BRPI0707491A2 - benzoxazinas e compostos heterobicìclicos contendo nitrogênio relacionados úteis como agentes moduladores de receptores de mineralocorticóides - Google Patents

benzoxazinas e compostos heterobicìclicos contendo nitrogênio relacionados úteis como agentes moduladores de receptores de mineralocorticóides Download PDF

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BRPI0707491A2
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Toru Iijima
Yasuo Yamamoto
Hidenori Akatsuka
Takayuki Kawaguchi
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

BENZOXAZINAS E COMPOSTOS HETEROBICICLICOS CONTENDO NITROGêNIO RELACIONADOS úTEIS COMO A-GENTES MODULADORES DE RECEPTORES DE MINERALOCORTICóIDES. A presente invenção refere-se a um composto, útil como um a- gente de modulação de receptor de mineralocorticólde, da seguinte fórmula [1]: A.. no qual o Anel A é um anel benzeno opcionalmente tendo substituinte(s) di- ferente(s) de R^1^ etc., R^1^ é um grupo da fórmula: R^a^SO~2~NH~ etc., R^a^ é um grupo alquila etc., R^2^ e R^3^ são cada um átomo de hidrogênio, um grupo feni- la, um grupo alquila opcionalmente substituído, etc, X é um átomo de oxigê- nio, etc., y é um grupo da fórmula: -C(=O)- etc., Ar é um grupo arila opcionalmente substituído, ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído, Q é uma ligação simples, um grupo alquileno, etc., ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para " BENZOX A-ZINAS E COMPOSTOS HETEROBICÍCLICOS CONTENDO NITROGÊNIORELACIONADOS ÚTEIS COMO AGENTES MODULADORES DE RECEP-TORES DE MINERALOCORTICÓIDES".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a compostos heterobicíclicos con-tendo nitrogênio, tendo uma afinidade um receptor mineralocorticóide (MR),e útil para prevenção ou tratamento de várias doenças, ou estados de doen-ça associados com tal receptor, e a um agente de modulação de MR com-preendendo tal composto.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Uma substância hidrofóbica de peso molecular baixo fisiologi-camente ativa, tal como um hormônio de esteróide mostra suas atividadescomo um ligante através de seu receptor nuclear específico. Os receptoresde ligante de esteróide constituem uma superfamíla de gene, e os recepto-res operam como fator de transcrição dependente do ligante e, conseqüen-temente, regulam (ativa ou inibe) a expressão dos genes alvos no nível detranscrição. Tais receptores incluem receptor de mineralocorticóide (MR),receptor de glicocorticóide (GR), receptor de andrógeno (AR), receptor deestrogênio (ER), e receptor de progesterona (PR). O Iigante de referidos re-ceptores de hormônio de esteróide, por exemplo, um mineralocorticóide (al-dosterona), ou um glicocorticóide (cortisol e similares), exibem várias ativi-dades fisiológicas via respectivo receptor (Journal of Endocrinology) 2001;169: p.437-445).
Ligante específico de MR, aldosterona, é um dos mediadores emsistema renin-angiotensin-aldosterona (RAAS). Primeiramente, aldosteronafoi considerada ser nada além de um hormônio que é produzido somente emglândulas adrenais e age em túbulos urinários distais para regular metabo-lismo de água e sódio. Contudo, estudos recentes comprovaram que a al-dosterona é produzida em vários tecidos, tais como coração, vasos sangüí-neos, cérebro, e similares, e seus receptores são amplamente distribuídosem tecidos cardiovasculares e similares. Por outro lado, a aldosterona não ésomente um hormônio de risco mostrando vários efeitos impeditivos (porexemplo, fibrose/necrose cardíaca, potenciação de atividade de catecolami-na, deterioração de resposta de barroreceptor). Nos ensaios clínicos degrande escala recentes (RALES e EPHESUS), foi confirmado que o usoconcomitante de um antagonista de receptor de aldosterona (eplerenona ouespironolactona) com um medicamento convencional, tal como um inibidorde ACE e similares, reduz significantemente a hospitalização e taxa de mor-talidade em pacientes com falha severa do coração, e melhora significante-mente o prognóstico de pacientes com infarto cardíaco agudo (New EnglandJournal of Medicine, 2003; 341: p.709-717, New England Journal of Medici-ne, 2003; 348: p. 1309-1321). Neste particular, é considerado que o bloqueioefetivo de tal hormônio é importante para estabelecer a terapia das doençascardiovasculares associadas com aldosterona e seus receptores.
Conforme mencionado acima, quaisquer Iigantes tendo uma fini-dade para MR e atividade de modulação, a função do receptor, a saber, re-pressores, antagonistas, agonistas, antagonistas parciais ou agonistas par-ciais, podem ser úteis como medicamentos para prevenção ou tratamentodas doenças ou estados de doença associados com aldosterona. Por outrolado, um Iigante de MR esteroidal, tal como espironolactona ou eplerenona,tem sido freqüentemente associado com efeitos colaterais específicos e sé-rios (por exemplo, ginecomastia, fluxo menstrual irregular, disfunção erétil),e, portanto, tem sido desejado se desenvolver um composto tendo seguran-ça como um medicamento sem tais efeitos colaterais.
Até agora, derivados de 6H-dibenzo[b,e]oxepina(W02005/066161), derivados de dihidro- piridina (W02005/097118), deriva-dos de dibenzo[b, d]pirano (Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters, 2004;14: p.2079-2082), e similares, têm sido conhecidos como um Iigante não-steroidal tendo uma afinidade a MR. Contudo, nenhum derivado de benzo-xazina-sulfonamida tendo atividade de modulação de MR (por exemplo, ati-vidade de antagonização de MR) tem sido reportado. Por outro lado, algunsderivados de benzoxazina-sulfonamida têm sido revelados nas seguintesreferências (WQ97/017333, EP432893A, W02001/057003, W099/ 000371).REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
O objetivo da presente invenção é proporcionar novos compos-tos heterobicíclicos contendo nitrogênio tendo uma atividade de modulaçãode receptor de mineralocorticóide e útil como um remédio.
A presente invenção se refere a um novç composto heterobicí-clico contendo, nitrogênio da seguinte fórmula [I]:
<formula>formula see original document page 4</formula>
no qual o Anel A é um anel benzeno opcionalmente tendo um substituinte(s)diferente(s) de R1 ou um anel heterocíclico aromático de 6 membros conten-do nitrogênio opcionalmente tendo um substituinte(s) diferente(s) de R1,
R1 é um grupo da fórmula: RaSO2NH-, RaSO2NH-CH2- ou(Rb)(Rc)NSO2-,
Ra é um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo aminoopcionalmente substituído por um grupo alquila, um grupo arila opcionalmen-te substituído, ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído,
Rb e Rc são os mesmos ou diferentes, e são cada um átomo dêhidrogênio, um grupo alquila ou um grupo cicloalquila,
R2 e R3 são os mesmos ou diferentes, e são cada um átomo dehidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substi-tuído, um grupo alquenila, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, umgrupo carbamoíla opcionalmente substituído, ou um grupo arila opcional-mente substituído, ou ambos R2 e R3 se combinam um com o outro juntoscom o átomo de carbono adjacente para formar um grupo cíclico saturado ouinsaturado (referido grupo cíclico opcionalmente contendo os mesmos oudiferentes um ou dois heteroátomo(s) selecionados de um átomo de oxigê-nio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio),
X é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo meti-leno, ou um grupo da fórmula: -NR4-,
R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo aral-quila opcionalmente substituído, ou um grupo acila,Y é um grupo da fórmula: -C(=0)-, -C(=S)- ou -CH(R5)-,R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, ou um grupoarila opcionalmente substituído,
Ar é um grupo arila opcionalmente substituído, ou um grupo he-teroarila opcionalmente substituído, e
Q é uma ligação simples, um grupo alquileno, ou um grupo al-quenileno, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,excluindo
N-(4-benzil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)(p-toluenossulfonamida);
N-[4-(2-fluorobenzil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila][4-(N-acetil- amino)benzenossulfonamida];
N-[4-(4-fluorobenzil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila][4-(N-acetil- amino)benzenossulfonamida];
N-[4-(7-amidinonaftalen-2-ila)metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin- 7-ila]benzenossulfonamida;
N-[4-(7-amidinonafta|en-2-ila)metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila](p-metoxifenilsulfonamida);
N-[4-(7-amidinonaftalen-2-ila)metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin- 7-ila](6-bromonaftaleno-2-ila)sulfonamida;
N-[4-(7-amidinonaftalen-2-ila)metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin- 7-ila](5-quinolilsulfonamida); e
N-[2,2-dimetil-4-(1-oxidopiridin-2-ila)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ila]- metanossulfonamida,ou se refere a uma composição farmacêutica compreendendo como um in-grediente ativo o composto [I] acima mencionado, ou um sal farmaceutica-mente aceitável destes.
Ainda, a presente invenção se refere a um agente de modulaçãode receptor de mineralcorticóide compreendendo um composto da seguintefórmula [I]:<formula>formula see original document page 6</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, ou um salfarmaceuticamente aceitável destes.
Além disso, a presente invenção se refere a uma composiçãofarmacêutica compreendendo como um ingrediente ativo um composto daseguinte fórmula [1-a]:
<formula>formula see original document page 6</formula>
no qual o Anel A é um anel benzeno opcionalmente tendo um substituinte(s)diferente(s) de R111 ou um anel heterocíclico aromático de 6 membros con-tendo nitrogênio opcionalmente tendo um substituinte(s) diferente(s) de R11,R11 é um grupo da fórmula: RaaSO2NH-, RaaSO2NH-CH2- ou(Rb)(Rc)NSO2-,
Raa é um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo aminoopcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila(s), um grupo fenila,ou um grupo heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros,
Rb e Rc são os mesmos ou diferentes, e são cada um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, ou um grupo cicloalquila,
um de R21 e R31 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halo-gênio, ou um grupo alquila, e outro é um átomo de hidrogênio, um grupo al-quila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo fenila, ou um grupo halogenofeni-la, ou R21 e R31 se combinam um com o outro juntos com o átomo de carbo-no adjacente para formar um grupo cíclico saturado ou insaturado (referidogrupo cíclico opcionalmente contendo os mesmos ou diferentes um ou doisheteroátomo(s) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxo-fre, e um átomo de nitrogênio),
Xa é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo me-tileno, ou um grupo da fórmula: -NH-,
Ya é um grupo da fórmula: -C(=0)-, -C(=S)- ou -CH(R51)-,R51 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo fenila,Ar1 é
(a) um grupo fenila (ou naftil) opcionalmente substituído por uma três grupo(s) selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila,um grupo dano, um grupo nitro, um grupo alquila opcionalmente substituídopor um a três átomos de halogênio(s), um grupo hidróxi alquila, um grupoacilóxi alquila, um grupo alcóxi opcionalmente substituído por um a três áto-mos de halogênio(s), um grupo alcoxicarbonila alcóxi, um grupo alquiltio, umgrupo alquilenodióxi opcionalmente substituído por um a dois átomos de ha-logênio(s), um grupo amino opcionalmente substituído por um ou dois gru-pos alquila(s), um grupo acila amino, um grupo cicloalquila, e um grupo al-quilsulfonila;
(b) um grupo tienila opcionalmente substituído por um a doisgrupo(s) selecionados de um átomo de halogênio e um grupo trialogeno al-quila, referido grupo tienila sendo opcionalmente fundido a um anel benzeno;
(c) um grupo piridila opcionalmente substituído por um a doisgrupo(s) selecionados de um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupoalquila, e um grupo trialogeno alquila;
(d) um grupo pirimidinila opcionalmente substituído por um áto-mo de halogênio;
(e) um grupo quinolila;
(f) um grupo piridazinila opcionalmente substituído por um átomode halogênio;
(g) um grupo pirrolila;
(h) um grupo furila opcionalmente fundido a um anel benzeno;
(i) um grupo tiazolila opcionalmente fundido a um anel benzeno;
ou
(j) um grupo imidazolila opcionalmente fundido a um anel benze-no, e opcionalmente substituído por um grupo alquila, e
Q é uma ligação simples, um grupo alquileno, ou um grupo al-quenileno,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO
No composto da presente invenção [l]/[l-a], quando o Anel A éum anel heterocíclico aromático de 6 membros contendo nitrogênio, tal anelheterocíclico inclui um anel heterocíclico aromático de 6 membros contendoum ou dois átomo(s) de nitrogênio, tais como um anel piridina, um anel pira-zina, um anel pirimidina, um anel piridazina, e similares. Entre eles, um anelpiridina é preferível.
O Anel A pode ser substituído pelos mesmos ou diferentes e uma três grupo(s), diferentes de R11 e exemplos de tal substituinte(s) inclui umgrupo(s) selecionado de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alquila(referido grupo alquila sendo opcionalmente substituído por um a três gru-po(s) selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupoalcóxi, um grupo amino, um grupo monoalquilamino e um grupo dialquilarni-no), (c) um grupo hidroxila, (d) um grupo alcóxi, (e) um grupo amino (referidogrupo amino sendo opcionalmente substituído por um dois grupo(s) selecio-nado(s) de um grupo alquila e um grupo acil), (f) um grupo ciano, (g) umgrupo carboxila, (h) um grupo alcoxicarbonila, (i) um grupo alquenila opcio-nalmente substituído por um grupo alcóxi, (j) um grupo alcanoíla, (k) um gru-po cicloalquila e (I) um grupo carbamoíla (referido grupo carbamoíla sendoopcionalmente substituído por um ou dois grupo(s) alquil).
No caso que o substituinte acima no Anel A contém um grupoacila (por exemplo, um grupo acila amino), exemplos de referido grupo acilaincluem um grupo da fórmula: Rx-CO- formada pela remoção de um grupohidroxila de um grupo carboxila em um composto de ácido carboxílico daseguinte fórmula:
Rx-COOH
em que Rx é um grupo alquila, um grupo alquilóxi, um grupo arila, ou umgrupo aralquilóxi. Referido grupo acila pode ser um grupo alcanoíla, tal comoum grupo formila, um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo pivaloíla,e similares, um grupo alcoxicarbonila, tais como um grupo metoxicarbonila,um grupo etoxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila, e similares, um gru-po arilcarbonila, tal como um grupo benzoíla, e um grupo aralquiloxicarboni-la, tal como um grupo benzilaoxicarbonila, e similares.
No caso que Ra ou Ar no composto [I] é um grupo arila (ou hete-roaril), exemplos de tal grupo arila (ou heteroaril) inclui um grupo de 5 a 10membros mono- ou bicíclico (ou heteroaril), tais como um grupo fenila, umgrupo naftila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo furila, um grupotiazúlila, um grupo oxazolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, umgrupo piridila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazini-la, um grupo benzofuranila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzotienila,um grupo benzotiazolila, um grupo benzimidazolila, um grupo quinolila, umgrupo isoquinolila, e similares. Entre eles, exemplos preferíveis pode ser umgrupo arila bicíclico ou monocíclico de 6 a 10 membros, tal como um grupofenila ou um grupo naftila, ou um grupo heteroarila mococíclico ou bicíclico 5a 10 membro contendo um a dois heteroátomo(s) selecionados de um átomode oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio, e exemplosparticularmente preferidos incluem um grupo fenila, um grupo tienila, umgrupo pirrolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinil,um grupo benzotienila, e um grupo benzofuranila.
Referido grupo arila (ou heteroaril) em Ra ou Ar pode ser substi-tuído por um a três grupo(s) selecionados de (a) um átomo de halogênio (porexemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo),(b) um grupo hidroxila, (c) um grupo alquila opcionalmente substituído porum a três átomos de halogênio (por exemplo, grupo metila, grupo etila, grupopropila, grupo terc-butila, grupo trifluorometila grupo difluorometila, e simila-res), (d) um grupo hidróxi alquila (por exemplo, um grupo hidroximetila, umgrupo hidroxietil), (e) um grupo acilóxi alquila (por exemplo, um grupo ben-zoiloximetil), (f) um grupo alcóxi opcionalmente substituído por um a três á-tomo(s) de halogênio (por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, umgrupo propóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo trifluorometóxi), (g) um grupoalcoxicarbonila alcóxi (por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonilmetóxi), (h)um grupo alquiltio (por exemplo, grupo metiltio, grupo etiltio), (i) um grupoalquilenodióxi opcionalmente substituído por um a dois átomo(s) de halogê-nio (por exemplo, um grupo metilenodióxi, um grupo etilenodióxi, um grupodifluorometilenodióxi), (j) um grupo amino opcionalmente substituído por uma dois grupo(s) alquila (por exemplo, um grupo amino, um grupo dimetilami-no), (k) um grupo acila amino (por exemplo, um grupo alcanoilamino, tal co-mo um grupo acetilamino), (I) um grupo cicloalquila (por exemplo, um grupociclopropila, um grupo ciclopentil) e (m) um grupo alquilsulfonila (por exem-plo, um grupo metilsulíonila, um grupo etilsulfonil). Exemplos do grupo deproteção de referido grupo amino incluem um grupo alcoxicarbonila, tais co-mo grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo terc-butoxicarbonila,e similares, e um grupo aralquiloxicarbonila, tal como grupo benziloxicarboni-Ia1 e similares. Exemplos do grupo acila acima mencionado incluem um gru-po da fórmula: Rx-CO- e entre eles, exemplos preferíveis pode ser um grupoalcanoíla, tais como um grupo acetila, um grupo arilacarbonila, tal como umgrupo benzoíla, e similares.
No caso que R2 e R3 no composto [I] são um grupo arila, exem-pios de tal grupo arila incluem um grupo arila mono ou bicíclico de 6 a 10membros tais como um grupo fenila, um grupo naftila, e similares. Entre e-les, um grupo fenila é preferível. Referido grupo arila pode ser substituídopor um ou dois átomo(s) de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomode cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo).
No caso que R2 e R3 no composto [I] se combinam um com ooutro juntos com o átomo de carbono adjacente para formar um grupo cíclicosaturado ou insaturado, exemplos de tal grupo cíclico inclui um grupo mono-cíclico C3.8 saturado ou insaturado tais como (a) um grupo cicloalquila (porexemplo, grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila, e similares), (b) um grupo cicloalquenila (por exemplo, grupo ciclo-propenila, grupo ciclobutenila, grupo ciclopentenila, e similares) ou (c) umgrupo heteromono ou heterobicíclio contendo nitrogênio, oxigênio ou enxo-fre, saturado ou insaturado 5 a 8 membro. Entre eles, um grupo C3-e cicloal-quila é preferível.
No caso que R4 no composto [I] é um grupo aralquila, tal grupoaralquila pode ser grupo mono- ou bicíclico C6-io aril-Ci-6 alquila, tais comoum grupo benzila, um grupo fenetila, um grupo 3-fenilapropila, um grupo (1-naftil)metila, um grupo 2-(1-naftil)etila, e similares. Entre eles, um grupo ben-zila é preferível. A porção de arila no referido grupo aralquila pode ser substi-tuída por um átomo de halogênio, e similares.
O grupo acila em R4 pode ser um grupo da fórmula: Rx-CO-, in-cluindo um grupo alcanoíla, tais como um grupo acetila, grupo propionila,grupo pivaloíla, e similares, um grupo alcoxicarbonila, tais como um grupometoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo terc-butoxicarbonila, e simila-res, e um grupo aralquiloxicarbonila, tais como grupo beziloxicarbonila, esimilares.
Exemplos do grupo arila em R5 incluem um grupo arila monocí-clico ou bicíclico de 6 a 10 membro, tais como um grupo fenila, um gruponaftila, e similares. Entre eles, um grupo fenila é preferível. Referido grupoarila pode ser substituído por um ou dois átomo(s) de halogênio.
Entre os compostos [I] da presente invenção, exemplos preferi-dos incluem um composto no qual X é átomo de oxigênio, um átomo de en-xofre, um grupo metileno, ou um grupo da fórmula: -NH-.
Entre os compostos acima mencionados, compostos mais prefe-ridos podem ser um composto da seguinte fórmula [l-a]:
<formula>formula see original document page 11</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, ou um salfarmaceuticamente aceitável destes.
Exemplos adicionalmente preferidos incluem um composto [l-a]em que o Anel A é um anel benzeno opcionalmente substituído por um gru-po, diferente de R11, selecionado de um átomo de halogênio, um grupo hi-droxila, um grupo C1-4 alquila, um grupo trialogeno-C1-4 alquila, um grupohidróxi-C1-4 alquila, um grupo Ch alcóxi-C1-4 alquila, um grupo C1-4 alcóxi,um grupo amino, um grupo C2-4 alquenila, um grupo C2-5 alcanoíla, e umgrupo C3-8 cicloalquila,
R11 é um grupo Cm alquilsulfonilamino, um grupo C3-e cicloal-quilsulfonilamino, um grupo C1.4 alquilaminossulfonila, um grupo Cm alquil-sulfonilamino-metila, um grupo aminossulfonilamino, um grupo di(Ci-4 al-quil)amino-sulfonil amino, ou um grupo mono(Ci-4 alquil)amino-sulfonila,
R21 e R31 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-4 alquila e ooutro é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo Ci-4 al-quila, ou um grupo fenila, ou ambos deles se combinam um com o outro pa-ra formar um grupo C3-8 cicloalquila,
Xa é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo me-tileno, ou um grupo da fórmula: -NH-,
Ar1 é (a) um grupo fenila opcionalmente substituído por um atrês grupo(s) selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxilajum grupo ciano, um grupo nitro, um grupo Ci-4 alquila, um grupo Ci-4 alquilasubstituído por um a três átomo(s) de halogênio, um grupo hidróxi-Ci-4 alqui-la, um grupo acilóxi-Ci-4 alquila, um grupo C^4 alcóxi, um grupo Cm alcóxisubstituído por um a três átomo(s) de halogênio, um grupo C3.8 cicloalquila,um grupo Ch alquiltio, um grupo amino opcionalmente substituído por umou dois grupo(s) Ci-4 alquila, um grupo C2-5 alcanoilamino, um grupo Cmalquilenodióxi, e um grupo Ci-4 alquilenodióxi substituído por um ou dois á-tomo(s) de halogênio; (b) um grupo naftila; (c) um grupo tienila (ou benzotie-nil) opcionalmente substituído por um a dois grupo(s) selecionados de umátomo de halogênio e um grupo trialogeno-CM alquila; (d) um grupo piridilaopcionalmente substituído por um a dois grupo(s) selecionados de um átomode halogênio, um grupo nitro, um grupo Ci-4 alquila e um grupo trialogeno-C-i-4 alquila; ou (e) um grupo benzofuranila, e
Q é uma ligação simples, ou um grupo Ci-4 alquileno, e Ya é 'umgrupo da fórmula: -C(=0)-, -C(=S)- ou -CH2-.
Entre os compostos acima mencionados, exemplos de compostoparticularmente preferido [l-a] incluem aqueles em que:
(1) ambos de R21 e R31 são um átomo de hidrogênio;
(2) R21 é um átomo de hidrogênio, e R3! é um grupo Ch alquila;
(3) R21 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ch alquila, eR31 é um grupo fenila;(4) ambos R21 e R31 são um grupo C1-4 alquila;
(5) R21 é um átomo de hidrogênio, e R31 é um átomo de halogê-nio; ou
(6) R21 e R31 se combinam juntos com o átomo de carbono adja-cente para formar um grupo C3-e cicloalquila.
