BRPI0707557A2 - neurogÊnese medida por derivado de 4-acilaminopiridina - Google Patents

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Abstract

NEUROGÊNESE MEDIADA POR DERIVADO DE 4-ACILAMINOPIRIDINA. A presente invenção refere-se a métodos para tratar doenças e condições do sistema nervoso central e periférico por estímulo ou aumento da neurogênese. A invenção inclui métodos baseados no uso de um derivado de 4-acilaminopiridina para estimular ou ativar a formação de novas células nervosas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "NEUROGÊ-NESE MEDIADA POR DERIVADO DE 4-ACILAMINOPIRIDINA".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
O presente pedido reivindica o benefício do pedido provisórioU.S. número 60/771.090, depositado em 7 de fevereiro de 2006, que é in-corporado por referência neste documento em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos métodos para tratar doençase condições do sistema nervoso central e periférico, por estímulo ou aumen-to da neurogênese, através de um derivado de 4-acilaminopiridina. A inven-ção inclui os métodos baseados na aplicação de um derivado de 4-acilaminopiridina para estimular ou ativar a formação de novas células ner-vosas.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
A neurogênese é um processo vital nos cérebros de animais eseres humanos, pelo que novas células nervosas são continuamente gera-das por todo o período de vida do organismo. As células recentemente cria-das são capazes de diferenciar-se em células funcionais do sistema nervosocentral e integrar-se nos circuitos neurais existentes, no cérebro. A neurogê-nese é sabida continuar por toda a fase adulta em duas regiões do cérebrodo mamífero: a zona subventricular (SVZ) dos ventrículos laterais e o girodentado do hipocampo. Nestas regiões, as células progenitoras neurais(NPCs) multipotentes continuam a dividir-se e dão surgimento a neurôniosfuncionais e células gliais novos (quanto a uma revisão, Gage 2000). Foimostrado que uma variedade de fatores pode estimular a neurogênese hipo-campal de adultos, por exemplo, a adrenalectomia, o exercício voluntário, oambiente enriquecido, o aprendizado dependente do hipocampo e os anti-depressivos (Yehuda 1989, van Praag 1999, Brown J 2003, Gould 1999,Malberg 2000, Santarelli 2003). Outros fatores, tais como os hormônios a-drenais, o estresse, a idade e as drogas de abuso, influenciam negativamen-te a neurogênese (Cameron 1994, McEwen 1999, Kuhn 1996, Eisch 2004).
A Patente U.S. 5.397.785 descreve diversos derivados de 4-acilaminopiridina e composições que os compreendem, bem como o seu usono tratamento de demência senil e Mal-de-Alzheimer. A Patente U.S.6.884.805 descreve cristais polimorfos de um derivado de 4-acilaminopiridinae o seu uso em ativar um neurônio colinérgico que funciona de modo erradoque está associado com os distúrbios de perda de memória. Nenhuma des-tas patentes refere-se a um uso de um derivado de 4-acilaminopiridina emrelação à neurogênese.
A citação dos documentos acima mencionados não é pretendidacomo uma admissão que quaisquer dos precedentes é técnica anterior perti-nente. Todas as afirmações quanto à data ou representação quanto aos con-teúdos destes documentos são baseadas na informação disponível para arequerente e não constituem qualquer admissão quanto à exatidão das da-tas ou dos conteúdos destes documentos.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Descreve-se neste documento métodos para a profilaxia e o tra-tamento de doenças, condições e lesões dos sistemas nervosos central eperiférico, por estímulo ou aumento da neurogênese. Os aspectos da inven-ção incluem aumentar a neurogênese nos casos de uma doença, distúrbio,,ou condição do sistema nervoso. As modalidades da invenção incluem osmétodos de tratar um distúrbio neurodegenerativo, trauma neurológico, inclu-indo o trauma do cérebro ou do sistema nervoso central e/ou a sua recupe-ração, depressão, ansiedade, psicose, distúrbios de aprendizado e memória,e isquemia dos sistemas nervosos centrais e/ou periféricos.
Em um aspecto, a invenção inclui os métodos de estimular ouaumentar a neurogênese. A neurogênese pode ser no nível de uma célulaou tecido. A célula ou o tecido pode estar presente em um paciente animalou um ser humano, ou alternativamente estar em um ambiente in vitro ou exvivo. Em algumas modalidades, a neurogênese é estimulada ou aumentadaem uma célula ou tecido neural, tal como aquele do sistema nervoso centralou periférico de um animal ou ser humano. Nos casos de um animal ou serhumano, os métodos podem ser praticados em conexão com uma ou maisdoenças, distúrbios, ou condições do sistema nervoso, como presentes nopaciente animal ou ser humano. Assim, as modalidades da invenção incluemos métodos de tratar uma doença, distúrbio, ou condição por administraçãode um agente neurogênico, conforme descrito neste documento.
Em um outro aspecto, a invenção inclui os métodos de usar en-tidades químicas como agentes neurogênicos, para aumentar a neurogêne-se. Em algumas modalidades, uma entidade química é um derivado de 4-acilaminopiridina, tal como aqueles descritos na Patente U.S. 5.397.875, queé expressamente incorporada neste documento por referência como se intei-ramente descrita. Em uma modalidade não limitativa, o derivado é a 2-(2-oxipirrolidin-1 -il)-N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetraidrofuro(2,3-b)quinolin-4-il)acetoamida. Em outras modalidades, o derivado está em uma forma decristal polimorfo, conforme descrito na Patente U.S. 6.884.805, que é ex-pressamente incorporada neste documento por referência como se inteira-mente descrita. Obviamente, a invenção inclui o uso de mais do que um de-rivado. Nas modalidades adicionais, a invenção proporciona o uso de um oumais derivados em combinação com um outro agente neurogênico.
Em um outro aspecto, os métodos incluem identificar um pacien-te que sofre de uma ou mais doenças, distúrbios, ou condições, ou de um:sintoma deles, e administrar ao paciente pelo menos um agente neurogênicoconforme descrito neste documento. Como um exemplo não limitativo, o a-gente é um derivado de 4-acilaminopiridina, como a 2-(2-oxipirrolidin-1-il)-N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetraidrofuro(2,3-b)quinolin-4-il)acetoamida como um e-xemplo não limitativo. Em algumas modalidades, a invenção proporciona ummétodo que inclui a identificação de um paciente como estando necessitadode um aumento na neurogênese, e a administração ao paciente de um oumais agentes neurogênicos como descritos neste documento. Em outrasmodalidades, o paciente é um enfermo, tal como um enfermo humano.
A invenção adicionalmente proporciona um método que incluiadministrar um ou mais agentes neurogênicos a um paciente que exibe osefeitos de quantidades insuficientes de, ou níveis inadequados de, neurogê-nese. Em algumas modalidades, o paciente pode ser um que tenha sidosubmetido a um agente que diminui ou inibe a neurogênese. Os exemplosnão Iimitativos de um inibidor da neurogênese incluem os agonistas de re-ceptores de opióides, tais como um agonista dos subtipos de receptor mi,como a morfina. Em um modo relacionado, a invenção proporciona a admi-nistração de um ou mais agentes neurogênicos a um paciente ou pessoaque será submetida a um agente que diminui ou inibe a neurogênese. Emalgumas modalidades, o paciente ou a pessoa pode ser uma que está paraser administrada com morfina ou outro agonista de receptor de opióide, co-mo um outro opiato, e desse modo está para ser submetido a uma diminui-ção ou inibição da neurogênese. Os exemplos não Iimitativos incluem a ad-ministração de um agente neurogênico a um paciente antes do, simultanea-mente com o, ou após o, paciente ser administrado com morfina ou outroopiato em conexão com um procedimento cirúrgico.
Divulgam -se também métodos para preparar uma população decélulas-tronco neurais, adequadas para o transplante, compreendendo ocultivo de uma população de células-tronco neurais (NSCs) in vitro, e o con-tato das células-tronco neurais cultivadas com pelo menos um agente neu-rogênico da invenção. Em algumas modalidades, as células-tronco são pre-paradas e então transferidas para um animal ou ser humano hospedeiro re-ceptor. Os exemplos não Iimitativos de preparação incluem 1) o contato comum agente neurogênico até que as células tenham sofrido neurogênese, talcomo aquela que é detectável por inspeção visual ou contagem de células,ou 2) o contato com um agente neurogênico até que as células tenham sidosuficientemente estimuladas ou induzidas para a, ou na, neurogênese. Ascélulas preparadas em tal maneira não Iimitativa podem ser transplantadaspara um paciente, opcionalmente com administração simultânea, quase si-multânea, ou subseqüente de um agente neurogênico ao paciente. Emboraas células-tronco neurais possam estar na forma de uma cultura ou linhagemcelular in vitro, em outras modalidades, as células podem ser parte de umtecido que é subseqüentemente transplantado em um paciente.
Em mais um outro aspecto, a invenção inclui métodos de estimu-lar ou aumentar a neurogênese em um paciente, por administração de umderivado de 4-acilaminopiridina e um ou mais agentes neurogênicos adicio-nais. Em algumas modalidades, a neurogênese ocorre em combinação como estímulo da angiogênese, a qual proporciona novas células com acesso aosistema circulatório.
Os detalhes das modalidades adicionais da invenção são apre-sentados nos desenhos que acompanham e na descrição abaixo. As outrascaracterísticas, objetivos, e vantagens da invenção serão aparentes a partirdos desenhos e da descrição detalhada, e a partir das reivindicações.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é uma curva de resposta à dose mostrando o efeitodo agente neurogênico MKC-231 sobre a diferenciação neuronal. O dado éapresentado como a porcentagem do controle positivo neuronal, com os va-lores do meio basal subtraídos. A EC5O foi observada em uma concentraçãode MKC-231 de 5,1 μΜ nas células de teste, comparada a 4,7 μΜ nas célu-las de controle positivo.
A Figura 2 é uma curva de resposta à dose mostrando o efeitodo agente neurogênico MKC-231 sobre a diferenciação de astrócitos. O da-do é apresentado como a porcentagem do controle positivo de astrócitos,com os valores do meio basal subtraídos. A EC50 era indeterminável para o?MKC-231 (maior do que a concentração testada), comparada a 19,9 μΜ nascélulas de controle positivo.
A Figura 3 é uma curva de resposta à dose medindo o efeito datoxicidade/trofismo do agente neurogênico MKC-231 sobre uma populaçãode células-tronco neurais cultivadas. O dado é apresentado como a porcen-tagem da contagem de células do meio basal.
A Figura 4 é uma curva de resposta à dose mostrando o aumen-to dos efeitos do agente MKC-231 sobre a diferenciação neuronal por com-binação com um agonista de AMPA (AMPA). O dado é apresentado como aporcentagem do controle positivo neuronal, com os valores do meio basalsubtraídos. A EC50 foi observada em uma concentração de MKC-231 de0,99 μΜ em combinação com o AMPA, comparada a 5,1 μΜ com o MKC-231 sozinho.
