BRPI0707367A2

BRPI0707367A2 - composição farmacêutica, uso de uma composição, e, método de prevenir ou tratar uma doença dérmica ou condição da pele ou mucosa

Info

Publication number: BRPI0707367A2
Application number: BRPI0707367-4A
Authority: BR
Inventors: Mette Rydahl Sonne
Original assignee: Leo Pharma As
Priority date: 2006-02-02
Filing date: 2007-02-01
Publication date: 2011-05-03
Also published as: WO2007087806A1; KR20080090498A; ZA200805981B; RU2008135444A; CN101378728A; US20090054389A1; CA2637846A1; IL192538A0; JP2009526765A; AU2007211734A1; EP1981477A1; NO20083780L

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UMA COMPOSIçãO, E, MéTODO DE PREVENIR OU TRATAR UMA DOENçA DéRMICA OU CONDIçãO DA PELE OU MUCOSA. Uma composição farmacêutica para aplicação tópica compreende um derivado de ácido fusídico da fórmula geral I como divulgado aqui e um ou mais monoglicerídeos de um ácido graxo. A composição pode ser usada no tratamento de uma doença ou condição da pele ou mucosa, em particular infecções da pele.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UMA COMPOSIÇÃO, E,MÉTODO DE PREVENIR OU TRATAR UMA DOENÇA DÉRMICA OUCONDIÇÃO DA PELE OU MUCOSA"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a uma composiçãofarmacêutica para aplicação tópica que compreende uma substânciaantibacteriana como o componente ativo e o uso da dita composição notratamento de doenças de pele ou da mucosa.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

O ácido fusídico pertence aos fiisidanos que é uma pequena

Acido fusídico

Os fusidanos têm em comum um sistema de anel tetracíclicocom uma conformação cadeira-bote-cadeira (chair-boat-chair) única, que osdistingue dos esteróides. Portanto, apesar de alguma similaridade estruturalcom esteróides, isto é, um sistema tetracíclico, os fusidanos não exercemqualquer atividade hormonal. Os fusidanos também têm em comum umacadeia lateral que carrega ácido carboxílico ligado ao sistema de anel em C-17por intermédio de uma ligação dupla e um grupo acetato ligado a C-16. Oácido fusídico, um produto de fermentação de Fusidium coccineum, é ocomposto mais antibioticamente ativo dos fusidanos e é o único fusidanoclinicamente usado no tratamento de doenças infecciosas. O ácido fusídico(Fucidin®) é clinicamente usado para o tratamento de infecçõesestafilocócicas graves, particularmente em infecções nos ossos e articulações,em ambas a forma aguda e a intratável da doença (The Use of Antibiotics, 5thEd., A. Kucers e N.McK. Bennett (Eds.), Butterworth 1997, pp. 580587, ereferências citadas neste). Embora o ácido fusídico seja mais comumenteusado contra estafilococos, também é usado contra várias outras espéciesgram-positivas. O valor clínico de ácido fusídico é também devido a suadistribuição eficiente em vários tecidos, baixo grau de toxicidade e reaçõesalérgicas e a ausência de resistência cruzada com outros antibióticosclinicamente usados.

O ácido fusídico é amplamente usado em terapia local paravárias infecções de pele e de olho causadas por estafilococos. Pode seradministrado como terapia simples ou dado em combinação com antibióticoscomuns, tais como, penicilinas, eritromicinas ou clindamicina. Também foiusado como uma alternativa para vancomicina para o controle de Clostridiumdifficile. Comparado aos estafilococos, vários outros cocos gram-positivos sãofreqüentemente menos suscetíveis ao ácido fusídico. Como um exemplo, asespécies estreptocócicas são, geralmente, até 100 vezes menos sensíveis aoácido fusídico do que estafilococos [Kuchers et ai, supra]. Outras bactériassensíveis incluem cocos anaeróbicos gram-positivos, tais como Peptococcus ePeptostreptoeoeeus spp., bactérias aeróbica ou anaeróbicas gram-positivas,tais como, Corynebaeterium diphtheriae, Clostridium tetani, Clostridiumdifficile e Clostridium perfringens. As bactérias gram-positivas são resistentesexceto para Neisseria spp. e Legionella pneumophila. O medicamento éaltamente potente contra a M. leprae tanto intracelular quanto extracelular.

A EP 636 024 divulga uma composição antimicrobiana tópicaque inclui monolaurato de glicerol ou monomiristato de glicerol ou umamistura destes monoglicerídeos, bem como, certos compostos denominadosantimicrobianos, por exemplo, ácido fusídico. É indicado nessa publicaçãoque os monoglicerídeos e os compostos antimicrobianos apresentem umefeito sinergístico com respeito às propriedades antimicrobianas da mistura.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Quando se prepara composições farmacêuticas para aplicaçãotópica na pele, uma consideração importante é que o componente ou oscomponentes terapeuticamente ativos devem ser liberados do veículo e passaratravés do estrato córneo para as camadas vivas da pele, isto é, a epiderme ederme. E igualmente importante considerar que o componente ou oscomponentes terapeuticamente ativos não devem se permear imediatamenteatravés da pele na circulação sistêmica onde podem exercer efeitos colateraissistêmicos indesejados.

No curso da pesquisa que leva à presente invenção, osinventores observaram que quando uma composição de acordo com a EP 636024 que contém ácido fusídico em um veículo contendo monoglicerídeo éaplicada na pele prejudicada pela barreira, uma proporção maior do ácidofusídico absorvido permeia através da pele e apenas uma proporção menor éretida na derme e na epiderme. Em contraste, os presentes inventores,surpreendentemente, observaram que quando um derivado de ácido fusídicoem uma composição correspondente é aplicado na pele prejudicada pelabarreira, uma proporção maior do derivado de ácido fusídico absorvido éretida na derme e na epiderme enquanto apenas uma proporção menorpermeia através da pele e na circulação.

Conseqüentemente, a presente invenção diz respeito a umacomposição farmacêutica para aplicação tópica que compreende um compostoda fórmula geral I<formula>formula see original document page 5</formula>

em que X é halogênio, trifluorometila, ciano, azido, alquila, alquenila ou arila,em que, a dita arila opcionalmente, pode ser substituída por alquila, alquenila,halogênio, azido, trifluorometila ou ciano;

Y e Z são ambos hidrogênio ou, junto com a ligação C-17/C-20 formam uma ligação dupla entre C-17 e C-20 ou, juntos são metileno eformam um anel de ciclopropano em combinação com C-17 e C-20;

A é uma ligação, O, S ou S(O);

B é alquila Ci.6, alquenila C2-6, acila Ci.6, cicloalquil-carbonilaC3.7 ou benzoíla, todas as quais são, opcionalmente, substituídas por um oumais substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, hidroxila,alcóxi e azido, ou, se A é uma ligação, B também pode ser hidrogênio; Q1 eQ2 são independentemente -CH2-, -C(O)-, -(CHOH)-, -(CHOR)-, -(CHSH)-, -(NH)-, -(CHNH2)- ou -(CW)-, em que R é alquila C1^ e W é halogênio, ciano,azido ou trifluorometila;

Q3 é -CH2-, -C(O)- ou -CHOH-;

G é H, OH ou O-CO-CH3;

duas ligações no anel pentacíclico que são mostradas comlinhas cheias e tracejadas para indicar que uma das duas ligações pode seruma ligação dupla, caso no qual Y é ausente e Z é hidrogênio;

a ligação entre C-Ie C-2 sendo uma ligação simples ou dupla;

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster facilmentehidrolisável deste,e um veículo farmaceuticamente aceitável que compreende ummonoglicerídeo de um ácido graxo Cg-is ou uma mistura de taismonoglicerídeos.