O composto particularmente preferido acima mencionado incluium composto selecionado a partir do grupo consistindo em: N-(3-oxo-2,4-difenil-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-ila)metanossulfonamida;
N-[4-(4-fluorofenil)-3-oxo-2-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-clorofenil)-3-oxo-2-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ilajmetanossulfonamida;
N-(2,2-dimetil-3-oxo-4-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)metanossulfonamida;
N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroT2H-1I4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(3,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-flúor-3-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3j4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonam!da;
N-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]etanossulfonamida;
N-^-íõ-fluoropiridin^-ilaJ^^-dimetil-S-oxo-S^-dihidro^H-l^-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-(4-benzil-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)metanossulfonamida;N-(4-benzil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)metanossulfonamida;
N-[4-(4-fluorofenil)-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
4-(4-fluorofenil)-N)2,2-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;
N-[4-(5-cloro-2-tienil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N,-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]-N,N-dimetilasulfamida;
N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dimetil-3-oxo-4-(3-tienil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidrospiro[1,4-benzoxazina-2,1 '-ciclobutan]-7-ila]metanossulfonamida;
N-[1-(4-fluorofenil)-3,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-flúor-3-trifluorometil)fenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dimetil-4-(4-metilafenil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidrospiro[1,4-benzoxazin-2,1 '-ciclopropan]-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dietil-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2-etil-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dimetil-3-oxo-4-[(4-trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-1 ,A-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-fluorofenil)-2I2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]sulfamida;N-[4-(2,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
Ν-[4-(4-(4-fluorofenil)-2)2-dimetil-3-tiοχο-3,4-dihidro-2Η-1)4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-flúor-2-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-flúor-3-metoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
4-(4-flúor-3-metilafenil)-N,2,2-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;
N-[4-[3-(dimetilamino)-4-fluorofenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]-metanossulfonamida;
N-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidrò-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-cloro-2-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-fluorofenil)-2,2,6-trimetil-3-oxo-3,4'-dihidro-2H-1I4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[6-amino-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-[3-(difluorometil)-4-fluorofenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulíonamida;
4-(4-clorofenil)-N,2)2-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;N-[4-(4-cloro-2-cianofenil)-2l2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
4-(4-bromofenil)-N,2,2-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;
N-[4-(5-cloropiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[5-cloro-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-bromo-2-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-[3-flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-cloro-3-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(3-flúor-4-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
4-(4-cloro-2-metilafenil)-N,2,2-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7- sulfonamida;
N-[4-(2,4-dimetilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3I4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-^-ÍS-cloro^-metilafeniO^^-dimetil-S-oxo-S^-dihidro^H-l^-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(3,4-diflúor-5-metoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3(4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-^-ÍS^-dicloroíeniO^^-dimetil-S-oxo-S^-dihidro^H-l^-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dimetil-4-(2-naftil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]-metanossulfonamida;N-[4-(4-ílúor-2,6-dimetilafenil)-2)2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-^-bromo^-í^fluorofeniO^^-dimetil-S-oxo-S^-dihidro^H-l^-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(5-cloro-2-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[5-cloro-4-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-fluorofenil)-2,2,5-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-bromo-3-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfGnamida;
N-(4-mesitil-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)-metanossulfonamida;
N-[4-(2,6-dimetilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-cloro-2,6-dimetilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3)4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(5-bromo-3-metilapiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[5-flúor-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1)4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(3,5-dicloropiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-ílúor-2,3-dimetilafenil)-212-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(3-cloro-2-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(5-ílúor-2-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-3-oxo-4-(1 -fenilaetil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dimetil-4-(3-metilabenzil)-3-oxo-3,4-clihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dimetil-4-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dimetil-3-oxo-4-(2)4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin- 7-ila]metanossulfonamida;
benzoato de 2-cloro-5-[2,2-dimetil-7-[(metilasulfonil)amino]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ila]benzila;
N-[4-(4-cloro-2-metóxi-5-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(6-cloro-2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dimetil-4-(3-metil-5-nitropiridin-2-ila)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(5-cloro-3-metilapiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dimetil-4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-5-vinil-3,4-dihidro-2H-1)4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-clorofenil)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(5-cloropiridin-2-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(3-clorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-^-lS-bromo-e-metilapiridin^-ilaJ^^-dimetil-S-oxo-S^-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[5-flúor-4-(5-fluoropiridin-2-ila)-2I2-dimetil·3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dimetil-3-oxo-4-[5-(trifluorometil)-2-tienil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(6-cloro-4-metilapiridin-3-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(5-bromopiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-[4-cloro-3-(hidroximetil)fenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(6-bromo-5-metilapiridin-3-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(6-cloro-2-metilapiridin-3-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-{2,2-dimetil-3-oxo-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-ila]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il}metanossulfonamida;
N-{2,2-dimetil-4-[3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-ila]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-il}metanossulfonamida;
N-[4-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidrò-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-^-CS-clorofeniO-S-flúor^^-dimetil-S-oxo-S^-dihidro^H-l^·benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(5-bromopiridin-2-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(5-cloro-3-metilapiridin-2-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-{5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-ila]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il}metanossulfonamida;
N-[4-(5-flúor-3-metilapiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-[4-cloro-3-(hidroximetil)fenil]-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
benzoato de 2-cloro-5-[5-flúor-2,2-dimetil-7-[(metilasulfonil)amino]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ila]benzila;
N-[4-(2,6-dimetilapiridin-3-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[5-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[5-flúor-4-[3-flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-4-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[5-flúor-4-[4-flúor-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(3,4-difluorofenil)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[5-flúor-4-(5-flúor-6-metilapiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(6-cloro-2-metilapiridin-3-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(5-flúor-6-metilapiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(benzothien-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(benzoíurano-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulíonamida;N-H-^-cloro-e-OrifluorometiOpiridin-S-ilal^^-dimetil-S-oxo-S.A-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
Ν-[4-(4-ίΙυ0Γ0ίθηίΙ)-5-(ηθΐ0χϊηΘΐΐΙ)-2,2-όΐπΘίϊΙ-3-0Χ0-3,4-όίΜϊ0Γ0-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dimetil-4-[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-ila]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dimetil-4-[2-metil-6-trifluorometil)piridin-3-ila]-3-oxo-3,4-dihidro- 2H-1,4- benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[2,2-dimetil-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piridin-3-ila]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[5-etil-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-4-[5-(trifluorometil)-2-tienil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[5-flúor-4-(5-flúor-3-metilapiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(6-cloro-2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]rnetanossulfonamida;
N-[4-(2,2-difíúor-1,3-benzodioxol-5-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(5-bromo-3-metilapiridin-2-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[5-flúor-2,2-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-ila]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-cloro-2-metilafenil)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(3-amino-4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
N-[4-(4-flúor-2-metoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;
4-(3-cloro-4-fluorofenil)-N,2,2-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;N-{2)2-dimetil-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il}metanossulfonamida; e
N-{2)2-dimetil-4-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il}metanossulfonamida;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Quando o composto [I] da presente invenção tem átomos decarbono assimétrico em sua molécula, ele pode existir na forma de um este-reoisômero deste (diastereoisômeros, isômeros óticos) devido aos referidosátomos de carbono assimétricos deste, e a presente invenção também incluiqualquer um dos estereoisômeros e uma mistura destes.
Os compostos heterobicíclicos contendo nitrogênio [I] da presen-te invenção podem ser úteis para prevenção ou tratamento de várias doen-ças/estados de doença causados por ou associados com MR e/ou aldoste-rona. Tais doenças incluem as seguinte doenças (1) a (6):
(1) Desordens de circulação ou relacionadas ao sangue: hiper-tensão essencial; hipertensão secundária (por exemplo, hipertensão reno-vascular, hipertensão devido a fluido corpóreo excessivo); hipertensão pul-monar; hipotensão; aritimia cardíaca anormal na pressão sangüínea; falhado coração (por exemplo, falha do coração aguda, falha crônica do coração,falha congestiva do coração); angina pectoris; infarto cardíaco; cardiomiopa-tia; hipertrofia cardíaca; cardiomiosite; fibrose miocardial/vascular; isquemiamiocardial; disfunção baroreceptora; arritimias; taquicardia; acidentes cere-brovascular (AVC) e seqüelas destas; ataque isquêmico transiente (TIA);derrame; demência cerebrovascular; encefalopatia hipertensiva; infarto ce-rebral; edema cerebral; enfermidades de circulação cerebral; enfermidadesde circulação periférica incluindo doença de Raynoud e doença de Buerger;claudicação intermitente; enfermidades da função venosa; arteriosclerose(por exemplo, esclerose da artéria coronária, esclerose cerebrovascular, es-clerose vascular periférica); hiperplasia vascular; hiperplasia/oclusão vascu-lar após intervenções incluindo angioplastia coronária translumínal percutâ-nea (PTCA); reoclusão/restenose vascular após enxerto de derivação (porexemplo, CABG); rejeição após transplante de órgão; trombose; trombosede veia profunda; enfermidades de circulação periférica obstrutiva; arterios-clerose obstrutiva; tromboangiite oclusiva; trombocitopenia; eritrocitose; insu-ficiência de multiórgão; disfunção endotelial vascular; ou enfermidades dorim (por exemplo, insuficiência renal, nefrite, glomerulonefrite, nefropatia IgA,nefropatia progressiva, glomerulosclerose, nefropatia diabética, microangio-patia trombótica, doenças complicadas para diálise, radionefropatia); púrpuravascular; anemia hemolítica auto-imune; coagulação intravascular dissemi-nada (DIC); mielomatose múltipla, e similares;
(2) Doenças metabólicas: hiperglicemia/diabetes mellitus e do-enças complicadas por estas (por exemplo, nefrose diabética, retinopatiadiabética, neuropatia diabética); síndrome metabólica ou desordens metabó-licas (por exemplo, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, obesidade, hiperuri-cemia, hipocalemia, hipernatremia, intolerância à glicose); e similares;
(3) Enfermidades do sistema nervos central ou desordens neu-rodegenerativas: desordens neurais causadas por derrame cerebral, infartocerebral, trauma cranial, dano na coluna cervical ou edema cerebral; enfer-midades/danos de percepção; disfunção/dano nervoso autonômico; esclero-se múltipla; desordens de memória; desordens da consciência; enfermida-des do humor incluindo depressão e desordens bipolar; enfermidade de an-siedade; enfermidade de personalidade; amnésia; demência; epilepsia; de-pendência do álcool; mal de Alzheimer; doença de Parkinson; esclerose late-ral amiotrófica; e similares;
(4) Doenças inflamatórias ou alérgicas: artrite reumatóide; gota;gonite hilotrópica; osteoartrite; inflamação periosteal; bursite; mielite de an-quilosação; dermatite atópica; dermatite de contato; psoríase; rinite alérgica;febre; asma; urticária; bronquite; doenças pulmonares inflamatórias (por e-xemplo, pneumonia, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonia inters-ticial; pneumonia Pneumocystis carinii; tuberculose pulmonar; sarcoidosepulmonar); doença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn,colite ulcerativa); colagenose (por exemplo, Iupus sistêmico eritematosus,paquiderma, poliarteritis); meningite; granulomatose de Wegener; febre reu-mática; inflamação pós operatória/traumática; faringite; cistite; anafilaxia;tendinite; conjuntivite; doenças inflamatórias oftálmicas; e similares;
(5) Doenças endócrinas: aldosteronismo primário ou secundário;pseudo-aldosteronismo; Síndrome de Bartter e similares;
(6) Outras doenças incluindo doenças tópicas: doenças hepáti-cas (por exemplo, hepatite, cirrose); hipertensão portal; doenças de órgãodigestivo (por exemplo, gastrite, úlcera gástrica, câncer gástrico, enfermida-de gástrica pós-operatória, úlcera esofageal, ruptura de variz gastro- esofa-geal, pólipo de cólon, pancreatite, cálculo biliar, piles, e similares); enfermi-dades prostáticas (por exemplo, hiperplasia prostática, câncer de próstata);enfermidades de osso (por exemplo, dano no tecido causado por fratura ós-sea, osteoporose, osteomalácia, doença de Behcet de osso); câncer/tumor(melanoma maligno, leucemia, Iinfoma maligno, câncer gástrico, câncer in-testinal); caquexia; metástase de câncer; doenças femininas (por exemplo,sofrimento climatérico, gestose, endometriose, histeromioma, doenças ova-rianas, doenças de glândula mamária); infecção; choque séptico; choque deendotoxina; glaucoma; tensão ocular aumentada; doença de Meniere; disfa-gia; apnéia do sono; miastenia gravis; hipotensão de diálise; síndrome defadiga crônica, e similares.
Os compostos [I] da presente invenção incluem aqueles tendoatividade potente de antagonização de MR (atividade de antagonização dealdosterona) e tal composto ou um sal farmaceuticamente aceitável destes éparticularmente útil para prevenção ou tratamento (incluindo seu use comodiuréticos) de várias doenças/estados de doença causadas por ou associa-das com hiperatividade de MR e/ou aumento no nível de aldosterona, taiscomo doenças cardiovasculares incluindo hipertensão, falha do coração,infarto cardíaco, angina pectoris, hipertrofia cardíaca, cardiomiossite, fibrosecardíaca/vascular, disfunção baroreceptora, fluido corpóreo aumentado earritmia, ou doenças endócrinas incluindo aldosteronismo primá-rio/secundário, doença de Addison, Síndrome de Cushing e Síndrome deBartter.
O composto [I] da presente invenção pode ser clinicamente usa-do, ou na forma livre, ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitáveldeste. O sal farmaceutieamente aceitável do composto inclui um sal com umácido inorgânico, tais como hidrocloreto, sulfato, fosfato ou bromidrato, ouum sal com um ácido orgânico, tais como acetato, fumarato, oxalato, citrato,metanossulfonato, benzenossulfonato, tosilato ou maleato.
O composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste in-clui ou sal intramolecular, ou um aditivo deste, e solvatos ou hidratos destes.
O presente composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, na forma de tal próprio composto, ou na forma de uma composiçãofarmacêutica compreendendo o composto e um transportador farmaceutica-mente aceitável, pode ser administrado ou oralmente ou parenteralmente. Aformulação de tal composição farmacêutica não deve estar limitada, e incluiquaisquer preparações convencionais tais como comprimidos, grânulos,cápsulas, pós, injeções, inalantes ou supositórios.
A dose do composto [I] da presente invenção, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, pode variar de acordo com as rotas de admi-nistração, e com as idades, pesos, e condições dos pacientes. Por exemplo,quando administrada parenteralmente, é usualmente na faixa de cerca de0,001 a 10 mg/kg/dia, preferivelmente na faixa de cerca de 0,01 a 1mg/kg/dia. Quando administrado oralmente, é usualmente na faixa de cercade 0,01 a 100 mg/kg/dia, preferivelmente na faixa de 0,1 a 10 mg/kg/dia.
Um composto [I] da presente invenção pode ser usado unica-mente ou em combinação com um ou mais outros medicamentos dependen-do das doenças a serem tratadas e similares. Exemplos de tais medicamen-tos incluem aqueles conforme segue:
(a) agentes anti-hipertensivos: inibidores de enzima de conver-são de angiotensin (por exemplo, maleato de enalaprila, cloridrato de imida-prila, captoprila, cilazaprila, lisinoprila, cloridrato de delaprila, cloridrato detemocaprila, cloridrato de benazeprila, perindopril erbumina, fosinopril desódio, cloridrato de quinapril, cloridrato de moexiprila, ramipril, trandorapril,alacepril); bloqueadores de receptor de vangiotensin Il (por exemplo, Iosar-tan potássio, candesartan cilexetil, varsartan, irbesartan, telmisartan, olme-sartan medoxomil, mesilato de eprosartan, forasartan); β-bloqueadores (porexemplo, atenolol, cloridrato de betaxolol, fumarato de bisoplolol fumarato,tartrato de metoprolol, succinato de metprolol, metprolol propranolol, nadolol,rrialeato de timolol, cloridrato de acebutolol, sulfato de penbutolol, pindolõl,cloridrato de carteolol, nipradilol); α/β-bloqueadores (por exemplo, carvedilol,cloridrato de labetalol); antagonistas de cálcio (por exemplo, besilato de a-mlodipina, ferodipina, isradipina, nifedipina, cloridrato de nicardipina, nisoldi-pina, nitrendipina, benidipina, cloridrato de manidipina, cloridrato de efonidi-pina, cloridrato de diltiazem); oti-bloqueadores (mesilato de doxazosin, clori-drato de prazosin, cloridrato de terazosin); agonísticos-a2 centrais ou outroagente centralmente ativo (cloridrato de clonidina, reserpina, metiladopa);vasodilatadores (cloridrato de hidralazina, minoxidil), e similares,
(b) diuréticos: diuréticos tiazida (por exemplo, clorotiazida, hidro-clorotiazida, benzilidroclorotiazida, hidroflumetiazida, triclormetiazida, politia-zida, clortalidona, indapamida, metolazona); diuréticos de Ioop (por exemplo,bumetanida, furosemida, tolusemida, mefrusida, ácido etacrínico); diuréticosde potássio frugal (por exemplo, amilorida hidrocloreto, triamtereno), e simi-lares,
(c) agentes para falha do coração: nitratos (por exemplo, nitrogli-cerina); dígitalis (por exemplo, digoxin, digitoxin); catecolaminas (por exem-pio, dobutamina hidrocloreto, denopamina); antagonistas endotelinas (porexemplo, bosentan); inibidores de fosfodiesterase (por exemplo, Iactato demilrinona, amrinona, olprinona); inibidores de endopeptidase neutra (por è-xemplo, fasidotril); peptídeos natriurético atrial, e similares,
(d) agentes antiarrítmico: bloqueadores de canal de sódio (porexemplo, Iactato procainamida, acetato de flecainida, sulfato de quinidine);bloqueadores de canal de potássio (por exemplo, cloridrato de amiodarona);bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, cloridrato de verapamil), esimilares,
(e) agentes para hiperlipidemia: inibidores de HMG-CoA reduc-tase (por exemplo, pravastatin sódio, atorvastatin cálcio, simvastatin, ceri-vastatin, lovastatin, fluvastatin sódio, rosuvastatin cálcio, pitavastatin cálcio);derivados de fibrato (por exemplo, bezafibrato, feno- fibrato, clinofibrato, clo-fibrato, gemíibrozil); inibidores de síntese de esqualeno, e similares,
(f) agentes antitrombóticos: agentes de anticoagulação (por e-xemplo, warfarin sódio, heparin sódio, antitrombin III); agentes trombolíticos(por exemplo, urokinase, t-PA); agentes antiplaqueta (por exemplo, aspirina,cloridrato de ticropidin, sulfinpirazona, dipiridamol, cilostazole), e similares,
(g) agentes para diabetes mellitus/doenças complicadas por dia-betes: insulina, inibidores de alfa-glucosidase (por exemplo, voglibose, acar-bose, miglitol, emiglitato); biguanidas (por exemplo, cloridrato de metformina,cloridrato de buformin, cloridrato de fenformin); agentes de aperfeiçoamentode resistência à insulina (por exemplo, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazo-na); agentes de promoção de secreção (por exemplo, derivados de sulfonilu-réia, tais como tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, gliclopiramida, clorpro-pamida, glimepirida, glibuzida, glibuzole, tolazamida e acetohexamida); an-tagonistas de amilina (por exemplo, pramlintide); inibidores de aldose reduc-tase (por exemplo, epalrestat, tolrestat, zenarestat, fidarestat, minalrestat,zopolrestat); fatores neuroróficos (por exemplo, fatores de crescimento denervo/NGF); inibidores de AGE (por exemplo, pimagedin, piratoxatina); a-gentes de promoção de produção de fator neurorófico, e similares,
(h) agentes de antiobesidade: agentes de antiobesidade queagem centralmente (por exemplo, magindol, fenfluramin, dexfenflurami, sibu-tramin); inibidores de lípase pancreática (por exemplo, orlistat); agonísticosde beta-3 (por exemplo, SB-226552, BMS-196085, SR-5611-A); peptídeosanorexigênicos (por exemplo, reptin); agonísticos de receptor de colecistoki-nin (por exemplo, lintitript), e similares,
(i) agentes antiinfla.matórios não-esteroidais: acetaminofen, ib-profen, ketoprofen, ethenzamida, naproxen, diclofenac, Ioxoprofen e simila-res,
(j) quimioterapêuticos: antagonistas de metabolismo (5-fluorouracil, metotrexato); agentes anticâncer (por exemplo, vincristina, taxol,cisplatin), e similares, ou
(k) agentes de imunomodulação: imunossupressores (por exem-plo, ciclosporin, tacrolimus, azatiopurin); imunoestimulantes: (por exemplo,crestin, rentinan, squizofillan); citoquinas (por exemplo, interleukin-1, intefe-ron); inibidores de ciclooxigenase (por exemplo, indometacin, selecoxib, val-decoxib, meloxicam); anticorpo anti-TNFa (por exemplo, infliximab), e similares.
Quando o composto [I] é usado em uma combinação com outrosmedicamentos, a forma de administração inclui (1) administração de umaforma de dosagem simples (uma combinação de dose fixa) contendo o com-posto [I] e tais outros medicamento, e (2) administração concomitante deuma forma de dosagem contendo o composto [I], e uma forma de dosagemcontendo tais outros medicamentos. No caso de (2) acima mencionado, arota e tempo da administração podem variar entre as formas de dosagem.
O composto da presente invenção [I] pode ser preparado pelosseguintes métodos, mas não devem ser construídos para estarem limitadosa estes.
Método A:
Entre os compostos [I] da presente invenção, um composto emque R1 é um grupo da fórmula: RaSO2NH-, a saber, um composto da seguin-te fórmula [l-A]:
<formula>formula see original document page 28</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, podem ser preparados pela reação deum composto da fórmula [lI-A]:
<formula>formula see original document page 28</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, com umcomposto da fórmula [a]:
<formula>formula see original document page 28</formula>
no qual Hal é um átomo de halogênio e o outro símbolo é o mesmo confor-me definido acima.
Exemplos do átomo de halogênio no composto [a] inclui um á-tomo de cloro, átomo de bromo, e similares.
A reação do composto [Il-A] com o composto [a] pode ser efetu-ada em um solvente apropriado, ou sem solvente, na presença ou ausênciade uma base. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte quenão interrompe a reação, tal como um hidrocarboneto alifático halogenado,incluindo clorofórmio, diclorometano e dicloro- etano, um hidrocarboneto a-romático, incluindo benzeno, tolueno e xileno, um éter incluindo dietiléter,diisopropiléter, tetraidrofurano, dioxano e 1,2-dimetóxi- etano, um éster, in-cluindo acetato de etila, uma amida, incluindo Ν,Ν-dimetilaformamida, N,N-dimetilacetamida e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, uma nitrila, incluindo ace-tonitrila, dimetilasulfóxido, piridina, 2.6-lutidina, uma mistura destes, ou umacombinação de água e tal solvente. Entes estes, exemplos do solvente pre-feríveis incluem diclorometano, clorofórmio, tolueno, xileno, tetraidrofurano,dioxano, Ν,Ν-dimetil-formamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e piridina, e o solvente mais preferível pode ser diclorometa-no, clorofórmio, tetraidrofurano ou piridina. A base pode ser uma base orgâ-nica ou uma base inorgânica. A base orgânica pode ser uma tri(alquil)amina,tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina e similares, um a ami-na cíclica terciária, tal como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-en, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-em, e similares,uma amina incluindo Ν,Ν-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, e similares, piridina, 2,6-lutidin, 2,3,5-colidina, e simila-res. A base inorgânica pode ser um carbonato de metal alcalino, tal comocarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, e similares,um carbonato de metal alcalino terroso, tal como carbonato de cálcio, e simi-lares, um bicarbonato de metal alcalino, bicarbonato de potássio, e similares,e um hidróxido de metal alcalino, tais como hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, hidróxido de lítio, e similares. Entre eles, piridina, trietilamina, ouum carbonato de metal alcalino é preferível.
No processo de reação acima mencionado, o composto [a] podeser usado em uma quantidade de 1 a 10 rnols, preferivelmente 1 a 2 rnolspor um mol do composto [II-A]. A base pode ser usada em uma quantidadede 1 a 10 rnols, preferivelmente 1 a 2 rnols por um mol do composto [ll-A]. Areação pode ser efetuada sob resfriamento a aquecimento, preferivelmentesob resfriamento com gelo à temperatura ambiente.
Por outro lado, entre os compostos [I], um composto da seguintefórmula [I-A2]:
<formula>formula see original document page 30</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, pode tam-bém ser preparado pela reação de um composto [ll-A] com um compostoisocianato da fórmula [a-2]:
<formula>formula see original document page 30</formula>
no qual no qual o símbolo é o mesmo conforme definido acima. A presentereação pode ser efetuada em um solvente apropriado na presença de umabase. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que não inter-rompe a reação, tal como uma mistura de um éter incluindo tetraidrofurano eágua, e similares. A pode ser aquela mencionada acima tal como uma aminaincluindo trietilamina, e similares. Na reação acima mencionada, o composto[a-2] pode ser usado em uma quantidade de 1 a 5 rnols, preferivelmente 2 a3 rnols por um mol do composto [ll-A]. A base e água podem ser usadas emuma quantidade de 1 a 5 rnols, preferivelmente 2 a 3 rnols por um mol docomposto [ll-A]. A reação pode ser efetuada a -78 a 30°C, preferivelmente -78°C temperatura ambiente.
Adicionalmente, entre os compostos [I], um composto no qual R1é um grupo da fórmula: RaSO2NH-CH2- (composto [I-A3]) pode ser prepara-do pela remoção de um grupo de proteção amino (G1) em uma maneira con-vencional de um composto da seguinte fórmula [II-A3]:<formula>formula see original document page 31</formula>
no qual os simbolos sao os mesmos conforme definidos acima.
Método B:
Entre os compostos [I] da presente invencao, um composto noqual R1 e um grupo da formula: (Rb)(Rc)NSO2- (composto [[-B]) pode serpreparado pela reacao de composto sulfonilaleto da formula [II-B]:
<formula>formula see original document page 31</formula>
no qual Z é um átomo de halogênio e os outros símbolos são os mesmosconforme definidos acima, com um composto amina da fórmula [b]:
(Rb)(Rc)NH [b]
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima.
Exemplos do átomo de halogênio no composto [Il-B] inclui átomode cloro, átomo de bromo, e similares. A reação do composto [Il-B] com ocomposto [b] pode ser efetuada na mesma maneira conforme exemplificadona reação do composto [Il-A] com o composto [a] acima mencionado.
Método C:
Entre os compostos [I] da presente invenção, um composto noqual Y é um grupo da fórmula: -C(=S)-, a saber, um composto da fórmula [Ι-C]:
<formula>formula see original document page 31</formula>
no qual no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, podeser também preparado pela reação de um composto correspondente [I] emque Y é um grupo da fórmula: -C(=0)-, a saber, um composto da fórmula [I-D]:<formula>formula see original document page 32</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, com um rea-gente de tionação (por exemplo, difósforo pentasulfito, bis(trimetilsilil)sulfeto,reagente de Lawesson, e similares) em um solvente. Exemplos do solventeincluem qualquer solvente inerte que não interrompe a reação, tal como uméter acima mencionado, e similares, e entre eles, dioxano ou tetraidrofuranoé preferível. Na presente reação, o reagente de tionação pode ser usado emuma quantidade de 0,5 a 5 mois, preferivelmente 0,5 a 2 mois por um mol docomposto [l-D]. A reação pode ser efetuada à temperatura ambiente a120°C, preferivelmente à temperatura ambiente a 60.
Método D:
Entre os compostos [I] da presente invenção, um composto noqual X é um grupo da fórmula: -CH2- e Y é um grupo da fórmula: -C(=0)-, asaber, um composto da fórmula [l-E]:
<formula>formula see original document page 32</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, pode sertambém preparado pela redução de um composto da seguinte fórmula [ll-E]:
<formula>formula see original document page 32</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima.
A presente reação pode ser conduzida em um solvente na pre-sença de um agente de redução. Exemplos do solvente incluem qualquersolvente inerte que não interrompe a reação, tal como hidrocarboneto halo-genado, incluindo clorofórmio, e similares, um ácido orgânico incluindo ácidotrifluoroacético, e similares, complexo de trifluoreto-éter, e uma mistura des-tes. O agente de redução pode ser trietilasilano, e similares. Na presentereação, o agente de redução pode ser usado em uma quantidade de 3 a 30rnols, preferivelmente 5 a 20 mois por um mol do composto [l-E]. A reaçãopode ser efetuada sob resfriamento com gelo a 100°C, preferivelmente a 50a 60°C.
O composto objetivo [I] da presente invenção pode ser tambémpreparado por conversão adicional do substituinte(s) em R1 ou Ar do com-posto [I] conforme obtido nos Métodos (A) a (D) acima mencionados ao outrosubstituinte(s) desejado. O processo de conversão adicional pode ser sele-cionado de acordo com os tipos do substituinte(s) objetos, e pode ser efetu-ado, por exemplo, nos seguintes métodos.
Método (a): Um composto [I] tendo um grupo mono- ou di-alquilamino (ou um grupo contendo mono- ou dialquilamino) pode ser prepa-rado por:
(i) reação de um composto [I] correspondente tendo como umsubstituinte(s) um grupo amino primário ou secundário (ou um grupo conten-do amino primário ou secundário) com um alquilaleto desejado em um sol-vente apropriado na presença de uma base, ou
(ii) reação de um composto [I] correspondente tendo como umsubstituinte(s) um átomo de halogênio (ou um grupo contendo halogênio)com uma mono- ou di-alquilamina em um solvente na presença ou ausênciade um catalisador (por exemplo, um catalisador de paládio, tal como acetatode paládio), um aditivo (por exemplo, um composto de fosfina tal como trife-nilfosfina) e uma base (por exemplo, um carbonato de metal alcalino, tal co-mo carbonato de potássio), ou
(iii) reação de um composto [I] correspondente tendo como umsubstituinte(s) um grupo amino primário ou secundário (ou um grupo contan-do amino primário ou secundário) com um composto de aldeído (por exem-plo, formaldeído) na presença de um agente de redução (por exemplo, boro-hidreto de sódio).