A Figura 5 é uma série de imagens microscópicas imunofluores-centes das monocamadas de células-tronco neurais humanas (hNSC) apóscoloração na imunoistoquímica com o marcador neuronal TUJ-1 (verde), omarcador de astrócitos GFAP (vermelho), e um marcador de células nuclea-res (Hoechst 33342 em azul). A imagem superior da esquerda é um controlenegativo (meio basal), a imagem superior do meio é um controle positivoneuronal (meio basal mais um promotor conhecido de diferenciação neuro-nal), e a imagem superior da direita é um controle positivo de astrócitos(meio basal mais um indutor conhecido da diferenciação de astrócitos). Aimagem inferior da esquerda mostra o efeito de 31,6 μΜ de MKC-231 sobrea diferenciação das hNSC e a imagem inferior da direita mostra o efeito de31,6 μΜ de MKC-231 em combinação com 0,3161 μΜ de AMPA sobre a di-ferenciação neuronal.
A Figura 6 é a curva de resposta à dose média de múltiplos ex-perimentos (N = 6) mostrando o aumento dos efeitos do agente MKC-231sobre a diferenciação neuronal, por combinação com concentrações fixadasde agonista de AMPA (0,32 μΜ de AMPA). A concentração de AMPA usadanão promove a diferenciação neuronal sozinha (linha cinza tracejada). O da-do é apresentado como a porcentagem do controle positivo neuronal, corn-os valores do meio basal subtraídos. A EC50 foi observada em uma concen-tração de MKC-231 de 0,22 μΜ quando na presença de uma concentraçãofixa de AMPA (linha preta tracejada), comparada a 3,7 μΜ com o MKC-231sozinho (linha preta sólida).
A Figura 7 é uma curva de resposta à dose mostrando a inibiçãodos efeitos do agente MKC-231 sobre a diferenciação neuronal por combi-nação com um antagonista de AMPA (NBQX). O dado é apresentado comoa porcentagem do controle positivo neuronal, com os valores do meio basalsubtraídos. A EC5O foi observada em uma concentração de MKC-231 de >31,6 μΜ em combinação com o AMPA, comparada a 5,1 μΜ com o MKC-231 sozinho.
A Figura 8 é um gráfico de barras representando a alteração naneurogênese hipocampal (aumento nos novos neurônios) comparada aocontrole de veículo (±SEM). O eixo y representa a porcentagem de alteraçãocomparada ao controle de veículo. A administração diária de 1,0 e 4,0 mg/kgde BCI-540, por 28 dias, resultou em um aumento de 22% e 20% em novosneurônios dentro da camada de células de grânulos do giro denteado, res-pectivamente.
A Figura 9 é um gráfico de barras representando a alteração nalatência de comer no ensaio de alimentação suprimida pela novidade (ummodelo de animal de depressão), comparado ao controle de veículo (± SEM).O eixo y representa a porcentagem de alteração comparada ao controle deveículo. A administração diária de 1,0 mg/kg de BCI-540 e de 10,0 mg/kg defluoxetina, por 21 dias, resultou em um a diminuição de 35% e 38% na latên-cia de comer, respectivamente.
A Figura 10 é um gráfico de barras representando a porcenta-gem média de tempo gasto sobre os braços abertos de um labirinto em cruzelevado (um modelo de animal de ansiedade), comparado ao controle deveículo (± SEM). A administração diária de 1,0 mg/kg de BCI-540, por 21dias, resultou em um aumento de 20% no tempo gasto sobre os braços a-bertos. Uma única administração do ansiolítico clássico diazepam resultouem um aumento de 12% no tempo gasto sobre os braços abertos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS MODOS DE PRATICAR A INVENÇÃO
A "neurogênese" é definida neste documento como a prolifera-ção, a diferenciação, a migração e/ou a sobrevivência de uma célula neuralin vivo ou in vitro. Em diversas modalidades, a célula neural é uma célula-tronco, ou população de células, neural, adulta, fetal, ou embriônica. As célu-las podem estar localizadas no sistema nervoso central ou alhures em umanimal ou ser humano. As células podem também estar em um tecido, talcomo o tecido neural. Em algumas modalidades, a célula neural é uma célu-la, ou população de células, progenitora, adulta, fetal, ou embriônica, ou umapopulação de células compreendendo uma mistura de células-tronco e célu-las progenitoras. As células neurais incluem todas as células-tronco do cére-bro, todas as células progenitoras do cérebro, e todas as células precursorasdo cérebro. A neurogênese inclui a neurogênese como ela ocorre durante odesenvolvimento normal, bem como a regeneração neural que ocorre após adoença, o dano ou a intervenção terapêutica, tal como pelo tratamento des-crito neste documento.
Um "agente neurogênico" é definido como um agente ou reagen-te químico que pode promover, estimular, ou de outro modo aumentar aquantidade ou o grau ou a natureza da neurogênese in vivo ou ex vivo ou invitro em relação à quantidade, ao grau ou à natureza da neurogênese naausência do agente ou reagente. Em algumas modalidades, o tratamentocom um agente neurogênico aumenta a neurogênese se ele promover aneurogênese em pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelomenos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 100%,pelo menos cerca de 500%, ou mais, em comparação com a quantidade, ograu, e/ou a natureza da neurogênese na ausência do agente, sob as condi-ções do método usado para detectar ou determinar a neurogênese. Comoexemplos não limitativos, o agente pode ser uma pequena molécula orgâni-ca que seja um derivado de 4-acilaminopiridina.
O termo "célula-tronco" (ou célula-tronco neural (NSC)), confor-me usado neste documento, refere-se a uma célula indiferenciada que é ca-paz de auto-renovação e diferenciação em neurônios, astrócitos, e/ou oligo-dendrócitos.
O termo "célula progenitora" (por exemplo, célula progenitoraneural), conforme usado neste documento, refere-se a uma célula derivadade uma célula-tronco que não é, em si, uma célula-tronco. Algumas célulasprogenitoras podem produzir progênie que é capaz de diferenciação emmais do que um tipo de célula.
A presente invenção inclui os métodos de aumentar a neurogê-nese por contato das células com um derivado de 4-acilaminopiridina comoum agente neurogênico. As células podem estar in vitro ou in vivo, e incluemas células que estão presentes em um tecido ou órgão de um paciente ani-mal ou ser humano. O derivado de 4-acilaminopiridina pode ser qualquer umque estimule ou aumente a neurogênese. Em um exemplo não limitativo, oderivado é a 2-(2-oxipirrolidin-1-il)-N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetraidrofuro(2,3-b)quinolin-4-il)acetoamida (também conhecida como MKC-231, ou colurace-tam, e identificada pelo número do Registro CAS 135463-81-9). As célulassão aquelas capazes de neurogênese, tal como para resultar, quer seja pordiferenciação direta, quer seja por proliferação e diferenciação, em célulasneuronais ou gliais diferenciadas. Os exemplos representativos, e não Iimita-tivos, de outros compostos de derivados de 4-acilaminopiridina, para uso napresente invenção, são proporcionados na seção de Exemplos abaixo.
Sem estar ligado por teoria, e embora alguns derivados de 4-acilaminopiridina tenham sido contemplados em conexão com a inibição daatividade da acetilcolina esterase (AChE), não se acredita que a presenteinvenção esteja relacionada à inibição da AChE porque o MKC-231 não temtal atividade inibitória. Similarmente, acredita-se que a invenção não estejarelacionada à ligação do derivado nos receptores muscarínicos ou nicotíni-cos. Acredita-se, entretanto, que a ação neurogênica do MKC-231 possa seratravés da potenciação ou sensibilização do AMPA. Estas crenças são ofe-recidas para melhorar o entendimento da invenção e não limitam necessari-amente a invenção.
Nas aplicações a um animal ou ser humano, a invenção refere-se a um método de colocar as células em contato com um agente neurogê-nico, ou uma quantidade eficaz do agente, em um modo que resulte em umaumento na neurogênese em comparação com a ausência do agente.
Um exemplo não Iimitativo é na administração do agente ao a-nimal ou ser humano. O agente neurogênico pode ser considerado comofornecido exogenamente a uma célula ou tecido.
Em algumas modalidades, o termo "animal" ou "paciente animal"refere-se a um mamífero não humano, tal como um primata, cão ou felino.
Em outras modalidades, o termo refere-se a um animal que é domesticado(por exemplo, os animais de fazenda) ou de outro modo sujeito ao cuidadoe/ou à manutenção por seres humanos (por exemplo, os animais do zoológi-co e outros animais para exibição). Em outros exemplos não limitativos, ostermos referem-se aos ruminantes ou carnívoros, tais como os cães, os ga-tos, as aves, os cavalos, o gado, a ovelha, as cabras, os animais marinhos eos mamíferos, os pingüins, o veado, o alce, e as raposas.A presente invenção também se refere aos métodos de tratar asdoenças, os distúrbios, e as condições dos sistemas nervosos centrais e/ouperiféricos (SNC e SNP, respectivamente), por administração de um ou maisagentes neurogênicos. Conforme usado neste documento, o "tratar" inclui aprevenção, a melhora, o alívio, e/ou a eliminação da doença, do distúrbio ouda condição que está sendo tratada, ou de um ou mais sintomas da doença,do distúrbio, ou da condição que está sendo tratada, bem como o aperfeiço-amento no bem-estar global de um paciente, como medido por critérios obje-tivos e/ou subjetivos. Em algumas modalidades, o tratamento é usado parareverter, atenuar, minimizar, suprimir, ou interromper os efeitos indesejáveisou deletérios, ou os efeitos da progressão, de uma doença, distúrbio, oucondição dos sistemas nervosos centrais e/ou periféricos. Em outras modali-dades, o método de tratar pode ser vantajosamente usado nos casos onde aneurogênese adicional substituiria, reporia, ou aumentaria os números decélulas perdidas devidas à lesão ou doença, como exemplos não limitativos.
Os exemplos não limitativos dos sintomas que podem ser trata-dos com os métodos descritos neste documento incluem o comportamentoanormal, o movimento anormal, a hiperatividade, as alucinações, os delíriosagudos, a combatividade, a hostilidade, a negativismo, o retraimento, o fe-chamento, as falhas de memória, os defeitos sensórios, as deficiências cog-nitivas, e a tensão. Os exemplos não limitativos de comportamento anormalincluem a irritabilidade, o fraco controle de impulsos, a distratibilidade, e aagressividade.
Em algumas modalidades, os métodos da invenção compreen-dem a utilização de um derivado de 4-acilaminopiridina como o agente neu-rogênico. A invenção, assim, inclui os métodos de contatar uma célula comum derivado de 4-acilaminopiridina, ou administrar tal derivado a um pacien-te, para resultar na neurogênese. Algumas modalidades compreendem ouso de um derivado, tal como o MKC-231, ou uma combinação de dois oumais derivados, tal como o MKC-231 e um outro derivado, como um agenteneurogênico.
Em algumas modalidades, o(s) agente(s) neurogênico(s) usa-do(s) nos métodos descritos neste documento é(são) substancialmente ina-tivo(s) com relação aos outros receptores, tais como os receptores muscarí-nicos, os receptores nicotínicos, os receptores de dopamina, e os receptoresde opióides, como exemplos não limitativos.
Em algumas modalidades, um derivado de 4-acilaminopiridina éadministrado a um paciente animal ou ser humano para resultar na neurogê-nese. Um derivado de 4-acilaminopiridina pode, assim, ser usado para trataruma doença, distúrbio, ou condição, como descritos neste documento. Emoutras modalidades, o derivado de 4-acilaminopiridina pode ser usado paraaumentar a neurogênese in vitro.