Os compostos da fórmula geral I são divulgados em um pedidoanterior pelo presente requerente publicado como WO 2005/007669, os teoresdo qual são incorporados por meio deste, por referência em sua totalidade.

Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a um método deprevenir ou tratar uma doença dérmica ou condição da pele ou mucosa, ométodo que compreende administrar topicamente, a um paciente emnecessidade deste, uma quantidade eficaz da composição descrita acima.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito ao uso dacomposição descrita acima para a fabricação de um medicamento para aprevenção ou tratamento de uma doença ou condição da pele ou mucosa.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições

No presente contexto, o termo "alquila" é pretendido indicarum derivado de radical univalente de um alcano pela remoção de um átomode hidrogênio de qualquer átomo de carbono e, inclui as subclasses de gruposprimários, secundários e terciários, que incluem, por exemplo, alquila C1-C12,tais como, alquila CrCi8, tais como, alquila CrCi6, tais como, alquila CrC4,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila,pentila, hexila, nonila, dodecanila, ciclopropila, ciclopropil-metila,ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. Alcano refere-se a um hidrocarbonetoacíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, saturado e, que consiste,portanto, inteiramente de átomos de hidrogênio e átomos de carbono.

O termo "alquenila" é pretendido indicar um hidrocarbonetoreto ou ramificado, acíclico que tem uma ou mais ligações duplas carbono-carbono de estereoquímica E ou Z onde aplicável. O termo inclui, porexemplo, alquenila C2-Ci2, alquenila C2-C8, alquenila C2-C6, vinila, alila, 1-butenila, 2-butenila, e 2-metil-2-propenila.

O termo "acila" é pretendido indicar um radical da fórmula -CO-R, em que R é alquila como definido acima, por exemplo, acila CrC6.

O termo "alcóxi" é pretendido indicar um radical da fórmula -OR5 em que R é alquila como definido acima, por exemplo, alcóxi CrC5,alcóxi Ci-C3, metóxi, n-propóxi, t-butóxi e, outros.

O termo "halogênio" indica um membro do sétimo grupoprincipal do sistema periódico, isto é, flúor, cloro, bromo e iodo; cloro, bromoe iodo sendo mais úteis nos presentes compostos.

O termo "cicloalquilcarbonila" é pretendido indicar um radicalda fórmula -C(O)-R', em que R' representa uma alquila cíclica como indicadoacima.

O termo "arila" é pretendido indicar um radical cíclico,opcionalmente, um radical bicíclico fundido, em que todos os átomos no anelsão de carbono, e em que o anel é aromático, ou no caso de um sistema deanel fundido, pelo menos o anel fundido é aromático. Os exemplos de arilaincluem fenila, naftila e tetralinila.

A expressão "ésteres facilmente hidrolisáveis" é usada nesterelatório descritivo para denotar alcanoiloxialquila, aralcanoiloxialquila,aroiloxialquila, por exemplo, ésteres de acetoximetila, pivaloilóxi-metila,benzoiloximetila e os derivados de l'-oxietila correspondentes ou, ésteres dealcoxicarboniloxialquila, por exemplo, ésteres de metoxicarboniloximetila eésteres de etoxicarboniloximetila e os derivados de l'-oxietilacorrespondentes ou, ésteres de lactonila, por exemplo, ésteres de ftalidila ou,ésteres de dialquilaminoalquila, por exemplo, ésteres de dietilaminoetila. Aexpressão "ésteres facilmente hidrolisáveis" inclui ésteres hidrolisáveis invivo dos compostos da invenção. Tais ésteres podem ser preparados usando-semétodos conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica, cf. patente GB No.1490852 incorporada por meio deste, por referência.O termo "monoglicerídeo" é pretendido indicar um monoésterde glicerila de um ácido graxo C8-i8, tais como, ácido mirístico, láurico,cáprico, caprílico, palmitoleico, palmítico, linoleico, linolênico ou oléico. Otermo também é pretendido incluir ésteres de propileno glicol demonoglicerídeos, tais como, caprilato de propileno glicol ou laurato depropileno glicol.

O termo "carbômero" é pretendido indicar um polímero deácido acrílico reticulado com éteres de polialquenila de açúcares oupoliálcoois), tais como, éteres de alila de pentaeritritol, éteres de alila desacarose. Os exemplos de carbômeros adequados incluem carbômero 910,carbômero 934, carbômero 934P, carbômero 940, carbômero 941, carbômero97IP, carbômero 974P, carbômero 980 ou carbômero 981. O termo"carbômero" também pode incluir um copolímero de ácido acrílico emetacrilato de alquila de cadeia longa reticulado com éteres de alila depentaeritritol, por exemplo, carbômero 1342, Carbopol® 1382, Carbopol®2984 ou Carbopol® 5984.

O termo "poloxâmero" é pretendido indicar um copolímero depolioxietileno-polioxipropileno, por exemplo, poloxâmero 124, poloxâmero188, poloxâmero 237, poloxâmero 338 ou poloxâmero 407.

O termo "macrogol" é pretendido indicar polietileno glicol e éusado de modo sinônimo a este a seguir.

O termo "pele prejudicada por barreira" é pretendido indicar apele em que a camada exterior, o estrato córneo, não está intacta. O dano debarreira pode ser resultado de doença, tal como, infecção ou eczema ou podeser artificialmente induzido, por exemplo, por extração de fita como debatidono Exemplo 3 abaixo. A pele prejudicada por barreira é mais permeável àssubstâncias exógenas e tem uma perda de água transepidérmica mais alta doque a pele intacta.

Compostos preferidos da fórmula IOs compostos da fórmula I são divulgados na WO2005/007669 em que métodos de fabricação e o uso dos compostos tambémsão descritos em detalhes. O conteúdo de WO 2005/07669 é incorporado porreferência em sua totalidade.

Correntemente, os compostos favorecidos da fórmula I sãoaqueles em que Y e Z no composto da fórmula I são ambos hidrogênio e emque a configuração estereoquímica é S tanto em C-17 quanto C-20.

