BRPI0707584A2

BRPI0707584A2 - composiÇço farmacÊutica, uso da composiÇço farmacÊutica, e, formulaÇço farmacÊutica

Info

Publication number: BRPI0707584A2
Application number: BRPI0707584-7A
Authority: BR
Inventors: Sarah Geers; Michael Lowinger; Craig A Mckelvey; Robert F Meyer; Dina Zhang
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2007-02-09
Publication date: 2011-05-10
Also published as: CA2641451C; AU2007212197A1; NO341326B1; KR20080108420A; CN101378731A; WO2007092642A3; CA2641451A1; EP1983966B1; EP1983966A2; US8030359B2; US20100227903A1; JP5648038B2; NO20083821L; AU2007212197B2; KR101418267B1; WO2007092642A2; RU2008136198A; JP2009526075A; JP5773560B2; ZA200805854B

Abstract

COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, USO DA COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, E, FORMULAÇçO FARMACÊUTICA. Uma composição farmacêutica compreende (a) um composto que inibe CETP, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um polímero que aumentam a concentração; e (c) opcionalmente um ou mais tensoativos; em que o composto tem a estrutura apresentada como a Fórmula abaixo. A composição eleva o colesterol HDL e diminui o colesterol LDL.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, E, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA"CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção diz respeito às formulações sólidas de umaclasse de composto que inibe as CETPs que fornece biodisponibilidademelhorada quando estas são administradas a um paciente.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A aterosclerose e suas conseqüências clínicas, doençacoronária do coração (CHD), acidente vascular cerebral e doença vascularperiférica, representa uma enorme carga real aos sistemas de cuidados à saúdedo mundo industrializado. Nos Estados Unidos sozinhos, aproximadamente13 milhões de pessoas foram diagnosticadas com CHD, e mais do que meiomilhão de mortes são atribuídas ao CDH a cada ano. Além disso este dado éesperado crescer durante a próxima quarta parte do século ao passo que aidade média da população aumenta e ao passo que uma epidemia naobesidade e diabete continua a crescer.

A inibição da proteína de transferência de éster colesterílico(CETP) é uma nova conduta promissora para reduzir a incidência daaterosclerose. As estatinas foram importantes na redução da incidência daCHD reduzindo-se o colesterol LDL (o "colesterol ruim"), mas sãorelativamente ineficazes em aumentar o colesterol HDL ("o colesterol bom").Os inibidores de CEPT aumentam o colesterol HDL e também podemdiminuir o colesterol LDL, e podem portanto fornecer uma nova ferramentapotente para reduzir a CHD e aterosclerose na população geral. A terapia decombinação que usa os inibidores de CEPT e as estatinas também podem setornar uma ferramenta valiosa para controlar os níveis tanto de HDL quantode LDL, o que pode tornar possível para ambos tratar e prevenir aaterosclerose, e até mesmo reverter a formação de placas ateriosclerótica. Otorcetrapib da Pfizer foi retirado dos testes clínicos Fase III porque estaapresento um aumento na mortalidade no grupo que ingere o medicamento secomparado com o grupo de controle em um estudo um de resultado a longoprazo. A causa da mortalidade aumentada não foi determinada, e omecanismo não foi responsabilizado pelo aumento na mortalidade.

Os inibidores de CEPT no general são muito lipofílicos. Oscompostos são no geral quase insolúveis em água e em fluidos corporais aquosos. A biodisponibilidade dos inibidores de CEPT que usam formulaçõesde tabletes adicionais freqüentemente é inferior. As formulações oraisportanto precisam ser desenvolvidas de modo que tornarão os compostos maisprontamente disponíveis quando estes são administrados a um paciente. Alémdisso, muitas formulações convencionais que compreendem os compostoslipofílicos altamente insolúveis, tais como os inibidores de CEPT aqui usados,apresentaram um significante "efeito alimentício," onde existe uma grandediferença na quantidade e taxa de absorção no corpo dependendo de quando opaciente foi pela última vez alimentado antes da administração oral domedicamento e se o paciente ingeriu o medicamento com uma refeição. Nogeral, uma diferença significante é observada na absorção após aadministração oral dependendo se o paciente está em um estado de jejum etambém se quando e o quê o paciente comeu se o paciente não está em umestado de jejum. Várias tentativas para melhoras a biodisponibilidade forampropostas na literatura de patente de não-patente.

