BRPI0707580A2 - combinaÇÕes compreendendo um inibidor cdk e um anticorpo do fator de crescimento ou antimitàtico - Google Patents
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Abstract
COMBINAÇÕES COMPREENDENDO UM INIBIDOR CDK E UM ANTICORPO DO FATOR DE CRESCIMENTO OU ANTIMITàTICO. A presente invenção se refere a uma combinação que compreende um composto A de fórmula (I) como determinado no relatório ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um anticorpo inibidor do fator de crescimento ou seu receptor e/ou um agente antimitótico ou um derivado ou uma pró-droga deste, útil no tratamento dos tumores, O nome químico do composto A é 8- [4- (4-metil-piperazina-1-il) -fenilamino] -1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-1H-pirazolo [4,3-h] quinazolina-3-metilamida do ácido carboxílico.
Description
COMBINAÇÕES QUE COMPREENDEM UM INIBIDOR DE CDK E UMANTICORPO DO FATOR DE CRESCIMENTO OU ANTIMITÓTICO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção relaciona-se de modo geral aocampo do tratamento contra o câncer e, maisparticularmente, fornece-se uma composição antitumor quecompreendem um inibidor de cdks e um anticorpo que inibemum fator de crescimento e/ou um composto antimitótico quetem um efeito antineoplásico sinergístico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
É conhecido que a progressão através do ciclo decelular é governada por uma série de controles do ponto deverificação, caso não forem referido como pontos derestrição, que são regulados por uma família de enzimasconhecidas como quinases dependentes da ciclinas (cdks).Por sua vez, as cdks por si só são reguladas a muitosníveis tais como, por exemplo, a ligação às ciclinas.
A ativação e a inativação coordenadas de diferentescomplexos da ciclina/cdk são necessárias para a progressãonormal através do ciclo de celular. Ambas as transiçõescríticas de Gl-S e G2-M são controladas pela ativação dediferentes atividades da ciclina/cdk. Em Gl, tanto aciclina D/cdk4 e a ciclina E/cdk2 são previstas para mediaro início da fase S. A progressão através da fase S exige aatividade da ciclina A/cdk2 visto que a ativação da ciclinaA/cdc2 (cdkl) e da ciclina B/cdc2 são requeridas para oinício da motose. Para uma referência geral das quinaseciclina-dependentes e ciclinas veja, por exemplo, Kevin R.Webster et al, em Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol.-7(6), 865-887.
Os controles dos pontos de verificação são falhospara as células tumorais devido, em parte, a desregulaçãoda atividade da cdk. Por exemplo, a expressão alterada daciclina E e das cdks foi observada em células tumorais, e oapagamento do gene do p27 KIP inibidor da cdk nos ratos foimostrado para resultar em uma alta incidência de câncer.
A evidência crescente suporta a idéia que as cdksestão na taxa limite de enzimas na progressão do ciclo decelular e, como tal, representam alvos moleculares para aintervenção terapêutica. Particularmente, a inibição diretade atividade da quinase ciclina/cdk deve ser útil pararestringir a proliferação não regulada de uma célulatumoral.
0 PCT/WO 2003039536 A (YALE UNIVERSITY) de 15 de maiode 2003 e o PCT/WO 2004041268 A (CYCLACEL LIMITED) 21 demaio de 2 004 se relacionam a combinações de um taxano, comodocetaxel ou paclitaxel, e roscovitina, um inibidor daquinase de proteína. 0 PCT/WO 2005094830 A (PFIZER INC) de13 de outubro de 2005 descreve combinações de inibidores detransdução de sinal tais como inibidores de cdks.Há uma necessidade contínua da combinação de drogasanticancerosas conhecidas para otimizar o tratamentoterapêutico.
Algumas pirazoloquinazolinas têm demonstrado serpoderosas inibidoras das enzimas quinase dependente deciclina, particularmente Cdk2. Um destes compostos éatualmente desenvolvido como um agente anticâncer. Osinibidores de Cdks são conhecidos por obstruir a passagemdas células da fase G2/M do ciclo de celular.