A no composto da fórmula I pode ser, preferivelmente, O ou S(O).

X no composto da fórmula I pode ser, preferivelmente, flúor,cloro, bromo, iodo, ciano, azido ou trifluorometila.

Qi e Q2 no composto da fórmula I podem representar,independentemente, -C(O)- ou -(CHOH)-, ou Qi no composto da fórmula Ipode ser CHF, CHCL, CHBr5 CHI ou CHN3. Em uma forma de realizaçãoparticularmente favorecida, Qi ou Q2 no composto da fórmula I ou tanto Qiquanto Q2 representam -(COH)- e a configuração estereoquímica é a tanto emC-3 quanto em C-11.

Nos compostos correntemente favorecidos da fórmula I, Q, eQ2 podem ser tanto um grupo -(CHOH)-, quanto um de Qi ou Q2 pode ser -(CO)-, ou Qi pode ser CHF, CHC1, CHBr, CHI ou CHN3;

X pode ser cloro, bromo, iodo, trifluorometila, azido ou ciano;

ZeY juntos com a ligação C-17/C-20 formam uma ligaçãodupla entre C-17 e C-20;

A é oxigênio;

B pode ser um grupo alquila C1-4, opcionalmente, substituídopor um ou mais substituintes selecionados da lista que consiste de azido,hidróxi, flúor, cloro e bromo ou, B é um grupo acila Cm ou um grupobenzoíla, ambos opcionalmente substituídos por um ou mais átomoshalogênios, em particular cloro ou bromo.Desse modo, B no composto da fórmula I pode ser etila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 2-azidoetila, 2-hidroxietila, propila, terc.-butila, isopropila, 1,3-difluoroisopropila, acetila, propionila, cloroacetila outrifluoroacetila.

Os exemplos específicos de compostos da fórmula I sãoselecionados do grupo que consiste de sal de sódio de

Acido 24-trifluorometil fusídico,

Ester pivaloiloximetílico de ácido 24-trifluorometil fusídico,Ácido 24-cloro-fusídico,Ester pivaloiloximetílico de ácido 24-cloro-fusídico,Sal de sódio do ácido 24-cloro-fusídico,Acido 24-trifluorometil fusídico,Ester acetoximetílico do ácido 24-bromo-fusídico,

Acido 24-bromo-fusídico,Sal de sódio do ácido 24-bromo-fusídico,

Ester pivaloiloximetílico do ácido 24-bromo-fusídico,

Ester acetoximetílico do ácido 24-bromo-16-desacetóxi-1 όβ-tioacetil-fusídico,

Acido 24-bromo-16-desacetóxi-16p-isopropiltio-fusídico,

Acido 24-bromo-16-desacetóxi-16p-isopropilsulfinil-fusídico,

Acido 24-bromo-16-desacetóxi-16P-tioacetil-fusídico,

Acido 24-bromo-17S,20S-diidrofusídico,

Acido 24-bromo-16-desacetóxi- 16p-etóxi-fusídico

Ester acetoximetílico do ácido 24-bromo-16-desacetóxi-16p-etóxi-fusídico,

Ester acetoximetílico do ácido 24-bromo-16-desacetóxi-16β-(2',2',2'-trifluoroetóxi)-fusídico,

Acido 24-bromo-16-desacetóxi -16β-(2',2',2'-trifluoroetóxi)-fusídico,

Ester acetoximetílico do ácido 24-bromo- 17S,20S-fusídico,Éster acetoximetílico do ácido 24-bromo-17S,20S-metileno-fusídico,Ácido 24-bromo-17S,20S-metileno-fusídico,

Acido 3-desóxi-3 B,24-dibromo-fusídico,

Ácido 3 a-azido-24-bromo-3 -desóxi-fusídico,

Acido 24-iodo-fusídico,

Ester acetoximetílico do ácido 24-iodo-fusídico,

Ester pivaloiloximetílico do ácido 24-iodo-fusídico,

Ester pivaloiloximetílico do ácido 24-fenil-fusídico,

Acido 24-fenil-fusídico,

Ester pivaloiloximetílico do ácido 24-(4-bromofenil)-fusídico,

Acido 24-(4-bromofenil)-fusídico,

Ester pivaloiloximetílico do ácido 24-(4-clorofenil)-fusídico,

Acido 24-(4-clorofenil)-fusídico,

Ester pivaloiloximetílico do ácido 24-(3,5-difluorofenil)-fusídico,

Acido 24-(3,5-difluorofenil)-fusídico e,

Ester acetoximetílico do ácido 3-desóxi-3 β,24-dibromo-fusídico.

Composições preferidas que compreendem um composto da fórmula I

O monoglicerídeo ou os monoglicerídeos incluídos na presentecomposição são preferivelmente selecionados de monomiristato de glicerila,monolaurato de glicerila, monocaprilato de glicerila, monocaprato deglicerila, monooleato de glicerila, caprilato de propileno glicol, laurato depropileno glicol ou monolaurato de propileno glicol. Em particular, omonoglicerídeo pode ser selecionado de monomiristato de glicerila oumonolaurato de glicerila ou uma mistura destes.

Em uma forma de realização correntemente preferida, omonoglicerídeo compreende uma mistura de monomiristato de glicerila emonolaurato de glicerila. Na composição, a razão de monomiristato deglicerila para monolaurato de glicerila pode estar, favoravelmente, na faixa decerca de 1:55:1, em particular, de cerca de 1:4-4:1, preferivelmente de cercade 1:3-3:1, tal como, de cerca de 1:2-2:1, por exemplo, de cerca de 1:2, decerca de 1:1, de cerca de 2:1 ou de cerca de 3:1.

Em uma forma de realização correntemente favorecida, apresente composição também compreende um agente de estabilização queserve para evitara separação de fase de uma fase aquosa e uma fase lipídicaem uma composição em temperaturas elevadas, por exemplo, temperaturas demais do que de cerca de 25°C. Foi surpreendentemente observado que quandoum agente de estabilização é incluído na composição, mesmo uma proporçãomais alta do composto da fórmula I é retida na derme e epiderme na aplicaçãoda composição na pele prejudicada pela barreira. Sem desejar ser limitado aqualquer teoria particular, correntemente acredita-se que o agente deestabilização tem propriedades bioadesivas que podem promover o contatomelhorado ou prolongado à pele que resulta nos tempos de retençãoaumentados, observados do composto da fórmula I na derme e na epiderme.

