cat Nutrition, Ed. ATB Edney, Chapter by A. Ra-inbird, intitulado "A Balanced Diet" nas páginas 57 a 74, Pergamon PressOxford.
Outro aspecto da invenção caracteriza os métodos para aumen-tar a longevidade em um animal, incluindo seres humanos, compreendendoadministração ao animal de uma formulação de dieta ou composição com-preendendo pelo menos três ingredientes que melhoram a longevidade, ca-da ingrediente sendo de uma categoria diferente dentre as cinco categoriasde ingredientes que aperfeiçoam a longevidade por mimetizarem pelo menosum efeito de promoção de longevidade de restrição calórica, onde as catego-rias são antioxidantes, agentes antiglicação, redutores de peso corpóreo ougordura corpórea, promotores de sensibilidade alta à insulina ou insulina ouglicose baixas no sangue, e agentes antiinflamatórios, em uma quantidadeeficaz para melhorar a longevidade no animal. Em uma concretização deta-lhada, a composição é uma composição alimentícia para animais de estima-ção ou um suplemento de dieta, conforme exemplificado aqui. Os animaispodem incluir animais domesticados ou animais de estimação conformedescrito acima. Em determinadas concretizações, o animal é um animal deestimação tal como um cão ou gato. Em outra concretização, a composiçãoé um alimento ou suplemento de dieta formulado para consumo humano e éadministrado ou consumido por um ser humano com o fim de melhorar alongevidade. A formulação é administrada em uma base regular, que, emuma concretização é de pelo menos uma vez ao dia. Em determinadas con-cretizações, a formulação é administrada como parte de um regime de dietadiário por pelo menos cerca de uma semana, ou pelo menos cerca de ummês, ou pelo menos cerca de três meses ou mais, até a duração da vida doanimal.As composições da invenção podem ser administradas aos indi-víduos por qualquer de uma variedade de vias de administração alternativas.Tais vias incluem, sem limitação, oral, intranasal, intravenosa, intramuscular,intragástrica, transpilórica, subcutânea, retal e similares. Preferivelmente, asformulações de dieta ou composições são administradas oralmente. Con-forme usado aqui, o termo "administração oral" ou "oralmente administrado"significa que o indivíduo ingere ou um ser humano é direcionado a se ali-mentar ou se alimenta, ou um animal, de uma ou mais das composições dainvenção descritas aqui.
Quando um ser humano é instruído a alimentar um animal com acomposição, tal instrução pode ser aquela que instrui e/ou informa o ser hu-mano que o uso da composição pode e/ou proverá o benefício referido, porexemplo, a melhora da função cognitiva no animal. Tal instrução poderá seruma instrução oral (por exemplo, através da instrução oral de um médico,veterinário ou outro profissional de saúde, ou através do rádio ou televisão(isto é, por uma propaganda), ou instruções escritas (por exemplo, atravésde instrução escrita por exemplo, de um médico, veterinário ou outro profis-sional de saúde (por exemplo, prescrição), profissionais de venda ou organi-zação (por exemplo, através de anúncios, panfletos ou outros papéis de ins-truções), meios escritos (por exemplo, pela Internet, correio eletrônico ououtros meios relacionados ao computador) e/ou embalagem associada àcomposição (por exemplo, um rótulo presente no recipiente que contém acomposição).
A administração pode ser em uma base quando necessária oucaso desejado, por exemplo, uma vez ao mês, uma vez por semana, diaria-mente ou mais de uma vez ao dia. De modo similar, a administração podeser feita em dias intercalados, semanas, meses e mesmo de três em trêsdias, ou semanas, ou meses, a cada quatro dias, semanas, ou meses e simi-lares. A administração pode ser realizada várias vezes ao dia. Quando Litili-zado como um suplemento aos requisitos dietéticos comuns, a composiçãopode ser administrada diretamente ao animal ou de outra forma contatadaou administrada com o alimento diário. Quando utilizada como um alimentodiário, a administração será bem-conhecida dos versados na técnica comum.
A administração também pode ser realizada como parte de umregime de dieta para o animal. Por exemplo, um regime de dieta pode com-preender a ingestão regular pelo animal de uma composição compreenden-do, pelo menos três ingredientes que aperfeiçoam a longevidade, em umaquantidade eficaz para aumentar a longevidade no animal. A ingestão regu-lar pode ser uma vez, duas, três, quatro ou mais vezes ao dia, em uma basediária. O objetivo da ingestão regular é fornecer ao animal uma dose diáriapreferida dos ingredientes que aperfeiçoam a longevidade, conforme exem-plificado aqui.