Método (b): Um composto [I] tendo um grupo acila amino (ou umgrupo contendo acilamino) pode ser preparado por:
(i) reação de um composto [I] correspondente tendo como umsubstituinte(s) um átomo de halogênio (ou um grupo contendo halogênio)com um composto de amida da fórmula [c]:
<formula>formula see original document page 34</formula>
no qual o símbolo é o mesmo conforme definido acima na mesma maneiraconforme descrito no Método (a)-(ii) acima mencionado, ou
(ii) um composto [I] correspondente tendo como um substituin-te(s) um grupo amino (ou um grupo contendo amino) como um agente deacilação da fórmula [c-1]:
<formula>formula see original document page 34</formula>
no qual o símbolo é o mesmo conforme definido acima na presença de umabase (por exemplo, piridina).
Método (c): um composto [I] tendo como um substituinte(s) umgrupo hidroxila (ou um grupo contendo hidroxil) pode ser preparado por (i)tratamento (dealquilação) de um composto [I] correspondente tendo comoum substituinte(s) um grupo alcóxi (ou um grupo contendo alcóxi) em umsolvente com tribrometo de boro, e similares, ou (ii) hidrolização de um com-posto [I] correspondente tendo como um substituinte(s) um grupo acilóxi talcomo um grupo benzoilóxi na presença de uma base (por exemplo, hidróxidode sódio).
Método (d): um composto [I] tendo como substituinte(s) um gru-po alcóxi (ou um grupo contendo alcóxi) pode ser preparado por:
(i) reação do composto [I] correspondente tendo como um subs-tituinte(s) um grupo hidroxila (ou um grupo contendo hidroxil) com um alqui-laleto em um solvente apropriado, ou
(ii) reação do composto [I] correspondente tendo como um subs-tituinte(s) um grupo hidroxila (ou um grupo contendo hidroxil) com um alca-nol em um solvente apropriado na presença ou ausência de uma base (porexemplo, um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potássio) ena presença de um agente de ativação (por exemplo, dietila azodicarboxila-to) e um composto de fosfina trissubstituído, ou
(iii) reação do composto [I] correspondente como um substituin-te(s) de um átomo de halogênio (ou um grupo contendo halogênio) com umalcanol em um solvente apropriado na presença de um catalisador (por e-xemplo, um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio), e na pre-sença ou ausência de um aditivo (por exemplo, um composto de fosfina, taiscomo trifenila fosfina, racêmico 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1'-binaftil), e umabase (por exemplo, um carbonato de metal alcalino, tais como carbonato depotássio, carbonato de césio).
Método (e): um composto [I] tendo como um substituinte(s) umgrupo metila pode ser preparado pela reação de um composto [I] correspon-dente tendo como um substituinte(s) um átomo de halogênio com um trimeti-laboroxin em um solvente na presença de um catalisador de paládio (porexemplo, [1,1-bis(trifenilafosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), tetra-cis(trifenilafosfin)- paládio(O)) e na presença ou ausência de uma base (porexemplo, carbonato de potássio).
Método (f): um composto [I] tendo como um substituinte(s) umgrupo hidróxi alquila (ou um grupo contendo metil) pode ser preparado porhidrolização de um composto [I] correspondente tendo como um substituin-te(s) um grupo acilóxi alquila em um solvente (por exemplo, metanol, tetrai-drofurano) com uma base (por exemplo, hidróxido de sódio). Por outro lado,o composto [I] tendo como um substituinte(s) um grupo hidroximetila podeser também preparado pela reação de um composto [I] correspondente ten-do como um substituinte(s) um grupo vinila com ozônio, e, em seguida, tra-tando o produto de reação com um agente de redução (por exemplo, boroi-dreto de sódio. O composto [I] tendo como um substituinte(s) um grupo hi-droxietila pode ser também preparado por tratamento de um composto [I]correspondente tendo como um substituinte(s) um grupo vinila com um rea-gente de borano (por exemplo, complexo de borano-dimetilsulfeto), e trata-mento do produto de reação com uma solução aquosa de peróxido de hidro-gênio.
Método (q): um composto [I] tendo como um substituinte(s) umgrupo amino pode ser preparado pela sujeição de um composto [I] corres-pondente tendo como um substituinte(s) um grupo nitro para uma reduçãocatalítica com um catalisador de paládio, e similares.Método (h): um composto [I] tendo como um substituinte(s) umgrupo etila pode ser preparado pela sujeição de um composto [I] correspon-dente tendo como um substituinte(s) um grupo vinila a uma hidrogenaçãocatalítica na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, paládio-carbono), e similares.
Método (i): um composto [I] tendo como um substituinte(s) umgrupo ciano pode ser preparado pela reação de um composto [I] correspon-dente tendo como um substituinte(s) um átomo de halogênio com cianeto dezinco na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, tetra-cis(trifenilafosfina)paládio(0)), e similares.
Método (i): um composto [I] tendo como um substituinte(s) umgrupo cicloalquila pode ser preparado pela reação de um composto [I] cor-respondente tendo como um substituinte(s) um átomo de halogênio com umácido cicloalquilborônico na presença de um catalisador de paládio (por e-xemplo, tetracis(trifenilafostina)paládio(0)) e uma base (por exemplo, fosfatode potássio).
Método (k): um composto [I] tendo como um substituinte(s) umgrupo trifluorometila pode ser preparado pela reação de um composto [I] cor-respondente tendo como um substituinte(s) um átomo de iodo com 2,2-diflúor-2-(fluorosulfonil)acetato de etila na presença de um sal de cobre (porexemplo, brometo de cobre(l)). As vezes, o composto [I] tendo como umsubstituinte(s) um átomo de iodo pode ser preparado pelo tratamento de umcomposto [I] correspondente com um agente de iodinação (por exemplo, te-trafluoroborato de bis(piridina)iodonium).
Se necessário, o composto objetivo [I] da presente invenção po-de ser convertido a um sal farmaceuticamente aceitável, e a conversão aoreferido sal pode ser conduzida por uma maneira convencional.
O intermediário sintético da presente invenção, o composto [ΙΙ-Α], e o composto [ll-B], podem ser preparados por, por exemplo, das seguin-tes maneiras.
Entre os compostos intermediários [Il-A], um composto em que Xé um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, e Y é um grupo da fórmu-la: -C(=0)-, a saber, um composto da seguinte fórmula [ll-a]:
no qual X1 é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, e os outrossímbolos são os mesmos conforme definidos acima, pode ser preparado deacordo com uma maneira conforme ilustrada no seguinte esquema de rea-ção A.
Esquema de Reação A1:
<formula>formula see original document page 37</formula>
No esquema de reação acima mencionado, Rd é um átomo dehidrogênio, ou um grupo alquila, R' e R" são um átomo de hidrogênio, ou umgrupo alquila, ou ambos deles se combinam um com o.outro em seu terminalpara formar um grupo alquileno, W1 e W3 são um átomo de halogênio, e osoutros símbolos são os mesmos conforme definidos acima.
Etapa A1-1:
A reação do composto [1] com o composto [2] pode ser efetuadaem um solvente na presença de uma base. Exemplos de W1 no composto [2]incluem átomo de bromo, átomo de cloro, e similares, e exemplos de Rd in-cluem um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila, tais como grupo metila,grupo etila, e similares. Exemplos do solvente incluem qualquer solventeinerte que não interrompe a reação, tal como um hidrocarboneto alifáticohalogenado incluindo clorofórmio, diclorometano e dicloroetano, um hidro-carboneto aromático incluindo benzeno, tolueno e xileno, um éter incluindodietilaéter, diisopropiléter, tetraidrofurano, dioxano e 1,2-dimetoxietano, umaamida incluindo N,N-dimetilaformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, uma nitrila incluindo acetonitrila, um álcool incluindo me-tanol, etanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol, uma cetona incluindoacetona e 2-butanona, dimetilsulfóxido, piridina, 2,6-lutidina e similares, umamistura destes, ou uma combinação de água e tal solvente. Entre estes, e-xemplos do solvente . preferível incluem Ν,Ν-dimetilaformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etanol, acetona, e similares.Exemplos da base incluem um fluoreto de metal alcalino, tais como fluoretode potássio, fluoreto de sódio, e similares, um hidreto de metal alcalino, talcomo hidreto de sódio, e similares, um alcóxido de metal alcalino, tal comoterc-butóxido de potássio, e similares, um carbonato de metal alcalino, taiscomo carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, e simi-lares, um hidróxido de metal alcalino, tais como hidróxido de sódio, hidróxidode potássio, hidróxido de lítio, e similares, uma trialquilamina, tais como trie-tilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, e similares, e uma amina cíclicaterciária, tais como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno, e similares.
No processo de reação acima mencionado, o composto [2] podeser usado em uma quantidade de 1 a 5 mois, preferivelmente 1 a 2 mois porum mol do composto [1]. A base pode ser usada em uma quantidade de 1 a5 mois, preferivelmente 1 a 2 mois por um mol do composto [1]. A reaçãopode ser efetuada sob resfriamento a aquecimento, preferivelmente à tem-peratura ambiente a um ponto de ebulição da mistura de reação.
Etapa A1-2:
(a) A reação do composto [3] com o composto [4a] em que Q éuma ligação simples ou um grupo alquenileno pode ser efetuada em um sol-vente na presença de sal de cobre, uma base e um aditivo. Exemplos dosolvente incluem qualquer solvente inerte que não interrrompe a reação, talcomo um hidrocarboneto aromático incluindo benzeno, tolueno e xileno, uméter incluindo diisopropiléter, tetraidrofurano, dioxano e 1,2-dimetoxietano,um álcool incluindo metanol, etanol, 1-propanol e 2-propanol, uma amidaincluindo N,N-dimetilaformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e 1-metil-2-pirrolidinona, uma nitrila incluindo acetonitrila,dimetilasulfóxido, piridina, 2.6-lutidina, e similares, ou um mistura destes.
Entre estes, exemplos do solvente preferível incluem tolueno, xileno, tetrai-drofurano, dioxano, Ν,Ν-dimetilaformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1 -metil-2-pirrolidinona, dimetilasulfóxido, e simila-res. Exemplos do sal de cobre incluem iodeto de cobre, óxido de cobre(l),sulfato de cobre, cloreto de cobre, acetato de cobre, tiofeno de cobre-2-carboxilato, e similares. Exemplos da base incluem um fosfato de metal alca-lino, tal como fosfato de potássio, similares, um carbonato de metal alcalino,tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, esimilares, um acetato de metal alcalino, tal como acetato de césio, e simila-res, um fluoreto de metal alcalino, tal como fluoreto de potássio, e similares,um alcóxido de metal alcalino, tal como terc-butóxido de sódio, e similares, eum hidróxido de metal alcalino, tal como um hidróxido de sódio, e similares.
Exemplos do aditivo incluem uma diamina, tais como N,N'-dimetilaetilenodiamina, etilenodiamina, N,N'-dimetilaciclohexano-1,2-transdiamina, N,N'-ciclohexano-1,2-transdiamina, o-fenilenodiamina, e simi-lares, um amino ácido, tal como glicina, N-metilaglicina, N,N-dimetilaglicina,prolina, e similares, um aminoálcool, tais como prolinol, e similares, e 1,10-fenantrolina. No processo de reação acima mencionado, o sal de cobre podeser usado em uma quantidade de 0,01 a 3,0 mois, preferivelmente 0,01 a 0,3mois por um mol do composto [3]. A base pode ser usada em uma quantida-de de 1 a 10 mois, preferivelmente 1 a 2 mois por um mol do composto [3].O aditivo pode ser usado em uma quantidade de 0,01 a 5,0 mois, preferivel-mente 0,02 a 0,6 mois por um mol do composto [3]. A reação pode ser efe-tuada a 50 a 250°C, preferivelmente a 80 a 150°C.
(b) A reação do composto [3] com o composto [4a] em que Q éum grupo alquileno pode ser efetuada em um solvente na presença de umabase. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que não inter-rompe a reação, tal como um éter incluindo tetraidrofurano, dioxano e 1,2-dimetoxietano, uma amida incluindo Ν,Ν-dimetilaformamida, N,N-dimetilacetamida e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, dimetilasulfóxido, piridina,2.6-lutidina, e similares, uma mistura destes, ou uma combinação de água etal solvente. Entre estes, exemplos do solvente preferível incluem Ν,Ν-dimetilaformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, di-metilasulfóxido, e similares. A base pode ser um hidreto de metal alcalino, talcomo hidreto de sódio, e similares, um alcóxido de metal alcalino, tais comoterc-butóxido de potássio, metóxido de sódio, e similares, uma amida de lítio,uma alquila lítio, um haleto de alquilmagnésio, um carbonato de metal alcali-no, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cé-sio, e similares, um hidróxido de metal alcalino, tais como hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, e similares, uma trialquilamina, taiscomo trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, e similares, e uma aminacíclica terciária, tais como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno, e simila-res. No processo de reação acima mencionado, o composto [4a] pode serusado em uma quantidade de 1 a 5 mois, preferivelmente 1 a 2 mois por ummol do composto [3]. A base pode ser usada em uma quantidade de 1 a 5mois, preferivelmente 1 a 2 mois por um mol do composto [3]. A reação podeser efetuada sob resfriamento a aquecimento, preferivelmente sob resfria-mento com gelo a um ponto de ebulição da mistura de reação.
(c) A reação do composto [3] com composto de ácido arilborôni-co [4b] pode ser efetuada em um solvente na presença de um catalisador euma base e na presença ou ausência de um aditivo. Exemplos de compostode ácido borônico [4b] incluem aqueles em que R1 e R" são um átomo dehidrogênio, ou um grupo alquila, tais como um grupo metila, um grupo etila,um grupo propila, um grupo butila, e similares, ou ambos deles se combinamem seus terminais para formar um grupo alquileno, tais como um grupo etí-leno, um grupo propileno, um grupo 1,1,2,2-tetrametilaetileno, e similares, eentre eles, um composto [4b] em que R' e R" são um átomo de hidrogênio(ou um composto boroxina correspondente da fórmula: [ArBO]3) é preferível.Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que não interrompe areação, tal como um hidrocarboneto aliíático halogenado (por exemplo, clo-rofórmio, diclorometano, dicloroetano, e similares), um éter (por exemplo,dietiléter, diisopropiléter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, e simi-lares), um éster (por exemplo, acetato de etila, e similares), uma amida (porexemplo, Ν,Ν-dimetilaformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2- imida-zolidinona, e similares), um álcool (por exemplo, metanol, e similares), dime-tilasulfóxido, e similares, ou uma mistura compreendendo dois ou mais sol-ventes acima mencionados, entre eles, diclorometano é preferível. O catali-sador pode ser acetato de cobre(ll), cloreto de cobre(l), e similares, e entreeles, acetato de cobre(ll) é preferível. Exemplos da base incluem trietilamina,piridina, e similares. Os aditivos podem ser Peneiras Moleculares 4A, umagente de oxidação (por exemplo, N-óxido de piridina, 2,2,6,6-tetrametilapiperidina 1-oxila (TEMPO), N-óxido de 4-metilamorfolina), e simi-lares. No processo de reação acima mencionado, o composto [4b] pode serusado em uma quantidade de 1 a 5 rnols, preferivelmente 1 a 2 mois por ummol o composto [3]. O catalisador pode ser usado em uma quantidade de 0,1a 2 mois, preferivelmente 1 a 1,5 mois por um mol do composto [3]. A basepode ser usada em uma quantidade de 0,1 a 5 mois, preferivelmente 1 a 2mois por um mol do composto [3]. O aditivo pode ser usado em uma quanti-dade de 0 a 1,5 mois por um mol do composto [3]. A reação pode ser efetu-ada à temperatura ambiente a uma temperatura sob aquecimento, preferi-velmente à temperatura ambiente.
Etapa A1-3:
A redução de grupo nitro no composto [5] pode ser efetuada emum solvente na presença de um agente de redução. Exemplos do solventeincluem qualquer solvente inerte que não interrompe a reação, tal como á-gua, um álcool incluindo metanol, etanol, e propanol, um éter incluindo ace-tato de etila, uma amida incluindo Ν,Ν-dimetil- formamida, N1N-dimetilacetamida e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, uma nitrila incluindo aceto-nitrila, um éter incluindo tetraidrofurano, dioxano e 1,2-dimetóxi- etano, umamistura destes, ou uma combinação de água e tal solvente. Entre eles, ace-tato de etila, etanol, ou uma mistura de água e tal solvente, é preferível. Oagente de redução pode ser um metal tais como estanho, ferro ou zinco, ouum sal de metal, tal como cloreto de estanho, e similares. As vezes, depen-dendo do tipo do agente de redução, um ácido mineral, tais como ácido clo-rídrico ou cloreto de amônia, pode ser adicionado ao sistema de reação. Noprocesso de reação acima mencionado, o agente de redução pode ser usa-do em uma quantidade de 1 a 5 mois, preferivelmente 1 a 2 mois por um moldo composto [5]. A reação pode ser efetuada sob resfriamento a aquecimen-to, preferivelmente à temperatura ambiente a um ponto de ebulição da mistu-ra de reação.
Por outro lado, a redução do composto [5] pode ser efetuada porhidrogenação do mesmo em um solvente na presença de um catalisador demetal. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que não inter-rompe a reação, tal como um álcool, um éter, um hidrocarboneto alifáticohalogenado, uma amida, ou um éster, acima mencionados, ou um ácido or-gânico, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico ou ácidotrifluoracético, ou uma mistura destes. O catalisador de metal pode ser palá-dio carbono, Níquel de Raney, Cobalto de Raney, oxido de paládio, e simila-res. As vezes, dependendo do tipo do agente de redução, um ácido mineral,tal como ácido clorídrico, pode ser adicionado ao sistema de reação. A rea-ção pode ser efetuada sob resfriamento a aquecimento, preferivelmente a -10 a um ponto de ebulição da mistura de reação.
Etapa A1-4:
Um esquema de reação acima de grupo nitro no composto [3]pode ser efetuado na mesma maneira conforme descrita na Etapa A1 -3.
Etapa A1-5:
A reação do composto [6] com o composto [4a], ou o composto[4b], pode ser efetuada na mesma maneira conforme a Etapa A1-2 descrita,respectivamente.
As vezes, o composto [3] pode ser também preparado por trata-mento de um composto da fórmula [1a]:<formula>formula see original document page 43</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, e um com-posto [2] na mesma maneira conforme descrita na Etapa de reação A1-1para dar um composto da fórmula [3a]:
<formula>formula see original document page 43</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, e, em segui-da, tratando referido produto [3a] em um solvente (por exemplo, ácido acéti-co) com ácido nítrico.
Além disso, entre o composto [3], um composto da seguinte fór-mula [31]:
<formula>formula see original document page 43</formula>
no qual Hal é um átomo de halogênio, e o outros símbolos são os mesmosconforme definidos acima, pode ser também preparado em uma maneiraconforme ilustrada no seguinte esquema de reação A2.
Esquema de Reação A2:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Composto [31]
No esquema de reação acima, OZa é um grupo hidroxila protegi-do, Wa e Wb são um átomo de halogênio e os símbolos são os mesmos con-forme definidos acima.Etapa A2-1
A halogenação do composto [41] pode ser efetuada em um sol-vente na presença de um agente de halogenação. Exemplos do solventeincluem qualquer solvente inerte que não interrompe a reação, tal como umhidrocarboneto alifático incluindo clorofórmio, uma amida incluindo N1N-dimetilaformamida, e similares. O agente de halogenação pode ser N-bromossuccinimida, N-clorossuccinimida, bromo, e similares. Na presentereação, o agente de halogenação pode ser usado em uma quantidade de 1 a1,5 mois, preferivelmente 1 a 1,1 mois por um mol do composto [41]. A rea-ção pode ser efetuada a 0°C a 30°C, preferivelmente a 0 a 5°C.
Etapa A2-2
A reação do composto [51] e o composto [71] pode ser efetuadaem um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente incluemqualquer solvente inerte que não interrompe a reação, tal como um hidrocar-boneto alifático incluindo clorofórmio, um éter incluindo tetraidrofurano, esimilares. A base pode ser uma amina incluindo piridina, uma amina terciáriaincluindo trietilamina, e similares. Na presente reação, o composto [71] podeser usado em uma quantidade de 1 a 5 mois, preferivelmente 1 a 2 mois porum mol do composto [51]. A base pode ser usada em uma quantidade de 2 a3 mois por um mol do composto [51], preferivelmente eqüimolar do compos-to [71], A reação pode ser efetuada a 0 a 30°C, preferivelmente a 15 a 25°C.
Etapa A2-3
A remoção do grupo de proteção Za a partir do composto [61]pode ser efetuada em uma maneira convencional. Por exemplo, no caso queo grupo de proteção Za é um grupo alcóxi alquila, tal como um grupo meto-ximetila, e similares, referido grupo de proteção pode ser removido pelo tra-tamento do composto [61] com um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, áci-do trifluoracético) em um solvente (por exemplo, diclorometano, água, tetrai-drofurano, dioxano).
Etapa A2-4
A ciclização intramolecular do composto [81] pode ser efetuadaem um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente incluemqualquer solvente inerte que não interrompe a reação, tal como uma amidaincluindo Ν,Ν-dimetilaformamida, uma cetona incluindo acetona, e similares.A base pode ser um carbonato de metal alcalino incluindo carbonato de po-tássio, hidreto de sódio, e similares. Na presente reação, a base pode serusada em uma quantidade de 1 a 3 rnols, preferivelmente 2 a 3 mois por ummol do composto [81]. A reação pode ser efetuada a 30°C a 60°C, preferi-velmente a 50°C a 60°C.
Às vezes, o composto intermediário [5] pode ser preparado emuma maneira conforme ilustrada no seguinte esquema de reação A3.
Esquema de Reação A3:
<formula>formula see original document page 45</formula>
No esquema de reação acima, R9 é um grupo alquila, e os ou-tros símbolos são os mesmos conforme definidos acima.
Etapa A3-1:
A reação do composto [42] com o composto [62] pode ser efetu-ada em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente inclu-em qualquer solvente inerte que não interrompe a reação, tal como uma a-mida incluindo Ν,Ν-dimetilaformamida, uma cetona, incluindo acetona, umanitrila incluindo acetonitrila, e similares. A base pode ser um carbonato demetal alcalino, incluindo carbonato de potássio, carbonato de césio, hidretode sódio, e similares. Na presente reação, o composto [62] pode ser usadoem uma quantidade de 1 a 4 mois, preferivelmente 1 a 1,2 mois por um moldo composto [42]. A base pode ser usada em uma quantidade de 1 a 2 mois,preferivelmente 1 a 1,3 mois por um mol do composto [42]. A reação podeser efetuada à temperatura ambiente a 60°C, preferivelmente à temperaturaambiente.Etapa A3-2:
A reação do composto [52] com o composto [72] pode ser efetu-ada em um solvente na presença de um agente de ativação para amidação.Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que não interrompe areação, tais como diclorometano, clorofórmio, e similares. O agente de ativa-ção para amidação pode ser um trialquilalumínio, tal como trimetilalumínio, esimilares. Na presente reação, o composto [72] pode ser usado em umaquantidade de 1 a 6 mois, preferivelmente 1 a 4 mois por um mol do com-posto [52]. O agente de ativação para amidação pode ser usado em umaquantidade de 1 a 6 mois, preferivelmente 1 a 4 mois por um mol do com-posto [52]. A reação pode ser efetuada à temperatura ambiente a 70°C, pre-ferivelmente à temperatura ambiente a 40°C.
Às vezes, o composto [82] pode ser preparado por sujeição docomposto [52] a uma hidrólise convencional para dar um composto de ácidocarboxílico correspondente, e, em seguida, reação do referido composto deácido carboxílico ou um derivado reativo deste (por exemplo, um ácido hale-to correspondente) com o composto [72] em um solvente (por exemplo, te-traidrofurano) na presença de uma base (por exemplo, n-butil lítio, Iftiobis(trimetilasilil)amida, piridina).
Etapa A3-3:
A ciclização intramolecular do composto [82] pode ser efetuadaem um solvente na presença ou ausência de sal de cobre e na presença deuma base. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que nãointerrompe a reação, tal como amina incluindo piridina, uma amida incluindoΝ,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, e similares. O sal de cobre pode seriodeto de cobre(l), brometo de cobre(l), cloreto de cobre(l), e similares. Abase pode ser um fosfato de metal alcalino, tal como fosfato de potássio, umcarbonato de metal alcalino, tais como carbonato de potássio, carbonato desódio, carbonato de césio, e similares, hidreto de sódio, terc-butóxido de po-tássio, e similares. Na presente reação, o sal de cobre pode ser usado emuma quantidade de 0 a 10 mois, preferivelmente 0 a 4 mois por um mol docomposto [82]. A base pode ser usada em uma quantidade de 1 a 3 mois,preferivelmente 1 a 1,5 mols por um mol do composto [82]. A reação podeser efetuada à temperatura ambiente a 150°C, preferivelmente a um pontode ebulição da mistura de reação.
Entre os compostos intermediários [II-a], um composto da se-guinte fórmula [II-a2]:
<formula>formula see original document page 47</formula>
no qual Rw é um grupo alquenila opcionalmente substituído por um grupoalcóxi ou um grupo alcanoíla e os outros símbolos são os mesmos conformedefinidos acima, pode ser preparado pela reação do composto da seguintefórmula [5a]:
<formula>formula see original document page 47</formula>
no qual R00 é um grupo amino ou um grupo nitro, e os outros símbolos sãoos mesmos conforme definidos acima, com um composto trialquiltin da se-guinte fórmula [x]:
<formula>formula see original document page 47</formula>
no qual Rwa é um grupo alquenila opcionalmente substituído por um grupoalcóxi, e R é um grupo alquila em um solvente (por exemplo, dioxano, tolue-no) na presença de um catalisador (por exemplo, um catalisador de paládio,tais como diclorobis(trifenilafosfina)paládio(ll), tetracis(trifenilafosfina)-paládio(O)), seguido pelo tratamento do referido produto com um agente deredução no caso que R00 do produto é um grupo nitro, e se requerido, hidro-lização do produto na presença de um ácido (por exemplo, ácido clorídrico).
Além disso, o composto [ll-a] pode ser também preparado deacordo com a maneira conforme descrita no seguinte esquema de reação B1.Esquema de Reação B1:
<formula>formula see original document page 48</formula>
No esquema de reação acima, Z2 é um grupo de remoção, G1 éum grupo de proteção amino, e os outros símbolos são os mesmos confor-me definidos acima.
Etapa B1-1:
Exemplos do grupo de remoção (Z2) no composto [7] incluem umátomo de halogênio, tal como átomo de cloro, átomo de iodo, átomo de bro-mo, e similares, grupo trifluorometanossulfonilóxi, grupo p-toluenossulfonilóxie grupo p-toluenossulfonilóxi. A presente Etapa de reação pode ser efetuadana mesma maneira conforme descrita na Etapa A1-1 acima mencionada.