Estas tentativas incluem as emulsões, microemulsões, pré-concentrados de emulsão e microemulsão, também conhecidos como sistemasde liberação de medicamentos auto-emulsificantes (SEDD's) e sistemas deliberação de medicamentos auto-microemulsificantes (SMEDD's),nanopartículas, e dispersões amorfas em um carregador. As formulaçõessólidas que são dispersões amorfas de uma classe de inibidores de CEPTparticularmente potentes em que o composto é dissolvido ou dispersado emum polímero em um estado não cristalino são aqui descritos.SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece uma formulação sólida oralmentebiodisponível da seguinte classe de inibidores de CEPT, incluindo os saisfarmaceuticamente aceitáveis, representados pela Fórmula I:

<formula>formula see original document page 4</formula>

As formulações sólidas desta invenção compreendem:(1) O composto ativo tendo as fórmulas I-Ij e II, descritasacima e também abaixo neste pedido, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo;

(2) um polímero que aumenta a concentração, onde o polímeroaumenta a biodisponibilidade do medicamento ativo, e é solúvel em água ouprontamente dispersa em água, tal como por exemplo succinato do acetato dehidroxipropil metil celulose (HPMCAS), ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), ftalato do acetato de celulose (CAP), trimelitato deacetato de celulose (CAT), ftalato do acetato de metil celulose, ftalato doacetato de hidroxipropil metil celulose, tereftalato do acetato de celulose,isoftalato do acetato de celulose, polivinilpirrolidina, vinilpirrolidinona/copolímeros de acetato de vinila, e copolímeros de acrilato emetacrilato; e

(3) opcionalmente um ou mais tensoativos, que podem sertensoativos iônicos ou não-iônicos.

Nos compostos da fórmula I,

Y é selecionado de -C(=0)- e -(CRR1)-;

X é selecionado de -O-, -NH-, -N(alquila Ci.C5)-, e -(CRR6)-;

Zé selecionado de -C(=0)-, -S(O)2-, e -C(=N-R9)-, em que R9é selecionado do grupo que consiste de H, -CN, e alquila C1.C5 opcionalmentesubstituído com de 1 a 11 halogênios;

Cada R é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila C1.C5, e halogênio, em que alquila C1.C5 éopcionalmente substituído com de 1 a 11 halogênios;

B é selecionado do grupo que consiste de A e A , em que Atem a estrutura:

<formula>formula see original document page 5</formula>

R1 e R6 são cada um independentemente selecionados de H,alquila Ci-C5, halogênio, e -(C(R)2)nA , em que alquila C1.C5 é opcionalmentesubstituído com de 1 a 11 halogênios;

R2 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C1-C5,halogênio, A , e -(C(R)2)nA, em que alquila C1.C5 é opcionalmentesubstituído com de 1 a 11 halogênios;

Em que um dos B e R2 é A1; e um dos B, R1, R2, e R6 é A2 ou -(C(R)2)nA2 ; de modo que o composto da fórmula I compreende um grupo A1 eum grupo A2;

A é selecionado do grupo que consiste de:

(a) um anel aromático selecionado de fenila e naftila;

(b) um anel fenila fundido a um anel de cicloalquila de 5 a 7membros não aromático, que opcionalmente compreende de 1 a 2 ligaçõesduplas;

(c) um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4heteroátomos independentemente selecionados de N, S, O, e -N(O)-, eopcionalmente que também compreende 1 a 3 ligações duplas e um grupocarbonila, em que o ponto de ligação de A ao anel fenila a que A é ligado éum átomo de carbono; e

(d) um anel benzoeterocíclico que compreende um anel fenilafundido a um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 2heteroátomos independentemente selecionados de O, N, e S, e tambémopcionalmente tendo de 1 a 2 ligações duplas (além da ligação dupla do anelfenila fundido) em que o ponto de ligação de A3 a que o anel fenila a que A3 éligado é um átomo de carbono;

A é selecionado do grupo que consiste de:

(a) um anel aromático selecionado de fenila e naftila;

(b) um anel fenila fundido a um anel cicloalquila de 5 a 7membros não aromático, que opcionalmente compreende de 1 a 2 ligaçõesduplas;

(c) um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4heteroátomos independentemente selecionados de N, S, O, e -N(O)-, eopcionalmente que também compreende de 1 a 3 ligações duplas e um grupocarbonila;

(d) um anel benzoeterocíclico que compreende um anel fenilafundido a um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 2heteroátomos independentemente selecionados de O, N, e S, e opcionalmentetambém tendo de 1 a 2 ligações duplas (além da ligação dupla do anel fenilafundido); e