A dose diária das composições da invenção pode ser medida emtermos de gramas de antioxidantes, agentes antiglicação, redutores do pesocorpóreo ou gordura corpórea, promotores de sensibilidade alta à insulina ouinsulina ou glicose no sangue em níveis baixos ou agentes antiinflamatóriospor kg de peso corpóreo (BW) do animal, conforme exemplificado aqui.
De acordo com os métodos da invenção, a administração dascomposições da invenção, incluindo administração como parte de um regimede dieta, pode ter um intervalo de tempo variando da gestação através davida adulta do animal.
Os exemplos que se seguem são providos para descrever a in-venção em maiores detalhes. Eles se destinam a ilustrar e não a limitar ainvenção.
Exemplo 1
O protocolo de alimentação teve onze meses de duração. Ca-mundongos com quinze meses de vida [C57B1/6] foram alimentados com 24g/semana [AIN-93M - American Institute of Nutrition (AIN) de fórmula de die-ta purificada para manutenção de roedores maduros] (exceto para o grupode calorias restritas conforme especificado abaixo, que foi alimentado com18 g/semana por onze meses. Os tratamentos consistiram na suplementa-ção do protocolo de alimentação básica com um ou mais dentre os três co-quetéis que se seguem:Coquetel I:
Composto Dose (mg/kg de dieta)
d-alfa-tocoferol 500
Carotenóides mistos naturais 50
Selenometionina (39% selênio) 0,2 selênio
Ácido ascórbico (vitamina C) 450
Licopeno 50
Coquetel II:
Composto Dose
<table>table see original document page 31</column></row><table>Grupo Abreviatura Tamanho W Tratamento
(CR) (controle positivo)Quando do término do protocolo de alimentação de onze meses,todos os animais que sobreviveram foram sacrificados. As avaliações foramfeitas com relação aos aspectos fenotípicos, parâmetros bioquímicos e perfisde expressão gênica do músculo, tecido adiposo e linfócito, conforme descri-to nos exemplos que se seguem. O músculo foi selecionado como uma fontede amostra em razão de um tecido pós-mitótico no qual as células não serenovarão. Como tal, esse tecido refletiria a lesão relacionada ao envelheci-mento e alterações associadas na expressão gênica. Os linfócitos foram se-lecionados como uma fonte de amostra alternativa, em razão da acessibili-dade desse tecido, sem o uso de procedimentos invasivos, tais como, bióp-sia. O tecido adiposo foi examinado em razão do efeito pronunciado de de-terminados tratamentos, a saber, dietas contendo Coquetel Il no teor da al-mofada de gordura dos camundongos.
Exemplo 2
Os pesos corpóreos dos animais foram medidos semanalmentedurante o protocolo de onze meses. Os resultados são mostrados na figura1. Conforme pode ser visto, os pesos corpóreos totais mais altos foram man-tidos pelo grupo de controle (Dieta E), com manutenção de peso corpóreosimilar pela Dieta A (Coquetel I) e Dieta C (Coquetel I e III). Uma queda ini-cial pronunciada no peso corpóreo foi vista nos animais da Dieta F (CR);contudo, ao final do protocolo, pesos similarmente reduzidos foram vistosnos animais alimentados com as Dietas B (Coquetel I e II), D (Coquetel I, Il eIII) e F (CR).
A figura 2 mostra alterações no peso corpóreo, peso da carcaçadesnudada e peso da almofada de gordura dos animais nos onze meses doprotocolo de alimentação. As maiores alterações foram observadas nos ani-mais alimentados com as Dietas B (Coquetel I e II), D (Coquetel I, Il e III) e F(CR). A maior parte dessas alterações foram em razão da diminuição no pe-so da almofada de gordura (figura 2, painel inferior).
As taxas de sobrevivência dos animais no protocolo são mostra-das na Tabela 2-1 a seguir.
Tabela 2-1
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Sumário:
Nesse protocolo de alimentação, as combinações de nutrientecontendo o coquetel Il resultaram no peso do corpo e gordura corpórea sig-nificativamente inferior em comparação aos camundongos de controle e to-dos os outros tratamentos, incluindo CR. A massa corpórea magra era simi-lar aquela dos camundongos tratados com CR.
A CR resultou em uma taxa de sobrevivência mais alta (80%),seguido pela Dieta B (coquetéis l+ll, 73%). Os camundongos de controletiveram taxa de sobrevivência mais baixa (46%). Devido ao tamanho de a-mostra pequeno, não foi determinado se CR ou coquetéis l+ll tiveram impac-to estatisticamente significativo na longevidade.