Às vezes, entre os compostos [8], um composto da fórmula [83]:
<formula>formula see original document page 48</formula>
no qual Z21 é um átomo de halogênio, e os outros símbolos são os mesmosconforme definidos acima, pode ser preparado pela reação de um compostoda fórmula [43]:
<formula>formula see original document page 48</formula>
no qual Wc é um átomo de halogênio, e o outro símbolo é o mesmo confor-me definido acima, com um composto da fórmula [53]:
<formula>formula see original document page 48</formula>no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima em um sol-vente (por exemplo, tetraidrofurano) na presença de uma base (por exemplo,hidreto de sódio) para dar um composto da fórmula [63]:
<formula>formula see original document page 49</formula>
no qual e os símbolos são os mesmos conforme definidos acima e, em se-guida, submetendo referido produto [63] para ciclização intramolecular emum solvente (por exemplo, acetato de etil) na presença de um agente de re-dução (por exemplo, cloreto de estanho (II)).
Etapa B1-2:
A presente Etapa de reação pode ser efetuada na mesma ma-neira conforme descrito na Etapa A1 -2 acima mencionada.
Etapa B1-3:
Exemplos do grupo de proteção amino (G1) no composto [10]incluem um grupo aralquiloxicarbonila, tal como um grupo benziloxicarbonila,um grupo alcoxicarbonila, tal como grupo terc-butoxicarbonila, e similares. Areação do composto [9] com o composto [10] pode ser efetuada em um sol-vente na presença de uma base e um catalisador de metal de transição. E-xemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que não interrompe areação, tal como um álcool, um hidrocarboneto aromático ou dioxano, e en-tre eles, terc-butanol, tolueno, xileno ou dioxano é preferível. Exemplos dabase incluem aquelas acima mencionadas, tais como um carbonato de metalalcalino, um fosfato de metal alcalino, e um fenóxido de metal alcalino, e,entre eles, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio oufenóxido de sódio, e similares é preferível. O catalisador de metal de transi-ção pode ser aquele acima mencionado, tal como um catalisador de paládioe, entre eles, acetato de paládio, tri(dibenzilaideneacetona)dipaládio, diclo-robis(trifenilafosfina)paládio, e similares, é preferível. As vezes, se necessá-rio, um Iigante tal como um composto de fosfina (por exemplo, trifenilafosfi-na, 2-diciclohexilfosfino-2',4,,6'-triispropil-1,1bifenila, tri-terc-butilfosfina, esimilares) e um agente de ativação tal como um ácido arilaborônico (por e-xemplo, ácido fenilaborônico, e similares) pode ser usado na presente rea-ção. No processo de reação acima, o composto [10] pode ser usado em umaquantidade de 1 a 10 mois, preferivelmente 1 a 3 mois por um mol do com-posto [9]. A base pode ser usada em uma quantidade ode 1 a 10 mois, pre-ferivelmente 1 a 3 mois por um mol do composto [9]. O catalisador de metalde transição (ou o ligante) pode ser usado em uma quantidade de 0,01 a 0,5mol, preferivelmente 0,01 a 0,2 mol por um mol do composto [9]. O agentede ativação pode ser usado em uma quantidade de 0,005 a 0,3 mol por ummol, preferivelmente 0,005 a 0,05 mol por um mol do composto [9]. A reaçãopode ser efetuada a 60°C a 150°C, preferivelmente a 80°C a 120°C.Etapa B1-4:
A presente Etapa de reação pode ser efetuada dependendo dostipos do grupo de proteção (G1) por, por exemplo, tratamento com um ácidoou uma base. Instantemente, quando G1 é grupo terc-butoxicarbonila, a re-moção de referido grupo de proteção pode ser efetuada por tratamento docomposto [11] com um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido trifluoroa-cético) em um solvente. Exemplos do solvente incluem qualquer solventeinerte que não interrompe a reação acima mencionada, tal como um álcool,um hidrocarboneto alifático halogenado, um éster, um éter ou um ácido or-gânico, ou uma mistura destes. A reação pode ser efetuada sob resfriamentoa aquecimento, preferivelmente sob resfriamento com gelo à temperaturaambiente.
Entre os compostos intermediários [li-A], um composto em que Xé átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre, e Y é um grupo da fórmula:-CH2-, a saber, um composto da seguinte fórmula [ll-b]:
<formula>formula see original document page 50</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, pode serpreparado por, por exemplo, (i) submetimento do composto [ll-a] a reação deredução de grupo 3-carbonil, ou (ii) submetimento do composto [5] à reaçãode redução de grupo 3-carbonila, seguido por tratamento do produto na mes-ma maneira conforme descrita na Etapa A1-3 para reduzir o grupo nitro noAnel A.
A redução do grupo 3-carbonila no composto [ll-a] ou o compos-to [5] pode ser efetuada em um solvente na presença de um agente de redu-ção. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que não inter-rompe a reação acima mencionada, tal como um éter. O agente de reduçãopode ser complexo de borano-dimetilsulfeto, diborano, complexo de borano-tetraidrofurano, complexo de borano-1,4-oxatian, complexo de borano-dimetilanilina, complexo de borano-4-metilamorfolina, hidreto de lítio alumí-nio, e similares. O agente de redução pode ser usado em uma quantidadede 0,5 a 5 mois, preferivelmente 1 a 3 mois por um mol do composto [ll-a] ouo composto [5]. A reação pode ser efetuada sob resfriamento a aquecimen-to, preferivelmente a -10°C a um ponto de ebulição da mistura de reação.
Entre os compostos intermediários [ll-A], um composto no qual Xé átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre, e Y é um grupo da fórmula: -CH(R5)-, R5 é um grupo alquila, ou um grupo arila opcionalmente substituído,e Q é uma ligação simples, ou um grupo alquenileno, a saber, um compostoda seguinte fórmula [ll-c]:
<formula>formula see original document page 51</formula>
no qual R51 é um grupo alquila, ou um grupo arila opcionalmente substituído,Q1 é uma ligação simples, ou um grupo alquenileno, e os outros símbolossão os mesmos conforme definidos acima, pode ser preparado, por exem-plo, por (i) reação do composto acima [1] com um composto da fórmula [12]:
<formula>formula see original document page 51</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, sob a mes-ma condição conforme descrito na Etapa A1-1 acima para dar um compostoda fórmula [13]:no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, (ii) reduçãodo composto [13] para dar um composto da fórmula [14]:
<formula>formula see original document page 52</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, (iii) reaçãodo composto [14] com um composto da fórmula [4aa]:
Ar-Q1-Za [4aa]
no qual Za é um átomo de halogênio, e os outros símbolos são os mesmosconforme definidos acima, para dar um composto da fórmula [15]:
<formula>formula see original document page 52</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, e (iv) trata-mento do composto [15] na mesma maneira conforme descrito na Etapa A1-3 acima.
O esquema de reação acima do composto imina cíclico [13] po-de ser efetuado em um solvente na presença de um agente de redução. E-xemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte que não interrompe areação acima mencionada, tal como um hidrocarboneto alifático halogenado,um éter, em éster, uma amida, um álcool, água, ou uma mistura destes. En-tre eles, diclorometano, dicloroetano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, me-tanol, etanol ou propanol é preferível. O agente de redução pode ser um hi-dreto de metal, tal como borohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio,cianoborohidreto de sódio, e similares. O agente de redução pode ser usadoem uma quantidade de 0,5 a 5 mois, preferivelmente 0,5 a 1 mol por um moldo composto [13]. A reação pode ser efetuada sob resfriamento a aqueci-mento, preferivelmente sob resfriamento com gelo à temperatura ambiente.Além disso, o composto [14] pode ser também preparado pelo submetimentodo composto [13] a hidrogenação catalítica na presença de um catalisadorde metal de transição. Tal catalisador de metal de transição pode ser palá-dio-carbono, platina-carbono, óxido de platina, Níquel de Raney, e similares.A reação do composto [14] com o composto [4aa] pode ser efe-tuada em um solvente na presença de uma base e um catalisador de metalde transição. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente inerte quenão interrompe a reação acima mencionada, tal como um hidrocarbonetoaromático, um álcool, um éter, uma amida, dimetilasulfóxido, ou uma misturadestes. Entre eles, tolueno ou terc-butanol é preferível. A base pode ser a-quela mencionada, tal como um carbonato de metal alcalino, um fosfato demetal alcalino, um alcóxido de metal alcalino, e similares. Entre eles, carbo-nato de césio é preferível. O catalisador de metal de transição pode ser ace-tato de paládio, tris(dibenzilaidenoacetona)dipaládio, dicloro-bis(trifenilafosfina)paládio, e similares. Se requerido, um ligante, tal como umcomposto de fosfina (por exemplo, trifenilfosfina, 2-diciclohexilfosfino-2,,4,,6'-triispropil-1,1 '-bifenila, e similares), pode ser adicionado ao sistema de rea-ção. No processo de reação acima mencionado, o composto [4aa] pode serusado em uma quantidade de 1 a 2 mois, preferivelmente 1 a 1,5 mois porum mol do composto [14]. A base pode ser usada em uma quantidade de 1 a2 mois, preferivelmente 1 a 1,5 mois por um mol do composto [14]. O catali-sador de metal de transição ou o ligante podem ser usados em uma quanti-dade de 0,001 a 0,1 mol, preferivelmente 0,005 a 0,01 mol por um mol docomposto [14]. A reação pode ser efetuada à temperatura ambiente a sobaquecimento, preferivelmente sob aquecimento.
Entre os compostos intermediários [ll-A], um composto em que Xé um grupo da fórmula: -N(R4)-, e Y é um grupo da fórmula: -C(=0)-, a sa-ber, um composto da fórmula [II-e]:
<formula>formula see original document page 53</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, pode serpreparado de acordo com a maneira descrita no seguinte esquema de reação C.Esquema de Reação C1:
<formula>formula see original document page 54</formula>
No esquema de reação acima, os símbolos são os mesmos con-forme definidos acima.
Etapa C1-1:
A reação do composto [17] com o composto [2] pode ser efetua-da na mesma maneira conforme descrita na Etapa A1-1 acima mencionada.Por outro lado, o composto [18] pode ser também preparado por tratamentode um composto da fórmula [17a]:
<formula>formula see original document page 54</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, e o compos-to [2] na mesma maneira conforme descrita na Etapa de reação A1-1 acimapara obter um composto da fórmula [18a]:
<formula>formula see original document page 54</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, e, em segui-da, tratamento do composto [18a] com ácido nítrico em um solvente (por e-xemplo, ácido sulfúrico concentrado).Etapa C1-2:
A reação do composto [18] com o composto [4a] ou o composto[4b] pode ser efetuada na mesma maneira conforme descrita na Etapa A1-2acima mencionada.
Etapa C1-3:
O esquema de reação acima do composto [1S] pode ser efetua-do na mesma maneira conforme descrita na Etapa A1-3 acima mencionada.
Etapa C1-4:
O esquema de reação acima do composto [18] pode ser efetua-do na mesma maneira conforme descrita na Etapa A1-3 acima mencionada.
Etapa C1-5:
A reação do composto [20] com o composto [4a] ou o composto[4b] pode ser efetuada na mesma maneira conforme descrita na Etapa A1-2acima mencionada.
Entre os compostos intermediários [ll-A], um composto em que Yé um grupo da fórmula: -C(=S)-, a saber, um composto da fórmula [II-f]:
<formula>formula see original document page 55</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, pode serpreparado por, por exemplo, reação de um composto da seguinte fórmula [II-
<formula>formula see original document page 55</formula>
no qual símbolos são os mesmos conforme definidos acima, com um agentede tionação na mesma maneira conforme descrita no Método C.
O composto intermediário da seguinte fórmula [II-A3]:
<formula>formula see original document page 55</formula>no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, pode serpreparado em uma maneira conforme descrita no seguinte esquema de reação D1.
Esquema de Reação D1:
<formula>formula see original document page 56</formula>
No esquema de reação acima, os símbolos são os mesmos con-forme definidos acima.
Etapa D1-1:
O esquema de reação acima do composto [44] pode ser efetua-do em um solvente na presença de um agente de redução. Exemplos dosolvente incluem qualquer solvente inerte que não interrompe a reação aci-ma mencionada, tal como um éter incluindo tetraidrofurano, e similares. Oagente de redução pode ser hidreto de diisobutilalumínio, e similares. O a-gente de redução pode ser usado em uma quantidade de 2 a 7 mois, preferi-velmente 4 a 5 mois por um mol do composto [44]. A reação pode ser efetu-ada a -78°C a 0°C, preferivelmente a -78 a -50°C.
Etapa D1-2:
A reação do composto [54] com o composto [74] pode ser efetu-ada em um solvente na presença de um reagente de ativação. Exemplos dosolvente incluem qualquer solvente inerte que não interrompe a reação aci-ma mencionada, tal como um hidrocarboneto aromático incluindo tolueno,um éter, incluindo tetraidrofurano, e similares. O reagente de ativação podeser cianometileno tri-n-butilfosfanato, cianometileno trimetilafosfolano, e simi-lares. Na presente reação, o composto [74] pode ser usado em uma quanti-dade de 1 a 5 mois, preferivelmente 1,5 a 2 mois por um mol do composto[54]. O reagente de ativação pode ser usado em uma quantidade de 1 a 5mols, preferivelmente 1,5 a 2 mols por um mol do composto [54]. A reaçãopode ser efetuada à temperatura ambiente a 100°C, preferivelmente a 50 a80°C.
Etapa D1-3:
A reação do composto [64] com o composto [4a] ou o composto[4b] pode ser conduzida na mesma maneira conforme descrita na Etapa A1-2 acima.
O composto intermediário [ll-E] da presente invenção pode serpreparado em uma maneira conforme descrita no seguinte esquema de rea-ção E1.
Esquema de Reação E1:
<formula>formula see original document page 57</formula>
No esquema de reação acima, os símbolos são os mesmos con-forme definidos acima.
Etapa E1-1:
A reação do composto [45] com o composto [4a] ou o composto[4b] pode ser conduzida na mesma maneira conforme descrita na Etapa A1-2 acima.
Etapa E1-2:
A reação do composto [55] com o composto [10] pode ser con-duzida na mesma maneira conforme descrita na Etapa B1-3 acima.
Etapa E1-3:
A remoção do grupo de proteção do composto [65] pode serconduzida na mesma maneira conforme descrita na Etapa B1-4 acima.Etapa E1-4:
A reação do composto [85] com o composto [a] pode ser condu-zida na mesma maneira conforme descrita no Método A acima.
O composto intermediário [ll-B] na presente invenção pode serpreparado por, por exemplo, (i) tratamento do composto [ll-A] acima com umagente de diazotização (por exemplo, um sal de nitrito, tais como nitrito desódio, nitrito de potássio) em uma solução de haleto de hidrogênio (por e-xemplo, ácido clorídrico) para obter um sal de diazônio correspondente, e,em seguida, (ii) reação (sulfonilação) de referido sal de diazônio com dióxidode enxofre ou um sal de sulfito de hidrogênio (por exemplo, sulfito de sódiohidrogênio, sulfito de potássio hidrogênio) em um solvente na presença decobre ou seu sal (por exemplo, cloreto de cobre(ll), sulfato de cobre).
Exemplos do solvente usado na diazotização acima (i) incluemqualquer solvente inerte que não interrompe a reação, tais como, ácido acé-tico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou uma mistura de água e tal solvente.O agente de diazotização pode ser usado em uma quantidade de 1 a 5 mois,preferivelmente 1 a 2 mois por um mol do composto [ll-A]. A reação pode serefetuada sob resfriamento a sob aquecimento, preferivelmente sob -10°C àtemperatura ambiente.
Exemplos do solvente usado na sulfonilação acima (ii) incluemqualquer solvente inerte que não interrompe a reação, tais como ácido acéti-co, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou uma mistura de água e tal solvente. Ocobre ou um sal deste pode ser usado em uma quantidade de 0,1 a 5 mois,preferivelmente 0,1 a 2 mois por um mol do produto na diazotização. O dió-xido de enxofre ou um sal de sulfito de hidrogênio pode ser usado em umaquantidade de 1 a 20 mois, preferivelmente 1 a 5 mois por um mol do produ-to na diazotização. A reação pode ser efetuada sob resfriamento a sob a-quecimento, preferivelmente sob -10°C à temperatura ambiente.
Cada um dos materiais de partida ou compostos intermediáriosincluindo o composto [a] e similares nas reações acima (reações descritasnos Métodos AaD, Métodos A e Esquema de Reação A1 a E1) é um com-posto conhecido ou um composto que pode ser preparado de um materialconhecido usando-se procedimento sintético convencional na química orgâ-nica.
Entre os compostos acima mencionados [ll-A] ou seus compos-tos precursores da seguinte fórmula [III]:
<formula>formula see original document page 59</formula>
no qual os símbolos são os mesmos conforme definidos acima, um compos-to da fórmula [ii]:
<formula>formula see original document page 59</formula>
no qual o Anel A2 é um anel benzeno opcionalmente substituído por, diferen-tes de R00, um a dois grupo(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, eum grupo alquilóxi, R00 é um grupo nitro ou um grupo amino, um de R22 e R32é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila e o outro é um grupo alquila,um grupo fenila, ou um grupo halogenofenila, Xb é um átomo de oxigênio ouum átomo de enxofre, Yb é um grupo da fórmula: -C(=0)- ou -CH(R52)-, R52 éum átomo de hidrogênio, ou um grupo fenila, Ar2 é um grupo fenila opcio-nalmente substituído por um a três grupo(s) selecionado(s) de um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo trialogeno alquila, eum grupo alquilenodióxi opcionalmente substituído por um a dois átomo dehalogênio(s) e os outros símbolos são os mesmos conforme definidos acimaé útil como um intermediário sintético, e também mostra uma alta afinidade areceptores esteróides nucleares, tais como receptor de mineralocorticóide(MR), receptor de glicocorticóide (GR), receptor andrógeno (AR), e similares.
Por exemplo, em um ensaio de residência com uso de formaderivada de receptor de mineralocorticóide (MR) de rim de rato e 3H-aldosterona, 6-cloro-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil- 7-nitro-2H-1,4-benzoxizin-3(4H)-ona ou 4-(4-flúor-2,6-dimetilafenil)-6-iodo-2,2- dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxizin-3(4H)-ona, mostrou um valor Ki menor do que 10 μΜ em ligaçãode 3H-aldosterona a MR.
Por outro lado, em um ensaio de residência com o uso de formaderivada de receptores de glicocorticóide (GR) de fígado de rato e 3H-dexametazona, cada um dos seguintes compostos, 4-(4-fluorofenil)-7-nitro-2-fenil-2H-1,4-benzoxizin-3(4H)-ona,
4-benzil-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxizin-3(4H)-ona,
4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-3-fenil-2H-1,4-benzoxizin-3(4H)-ona,
4-(4-flúor-3-metilafenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxizin-3(4H)-ona,
2,2-dimetil-7-nitro-4-[(E)-2-fenilavinil]-2H-1,4-benzoxizin-3(4H)-ona,
4-benzil-2-(4-dorofenil)-7-nitro-2H-1,4-benzoxizin-3(4H)-ona,
7-amino-4-benzil-2-(4-clorofenil)-7-nitro-2H-1,4-benzoxizin-3(4H)-ona e
4-(3-trifluorometil-4-metilafenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxizin-3(4H)-ona, mostrou um valor Ki menor do que 10 μΜ em inibiçãode 3H-dexametazona a GR.
Além disso, em um ensaio de residência com o uso de formaderivada de receptores andrógenos (AR) de próstata de rato e 3H-metilatrienorona, 7-amino-4-(3,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxi-zin-3(4H)-ona, mostrou um valor Ki menor do que 10 μΜ na inibição de 3H- meti-Iatrienorona a AR. Cada ensaio de ligação foi conduzido em uma maneirasimilar conforme o procedimento descrito em The Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics, 1987;240:p.650 - 656.
A partir dos resultados do ensaio acima mencionado, o compos-to [ii], ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser útil como umIigante para os receptores (um modulator da atividade do receptor) e, portan-to, útil como um agente para profilaxia ou tratamento de um Iigante de doen-ça associada ao receptor de esteróide.
Através de toda presente descrição e reivindicações, o "halogê-nio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo, a "alquila" significa uma alquila decadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente 1a 4 átomos de carbono, o "alcóxi" significa um alcóxi de cadeia reta ou rami-ficada tendo 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de car-bono, a "alcanoíla" significa uma alcanoíla de cadeia reta ou ramificada ten-do 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 5 átomos de carbono, a"alquenila" significa uma alquenila de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 12átomos de carbono, preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono, o "alquileno"significa um alquileno de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos decarbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, o "alquenileno" significaum alquenileno de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono,preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono, o "alquilenodióxi" significa um al-quilenodióxi de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono,preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, a "cicloalquila" significa uma ciclo-alquila tendo 3 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 8 átomos decarbono, a "cicloalquenila" significa uma cicloalquenila tendo 3 a 8 átomosde carbono, preferivelmente 3 a 7 átomos de carbono, e a "aralquila" signifi-ca uma aralquila tendo 7 a 16 átomos de carbono (uma C6-10 aril-C^e alquil),preferivelmente 7 a 10 átomos de carbono (uma Ce aril-Ci-4 alquil).
EXEMPLOS
O composto objeto da presente invenção obtido em cada um dosprocessos acima mencionados é exemplificado em maiores detalhes pelosseguintes Exemplos, mas não devem ser construídos para serem Iimitantesa estes.
Exemplo 1
A uma solução de 7-amino-2,2-dimetil-4-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência 1(3), 50mg) em clorofórmio (2 mL) foram adicionados gota a gota sucessivamentemetanossulfonila cloreto (22 μL) e piridina (30 uL) sob resfriamento com ge-lo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. À mistura dereação foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e amistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada sucessi-vamente com água, solução de HCI 10% e salmoura, seca sobre sulfato desódio, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por croma-tografia de coluna em NH-sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila =1/1 -> acetato de etil) para dar N-(2,2-dimetil-3-oxo-4-fenil- 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)metanossulfonamida (55 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 347 [M+H]+
Exemplos 2 a 38
Os materiais correspondentes foram tratados na mesma maneiraconforme descrito no Exemplo 1 para dar os compostos mostrados nas se-guintes Tabelas 1 a 8.
Tabela 1
<table>table see original document page 62</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Tabela 3
<table>table see original document page 63</column></row><table>Tabela 4
<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>Tabela 8
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Exemplo 39
7-Amino-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência 7(4), 113 mg) foi tra-tada da mesma maneira conforme descrito no Exemplo 1 para dar N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3oxo-3,4dihidro-2H-piridp[3,2-b][1,4oxazin-7-ila]metanossulfonamida (98 mg) como cristais incolores.
EM(APCI) m/z: 366 [M+H]+
Exemplo 40
A uma solução de N-[4-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (composto obtido noExemplo 14, 40 mg) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota so-lução de boro tribrometo-diclorometano (a 1,0 M, 0,32 mL) sob resfriamentoem banho de acetona gelada seca. A mistura de reação foi agitada à tempe-ratura ambiente por 5,5 horas, e a esta foi adicionada a uma solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com clorofórmio, e acamada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio econcentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 4/1 -» 3/7) pa-ra dar N-[4-(4-hidroxifenil)-2,2-dimetil-3-oxo- 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (35 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 363 [M+H]+
Exemplo 41
(1) A uma solução de 7-amino-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência 15,50 mg) em ácido acético (465 pL)/ácido clorídrico concentrado (570 μΐ_) foiadicionada uma solução de nitrito de sódio (13,3 mg) em água (115 pL) sobresfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por1,5 hora. À mistura de reação foi adicionada uma mistura de hidrogênio sulfi-to de sódio (182 mg), cloreto de cobre (II) (23.5 mg), ácido acético (225 pL),e ácido clorídrico concentrado (115 pL) na mesma temperatura, e a misturafoi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após resfriamento com gelo,a mistura de reação foi gradualmente derramada a água com ice (15 mL), eextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secasobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo para dar 4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-cloreto de sulfonila bruto.
(2) A uma suspensão do composto obtido na etapa (1) acima emclorofórmio (2 mL) foi adicionada uma solução aquosa de 40% de metilamina(1 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura am-biente por 1 hora. À mistura de reação foi adicionado clorofórmio, lavadacom água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente;n-hexano/acetato de etila = 9/1 1/1) para dar 4-(4-fluorofenil)-N,2,2-trimetil- 3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida (31 mg) comoum pó incolor.
EM(APCI) m/z: 365 [M+H]+
Exemplo 42
7-Amino-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência 28(3), 124 mg) foi tratadada mesma maneira conforme descrito no Exemplo 1 para dar N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-7-ilajmetanossulfonamida (149 mg) como um pó rosa.
EM(APCI) m/z: 381 [M+H]+
Exemplo 43
Uma mistura de acetato de paládio (1,3 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropil-1,1 '-bifenila (7.2 mg), ácido fenilborôni-co (0,9 mg) e terc-butanol (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 20minutos sob atmosfera de argônio. À mistura de reação foram adicionadosN-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (composto obtido no Exemplo 13, 60 mg), carbo-nato de potássio (62 mg), terc-butila carbamato (35 mg) e terc-butanol (5mL), e a mistura foi refluxada por 3 horas. À mistura de reação foram adicio-nalmente adicionados acetato de paládio (1.3 mg), 2-diciclohexilfosfino-2,,4,,6'-triisopropil-1,1 '-bifenila (7.2 mg), carbonato de potássio (62 mg) ecarbamato de terc-butila (35 mg), e a mistura foi adicionalmente refluxadapor 20 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com acetatode etila, e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura, secasobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetatode etila = 4/1 3/7) para dar terc-butila (5-{2,2-dimetil-7-[(metilasulfonil)amino]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-2-fluorofenil)(83 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 497 [M+NH4]+
Exemplo 44
A uma solução do composto obtida no Exemplo 43 (72 mg) emclorofórmio (5 mL) foi adicionada solução de HCI-acetato de etila 4N (10mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 9 horas. À misturade reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato desódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/1 -> 9/1) para dar N-[4-(3-amino-4-fluorofenil)-2,2- dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (40 mg) comoum pó incolor.
EM(APCI) m/z: 380 [M+H]+
Exemplo 45
6-Amino-1 -(4-fluorofenil)-3,3-dimetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência 29(4), 62 mg) foi tratada damesma maneira conforme descrito no Exemplo 1 para dar N-[1-(4-fluorofenil)-3,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinoxalin-6-ila]metanossulfonamida (55 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 364 [M+H]+
Exemplo 46
A uma suspensão de N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (composto of Exemplo9, 182 mg) em dioxano (10 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (202mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e, em se-guida, agitada a 40°C por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com clo-rofórmio e a mistura foi filtrada através de uma almofada de NH-sílica e la-vada com acetato de etila. O filtrado e as lavagens foram combinadas e con-centradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 19/1 -» 3/2) paradar N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-tioxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (25 mg) como um pó amarelo.