A presente invenção fornece novas combinações de uminibidor Cdks com agentes farmacêuticos conhecidos que sãoparticularmente apropriados para o tratamento de desordensproliferativas, especialmente câncer. Mais especificamente,as combinações da presente invenção são muito úteis naterapia como agentes antitumorosos e ausência, em termos detoxicidade e efeitos colaterais, os inconvenientesassociados com as drogas antitumor normalmente disponíveis.
RESUMO DA INVENÇÃO
É um objeto da invenção fornecer, em um primeiroaspecto, uma combinação que compreende um composto A quetem a seguinte fórmula (!):ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e
- um anticorpo inibidor do fator de crescimento ouseu receptor e/ou
- um agente antimitótico ou um derivado ou uma pró-droga deste.
Um outro aspecto fornece uma composição farmacêuticaque compreende uma combinação de acordo com a invençãomisturada com um portador, diluente ou excipientefarmacêutica aceitável.
Um aspecto adicional se relaciona ao uso de umacombinação de acordo com a invenção na preparação de ummedicamento para tratar uma desordem proliferativa. Aindaem um aspecto adicional é relacionado um produtofarmacêutico que compreende um composto A como definidoacima e um anticorpo inibidor do fator de crescimento ouseu receptor e/ou um agente antimitótico, ou um derivado ouuma pró-droga deste, como uma preparação combinada para ouso simultâneo, seqüencial ou separado na terapia. Um outroaspecto se relaciona a um método para tratar uma desordemproliferativa, o dito método compreende administrarsimultânea, seqüencial ou separadamente um composto A comodefinido acima e um anticorpo que inibem um fator decrescimento ou seu receptor e/ou um agente antimitótico, ouum derivado ou uma pró-droga deste, a um sujeito.
Um aspecto adicional se relaciona ainda ao uso de umcomposto A como definido acima na preparação de ummedicamento para o tratamento de uma desordemproliferativa, onde o dito tratamento compreendeadministrar simultânea, seqüencial ou separadamente umcomposto A como definido acima e um anticorpo que inibem umfator de crescimento ou seu receptor e/ou um agenteantimitótico, ou um derivado ou uma pró-droga deste, a umsuj eito.
Outro aspecto se relaciona ao uso de um composto Acomo definido acima e um anticorpo inibidor do fator decrescimento ou seu receptor e/ou um agente antimitótico, ouum derivado ou uma pró-droga deste, na preparação de ummedicamento para tratar uma desordem proliferativa.
Na presente descrição, a menos que seja especificadode outra maneira, o composto A é 8-[4-(4-metil-piperazina-1-il)-fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-lH-pirazolo[4,3-h] quinazolina-3-metilamida do ácido carboxílico. Podeser preparado como descrito em PCT/WO 2004104007 A(PHARMACIA ITALIA SPA) de 02 de zembro de 2004, e é dotadocom atividade inibidora da quinase de proteína e é assimútil na terapia como o agente antitumoroso.Particularmente, a preparação preferida do composto A éaquela descrita no exemplo 58 do pedido de patenteinternacional acima mencionado.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto Aincluem os sais da adição ácida com ácidos inorgânicos ouorgânicos, por exemplo, ácido nítrico, clorídrico,hidrobromico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético,trifluoroacético, propiônico, glicólico, láctico, oxálico,malônico, málico, maléico, tartárico, cítrico, benzóico,cinâmico, mandélico, metanosulfônico, isetiônico esalicílico e semelhantes.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, ofator de crescimento de inibição do anticorpo ou seureceptor são selecionados de bevacizumab (anticorpo aofator de crescimento endotelial vascular), cetuximab,panitumumab, matuzumab, nimotuzumab (anticorpos ao receptordo fator de crescimento epidérmico), trastuzumab epertuzumab (anticorpos para ErbB2).