Exemplo 3
Uma vez que a peroxidação lipídica é um indicador do estresseoxidativo nas células e tecidos, os efeitos da CR e as várias dietas na pero-xidação lipídica no músculo foram avaliados. Os níveis de subprodutos deperoxidação de ácido graxo de malondialdeído (MDA) e 4-hidroxialcenais (4-HDA) foram determinados no músculo dos camundongos que consumiramas Dietas de coquetel A-D, bem como nos jovens (5 meses de idade) e ca-mundongos velhos (26 meses de idade) alimentados com a dieta de controleAIN-93M e camundongos alimentados com a dieta CR (Dieta F). Conformemostrado na figura 3, foi verificado que os camundongos alimentados com ocoquetel da Dieta C (Coquetel I + III) exibiram níveis altos de peroxidaçãolipídica. Os níveis de peroxidação lipídica nesses camundongos se aproxi-maram muito dos níveis observados nos camundongos velhos alimentadoscom a dita de controle AIN-93M. Em contraste, os animais alimentados comas Dietas A (Coquetel I), B (Coquetel I + II, p<0,05), e D (Coquetel I + Il + III,p<0,05) demonstraram níveis menores de peroxidação lipídica, em relaçãoaos camundongos velhos. Na realidade, os níveis de peroxidação lipídicanos camundongos consumindo Dietas A, B, e D se aproximaram mais dosníveis de peroxidação observados nos camundongos jovens. Deve ser ob-servado que os camundongos alimentados com as Dietas A, B, e D exibiramníveis menores de peroxidação lipídica em relação aos camundongos ali-mentados com a Dieta CR, e Dietas B (P<0,05) e D (p<0,05) produziram ní-veis menores de peroxidação lipídica, em relação aos níveis observados noscamundongos jovens. As Dietas A, B (p<0,05), e D (p<0,05) produziram ní-veis menores de peroxidação lipídica, em relação aos camundongos alimen-tados com CR e Dietas B (p<0,05) e D (p<0,05) produziram níveis menoresde peroxidação lipídica, em relação aos camundongos jovens.
Exemplo 4
Análises de microfileira foram realizadas para determinar genesque foram afetados significativamente pelo envelhecimento no músculo epara determinar os efeitos da restrição calórica e as várias combinações denutrientes na expressão tais genes. O conjunto de Expressão de Camun-dongo Affymetrix GeneChip® 430A (Affymetrix, Inc., Santa Clara, CA), con-tendo grupamentos de seqüência criados a partir da base de dados da Uni-Gene (Build 107, Junho de 2002, National Center for Biotechnology Informa-tion) foi analisado usando Software Operacional da Affymetrix GeneChip®.Os dados foram normalizados e a base foi subtraída das análises.
Os genes submetidos à análise de dados em microfileira foramselecionados de acordo com os critérios que se seguem: 1) genes que nãoforam detectados nos camundongos jovens (5 meses de idade) foram remo-vidos; 2) diferenças significativas na intensidade de sinal em camundongosjovens versus camundongos velhos, conforme determinado pelo teste t deStudent (valor ρ de < 0,05 ou < 0,01 (duas distribuições de cauda); e 3) alte-rações na intensidade de sinal: £ 1,2 e ^ -1,2 na intensidade (corresponden-do a 20% de supra ou infra-regulação nos camundongos envelhecidos emrelação aos novos).
Os efeitos dos vários regimes de dietas foram então avaliadospara os genes selecionados. Os camundongos foram alimentados com cadauma das Dietas A-F conforme descrito no Exemplo 1. Se uma dada dietaproduziu um efeito preventivo no envelhecimento essa era avaliada em ter-mos de intensidade de sinal na microfileira. A fórmula que se segue foi usa-da para determinar o efeito preventivo de cada dieta: {100-[(jovem-tratamento) X 100/(jovem-velho)]}.
De acordo com essa fórmula, para um dado gene, se os efeitosobservados para um dado regime de dieta se igualassem aos efeitos obser-vados nos camundongo jovens, então a formulação de dieta preveniria aalteração induzida pela idade naquele gene em 100%. Se os efeitos obser-vados para um dado regime de dieta fossem maiores que os efeitos obser-vados nos camundongos jovens, então a formulação de dieta preveniriamais de 100% da alteração associada à idade na expressão gênica. Se osefeitos observados para um dado regime de dieta fossem inferiores aos efei-tos observados nos camundongo jovens, porém superiores aos efeitos ob-servados nos camundongos velhos, então a formulação de dieta preveniriaparcialmente as alterações induzidas pela idade na expressão gênica. Se osefeitos observados para um dado regime de dieta fossem inferiores aos efei-tos observados nos camundongos velhos, então o regime de dieta seriaconsiderado como acelerando as alterações induzidas pela idade na expres-são gênica.