EM(APCI) m/z: 381 [M+H]+
Exemplo 47
(1) carbamato de terc-butila [(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)- metilj(metilasulfonil) (composto obtido no Exemplo de
Referência 48(2), 200 mg) e 4-flúor ácido fenilborônico (146 mg) foram trata-dos da mesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(2)para dar carbamato de terc-butila {[4-(4-fluorofenil)-2,2- dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metil}(metilasulfonila) (50 mg) como um póincolor.
EM(APCI) m/z: 479 [M+H]+
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (50 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo 44 para dar N-{[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metil}metanossulfonamida (19 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 379 [M+H]+
Exemplo 48
A uma solução de ácido sulfúrico a 3M (4 pL) e 36% de soluçãode formamida (9,5 mg) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionada uma sus-pensão de N-[4-(3-amino-4-fluorofenil)-2,2- dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (composto obtido no Exemplo 44; 20mg) e borohidreto de sódio (1 mg) em tetraidrofurano (3 mL) sob resfriamen-to em banho de gelo/NaCI, e a mistura foi agitada à temperatura ambientepor 1 hora. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e con-centrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 7/3 -> 3/7) para dar N-{4-[3-(dimetilaamino)-4-fluorofenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il}metanossulfonamida (10 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 408 [M+H]+
Exemplos 49 a 106
Os materiais correspondentes foram tratados da mesma maneiraconforme descrito no Exemplo 1 para dar compostos mostrados nas seguin-tes Tabelas 9 a 16.<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table>
Exemplos 107 a 113
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo 41 para dar compostos mos-trados na seguinte Tabela 17.
Tabela 17
<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>
Exemplo 114
A uma solução de isocianato de clorossulfonila (99 mg) em te-traidrofurano (2 mL) foi adicionado gota a gota tetraidrofurano (0,5 mL) con-tendo água (13 mg) sob resfriamento em gelo banho de seco/acetona, e amistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. À mistura de rea-ção foram adicionados 4-(4-fluorofenil)-7-amino-2,2-dimetil-3,4-dihidro- 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência 14;100 mg) e trietilamina (97 pL), e a mistura foi agitada na mesma temperaturapor 0,5 hora e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de re-'ação foi adicionado água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A,camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 9/1 —> 2/1) e triturado com dietilaéter para dar N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]sulfamida(11 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 366 [M+H]+
Exemplo 115
N-[4-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (composto obtido no Exemplo 55;;30 mg) foi tratada da mesma maneira conforme descrito no Exemplo 40 paradar N-[4-(4-flúor-3-hidróxi-fenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3)4-díhidro-2H-1,4-benzo-xazin-7-ila]metanossulfonamida (17 mg) como cristais incolores.
EM(APCI) m/z: 381 [M+H]+
Exemplo 116
A uma solução de N-[4-(3-amino-4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (composto obtidono Exemplo 44; 13 mg) e piridina (5,5 μΙ_) em diclorometano (5 mL) foi adi-cionado cloreto de acetila (3,6 μΙ_) sob resfriamento com gelo, e a mistura foiagitada na mesma temperatura por 1 hora. A mistura de reação foi purificadapor cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; clorofórmio para cloro-fórmio/metanol (9/1), e triturada com diisopropiléter para dar N-(5-{2,2-dimetil-7-[(metanossulfonil)amino]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}-2-fluorofenil)acetamida (10 mg) como um pó amarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 422 [M+H]+
Exemplo 117
N-[4-(4-Fluorofenil)-6-metóxi-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (composto obtido no Exemplo 101;56 mg) foi tratada da mesma maneira conforme descrito no Exemplo 40 paradar N-[4-(4-fluorofenil)-6-hidróxi-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (30 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 381 [M+H]+
Exemplo 118
(1) Carbamato de terc-butila [7-amino-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ila] (composto obtido no E-xemplo de Referência 50(4); 500 mg) foi tratado da mesma maneira confor-me descrito no Exemplo 1 para dar carbamato de terc-butila {4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-[(metilasulfonil)amino]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il} (555 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 497 [M+NH4]+
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (525 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo 44 para dar N-[6-amino-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (165 mg) como um pó amarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 380 [M+H]+
Exemplo 119
A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência49(4) (60 mg) em ácido trifluoroacético (5 mL)-clorofórmio (1 mL) foi adicio-nado trietilassilano (93 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambientepor 3 horas e a 50°C por 24 horas. À mistura de reação foi adicionado trieti-Iasilano (93 mg), e a mistura foi agitada a IQ0C por 24 horas. A esta foi adi-cionalmente adicionado trietilasilano (185 mg), e a mistura foi agitada a 70°Cpor 40 horas. Após resfriamento, à mistura de reação foi adicionada água, ea mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadasucessivamente com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e con-centrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emNH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel; solvente; n-hexano/acetato de etila= 4/1 to 1/1) para dar N-[1-(4-fluorofenil)-3,3-dimetil- 2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila]metanossulfonamida (36 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 363 [M+H]+
Exemplo 120
(1) A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referên-cia 57(2) (100 mg) em clorofórmio (15 mL) foram adicionados 10% paládio-carbono (75 mg, teor de água: ca. 50%) e uma gota de ácido clorídrico con-centrado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob pressão atmos-férica de gás hidrogênio por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com 1,2-dimetoxietano e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 7-amino-2-flúor-4-(4-fluorofenil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona hidrocloreto como umproduto bruto.
(2) O composto obtido na etapa (1) acima foi tratado da mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 1 para dar N-[2-flúor-4-(4-fluorofenil)-3-ΟΧΟ-3,4-dihidro- 2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (9 mg) comoum pó incolor.
Exemplos 121 a 162
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo 1 para dar compostos mos-trados nas seguintes Tabelas 18 a 23.
Tabela 18
<table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>
Exemplo 163
A uma solução benzoato de 2-οΙθΓθ-5-{2,2-ςΙ^βΙΐΙ-7-[(metilasulfonil)amino]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}benzila(composto obtido no Exemplo 141; 80 mg) em tetraidrofurano (3 mL)-metanol (3 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N(0,39 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma tem-peratura por 8 horas. A mistura de reação foi acidificada com uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de amônia, e a mistura foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato demagnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila =7/3 -»· 2/3), e triturada com diisopropiléter/n-hexano (1/1) para dar N-{4-[4-cloro-3-(hidroximetil)fenil]-2,2- dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (39 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 411 [M+H]+
Exemplo 164
Benzoato de 4-{2)2-dimetil-7-[(metilasulfonil)amino]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il}benzila (composto obtido no Exemplo 140;120 mg) foi tratado da mesma maneira conforme descrito no Exemplo 163para dar N-{4-[4- (hidroximetil)fenil]- 2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il}metanossulfonamida (88 mg) como um pó incolor.EM(APCI) m/z: 377 [M+H]+
Exemplo 165
A uma solução de N-[2,2-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (composto obtido noExemplo 146; 240 mg) em metanol (5 mL)-tetraidrofurano (5 mL) foi adicio-nado 10% de paládio-carbono (100 mg), e a mistura foi agitada à temperatu-ra ambiente sob pressão atmosférica de hidrogênio por 2 horas. A misturade reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar N-[4-(3-aminofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]- metanos-sulfonamida como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 362 [M+H]+
Exemplos 166 a 177
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo 1 para dar compostos mos-trados nas seguintes Tabelas 24 a 25.
Tabela 24
<table>table see original document page 87</column></row><table>Tabela 25
<table>table see original document page 88</column></row><table>
Exemplo 178
A uma solução de N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-5-vinil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (composto obtidono Exemplo 156, 200 mg) em etanol (20 mL) foi adicionado 10% de paládio-carbono (teor de água: ca. 50%, 200 mg), e a mistura foi agitada sob pres-são atmosférica de hidrogênio à temperatura ambiente por 20 horas. A mis-tura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita, e o filtrado foiconcentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografiade coluna em sílicá-gel (Solvente; clorofórmio —> clorofórmio/acetato de etila= 10/1) para dar N-[5-etil-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin- 7-ila]metanossulfonamida (209 mg) como um pó incolor.
EM(APCI)m/z; 393 [M+H]+Exemplo 179
A uma solução de N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-5-vinil-3,4-dihidro- 2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (composto obtidono Exemplo 156, 200 mg) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado a 10 M decomplexo de borano-dimetilsulfeto em tetraidrofurano (0,03 mL) sob resfria-mento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas.A esta foi adicionalmente adicionado o complexo de borano-dimetilsulfetoem tetraidrofurano (0,03 mL) a 10M, e a mistura foi agitada por 15 horas. Àmistura de reação foram adicionados sucessivamente tetraidrofurano (5 mL),uma solução aquosa de 30% de peróxido de hidrogênio (0,6 mL) e uma so-lução aquosa de hidróxido de sódio (0,77 mL) a 2N, e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi derramada a umasolução aquosa saturada de cloreto de amônia, e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secasobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel (Solvente; clorofórmio ->clorofórmio/acetato de etila = 100/0 -+0/100) para dar N-[4-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (113 mg) como um pó incolor.
EM(APCI)m/z; 409 [M+H]+
Exemplo 180
A uma solução de 7-amino-4-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-2H- 1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Re-ferência 175(3), 117 mg) e piridina (0,12 mL) em diclorometano (5 mL) foiadicionado gota a gota metanesulfonila cloreto (0,085 mL) sob resfriamentocom gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. À mis-tura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de só-dio, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol(4 mL), e a solução foi refluxada por 15 horas. A mistura de reação foi con-centrada a vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (Solvente; clorofórmio clorofórmio/metanol = 85/15)para dar N-[4-(4-fluorofenil)- 5-(metoximetil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida como um pó amarelo pálido (40mg, EM(APCI)m/z; 409 [M+H]+) e N-[4-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida comoum pó marrom pálido (52 mg, EM(APCI)m/z; 409 [M+H]+), respectivamente.
Exemplos 181 a 196
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo 1 para dar compostos mos-trados nas seguintes Tabelas 26 a 27.
Tabela 26
<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>
Exemplo 197
Benzoato de 2-cloro-5-{5-flúor-2,2-dimetil-[(metilasulfonil)amino]-3-0X0-2,3-dihidro- 4H-1,4-benzoxazin-4-il}benzila (composto obtido no E-xemplo 183, 128 mg) foi tratado da mesma maneira conforme descrito noExemplo 163 para dar N-{4-[4-cloro-3-(hidroximetil)-fenil]-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida (28 mg) co-mo um pó amarelo pálido.
EM(APCI)m/z; 429/431 [M+H]+
Exemplos 198 a 207
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo 1 para dar compostos mos-trados na seguinte Tabela 28.
Tabela 28
<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table>
Exemplo 208
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo 1 para dar N-[4-(4-fluorofenil)-2-metil-3-oxo-2-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ilajmetanossulfonamida como um pó incolor.
EM(APCI)m/z: 427 [M+H]+
Exemplos 209 a 214
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo 1 para dar compostos mos-trados na seguinte Tabela 29.
Tabela 29
<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>
Exemplo de Referência 1
(1) A uma suspensão de fluoreto de potássio (4,71 g) em N1N-dimetilaformamida (40 mL) foi adicionado 2-amino-5-nitrofenol (5,00 g), e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À uma suspensão foiadicionada gota a gota uma solução de etila a-bromoisobutirato (6,33 g) emN,N-dimetilaformamida (10 mL) sobre um período de 20 minutos, e a misturafoi agitada a 60°C por 20 horas. Após resfriamento, à mistura de reação foiadicionada água fria, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de HCI 10% HCI,água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O re-síduo resultante foi suspenso em acetato de etila, e os precipitados foramcoletados por filtração e lavados com acetato de etila para dar 2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (2,80 g) como um pó marrom pálido.ESI-EM m/z: 221 [M-H]"
(2) A uma suspensão do composto obtido na etapa (1) acima(600 mg) em diclorometano (12 mL) foram adicionados ácido fenilborônico(659 mg), acetato de cobre(ll) (589 mg) e pó de peneiras moleculares 4A(600 mg), e a esta foi adicionada trietilamina (753 μί). A mistura foi vigoro-samente agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reaçãofoi filtrada e o resíduo foi lavado com clorofórmio. O filtrado e as lavagensforam combinados, concentrados a vácuo e purificados por cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 9/1) para dar 2,2;-dimetil-7-nitro-4-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (755 mg) como um sólidoamarelo pálido.EM(APCI) m/z: 316 [M+NH4]+
(3) A uma suspensão do composto obtido η etapa (2) acima (150mg) em etanol (6 mL) foi adicionado dihidrato de cloreto de estanho (II) (567mg), e a mistura foi agitada a 80°C por 3 horas. Após resfriamento, à misturade reação foram adicionados uma solução aquosa saturada de bicarbonatode sódio e acetato de etila, e a mistura foi agitada à temperatura ambientepor 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada celita, eo filtrado foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (sol-vente; n-hexano/acetato de etila = 4/1) para dar 7-amino-2,2-dimetil-4-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (113 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 269 [M+H]+
Exemplo de Referência 2
(1) A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referên-cia 1(1) (200 mg) em N,N-dimetilaformamida (3 mL) foi adicionado hidreto desódio (60% de dispersão em óleo mineral, 43 mg) sob resfriamento com ge-lo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora. À mistura dereação foi adicionado gota a gota brometo de benzila (128 μί) sob resfria,-mento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horaslÀ mistura de reação foi adicionada água fria, e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água esalmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (sol-vente; n-hexano/acetato de etila = 9/1 4/1) para dar 4-benzil-2,2-dimetil-7i·nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (216 mg) como um pó amarelo.
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (150 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar7-amino-4-benzil-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (102 mg) comoum pó incolor.
EM(APCI) m/z: 283 [M+H]+Exemplo de Referência 3
(1) A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referên-cia 1(1) (500 mg) em tetraidrofurano (7 mL)-metanol (5 mL) foi adicionado10% de paládio-carbono (100 mg, teor de água: ca. 50%), e a mistura foiagitada durante toda noite à temperatura ambiente sob pressão atmosféricade hidrogênio. Os insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foiconcentrado a vácuo para dar 7-amino-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (429 mg) como um sólido rosa pálido.
EM(APCI) m/z: 193 [M+H]+
(2) Uma mistura do composto obtido na etapa (1) acima (43 mg),2-bromo-5-fluoropiridina (79 mg), iodeto de cobre(l) (4.3 mg), fosfato de po-tássio (96 mg) e Ν,Ν'-dimetiletilenodiamina (5 pL) foi agitada em dioxano (2mL) a 110°C por 3 horas sob atmosfera de argônio. À mistura de reação fo-ram adicionados iodeto de cobre (I) (12,9 mg) e Ν,Ν'-dimetiletilenodiamina(15 μL), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 0,5 hora. Apósresfriamento, à mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraí-da com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secasobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 9/1 -> 1/1) para dar 7-amino-4-(5-fluoropiridin-2-ila)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona (55 mg) como um pó laranjapálido.
EM(APCI) m/z: 288 [M+H]+
Exemplo de Referência 4
(1) Os materiais de partida correspondentes foram tratadosda mesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(1) paradar 7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (ESI-EM m/z: 193 [M-H]'), e, emseguida, o composto foi tratado da mesma maneira conforme descrito noExemplo de Referência 3(1) para dar 7-amino-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onacomo um pó marrom pálido.
EM(APCI) m/z: 165 [M+H]+
(2) A uma solução do composto obtido na etapa (1) acima (200mg) ém Ν,Ν-dimetilaformamida (3 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60%de dispersão em óleo mineral, 59 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistu-ra foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. À mistura de reaçãofoi adicionado gota a gota brometo de benzila (160 μΙ_) sob resfriamento comgelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À misturade reação foi adicionada água fria, e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura,seca sobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 5/1 -» 1/1) para dar 7-amino-4-benzil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (221 mg) como um pó amarelo.
EM(APCI) m/z: 255 [M+H]+
Exemplo de Referência 5
(1) A uma suspensão de 2-amino-5-nitrofenol (3,00 g) em N,N-dimetil-formamida (30 mL) foi adicionado fluoreto de potássio (3,40 g), e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, e a esta foi adi-cionado 2-bromo-2- metilapropiofenona (4,42 g). A mistura foi agitada à tem-peratura ambiente por 0,5 hora, a 60°C por 20 horas, e a 80°C por 3 dias.Após resfriamento, à mistura de reação foi adicionada água fria, e a misturafoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessiva-mente com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada avácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila =10/1) para dar 2,2-dimetil-7-nitro-3-fenil-2H-1,4- benzoxazina (3.65 g) como um pó amarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 283 [M+H]+
(2) A uma suspensão do composto obtido na etapa (1) acima(1,50 g) em metanol (15 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (0,20 g) sobresfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por Ihora. À mistura de reação foi adicionada um solução aquosa saturada debicarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A cama-da orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura, seca sobresulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi trituradocom dietiléter-n-hexano, e os precipitados foram coletados por filtração paradar 2,2-dimetil-7-nitro-3-fenil-3)4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (1.06 g) comoum pó amarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 285 [M+H]+
(3) Uma mistura do composto obtido na etapa (2) acima (200mg), 4-bromo-fluorobenzeno (116 μL), 2-diciclohexilfosfino-2,,4',6'-triisopropil-1,1bifenila (16.8 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (6,4mg), carbonato de césio (321 mg) e tolueno (4 mL)-terc-butanol (0,8 mL) foiagitada a 100°C por 17 horas sob atmosfera de argônio. Após resfriamento,à mistura de reação foi adicionada água fria, e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água esalmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente;n-hexano/acetato de etila = 10/1 -> 3/1) para dar 4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro- 3-fenil-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazina (186 mg) como um pó ama-relo.
EM(APCI) m/z: 379 [M+H]+
(4) A uma suspensão do composto obtido na etapa (3) acima(265 mg) em etanol (10 mL) foi adicionado dihidrato cloreto de estanho (II)(790 mg) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em refluxo por 6horas. À mistura de reação foj adicionado dihidrato cloreto de estanho (II)(239 mg), e a mistura foi refluxada por 2 horas. Após resfriamento, à misturade reação foi adicionado uma solução saturada de hidrogeno carbonato desódio e acetato de etila, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1hora. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, econcentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 10/1 —>· 1/1),para dar 4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-amina (219 mg) como umã goma amarela pálida.
EM(APCI) m/z: 349 [M+H}+Exemplo de Referência 6
(1)0 composto obtido no Exemplo de Referência 1(1) (200 mg)e ácido 4-flúor fenilborônico (252 mg) foram tratados da mesma maneiraconforme descrito no Exemplo de Referência 1 (2) para dar 4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona (220 mg) como um sólidoamarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 334 [M+NH4]+
(2) A uma solução do composto obtido na etapa (1) acima (300mg) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado uma solução de complexo deborano-dimetilsulfeto em tetraidrofurano (10 M, 0,38 mL) à temperatura am-biente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e a 50°Cpor 8 horas. Após resfriamento, à mistura de reação foi gradualmente adi-cionado metanol, e a mistura foi refluxada sob aquecimento por 0,5 hora. Amistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo resultante foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetatode etila = 1Ó/1 ->· 4/1) para dar 4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (273 mg) como um pó amarelo pálido. EM(APCI) m/z:303 [M+H]+
(3) O composto obtido na etapa (2) acima (200 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 5(4) para dar4-(4-fluorofenil)- 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-amina (153 mg)como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 273 [M+H]+
Exemplo de Referência 7
(1) A uma suspensão de hidreto de sódio (60% de dispersão emóleo mineral, 0,68 g) em N,N-dimetilaformamida (15 mL), foi adicionado gotáa gota uma solução de 2-amino- 5-bromopiridin-3-ol (3,22 g) em N,N-dimetilaformamida (25 mL) à temperatura ,ambiente sobre um período de 10minutos, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. Àmistura foi adicionado gota a gota α-bromoisobutirato de etila (3,32 g) sobreum período de 20 minutos, e a mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente por 1 hora e a 80°C por 2 horas. Após resfriamento, à mistura dereação foi adicionada água fria, e a mistura foi extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura, secasobre sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo por um meio-volume. Osprecipitados foram coletados por filtração para dar 7-bromo-2,2- dimetíl-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,90 g) obtida como um pó.
EM(APCI) m/z: 257/279 [M+Hf
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (500 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(2) para dar7-bromo-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona(477 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 351/353 [M+H]+
(3) Uma mistura de acetato de paládio (12 mg), 2-diciclohexilfosfino- 2,,4',6l-triisopropil-1,1 '-bifenila (63 mg), ácido fenilborônico(6 mg) e terc-butanol (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 20 minu-tos sob atmosfera de argônio. À mistura de reação foram adicionados ocomposto obtido na etapa (2) acima(460 mg), carbonato de potássio (543mg), carbamato de terc-butila (307 mg) e terc-butanol (20 mL), e a misturafoi refluxada sob aquecimento por 3 horas. Após resfriamento, à mistura dêreação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada sucessivamentecom água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada a vá-cuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel, solvente; n-hexano/acetato de etila =g/1 7/3) para dar 4-(4-fluorofenil)-2,2- dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ila]carbamato de terc-butila.
(4) A uma solução dó composto obtido na etapa (3) acima emclorofórmio (10 mL) foi adicionada solução de HCI-acetato de etila 4N (15mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À misturade reação foi adicionado uma solução aquosa saturada de bicarbonato dêsódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para dar 7-amino-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (129 mg) co-mo um pó incolor.EM(APCI) m/z: 288 [M+H]+
Exemplos de Referência 8 a 19
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 para darcompostos mostrados nas seguintes Tabelas 30 a 31.
Tabela 30
<table>table see original document page 101</column></row><table>
Tabela 31
<table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table>
Exemplo de Referências 20 a 22
(1) Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(1) a (2) paradar compostos mostrados nos seguintes compostos.
Exemplo de Referência 20(1): 4-(4-fluorofenil)-7-nitro-2-fenil-2H71,4-benzoxazin-3(4H)-ona, EM(APCI) m/z: 382 [M+NH4]+
Exemplo de Referência 21(1): 4-(4-flúor-3-metilafenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onapó amarelo pálido
EM(APCI) m/z: 331 [M+H]+
Exemplo de Referência 22(1): 2,2-dimetil-7-nitro-4-[(E)-2-fenilavinil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
EM(APCI) m/z: 325 [M+H]+
(2) Os compostos obtido na etapa (1) acima foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para daros seguintes compostos.
Exemplo de Referência 20(2): 7-amino-4-(4-fluorofenil)-2-fenil-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona
EM(APCI) m/z: 335 [M+H]+Exemplo de Referência 21(2): 7-amino-4-(4-flúor-3-metilafenil)-2,2-dimetil- 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona, EM(APCI) m/z: 301 [M+H]+
Exemplo de Referência 22(2): 7-amino-2,2-dimetil-4-[(E)-2-fenilavinil]-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona, EM(APCI) m/z: 295 [M+H]+
Exemplo de Referência 23
(1) Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(1) a (2) paradar 6-cloro-2,2-dimetil-7-nitro- 4-fluorofenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onacomo um pó amarelo.
EM(APCI) m/z: 368/370 [M+NH4]+
(2) O composto obtido na etapa (1) acima foi tratado da mesmamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar 7-amino-6-cloro-2,2-dimetil- 4-fluorofenil- 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona como um póvermelho pálido.
EM(APCI) m/z: 321/323 [M+H]+
Exemplo de Referência 24
(1) Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 2(1) para dar4-benzil-2-(4-clorofenil)-7-nitro- 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona como um póamarelo pálido.
(2) O composto obtido na etapa (1) acima foi tratado da mesmamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar 7-amino-4-benzil- 2-(4-clorofenil)- 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona como um pó amarelopálido.
EM(APCI) m/z: 365/367 [M+H]+
Exemplos de Referência 25 a 27
Os materiais de partida correspondentes foram tratados dámesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 2 para darcompostos mostrados na seguinte Tabela 32.Tabela 32
<table>table see original document page 104</column></row><table>
Exemplo de Referência 28
(1) Uma solução de 6-nitrobenzotiazole (5,00 g) e hidrato de hi-drazina (10 mL) em etanol (50 mL) foi refluxada por 2 horas. Um terço dovolume da mistura de reação foi separado e evaporado a vácuo. O resíduofoi diluído com etanol (20 mL), e a este foi adicionado uma solução de ácidoa-bromoisobutírico (5,51 g), hidróxido de sódio (0,4 g) e água (2 mL), e amistura foi refluxada por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vá-cuo, e ao resíduo foi adicionado ácido acético diluído (5 mL), e a mistura foiaquecida a 50°C por 1 hora. Após resfriamento, os precipitados foram cole-tados por filtração, lavados sucessivamente com água e etanol e recristali-zados a partir de acetato de etila para dar 2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona (0.63 g) como cristais amarelos pálidos.
ESI-EM m/z: 237 [M-H]"
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (310 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (2) para dar4-(4-fluorofenil)-2,2- dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona (221 mg)como um sólido laranja.
EM(APCI) m/z: 333 [M+H]+
(3) O composto obtido na etapa (2) acima (218 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar7-amino-4-(4-fluorofenil)- 2,2-dimetil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona (126 mg)como um pó rosa pálido.
EM(APCI) m/z: 303 [M+H]+
Exemplo de Referência 29
(1) A uma solução de 1,2-fenilenodiamina (16,96 g) em N1N-dimetilaformamida (80 mL) foram adicionados sucessivamente N1N-diisopropiletilamina (36,4 mL) e α-bromoisobutirato de etila (39,8 g), e a mis-tura foi aquecida a 110°C por 3 dias. Após resfriamento, à mistura de reaçãofoi adicionada água fria, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A ca-mada aquosa foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica combi-nada foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de 10% de HCI,água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura,seca sobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foirecristalizado a partir de diclorometano-n-hexano para dar 3,3-dimetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona (15,90 g) como cristais amarelos pálidos.
EM(APCI) m/z: 177 [M+H]+
(2) Uma solução do composto obtido na etapa (1) acima (300mg) em ácido sulfúrico concentrado (12 mL) foi resfriada a -15°C, e a esta foiadicionada gota a gota uma solução de ácido nítrico (44 pL) em ácido sulfú-rico concentrado (0,6 mL). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 3horas. A mistura de reação foi adicionado hidróxido de sódio (5,4 g) e gelo, ea mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadasucessivamente com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e con-centrada a vácuo. O resíduo resultante foi suspenso em acetato dé etil-dietiléter, e os precipitados foram coletados por filtração. O sólido resultantefoi purificado por cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (ChromatorexNH-sílica-gel, solvente; n-hexano/acetato de etila = 4/1 1/4) para dar 3,3-dimetil-6-nitro-3,4-dihidro- quinoxalin-2(1 H)-ona (26 mg) como um pó amarelo.