O agente de estabilização pode ser selecionado de umcarbômero, poloxâmero, derivado de celulose, polivinilpirrolidona ou álcoolpolivinílico. Os exemplos de carbômeros adequados incluem carbômero 910,carbômero 934, carbômero 934P, carbômero 940, carbômero 941, carbômero971P, carbômero 974P, carbômero 980, carbômero 981, carbômero 1342,Carbopol® 1382, Carbopol® 5984 ou Carbopol® 2984. Os exemplos dederivados de celulose adequados incluem hidroxipropilcelulose (HPC),hidroxietilcelulose (HEC), hidróxi-propilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose (MC) ou, carboximetil-celulose (CMC). Os exemplos depoloxâmeros adequados incluem poloxâmero 124, poloxâmero 188,poloxâmero 237, poloxâmero 338 ou poloxâmero 407. Aspolivinilpirrolidonas adequadas incluem aquelas que têm um peso molecular(Mw) na faixa de 7.000 a 1.500.000. Os álcoois polivinílicos adequadosincluem aqueles que têm um peso molecular (Mw) na faixa de 30.000 a200.000.

A presente composição também pode incluir um emulsificante.Os emulsificantes adequados podem ser selecionados de estearato depolietileno glicol (por exemplo, estearato de PEG-100 ou estearato demacrogol 40), éter estearílico de polietileno glicol (por exemplo, Steareth 20),éter laurílico de polietileno glicol, éter cetoestearílico de polietileno glicol,polissorbato, oleato de sorbitano, álcool cetílico ou álcool cetoestearílico.

A presente composição também pode compreender outroscomponentes usados em formulações tópicas para aplicação dérmica, porexemplo, solventes (por exemplo, água ou um álcool ou uma mistura destes),antioxidantes (por exemplo, alfa-tocoferol ou ácido ascórbico), emolientes(por exemplo, parafina líquida, parafina macia branca, lanolina, miristato deisopropila, triglicerídeos de cadeia média, óleo de mamona hidrogenado,dimeticona), preservativos (por exemplo, diazolidinil uréia, metilparabeno,propilparabeno, etilparabeno, ácido sórbico ou, sorbato de potássio), agentesde controle de pH (por exemplo, hidróxido de sódio, ácido clorídrico ou ácidocítrico), agentes calmantes da pele, agentes de restabelecimento da pele eagentes de condicionamento da pele, tais como, uréia, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou bisabolol, cf. CFTA Cosmetic Ingredients Handbook, 2aEd., 1992.

De acordo com a invenção, a presente composição podecompreender um composto da fórmula I formulado como uma suspensão ousolução em um veículo dermatologicamente aceitável de acordo com práticafarmacêutica aceitável, por exemplo, como descrito em A. Williams,Transdermal and Topical Delivery Systems, Pharmaceutical Press, London eChicago, 2003. Desse modo, a composição pode estar na forma de qualquerformulação tópica adequada para a aplicação dérmica, que inclui um creme,ungüento, loção, linimento, gel, pulverização, espuma, suspensão, ou solução.A composição preferivelmente está na forma de um gel ou creme aquosoconforme estes são geralmente, mais cosmeticamente aceitáveis.

A composição preferivelmente tem um pH igual ao da, oupróximo àquele da superfície da pele, isto é, na faixa de 4,0 - 7,0, maisespecificamente de 4,5 - 6,0.

Como indicado acima, foi surpreendentemente, observado queum composto da fórmula I (referido a seguir como "o componente ativo")formulado no presente veículo que contém monoglicerídeo tem umapenetração na pele melhorada em oposição a uma formulação do compostoem um veículo de ungüento ou creme convencional que não contém qualquermonoglicerídeo. Por outro lado, também foi observado que uma proporçãomaior do componente ativo é retida na derme e epiderme quando a presentecomposição é aplicada na pele prejudicada por barreira comparada a umacomposição de monoglicerídeo correspondente que compreende ácidofusídico.

Desse modo, em um estudo experimental de penetração decomposições marcadas radioativamente diferentes em pele prejudicada porbarreira relatado no Exemplo 3 abaixo, foi observado que quando umcomponente ativo é formulado em um veículo de monoglicerídeo de acordocom a invenção, de cerca de 50% da quantidade total aplicada do componenteativo penetra na pele e, oposição a cerca de 25% da quantidade total aplicadado componente ativo formulado em um veículo de creme convencional e decerca de 10% da quantidade total aplicada do componente ativo de um veículode ungüento convencional. Por outro lado, cerca de 10% e 15%,respectivamente, da quantidade total aplicada do componente ativo permeiamatravés da pele (isto é, potencialmente tornam-se sistemicamente disponível)quando formulada em duas composições de monoglicerídeos diferentes deacordo com a invenção, considerando que cerca de 35% do ácido fusídicoformulado em uma composição de monoglicerídeo permeia através da pele.Devido ao alto grau de retenção do composto ativo da fórmula I na derme eepiderme, a presente composição de monoglicerídeo que contém umcomposto da fórmula I, portanto, parece ser adequada somente para aplicaçãona pele no caso de uma doença ou condição que envolve o dano de barreira dapele, tais como a infecção de pele ou a doença que envolve a infecção de pele,tal como, impetigo, acne, dermatite, celulite, foliculite ou um ferimento oudano superficial ou, a infecção de pele ou de mucosa causada por, ou queenvolve a presença de uma cepa de Staphylococcus aureus, Streptococcuspyogenes, Corynebaeterium xerosis, Staphylocoeeus epidermidis ouPropionibacterium aenes.

Correntemente é esperado que a quantidade de composto dafórmula I na presente composição pode estar na faixa de cerca de 10 mg/g deveículo a cerca de 40 mg/g de veículo, preferivelmente de cerca de 15 mg/gde veículo a cerca de 30 mg/g de veículo, em particular de cerca de 20 mg/gde veículo a cerca de 25 mg/g de veículo.

De acordo com a invenção, a presente composição podecompreender um ou mais componentes ativos adicionais que incluem, masnão são limitados a, agentes antimicrobianos, tais como, mupirocina ou,agentes antiinflamatórios, tais como, corticoesteróides, por exemplo,hidrocortisona, clobetasol, betametasona, clobetasona, desoximetasona,diflucortolona, difloxasona, diflorasona, flumetasona, fluocinolona,fluticasona, fluprednidona, halcinomida, mometasona, triamcinolona ou,ésteres destes farmaceuticamente aceitáveis, nicotinamida ou derivados destesou inibidores de calcineurina, tais como, tacrolimus ou pimecrolimus.

A invenção é descrita em mais detalhes nos seguintesexemplos que não são de modo algum pretendidos para limitar o escopo dainvenção como reivindicado.

EXEMPLOS

<formula>formula see original document page 15</formula>Monolaurato de glicerila 70 mg

Glicerol a 85% 60 mg

Diazolidinil uréia 5 mg

Citrato de sódio 2,1 mg

Acido cítrico monoidratado 0,9 mg

HCl q.s.