A alteração gênica na intensidade de sinal para todos os genesselecionados do tecido muscular do camundongo foi calculada para camun-dongos alimentados com cada uma das dietas experimentais em relação aoscamundongos velhos e os resultados são apresentados na figura 4. Toda asdietas de coquetel preveniram, parcialmente, as alterações relacionadas àidade na expressão gênica do tecido muscular, em relação aos camundon-gos velhos. Embora as Dietas B (Coquetel I + II) e C (Coquetel I + III) te-nham produzido uma média ligeiramente inferior a 30% de prevenção, asDietas A (Coquetel I) e D (Coquetel I + Il + III) produziram uma média ligei-ramente superior a 30% de prevenção. Foi observado que os animais ali-mentados com a Dieta F (regime de dieta CR) produziram mais de 40% deprevenção das alterações induzidas pela idade na expressão gênica.
O número de genes do tecido muscular no qual as dietas expe-rimentais exercem um efeito estatisticamente significativo (p < 0,01) é apre-sentado na Tabela 4-1.
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Alterações no corpo que conduziram ao envelhecimento e doen-ças relacionadas ao envelhecimento emcluem apoptose induzida por estres-se aumentado, inflamação aumentada, estresse oxidativo aumentado, via deinulina-IGF-1 comprometida e sensibilidade à insulina comprometida. Con-seqüentemente, a restrição calórica e as várias dietas experimentais descri-tas aqui foram avaliadas quanto aos seus respectivos efeitos nos genes es-pecíficos relacionados a essas alterações.
A figura 5 mostra os efeitos preventivos da CR e dos coquetéisde dieta nas alterações gênicas de apoptose induzidas pelo envelhecimentonos músculos dos camundongos. Todas dietas de coquetel demonstraramum efeito mensurável nos genes relacionados à apoptose no tecido muscu-lar em relação aos camundongos velhos.
Os efeitos da CR e dos coquetéis de dieta também foram avalia-dos para os genes específicos relacionados à apoptose. Conforme mostradona Tabela 4-2 abaixo, a CR e os coquetéis de dieta exerceram efeitos pre-ventivos no aumento induzido por envelhecimento nos genes relacionados àapoptose. De modo similar, conforme mostrado na Tabela 4-3, a CR e oscoquetéis de dieta exerceram efeitos preventivos na diminuição induzida pe-lo envelhecimento nos genes relacionados à apoptose.
Tabela 4-2:
Efeitos preventivos (%) no aumento induzido por envelhecimentoem genes relacionados à apoptose
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>
Tabela 4-3:
Efeitos preventivos (%) na diminuição induzida por envelhecimento nos ge-nes relacionados à apoptose.
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Em seguida, os efeitos preventivos de CR e dos coquetéis dedieta nas alterações gênicas da resposta de estresse relacionada ao enve-Ihecimento foram avaliados nos músculos dos camundongos, os resultadossendo mostrados na figura 6. A resposta ao estresse aumentada no enve-lhecimento no tecido muscular inclui expressão aumentada de proteínas in-duzíveis de choque térmico, aumento na expressão gênica induzível de Ie-são de DNA e aumento da expressão gênica induzível de estresse oxidativo.Todas as dietas de coquetel demonstraram um efeito mensurável nos genesde resposta de estresse relacionados à idade no tecido muscular em relaçãoaos camundongos velhos (figura 6).
Os efeitos da CR e dos coquetéis de dieta também foram avalia-dos para os genes de resposta de estresse específica no músculo. A tabela4-4 mostra os efeitos preventivos da CR e dos coquetéis de dieta no aumen-to induzido pelo envelhecimento nas proteínas de choque térmico. A tabela4-5 mostra os efeitos preventivos da CR e dos coquetéis de dieta no aumen-to induzido pelo envelhecimento nos genes que induzem lesão ao DNA. Atabela 4-6 mostra os efeitos preventivos da CR e dos coquetéis de dieta noaumento induzido por envelhecimento nos genes induzíveis da tensão oxida-tiva. A tabela 4-7 mostra os efeitos preventivos de CR e dos coquetéis dedieta no aumento induzido por envelhecimento nos genes relacionados aoestresse, de modo geral.
Tabela 4-4:
Efeitos preventivos (%) da CR e dietas de coquetel no aumento induzido porenvelhecimento em HSP.
<table>table see original document page 39</column></row><table>Tabela 4-5:
Efeitos preventivos (%) da CR e dietas de coquetel no aumentoinduzido por envelhecimento nos genes que induzem lesão ao DNA
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Tabela 4-6:
Efeitos preventivos (%) da CR e dietas de coquetel no aumento induzido porenvelhecimento nos genes induzíveis de estresse oxidativo
<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Tabela 4-7:
Efeitos preventivos (%) da CR e dietas de coquetel no aumento induzido porenvelhecimento nos genes relacionados ao estresse
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Em seguida, os efeitos preventivos da CR e os coquetéis de die-ta nas alterações dos genes na resposta inflamatória relacionada à idadeforam avaliados do músculo dos camundongos, os resultados sendo mos-trados na figura 7. Todas as dietas de coquetel demonstraram um efeitomensurável nos genes de resposta ao estresse relacionados ao envelheci-mento no tecido muscular em relação aos camundongos velhos.