(e) um anel de cicloalquila C3-C8 opcionalmente tendo de 1 a 3ligações duplas; em que A3 e A2 são cada um opcionalmente substituído comde 1 a 5 grupos substituintes independentemente selecionados de Ra;

Cada Ra é independentemente selecionado do grupo queconsiste de alquila Ci_C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8opcionalmente tendo de 1 a 3 ligações duplas, -O-alquila Ci-C6, -O-alquenilaC2-C6, -O-alquinila C2-C6, -O-cicloalquila C3-C8 opcionalmente tendo de 1 a 3ligações duplas, -C(=0)-alquila Ci-C6, -C(=0)-cicloalquila C3-C8, -C(=0)H, -CO2H, -C02-alquila C1-C6, -C(=0)S-alquila Ci-C6, -OH, -NR3R4, -C(=0)NR3R4, -NR3C(=0)0-alquila Ci-C6, -NR3C(O)NR3R4, -S(0)x-alquilaC1-C6, -S(O)yNR3R4, -NR3S(O)yNR3R45 halogênio, -CN, -NO2, e um anelheterocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomosindependentemente selecionados de N, S, e O, o dito anel heterocíclicoopcionalmente que também compreende um grupo carbonila e opcionalmenteque também compreende de 1 a 3 ligações duplas, em que o ponto de ligaçãodo dito anel heterocíclico ao anel a que Ra é ligado é um átomo de carbono,em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com de 1 a 5grupos substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquilaC1-C3, e -O-alquila Ci-C3, em que alquila Ci-C3 e -O-alquila Cj-C3 sãoopcionalmente substituídos com de 1 a 7 halogênios;

em que para os compostos em que Ra é selecionado do grupoconsiste de alquila Ci_C6, alquenila C2.C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-Cgopcionalmente substituído tendo de 1 a 3 ligações duplas, alquila C1.C6, -O-alquenila C2-C6, -O-alquinila C2-C6, -O-cicloalquila C3-C8 opcionalmentetendo de 1 a 3 ligações duplas, -C(=0)-alquila Ci-C6, - C(=0)-cicloalquila C3.C8, -C02-alquila Ci-C6, -C(=0)S-alquila Ci-C6 -NR3c(=0)0-alquila C1-C6, e -S(0)x-alquila Ci-C6, Ra é opcionalmente substituído com de 1 a 15 halogêniose é opcionalmente também substituído com de 1 a 3 grupos substituintesindependentemente selecionados de (a) -OH, (b) -CN, (c) -NR3R4, (d)cicloalquila -C3-C8 opcionalmente tendo de 1 a 3 ligações duplas eopcionalmente substituído com de 1 a 15 halogênios, (e) -O-alquila C1-C4opcionalmente substituído com de 1 a 9 halogênios e opcionalmente tambémsubstituído com de 1 a 2 grupos substituintes independentemente selecionadosde -O-alquila Ci-C2 e fenila, (f) -O-cicloalquila C3-C8 opcionalmente tendo de1 a 3 ligações duplas e opcionalmente substituído com de 1 a 15 halogênios,(g) -CO2H, (h) -C(=0)CH3, (i) -C02-alquila CrC4 que é opcionalmentesubstituído com de 1 a 9 halogênios, e (j) fenila que é opcionalmentesubstituído com de 1 a 3 grupos independentemente selecionados dehalogênio, -CH3, -CF3, -OCH3, e -OCF3;com a condição de que quando B é A1, e X e Y são -CH2-, e Zé -C(=0)-, e R2 é fenila que tem um substituinte Ra na posição 4, em que Ra é-O-alquila Ci-C6 que é opcionalmente substituído como descrito acima, entãonão existe nenhum outro substituinte Ra no R2 em que Ra é selecionado de -OH, -O-alquila CnC6, -O-alquenila C2-C6, -O-alquinila C2-C6, e -O-cicloalquila C3.C8 opcionalmente tendo de 1 a 3 ligações duplas, todas asquais são opcionalmente substituídas como descrito acima;

η é O ou 1;

ρ é um número inteiro de O a 4;

χ é O, 1, ou 2; y é 1 ou 2;

R e R4 são cada um independentemente selecionados de H, -alquila Ci-C5, -C(=0)-alquila Cj-C5 e -S(0)y-alquila Ci-C5, em que alquila Cj.C5 em todos os exemplos é opcionalmente substituído com de 1 a 11halogênios; e

R5 é selecionado do grupo consiste de H, -OH, alquila Ci-C5, ehalogênio, em que alquila Cj-C5 é opcionalmente substituído com de 1 a 11halogênios.