EM(APCI) m/z: 222 [M+H]+
(3) O composto obtido na etapa (2) acima (717 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(2) para dar1-(4-fluorofenil)-3,3- dimetil-6-nitro-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (346 mg)como um pó amarelo.
EM(APCI) m/z: 316 [M+H]+
(4) O composto obtido na etapa (3) acima (170 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar6-amino-1 -(4-fluorofenil)- 3,3-dimetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona (114mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 286 [M+H]+
Exemplo de Referência 30
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 3 para dar 7-amino-4-(5-cloro-2-tienil)-2,2-dimetil- 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona.
EM(APCI) m/z: 309/311 [M+H]+
Exemplo de Referência 31
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 28 para dar 7-amino-4-(4-fluorofenil)-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona.
EM(APCI) m/z: 275 [M+H]+
Exemplo de Referência 32 a 45
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 para darcompostos mostrados nas seguintes Tabelas 33 a 34.
Tabela 33
<table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>
Tabela 34
<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table>
Nota 1: O composto foi usado como um material de partida na seguinte eta-pa sem purificação adicional.
Exemplo de Referência 46
(1) Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(1) a (2) paradar 4-(3-cloro-4-metilafenil)-2,2- dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onacomo um pó amarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 347/349 [M+H]+
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (110 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar7-amino-4-(3-cloro-4- metilafenil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona(100 mg) como um óleo viscoso incolor.
EM(APCI) m/z: 317/319 [M+H]+Exemplo de Referência 47
I)-Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 2(1) para dar2,2- dimetil-7-nitro-4-(1-fenilaetil)-2H- 1,4-benzoxazin-3(4H)-ona como óleoamarelo viscoso decorado. °
EM(APCI) m/z: 327 [M+H]+(2) O composto obtido na etapa (1) acima (200 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 2(2) para dar7-amino-2,2-dimetil-4-(1 - fenilaetil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (123 mg)como um pó marrom pálido.
EM(APCI) m/z: 297 [M+H]+Exemplo de Referência 48
(1) A uma solução de 2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin- 7-carboxilato de metila (1,00 g) em tetraidrofurano (50 mL) foiadicionada gota a gota de uma solução 1M de hidreto de diisobutila alumínioem toiueno (13.1 mL) sob resfriamento em banho de gelo seco/acetona sobatmosfera de argônio, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2,5horas. A esta foi ainda adicionada uma solução 1M de hidreto de diisobutilaalumínio em toiueno (8,5 mL), e a mistura foi agitada na mesma temperaturapor 1,5 hora. A mistura de reação foi derramada a uma solução aquosa deHCI 2N, e a mistura foi extraída com dietiléter. A camada orgânica foi lavadasucessivamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódioe salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O resíduofoi triturado em acetato de etila para dar 7-(hidroximetil)- 2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (389 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 222 [M+H+CH30H-H20]+
(2) A uma solução do composto obtido na etapa (1) acima (388mg) e N-(terc-butoxicarbonil)metanossulfonamida (548 mg) em toiueno (10mL) foi adicionado cianometileno tri-n-butilfosforano (678 mg), e a mistura foiagitada a 50°C por 8 horas. À mistura de reação foi ainda adicionado ciano-metileno tri-n-butilfoforano (678 mg), e a mistura foi agitada a 80°C por 18horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio/e a mistura foi extraída com acetato de etila. A cama-da orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concen-,trada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 4/1 1/1), e triturado com diiso-propiléter para dar [(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro- 2H-1,4-benzoxazin-7-ila)metil](metilasulfonil)carbamato de terc-butila (217 mg) como um pó inco-lor.
EM(APCI) m/z: 402 [M+NH4]+Exemplo de Referências 49
(1) 6-bromo-3,3-dimetilaquinolin-2,4-(1H,3H)-diona (1,0 g) e áci-do 4-fluorofenil-borônico (1,04 g) foram tratados da mesma maneira confor-me descrito no Exemplo de Referência 1(2) para obter 6-bromo-1-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilaquinolin-2,4-(1H,3H)-diona (1,02 g) como um sólidoincolor.
EM(APCI) m/z: 362/364 [M+H]+
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (650 mg) foi tratado dãmesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 7(3) para dar[1-(4-fluorofenil)-3,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila]carbamato de terc-butila (209 mg) como um pó amarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 399 [M+H]+
(3) O composto obtido na etapa (2) acima (570 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 7(4) para dar6-amino-1- (4-fluorofenil)-3,3-dimetilaquinolin-2,4(1H,3H)-diona (342 mg)como um pó amarelo.
EM(APCI) m/z: 299 [M+H]+
(4) O composto obtido na etapa (3) acima (150 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo 1 para dar N-[1-(4-fluorofenil)-3,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila]metanossulfonamida (173 mg) como um pó amarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 377 [M+H]+
Exemplo de Referências 50
(1) 2-amino-4-cloro-5-nitrofenol (10.0 g) e α-bromoisobutirato deetila (7,4 mL) foram tratados da mesma maneira conforme descrito no E-xemplo de Referência 1(1) para dar 6-cloro-2,2-dÍmetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (6,82 g) como um pó marrom pálido.
EM(APCI) m/z: 255/257 [M-H]-
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (6,82 g) e ácido de 4-fluorofenil-borônico (7,44 g) foram tratados da mesma maneira conformedescrito no Exemplo de Referência 1 (2) para dar 6-cloro-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona (6,22 g) como um pó amarelopálido.
EM(APCI) m/z: 368/370 [M+NH4]+
(3) O composto obtido na etapa (2) acima (300 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo 43 para dar [4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ila]carbamato deterc-butila (63 mg) como um sólido amarelo.
EM(APCI) m/z: 432 [M+H]+
(4) O composto obtido na etapa (3) acima (150 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar[7-amino-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ila]carbamato de terc-butila (78 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 402 [M+H]+
Exemplo de Referência 51
(1) A uma mistura de 6-cloro-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1.4- benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência50(2); 200 mg), carbonato de potássio (236 mg), tetra-cis(trifenilafosfina)paládio(0) (66 mg) e dioxano (2 mL), foi adicionado trimeti-Iaboroxin (80 μΙ_) sob atmosfera de argônio, e a mistura foi refluxada sobaquecimento por 18 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi filtra-da através de uma almofada de celita, e os insolúveis foram lavados comtetraidrofurano. O filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados avácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em,sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 9/1) para dar 4-(4-fluorofenil)-2,2,6-trimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona (10 mg) comoum pó amarelo pálido,
EM(APCI) m/z: 331 [M+H]+
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (122 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar7-amino-4-(4-fluorofenil)-2,2,6-trimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (28 mg)como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 301 [M+H]+
Exemplo de Referência 52(1) Uma mistura de 6-cloro-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência50(2); 400 mg), acetato de paládio (5.1 mg), racêmico 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1 '-binaftil (11,4 mg), carbonato de césio (557 mg), metanol (1 ml_) e tolue-no (4 mL) foi agitada a 70°C sob atmosfera de argônio por 26 horas. Apósresfriamento, à mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraí-da com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secasobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi sus-penso em clorofórmio (4 mL) e a este foi adicionado 1-hidroxibenzotriazole(154 mg) e cloridrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (208 mg).
A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura de rea-ção foi adicionada água, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camadaorgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentradaa vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel; solvente; n-hexano/acetato de etila = 9/1)para dar 4-(4-fluorofenil)-6-metóxi-2,2-dimetil- 7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (147 mg) como um pó amarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 347 [M+H]+
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (130 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar7-amino-4- (4-fluorofenil)-6-metóxi-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona(110 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 317 [M+H]+
Exemplo de Referência 53
(1) A uma solução de 2-amino-5-nitrofenol (4,62 g) em N,N-dimetilaformamida (150 mL), foi adicionado carbonato de potássio (12,44 g),e a esta foi adicionado gota a gota clorometilmetiléter (2,73 mL). A misturafoi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foidiluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com água e salmoura.A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vá-cuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel; solvente; n-hexano/acetato de etila =2/1) para dar [2-(metoximetóxi)-4-nitrofenil]amina (4.76 g) como um óleo a -mareio.
EM(APCI) m/z: 199 [M+H]+
(2) A uma solução do composto obtido na etapa (!) acima (3,00g) em clorofórmio (130 mL), foi adicionado N-bromossuccinimida (4,04 g), ea mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura dereação foi diluída com clorofórmio, lavada sucessivamente com água, umasolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e seca sobresulfato de magnésio. A camada orgânica foi filtrada através de uma almofa-da de NH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel) e uma almofada de celita, eo filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 19/1 —> 1/1), etriturado com n-hexano/diisopropiléter para dar [2-bromo-6-(metoximetóxi)-4-nitrofenil]- amina (2,19 g) como pó laranja.
ESI-EM m/z: 275/277 [M-H]-
(3) A uma solução do composto obtido na etapa (2) acima (1,5tg) e piridina (0.89 mL) em clorofórmio (40 mL), foi adicionado gota a gotabrometo de 2-bromo-2-metilapropionila (1,35 mL) sob resfriamento com gelo,e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura dereação foi diluída com clorofórmio, lavada sucessivamente com água, umasolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobresulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetatode etila = 4/1) para dar 2-bromo-N-[2-bromo-6-(metoximetóxi)-4-nitrofenil]- 2-metilapropionamida (1.81 g) como um óleo laranja.
EM(ESI) m/z: 423/425 [M-HJr
(4) A uma solução do composto obtido na etapa (3) acima (1,43g) em diclorometano (100 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (4 mL), ea mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de rea-ção foi diluída com diclorometano, lavada sucessivamente com água e sal-moura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente;n-hexano/acetato de etila = 17/3 1/1) para dar 2-bromo-N-(2-bromo-6-hidróxi-4-nitrofenil)-2-metilapropionamida (1,09 g) como um pó amarelo pálido.
ESI-EM m/z: 379/381/383 [M-H]·
(S) A uma solução do composto obtido na etapa (4) acima (1,09g) em N,N-dimetilaformamida (40 mL), foi adicionado carbonato de potássio(1,19 g), e a mistura foi agitada a 50°C por 17 horas. Após resfriamento, amistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada sucessivamentecom água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magné-sio e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi triturado com diisopropi-léter para dar 5-bromo-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona(0,79 g) como um pó incolor.
ESI-EM m/z: 299/301 [M-H]"
(6) O composto obtido na etapa (5) acima (570 mg) e ácido 4-fluorofenil-borônico (529 mg) foram tratados da mesma maneira conformedescrito no Exemplo de Referência 1(2) para dar 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona (306 mg) como um pó ama-relo pálido.
EM(APCI) m/z: 395/397 [M+H]+
(7) O composto obtido na etapa (6) acima (305 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar7-amino-5-bromo-4- (4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona(218 mg) como um pó amarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 365/367 [M+H]+
Exemplo de Referência 54
(1)0 composto obtido no Exemplo de Referência 53(1) (3,39 g)e N-clorosuccinimida (3,43 g) foram tratados da mesma maneira conformedescrito no Exemplo de Referência 53(2), e, em seguida, o produto resultan-te (1,76 g) foi tratado da mesma maneira conforme descrito no Exemplo deReferência 53(3) a (5) para dar 5-cloro-2,2-dimetil-7-nitro- 2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-ona (0.85 g) como um pó incolor.ESI-EM m/z: 255/257 tM-ΗΓ
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (134 mg) e ácido 4-fluorofenil-borônico (292 mg) foram tratados da mesma maneira conformedescrito no Exemplo de Referência 1(2) para dar 5-cloro-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona (206 mg) como um pó amarelo(produto bruto).
(3) O composto obtido na etapa (2) acima (206 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar7-amino-5-cloro-4- (4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona(107 mg) cómo um pó amarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 321/323 [M+H]+
Exemplo de Referência 55
Uma mistura de 7-amino-5-bromo-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência53(7); 140 mg), carbonato de potássio (159 mg), dioxano (11 ml_), trimetila-boroxin (134 μΙ_) e [1,1'-bis(difenilafosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (31mg) foi refluxada sob atmosfera de argônio por 2 horas. Após resfriamento, àmistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato demagnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila =3/1 3/7) para dar 7-amino-4-(4-fluorofenil)-2,2,5-trimetil·2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- ona (102 mg) como um pó amarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 301 [M+H]+
Exemplo de Referência 56
(1) A uma suspensão de 6-amino-2,4-xilenol (0,69 g) e carbonar,to de potássio (3,46 g) em N,N-dimetilaformamida (20 mL), foi adicionado ανbromoisobutilato de etila (1,3 mL), e a mistura foi agitada à temperatura am-biente por 16 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída comacetato de etila, e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmou-ra. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada avácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 19/1 -»· 3/1), e triturado comdiisopropiléter para dar 2,2,6,8-tetrametil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (0,28g) como um pó cinza.
EM(APCI) m/z: 206 [M+H]+
(2) A uma solução do composto obtido na etapa (1) acima(337mg) em anidrido acético (6 mL), foi adicionado ácido nítrico 70% (115 μΙ_), ea mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. À mistura de rea-ção foi adicionado ácido nítrico 70% (94 μΙ_), e a mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi gradualmente derra-mada a uma mistura de gelo e uma solução aquosa saturada de bicarbonatode sódio, a mistura foi extraída com dietiléter. A camada orgânica foi lavadasucessivamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódioe salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resí-duo foi triturado com n-hexano/diisopropiléter para dar 2,2,6,8- tetrametil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (138 mg) como um pó incolor.
ESI-EM m/z: 249 [M-H]·
(3) O composto obtido na etapa (2) acima(185 mg) e ácido 4-fluorofenil-borônico (207 mg) foram tratados da mesma maneira conformedescrito no Exemplo de Referência 1(2) para dar 4-(4-fluorofenil)-2,2,6,8-tetrametil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona (128 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 362 [M+NH4]+
(4) A uma solução do composto obtido na etapa (3) acima (125mg) em metanol (17 mL), foi adicionado 10% de paládio-carbono (100 mg), ea mistura foi agitada à temperatura ambiente sob pressão atmosférica dehidrogênio por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi con-centrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila (19/1) acetato deetil), e triturado com diisopropiléter para dar 7-amino-4-(4-fluorofenil)-2,2)6,8-tetrametil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (103 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 315 [M+H]+Exemplo de Referência 57
(1) A uma suspensão de 2-amino-5-nitrofenol (1,98 g) e fluoretode potássio (2,24 g) em N,N-dimetilaformamida (40 mL), foi adicionado bro-mofluoroacetato de etila (2,85 g), e a mistura foi agitada a 60°C por 44 ho-ras. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila,e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura. A camada or-gânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente;n-hexano/acetato de etila = 19/1 -» 1/1), e triturado com n-hexano/diisopropiléter para dar 2-flúor-7-nitro- 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-dna(1.14 g) como um pó amarelo.
ESI-EM m/z: 211 [M-H]'
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (0,86 g) e ácido 4-fluorofenil-borônico (1,13 g) foram tratados da mesma maneira conformedescrito no Exemplo de Referência 1(2) para dar 2-flúor-4-(4-fluorofenil)-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (0.65 g) como um pó amarelo.
EM(APCI) m/z: 339 [M+H+MeOH]+
Exemplo de Referência 58
A uma solução de ácido 1-hidroxiciclopentano carboxílico (2,00g) em metanol (15 mL), foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (0,1 mL),e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura dereação foi concentrada a vácuo, e o resíduo resultante foi diluído com dietilé-ter. A mistura foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sul-fato de sódio e concentrada a vácuo para dar metila 1-hidróxi- cíclopentane-carboxilato (2,06 g) como um óleo marrom pálido.
EM(APCI) m/z: 162 [M+NH4]+Exemplo de Referência 59
Ácido 1-Hidroxiciciohexano carboxílico (2,50 g) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 58 para dar 1-hidroxiciclohexanocarboxilato de metila (2.55 g) como um óleo amarelo páli-do.EM(APCI) m/z: 176 [Μ+ΝΗ4]+
Exemplo de Referência 60
(1) A uma solução de 2-etil-2-ácido hidroxibutírico (5,00 g) emmetanol (35 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (0,25 mL), e amistura foi refluxada à temperatura ambiente por 18 horas e, em seguida,refluxada sob aquecimento por 18 horas. Após resfriamento, a mistura dereação foi concentrada a vácuo, e o resíduo resultante foi diluído com dietilé-ter. A mistura foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concen-trada a vácuo. O resíduo foi destilado para dar 2-etil-2-hidroxibutirato de me-tila (3,70 g) como um óleo incolor.
b.p. 60 - 61 °C/20 mmHg
(2) A uma solução do composto obtido na etapa (1) acima (525mg) e 4-cloro-2-fluoronitrobenzeno (600 mg) em tetraidrofurano (10 mL), foiadicionado 60% de hidreto de sódio (dispersão oleosa, 150 mg) sob resfria-mento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas.À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloretode amônia, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada a vá-cuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em síli-ca-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 20/1 3/1) para dar 2-(5-cloro-2-nitrofenóxi)- 2-etilabutirato de metila (788 mg) como um óleo incolor.
EM(APCI) m/z: 319/321 [M+NH4]+
(3) A uma solução do composto obtido na etapa (2) acima (0,77g) em acetato de etila (10 mL), foi adicionado dihidrato cloreto de esíanho (II)(2,88 g), e a mistura foi agitada a 80°C por 4 horas. Após resfriamento, àmistura de reação foram adicionados uma solução aquosa saturada de bi-carbonato de sódio e acetato de etila, e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 1 hora. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celita,e o filtrado foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 10/1 ^ 2/1) para dar 7-cloro-2,2-dietil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (490 mg) como um pó incolor.
ESI-EM m/z: 238/240 [M-Hf
(4) O composto obtido na etapa (3) acima (475 mg) e ácido 4-fluorofenil-borônico (554 mg) foram tratados da mesma maneira conformedescrito no Exemplo de Referência 1(2) para dar 7-cloro-2,2-díetil-4-(4-fluorofenil)-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona (514 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 334/336 [M+H]+
(5) O composto obtido na etapa (4) acima (150 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 7(3) para dar[2,2-dietil-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]carbamato de terc-butila (187 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 415 [M+H]+
(6) O composto obtido na etapa (5) acima (175 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 7(4) para dar7-amino-2,2-dietil-4- (4-fluorofenil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (126 mg)como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 315 [M+H]+Exemplo de Referência 61
Uma mistura de 7-amino-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência 3(1); 150 mg), 5-bromo-2-clorotolueno (321 mg), iodeto de cobre (I) (37 mg), carbonato de potássio(216 mg), Ν,Ν'-dimetilaetilenodiamina (40 μΙ_) e tolueno (8 mL), foi aquecidaa 110°C durante toda a noite sob atmosfera de argônio. Após resfriamento, àmistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato demagnésio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/açetato de etila = 4/1 1/1) pa-ra dar 7-amino-4-(4-cloro- 3-metilafenil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (98 mg) como um pó laranja pálido.
EM(APCI) m/z: 317/319 [M+H]+
Exemplo de Referência 62(1) A uma solução de 2-bromo-5-nitrofenol (1,83 g) e carbonatode césio (5,48 g) em N,N-dimetilaformamida (31 mL), foi adicionado a-bromoisobutilato de etila (2,46 g), e a mistura foi agitada à temperatura am-biente por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e amistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura, seca sobre sulfatode magnésio e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila =19/1 -» 87/13) para dar 2-(2-bromo-5-nitrofenóxi)-2-metilapropionato de etila(1,93 g) como um óleo viscoso incolor.
EM(APCI) m/z: 349/351 [M+NH4]+
(2) A uma solução do composto obtido na etapa (1) acima (150mg) e 2-cloro-4-fluoroanilina (263 mg) em diclorometano (10 mL), foi adicio-nado gota a gota solução 2M de trimetilalumínio em tolueno (903 pL) sobatmosfera de argônio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5hora. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1N (20 mL) sob res-friamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada or-gânica foi seca sobre sulfato dè magnésio e concentrada a vácuo. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 24/1 17/3) para dar 2-(2-bromo-5-nitrofenóxi)-N-(2-cloro- 4-fluorofenil)-2-metilapropionamida (194 mg) como um óleo viscosoamarelo decorado.
EM(APCI) m/z: 448/450 [M+NH4]+
(3) Uma mistura do composto obtido na etapa (2) acima (190mg), iodeto de cobre (I) (168 mg), carbonato de potássio (73 mg) e piridina(8 mL) foi aquecida a 100°C durante toda a noite sob atmosfera de argônio.Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e amistura foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de ácido cítrico,água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (Chroma-torex NH-sílica-gel; solvente; n-hexano/acetato de etila = 24/1 41/9), etriturado com n-hexano/dietiléter para dar 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (73 mg) como um sólido laranja.EM(APCI) m/z: 351/353 [M+H]+
(4) O composto obtido na etapa (3) acima (63 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar7-amino-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona(54 mg) como um pó laranja.
EM(APCI) m/z: 321/323 [M+H]+
Exemplo de Referência 63
(1) A uma solução de 2-(2-bromo-5-nitrofenóxi)-2-metilapropionato de etila (composto obtido no Exemplo de Referência 62(1 );332 mg) em tetraidrofurano (1 mL)-etanol (2 mL), foi adicionado uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio 5N (2 mL), e a mistura foi agitada à temperatu-ra ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi acidificada com HCI 6N (3mL), e a mistura foi extraída com dietiléter. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo paradar 2-(2-bromo-5-nitrofenóxi)-2-metila ácido propiônico (297 mg) como cris-tais incolores.
ESI-EM m/z: 302/304 [M-H]'
(2) A uma solução do composto obtido na etapa (1) acima (295mg) em diclorometano (10 mL), foram adicionados oxalil cloreto (253 pL) euma gota de Ν,Ν-dimetilaformamida, e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante toda a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuopara dar cloreto de 2-(2-bromo-5-nitro- fenóxi)-2-metilapropionila bruto. Àuma solução de 4-flúor-2,6-dimetil-anilina (149 mg) em tetraidrofurano (15-mL), foi adicionado gota a gota solução de n-butila lítio/hexano 1,6 N (680pL) sobre um período de um minuto sob resfriamento em banho de gelo sé-co-acetona sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada na mesma tem-peratura por 5 minutos. A esta foi adicionado rapidamente uma solução decloreto de 2-(2-bromo-5-nitrofenóxi)-2-metilapropionila em tetraidrofurano (10mL), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À mistu-ra de reação foi adicionada uma solução aquosa de ácido cítrico, e a misturafoi basificada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio eextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamentecom água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vá-cuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel; solvente; n-hexano/acetato de etila =19/1 3/1) para dar 2-(2-bromo-5-nitro- fenóxi)-N-(4-flúor-2,6-dimetil fenil)-2-metilapropionamida (262 mg) como um sólido incolor.
EM(APCI) m/z: 425/427 [M+H]+
(3) O composto obtido na etapa (2) acima (260 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 62(3) para dar4-(4-flúor-2,6-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona(76 mg) como um pó amarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 345 [M+H]+
(4) O composto obtido na etapa (3) acima (69 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar7-amino-4-(4-flúor-2,6-dimetilafenil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona(62 mg) como um pó laranja.
EM(APCI) m/z: 315 [M+H]+
Exemplo de Referência 64
(1) A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referên-;cia 63(1) (295 mg) em diclorometano (10 ml_), foram adicionados cloreto deoxalila (253 μΙ_) e uma gota de Ν,Ν-dimetiíaformamida, e a mistura foi agita-da à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo para dar cloreto de 2-(2-bromo-5-nitrofenóxi)-2-metilapropionila bruta. A uma solução de 2-amino-5-bromo-3- metilapiridina(727 mg) em tetraidrofurano (20 mL), foi adicionado gota a gota solução 1M;de lítio bis(trimetilasilil)amida-tetraidrofurano (3,88 mL) sobre um período deum minuto sob resfriamento em banho de gelo seco-acetona sob atmosferade árgônio. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos. Aesta foi adicionada rapidamente uma solução de 2-(2-bromo-5-nitrofenóxi)-2-metilapropionil cloreto em tetraidrofurano (10 mL), e a mistura foi agitada namesma temperatura por 30 minutos. À. mistura de reação foi adicionada umasolução aquosa de ácido nítrico, e a mistura foi basificada com uma soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura, secasobre sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel;solvente; n-hexano/acetato de etila = 19/1 3/1) para dar N-(5-bromo-3-metilapiridin-2-ila)-2-(2-bromo-5-nitrofenóxi)-2-metil- propionamida (599 mg)como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 472/474 [M+H]+
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (598 mg) e brometode cobre (I) (733 mg) foram tratados da mesma maneira conforme descritono Exemplo de Referência 62(3) para dar 4-(5-bromo-3-metilapiridin-2-ila)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- ona (154 mg) como um pó la-ranja decorado.
EM(APCI) m/z: 392/394 [M+H]+
(3) O composto obtido na etapa (2) acima (148 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar7-amino-4-(5-brómo-3- metilapiridin-2-ila)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (136 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 362/364 [M+H]+
Exemplo de Referência 65
(1) Os materiais de partida correspondentes foram tratados dàmesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 62(1) a (3)para dar 2,2-dimetil-4-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona como um pó amarelo pálido.
EM(APCI) m/z: 381 [M+H]+
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (75 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar7-amino-2,2-dimetil-4-[4rmetil-3-(trifluorometil)fenil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (65 mg) como um sólido laranja.
EM(APCI) m/z: 351 [M+H]+
Exemplo de Referência 66
(1) Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 62(1) a (3)para dar 4-(2,2-cIiflúor-1>3-benzoclioxol-5-il)-2(2-dimetil-7-nitro-2H-1l4-benzoxazin-3(4H)-ona como um pó laranja pálido.
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (40 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar7-amino-4-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (13 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 349 [M+H]+Exemplo de Referências 68 a 71
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 3 para darcompostos mostrados na seguinte Tabela 35.
Tabela 35
<table>table see original document page 124</column></row><table> Exemplo de Referências 72 a 74
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 2 para darcompostos mostrados na seguinte Tabela 36.Tabela 36
<table>table see original document page 125</column></row><table>
Exemplos de Referência 75 a 109
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 61 para darcompostos mostrados nas seguintes Tabelas 37 a 41.
Tabela 37
<table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>
Tabela 38
<table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>Tabela 40
<table>table see original document page 128</column></row><table>
Tabela 41
<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table>
Exemplos de Referência 110 a 126
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 62 para darcompostos mostrados nas seguintes Tabelas 42 a 44.