Os agentes neurogênicos para uso nas modalidades da inven-ção incluem o MKC-231, conforme descrito acima. Ele é representado pelaseguinte estrutura:
Em algumas modalidades, o derivado de 4-acilaminopiridina éum divulgado na Patente U.S. 5.536.728, ou uma forma de cristal polimorfocomo divulgada na Patente U.S. 6.884.805. As estruturas, os dados de ativi-dade biológica, os métodos para obter os dados de atividade biológica, osmétodos de síntese, os modos de administração e as formulações farmacêu-ticas para tais compostos são divulgados neles.
Os métodos para avaliar a natureza e/ou o grau de neurogênesein vivo e in vitro, para detectar as alterações na natureza e/ou no grau deneurogênese, para identificar os agentes moduladores da neurogênese, paraisolar e cultivar as células-tronco neurais, e para preparar as células-tronconeurais para o transplante ou outros propósitos são divulgados, por exemplo,no Pedido Provisório U.S. N2 60/697.905, e nas Publicações U.S. Nfis2005/0009742 e 2005/0009847, 20050032702, 2005/0031538,2005/0004046, 2004/0254152, 2004/0229291, e 2004/0185429, todos OSquais são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
A neurogênese inclui a diferenciação das células neurais comdiferentes linhagens potenciais. Em algumas modalidades da invenção, adiferenciação das células-tronco ou células progenitoras neurais é com umalinhagem de células neuronais e/ou gliais, opcionalmente com a exclusão dadiferenciação com uma linhagem de astrócitos.
Os agentes neurogênicos descritos neste documento incluem ossais, os derivados, os pró-fármacos, e os metabólitos farmaceuticamenteaceitáveis dos agentes. Os métodos para preparar e administrar os sais, osderivados, os pró-fármacos, e os metabólitos dos diversos agentes são bas-tante conhecidos na técnica.
Os compostos descritos neste documento que contêm um centroquiral incluem todos os estereoisômeros possíveis do composto, incluindo ascomposições compreendendo a mistura racêmica dos dois enantiômeros,bem como as composições compreendendo cada enantiômero individual-mente, substancialmente livres do outro enantiômero. Assim, por exemplo, écontemplada neste documento uma composição compreendendo o enantiô-mero S de um composto substancialmente livre do enantiômero R, ou o e-nantiômero R substancialmente livre do enantiômero S. Se o compostomencionado compreender mais do que um centro quiral, o escopo da pre-sente divulgação também inclui as composições compreendendo as mistu-ras de proporções variadas entre os diastereoisômeros, bem como as com-posições compreendendo um ou mais diastereoisômeros substancialmentelivres de um ou mais dos outros diastereoisômeros. Por "substancialmentelivre" pretende-se que a composição compreenda menos do que 25%, 15%,10%, 8%, 5%, 3%, ou menos do que 1% do enantiômero secundário oudo(s) diastereoisômero(s). Os métodos para sintetizar, isolar, preparar, eadministrar os diversos estereoisômeros são conhecidos na técnica.
Os métodos descritos neste documento podem ser usados paratratar qualquer doença ou condição para a qual seja benéfico promover oude outro modo estimular ou aumentar a neurogênese. Um foco dos métodosdescritos neste documento é atingir um resultado terapêutico por aumentoda neurogênese, em contraste com tratar a demência senil, a Mal-de-Alzheimer, ou os distúrbios de memória/perda de memória. Assim, certosmétodos descritos neste documento podem ser usados para tratar qualquerdoença ou condição suscetível ao tratamento, por aumento da neurogênese.
Por exemplo, em algumas modalidades, os métodos descritos neste docu-mento são usados para tratar as doenças ou as condições que não estejamassociadas com problemas significativos de demência ou memória, tais co-mo a Doença de Parkinson, que é caracterizada pela degeneração dos neu-rônios dopaminérgicos. Assim, em um aspecto, a presente invenção refere-se à descoberta de novas indicações terapêuticas para um derivado de 4-acilaminopiridina.
Em algumas modalidades, a doença ou a condição que estásendo tratada está associada com a dor e/ou a dependência, porém, emcontraste com os métodos conhecidos, os tratamentos da invenção sãosubstancialmente mediados por aumento da neurogênese. Por exemplo, emalgumas modalidades, os métodos descritos neste documento envolvem oaumento da neurogênese ex vivo, de modo tal que uma composição conten-do as células-tronco neurais, as células progenitoras neurais, e/ou as célulasneurais diferenciadas possa subseqüentemente ser administrada a um indi-víduo, para tratar uma doença ou condição. Em algumas modalidades, osmétodos descritos neste documento permitem o tratamento de doenças ca-racterizadas por dor, dependência, e/ou depressão a serem tratadas direta-mente repondo, substituindo, e/ou suplementando os neurônios e/ou as célu-Ias gliais. Nas modalidades adicionais, os métodos descritos neste docu-mento aumentam o crescimento e/ou a sobrevivência de células neurais e-xistentes, e/ou tornam lenta ou revertem a perda de tais células em umacondição neurodegenerativa.
Os exemplos de doenças e condições tratáveis pelos métodosdescritos neste documento incluem, porém não estão limitados aos distúr-bios neurodegenerativos, tais como doença de Parkinson, mal-de-Parkinson,doença de Huntington (Coréia de Huntington), doença de Lou Gehrig, escle-rose múltipla, doença de Pick, síndrome da demência de parkinsonismo, gli-ose subcortical progressiva, paralisia supranuclear progressiva, síndrome dadegeneração talâmica, afasia hereditária, esclerose lateral amiotrófica, sín-drome de Shy-Drager1 e doença do corpo de Lewy.
A invenção também proporciona o tratamento de um distúrbio dosistema nervoso relacionado à degeneração celular, uma condição psiquiá-trica, trauma e/ou lesão celular, ou outras condições neurologicamente rela-cionadas. Na prática, a invenção pode ser aplicada a um paciente ou enfer-mo sofrendo de, ou diagnosticado com, um ou mais distúrbios do sistemanervoso central ou periférico em qualquer combinação. O diagnóstico podeser efetuado por uma pessoa versada nos campos aplicáveis, usando meto-dologias conhecidas e de rotina, as quais identificam e/ou distinguem estesdistúrbios do sistema nervoso das outras condições.
Os exemplos não Iimitativos dos distúrbios do sistema nervosocentral, relacionados à degeneração celular, incluem os distúrbios neurode-generativos, os distúrbios das células-tronco neurais, os distúrbios das célu-las progenitoras neurais, as doenças degenerativas da retina, e os distúrbiosisquêmicos. Em algumas modalidades, um distúrbio isquêmico compreendeuma insuficiência, ou falta, de oxigênio ou angiogênese, e os exemplos nãoIimitativos incluem a isquemia espinhal, o acidente vascular cerebral isquê-mico, o infarto cerebral, a demência por múltiplos infartos. Embora estascondições possam estar presentes individualmente em um paciente ou en-fermo, a invenção também proporciona o tratamento de um paciente ou en-fermo sofrendo de, ou diagnosticado com, mais do que uma destas condi-ções em qualquer combinação.
As modalidades não Iimitativas dos distúrbios do sistema nervo-so, relacionados a uma condição psiquiátrica, incluem os distúrbios neurop-siquiátricos e os distúrbios afetivos. Conforme usado neste documento, umdistúrbio afetivo refere-se a um distúrbio de humor, tal como, porém não Iimi-tado à, depressão, distúrbio do estresse pós-traumático (PTSD), hipomania,ataques de pânico, elação excessiva, depressão bipolar, distúrbio bipolar(maníaco-depressivo), e distúrbio de humor (ou afetivo) periódico. As outrasmodalidades não Iimitativas incluem a esquizofrenia e outras psicoses, asíndrome de lissencefalia, as síndromes de ansiedade, os distúrbios de an-siedade, as fobias, o estresse e as síndromes relacionadas, os distúrbios defunção cognitiva, a agressão, o abuso de drogas e álcool, as síndromes decomportamento obsessivo compulsivo, o distúrbio limítrofe de personalidade,a demência não senil, a depressão pós-dor, a depressão pós-parto, e a pa-ralisia cerebral.
Os exemplos de distúrbios do sistema nervoso, relacionados aotrauma e/ou à lesão celular ou tecidual, incluem, porém não estão limitadosaos, traumas e lesões neurológicos, trauma e/ou lesão relacionados a cirur-gias, lesão e trauma da retina, lesão relacionada à epilepsia, lesão do cor-dão espinhal, lesão do cérebro, cirurgia do cérebro, lesão do cérebro rela-cionada a trauma, trauma relacionado à lesão do cordão espinhal, lesão docérebro relacionada a tratamento de câncer, lesão do cordão espinhal rela-cionada a tratamento de câncer, lesão do cérebro relacionada à infecção,lesão do cérebro relacionada à inflamação, lesão do cordão espinhal rela-cionada à infecção, lesão do cordão espinhal relacionada à inflamação, le-são do cérebro relacionada à toxina ambiental, e lesão do cordão espinhalrelacionada à toxina ambiental.
Os exemplos não Iimitativos dos distúrbios do sistema nervoso,relacionados a outras condições neurologicamente relacionadas, incluem osdistúrbios de aprendizagem, os distúrbios de memória, as deficiências dememória associadas à idade (AAMI) ou a perda de memória relacionada àidade, o autismo, os distúrbios de déficit de atenção, a narcolepsia, os dis-túrbios do sono, os distúrbios cognitivos, a epilepsia, e a epilepsia do lobotemporal.
Adicionalmente, a invenção proporciona o uso de um agenteneurogênico para tratar um paciente ou enfermo para uma condição devidaaos efeitos antineurogênicos de um analgésico à base de opiato ou opióide.Em algumas modalidades da invenção, a administração de um analgésico àbase de opiato ou opióide, tal como um opiato como a morfina ou outro ago-nista de receptor de opióide, a um paciente ou enfermo, resulta em uma di-minuição na, ou inibição da, neurogênese. A administração de um agenteneurogênico da invenção em combinação com um analgésico à base de opi-ato ou opióide reduziria o efeito antineurogênico. Um exemplo não Iimitativoé a administração de um agente neurogênico da invenção em combinaçãocom um agonista de receptor de opióide, após a cirurgia (tal como para otratamento de dor pós-operativa).
Assim, a invenção inclui um método de tratar a dor pós-operativaem um paciente ou enfermo, por combinação da administração de um anal-gésico à base de opiato ou opióide com um agente neurogênico da invenção.
O analgésico pode ter sido administrado antes de, simultaneamente com, ouapós, um derivado de 4-acilaminopiridina. Em alguns casos, o analgésico ouagonista de receptor de opióide é a morfina ou um outro opiato.
Em outras modalidades da invenção, a invenção proporciona ummétodo para tratar ou prevenir as diminuições na, ou a inibição da, neurogê-nese em outros casos que envolvam o uso de um agonista de receptor deopióide. Os exemplos não Iimitativos incluem os casos que envolvem umagonista de receptor de opióide, o qual diminui ou inibe a neurogênese, e adependência de droga, a reabilitação da droga, e/ou a prevenção de recaídana dependência. Em algumas modalidades, o agonista de receptor de opiói-de é a morfina, o ópio ou um outro opiato.