Agua, purificada até 1 g

Parte da fase aquosa foi aquecida a cerca de 70°C e misturadacom a fase oleosa fundida (monomiristato de glicerila e monolaurato deglicerila) com homogeneização. Parte da fase aquosa foi misturada com ácidocítrico monoidratado, citrato de sódio, glicerol a 85% e diazolidinil uréia eadicionada à combinação de creme com homogeneização. A combinação decreme foi esfriada até a temperatura ambiente com agitação. O pH foideterminado ser de cerca de 5. O ácido 24-bromo-fusídico foi adicionada aoveículo de creme por meio de um almofariz e pilão.

Para o uso no estudo de penetração na pele descrito noExemplo 3 abaixo, uma formulação rotulada foi preparada pela adição deácido H- 3H 24-bromo-fusídico ao veículo de creme esfriado correspondentepor meio de um almofariz e pilão. O ácido Il-3H 24-bromo-fusídico foipreparado pela redução do composto 11-ceto correspondente com NaBT4 emmetanol sob condições básicas moderadas (pH ajustado a 8.0 com hidróxidode sódio 1M) seguido por purificação cromatográfica. A radioatividade dacomposição foi ajustada a 5MBq/g.

Composição de monoglicerídeo B

Acido 24-bromo-fusídico 20 mg

Monomiristatodeglicerila 140 mg

Monolaurato de glicerila 47 mg

Glicerol a 85% 30 mg

Diazolidinil uréia 5 mg<formula>formula see original document page 17</formula>

Parte da fase aquosa foi aquecida a cerca de 70°C e misturadacom a fase oleosa fundida (monolaurato de glicerila, monomiristato deglicerila, butil-hidroxianisol) com homogeneização. Parte da fase aquosa foimisturada com glicerol a 85%, diazolidinil uréia e carbômero 974P eadicionada à combinação de creme com agitação. O pH foi ajustado a cercade 5. A combinação de creme foi esfriada até a temperatura ambiente comagitação. O ácido 24-bromo-fusídico foi adicionado ao veículo de creme pormeio de um almofariz e pilão.

Para o uso no estudo de penetração na pele descrita noExemplo 3 abaixo, uma formulação rotulada foi preparada pela adição deácido I-H 24-bromo-fusídico ao veículo de creme esfriado correspondentepor meio de um almofariz e pilão. O ácido Il-3H 24-bromo-fusídico foipreparado como descrito acima para a composição de monoglicerídeo A. Aradioatividade da composição foi ajustada a 5 MBq/g.

Composição de monoglicerídeo C

<formula>formula see original document page 17</formula>

Parte da fase aquosa foi aquecida a cerca de 70°C e misturadacom a fase oleosa fundida (monolaurato de glicerila, monomiristato deglicerila e estearato de macrogol 40) com homogeneização. A combinação decreme foi esfriada até a temperatura ambiente com agitação. Parte da faseaquosa foi misturada com glicerol a 85%, diazolidinil uréia e carbômero 974Pe adicionada à combinação de creme com agitação. O pH foi ajustado a cercade 5. O ácido 24- bromo-fusídico foi adicionado ao veículo de creme pormeio de um almofariz e pilão.

Composição de monoglicerídeo D

<formula>formula see original document page 18</formula>

Parte da fase aquosa foi aquecida a cerca de 70°C e misturadacom a fase oleosa fundida (monolaurato de glicerila, monomiristato deglicerila e estearato de macrogol 40) com homogeneização. A combinação decreme foi esfriada até a temperatura ambiente com agitação. Parte da faseaquosa foi misturada com glicerol d 85%, diazolidinil uréia e carbômero 974Pe adicionada à combinação de creme com agitação. O pH foi ajustado a cercade 5. O ácido 24-bromo-fusídico foi adicionado ao veículo de creme por meiode um almofariz e pilão.

<formula>formula see original document page 18</formula><table>table see original document page 19</column></row><table>

A fase aquosa (água, glicerol a 85% e sorbato de potássio) foiaquecida a 70°C e misturada com a fase oleosa fundida (álcool cetílico,parafina líquida, polissorbato 60 e parafina macia branca) comhomogeneização. O pH foi ajustado a cerca de 5. A combinação de creme foiesfriada até a temperatura ambiente durante a agitação.

A formulação rotulada foi fabricada pela adição de ácido 11-3H 24-bromo-fusídico, preparada como descrito acima para a composição demonoglicerídeo A, ao veículo de creme esfriado correspondente por meio deum almofariz e pilão. A radioatividade da composição foi ajustada a 5 MBq/g.

Composição de referência 2

Acido 11-H 24-bromo-fusídico (como um sal de sódio) 20 mg

Parafina líquida 140 mg

Lanolina 46 mg

Álcool cetílico 4 mg

α-tocoferol 10 mcg

Parafina macia branca até 1 g

Os ingredientes foram fundidos e misturados comhomogeneização. O ungüento foi esfriado com agitação. O ácido Il-3H 24-bromo-fiisídico (como um sal de sódio), preparado como descrito acima paraa composição de monoglicerídeo A, foi adicionado ao veículo de ungüentopor meio de um almofariz e pilão. A radioatividade da formulação foiajustada a 5 MBq/g.

Composição de referência 3<formula>formula see original document page 20</formula>

Parte da fase aquosa foi aquecida a cerca de 70°C e misturadacom a fase oleosa fundida (monomiristato de glicerila e monolaurato deglicerila) com homogeneização. Parte da fase aquosa foi misturada com ácidocítrico monoidratado, citrato de sódio, glicerol a 85% e diazolidinil uréia eadicionada à combinação de creme com homogeneização. A combinação decreme foi esfriada até a temperatura ambiente com agitação.

A formulação rotulada foi fabricada pela adição de ácido 11-H 24-fusídico (como hemiidrato) ao veículo de creme esfriadocorrespondente por meio de um almofariz e pilão. O ácido 11-3H fusídico foipreparado pela redução do composto 11-ceto correspondente com NaBT4 emmetanol sob condições básicas moderadas (pH ajustado a 8,0 com IM dehidróxido de sódio) seguido por purificação cromatográfica. A radioatividadeda composição foi ajustada a 5 MBq/g.

Exemplo 2

Composições de veículo de monoglicerídeo

<formula>formula see original document page 20</formula><table>table see original document page 21</column></row><table>

Parte da fase aquosa, que inclui glicerol a 85%, foi aquecida acerca de 70°C e misturada com a fase oleosa fundida (monolaurato deglicerila e monomiristato de glicerila) com homogeneização. Parte da faseaquosa foi misturada com diazolidinil uréia, citrato de sódio e ácido cítricomonoidratado, o pH foi ajustado a cerca de 5 e, a mistura foi adicionada àcombinação de creme a cerca de 55-65°C com homogeneização. Acombinação de creme foi esfriada até a temperatura ambiente com agitação. Composições de veículo II

<table>table see original document page 21</column></row><table>

Parte da fase aquosa, que inclui glicerol a 85%, foi aquecida acerca de 70°C e misturada com a fase oleosa fundida (monolaurato deglicerila e monomiristato de glicerila) com homogeneização. Parte da faseaquosa foi misturada com diazolidinil uréia, citrato de sódio e ácido cítricomonoidratado, o pH foi ajustado a cerca de 5, e a mistura foi adicionada àcombinação de creme a cerca de 55-65°C com homogeneização. Acombinação de creme foi esfriada até a temperatura ambiente com agitação.