De acordo com uma modalidade mais preferida dainvenção, o fator de crescimento de inibição do anticorpoou seu receptor é bevacizumab.
Um agente antimitótico é, por exemplo, epotilona outaxano.
As epotilonas se ligam e estabilizam os microtúbulos,e tem uma larga escala da atividade antitumor em doses eprogramações associadas com os efeitos colateraistoleráveis, ver Journal of Clinicai Oncology, Vol 22, No.10 (May 15), 2004: pp. 2015-2025. Os principaisrepresentantes das epotilonas são ixabepilonas, BMS-310705,ΕΡ0906, e KOS-862.
Os Taxanos são uma das classes mais poderosas decompostos entre todas as drogas quimioterapêuticas,exibindo uma larga escala da atividade. Os principaisrepresentantes de taxanos são paclitaxel e docetaxel.
(Veja, por exemplo, The Review: Câncer, Principies andPractices of Oncology, Lippincott-Corvo Ed. (1997) , 467-483). Os ensaios clínicos radomisados que avaliam odocetaxel e o paclitaxel no ajuste tratamento de primeiralinha para cânceres de mama, pulmão, ovário e do aparelhodigestivos metastático, assim como no ajuste adjuvante parao câncer de mama, confirmou que os taxanos são osprincipais contribuinte no arsenal dos tratamentos contra ocâncer; veja por exemplo, "Docetaxel for treatment of Solidtumors: a systematic review of clinicai data", LancetOncology (2 005).
Os taxanos têm um mecanismo peculiar de ação: a saberhiperestabilização dos microtúbulos. Particularmente, ostaxanos alvejam a subunidade β do heterodímero de tubulina,o componente chave de microtúbulos celulares. Estemecanismo de ação é associado à apreensão e apoptose dociclo celular. A ação e a atividade anticancerosa dopaclitaxel e docetaxel são similares mas ao mesmo tempo,existem diferenças chaves, e a falta de resistência cruzadaentre os taxanos é clinicamente evidente. 0 docetaxel exibemaior afinidade a β tubulina, alvejando a organização docentrossomo e atuando nas células em três fases do ciclo decelular (S/G2/M) , visto que o paclitaxel causa dano àscélulas afetando o eixo mitótico nas fases G2 e M do ciclode celular.
Conseqüentemente, de acordo com a presente invenção,preferivelmente um agente antimitótico é um taxano, maispreferivelmente docetaxel ou paclitaxel.
Na presente invenção, o composto A como definidoacima, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e
- um anticorpo inibidor do fator de crescimento ouseu receptor e/ou
- um agente antimitótico ou um derivado ou uma pró-droga deste, estão em quantidades eficazes para produzir umefeito antineoplásico sinérgico.
A presente invenção também fornece um método quediminui os efeitos colaterais causados pela terapiaantineoplástica com um agente antineoplásico nos mamíferos,incluindo seres humanos, na necessidade deste, o métodocompreende administrar ao dito mamífero uma preparação dacombinação que compreende o composto A como definido acimae um composto antimitóticos e/ou um anticorpo inibidor dosfatores de crescimento ou seus receptores como definidoacima, em quantidades eficazes para produzir um efeitoantineoplásico sinérgico.O termo "um efeito antineoplásico sinérgico", comousado aqui, significa inibição do tumor do crescimento,preferivelmente a regressão completa do tumor, administraruma quantidade eficaz da combinação do composto A comodefinido acima e um composto antimitóticos e/ou umanticorpo inibidor dos fatores de crescimento ou seusreceptores para mamíferos, incluindo o ser humano.