Os compostos identificados pelos métodos da invenção podemtambém ser usados para tratar as doenças do sistema nervoso periférico(SNP), incluindo, porém não limitadas às, neuropatias do SNP (por exemplo,as neuropatias vasculares, as neuropatias diabéticas, as neuropatias amilói-des, e similares), neuralgias, neoplasmas, doenças relacionadas à mielina, etc.
As outras condições que podem ser beneficamente tratadas poraumento da neurogênese são conhecidas na técnica (ver, por exemplo, asPublicações U.S. N25 20020106731, 2005/0009742 e 2005/0009847,20050032702, 2005/0031538, 2005/0004046, 2004/0254152, 2004/0229291,e 2004/0185429. incorporadas neste documento por referência em sua totalidade).Em algumas modalidades, os agentes neurogênicos usados nosmétodos descritos neste documento compreendem as composições farma-cêuticas que incluem pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.Conforme usado neste documento, o termo "excipiente farmaceuticamenteaceitável" inclui qualquer excipiente conhecido no campo como adequadopara a aplicação farmacêutica. Os excipientes e as formulações farmacêuti-cos adequados são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, emRemington1S Pharmaceutical Sciences (19â ed.) (Genarro, ed. (1995) MackPublishing Co., Easton, Pa.). De preferência, os veículos farmacêuticos sãoescolhidos com base no modo pretendido de administração do agente neu-rogênico. O veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir, por exemplo,desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, emoli-entes, umectantes, espessantes, silicones, agentes aromatizantes, e água.
O agente neurogênico pode ser incorporado com excipientes eadministrado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, pasti-lhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, lâminas, ou qualquer outraforma conhecida nas técnicas farmacêuticas. As composições farmacêuticasda invenção podem também ser formuladas em uma forma de liberação con-tinuada. As composições de liberação continuada, os revestimentos entéri-cos, e similares são conhecidos na técnica. Alternativamente, as composi-ções podem ser uma formulação de liberação rápida.
Em algumas modalidades, os métodos de tratar de acordo coma invenção compreendem a etapa de administrar a um mamífero um agenteneurogênico, como definido neste documento, por um tempo e em uma con-centração suficiente para tratar a condição alvejada para o tratamento. Osmétodos da invenção podem ser aplicados a indivíduos tendo, ou que sejamprováveis de desenvolver, distúrbios que se relacionam à degeneração neu-ral, ao dano neural e/ou à desmielinização neural. Em algumas modalidades,os métodos descritos neste documento compreendem uma etapa de sele-cionar uma população ou subpopulação de pacientes, ou selecionar um pa-ciente individual, que seja mais receptiva ao tratamento e/ou menos suscetí-vel aos efeitos colaterais do que os outros pacientes tendo a mesma doençaou condição. Por exemplo, em algumas modalidades, uma subpopulação depacientes é identificada como sendo mais receptiva à neurogênese com umagente neurogênico, retirando uma amostra de célula ou tecido dos prová-veis pacientes, isolando e cultivando as células neurais a partir da amostra,e determinando o efeito de um ou mais agentes neurogênicos sobre o grauou a natureza da neurogênese, desse modo permitindo a seleção de pacien-tes para os quais o agente terapêutico tem um efeito substancial sobre aneurogênese. Vantajosamente, a(s) etapa(s) de seleção resulta(m) no trata-mento mais eficaz para a doença ou a condição que os métodos conhecidosque utilizam compostos iguais ou similares.
Em outras modalidades, o método de tratamento compreendeidentificar, gerar, e/ou propagar as células neurais ex vivo usando um oumais agentes neurogênicos, e transplantar as células em um paciente. Emuma outra modalidade, o método de tratamento compreende as etapas decontatar uma célula-tronco neural da célula progenitora com um ou mais a-gentes neurogênicos, para estimular a neurogênese, e transplantar as célu-las em um paciente que necessite do tratamento. São também divulgados osmétodos para preparar uma população de células-tronco neurais, adequadaspara o transplante, compreendendo o cultivo de uma população de células-tronco neurais (NSCs) in vitro, e contatar as células-tronco neurais cultivadascom pelo menos um agente neurogênico da invenção. A invenção adicio-nalmente inclui os métodos de tratar as doenças, os distúrbios, e as condi-ções descritos neste documento, por transplante de tais células em um paci-ente ou enfermo.
Os métodos descritos neste documento podem compreender aadministração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto oucomposição farmacêutica. Em geral, uma quantidade eficaz de um compostode acordo com a invenção é uma quantidade suficiente para estimular ouaumentar a neurogênese no paciente alvejado para o tratamento, quandocomparada à ausência do composto. Uma quantidade eficaz de uma com-posição pode variar com base em uma variedade de fatores, incluindo, po-rém não limitados à, a atividade do(s) composto(s) ativo(s), as característi-cas fisiológicas do paciente, a natureza da condição a ser tratada, e a rotae/ou o método de administração. Os métodos da invenção tipicamente en-volvem a administração de um agente da invenção em uma faixa de dosa-gens de 0,001 ng/kg/dia a 500 ng/kg/dia, preferivelmente em uma faixa dedosagens de 0,05 a 200 ng/kg/dia. Vantajosamente, os métodos descritosneste documento permitem o tratamento de indicações com reduções nosefeitos colaterais, níveis de dosagens, freqüência da dosagem, duração dotratamento, tolerabilidade, e/ou outros fatores.
Em algumas modalidades dos métodos descritos neste docu-mento, o uso de agentes neurogênicos tendo atividade seletiva pode permitiro tratamento eficaz, com efeitos colaterais substancialmente menores e/oumenos graves, comparado aos tratamentos existentes. Por exemplo, os a-gentes neurogênicos com seletividade dentro do SNC podem reduzir os efei-tos colaterais associados com a atividade em receptores de opióides fora dotecido/órgão-alvo pretendido. Os métodos estabelecidos de tratar diversascondições do SNC e do SNP com os compostos tendo atividade contra osreceptores de opióides são sabidos causarem efeitos colaterais, incluindo,porém não limitados ao suor, diarréia, rubor, hipotensão, bradicardia, bron-coconstrição, contração da bexiga urinária, náusea, vômito, parkinsonismo, erisco aumentado de mortalidade. Em algumas modalidades, os métodosdescritos neste documento permitem o tratamento de certas condições comdoses que minimizam estes efeitos colaterais.
Dependendo do resultado clínico desejado, as composiçõesfarmacêuticas da invenção são administradas por qualquer meio adequadopara atingir um efeito desejado. Diversos métodos de distribuição são co-nhecidos na técnica e podem ser usados para distribuir um agente de testepara um paciente ou para as NSCs ou as células progenitoras dentro de umtecido de interesse. O método de distribuição dependerá de fatores tais co-mo o tecido de interesse, a natureza do composto (por exemplo, a sua esta-bilidade e capacidade de cruzar a barreira hematoencefálica), e a duraçãodo experimento, entre outros fatores. Por exemplo, uma minibomba osmóticapode ser implantada em uma região neurogênica, tal como o ventrículo late-ral. Alternativamente, os compostos podem ser administrados por injeçãodireta no líquido cerebroespinhal do cérebro ou coluna espinhal, ou no olho.Os compostos podem também ser administrados na periferia (tal como porinjeção intravenosa ou subcutânea, ou distribuição oral), e subsequentemen-te cruzar a barreira hematoencefálica.
Nas diversas modalidades, as composições farmacêuticas dainvenção são administradas em um modo que as permita contatar a zonasubventricular (SVZ) dos ventrículos laterais e/ou o giro denteado do hipo-campo. Os exemplos de rotas de administração incluem a administraçãoparenteral, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (porexemplo, inalação), transdérmica (tópica), transmucosa, e retal. A adminis-tração intranasal geralmente inclui, porém não está limitada à inalação desuspensões de aerossóis para a distribuição das composições para a muco-sa nasal, a traquéia e os bronquíolos.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção são admi-nistrados de modo a passar através da, ou contornar a, barreira hematoen-cefálica. Os métodos para permitir que fatores passem através da barreirahematoencefálica são conhecidos na técnica, e incluem minimizar o tama-nho do fator, proporcionar fatores hidrofóbicos que facilitem a passagem, econjugar o agente neurogênico ou outro agente a uma molécula veículo quetenha permeabilidade substancial através da barreira hematoencefálica. Emalgumas situações, o agente neurogênico pode ser administrado por umprocedimento cirúrgico implantando um cateter acoplado a um dispositivo debomba. O dispositivo de bomba pode também ser implantado ou ser posi-cionado de modo extracorporal. A administração do agente neurogênico po-de ser em pulsos intermitentes ou como uma infusão contínua. Os dispositi-vos para a injeção em áreas distintas do cérebro são conhecidos na técnica.
Em uma modalidade preferida, o agente neurogênico é administrado local-mente ao ventrículo do cérebro, substância negra, estriado, Iocus cerúleo,núcleo basal de Meynert, núcleo pedunculopontino, córtex cerebral, e/oucordão espinhal por, por exemplo, injeção. Os métodos, as composições, eos dispositivos para distribuir as substâncias terapêuticas, incluindo as subs-tâncias terapêuticas para o tratamento de doenças e condições do SNC eSNP, são conhecidos na técnica.
Em algumas modalidades, a distribuição ou o alvejamento deagentes neurogênicos para uma região neurogênica, tal como o giro dentea-do ou a zona subventricular, aumenta a eficácia e reduz os efeitos colateraisem comparação com os métodos conhecidos que envolvem a administraçãocom compostos iguais ou similares.
Nas modalidades da invenção para tratar pacientes e enfermos,os métodos incluem identificar um paciente que sofra de uma ou mais doen-ças, distúrbios, ou condições, ou um sintoma deles, e administrar ao pacien-te ou enfermo pelo menos um agente neurogênico como descrito neste do-cumento. A identificação de um paciente ou enfermo como tendo uma oumais doenças, distúrbios ou condições, ou um sintoma deles, pode ser feitapor um profissional versado, usando qualquer meio apropriado, conhecidono campo.
Nas modalidades adicionais da invenção, os métodos podem serusados para tratar uma célula, um tecido, ou um paciente que esteja exibin-do neurogênese diminuída ou neurodegeneração aumentada. Em algunscasos, a célula, o tecido, ou o paciente é, ou foi, submetido a, ou contatadocom, um agente que diminui ou inibe a neurogênese. Um exemplo não Iimi-tativo é um paciente humano que tenha sido administrado com morfina ououtro agente que diminui ou inibe a neurogênese. Os exemplos não Iimitati-vos dos outros agentes incluem os opiatos e os agonistas de receptor deopióide, tais como os agonistas dos subtipos de receptor mi, que inibem oudiminuem a neurogênese.
Assim, nas modalidades adicionais da invenção, os métodospodem ser usados para tratar pacientes tendo, ou diagnosticados com, de-pressão ou outros sintomas de retraimento a partir da morfina ou de outrosagentes que diminuem ou inibem a neurogênese. Isto é diferente do trata-mento de pacientes tendo, ou diagnosticados com, depressão independentede um opiato, tal como aquela de uma natureza psiquiátrica, conforme divul-gado neste documento. Nas modalidades adicionais, os métodos podem serusados para tratar um paciente com um ou mais vícios ou dependênciasquímicas, tal como com morfina ou outros opiatos, onde o vício ou a depen-dência é melhorada ou aliviada por um aumento na neurogênese.