Os efeitos da CR e dos coquetéis de dieta também foram avalia-dos quanto aos genes de resposta inflamatória específica no músculo. Con-forme mostrado na Tabela 4-8 a seguir, a CR e os coquetéis de dieta exer-ceram efeitos preventivos no aumento induzido por envelhecimento nos ge-nes relacionados à inflamação/imune. De modo similar, conforme mostradona Tabela 4-9, a CR e os coquetéis de dieta exerceram efeitos preventivosna diminuição induzida pelo envelhecimento nos genes relacionados à infla-mação/imune.
Tabela 4-8:
Efeitos preventivos (%) da CR e dietas de coquetel no aumento induzido porenvelhecimento nos genes relacionados à inflamação/imune
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Tabela 4-9: Efeitos preventivos (%) da CR e dietas de coquetel na diminuição induzida pelo envelhecimento nos genes relacionados à inflamação/imune <table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>
Os resultados dos efeitos totais da idade, CR e das várias formu-lações de dieta descritos aqui na expressão do substrato de receptor de in-sulina 1 (IRS-1) foram também avaliados. As intensidades de sinal de IRS-1foram determinadas na microfileira para tecido muscular do çamundongo,em camundongos alimentados com cada uma das dietas de coquetel e emcamundongos alimentados com um regime de dieta de restrição calórica, eforam comparados às intensidades de sinal IRS-1 no tecido muscular a partirde camundongos jovens e velhos de controle (figura 8). Os camundongosalimentados com coquetéis das Dietas A (I), C (I + III), e D (I + Il + III) mos-traram as intensidades de sinal mais baixas para IRS-1, que estavam ape-nas ligeiramente acima das intensidades de sinal para IRS-1 observadas noscamundongos de controle velhos. Os camundongos alimentados com a Die-ta B de coquetel (I + II) mostraram a intensidade de sinal maior entre as die-tas de coquetel, que estava ligeiramente abaixo da intensidade de sinal ob-servada nos camundongos jovens de controle. Os camundongos da Dieta F(CR) demonstraram a maior intensidade de sinal, que foi determinada comosendo superior à intensidade de sinal observada nos camundongos jovensde controle.
Os efeitos preventivos da CR e dos coquetéis de dieta na redu-ção induzida pelo envelhecimento da expressão muscular de IRS-1 foramavaliados no músculo dos camundongos, conforme mostrado na figura 9.Consistente com os resultados observados na intensidade de sinal IRS-1(figura 8), os camundongos alimentados com os coquetéis das Dietas A (I),C (I + III), e D (I + Il + III) mostraram os menores efeitos preventivos contraredução induzida por envelhecimento na expressão de IRS-1 (figura 9). Oscamundongos alimentados com coquetel B (I + II) demonstraram os efeitospreventivos mais fortes contra redução na expressão de IRS-1 entre as die-tas de coquetel testadas. Os camundongos alimentados com o regime dedieta CR demonstraram um efeito preventivo significativamente maior emrelação aos camundongos alimentados com coquetel, o que de fato, foi mai-or que o efeito observado nos controles jovens.
Sumário:
A restrição calórica exerceu mais de 40% de prevenção das alte-rações induzidas pela idade na expressão gênica e retardou, parcialmente,as alterações induzidas pelo envelhecimento em muitas vias que estão en-volvidas no processo de envelhecimento e doenças relacionadas ao enve-lhecimento, por exemplo, genes da apoptose, genes relacionados ao estres-se, reparo do DNA e expressão gênica relacionada à inflamação, e preveni-ram completamente a diminuição induzida pelo envelhecimento na expres-são do genes relacionado à sinalização de insulina no tecido muscular docamundongo. Todas dietas de coquetel também preveniram, parcialmente,as alterações relacionadas à idade na expressão gênica do tecido muscularcom relação aos camundongos velhos. As Dietas B (Coquetel I + II) e C(Coquetel I + III) produziram uma média de ligeiramente mais de 30% deprevenção, as Dietas A (Coquetel I) e D (Coquetel I + Il + III) produziramuma média ligeiramente superior a 30% de prevenção. Além disso, as com-binações de nutrientes descritas aqui reverteram parcialmente algumas dasalterações induzidas pelo envelhecimento em muitas vias que estão envolvi-das no processo de envelhecimento e doenças relacionadas ao envelheci-mento, por exemplo, genes de apoptose, genes relacionados ao estresse,reparo do DNA e expressão gênica relacionada à inflamação. O Coquetel Isozinho demonstrou algum efeito preventivo na diminuição da expressão deIRS-1 induzida pelo envelhecimento. Os coquetéis I + Il demonstraram efei-tos preventivos maiores na diminuição da expressão gênica de IRS-1 induzi-da por envelhecimento, em relação ao coquetel I sozinho.