Nos compostos da fórmula I e nos grupos subseqüentes doscompostos, os grupos alquila, alquenila, e alquinila podem ser lineares ouramificados, a menos que de outro modo estabelecido.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os polímeros que aumentam a concentração são os polímerosque formam as dispersões amorfas com ingredientes farmacêuticos ativos(APFs) os quais são insolúveis ou quase completamente insolúveis em águapor (a) dissolvendo o API ou (b) interagindo com o API de um tal modo que aAPI não forma cristais ou domínios cristalinos no polímero. Os polímeros queaumentam a concentração são solúveis em água ou prontamente dispersíveisem água, de modo que quando o polímero é colocado em água ou em umambiente aquoso (por exemplo, fluidos na trato gastrintestinal (GI) ou fluidosGI simulados), a solubilidade e/ou biodisponibilidade da API é aumentada nasolubilidade ou biodisponibilidade na ausência do polímero.

As dispersões sólidas são feitas através de métodos que sãoadequados para causar um composto (o medicamento) para formar umadispersão (também referida como uma dispersão amorfa) no polímero tal como medicamento é no geral amorfo ou dissolvido no polímero ou em umcomposto da composição, tal como um tensoativo. As dispersões são estáveis,e o medicamento não forma cristais ou outras partículas insolúveis. Taismétodos incluem métodos de solução, tais como secagem por pulverização,revestimento por pulverização, secagem por congelamento, e evaporação deum co-solvente sob vácuo ou aquecendo-se uma solução de polímero emedicamento. Tais métodos também incluem os métodos que misturam omedicamento sólido com o polímero no estado fundido, tais como extrusãotermorreversível, e os métodos de compor o polímero sólido não fundido emedicamento sob calor e pressão para formar uma dispersão.

As composições que compreendem o polímero que aumenta aconcentração aumenta a concentração do inibidor de CETP em um ambienteaquoso, tal como água, o trato gastrintestinal (GI), ou um fluido GI simuladopreparado para os testes laboratoriais in vitro com relação a uma composiçãode controle que compreende uma quantidade equivalente do inibidor de CETPsem polímero. Uma vez que a composição é introduzida em um ambienteaquoso, a composição que compreende o polímero que aumenta aconcentração e inibidor de CETP fornece uma concentração aquosa superiormáxima do inibidor de CETP com relação a uma composição de controletendo a mesma concentração de inibidor de CETP mas sem o polímero queaumenta a concentração. Um enchedor inerte pode ser usado no lugar dopolímero no controle para manter o inibidor de CETP na mesma concentraçãocomo na composição que compreende o polímero. O polímeropreferivelmente aumenta a concentração máxima do inibidor de CETP emuma solução aquosa por pelo menos 25%, mais preferivelmente pelo menos50%, mais preferivelmente aumenta a concentração do medicamento parapelo menos duas vezes o dobro com relação a uma composição de controle,ou aumenta a concentração do medicamento para pelo menos 5 vezes maiordo que aquela de uma composição de controle, ou aumenta a concentração domedicamento por pelo menos 10 vezes. Tal aumento amplo na concentraçãopode ser necessário por ordem de Inibidores de CEPT extremamenteinsolúveis em água para obter níveis de sangue eficazes através da dose oral.Tais soluções aquosas são no geral soluções super-saturadas com respeito aoinibidor de CETP.

As medições farmacocinéticas in vivo em que a concentraçãodo medicamento é medida como uma função de tempo no sangue ou no soroapós a administração da formulação para um animal de teste, as composiçõesdesta aplicação apresentam uma concentração máxima Cmax e uma área sob acurva concentração contra o tempo (AUC) que é maior do que a de umacomposição de controle que compreende uma quantidade equivalente deproteína de transferência de éster colesterílico inibidor sem o polímero queaumenta a concentração. A área sob a curva de concentração contra o tempo(AUC) é preferivelmente de pelo menos 25% maior do que de umacomposição de controle, mais preferivelmente pelo menos 50% maior do quea de uma composição de controle, mais preferivelmente a área é de pelomenos duas, ou pelo menos 5 vezes maior, ou pelo menos 10 vezes maior doque a de uma composição de controle que contem a mesma quantidade demedicamento mas sem o polímero. A Cmax também é aumentada,preferivelmente por pelo menos 25%, mais preferivelmente por pelo menos50%, mais preferivelmente a Cmax é aumentada a pelo menos o dobro comrelação a uma composição de controle, ou pelo menos 5 vezes maior do que ade uma composição de controle, ou pelo menos 10 vezes maior do que aconcentração do medicamento de uma composição de controle sem opolímero após este ser administrado a um animal ou paciente de teste.