Nas modalidades que compreendem o tratamento de depressão,os métodos podem adicionalmente compreender o uso de um ou mais agen-tes antidepressivos. Assim, no tratamento de depressão em um paciente ouenfermo, o método pode compreender um agente neurogênico, como descri-to neste documento, com um ou mais agentes antidepressivos, como conhe-cidos da pessoa versada. Os exemplos não Iimitativos de agentes antide-pressivos, para uso com um agente neurogênico da invenção, incluem umSSRI, tal como a fluoxetina (Prozac®), citalopram, escitalopram, fluvoxamina,paroxetina (Paxil®), e sertralina (Zoloft®), bem como os ingredientes ativosde medicações conhecidas, incluindo Luvox® e Serozone®; os inibidores se-letivos da recaptação de norepinefrina (SNRI), tais como a reboxetina (Edro-nax®) e a atomoxetina (Strattera®); o inibidor seletivo da recaptação de sero-tonina e norepinefrina (SSNRI), tal como venlafaxina (Effexor) e duloxetina(Cymbalta); e os agentes como o baclofeno, a deidroepiandrosterona (DHE-A), e o sulfato de DHEA (DHEAS). Em algumas modalidades, o uso de umagonista dos subtipos de receptor de opióide capa e um SSRI, ou baclofeno,é usado na prática da invenção. A terapia de combinação pode ser vantajo-samente usada para melhorar a condição do paciente ou do enfermo. Osexemplos não Iimitativos de terapia de combinação incluem o uso de dosa-gens que reduzem os efeitos colaterais de um agente antidepressivo, quan-do usado sozinho. Por exemplo, um agente antidepressivo como a fluoxetinaou a paraxetina ou a sertralina pode ser administrado em uma dose reduzidaou limitada, opcionalmente também reduzida na freqüência de administração,em combinação com um agente neurogênico da invenção. A dose reduzidacom o agente neurogênico media um efeito antidepressivo suficiente, demodo que os efeitos colaterais do agente antidepressivo sozinho são reduzi-dos ou eliminados.
Nas modalidades para tratar o ganho de peso e/ou para induzir aperda de peso, um agente neurogênico da invenção pode ser usado emcombinação com um outro agente para tratar o ganho de peso e/ou induzir aperda de peso. Os exemplos não Iimitativos de um outro agente para tratar oganho de peso e/ou induzir a perda de peso incluem as diversas pílulas dedieta que estão comercialmente disponíveis.
Nas outras modalidades compreendendo a terapia de combina-ção, os métodos da invenção compreendem aumentar a neurogênese emum paciente ou enfermo por administração de um derivado de 4-acilaminopiridina e um ou mais agentes neurogênicos adicionais ou um oumais agentes moduladores da neurogênese. Assim, embora os agentes neu-rogênicos da invenção possam ser administrados como o único agente far-macêutico ativo, eles podem também ser usados em combinação com umou mais agentes ativos adicionais, tais como um outro agente neurogênico,opcionalmente um que funcione por um mecanismo alternativo. Quando ad-ministrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser for-mulados como composições separadas que são administradas ao mesmotempo ou seqüencialmente em tempos diferentes, ou os agentes terapêuti-cos podem ser dados como uma única composição. A invenção não estálimitada na seqüência de administração.
0(s) agente(s) neurogênico(s) adicional(is) pode(m) ser um a-gente opióide ou não opióide (atua independentemente de um receptor deopióide). Em algumas modalidades, o agente neurogênico adicional é umque antagoniza um ou mais receptores de opióides ou é um agonista inverti-do de pelo um receptor de opióide. Um antagonista ou agonista invertido dereceptor de opióide da invenção pode ser específico ou seletivo (ou alterna-tivamente não específico ou não seletivo) para os subtipos de receptor deopióide. Assim, um antagonista pode ser não específico ou não seletivo, demodo tal que ele antagoniza mais do que um dos três subtipos de receptorde opióide conhecidos, identificados como OPi, OP2, e OP3 (também conhe-cidos como delta, ou δ, kappa, ou κ, e mi, ou μ, respectivamente). Assim, umopióide que antagoniza quaisquer dois, ou todos os três, destes subtipos, ouum agonista invertido que seja específico ou seletivo para quaisquer dois, outodos os três, destes subtipos pode ser usado na prática da invenção. Alter-nativamente, um antagonista ou agonista invertido pode ser específico ouseletivo para um dos três subtipos, tal como o subtipo capa, como um exem-plo não limitativo.
Em algumas modalidades, o(s) agente(s) neurogênico(s) adicio-nal(is), usado(s) nos métodos descritos neste documento, tem(têm) atividade"seletiva" (tal como no caso de um antagonista ou agonista invertido), sobcertas condições, contra um ou mais subtipos de receptor de opióide em re-lação ao grau e/ou à natureza da atividade contra um ou mais outros subti-pos de receptor de opióide. Por exemplo, em algumas modalidades, o agen-te neurogênico tem um efeito antagonista contra um ou mais subtipos, e umefeito muito mais fraco ou substancialmente nenhum efeito contra os outrossubtipos. Como um outro exemplo, um agente neurogênico adicional, usadonos métodos descritos neste documento, pode atuar como um agonista emum ou mais subtipos de receptor de opióide e como antagonista em um oumais outros subtipos de receptor de opióide. Em algumas modalidades, umagente neurogênico tem atividade contra os receptores de opióides kappa,ao mesmo tempo tendo substancialmente menos atividade contra um ouambos os subtipos de receptor delta e mi. Em outras modalidades, um agen-te neurogênico tem atividade contra dois subtipos de receptor de opióide,tais como os subtipos kappa e delta. Como exemplos não limitativos, os a-gentes naloxona e naltrexona têm atividades antagonistas não seletivas con-tra mais do que um dos subtipos de receptor de opióide. Em certas modali-dades, a atividade seletiva de um ou mais antagonistas opióides resulta emeficácia aumentada, menos efeitos colaterais, menores dosagens eficazes,dosagem menos freqüente, ou outros atributos desejáveis.
Um antagonista de receptor de opióide é um agente capaz deinibir uma ou mais respostas características de um receptor de opióide ousubtipo de receptor. Como um exemplo não limitativo, um antagonista podeligar-se competitiva ou não competitivamente a um receptor de opióide, umagonista ou agonista parcial (ou outro ligante) de um receptor, e/ou uma mo-lécula de sinalização a jusante, para inibir a função de um receptor.
Pode também ser usado um agonista invertido, capaz de blo-quear ou inibir uma atividade constitutiva de um receptor de opióide. Um a-gonista invertido pode ligar-se competitiva ou não competitivamente a umreceptor de opióide e/ou uma molécula de sinalização a jusante, para inibir afunção de um receptor. Os exemplos não Iimitativos de agonistas invertidos,para uso na prática da invenção, incluem 101-174864 (Λ/,/V-dialil-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu), RTI-5989-1, RTI-5989-23, e RTI-5989-25 (ver Zaki e col. J. Phar-macol. Exp. Therap. 298(3): 1015-1020, 2001).
Nas outras modalidades, o agente neurogênico adicional podeser um modulador de um receptor muscarínico. Os exemplos não Iimitativosde tais agentes incluem o agonista muscarínico milamelina (CI-979) e xano-melina; o agente muscarínico alvamelina (LU 25-109), 2,8-dimetil-3-metileno-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano (YM-796) ou YM-954, cevimelina (AF102B),sabcomelina (SB 202026), talsaclidina (WAL 2014 FU), CD-0102 (Ácido tri-fluoracético de (5-(3-etil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-1,4,5,6-tetraidropirimidina), de-rivado de 1-metil-1,2,5,6-tetraidropiridil-1,2,5-tiadiazol, tal como [3-(1-metil-1,2, 5, 6-tetraidropirid-3-il)-1,2, 5-tiadiazol-4-il]éter tetra(etilenoglicol)(4-metóxi-1,2,5-tiadiazol-3-ílico), ou um composto que seja funcional ou estrutu-ralmente relacionado a um derivado de 1-metil-1,2,5,6-tetraidropiridil-1,2,5-tiadiazol, besipiridina, SR-46559, L-689.660, S-9977-2, AF-102, ou tiopilo-carpina, um análogo de clozapina ou um diaril[a,d]cicloepteno, tal como umaforma substituída com amino dele, um derivado de benzimidazolidinona, eum composto espiroazacíclico, tal como 1-oxa-3,8-diaza-espiro[4, 5]decan-2-ona, um análogo de tetraidroquinolina; e um agonista de receptor mi musca-rínico, selecionado a partir de 55-LH-3B, 55-LH-25A, 55-LH-30B, 55-LH-4-1A,40-LH-67, 55-LH-15A, 55-LH-16B, 55-LH-110, 55-LH-31A, 55-LH-46, 55-LH-47,55-LH-4-3A.
Nas modalidades adicionais, o agente adicional pode ser um queaumente o nível de um agonista muscarínico endógeno, tal como a acetilco-lina. Os exemplos não Iimitativos de tais agentes adicionais incluem os inibi-dores de acetilcolina esterase Tacrina, Donepezil, Itoprid, Rivastigmina, eGalantamina.
Em mais modalidades adicionais, o agente neurogênico adicio-nal pode ser um modulador de um receptor de androgênio. Os exemplos nãoIimitativos incluem os agonistas de receptor de androgênio deidroepiandros-terona (DHEA) e sulfato de DHEA (DHEAS).
Obviamente, uma terapia de combinação pode também ser a-quela de um agente neurogênico da invenção com uma terapia que não sejaà base de substância química. Os exemplos não Iimitativos incluem o uso depsicoterapia para o tratamento das muitas condições descritas neste docu-mento, tais como as condições psiquiátricas, bem como a terapia de modifi-cação do comportamento, tal como aquele uso em conexão com um pro-grama de perda de peso.
Tendo agora descrito de modo geral a invenção, a mesma serámais prontamente entendida através de referência aos exemplos a seguir,que são proporcionados como forma de ilustração, e não são pretendidosserem Iimitativos da presente invenção, a não ser que especificado.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Efeito sobre a diferenciação neuronal de células-tronco neuraishumanas
As células-tronco neurais humanas (hNSCs) foram isoladas edesenvolvidas em cultura de monocamada, preparadas sobre placas, trata-das com concentrações variadas de MKC-231 (composto de teste), e colori-das com anticorpo TUJ-1, conforme descrito no Pedido Provisório U.S. N-60/697.905 (incorporado por referência). O meio de teste sem mitógeno comum controle positivo para a diferenciação neuronal foi usado juntamente como meio basal sem fatores do crescimento como um controle negativo.
Os resultados são mostrados na Figura 1, que mostra as curvasde resposta à dose da diferenciação neuronal após os valores do meio debase serem subtraídos. A curva de resposta à dose do controle positivo neu-ronal está incluída como uma referência. O dado é apresentado como umaporcentagem de controle positivo neuronal. Os dados indicam que o MKC-231 promoveu a diferenciação neuronal acima dos níveis de base.
Exemplo 2 - Efeito sobre a diferenciação de astrócitos de hNSCs
Os experimentos foram realizados conforme descrito no Exem-pio 1, exceto que o controle positivo para a diferenciação de astrócitos conti-nha meio de teste sem mitógeno com controle positivo para a diferenciaçãode astrócitos, e as células foram coloridas com anticorpo GFAP.