Exemplo 5
Análises de microfileira foram realizadas para determinar genesque foram afetados significativamente pelo envelhecimento nos linfócitos epara determinar os efeitos da restrição calórica e das várias combinações denutrientes na expressão de tais genes. Conjunto de Expressão de Camun-dongo Affymetrix GeneChip® 430A (Affymetrix Inc., Santa Clara, CA), con-tendo grupamentos de seqüência criados da base de dados da UniGene(Build 107, Junho de 2002 (National Center for Biotechnology Information)foram analisados usando Software Operacional Affymetrix GeneChip®, con-forme descrito no Exemplo 4. Os genes submetidos à análise de dados demicrofileira foram selecionados de acordo com os critérios estabelecidos noExemplo 4, como foi a avaliação dos efeitos dos vários regimes de dieta nosgenes selecionados.
A alteração média na intensidade de sinal para todos os genesselecionados do tecido muscular do camundongo foi calculada para os ca-mundongos alimentados com cada uma das dietas experimentais em rela-ção aos camundongos velhos e os resultados são apresentados na Tabela 5-1.
Tabela 5-1:
Prevenção (%) de alterações relacionadas ao envelhecimento na expressãogênica nos linfócitos por CR ou dieta
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Conforme pode ser visto da Tabela 5-1, todas dietas de coque-tel, bem como da CR, preveniram as alterações relacionadas à idade na ex-pressão gênica do linfócito, em relação aos camundongos velhos. As DietasA, (Coquetel I), C (Coquetel I + III) e F (CR) produziram uma média ligeira-mente inferior a 40% de prevenção, as Dietas B (Coquetel I + II) e D (Coque-tel I + Il + III) produziram uma média ligeiramente superior a 40% de preven-ção.
Exemplo 6
Análises de microfileira foram realizadas para determinar genesque foram afetados significativamente pelo envelhecimento no tecido adipo-so e para determinar os efeitos da restrição calórica e das várias combina-ções de nutrientes na expressão de tais genes. Conjunto de Expressão deCamundongo Affymetrix GeneChip® 430A (Affymetrix Inc., Santa Clara, CA),contendo grupamentos de seqüência criados da base de dados da UniGene(Build 107, Junho de 2002, National Center for Biotechnology Information)foram analisados usando Software Operacional Affymetrix GeneChip®, con-forme descrito no Exemplo 4. Os genes submetidos à análise de dados demicrofileira foram selecionados de acordo com os critérios estabelecidos noExemplo 4, como foi a avaliação dos efeitos dos vários regimes de dietasnos genes selecionados.
A figura 10 mostra um Sumário das alterações relacionadas àidade na expressão gênica do tecido adiposo. Conforme pode ser visto, 643genes, representando uma variedade de funções conhecidas e desconheci-das, exibiram níveis alterados de expressão nos camundongos velhos emcomparação aos camundongos jovens (p < 0,01).
A influência da CR ou regime de dieta na expressão gênica rela-cionada ao envelhecimento, no tecido adiposo, é mostrada na figura 10 e naTabela 6-1.
Tabela 6-1:
Sumário das Influências das dietas nas alterações relacionadas à idade naexpressão gênica, no Tecido Adiposo (em p<0,01 e p<0,05)
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>
Conforme pode ser visto da figura 11, a CR e cada uma das Die-tas A-D (e uma combinação) preveniu determinadas porcentagens de altera-ções observadas com relação à idade na expressão gênica. A maior influên-cia foi observada com a CR; contudo, influências significativas foram tam-bém observadas com cada uma das Dietas testadas. A tabela 6- provê umhistórico do gene influenciado pela função.