Os termos "administrado" ou "administrando", comousados aqui, significam administração parenteral e/ou oral."Parenteral" significa administração intravenosa,subcutânea e intramuscular. No método da invenção, ocomposto A como definido acima pode ser administradosimultaneamente com o composto com atividade antimitótica,e/ou um anticorpo inibidor dos fatores de crescimento ouseus receptores, ou os compostos podem ser administradosseqüencialmente, em uma ou outra ordem. Será apreciado que,no presente método preferido, a ordem de administraçãovariará, entre outras coisas, de acordo com a formulaçãoparticular do composto A, que está sendo utilizado, aformulação em particular do composto antimitótico, taiscomo: a classe análoga do taxano e o anticorpo inibidor dosfatores de crescimento ou seus receptores que estão sendoutilizados; o modelo do tumor em particular que está sendotratados; e o hospedeiro em particular que está sendotratado.No método da invenção para a administração docomposto A, o curso da terapia empregada está geralmente naescala de 5 mg/m2 a 1,5 g/ m2 da área de superfície docorpo. Melhor, a terapia do curso empregada é deaproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 500 mg/m2 daárea de superfície do corpo.
O composto A pode ser administrado em uma variedadede formas de dosagem, por exemplo, oral, sob a forma detabletes, cápsulas, tabletes revestidos com açúcar oufilme, soluções líquidas ou suspensões; retalmente na formade supositórios; parenteralmente, por exemplo,intramuscular, ou através de injeção intraspinhal,intratecal, intravenosa e/ou infusão.
No método da invenção para administração doscompostos antimitóticos, preferivelmente docetaxel, o cursoda terapia empregado geralmente é de aproximadamente 50mg/m2 a 100 mg/m2 cada três semanas ou de 3 0 mg/m2 porsemana.
Para a administração de um anticorpo inibidor dofator de crescimento, o curso da terapia geralmenteempregado pode ser 0,1 mg/kg a 100 mg/kg. Maispreferivelmente o curso da terapia empregado é 1 mg/kg a 2 0mg/kg.
A terapia antineoplástica da presente invenção éparticularmente apropriada para tratar todas as formas decâncer que inclui, mas não se limita a: carcinomas taiscomo bexiga, peito, cólon, rins, fígado, pulmão, incluindoo câncer de células pulmonar, esôfago, vesícula biliar,ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tireóide, próstata, epele, incluindo carcinoma de células escamosas; tumoreshematopoiético da linhagem linfóide que incluem a leucemia,leucemia linfocítica aguda, leucemia Iinfoblástica aguda,Linfoma de B-células, linfoma de células T, linfoma deHodgkin, linfomas não-Hodgkin, linfomas das célulascapilares, e Linfomas de Burkett; tumores hematopoiético dalinhagem mielóide, incluindo leucemia mielogenosa agudas ecrônicas, síndrome de mielodisplastica e leucemiapromielocítica; tumores de origem mesequimal, incluindofibrosarcoma e rabdomiossarcoma; tumores do sistema nervosocentral e periférico, incluindo neuroblastoma, astrocitoma,glioma e schwanomas; outros tumores, incluindo melanoma,seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermapigmentoso, queratoxantoma, câncer folicular da tireóide esarcoma de Kaposi.
Como relatado acima, o efeito do composto A e umagente antimitótico ou um derivado ou uma pró-droga deste,e/ou um anticorpo inibidor dos fatores de crescimento ouseus receptores são significativamente aumentados sem umatoxicidade aumentada paralela. Em outras palavras, aterapia combinada da presente invenção realça os efeitosantitumorais do composto A e/ou do composto antimitóticoe/ou de um anticorpo inibidor dos fatores de crescimento oude seus receptores e assim rende assim um tratamento paratumores mais eficaz e menos tóxico. As composiçõesfarmacêuticas de acordo com a invenção são úteis na terapiaanticancerosa.
A presente invenção adicionalmente fornece um kitcomercial que compreende, em um meio de recipienteapropriado, um composto A como definido acima, e um agenteantimitótico ou um derivado ou uma pró-droga deste.