Os resultados são mostrados na Figura 2, que mostra as curvasde resposta à dose da diferenciação de astrócitos após os valores do meiode base serem subtraídos. O MKC-231 não mostrou nenhum aumento signi-ficativo na diferenciação de astrócitos acima dos valores do meio basal.
Exemplo 3 - Efeito tóxico/trófico sobre as células-tronco neurais humanas
Os experimentos foram realizados conforme descrito no Exem-pio 1, exceto que as células foram coloridas com um corante nuclear (Hoe-chst 33342).
Os resultados são mostrados na Figura 3. O dado nela é mos-trado como uma porcentagem da contagem de células do meio basal. Asconcentrações que são tóxicas incidem abaixo de 80% da contagem dascélulas basal. Os compostos tróficos mostram aumentos dependentes dadose na contagem de células. O MKC-231 não mostrou nenhuma toxicidadeem concentrações até 31,6 μΜ.
Exemplo 4 - Efeito do MKC-231 em combinação com um aqonista de AMPAsobre a diferenciação de células-tronco neurais humanas
Os experimentos com diversas concentrações de MKC-231 so-zinho ou com 0,316 μΜ de um agonista de AMPA (AMPA) foram realizados,em geral, conforme descrito no Exemplo 1 para a diferenciação neuronal. Osresultados são mostrados na Figura 4, que mostra as curvas de resposta àdose para a diferenciação neuronal, após os valores do meio de base seremsubtraídos. 0,316 μΜ do agonista de AMPA, AMPA, aumenta o estímulo dadiferenciação neuronal pelo agente neurogênico MKC-231. Estes dados de-monstram que o agonista de AMPA atua como um potenciador ou sensibili-zador da diferenciação neuronal mediada pelo MKC-231. Os dados tambémindicam que o MKC-231 aparentemente exerce algo de seu efeito neurogê-nico como um potenciador ou sensibilizador de AMPA. Também ver a Figura6 em relação ao BCI-540 em combinação com o AMPA e a diferenciaçãoneuronal.Exemplo 5 - Efeito do MKC-231 em combinação com um antaqonista deAMPA sobre a diferenciação de células-tronco neurais humanas
Os experimentos com diversas concentrações de MKC-231 so-zinho ou com 1,0 μΜ de um antagonista de AMPA (NBQX) foram realizados,em geral, conforme descrito no Exemplo 1 para a diferenciação neuronal. Osresultados são mostrados na Figura 7, que mostra as curvas de resposta àdose para a diferenciação neuronal, após os valores do meio de base seremsubtraídos. 1,0 μΜ do antagonista de AMPA NBQX inibe o estímulo da dife-renciação neuronal pelo agente neurogênico MKC-231. Estes dados de-monstram que um antagonista de AMPA atua como um inibidor da diferenci-ação neuronal mediada pelo MKC-231. Os dados também indicam que oMKC-231 exerce algo de seu efeito neurogênico como através da ativaçãodo receptor de AMPA.
Exemplo 6 - Efeito sobre a neuroqênese hipocampal em rato
O BCI-540 foi administrado a ratos machos F344 por gavagemoral, uma vez ao dia, por 28 dias (1,0 e 4,0 mg/kg/dia, p.o.). O BrdU foi ad-ministrado uma vez ao dia, por 5 dias (dias 9 a 14, 100 mg/kg/dia, i.p.). Osanimais foram sacrificados no dia 28. Os cérebros foram removidos e pro-cessados para avaliação da neurogênese.
A Figura 8 mostra a alteração na neurogênese comparada aocontrole de veículo (± SEM). O eixo y representa a porcentagem de altera-ção comparada ao controle de veículo. O eixo χ indica o tratamento com oveículo ajustado para 100% (barra preta) e o BCI-540 dosado a 1,0 e 4,0mg/kg/dia (barras pretas com hachuras). A linha preta indica 100% de con-trole de veículo. A administração diária de 1,0 e 4,0 mg/kg de BCI-540 por 28dias resultou em um aumento estatisticamente significativo em novos neurô-nios dentro da camada de células de grânulos do giro denteado.
Exemplo 7 - Efeito na alimentação suprimida pela novidade no rato
O BCI-540 foi administrado aos ratos machos F344 por gavagemoral, uma vez ao dia, por 21 dias (1,0 mg/kg/dia, p.o.). A fluoxetina foi admi-nistrada por gavagem oral, uma vez ao dia, por 21 dias (10 mg/kg/dia, p.o.).
O BrdU foi administrado uma vez ao dia, por 5 dias (dias 9 a 14, 100mg/kg/dia, i.p.)· Os animais foram testados após 21 dias de administração dofármaco.
É mostrada na Figura 9 a alteração na latência de comer compa-rada ao controle de veículo (± SEM). O eixo y representa a porcentagem dealteração comparada ao controle de veículo. O eixo χ indica o tratamento. Oveículo é ajustado para 100%. A linha preta indica 100% de controle de veí-culo. A administração por 21 dias do BCI-540 e da fluoxetina resultou emuma diminuição estatisticamente significativa na latência de comer a pelotade alimento, indicativa da atividade antidepressiva.
Exemplo 8 - Efeito tóxico/trófico sobre as células-tronco neurais humanas
O BCI-540 foi administrado aos ratos machos Sprague Dawleypor gavagem oral, uma vez ao dia, por 21 dias (1,0 mg/kg/dia, p.o.). Comoum controle positivo, o ansiolítico diazepam (1,5 mg/kg, i.p.) foi administradouma vez, 30 minutos antes do teste.
A Figura 10 mostra a alteração na porcentagem de tempo gastosobre os braços abertos para os grupos tratados com BCI-540 e diazepam(± SEM). O eixo y representa a porcentagem de tempo sobre o braço aberto.
O eixo χ indica o tratamento com o veículo (barra preta), o diazepam de con-trole positivo (barra cinza), e os animais tratados com BCI-540 (barras pretascom hachuras) (n = 15/grupo). A administração crônica de BCI-540 resultaem um aumento significativo no tempo gasto sobre os braços abertos, o queé indicativo de atividade ansiolítica. O BCI-540 demonstrou eficácia ansiolíti-ca comparável ao diazepam administrado de modo agudo.
Exemplo 9 - Imunoistoquímica com marcadores neuronais e de astrócitos
A imunoistoquímica foi realizada conforme descrito no PedidoProvisório U.S. N2 60/697.905 (incorporado por referência), usando o TUJ-1como o marcador de células neuronais e o GFAP como um marcador de as-trócitos. Os resultados são mostrados na Figura 5, com as imagens de con-trole incluídas na parte superior para referência, e as células tratadas com31,6 μΜ de MKC-231 sozinhas mostradas na parte inferior à esquerda e acombinação de 31,6 μΜ de MKC-231 com 0,316 μΜ de AMPA mostrada naparte inferior à direita.Exemplo 10 - Agentes neurogênicos ilustrativos
Este exemplo proporciona os derivados de 4-acilaminopiridinarepresentativos, para uso nos diversos aspectos e modalidades da invenção,conforme divulgados acima e abaixo. Um derivado de 4-aciiaminopiridina dainvenção é representado pela seguinte fórmula (1):
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde R1 representa um grupo C2 - C6 alquila ou um grupo representado pelaseguinte fórmula (2):
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde cada um de R2 e R3 independentemente representa um átomo de hi-drogênio, um grupo CrC6 alquila, um grupo C3-C6 cicloalquila ou um gruporepresentado pela seguinte fórmula (3)
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde cada um de R44 e R5 independentemente representa um átomo de hi-drogênio ou um grupo CrC6 alquila, ou R2 e R3, juntamente com o átomo denitrogênio ao qual ambos R2 e R3 estão unidos, representam
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde R6 representa um átomo de hidrogênio ou grupo CrC6 alquila, e η re-presenta O ou um número inteiro de 1 a 3; erepresenta
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-Ce alquila ou á-tomo de halogênio,
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde cada um de R8 e R9 independentemente representa um átomo de hi-drogênio ou um grupo CrC4 alquila,
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde cada um de R10 e R11 independentemente representa um átomo dehidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila,
<formula>formula see original document page 32</formula>
representa
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde cada um de R12 e R13 independentemente representa um átomo dehidrogênio ou um grupo CrC4 alquila ou R12 e R13 podem ser combinadosconjuntamente para formar um grupo C2-C6 alquileno,<formula>formula see original document page 33</formula>
com a condição que quando R1 for um grupo C2-C6 alquila ou um grupo re-presentado pela fórmula (2), onde um de R2 e R3 é um átomo de hidrogênioou um grupo CrC6 alquila e o outro de R2 e R3 é um átomo de hidrogênio ou-CH2COOR5, onde R5 é o mesmo como definido acima, ou R2 e R31 junta-mente com o átomo de nitrogênio ao qual ambos R2 e R3 estão unidos, re-presentam
<formula>formula see original document page 33</formula>
e η é 1 ou 2,
não seja
onde R7 é o mesmo como definido acima, ou não seja
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R9 é o mesmo como definido acima; enão seja<formula>formula see original document page 34</formula>
onde R12 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC4 alquila ounão seja
<formula>formula see original document page 34</formula>
Na fórmula (1), os exemplos não Iimitativos de um grupo C2-Cealquila (ou grupo alquila tendo 2 a 6 átomos de carbono) representado porR1 incluem os que seguem: o grupo etila, o grupo n-propila, o grupo isopropi-la, o grupo n-butila, o grupo sec-butila, o grupo terc-butila, o grupo n-pentilae o grupo n-hexila podem ser mencionados. Em algumas modalidades, umgrupo C2-C4 alquila é usado nos métodos e na prática da invenção.
Os exemplos não Iimitativos de um grupo CrC6 alquila represen-tado por cada um de R2 a R7 incluem os seguintes: grupo metila, grupo etila,grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo sec-butila, grupo terc-butila grupo n-pentila e grupo n-hexila. Em algumas modalidades, um grupoCrC4 alquila é usado nos métodos e na prática da invenção.
Os exemplos não Iimitativos de um grupo C3-C6 cicloalquila re-presentado por cada um de R2 e R3 incluem os que seguem: grupo ciclopro-pila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila e grupo cicloexila.
Um átomo de halogênio representado por R7 é selecionado apartir de um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo deiodo.
Os exemplos não Iimitativos de um grupo C1-C4 alquila represen-tado por cada um de R8 a R13 incluem os que seguem: grupo metila, grupoetila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo sec-butila e gru-po terc-butila.
Entre os compostos representados pela fórmula (I), e em algu-mas modalidades da invenção, um composto onde R1 representa um grupoC2-C6 alquila ou um grupo representado pela fórmula (2), onde R2 representaum átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6 alquila, R3 representa um átomode hidrogênio, um grupo CrC6 alquila, um grupo C3-C6 cicloalquila ou umgrupo representado pela fórmula (3), onde cada um de R4 e R5 independen-temente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6 alquila, ouR2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual ambos R2 e R3 estãounidos, representam
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde R6 representa um átomo de hidrogênio ou grupo CrC6 alquila, e η re-presenta 0 ou um número inteiro de 1 a 3; e
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila ou á-tomo de halogênio,
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde cada um de R8 e R9 independentemente representa um átomo de hi-drogênio ou um grupo C1-C4 alquila, ou
<formula>formula see original document page 35</formula>
representa
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde cada um de R10 e R11 independentemente representa um átomo dehidrogênio ou um grupo CrC4 alquila; e<formula>formula see original document page 36</formula>
representa
<formula>formula see original document page 36</formula>
onde cada um de R12 e R13 independentemente representa um átomo dehidrogênio ou um grupo CrC4 alquila ou R12 e R13 podem ser combinadosconjuntamente para formar um grupo C2-C6 alquileno, ou
<formula>formula see original document page 36</formula>
É mais preferido um composto onde
<formula>formula see original document page 36</formula>
representa
<formula>formula see original document page 36</formula>
onde R7 a R11 são como definidos acima.