Tabela 42
<table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table>
Nota 2: O composto foi usado como um material de partida na seguinte eta-pa sem purificação adicional.
Tabela 44
<table>table see original document page 131</column></row><table>
Exemplos de Referência 127 a 128
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 53 para darcompostos mostrados na seguinte Tabela 45.Tabela 45
<table>table see original document page 132</column></row><table>
Exemplo de Referências 129 a 131
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 60(1) a (6) ouExemplo de Referência 60(2) a (6) para dar compostos mostrados na se-guinte Tabela 46.
Tabela 46
<table>table see original document page 132</column></row><table>
Exemplos de Referência 132 a 136
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 63 para darcompostos conforme mostrado na seguinte Tabela 47.
Tabela 47<table>table see original document page 133</column></row><table>
Exemplos de Referência 137 a 141
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 64 para darcompostos conforme mostrado na seguinte Tabela 48.
Tabela 48
<table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>
Exemplo de Referência 142
(1) A uma solução de 5-bromo-2-clorobenzil álcool (1,0 g) e piri-dina (0,44 mL) em clorofórmio (40 mL), foi adicionado cloreto de benzoíla(0,58 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura
ambiente durante toda a noite. À mistura de reação foi adicionado HCI 1Nsob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A ca-mada orgânica foi lavada sucessivamente com água, uma solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de magné-sio e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi triturado com diisopropi-léter para dar benzoato de 5-bromo-2-clorobenzila (753 mg) como um póincolor.
EM(APCI) m/z: 325/327 [M+H]+
(2) O composto obtido no Exemplo de Referência 3(1) (150 mg)e o composto obtido na etapa (1) acima (508 mg) foram tratados da mesmamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 61 para dar benzoatode 5-(7-amino-2>2-dimetil-3-oxo-2)3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ila)-2-benzila (163 mg) como um pó verde.
EM(APCI) m/z: 437/439 [M+H]+
Exemplo de Referência 143
(1) 4-Bromobenzila álcool (2,00 g) foi tratado da mesma maneiraconforme descrito no Exemplo de Referência 142(1) a (3) para dar benzoatode 4-bromobenzila (2,96 g) como um óleo incolor.
EM(APCI) m/z: 308/310 [M+NH4]+
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (454 mg) e o compos-5 to obtido no Exemplo de Referência 3(1) foram tratados da mesma maneiraconforme descrito no Exemplo de Referência 61 para dar benzoato de 4-(7-amino-2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-ila)benzila (220mg) como um pó laranja.
EM(APCI) m/z: 403 [M+H]+
Exemplo de Referência 143B
(1) Uma mistura de 7-amino-5-bromo-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência53(7); 100 mg), tributila(1-etoxivinil)estanho (278 pL), dicloro-bis(trifenilafosfina)paládio(ll) (19 mg) e tolueno foi aquecida a 100°C sob at-mosfera de argônio por 4 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foifiltrada através de uma almofada de NH-sílica-gel, e o filtrado foi concentra-do a vácuo para dar 7-amino-5-(1-etoxivinil)-4-(4-fluorofenil)-2,2- dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona como um produto bruto.
(2) A uma solução do composto obtido na etapa (1) acima emdioxano (8 mL), foi adicionado HCI 6N (1 mL), e a mistura foi agitada à tem-peratura ambiente por 1,5 hora. À mistura de reação foi adicionada uma so-lução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobresulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila =2/1 1/1) para dar 5-acetil-7-amino-4-(4-fluorofenil)-2,2- dimetil-2H-1,4-,benzoxazin-3(4H)-ona (64 mg) como um óleo amarelo.
EM(APCI) m/z: 329 [M+H]+
Exemplo de Referência 144
(1) Uma mistura de 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência53(6); 100 mg), tributil(vinil)estanho (78 pl_) e tetra-cis(trifenilaíosfina)paládio(0) (59 mg) e dioxano foi refluxada sob atmosferade argônio por 6 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi concen-trada a vácuo, e o resíduo resultante foi diluído com acetonitrila e n-hexano.
A camada de n-hexano foi removida da mistura, e a camada de acetonitrilafoi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica-gel (solvente; n-hexano/acetato de etila = 8/1 ->· 4/1),e filtrado através de NH-sílica-gel. O filtrado foi concentrado a vácuo paradar 4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-5-vinil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona(40 mg) como um óleo amarelo pálido.
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (40 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar7-amino-4-(4-fluorofenil)-2,2- dimetil-5-vinil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (23mg) como um óleo amarelo-pálido.
EM(APCI) m/z: 313 [M+H]+
Exemplo de Referência 145
(1) A uma solução de ácido 2-(2-bromo-5-nitrofenóxi)-2-metilapropiônico (composto obtido no Exemplo de Referência 63(1); 304 mg) emdiclorometano (5 mL), foram adicionados cloreto de oxalila (174 pL) e umagota de Ν,Ν-dimetilaformamida, e a mistura foi agitada à temperatura ambi-ente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o (cloretode 2-(2-bromo-5-nitrofenóxi)-2-metilapropionila) residual foi dissolvido emclorofórmio (5 mL). À solução foram adicionados 5-amino- 6-cloro-2,2-diflúor-1,3-benzodioxole (228 mg) e piridina (0,12 mL), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação foi diluídacom clorofórmio, e a mistura foi lavada com HCI 2N, seca sobre sulfato demagnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em NH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel; solvente; n-hexano/acetato de etila = 97/3 85/15) para dar 2-(2-bromo-5-nitrofenóxi)-N-(6-cloro-2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-ila)-2-metilapropionamida (401 mg)como cristais incolores.
EM(APCI) m/z: 493/495 [M+H]+
(2) O composto obtido pa etapa (1) acima (400 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 62(3) para dar4-(6-cloro-2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-ila)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (245 mg) como cristais incolores.
EM(APCI) m/z: 413/415 [M+H]+
(3) Uma mistura do composto obtido na etapa (2) acima (140mg), metanol (2 mL), tetraidrofurano (4 mL), acetato de etila (4 mL) e Níquelde Raney foi agitada à temperatura ambiente sob pressão atmosférica dehidrogênio por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi lavadocom salmoura, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado a vácuo paradar 7-amino-4-(6-cloro-2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (122 mg) como um pó incolor.
EM(APCI) m/z: 383/385 [M+H]+
Exemplo de Referência 146
(1) Uma mistura de 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência53(6), 2,00 g), cianeto de zinco (0,60 g), tetracis(trifenílafosfin)paládio(0)(0,60 g) e Ν,Ν-dimetil-formamida (30 mL) foi aquecida a 175°C sob irradia-ção de microondas por 5 minutos sob atmosfera de argônio. Após resfria-mento, à mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secasobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel (Solvente; n-hexano/acetatode etila = 95/5 65/35) para dar 4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-5-carbonitrila (1,42 g) como um pó amarelopálido.
EM(APCI)m/z:342 [Μ+ΗΓ
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (70 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar7-amino-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-5-carbonitrila (41 mg) como um pó amarelo pálido.
EM(APCI)m/z; 342 [M+H]+
Exemplo de Referências 147Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 64 para dar 7-amino-4-(6-cloro-2-metilapiridin-3-il)-2)2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona como um pó amarelo-pálido.
EM(APCI) m/z; 318/320 [M+H]+
Exemplo de Referências 148 a 173
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 61 para darcompostos mostrados nas seguintes Tabelas 49 a 51.
Tabela 49
<table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>
Tabela 50
<table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table>
Exemplo de Referência 174
(1) Uma mistura de 5-bromo-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência-53(6), 200 mg), ácido ciclopropila borônico (65 mg), fosfato de potássio (410mg), tetracis- (trifenilafosfina)paládio(O) (66 mg), água (0.1 ml_) e tolueno (5mL) foi aquecida a 100°C sob atmosfera de argônio por 4 horas. Após resfri-amento, à mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura,seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (Solvente; n-hexano/acetato de etila = 95/5 65/35) para dar 5-ciclopropil-4-(4-flúor- fe-nil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (146 mg) como um póamarelo-pálido.
EM(APCI)m/z: 357 [M+H]+
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (140 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar7-amino-5-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (116 mg) como um pó marrom.
EM(APCI) m/z; 327 [M+H]+
Exemplo de Referência 175
(1) Ozônio foi passado através de uma solução de 4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil- 7-nitro-5-vinil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (compos-to obtido no Exemplo de Referência 144(1), 500 mg) em diclorometano (20mL) sob resfriamento em banho de gelo seco-acetona por 15 minutos. Argô-nio foi passado através da mistura de reação para remover quantidade emexcesso de ozônio, e a esta foi adicionado dimetilsulfeto (0,22 mL). A mistu-ra foi agitada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo re-sultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (Solvente; n-hexano/acetato de etila = 90/10 65/35) para dar 5-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoxazin-5-carbaldeído (1,42 g) como um pó amarelo pálido.
(2) A uma solução do composto obtido na etapa (1) acima (200mg) em etanol (7 mL), foi adicionado borohidreto (33 mg), e a mistura foi agi-tada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi derramadaem água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel(Solvente; n-hexano/acetato de etila = 95/5 -» 50/50) para dar 4-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona(156 mg) como um pó amarelo-pálido.
EM(APCI)m/z: 364 [M+NH4]+
(3) O composto obtido na etapa (2) acima (150 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar7-amino-4-(4-flúor- fenil)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (120 mg) como um pó marrom-pálido.
EM(APCI)m/z: 317 [M+H]+
Exemplo de Referência 176
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 63 paradar 7-amino-2,2-dimetil-4-(1 H-pirrol-1 -ila)- 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona co-mo um pó incolor.
EM(APCI)m/z: 258 [M+H]+
Exemplo de Referências 177 a 184
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 145 para darcompostos mostrados na seguinte Tabela 52.
Tabela 52
<table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table>
Exemplo de Referência 185
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 60 para dar 7-amino-4-(4-fluorofenil)-2-metil- 2-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona comoum pó incolor.
EM(APCI)m/z: 349 [M+H]+Exemplo de Referência 186
(1) A uma solução de diisopropilamina (1,42 mL) em tetraidrofu-rano (15 mL), foi adicionado gota a gota solução de n-butil lítio-n-hexano 1,6M (6,37 mL) resfriada em um banho de gelo seco-acetona sob atmosfera deargônio, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Aesta foi adicionada gota a gota uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (1,81 g) em tetraidrofurano (5 mL), e a mistura foi agi-tada por 2 horas. À mistura de reação foi adicionado iodeto de metila (0,69mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A misturade reação foi diluída com água e extraída com dietiléter. A camada orgânicafoi lavada sucessivamente com HCI 0,5N, água, uma solução aquosa satu-rada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e con-centrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (Solvente; n-hexano -> n-hexano/acetato de etila =90/10) para dar 2-cloro-3-metil- 6-(trifluorometil)piridina (0.90 g) como um póamarelo.
EM(APCI)m/z: 196/198 [M+H]+
(2) A uma mistura do composto obtido na etapa (1) acima (0,78g), iodeto de sódio (1,80 g) e propionitrila (8 mL), foi adicionado cloreto detrimetilasilila (0,51 mL), e a mistura foi aquecida a 105°C por 2 dias. A mistu-ra de reação foi derramada em água fria e extraída com dietiléter. A camadaorgânica foi lavada sucessivamente com água, uma solução aquosa de 10%de tiosulfato de sódio, água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e con-centrada a vácuo. O resíduo resultante foi triturado com n-hexano resfriadopara dar 2-iodo-3-metil-6-(trifluorometil)- piridina (0,27 g) como um pó amare-Io pálido.
EM(APCI)m/z: 288 [M+H]+
Exemplo de Referência 187
Uma mistura de 2-amino-3-cloro-5-(trifluorometil)piridina (393mg), trimetilaboroxina (0,42 mL), 2-diciclohexilfosfino-2\4\6,-triisopropil-1)1'-bifenila (38 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (18 mg), fosfato depotássio (850 mg) e dioxano (4 mL) foi aquecida a 100°C sob atmosfera deargônio por 1 hora. Após resfriamento, à mistura de reação foi adicionadaágua fria, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada sucessivamente com água e salmoura, seca sobre sulfato de só-dio e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel (Solvente; n-hexano/acetato de etila = 70/30 -»·30/70) para dar 2-cloro-3-metil-5-(trifluorometil)piridina (264 mg) como um póincolor.
EM(APCI)m/z: 177[M+H]+
Exemplo de Referência 188
3-Amino-2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (393 mg) foi tratada damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 187 para dar3-amino-2-metil-6- (trifluorometil)piridina (118 mg) como um pó verde pálido.
EM(APCI)m/z: 177 [M+H]+
Exemplo de Referência 189
(1) A uma solução de 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina(1,87 g) em acetato de etila (40 mL), foi adicionado cloreto de estanho (II)dihidrato (8,22 g), e a mistura foi agitada a 80°C por 2 horas. Após resfria-mento, à mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio, e a mistura foi vigorosamente agitada à temperaturaambiente e filtrada através de uma almofada de celita. O resíduo foi lavadocom acetato de etila. O filtrado foi combinado com as lavagens, lavado su-cessivamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio,água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado a vácuo. O re-síduo resultante foi triturado com n-hexano para dar 3-amino-2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (0,99 g) como um pó amarelo pálido.
EM(APCI)m/z: 197/199 [M+H]+
(2) A uma solução do composto obtido na etapa (1) acima (0,885mg), trietilamina (1,25 mL) e 4-dimetilaminopiridina (550 mg) em diclorome-tano (30 mL), foi adicionado gota a gota cloreto de acetila (0,48 mL) sob res-friamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15horas. A esta foram ainda adicionados cloreto de acetila (0,48 mL) e trietila-mina 1.25 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Àmistura dè reação foi adicionada água, e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 30 minutos. A camada orgânica foi separada, lavada sucessi-vamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e sal-moura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo resul-tante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (Solvente; n-hexano/acetato de etila = 70/30 30/70), e triturado em n-hexano/acetatode etila para dar N-[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-ila]- acetamida (0,38 g)como um pó amarelo-pálido.
EM(ESI)m/z: 237/239 [M-H]'
(3) Uma mistura do composto obtido na etapa (2) acima (358:mg), trimetilaboroxina (315 pL), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (62mg), acetato de paládio (17 mg, carbonato de potássio (622 mg) e acetonitri-Ia/água (2,5 mL/1,5 mL) foi aquecida a 100°C sob atmosfera de argônio - por1 hora. À mistura de reação foram ainda adicionados trimetilaboroxina (315μΙ_), 2-diciclohexilfosfino- 2',6'-dimetoxibifenila (62 mg) e acetato de paládio(17 mg), e a mistura foi agitada sob aquecimento (IOO0CD) por 14 horas.Após resfriamento, à mistura de reação foram adicionados água e acetato deetila e filtrada através de almofada de celita. A camada orgânica foi separa-da, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila novamente. A ca-mada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato desódio, tratada com carvão ativado e concentrada a vácuo. O resíduo resul-tante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (Solvente; n-hexano/acetato de etila = 50/50 acetato de etil), e triturado com n-hexano/acetato de etila para dar N-[2-metil-5-(trifluorometil)-piridin-3-ila]acetamida (179 mg) como um pó incolor.
EM(APCI)m/z: 219 [M+H]+(4) Uma suspensão do composto obtido na etapa (3) acima (170mg) em HCI 6N foi refluxada sob aquecimento por 1 hora. A mistura de rea-ção foi basificada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio,extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio e concentrada avácuo. O resíduo resultante foi recristalizado de n-hexano para dar 3-amino-2-metil-5-(trifluorometil)piridina (98 mg) como um pó incolor.
EM(APCI)m/z: 177 [M+H]+
Exemplo de Referência 190
(1) A uma suspensão de 2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência 1(1), 1,00 g) em di-clorometano (50 mL), foi adicionado bis(piridina)iodonium tetrafluoroborato(1,68 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À mistu-ra de reação foram ainda adicionados bis(piridina)-iodonium tetrafluoroborato(0,84 g) e ácido trifluorometanossulfônico (1,2 mL), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada avácuo. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila, tetraidrofurano eágua, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada sucessivamente com solução aquosa saturada de bicarbonato desódio, uma solução aquosa de tiosulfato de sódio 15%, água e salmoura,seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foitriturado em n-hexano/acetato de etila para dar 5-iodo-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (0,90 g) como um pó marrom pálido.
EM(ESI)m/z: 347 [M-H]·
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (0,90 g) e ácido 4-flúorfenilborônico (1,44 g) foram tratados da mesma maneira conforme descritono Exemplo de Referência 1 (2) para dar 4-(4-fluorofenil)-5-iodo-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona (0,16 g) como um pó marrom.
EM(APCI)m/z: 443 [M+H]+
(3) A uma solução do composto obtido na etapa (2) acima (160mg) em N-metilapirrolidona (3 mL), foram adicionados sucessivamente ace-tato de 2,2-diflúor-2- (fuluorosulfonil) metila (0,046 mL) e brometo de cobre(I) (5.5 mg), e a mistura foi agitada a 120°C por 17 horas. A mistura de rea-ção foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio,e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel (Solvente; n-hexano/acetato de etila = 95/5 to 70/30)para dar 4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-7-nitro-5-(trifluorometil)-2H-1,4- benzo-xazin-3(4H)-ona (94 mg) como um pó amarelo-pálido.
(4) O composto obtido na etapa (3) acima (90 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar7-amino-4-(4-fluorofenil)- 2,2-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-1,4-benzoxazin-
3(4H)-ona (73 mg) como um pó marrom-pálido.
EM(APCI)m/z: 355 [M+H]+
Exemplo de Referência 191
7-Amino-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-5-(trifluorometil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (composto obtido no Exemplo de Referência 3(1), 200mg) e 2-bromobenzotiazole (445 mg) foram tratados da mesma maneira con-forme descrito no Exemplo de Referência 61 para dar 7-amino-4-(1,3-benzotiazol-2-ila)-2,2-dimetil- 5-(trifluorometil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona(12 mg) como um pó amarelo pálido.
EM(APCI)m/z: 326 [M+H]+Exemplo de Referência 192
(1) À 2-amino-3-flúor-5-nitrofenol (1,00 g) foi adicionado água (7ml_) e ácido bromídrico 48% (3 mL), e a este foi adicionado gota a gota gra-dualmente uma solução de nitrito de sódio (0,41 g) em água (2 mL) sob res-friamento em banho de gelo/NaCI para obter-se uma solução de sal de dia-zônium. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. À umasolução de brometo de cobre (I) (0,96 g) em água (5 mL) e ácido bromídrico48%, foi adicionado gota a gota gradualmente a solução de sal de diazôniumsob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada a 50°C por 30 minutos. A-pós resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura,seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resíduo resultantefoi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (Solvente; n-hexano/acetato de etila = 90/10 70/30) para obter-se 2-bromo-3-flúor-5-nitrofenol (1.15 g) como um pó amarelo pálido.
EM(ESI)m/z: 234/236 [M-H]'
(2) O composto obtido na etapa (1) acima (1,14 g) e etila a-bromoisobutirato (0,93 mL) foram tratados da mesma maneira conformedescrito no Exemplo de Referência 62(1) para dar 2-(2-bromo-3-flúor-5-nitrofenóxi)-2-metilapropionato de etila (0,85 g) como um óleo viscoso ama-relo pálido.
EM(APCI)m/z: 367/369 [M+NH4]+
(3) O composto obtido na etapa (2) acima (0,85 g) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 63(1) para darácido de 2-(2-bromo-3-flúor-5-nitrofenóxi)-2-metila propiônico (0,60 g) comoum pó amarelo pálido.
EM(ESI)m/z: 320/322 [M-H]'(4) O composto obtido na etapa (3) acima (150 mg) e 2-amino-5-bromo- 3-metilapiridina (104 mg) foram tratados da mesma maneira confor-me descrito no Exemplo de Referência 145(1) para dar 2-(2-bromo-3-flúor-5-nitrofenóxi)-N-(5-bromo-3-metil^iridin-2-ila)-2-metilapropionamida (117 mg)como um pó incolor.
EM(APCI)m/z: 490/492 [M+H]+
(5) A uma solução do composto obtido na etapa (4) acima (115mg) em dimetilsulfóxido (7 ml_), foi adicionado carbonato de potássio (35mg), e a mistura foi agitada à 50°C por 1,5 hora. Após resfriamento à tempe-ratura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavadasucessivamente com uma solução aquosa de cloreto de amônia e água. Acamada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel(Solvente; n-hexano/acetato de etila = 95/5 -» 80/20) para dar 4-(5-bromo-3-metilapiridin-2-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona(72 mg) como um pó incolor.
EM(APCI)m/z: 410/412 [M+H]+
(6) O composto obtido na etapa (5) acima (66 mg) foi tratado damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar7-amino-4-(5-bromo- 3-metilapiridin-2-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (55 mg) como um pó incolor.
EM(APCI)m/z: 380/382 [M+H]+
Exemplos de Referência 193 a 196
Os materiais de partida correspondentes foram tratados damesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 192(2) a (6)para dar compostos mostrados na seguinte Tabela 53.
Tabela 53
<table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table>
Experimento 1
[Ensaio de ligação de receptor de aldosteronal(1) Preparação de fração de citosol de rim:
Derivados de rins pós-adrenalectomia de ratos machos Sprague-Dawley (7 semanas de idade) foram homogeneizados na seguinte soluçãotampão e o homogeneizado foi centrifugado a 100.000 χ g por 1 hora paradar um subrenadante como uma fração de citosol de rim (concentração deproteína: 15 mg/mL) para o presente ensaio de ligação.
Composição de solução Tampão: 50 mM de Tris-HCI (pH 7,5),250 mM de Sacarose, 50 mM de Cloreto de potássio, 3 mM de Cloreto demagnésio, 20 mM de Molibdato de sódio e 1 mM de Mercaptoetanol(2) Ensaio de ligação:
Uma mistura de 5 pL de uma solução de cada composto-testeem dimetilasulfóxido, 200 pL de fração de citosol de rim, 50 pL de salina fisi-ológica (ou 50 pL de solução de aldosterona não-etiquetada (concentraçãofinal: 1 μΜ) e (50 pL de solução de [3H]aldosterona (ca. 2 nM), foi incubadaem um tubo de teste a 4°C durante toda a noite. A esta foi adicionado 100pL de carvão revestido com dextrano/10 mM de tampão Tris-HCI1 e a mistu-ra foi incubada a 4°C por 30 minutos. A mistura de reação foi centrifugada a3000 rpm por 10 minutos e ao sobrenadante (150 pL) foi adicionado 5 mL deum cintilador (Clearsol II, Nakarai Tesque). A radioatividade foi medida porum contador de cintilação de líquido (TRI CARB 2200CA, Packard). A con-centração de cada composto-teste requerida para produzir 50% de inibiçãode ligação de aldosterona a receptores (IC5o; μΜ) foi calculada na base daradioatividade quantificada acima. Além disso, a constante de dissociação(Ki) de cada composto-teste foi calculada na equação de Cheng e Prusoff (Ki5 = IC50/(1+[L]/Kd), no qual [L] é concentração de [3HjaIdosterona e Kd é aconstante de afinidade de aldosterona).(3) Resultados:
Os resultados do presente ensaio de ligação são mostrados naseguinte Tabela 54. Por enquanto, os símbolos (++ e +++) são definidosconforme segue:
++ : 0,5 μΜ < Ki < 1 μΜ+++ : Ki < 0.5 μΜ
Tabela 54
<table>table see original document page151</column></row><table>Composto-teste KiComposto do Exemplo 79 +++Composto do Exemplo 84 +++Composto do Exemplo 101 +++Composto do Exemplo 110 ++Composto do Exemplo 112 +++Composto do Exemplo 129 +++
APLICABILIDADE INDUSTRIAL DA INVENÇÃO
O composto [I] da presente invenção mostra uma alta afinidadea receptor de mineralocorticóide (MR) e, desse modo, uma atividade de mo-dulação (por exemplo, atividade de antagonização) no receptor. Por Exem-pio, em um ensaio de ligação usando MR de rato e 3H-aldosterona, que foiconduzido de acordo com uma maneira conforme descrita em The Journal ofPharmacology e Experimental Therapeutics, 1987; 240: p.650-656, N-(3-oxo-2,4-difenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)metanossulfonamida ou N-(2,2-dimetil-3-oxo-4-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)metanossulfona-mida, o composto da presente invenção, mostrou um valor IC50 mais baixodo que 10 μΜ na ligação de aldosterona a MR. Portanto, o composto [I] dapresente invenção é útil como um medicamento para prevenção ou trata-mento de várias doenças associadas com o receptor e/ou aldosterona, talcomo doenças cardiovasculares incluindo hipertensão e falha do coração.

Claims (24)

1. Composto da seguinte fórmula [I]:<formula>formula see original document page 153</formula>no qual o Anel a é um anel benzeno opcionalmente tendo substituinte(s) di-ferente de R1 ou um anel heterocíclico aromático de 6 membros contendonitrogênio opcionalmente tendo um substituinte(s) deferente de R1,R1 é um grupo da fórmula: RaSO2NH-, RaSO2NH-CH2- ou(Rb)(Rc)NSO2-,Ra é um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo aminoopcionalmente substituído por um grupo alquila(s), um grupo arila opcional-mente substituído, ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído,Rb e Rc são os mesmos ou diferentes e são cada um átomo dehidrogênio, um grupo alquila ou um grupo cicloalquila,R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e são cada um átomo dehidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substi-tuído, um grupo alquenila, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, umgrupo carbamoíla opcionalmente substituído, ou uma grupo arila opcional-mente substituído, ou ambos R2 e R3 se combinam um com o outro juntocom o átomo de carbono adjacente para formar um grupo cíclico saturado ouinsaturado(referido grupo cíclico opcionalmente contendo os mesmos oudiferentes um ou dois heteroátomo(s) selecionados de um átomo de oxigê-nio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio),X é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo meti-leno ou um grupo da fórmula: -NR4-,R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo aral-quila opcionalmente substituído ou um grupo acila,Y é um grupo da fórmula: -C(=0)-, -C(=S)- ou -CH(R5)-,R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo ari-la opcionalmente substituído,Ar é um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo hete-roarila opcionalmente substituído, eQ é uma ligação simples, um grupo alquileno ou um grupo al-quenileno, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,excluindoN-(4-benzil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)(p-toluenO-sulfonamida);N-[4-(2-fluorobenzil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila][4-(N-acetilamino)benzenossulfonamida];N-[4-(4-fluorobenzil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila][4-(N-acetilamino)benzenossulfonamida];N-[4-(7-amidinonaftalen-2-ila)metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]benzenossulfonamida;N-[4-(7-amidinonaftalen-2-ila)metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila](p-metoxifenilsulfonamida);N-[4-(7-amidinonaftalen-2-ila)metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila](6-bromonaftaleno-2-ila)sulfonamida;N-[4-(7-amidinonaftalen-2-ila)metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila](5-quinolilsulfonamida); eN-[2,2-dimetil-4-(1 -oxidopiridin-2-ila)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ila]metanossulfonamida.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, no qual o Anel Aé um anel benzeno ou um anel heterocíclico aromático de 6 membros con-tendo nitrogênio, referido anel benzeno ou anel heterocíclico aromático sen-do opcionalmente substituído por um a três grupos, diferentes de RVseIe-cionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substi-tuído, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupo amino opcionalmentesubstituído, um grupo ciano, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila,um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo alcanoíla, um grupocicloalquila e um grupo carbamoíla opcionalmente substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, no qual X é umátomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo metileno ou um grupoda fórmula: -NH-.