E também fornecido um kit comercial que compreende,em um meio de recipiente apropriado, um composto A comodefinido acima e um anticorpo inibidor dos fatores decrescimento ou seu receptor. Em um kit de acordo com ainvenção um composto A, como definido acima, e um anticorpoinibidor dos fatores de crescimento ou seu receptor e/ou umagente antimitótico ou um derivado ou uma pró-droga desteestão presentes dentro de um único meio recipiente oudentro de meios recipientes distintos.
Uma outra modalidade da presente invenção é um kitcomercial que compreende uma composição ou um produtofarmacêutico como descrito acima.
Os kits de acordo com a invenção são pretendidos parao uso simultâneo, separado ou seqüencial na terapiaanti tumor.Os kits de acordo com a invenção são pretendidos parao uso na terapia anticancerosa.
Devido ao papel chave das cdks na regulagem daproliferação celular, as combinações da presente invençãosão também úteis no tratamento de uma variedade dedesordens proliferativas das células como, por exemplo,hiperplasia benigna da próstata, adenomatosa familiar,poliposes, neurofibromatoses, psoríase, proliferação decélulas lisa vascular associada com a arteriosclerose,fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite, estenoses erestenoses pós-cirúrgicas.
As combinações desta invenção, como moduladores dosapoptoses, podem igualmente ser úteis no tratamento docâncer, infecções virais, prevenção do desenvolvimento deAIDS em indivíduos contaminados com HIV, doenças auto-imunes e desordens neurodegenerativas.
As atividades da combinação da presente invenção sãomostradas, por exemplo, pelos seguintes testes in vivo, quesão pretendidos para ilustrar, mas não para limitar apresente invenção.
A eficácia antitumor in vivo usando o anticorpomonoclonal.
Os ratos machos Balb NU\NU, de Harlan (Italia), deHarlan, Itália, foram mantidos em gaiolas com tampas depapel, alimento e cama de forragem esterilizada e águaacidifiçada. 2,5 χ 10^6 células humanas de carcinoma dapróstata DU145 (do tipo coleção da cultura americana) foraminjetadas subcutaneamente em ratos athymicon. Este modelode tumor foi selecionado porque foi previamente demonstradoque o bevacizumab inibe a angiogênese e o crescimento destemodelo no in vivo [veja como referência, A Próstata 36:1-10, 1998] . Os tratamentos começaram 6 dias depois, quandoos tumores eram notáveis. O Bevacizumab foi preparadoimediatamente antes do tratamento, quando o COMPOSTO A foipreparado a cada 3 dias, com base na estabilidade conhecidado composto.
O COMPOSTO A foi administrado pela rota oral em umvolume de 10 ml/kg na dose de 40 mg\Kg duas vezes por dia(BID) por 12 dias (6 a 17 dias). 0 Bevacizumab foiadministrado intraperitonealmente em um volume de 10 ml/kgna dose de 20 mg/kg nos dias 6, 10, 14, 18 dos dias dainjeção de células tumorais. Quando combinado, o COMPOSTO Afoi administrado no intervalo entre os tratamentos dobevacizumab nos dias 7, 8, 9, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 19,20 e 21. O crescimento do tumor e peso de corpo forammedidos cada 3 dias. O crescimento do tumor foi avaliadopor compasso. Os dois diâmetros foram anotados e o peso dotumor foi calculado de acordo com seguinte fórmula:comprimento (mm) χ largura2/2. O efeito do tratamentoantitumor foi determinado com o retardo no início de umcrescimento exponencial do tumor [veja como referência,Anti Câncer Drug 7 437-60, 1996]. Este retardo (valor do T-C) foi definido como a diferença do tempo (em dias)requerido para o grupo do tratamento (T) e os tumores dogrupo de controle (C) para alcançar um tamanhopredeterminado (por exemplo, 1 g) . A toxidade foi avaliadacom base na redução do peso corporal. Os resultados foramrelatados na tabela abaixo.