Além das moléculas acima representadas, os sais de ácidosfarmaceuticamente aceitáveis adicionados das moléculas são também pro-porcionados pela presente invenção. Em algumas modalidades, o sal de á-cido adicionado de um composto representado pela fórmula (1) é farmacêu-tica e fisiologicamente aceitável. Como exemplos não limitativos, os sais deácidos inorgânicos adicionados, tais como cloridrato, bromidrato, iodidrato,sulfato e fosfato, e os sais de ácidos orgânicos adicionados, tais como oxala-to, maleato, fumarato, lactato, malato, citrato, tartarato, benzoato, metanos-sulfonato e canforassulfonato, são proporcionados. O composto representa-do pela fórmula (1) e o seu sal de ácido adicionado podem estar presentesna forma de hidrato ou solvato. O hidrato e o solvato podem também ser u-sados nos métodos e na prática da presente invenção.
Os métodos para a preparação do acima mencionado são pro-porcionados na Patente U.S. 5.397.785, que é, pelo presente, incorporadapor referência. O exemplo 25 nela refere-se à preparação do MKC-231.
Exemplo 11 - Composições ilustrativas e dosaqens
Além da descrição das composições descritas acima, a presenteinvenção adicionalmente proporciona composições adicionais compreen-dendo um agente neurogênico aqui contido. A composição pode opcional-mente incluir um agente neurogênico adicional, conforme descrito acima. Emalgumas modalidades, a composição compreende uma quantidade farma-ceuticamente eficaz de um derivado de 4-acilaminopiridina representado pe-la fórmula (1), como descrita acima, ou um seu sal de ácido farmaceutica-mente aceitável adicionado, e um adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Um composto neurogênico da presente invenção pode ser usa-do como um agente terapêutico ou medicamento por sua administração iso-ladamente ou em uma mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Opcionalmente, o composto pode ser formulado com um ou mais agentesneurogênicos adicionais, como descritos neste documento. A composiçãopode ser determinada de um modo habitual por uma pessoa versada nocampo, com base na solubilidade e na propriedade do composto a ser usadocomo o ingrediente ativo, na rota de administração e no regime de dosagem.
Como um exemplo não limitativo, o composto da presente invenção pode seradministrado oralmente na forma de grânulo, grânulo refinado, pó, compri-mido, cápsula dura, cápsula mole, xarope, emulsão, suspensão e solução. Ocomposto da presente invenção pode ser também administrado de modointravenoso, intramuscular ou subcutâneo, por injeção. O composto da pre-sente invenção pode ser preparado em um pó injetável e injetado após dis-solução ou suspensão em um solvente apropriado, quando usado.
O composto pode ser usado com um veículo ou diluente, orgâni-co ou inorgânico, sólido ou líquido, que seja adequado para administraçãooral, intestinal, parenteral ou local. Como exemplos não Iimitativos de umveículo para uma preparação sólida, proporcionam-se a lactose, a sacarose,o amido, o talco, a celulose, a dextrina, o caulim e o carbonato de cálcio.
Uma preparação líquida para a administração oral, isto é, emulsão, xarope,suspensão, solução, etc., pode conter um diluente, tal como a água, o óleovegetal, etc., como exemplos não limitativos. A preparação líquida pode con-ter um auxiliar, tal como um umectante, agente de suspensão, agente ado-çante, aromático, agente corante, conservante, etc., além de um diluenteinerte. Em algumas modalidades, a preparação líquida pode ser encapsula-da em uma substância de parede absorvível, tal como a gelatina. Como umsolvente ou um agente de suspensão usado para preparar uma preparaçãoparenteral, tal como uma preparação de injeção, podem ser usados a água,o propileno glicol, o polietileno glicol, o álcool benzílico, o oleato de etila e alecitina. A preparação de tais composições pode ser conduzida com o usode técnicas padrões, conhecidas para a pessoa versada.
A dosagem clínica diária do composto da presente invenção naadministração oral pode ser de cerca de 1 a cerca de 1000 mg, tal comocerca de 10 a cerca de 100 mg para um adulto. A pessoa versada pode de-terminar que é desejável aumentar ou diminuir a dose, dependendo da idadedo paciente, da condição da doença, da condição do paciente, e se um outromedicamento ou agente ativo é administrado ou não. A dose diária do com-posto da presente invenção pode ser administrada em uma, ou em duas outrês porções, com intervalos de tempo apropriados no meio. A administraçãointermitente pode também ser usada.
A dosagem diária do composto da presente invenção na injeçãopode ser de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg, tal como de cerca de 0,5 a cer-ca de 50 mg para um adulto.
Ademais, os compostos da invenção são de toxicidade muitobaixa e produzem poucos efeitos colaterais.
Exemplo 12 - Formas de cristais ilustrativas
As formas de cristais puras ou essencialmente puras de um de-rivado de 4-acilaminopiridina podem também ser usadas nos métodos e naprática da invenção. Em algumas modalidades, uma forma de cristal de N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetraidrofuro[2>3-b]quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1 -il)acetamida (ou MKC-231), como descrita na Patente U.S. 6.884.805, é u-sada no método e na prática da invenção. O cristal pode ser o cristal de for-ma A ou de forma Β. A patente também proporciona uma descrição para apreparação, incluindo a preparação em solventes fisiologicamente aceitáveis,das formas de cristal.
O cristal de forma A é caracterizado por um ou mais do que sesegue: (i) um ponto de fusão obtido a partir de uma curva de calorimetria devarredura diferencial menor do que cerca de 220QC, particularmente um pon-to de fusão obtido a partir de uma curva de calorimetria de varredura dife-rencial de cerca de 217,6eC, (ii) um pico no ângulo de difração de raios Χ, 2Θ,de 9,8e (± 0,29), (iii) a ausência de um pico no ângulo de difração de raios X,2Θ, de 7,3Q (± 0,2°), (iv) uma solubilidade em água de menos do que cercade 0,5 mg/mL, particularmente uma solubilidade em água de cerca de 0,35mg/mL, e (v) estabilidade maior na armazenagem do que o cristal de formaB.
O cristal de forma B é caracterizado por um ou mais do que sesegue: (i) um ponto de fusão obtido a partir de uma curva de calorimetria devarredura diferencial maior do que cerca de 220QC, particularmente um pon-to de fusão obtido a partir de uma curva de calorimetria de varredura dife-rencial de cerca de 222,6gC, (ii) um pico no ângulo de difração de raios Χ, 2Θ,de 7,39 (± 0,2°), (iii) a ausência de um pico no ângulo de difração de raios X,2Θ, de 9,8e (± 0,2S), (iv) uma solubilidade em água de mais do que cerca de0,5 mg/mL, particularmente uma solubilidade em água de cerca de 0,73mg/mL, e (v) uma estabilidade menor na armazenagem do que o cristal deforma A.
A forma de cristal pode estar na forma de uma substância far-macêutica de volume compreendendo o cristal de forma A ou de forma B.Além disso, a invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendoum veículo farmaceuticamente aceitável e o cristal de forma A ou o de formaB.
Em maior detalhe, o cristal de forma A é caracterizado por um oumais do que se segue: (a) um ponto de fusão (início extrapolado) obtido apartir de uma curva de calorimetria de varredura diferencial menor do quecerca de 2209C, tal como na faixa de cerca de 213-2209C, ou na faixa decerca de 215-220QC, na faixa de cerca de 216-2189C, na faixa de cerca de2189C, e na faixa de cerca de 217,69C, (b) pelo menos um pico no espectrode difração de raios X, no ângulo de difração, 2Θ, de 8,7Õ, 9,89, 11,49, 13,3°15,59, 16,8-, e/ou 17,6Q (± 0,29, respectivamente), tal como pelo menos umpico no espectro de difração de raios X, no ângulo de difração, 2Θ, de 9,8Q (±0,29), (c) a ausência de um pico (levando-se em consideração o ruído delinha de base e as variações entre os instrumentos) no ângulo de difração deraios Χ, 2Θ, de 7,39, 9,39, 11,9Q, e/ou 14,89 (± 0,29, respectivamente), (d) umasolubilidade em água (a 259C) de menos do que cerca de 0,5 mg/mL, talcomo na faixa de cerca de 0,1-0,5 mg/mL, na faixa de cerca de 0,2-0,45mg/mL, na faixa de cerca de 0,3-0,4 mg/mL, e na faixa de cerca de 0,35mg/mL, e (e) uma estabilidade melhor na temperatura ambiente (cerca de25QC) e durante a armazenagem (com o tempo) do que o cristal de forma B.
O cristal de forma B é caracterizado por um ou mais do que sesegue: (a) um ponto de fusão (início extrapolado) obtido a partir de uma cur-va de calorimetria de varredura diferencial maior do que cerca de 2209C, talcomo na faixa de cerca de 220-2259C, na faixa de cerca de 221-2249C, nafaixa de cerca de 222-223QC, na faixa de cerca de 2239C, e na faixa de cercade 222,69C, (b) pelo menos um pico no espectro de difração de raios X, noângulo de difração, 2Θ, de 7,39, 9,39, 11,99, 13,59, 14,89, 15,99, 17,59, e/ou18,69 (± 0,29, respectivamente), tal como pelo menos um pico no espectro dedifração de raios X, no ângulo de difração, 2Θ, de 7,39 (± 0,29), (c) a ausênciade um pico (levando-se em consideração o ruído de linha de base e as vari-ações entre os instrumentos) no ângulo de difração de raios Χ, 2Θ, de 8,79,9,89, e/ou 16,89 (± 0,29, respectivamente), (d) uma solubilidade em água (emtorno de 259C) de mais do que cerca de 0,5 mg/mL, tal como na faixa decerca de 0,5-1 mg/mL, na faixa de cerca de 0,6-0,9 mg/mL, na faixa de cercade 0,7-0,8 mg/mL, e na faixa de cerca de 0,73 mg/mL, e (e) uma estabilidademenor na temperatura ambiente (cerca de 259C) e durante a armazenagem(com o tempo) do que o cristal de forma A.
A invenção adicionalmente proporciona as formas de cristal A eB de MKC-231 estáveis, puras ou essencialmente puras. As formas de cris-tal podem ser preparadas com boa reprodutibilidade usando um solventefisiologicamente compatível, tal como o eíanol, a água, ou uma mistura deles.
O termo "essencialmente pura" indica que o cristal de forma A ou o cristal deforma B contém menos do que cerca de 10% em peso da outra forma poli-morfa, tal como menos do que cerca de 5% em peso da outra forma polimor-fa. Idealmente, as porcentagens precedentes referem-se a qualquer outraforma polimorfa na medida em que possam existir formas polimorfas diferen-tes da forma A e da forma B, como descritas neste documento.