4. Composto da seguinte fórmula [l-a]:<formula>formula see original document page 19</formula>no qual o Anel A é um anel benzeno opcionalmente tendo um substituintediferente de R11 ou um anel heterocíclico aromático de 6 membros contendonitrogênio opcionalmente tendo um substituinte diferente de R11,R11 é um grupo da fórmula: RaaSO2NH-, RaaSO2NH-CH2- ou(Rb)(Rc)NSO2-,Raa é um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo aminoopcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila, um grupo fenila ouum grupo heteroarila monocíclico de 5- ou de 6 membros,Rb e Rc são os mesmos ou diferentes, e são cada um átomo dehidrogênio, um grupo alquila ou um grupo cicloalquila,um de R21 e R31 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halo-gênio ou um grupo alquila, e outro é um átomo de hidrogênio, um grupo al-quila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo fenila ou um grupo halogenofenila,ou ambos deles combinam um com o outro juntos com o átomo de carbonoadjacente para formar um grupo cíclico saturado ou insaturado (referido gru-po cíclico opcionalmente contendo os mesmos ou diferentes um ou dois he-teroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre eum átomo de nitrogênio),Xa é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo me-tileno ou um grupo da fórmula: -NH-,Ya é um grupo da fórmula: -C(=0)-, -C(=S)- ou -CH(R51)-,R51 é um átomo de hidrogênio ou um grupo fenila,Ar1 é(a) um grupo fenila (ou naftil) opcionalmente substituído por uma três grupos selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila,um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila opcionalmente substituídopor um a três átomos de halogênio, um grupo hidróxi alquila, um grupo aciló-xi alquila, um grupo alcóxi opcionalmente substituído por um a três átomo dehalogênio, um grupo alcoxicarbonila alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo al-quilenodióxi opcionalmente substituído por um a dois átomos de halogênio,um grupo amino opcionalmente substituído por um ou dois grupo(s) alquila,um grupo acila amino, um grupo cicloalquila e um grupo alquilsulfonila;(b) um grupo tienila opcionalmente substituído por um ou doisgrupos selecionados de um átomo de halogênio e um grupo trialogeno alqui-la, referido grupo tienila sendo opcionalmente fundido a um anel benzeno;(c) um grupo piridila opcionalmente substituído por um ou doisgrupos selecionados de um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupoalquila e um grupo trialogeno alquila;(d) um grupo pirimidinila opcionalmente substituído por um áto-mo de halogênio;(e) um grupo quinolila;(f) um grupo piridazinil opcionalmente substituído por um átomode halogênio;(g) um grupo pirrolila;(h) um grupo furila opcionalmente fundido a um anel benzeno;(i) um grupo tiazolila opcionalmente fundido a um anel benzeno;ou(j) um grupo imidazolila opcionalmente fundido a um anel benze-no e opcionalmente substituído por um grupo alquila, eQ é um ligação simples, um grupo alquileno, ou um grupo alque-nileno,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, no qual o Anel Aé um anel benzeno ou um anel heterocíclico aromático de 6 membros con-tendo nitrogênio, referido benzeno ou anel heterocíclico aromático sendoopcionalmente substituído por um a três gruposs, diferentes de R1, selecio-nados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alquila (referido grupoalquila sendo opcionalmente substituído por um a três grupos selecionadosde um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupoamino, um grupo monoalquilamino e um grupo dialquilamino), (c) um grupohidroxila; (d) um grupo alcóxi, (e) um grupo amino (referido grupo aminosendo opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados de umgrupo alquila e um grupo acil), (f) um grupo ciano, (g) um grupo carboxila, (h)um grupo alcoxicarbonila, (i) um grupo alquenila opcionalmente substituídopor um grupo alcóxi, (j) um grupo alcanoíla, (k) um grupo cicloalquila e (I) umgrupo carbamoíla (referido grupo carbamoíla sendo opcionalmente substituí-do por um ou dois grupos alquil).
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, no qual o Anel Aé um anel benzeno ou um anel heterocíclico aromático de 6 membros con-tendo nitrogênio , referido benzeno ou anel heterocíclico aromático sendoopcionalmente substituído por um a três grupos, diferentes de R11, selecio-nadoss de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alquila (referido grupoalquila sendo opcionalmente substituído por um a três grupos(s) seleciona-do(s) de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, umgrupo amino, um grupo monoalquilamino e um grupo dialquilamino), (c) umgrupo hidroxila; (d) um grupo alcóxi, (e) um grupo amino (referido grupo ami-no sendo opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados deum grupo alquila e um grupo acil), (f) um grupo ciano, (g) um grupo carboxi-Ia, (h) um grupo alcoxicarbonila, (i) um grupo alquenila opcionalmente substi-tuído por um grupo alcóxi, (j) um grupo alcanoíla, (k) um grupo cicloalquila e(I) um grupo carbamoíla (referido grupo carbamoíla sendo opcionalmentesubstituído por um ou dois grupos alquil).
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, no qual o Anel Aé um anel benzeno opcionalmente substituído por um grupo, diferente de R1,selecionado de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1.4alquila, um grupo trialogeno-Ci-4 alquila, um grupo hidróxi-Ci-4 alquila, umgrupo Ci-4 alcóxi-Ci-4 alquila, um grupo C1.4 alcóxi, um grupo amino, um gru-po C2-4 alquenila, um grupo C2-5 alcanoíla e um grupo C3-8 cicloalquila, R11 é um C1-4 grupo alquilsulfonilamino, um grupo C3-6 cicloal-quilsulfonilamino, um grupo Ci-4 alquilaminossulfonila, um grupo Ci-4 alquil-sulfonilaminometila, um grupo aminossulfonilamino, um grupo di(Ci-4 alquil)aminossulfonilamino ou um grupo mono(Ci-4 alquil)aminossulfonila,um de R21 e R31 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 al-quila e outro é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupoC1-4 alquila ou um grupo fenila ou ambos R21 e R31 se combine para formarum grupo C3-8 cicloalquila,Xa é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo me-tileno ou um grupo da fórmula: -ΝΗ-,Ar1 é (a) um grupo fenila opcionalmente substituído por um atrês grupos selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, umsubstituído por um a três átomo(s) de halogênio, um grupo hidróxi-Ci-4 alqui-la, um grupo acilóxi-C^ alquila, um grupo Ci-4 alcóxi, um grupo Ci-4 alcóxisubstituído por um a três átomos de halogênio, um grupo C3-S cicloalquila,um grupo Ci-4 alquiltio, um grupo amino opcionalmente substituído por umou dois grupos C1-4 alquila, um grupo C2-5 alcanoilamino, um grupo Cv4 al-quilenodióxi e um grupo Ci-4 alquilenodióxi substituído por um ou dois áto-mos de halogênio; (b) um grupo naftila; (c) um grupo tienila (ou benzotienil)opcionalmente substituído por um a dois grupos selecionados de um átomode halogênio e um grupo trialogeno-Ci-4 alquila; (d) um grupo piridila opcio-nalmente substituído por um a dois grupos selecionados de um átomo dehalogênio, um grupo nitro, um grupo Ci-4 alquila e um grupo trialogeho-Ci^alquila; ou (e) um grupo benzofuranila,Q é uma ligação simples ou um grupo Ci-4 alquileno, eYa é um grupo da fórmula: -C(=0)-, -C(=S)- ou -CH2-.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, no qual ambosR21 e R31 são um átomo de hidrogênio.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, no qual R21 é umátomo de hidrogênio, e R31 é um grupo Ci-4 alquila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, no qual R21 éum átomo de hidrogênio ou um grupo C^4 alquila e R31 é um grupo fenila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 7, no qual ambosR21 e R31 são um grupo Ci^ alquila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 7, no qual R21 éum átomo de hidrogênio e R31 é um átomo de halogênio.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 7, no qual R eR31 se combinam juntos com o átomo de carbono adjacente para formar umgrupo C3-S grupo cicloalquila.
14. Composto selecionado a partir do grupo consistindo em:N-(3-oxo-2,4-difenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)-metanossulfonamida;N-[4-(4-fluorofenil)-3-oxo-2-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin--7-ila] metanossulfonamida;N-[4-(4-clorofenil)-3-oxo-2-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]-metanossulfonamida;N-(2,2-dimetil-3-oxo-4-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)-metanossulfonamida;N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-i!a]-metanossulfonamida;N-[4-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]-metanossulfonamida;N-[4-(3,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-flúor-3-gietilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida; N-[4-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]etanossulfonamida;N-[4-(5-fluoropiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-(4-benzil-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)-metanossulfonamida;N-(4-benzil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)metanossulfonamida;N-[4-(4-fluorofenil)-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin--7-ila]-metanossulfonamida;-4-(4-fluorofenil)-N,2,2-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;N-[4-(5-cloro-2-tienil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]-N,N-dimetilsulfamida;N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]-metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-3-oxo-4-(3-tienil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]-metanossulfonamida;N-[4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidrospiro[1,4-benzoxazina-2,1 '-ciclobutan]-7-ila]metanossulfonamida;N-[1 -(4-fluorofenil)-3,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6-ila]- metanossulfonamida;N-[4-(4-flúor-3-trifluorometil)fenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-4-(4-metilafenil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidrospiro[1,4-benzoxazin-2,1l-ciclopropan]-7-ila]metanossulfonamida;N-[2,2-dietil-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]-metanossulfonamida;N-[2-etil-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]-metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-3-oxo-4-[(4-trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]sulfamida;N-[4-(2)4-difluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-tioxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-flúor-2-metilafenil)-2I2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-flúor-3-metoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;4-(4-flúor-3-metilafenil)-N,2,2-trimeti|-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;N-[4-[3-(dimetilaamino)-4-fluorofenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]-metanossulfonamida;N-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-i!a]metanossulfonamida;N-[4-(4-cloro-2-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3)4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamidâ;N-[4-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-fluorofenil)-2I2I6-trimetíl-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[6-amino-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-[3-(difluorometil)-4-fluorofenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;4-(4-clorofenil)-N,2,2-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;N-[4-(4-cloro-2-cianofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;-4-(4-bromofenil)-N,2,2-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;N-[4-(5-cloropiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[5-cloro-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-bromo-2-metilafeníl)-2,2-dimetil-3-oxo-3)4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-[3-flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-cloro-3-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(3-flúor-4-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;-4-(4-cloro-2-metilafenil)-N,2,2-trimetil-3-oxo-3)4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7- sulfonamida;N-[4-(2,4-dimetilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(3-cloro-4-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(3,4-diflúor-5-metoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H--1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-^-ÍS^-diclorofeniO^^-dimetil-S-oxo-S^-dihidro^H-l^-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-4-(2-naftil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]-metanossulfonamida;N-[4-(4-flúor-2,6-dimetilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-clihidro-2H--1,.4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[5-bromo-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(5-cloro-2-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[5-cloro-4-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-fluorofenil)-2,2I5-trimetil-3-oxo-3I4-dihidro-2H-1)4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-bromo-3-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(2,2-diflúor-1 ,S-benzodioxol-õ-ilaJ^^-dimetil-S-oxo-S^-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-(4-mesitil-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)-metanossulfonamida;N-[4-(2,6-dimetilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1I4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-^^-cloro^.e-dimetilafeniO^^-dimetil-S-oxo-S^-dihidro^H--1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N^-íõ-bromo-S-metilapirÍdin^-ilaJ^^-dimetil^-oxo-S^-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[5-flúor-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(3,5-dicloropiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H--1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-flúor-2,3-dimetilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H--1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(3-cloro-2-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(5-flúor-2-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-3-oxo-4-(1 -fenilaetil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-4-(3-metilabenzil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-4-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-3-oxo-4-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidro-2H-1I4-benzoxazin- 7-ila]metanossulfonamida;-2-cloro-5-[2,2-dimetil-7-[(metilasulfonil)amino]-3-oxo-2,3-dihidro--4H-1,4-benzoxazin-4-ila]benzila benzoato;N-[4-(4-cloro-2-metóxi-5-metilafenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(6-cloro-2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-ila)-2,2-dimetil-3-oxo--3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-^^-dimetil^-ÍS-metil-B-nitropiridin^-ilaJ-S-oxo-S^-dihidro^H--1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(5-cloro-3-metilapiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-[4-flúor-2-(triflüorometil)fenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-íla]metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-4[2-metil-5(trifluorometiOfenilJ-S-oxo-S^-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-5-vinil-3,4-dihidro-2H-1(4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-clorofenil)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(5-cloropiridin-2-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H--1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-^-tS-cloro-S-ítrifluorometiOpiridin^-ilaJ^^-dimetil-S-oxo-S^-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(3-clorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-[5-bromo-6-metilapiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[5-flúor-4-(5-fluoropiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-3-oxo-4-[5-(trifluorometil)-2-tienil]-3,4-dihidro-2H--1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(6-cloro-4-metilapiridin-3-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(5-bromopiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-^-^-cloro-S-íhidroximetiOfenin^^-dimetil-S-oxo-S^-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(6-bromo-5-metilapiridin-3-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(6-cloro-2-metilapiridin-3-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfongmida;N-{2,2-dimetil-3-oxo-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-ila]-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-il}metanossulfonamida;N-{2,2-dimetil-4-[3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-ila]-3-oxo-3,4- dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-il}metanossulfonamida;N-[4-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-^-ÍS-clorofeniO-õ-flúor^^-dimetil-S-oxo-S^-dihidro^H-l ,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(5-bromopiridin-2-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-clihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(5-cloro-3-metilapiridin-2-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-ila]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(5-flúor-3-metilapiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-iía)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-[4-cloro-3-(hidroximetil)fenil]-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;-2-cloro-5-[5-flúor-2,2-dimetil-7-[(metilasulfonil)amino]-3-oxo-2,3--dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ila]benzila benzoato;N-[4-(2)6-dimetilapiridin-3-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H--1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[5-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H--1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[5-flúor-4-[3-flúor-4-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-fS-flúor^^-dimetil-S-oxo^-K-ítrifluorometiOfenin-S^-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[5-flúor-4-[4-flúor-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4--dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(3,4-difluorofenil)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H--1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[5-flúor-4-(5-flúor-6-metilapindin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(6-cloro-2-metilapiridin-3-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4- benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(5-flúor-6-metilapiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(benzothien-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4--benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(benzofurano-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-ila]-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-fluorofenil)-5-(metoximetil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4- benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-4-[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-ila]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1.4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-4-[2-metil-6-trifluorometil)piridin-3-ila]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[2,2-dimetil-4-[2-metil-5-(trifluorometil)piridin-3-ila]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[5-etil-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1l4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-tõ-flúor^^-dimetil-S-oxo^-tõ-ítrifluorometiO^-tienilJ-S^-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[5-flúor-4-(5-flúor-3-metilapiridin-2-ila)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-^-íe-cloro^^-diflúor-I.S-benzodioxol-õ-ilaJ-S-flúor-è^-dimetil--3-0X0-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo--3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(5-bromo-3-metilapiridin-2-ila)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[5-flúor-2,2-dimetil-4-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-ila]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida; N-[4-(4-cloro-2-metilafenil)-5-flúor-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfònamida;N-[4-(3-amino-4-fluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;N-[4-(4-flúor-2-metoxifenil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]metanossulfonamida;-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-N,2,2-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonamida;N-{2,2-dimetil-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-1I4-benzoxazin-7-il}metanossulfonamida; eN-{2)2-dimetil·4-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-oxo-3,4-dihidro--2H-1,4-benzoxazin-7-il}metanossulfonamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
15. Agente de modulação de receptor de corticóide mineralcompreendendo um composto da seguinte fórmula [I]:<formula>formula see original document page 168</formula> no qual o Anel A é um anel benzeno opcionalmente tendo substituinte(s) di-ferente(s) de R1 ou um anel heterocíclico aromático de 6 membros contendonitrogênio opcionalmente tendo um substituinte(s) diferente(s) de R1,R1 é um grupo da fórmula: RaSO2NH-, RaSO2NH-CH2- ou(Rb)(Rc)NSO2-,Ra é um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo aminoopcionalmente substituído por um grupo alquila, um grupo arila opcionalmen-te substituído, ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído, Rb e Rcsão os mesmos ou diferentes e são cada um átomo de hidrogênio, um grupoalquila ou um grupo cicloalquila,R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e são cada um átomo dehidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substi-tuído, um grupo alquenila, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, umgrupo carbamolila opcionalmente substituído ou um grupo arila opcionalmen-te substituído, ou ambos R2 e R3 se combinam juntos com o átomo de car-bono adjacente para formar um grupo cíclico saturado ou insaturado(referidogrupo cíclico opcionalmente tendo os mesmos ou diferentes um ou dois he-teroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre eum átomo de nitrogênio),X é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo meti-Ieno ou um grupo da fórmula: -NR4-, R4 é um átomo de hidrogênio, um grupoalquila, um grupo aralquila opcionalmente substituído, ou um grupo acila,Y é um grupo da fórmula: -C(=0)-, -C(=S)- ou -CH(R5)-, R5 é umátomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo arila opcionalmentesubstituído,Ar é um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo hete-roarila opcionalmente substituído, eQ é uma ligação simples, um grupo alquileno ou um grupo al-quenileno, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
16. Agente, de acordo com a reivindicação 15, que é um anta-gonista de receptor de corticóide mineral(aldosterona antagonista).
17. Composição farmacêutica compreendendo como um ingre-diente ativo um composto da seguinte fórmula [I]:<formula>formula see original document page 169</formula>no qual o Anel A é um anel benzeno opcionalmente tendo substituinte(s) di-ferente(s) de R1 ou um anel heterocíclico aromático de 6 membros contendonitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s) diferente(s) de R1, R1 é um grupo da fórmula: RaSO2NH-, RaSO2NH-CH2- ou(Rb)(Rc)NSO2-,Ra é um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo aminoopcionalmente substituído por um grupo alquila, um grupo arila opcionalmen-te substituído, ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído, Rb e Rcsão os mesmos ou diferentes, e são cada um átomo de hidrogênio, um gru-po alquila, ou um grupo cicloalquila,R2 e R3 são os mesmos ou diferentes, e são cada um átomo dehidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila opcionalmente substi-tuído, um grupo alquenila, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila,grupo carbamoíla opcionalmente substituído, ou grupo arila opcionalmentesubstituído, ou ambos R2 e R3 se combinam juntos com o átomo de carbonoadjacente para formar um grupo cíclico saturado ou insaturado (referido gru-po cíclico opcionalmente tendo os mesmos ou diferentes um ou dois hetero-átomo(s) selecionado(s) de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre eum átomo de nitrogênio),X é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo meti-Ieno ou um grupo da fórmula: -NR4-, R4 é um átomo de hidrogênio, um grupoalquila, um grupo aralquila opcionalmente substituído ou um grupo acila, Y é um grupo da fórmula: -C(=0)-, -C(=S)- ou -CH(R5)-, R5 é umátomo de hidrogênio, um grupo alquila, ou um grupo arila opcionalmentesubstituído,Ar é um grupo arila opcionalmente substituído, ou um grupo he-teroarila opcionalmente substituído, e Q é uma ligação simples, um grupo alquileno ou um grupo al-quenileno, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,excluindoN-(4-benzil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila)(p-toluenossulfonamida); N-[4-(2-fluorobenzil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila][4-(N-acetil-amino)benzenossulfonamida];N-[4-(4-fluorobenzil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila][4-(N-acetil-amino)benzenossulfonamida];N-[4-(7-amidinonaftalen-2-ila)metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila]benzenossulfonamida;N-[4-(7-amidinonaftalen-2-ila)metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila](p-metoxifenilsulfonamida);N-[4-(7-amidinonaftalen-2-ila)metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila](6-bromonaftaleno-2-ila)sulfonamida; N-[4-(7-amidinonaftalen-2-ila)metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila](5-quinolilsulfonamida); eN-[2,2-dimetil-4-(1 -oxidopiridin-2-ila)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ila]metanossulfonamida.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-17, que é um antagonista de receptor de corticóide mineral (antagonista al-dosterona).
19. Composição farmacêutica compreendendo como um ingre-diente ativo um composto da seguinte fórmula [l-a]:no qual o Anel A é um anel benzeno opcionalmente tendo substituinte(s) di-ferente(s) de R111 ou um anel heterocíclico aromático de 6 membros conten-do nitrogênio opcionalmente tendo substituinte(s) diferente(s) de R11,R11 é um grupo da fórmula: RaaSO2NH-, RaaSO2NH-CH2- ou(Rb)(Rc)NSO2-,Raa é um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo aminoopcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila, um grupo fenila ouum grupo heteroarila monocíclico de 5- ou de 6 membros,Rb e Rc são os mesmos ou diferentes, e são cada um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, ou um grupo cicloalquila,um de R21 e R31 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halo-gênio, ou um grupo alquila, e outro é um átomo de hidrogênio, um grupo al-quila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo fenila, ou um grupo halogenofeni-Ia, ou R21 e R31 se combinam juntos com o átomo de carbono adjacente paraformar um grupo cíclico saturado ou insaturado (referido grupo cíclico opcio-nalmente contendo os mesmos ou diferentes um ou dois heteroátomos sele-cionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo denitrogênio),Xa é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo me-tileno, ou um grupo da fórmula: -NH-,Ya é um grupo da fórmula:-C(=0)-,-C(=S)-ou-CH(R51)-,R51 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo fenila,Ar1 é (a) um grupo fenila (ou naftil) opcionalmente substituídopor um a três grupos selecionados de um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila opcionalmentesubstituído por um a três átomos de halogênio, um grupo hidroxialquila, umgrupo aciloxialquila, um grupo alcóxi opcionalmente substituído por um a trêsátomos de halogênio, um grupo alcoxicarbonila alcóxi, um grupo alquiltio, umgrupo alquilenodióxi opcionalmente substituído por um a dois átomos de ha-logênio, um grupo amino opcionalmente substituído por um ou dois gruposalquila, um grupo acila amino, um grupo cicloalquila e um grupo alquilsulfoni-la; (b) um grupo tienila opcionalmente substituído por um a dois grupo(s) se-lecionado(s) de um átomo de halogênio e um grupo trialogeno alquila, referi-do grupo tienila sendo opcionalmente fundido a um anel benzeno; (c) umgrupo piridila opcionalmente substituído por um a dois grupo(s) seleciona-do) de um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo alquila, e umgrupo trialogeno alquila; (d) um grupo pirimidinila opcionalmente substituídopor um átomo de halogênio; (e) um grupo quinolila; (f) um grupo piridazinilopcionalmente substituído por um átomo de halogênio; (g) um grupo pirrolila;(h) um grupo furila opcionalmente fundido a um anel benzeno; (i) um grupotiazolila opcionalmente fundido a um anel benzeno, ou (j) um grupo imidazo-Iila opcionalmente fundido a um anel benzeno, e opcionalmente substituídopor um grupo alquila, eQ é uma ligação simples, um grupo alquileno ou um grupo al-quenileno,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-19, que é um antagonista de receptor de corticóide mineral (antagonista al-dosterona).
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-20, que é um agente para prevenção e/ou tratamento doenças cardiovascu-lares, incluindo hipertensão, falha do coração, infarto cardíaco, angina pecto-ris, hipertrofia cardíaca, cardiomiosite, fibrose cardíaca/vascular, disfunçãobaroreceptora, fluido de corpo excessivo e arritmia, ou doenças endócrinasincluindo aldosteronismo primário/secundário, doença de Addisson, síndro-me de Cushing e síndrome de Bartter.
22. Composto da seguinte fórmula [ii]:<formula>formula see original document page 173</formula> no qual o Anel A2 é um anel benzeno opcionalmente substituído por um adois grupo(s), diferentes de R00, selecionados de um átomo de halogênio eum grupo alcóxi, R00 é um grupo nitro ou um grupo amino, um de R22 e R32 éum átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila e outro é um grupo alquila, umgrupo fenila ou um grupo halogenofenila, Xb é um átomo de oxigênio ou umátomo de enxofre, Yb é um grupo da fórmula: -C(=0)- ou -CH(R52)-, R52 é umátomo de hidrogênio ou um grupo fenila, Ar2 é um grupo fenila opcionalmen-te substituído por um a três grupos selecionados de um átomo de halogênio,um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo trialogeno alquila e um grupoalquilenodióxi opcionalmente substituído por um a dois átomos de halogênio,ou um grupo piridNa opcionalmente substituído por um a dois grupos sele-cionados de um átomo de halogênio e um grupo alquila, e Q é uma ligaçãosimples, um grupo alquileno, ou um grupo alquenileno, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável destes.
23. Composição farmacêutica compreendendo como um ingre-diente ativo um composto da seguinte fórmula [ii]:<formula>formula see original document page 173</formula> no qual o Anel A2 é um anel benzeno opcionalmente substituído por um adois grupos, diferentes de R00, selecionados de um átomo de halogênio eum grupo alcóxi, R00 é um grupo nitro, ou um grupo amino, um de R22 e R32é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila e outro é um grupo alquila,um grupo fenila ou um grupo halogenofenila, Xb é um átomo de oxigênio, ouum átomo de enxofre, Yb é um grupo da fórmula: -C(=0)- ou -CH(R52)-, R52 éum átomo de hidrogênio, ou um grupo fenila, Ar2 é um grupo fenila opcio-nalmente substituído por um a três grupos selecionados de um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo trialogeno alquila eum grupo alquilenodióxi opcionalmente substituído por um a dois átomos dehalogênio, ou um grupo piridila opcionalmente substituído por um a três gru-pos selecionados de um átomo de halogênio e um grupo alquila, e Q é umaligação simples, um grupo alquileno, ou um grupo alquenileno, ou um salfarmaceuticamente aceitável destes.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-23, que é um agente para tratamento de uma doença mediada por receptorde hormônio esteróide nuclear.
BRPI0707491A 2006-02-02 2007-02-01 compostos úteis como agentes moduladores de receptores de mineralocorticóides, os referidos agentes compreendendo os mesmos e composições farmacêuticas BRPI0707491B8 (pt)

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