O COMPOSTO A combinado com bevacizumab produz umclaro efeito sinérgico: 0 T-C observado quando o COMPOSTO Afoi combinado com o bevacizumab era superior ao esperadopela simples adição da T-C obtida pelos tratamentos únicos.Nenhuma toxicidade foi observada em qualquer grupo detratamento.
Tabela 1
<table>table see original document page 16</column></row><table>* Tratamentos feitos oralmente duas vezes nos dias 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 e 17.
** Tratamentos feitos de modo intraperitoneal nosdias 6, 10, 14, e 18.
*** Dias 6, 10, 14 e 18 tratamentos com bevacizumab;dias 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 19, 20 e 21tratamentos com o composto A.
A eficácia antitumor in vivo usando docetaxel
Ratos machos Balb Nu/Nu de Harlan, Itália, forammantidos em gaiolas com tampas de papel, alimento e cama deforragem esterilizada e água acidifiçada. 2,5 χ IO6 célulashumanas de carcinoma da próstata DU14 5 (do tipo coleção dacultura americana) foram injetadas subcutaneamente em ratosathymicon. Este modelo de tumor foi selecionado porque foipreviamente demonstrado que o docetaxel inibe o crescimentodo modelo in vivo (veja como referência: Câncer Res. 2004Oct 15, (64): 7426-31) e também com base no uso desta drogano câncer de próstata (veja como referência, ApprovalSummary: docetaxel in combination with prednisona fortreatment of androgen-independent hormone-refratory, Clin.Câncer Res. 2004 Dec 15; 10 (24): 8147-51).
O tratamento iniciou com a injeção de célulastumorais 10 dias mais tarde quando os tumores eramnotáveis. 0 docetaxel foi preparado imediatamente antes dotratamento, quando o COMPOSTO A foi preparado a cada 3dias, com base na estabilidade conhecida do composto.
O COMPOSTO A foi administrado pela rota oral em umvolume de 10 ml/kg nas doses de 40 mg\kg duas vezes por dia(BID) por 9 dias (do dias 10 ao 18) . O docetaxel foiadministrado pela rota intravenosa em um volume de 10 ml/kgem dose de 10 mg/kg nos dias 10, 14, 18 dos dias da injeçãode células. Quando combinado, O COMPOSTO A foi administradono intervalo entre os tratamentos de docetaxel nos dias 11,12, 13, 15, 16, 17, 19, 20 e 21. O crescimento do tumor e opeso do corpo foram medidos a cada 3 dias. O crescimento dotumor foi medido por compasso. Os dois diâmetros foramanotados e o peso do tumor foi calculado de acordo comseguinte fórmula: comprimento (mm) χ largura2/2. O efeitodo tratamento antitumor foi determinado com o retardo noinício de um crescimento exponencial do tumor [veja comoreferência, Anti Câncer Drug 7 437-60, 1996]. Este retardo(valor do T-C) foi definido como a diferença do tempo (nosdias) requerido para o grupo do tratamento (T) e os tumoresdo grupo de controle (C) para alcançar um tamanhopredeterminado (por exemplo, 1 g). A toxidade foi avaliadacom base na redução do peso corporal. Os resultados foramrelatados na tabela abaixo. O COMPOSTO A combinado comdocetaxel produziu um claro efeito sinergístico: O T-Cobservado quando o COMPOSTO A foi combinado com o docetaxelfoi superior (20,37 dias) ao esperado pela simples adiçãode T-C (15,27) obtido pelos tratamentos únicos. Nenhumatoxicidade foi observada em qualquer dos grupos detratamento.
Tabela 2
<table>table see original document page 19</column></row><table>
* Tratamentos feitos oralmente duas vezes nos dias10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18.