Uma forma de cristal pode ser usada em uma composição far-macêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável (porexemplo fisiologicamente aceitável ou farmacologicamente compatível) parao tratamento das doenças, dos distúrbios, ou das condições descritas nestedocumento. As formas de cristais da invenção (e suas composições farma-cêuticas), portanto, são úteis em um método de tratar um mamífero, particu-larmente um ser humano, com uma doença.
A rota para a administração do cristal de forma A ou forma B dainvenção não está particularmente limitada. A forma de cristal pode ser ad-ministrada de modo oral ou parenteral, opcionalmente enquanto permane-cendo na forma de cristal. Alternativamente, ela é administrada como umacomposição farmacêutica contendo o ingrediente ativo e os aditivos, osquais são farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, farmacologicamentecompatíveis). A escolha do veículo será determinada, em parte, tanto pelacomposição particular quanto pelo método particular usado para administrara composição, conforme descrita acima.
Os aditivos farmaceuticamente aceitáveis podem ser emprega-dos. Os exemplos não Iimitativos incluem os veículos, os desintegrantes, osauxiliares de desintegração, os aglutinantes, os lubrificantes, os agentes derevestimento, os pigmentos, os diluentes, as bases, os agentes de dissolu-ção, os auxiliares de dissolução, os agentes de isotonicidade, os reguladoresdo pH, os estabilizantes, os propulsores, e os adesivos. Os exemplos nãoIimitativos de preparações adequadas para a administração oral incluem oscomprimidos, as cápsulas, os pós, os grânulos finos, os grânulos, as solu-ções e os xaropes. Os exemplos não Iimitativos de preparações adequadaspara a administração parenteral incluem as injeções, as gotas, os ungüentos,os cremes, os agentes que absorvem de modo percutâneo, os colírios, asgotas para os ouvidos, os inalantes e os supositórios. As formulações podemser apresentadas em recipientes vedados de dose de unidade ou de múlti-plas doses, tais como as ampolas e os frascos pequenos, e podem ser ar-mazenadas em uma condição de dessecadas por congelamento (liofilizadas),requerendo somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, a água,para injeções, imediatamente antes do uso. A forma da preparação da com-posição farmacêutica não está restrita àquelas citadas neste documento.
Podem ser adicionados veículos adicionais às preparações ade-quadas para a administração oral. Os veículos de aditivos adequados inclu-em a glicose, a lactose, o D-manitol, o amido e a celulose cristalina; os de-sintegrantes ou os auxiliares de desintegração, tais como a carboximetil ce-lulose, o amido e o sal cálcico de carboximetil celulose; os aglutinantes, taiscomo a hidroxipropil celulose, a hidroxipropilmetil celulose, a poli (vinil pirro-lidona) e a gelatina; os lubrificantes, tais como o estearato de magnésio e otalco; os agentes de revestimento, tais como a hidroxipropilmetil celulose, asacarose, o polietileno glicol e o oxido de titânio; e as bases, tais como aVaselina, a parafina líquida, o polietileno glicol, a gelatina, o caulim, a gliceri-na, a água purificada e a gordura dura. Os aditivos típicos para as prepara-ções adequadas para as injeções ou os colírios incluem os agentes de dis-solução ou os auxiliares de dissolução que podem constituir injeções aquo-sas ou dissolvidas antes do uso, tais como a água destilada para injeção, assoluções salinas fisiológicas e o propileno glicol; os agentes de isotonicidade,tais como a glicose, o cloreto de sódio, o D-manitol e a glicerina; os regula-dores do pH, tais como os ácidos inorgânicos, os ácidos orgânicos, os saisinorgânicos, e os sais orgânicos.
A dosagem do medicamento da invenção pode ser apropriada-mente aumentada ou diminuída, dependendo da doença, do propósito dotratamento (por exemplo, prevenção ou tratamento), e das condições do pa-ciente, tais como a idade, o peso, e os sintomas. Entretanto, em geral, a do-sagem diária para um paciente adulto por administração oral é cerca de 0,05a cerca de 500 mg por dia. Em geral, a dosagem antes mencionada podeser administrada uma vez, diversas vezes cada dia, ou todos os diversosdias.
As formas de cristal podem ser adicionalmente entendidas porreferência às seguintes referências: Chaki e col., Bioorganic & Medicai Che-mistry Letters, 5(14), 1489-1494 (1995); Chaki e col., Bioorganic & MedicaiChemistry Letters, 5(14), 1495-1500 (1995); Bessho e col., Arzne-in.Forsh./Drug Res., 46(l), 369-373 (1996); Murai e col., J. Neuron. Transm.[GenSect], 98, 1-13 (1994); e Akaike e col., Jpn. J. Pharmacol., 76, 219-222(1998).
Todas as referências citadas neste documento, incluindo as pa-tentes, os pedidos de patentes, e as publicações, são, pelo presente, incor-poradas por referência em suas totalidades, quer tenham sido anterior e es-pecificamente incorporadas, quer não tenham.
Tendo agora descrito inteiramente esta invenção, será apreciadopor aqueles versados na técnica que a mesma pode ser efetuada dentro deuma ampla faixa de parâmetros, concentrações, e condições equivalentes,sem sair do espírito e do escopo da invenção e sem experimentação indevi-da.
Embora esta invenção tenha sido descrita em conexão com assuas modalidades específicas, será entendido que ela é capaz de modifica-ções adicionais. Este pedido é pretendido cobrir quaisquer variações, usos,ou adaptações da invenção seguindo, em geral, os princípios da invenção eincluindo tais afastamentos da presente divulgação, conforme venham den-tro da prática conhecida ou costumeira dentro da técnica à qual a invençãodiz respeito e conforme possam ser aplicados às características essenciaisacima descritas.

Claims (27)

1. Método de tratar um distúrbio do sistema nervos relacionado àdegeneração celular, uma condição psiquiátrica, trauma e/ou lesão celular,ou uma outra condição neurologicamente relacionada em um paciente ouenfermo, o dito método compreendendo:administrar um derivado de 4-acilaminopiridina ao dito pacienteou enfermo.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o dito distúrbiodo sistema nervoso relacionado à degeneração celular é selecionado a partirde um distúrbio neurodegenerativo, um distúrbio das células-tronco neurais,um distúrbio das células progenitoras neurais, uma doença degenerativa daretina, um distúrbio isquêmico, e suas combinações.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o dito distúrbiodo sistema nervoso relacionado a uma condição psiquiátrica é selecionado apartir de um distúrbio neuropsiquiátrico, um distúrbio afetivo, depressão, hi-pomania, ataques de pânico, ansiedade, elação excessiva, depressão bipo-lar, distúrbio bipolar (maníaco-depressivo), distúrbio de humor (ou afetivo)periódico, esquizofrenia e outras psicoses, síndrome de lissencefalia, sín-dromes de ansiedade, distúrbios de ansiedade, fobias, estresse e síndromesrelacionadas, distúrbios de função cognitiva, agressão, abuso de drogas eálcool, síndromes de comportamento obsessivo compulsivo, distúrbio limítro-fe de personalidade, demência não senil, depressão pós-dor, depressãopós-parto, paralisia cerebral, e suas combinações.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, onde o dito distúrbiodo sistema nervoso relacionado a uma condição psiquiátrica é selecionado apartir do grupo que consiste em depressão, depressão bipolar, distúrbio bi-polar (maníaco-depressivo), depressão pós-dor e depressão pós-parto.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o dito distúrbiodo sistema nervoso relacionado ao trauma e/ou à lesão celular é seleciona-do a partir de traumas e lesões neurológicas, trauma e/ou lesão relacionadosa cirurgias, lesão e trauma da retina, lesão relacionada à epilepsia, lesão docordão espinhal, lesão do cérebro, cirurgia do cérebro, lesão do cérebro re-lecionada a trauma, trauma relacionado à lesão do cordão espinhal, lesão docérebro relacionada a tratamento de câncer, lesão do cordão espinhal rela-cionada a tratamento de câncer, lesão do cérebro relacionada à infecção,lesão do cérebro relacionada à inflamação, lesão do cordão espinhal rela-cionada à infecção, lesão do cordão espinhal relacionada à inflamação, le-são do cérebro relacionada à toxina ambiental, lesão do cordão espinhal re-lacionada à toxina ambiental, e suas combinações.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, onde a dita condiçãoneurologicamente relacionada é selecionada a partir de distúrbios de apren-dizagem, distúrbios de memória, autismo, distúrbios de déficit de atenção,narcolepsia, distúrbios do sono, distúrbios cognitivos, epilepsia, epilepsia dolobo temporal, e suas combinações.
7. Método de acordo com a reivindicação 3, onde a dita condiçãopsiquiátrica compreende a depressão.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, onde o dito métodoadicionalmente compreende administrar um agente antidepressivo ao ditopaciente ou enfermo.
9. Método de acordo com a reivindicação 7, onde a dita depres-são é devida ao uso de morfina pelo paciente ou enfermo.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9onde o dito derivado de 4-acilaminopiridina é a 2-(2-oxipirrolidin-1-il)-N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetraidrofuro(2,3-b)quinolin-4-il)acetoamida.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, onde o dito deri-vado de 4-acilaminopiridina está em uma forma de cristal.
12. Método de acordo com a reivindicação 10, onde o dito deri-vado de 4-acilaminopiridina está em uma composição farmaceuticamenteaceitável.
13. Método de preparar células ou tecido para o transplante emum paciente ou enfermo, o dito método compreendendo:estimular ou aumentar a neurogênese na dita célula ou tecidopor contato da dita célula ou tecido com um derivado de 4-acilaminopiridina.
14. Método de estimular ou aumentar a neurogênese em umacélula ou tecido, o dito método compreendendo:contatar a dita célula ou tecido com um derivado de 4-acilaminopiridina.
15. Método de acordo com a reivindicação 13, onde a dita célulaou tecido está em um paciente animal ou um paciente humano.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, onde o dito paci-ente está necessitado de neurogênese ou foi diagnosticado com uma doen-ça, condição, ou lesão do sistema nervoso central ou periférico.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14--16, onde o dito método adicionalmente compreende contatar a dita célula outecido com um agente neurogênico opióide ou não opióide.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, onde o dito agen-te neurogênico não opióide é um Iigante de receptor muscarínico, tal como asabcomelina.
19. Método de acordo com a reivindicação 14, onde a dita neu-rogênese compreende a diferenciação das células-tronco neurais (NSCs)com uma linhagem neuronal.
20. Método de acordo com a reivindicação 14, onde a dita neu-rogênese compreende a diferenciação das células-tronco neurais (NSCs)com uma linhagem glial.
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17--20, onde o dito opióide é um antagonista de receptor de opióide capa.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, onde o dito opiói-de é um antagonista seletivo do receptor de opióide capa.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, onde o dito opiói-de é selecionado a partir de JDTic, norbinaltorfimina, e buprenorfina.
24. Método de acordo com a reivindicação 15 ou 16, onde a ditacélula ou tecido exibe neurogênese diminuída ou é submetido a um agenteque diminui ou inibe a neurogênese.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, onde o dito agen-te que diminui ou inibe a neurogênese é um agonista de receptor de opióide.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, onde o dito ago-nista é a morfina ou um outro opiato.
27. Método de acordo com a reivindicação 15 ou 16 onde o ditopaciente ou enfermo tem um ou mais vícios ou dependências químicas.
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