As figuras 12-16 mostram análises diferentes dos dados. Nessasanálises, a influência da CR ou de cada uma das quatro Dietas nas altera-ções relacionadas à idade na expressão de genes específicos foi colocadaem gráfico. Apenas os genes possuindo uma alteração relacionada à idadena expressão e uma alteração relacionada à CR ou a dita na expressão sãomostrados. O eixo X de cada gráfico representa o aumento ou diminuiçãoem vezes na expressão de um gene em camundongos velhos versus jovens.O eixo Y de cada gráfico representa o aumento ou diminuição em vezes naexpressão gênica daquele gene como um resultado do tratamento (CR ouuma dentre as Dietas A-D). Assim, por exemplo, se um gene específico exi-be um aumento de dez vezes na expressão em camundongos velhos versusjovens e exibe uma diminuição de seis vezes na expressão como um resul-tado do tratamento com dieta, aquele tratamento é dito como prevenindo ouimpedindo a alteração relacionada à idade na expressão daquele gene es-pecífico. Conseqüentemente, os quadrantes superior esquerdo e inferior di-reito de cada gráfico mostrado nas figuras 12-16 representam genes cujaalteração relacionada à idade na expressão pode ser prevenida, pelo menosem parte, por uma intervenção de dieta. Em contraste, os quadrantes supe-rior direito e inferior esquerdo de cada gráfico mostrado nas figuras 12-16representa os genes cujas alteração relacionada à idade na expressão pro-vavelmente não foi influenciada pela intervenção da dieta.
Conforme pode ser visto das figuras 12-16, do número de genescuja expressão foi afetada pelo envelhecimento e pelos tratamentos de dietarespectivos, a grande maioria das alterações relacionadas à idade foi preve-nida ou revertida, a uma extensão variada, pelo tratamento com a dieta. Es-ses resultados variaram de 68% (Deita D, Coquetéis I + Il + III) a 97% (CR).
De modo a resumir os dados apresentados acima, foi observadoque a CR preveniu o maior número de alterações associadas à idade na ex-pressão gênica do tecido adiposo. As Dietas A, B, C e D também reduziramo desenvolvimento de muitas alterações associadas à idade na expressãogênica. Como um exemplo, foi observado que a expressão Pltp foi aumenta-da em todas as dietas, possivelmente devido à influência do Coquetel I, queestava presente em todas a dietas.
A proteína CD59a é conhecida como sendo um regulador docomplexo de ataque da membrana (cascada complementar). A expressãodesse gene nos camundongos velhos versus jovens e como influenciadapelos regimes de dieta foi examinada. Os resultados são mostrados na figu-ra 17. Conforme pode ser visto na figura, a expressão desse gene aumentounos indivíduos velhos em 1,6 vezes em comparação aos indivíduos jovens.Notavelmente, a CR e cada uma das Dietas A-D foram capazes de diminuira expressão desse gene em comparação ao controle "velho" e, em algunscasos, mesmo abaixo do valor observado no controle "jovem".
A presente invenção não está limitada às concretizações descri-tas e exemplificadas acima, porém é capaz de sofrer variações e modifica-ções dentro do escopo das reivindicações apensas.

Claims (31)

1. Formulação de dieta compreendendo pelo menos três ingre-dientes, cada um dos quais se encontrando em uma categoria dentre as cin-co diferentes dos ingredientes que aperfeiçoam a longevidade por mimetiza-rem, pelo menos, um efeito de promoção de longevidade de restrição calóri-ca, em que as categorias são:(a) antioxidantes;(b) agentes antiglicação;(c) redutores de peso corpóreo ou gordura corpórea;(d) promotores de sensibilidade alta à insulina ou insulina ou gli-cose baixa no sangue; e(d) agentes antiinflamatórios.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que os anti-oxidantes são solúveis em água.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 2, em que os anti-oxidantes solúveis em água incluem um ou mais dentre Vitamina C, polife-nóis, proantocianidinas, antocianinas, bioflavonóides, uma fonte de selênio,ácido alfa-lipóico, glutationa, catequina, epicatequina, epigalocatequina, ga-iato de epicalocatequina, gaiato de epicatequina ou cisteína.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 3, em que a fontede selênio é pelo menos um dentre selenita de sódio, selenato de sódio ouL-selenometionina.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que os anti-oxidantes são solúveis em gordura.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que os anti-oxidantes solúveis em gorduras incluem um ou mais dentre Vitamina E, ga-ma-tocoferol, alfa-caroteno, beta-caroteno, luteína, zeaxantina, retinal, asta-xantina, criptoxantina, carotenóides mistos naturais, Iicopeno ou resveratrol.
7. Formulação de acordo com a reivindicação 1, contendo antio-xidantes solúveis em gordura e solúveis em água.
8. Formulação de acordo com a reivindicação 6, em que os anti-oxidantes incluem Vitamina E, Vitamina C, carotenóides naturais, uma fontede selênio e licopeno.
9. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que os a-gentes antiglicação incluem um ou mais dentre carnosina ou aminoguanidi-na.
10. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que os re-dutores de peso corpóreo ou gordura corpórea incluem um ou mais dentreácido linoléico conjugado, L-carnitina, acetil-L-carnitina, piruvato, ácidos gra-xos poliinsaturados, ácidos graxos de cadeia média, triglicerídeos de cadeiamédia, ou isoflavonas de soja e seus metabólitos.
11. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que ospromotores de sensibilidade alta à insulina ou insulina ou glicose baixas nosangue incluem um ou mais dentre uma fonte de cromo, cinamono, extratode cinamono, polifenóis de cinamono e hamamélia, extrato do grão de café,ácido clorogênico, ácido caféico, uma fonte de zinco, ou extrato de sementede uva.
12. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que os a-gentes antiinflamatórios incluem um ou mais dentre uma fonte de ácidosgraxos ômega-3 ou uma fonte de curcumina.
13. Formulação de acordo com a reivindicação 12, em que afonte de ácido graxo de ômega 3 é pelo menos um dentre ácido a-linolênico,ácido eicossapentenóico, ácido docossapentenóico, ácido docossahexanói-co, semente de linho, óleo de linho, nozes, óleo de canola, germe de trigo,ou óleo de peixe.
14. Formulação de acordo com a reivindicação 12, em que afonte de curcumina é (1,7-bis-(4-hidróxi-3 metoxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona; 1 -(4-hidroxifenil)-7-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona;1,7-bis-(4-hidroxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona), desmetoxicurcumina oubisdesmetoxicurcumina.
15. Formulação de acordo com a reivindicação 1, compreenden-do pelo menos um inibidor de lesão por glicação, pelo menos um redutor depeso corpóreo e gordura; e pelo menos um promotor de sensibilidade alta àglicose e baixo teor de insulina/glicose no sangue.
16. Formulação de acordo com a reivindicação 15, compreen-dendo, adicionalmente, pelo menos um antioxidante.
17. Formulação de acordo com a reivindicação 16, compreen-dendo, adicionalmente, pelo menos um agente antiinflamatório.
18. Formulação de acordo com a reivindicação 1, compreenden-do pelo menos um antioxidante e pelo menos um agente antiinflamatório.
19. Composição, que é um produto para alimentar animais deestimação, um suplemento de dieta ou um produto para alimento humano,compreendendo formulação como definida na reivindicação 1.
20. Composição de acordo com a reivindicação 19, que é umproduto para alimentar animais de estimação ou suplemento de dieta formu-lado para consumo por um animal de estimação.
21. Composição de acordo com a reivindicação 20, em que oanimal de estimação é cão ou gato.
22. Método para aumentar a longevidade em um animal, com-preendendo administração ao animal, em bases regulares, de uma formula-ção de dieta compreendendo pelo menos três ingredientes, cada um dosquais se encontrando em uma categoria dentre uma das cinco diferentes deingredientes que aperfeiçoam a longevidade por mimetizarem pelo menosum efeito de promoção de longevidade de restrição calórica, em que as ca-tegorias são:(a) antioxidantes;(b) agentes antiglicação;(c) redutores de peso corpóreo ou gordura corpórea;(d) promotores de sensibilidade alta à insulina ou insulina ou gli-cose baixas no sangue; e(e) agentes antiinflamatórios, em uma quantidade eficaz paraaumentar a longevidade do animal.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o animalé um animal de estimação.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o animalé um cão ou gato.
25. Método de acordo com a reivindicação 22, em que a formu-lação de dieta faz parte do produto alimentício para animal ou um suplemen-to de dieta.
26. Método de acordo com a reivindicação 22, em que a formu-lação de dieta é administrada como parte de um regime de dieta selecionadode: uma vez ou mais por dia, uma vez ou mais por semana, ou uma vez oumais por mês.
27. Uso de uma formulação de dieta na fabricação de uma com-posição para aumentar a longevidade em um animal, em que a formulaçãode dieta compreende pelo menos três ingredientes, cada um dos quais seencontrando em uma categoria dentre uma das cinco diferentes de ingredi-entes que aperfeiçoam a longevidade por mimetizarem pelo menos um efeitode promoção de longevidade de restrição calórica, em que as categoriassão:(a) antioxidantes;(b) agentes antiglicação;(c) redutores de peso corpóreo ou gordura corpórea;(d) promotores de sensibilidade alta à insulina ou insulina ou gli-cose baixas no sangue; e(e) agentes antiinflamatórios.
28. Uso de acordo com a reivindicação 27, em que o animal éum animal de estimação.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, em que o animal éum cão ou gato.
30. Uso de acordo com a reivindicação 27, em que a formulaçãode dieta faz parte de um produto alimentício para animais ou um suplementode dieta.
31. Uso de acordo com a reivindicação 27, em que a formulaçãode dieta é administrada como parte de um regime de dieta selecionado de:uma vez ou mais por dia, uma vez ou mais por semana, ou uma vez ou maispor mês.
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