** Tratamentos feitos pela rota intravenosa nos dias10, 14, 17
*** Dias 10, 14, 18 tratamentos com docetaxel; dias11, 12, 13, 15, 16, 17, 19, 20 e 21 tratamentos com ocomposto A.
Claims (17)
1. Combinação, CARACTERIZADA por compreender umcomposto A da fórmula (I): <formula>formula see original document page 20</formula> - ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e- um anticorpo inibidor do fator de crescimento ou seureceptor e/ou- um agente antimitótico ou um derivado ou uma pró-droga deste.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA por compreender um composto A como definido nareivindicação 1 e um anticorpo inibidor dos fatores decrescimento ou seu receptor selecionado de bevacizumab,cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotuzumab, trastuzumabe pertuzumab.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADA pelo fato de que o fator de crescimento deinibição do anticorpo ou seu receptor são bevacizumab.
4. Combinação de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA por compreender um composto A como definido nareivindicação 1 e uma epotilona ou um taxano como agenteantimitótico.
5. Combinação de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADA pelo fato de que a epotilona como agenteantimitótico é ixabepilona.
6. Combinação de acordo com a reivindicação 4CARACTERIZADA pelo fato de que o taxano como agenteantimitótico é paclitaxel ou docetaxel.
7. Combinação de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, CARACTERIZADA pelo fato de quecomposto A é 8-[4-(4-metil-piperazina-l-il)-fenilamino]--1,4,4 -trimetil-4,5-dihidro-lH-pirazolo [4,3-h] quinazolina--3-metilamida do ácido carboxílico ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.
8. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA porcompreender uma combinação como definida em qualquer uma dasreivindicações anteriores misturadas com excipiente,diluente ou portador, farmaceuticamente aceitáveis.
9. Produto farmacêutico, CARACTERIZADO por compreenderum composto A como definido na reivindicação 1 e umanticorpo inibidor do fator de crescimento ou seu receptore/ou um agente antimitótico, ou um derivado ou uma pró-drogadeste, como uma preparação combinada para o uso simultâneo,seqüencial ou separado na terapia.
10. Uso de uma combinação de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO por estar na preparação de ummedicamento para tratar uma desordem proliferativa.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento compreendeadministrar simultânea, seqüencial ou separadamente umcomposto A como definido na reivindicação 1 e um anticorpoinibidor do fator de crescimento ou seu receptor e/ou umagente antimitótico, ou um derivado ou uma pró-droga deste,a um sujeito.
12. Método, CARACTERIZADO pelo fato de tratar umadesordem proliferativa compreendendo administrarsimultaneamente, seqüencial ou separadamente um composto Acomo definido na reivindicação 1 e um anticorpo inibidor dofator de crescimento ou seu receptor e/ou um agenteantimitótico, ou um derivado ou uma pró-droga deste, a umsujeito.
13. Método para baixar os efeitos colaterais causadospela terapia antineoplástica com um agente antineoplásiconos mamíferos, incluindo seres humanos, na necessidadedeste, o método sendo CARACTERIZADO por compreenderadministrar ao dito mamífero uma preparação da combinaçãoque compreende o composto A como definido acima e umcomposto antimitótico e/ou anticorpo que inibe fatores decrescimento ou seus receptores como definidos acima, emquantidades eficazes para produzir um efeito antineoplásicosinérgico.
14. Kit comercial, CARACTERIZADO por compreender, emum meio de recipiente apropriado, um composto A comodefinido na reivindicação 1, e um composto antimitótico, ouum derivado ou uma pró-droga deste.
15. Kit comercial CARACTERIZADO por compreender ummeio de recipiente apropriado, um composto A como definidona reivindicação 1, e um anticorpo inibidor dos fatores decrescimento ou seu receptor.
16. Kit, CARACTERIZADO por compreender uma composiçãoou um produto farmacêutico como definido nas reivindicações- 8 ou 9.
17. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 14 a 16, CARACTERIZADO por poder ser utilizadosimultâneo, separado ou seqüencialmente na terapiaanti tumor.
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