Composições de veículo ΙΠ

<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>

Parte da fase aquosa foi aquecida a cerca de 70°C e misturadacom a fase oleosa fundida com homogeneização. Parte da fase aquosa foimisturada com glicerol a 85%, diazolidinil uréia e carbômero 974P eadicionada à combinação de creme a cerca de 3O0C com um movimentorápido. O pH foi ajustado a cerca de 5.

Composições de veículo IV

<table>table see original document page 22</column></row><table>

Parte da fase aquosa foi aquecida a cerca de 70°C e misturadacom a fase oleosa fundida com homogeneização. Parte da fase aquosa foimisturada com glicerol a 85%, diazolidinil uréia e carbômero 974P eadicionada à combinação de creme em cerca de 3O0C com um movimentorápido. O pH foi ajustado a cerca de 5.

Composições de veículo VMonomiristato de glicerila 140 mgMonolaurato de glicerila 47 mgGlicerol a 85% 30 mgEstearato de macrogol 40 5 mgDiazolidinil uréia 5 mgCarbômero 974P 1,5 mgDimeticona 2 mgNaOH q.sAgua, purificada até 1 g

Parte da fase aquosa foi aquecida a cerca de 70°C e misturadacom a fase oleosa fundida com homogeneização. Parte da fase aquosa foimisturada com glicerol a 85%, diazolidinil uréia e carbômero 974P eadicionada à combinação de creme a cerca de 30°C com um movimentorápido. O pH foi ajustado a cerca de 5.

Composições de veículo VI

Monomiristatodeglicerila 210 mg

Monolaurato de glicerila 70 mg

Glicerol a 85% 60 mg

Steareth 20 10mg

Diazolidinil uréia 5 mg

Citrato de sódio 2,1 mg

Ácido cítrico monoidratado 0,9 mg

HCl q.s

Agua, purificada até 1 g

Parte da fase aquosa foi aquecida a cerca de 70°C e misturadacom a fase oleosa fundida com homogeneização. Parte da fase aquosa foimisturada com glicerol a 85%, diazolidinil uréia, ácido cítrico monoidratado,citrato de sódio, HCl (ao pH 5) e adicionada à combinação de creme a cercade 50-60°C com agitação, o creme resultante foi esfriado com agitação.<table>table see original document page 24</column></row><table>

Parte da fase aquosa foi aquecida a cerca de 70°C e misturadacom a fase oleosa fundida com homogeneização. Parte da fase aquosa foimisturada com glicerol a 85%, diazolidinil uréia, ácido cítrico monoidratado,citrato de sódio, HCl (ao pH 5) e adicionada à combinação de creme a cercade 50-60°C com agitação. O creme resultante foi esfriado com agitação.

Composições de veículo VIII

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Parte da fase aquosa e glicerol a 85% foi aquecida a cerca de70°C e misturada com a fase oleosa fundida com homogeneização. Parte dafase aquosa foi misturada com diazolidinil uréia, ácido cítrico monoidratado,citrato de sódio e adicionada à combinação de creme com agitação eesfriamento.

Composições de veículo IX

<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>

Composições de veículo X

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Parte da fase aquosa foi aquecida a cerca de 70°C e misturadacom a fase oleosa fundida com homogeneização. Parte da fase aquosa foimisturada com glicerol a 85%, diazolidinil uréia, poloxâmero 407 eadicionada à combinação de creme a cerca de 3O0C com um movimentorápido. O pH foi ajustado a cerca de 5.

Composições de veículo XI

<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>

Composições de veículo XII

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Parte da fase aquosa foi aquecida a cerca de 70°C e misturadacom a fase oleosa fundida com homogeneização. Parte da fase aquosa foimisturada com glicerol a 85%, diazolidinil uréia, carboximetilcelulose sódicae adicionada à combinação de creme a de cerca de 3O0C com um movimentorápido. O pH foi ajustado a cerca de 5.

Para fabricar as composições farmacêuticas de acordo com ainvenção, um ingrediente ativo, tal como, ácido 24-bromo-fusídico (20 mg)pode ser adicionado às composições dos veículos I-XII descritas acima comhomogeneização, seguido pelo ajuste de pH a cerca de 5 antes dascomposições serem esfriadas até a temperatura ambiente. Alternativamente, oingrediente ativo pode ser adicionado ao veículo de creme esfriado por meiode um almofariz e pilão.

Exemplo 3

Estudo de penetração na pele in vitro

Pele de espessura total de orelhas de porco foi usada noestudo. As orelhas foram mantidas congeladas a -18°C antes do uso. No diaanterior ao experimento as orelhas foram colocadas em um refrigerador(5±3°C) para descongelamento lento. No dia do experimento, os pelos foramremovidos usando-se uma podadeira capilar veterinária. A pele foi limpaquanto a gordura subcutânea usando-se um escalpelo e dois pedaços de peleforam cortados de cada orelha e montados em células de difusão Franz emuma ordem equilibrada.

Para o enfraquecimento da barreira, a pele foi extraída em tira25 vezes usando-se fita D-Squame® (diâmetro 22 mm, CuDerm Corp., Dallas,Texas, USA). Cada tira foi aplicada à área de teste usando-se pressão padrãopor 5 segundos e removidos da área de teste em um movimento contínuomoderado. A direção de retirada foi variada para cada extração repetida.

As células de difusão do tipo Franz estáticas com uma área dedifusão disponível de 3,14 cm2 e volumes receptores que variam de 8,6 a 11,1ml foram usados substancialmente da maneira descrita por T. J. Franz, "Thefinite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneousabsorption in man", in Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H. Mall(Ed.), Karger, Basel, pp. 58-68. O volume específico foi medido e registradopara cada célula. Uma barra magnética foi colocada no compartimentoreceptor de cada célula. Depois da montagem da pele, solução salinafisiológica (35°C) foi enchida em cada câmara de receptor para a hidrataçãoda pele. As células foram colocadas em um banho de água controladotermicamente que foi colocado em um agitador magnético ajustado a 400rpm. A água corrente nos banhos de água foi mantida a 35±1°C resultando emuma temperatura de cerca de 32°C na superfície da pele. Depois de uma horaa solução salina foi substituída por receptor médio, 0,04 M de tampão defosfato isotônico, pH 7,4 (35°C). As condições de submersão foram mantidasem todas as vezes durante o período do estudo, isto é, a concentração doscompostos ativos no receptor médio foi abaixo de 10% da solubilidade doscompostos no meio.

Acido fusídico e ácido 24-bromo-fusídico, respectivamente,foram rotulados com 3H como descrito no Exemplo 1 antes de seremadicionados a cada uma das composições de teste (composições demonoglicerídeo A e B, e composição de referências 1, 2 e 3). A permeação depele in vitro de cada composição de teste foi testada em 6 réplicas (isto é η =6). As amostras duplicadas de cada uma das composições radioativas foramanalisadas e usadas como referências para testar a radioatividade dascomposições. Cada composição de teste foi aplicada à membrana da pele a 0horas em uma dose pretendida de 4 mg/cm2. Uma espátula de vidro foi usadapara a aplicação, e a quantidade residual da composição foi determinado demodo a dar a quantidade da composição realmente aplicada na pele.

O experimento de penetração na pele foi deixado proceder por21 horas. As amostras foram então coletadas dos seguintes compartimentos:

(1) Composição em excesso no lado interno da parte doadorada célula de difusão e composição em excesso na superfície da pele foicoletada com uma mecha de algodão e extração de fita duas vezes com fitaTranspore® (disponível pela 3M Healthcare, Minneapolis, USA).

(2) Epiderme viável foi separada depois de 3 minutos deexposição a 60°C em umidade alta.

(3) A derme foi cortada em pedaços menores e distribuídos avários frascos de cintilação.

(4) A pele em torno da área de teste foi cortada em pedaçosmenores e analisada separadamente para ganhar informação na difusãocutânea lateral.(5) As amostras do fluido receptor (1,0 ml, η = 2) foramanalisadas.

As amostras foram testadas quanto ao seu teor deradioatividade usando-se um contador de cintilação líquida (Packard LSA2100). A radioatividade nas amostras foi expressa como desintegração porminuto (DPM) e, valores DPM foram calculados como ng dos compostosativos. A distribuição do composto ativo nas amostras de pele depois de 21horas, isto é, a quantidade expressa como nmol/cm2 e% da presente doseaplicada na epiderme viável, derme e fluido receptor, foi determinado. Alémdisso, a quantidade de compostos ativos na composição em excesso na partedoadora da célula de difusão e nas superfícies da pele bem como a quantidadede compostos ativos na pele em torno da área de teste (isto é, difusão lateral)foram determinados.

Os resultados aparecem na Tabela 1 abaixo que mostra oequilíbrio de massa total depois da aplicação tópica de composições demonoglicerídeo AeB bem como composição de referências 1, 2 e 3.

Tabela 1

Equilíbrio de massa depois da aplicação tópica à pele prejudicada por barreirana porcentagem da quantidade aplicada (valores médios ± SD, η = 6)

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Com base nesses resultados, pode ser concluído que apenetração na pele de ácido Il-3H 24-bromo-fusídico de composições demonoglicerídeo A e B é significantemente mais alta do que quando o ácidoIl-H 24-bromo-fusídico é formulado em veículos de creme e ungüentoconvencionais (composição de referências 1 e 2, respectivamente). Alémdisso, o grau de retenção de ácido Il-3H 24-bromo-fusídico na derme e naepiderme é significantemente mais alto do que do ácido Il-3H fusídico emuma composição de monoglicerídeo.

Claims

1. Composição farmacêutica para aplicação tópica,caracterizada pelo fato de que compreende um composto da formula geral I<formula>formula see original document page 31</formula>em que X é halogênio, trifluorometila, ciano, azido, alquila, alquenila ou arila,em que dita arila opcionalmente, pode ser substituída por alquila, alquenila,halogênio, azido, trifluorometila ou ciano;Y e Z são ambos hidrogênio, ou juntos com a ligação C-17/C-formam uma ligação dupla entre C-17 e C-20, ou juntos são metileno eformam um anel de ciclopropano em combinação com C-17 e C-20;A é uma ligação, O, S ou S(O);B é alquila CN6, alquenila C2-6, acila C1-6, cicloalquilcarbonilaC3-7 ou benzoíla, todas as quais são opcionalmente, substituídas por um oumais substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, hidroxila,alcóxi e azido, ou, se A é uma ligação, B também pode ser hidrogênio;Q1 e Q2 são independentemente -CH2-, -C(O)-, -(CHOH)-, "(CHOR)-, -(CHSH)-, -(NH)-, -(CHNH2)- ou -(CW)-, em que R é alquila Cu6 eW é halogênio, ciano, azido ou trifluorometila;Q3 é -CH2-, -C(O)- ou -CHOH-;G é H, OH ou O-CO-CH3;duas ligações no anel pentacíclico que são mostradas comlinhas cheias e tracejadas para indicar que uma das duas ligações pode seruma ligação dupla, caso no qual Y é ausente e Z é hidrogênio;a ligação entre C-Ie C-2 sendo uma ligação simples ou dupla;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster facilmentehidrolisável destes,e um veículo farmaceuticamente aceitável que compreende ummonoglicerídeo de um ácido graxo C8_i8 ou uma mistura de taismonoglicerídeos.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o monoglicerídeo é monomiristato de glicerila, monolauratode glicerila, monocaprilato de glicerila, monocaprato de glicerila, monooleatode glicerila, caprilato de propileno glicol ou laurato de propileno glicol.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que o monoglicerídeo é monomiristato de glicerila oumonolaurato de glicerila ou uma mistura destes.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizadapelo fato de que o monoglicerídeo é uma mistura de monomiristato deglicerila e monolaurato de glicerila.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizadapelo fato de que a razão de monomiristato de glicerila para monolaurato deglicerila está na faixa de cerca de 1:5-5:1, em particular de cerca de 1:4-4:1,preferivelmente de cerca de 1:3-3:1, tais como de cerca de 1:2-2:1, porexemplo, de cerca de 1:2, de cerca de 1:1, de cerca de 2:1 ou de cerca de 3:1.

6. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que ainda compreende umagente de estabilização.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizadapelo fato de que o agente de estabilização é a carbômero, poloxâmero,derivado de celulose, polivinilpirrolidona ou álcool polivinílico.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de que o carbômero é carbômero 910, carbômero 934, carbômero-934Ρ, carbômero 940, carbômero 941, carbômero 97IP, carbômero 974P,carbômero 980, carbômero 981, carbômero 1342, Carbopol® 1382, Carbopol®-5984 ou Carbopol® 2984.

9. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de que o derivado de celulose é hidroxipropilcelulose (HPC),hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropil-metilcelulose (HPMC), metilcelulose (MC), ou carboximetilcelulose (CMC).

10. Composição de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que o poloxâmero é poloxâmero 124, poloxâmero-188, poloxâmero 237, poloxâmero 338 ou poloxâmero 407.

11. Composição de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que a polivinilpirrolidona tem um peso molecular(Mw) na faixa de 7.000 a 1.500.000.

12. Composição de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que o álcool polivinílico tem um peso molecular(Mw) na faixa de 30.000 a 200.000.

13. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, caracterizada pelo fato de que ainda compreende umemulsificante.

14. Composição de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de que o emulsificante é selecionado do grupo queconsiste de estearato de polietileno glicol, éter estearílico de polietileno glicol,éter laurílico de polietileno glicol, éter cetoestearílico de polietileno glicol,polissorbato, oleato de sorbitano, álcool cetílico ou álcool cetoestearílico.

15. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de que Y e Z no composto dafórmula I são ambos hidrogênio e, em que a configuração estereoquímica é Stanto em C-17 quanto C-20.

16. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de que A no composto dafórmula I é O ou S(O).

17. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de que X no composto dafórmula I é flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, azido ou trifluorometila.

18. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de que Q1 e Q2 no compostoda fórmula I representam, independentemente, -C(O)- ou -(CHOH)-.

19. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de que Qj no composto dafórmula I é CHF, CHC1, CHBr, CHI ou CHN3.

20. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que, no composto da fórmula I, Qi e Q2 são ambosum grupo -(CHOH)-, ou um de Qi ou Q2 é -(CO)-, ou Q1 é CHF, CHCL,CHBr, CHIouCHN3;X é cloro, bromo, iodo, trifluorometila, azido ou ciano;ZeY juntos com a ligação C-17/C-20 formam uma ligaçãodupla entre C-17 e C-20;A é oxigênio;B é um grupo alquila Ci.4, opcionalmente, substituído por umou mais substituintes selecionados da lista que consiste de azido, hidróxi,flúor, cloro e bromo, ou B é um grupo acila C1-4 ou um grupo benzoíla,ambos opcionalmente, substituídos por um ou mais átomos halogênios.

21. Composição de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que os átomos halogênios com os quais B éopcionalmente substituído são cloro ou bromo.

22. Composição de acordo com as reivindicações 20 ou 21,caracterizada pelo fato de que B no composto da fórmula I é etila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 2-azidoetila, 2-hidroxietila, propila, terc.-butila, isopropila, 1,3-difluoro-isopropila, acetila, propionila, cloroacetila outrifluoroacetila.

23. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que Qi ou Q2 no composto da fórmula I ou tanto Qiquanto Q2 representam -(COH)- e a configuração estereoquímica está tantoem C-3 quanto C-11.

24. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula I é selecionado dogrupo que consiste deSal de sódio do ácido 24-trifluorometil fusídico,Ester pivaloiloximetílico de ácido 24-trifluorometil fusídico,Acido 24-cloro-fusídico,Ester pivaloiloximetílico de ácido 24-cloro-fusídico,Sal de sódio do ácido 24-cloro-fusídico,Acido 24-trifluorometil fusídico,Ester acetoximetílico do ácido 24-bromo-fusídico,Ácido 24-bromo-fusídico,Sal de sódio do ácido 24-bromo-fusídico,Ester pivaloiloximetílico do ácido 24-bromo-fusídico,Ester acetoximetílico do ácido 24-bromo-16-desacetóxi-1 όβ-tioacetil-fusídico,Acido 24-bromo-16-desacetóxi-16P-isopropiltio-fusídico,Ácido 24-bromo-16-desacetóxi-16P-isopropilsulfinil-fusídico,Ácido 24-bromo-16-desacetóxi-1 όβ-tioacetil-fusídico,Acido 24-bromo-17S,20S-diidrofusídico,Acido 24-bromo-16-desacetóxi-1 όβ-etóxi-fusídicoÉster acetoximetílico do ácido 24-bromo-16-desacetóxi-16P-etóxi-fusídico,Ester acetoximetílico do ácido 24-bromo-16-desacetóxi-16β-(2',2',2'-trifluoroetóxi)-fusídico,Acido 24-bromo-16-desacetóxi -16β-(2' ,2',2'-trifluoroetóxi)-fusídico,Éster acetoximetílico do ácido 24-bromo- 17S,20S-fusídico,Ester acetoximetílico do ácido 24-bromo-17S,20S-metileno-fusídico,Acido 24-bromo-17S,20S-metileno-fiisídico,Ácido 3-desóxi-3p,24-dibromo-fusídico,Ácido 3a-azido-24-bromo-3-desóxi-fusídico,Acido 24-iodo-fusídico,Éster acetoximetílico do ácido 24-iodo-fusídico,Éster pivaloiloximetílico do ácido 24-iodo-fusídico,Éster pivaloiloximetílico do ácido 24-fenil-fusídico,Ácido 24-fenil-fusídico,Ester pivaloiloximetílico do ácido 24-(4-bromofenil)-fusídico,Acido 24-(4-bromofenil)-fusídico,Éster pivaloiloximetílico do ácido 24-(4-clorofenil)-fusídico,Acido 24-(4-clorofenil)-fusídico,Ester pivaloiloximetílico do ácido 24-(3,5-difluorofenil)-fusídico,Acido 24-(3,5-difluorofenil)-fusídico, eEster acetoximetílico do ácido 3-desóxi-3p,24-dibromo-fusídico.

25. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a composição é umgel ou creme.

26. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 25, caracterizada pelo fato de que tem um pH na faixade 4,0 - 7,0, em particular de cerca de 4,5 - 6,0.

27. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 26, caracterizada pelo fato de que a quantidade decomposto da fórmula I está na faixa de cerca de 10 mg/g de veículo a cerca de 40 mg/g de veículo, preferivelmente de cerca de 15 mg/g de veículo a cercade 30 mg/g de veículo, em particular de cerca de 20 mg/g de veículo a cercade 25 mg/g de veículo.

28. Uso de uma composição como definido em qualquer umadas reivindicações de 1 a 27, caracterizado pelo fato de ser para a fabricaçãode um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença oucondição da pele ou mucosa.

29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelofato de que a doença ou condição é a infecção de pele ou a doença queenvolve a infecção de pele, por exemplo, impetigo, acne, dermatite, celulite,foliculite ou um ferimento ou dano superficial, ou a infecção de pele ou demucosa causadas por, ou que envolve a presença de uma cepa deStaphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Corynebaeterium xerosis,Staphylococcus epidermis ou Propionibaeterium aenes.

30. Método de prevenir ou tratar uma doença dérmica oucondição da pele ou mucosa, caracterizado pelo fato de que o métodocompreende administrar topicamente, a um paciente em necessidade deste,uma quantidade eficaz de uma composição como definida em qualquer umadas reivindicações de 1 a 27.

31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizadopelo fato de que a doença ou condição é a infecção de pele ou a doença queenvolve a pele infecção, por exemplo, impetigo, acne, dermatite, celulite,foliculite ou um ferimento ou dano superficial, ou a infecção de pele ou demucosa causadas por, ou que envolve a presença de uma cepa deStaphyloeoeeus aureus, Streptoeoeeus pyogenes, Corynebaeterium xerosis,Staphylococcus epidermis ou Propionibaeterium aenes.