As composições aqui divulgadas apresentambiodisponibilidade in vivo melhorada do inibidor de CETP se comparado comas formulações que não possuem o polímero que aumenta a concentração. Oinibidor de CETP ativo é absorvido mais rapidamente após a administraçãooral destas formulações. A AUC do medicamento e a concentração máximado medicamento no sangue ou soro são aumentadas quando as formulaçõessão administradas a um paciente.

Polímeros que Aumentam a Concentração. Uma classe depolímeros adequada para o uso com a presente invenção compreende ospolímeros não celulósicos neutros. Os polímeros exemplares incluem:polímeros e copolímeros vinílicos tendo substituintes que são hidróxi, alquila,acilóxi, e amidas cíclicas. Estes incluem os álcoois polivinílicos que possuempelo menos uma porção de suas unidades repetidas na forma não hidrolisada(acetato de vinila) (por exemplo, copolímeros de álcool polivinílico-poliacetato de vinila); polivinilpirrolidina; copolímeros do álcool polietilenopolivinílico; e copolímeros de polivinilpirrolidino-poliacetato de vinila. Umaclasse preferida de polímeros não iônicos não celulósicos compreende oscopolímeros de polivinilpirrolidina e polivinilpirrolidina, tais como oscopolímeros de polivinilpirrolidino-poliacetato de vinila, disponíveis comopolímeros e copolímeros de Kollidon. Um copolímero representativo éKollidon VA64 (copovidona).

Uma outra classe de polímeros adequados para o uso com apresente invenção compreende polímeros ionizáveis não celulósicos. Ospolímeros exemplares incluem: polímeros vinílicos funcionalizados comácido carboxílico, tais como os polimetacrilatos funcionalizados com ácidocarboxílico e poliacrilatos funcionalizados com ácido carboxílico, tais comoos copolímeros EUDRAGITS, fabricados pela Rohm Tech Inc., de Maiden,Massachusetts; poliacrilatos e polimetacrilatos funcionalizados com amina;proteínas; e amidos funcionalizados com ácido carboxílico tais como glicolatode amido.

Os polímeros que aumentam a concentração também podemser os polímeros não celulósicos que são anfofílicos, que são os copolímerosde um monômero relativamente hidrofílico e um relativamente hidrofóbico.Os exemplos incluem os copolímeros de acrilato e metacrilato(EUDRAGITS) previamente mencionados. Um outro exemplo de polímerosanfifílicos são os copolímeros de bloco de óxido de etileno (ou glicol) e óxidode propileno (ou glicol), onde as unidades de oligômero poli(propileno glicol)são relativamente hidrofóbicas e as unidades de poli(etileno glicol) sãorelativamente hidrofílicas. Estes polímeros são freqüentemente vendidos sob amarca registrada de Poloxamer.

Uma classe preferida de polímeros compreende polímeroscelulósicos ionizáveis e neutros com pelo menos um substituinte ligado aéster e/ou éter em que o polímero tem um grau de substituição de pelo menos0,1 para cada substituinte. Na nomenclatura aqui usada, os substituintesligados a éter são citados antes da "celulose" como a porção ligada à estruturade celulose por uma ligação de éter; for exemplo, o "ácido etilbenzóicocelulósico" tem substituintes do ácido etoxibenzóico na estrutura de celulose.Analogamente, os substituintes ligados à éster são citados após "celulose"como o carboxilato; for exemplo, "ftalato de celulose" têm um ácidocarboxílico de cada porção de ftalato ligado do éster ao polímero, com o outrogrupo de ácido carboxílico do grupo ftalato restante como um grupo de ácidocarboxílico livre.

Também deve ser notado que um nome de polímero tal como"ftalato do acetato de celulose" (CAP) se refere a qualquer um da família depolímeros celulósicos que possuem grupos de acetato e ftalato ligados porintermédio das ligações de éster a uma fração significante do grupos hidroxilado polímero celulósico. No geral, o grau de substituição de cada gruposubstituinte pode variar de 0,1 a 2,9 contanto que os outros critérios dopolímero sejam encontrados. O "grau de substituição" se refere ao númeromédio das três hidroxilas por unidade de sacarídeo repetida na cadeia decelulose que foi substituída. Por exemplo, se todas as hidroxilas na cadeia decelulose foram substituídas por ftalato, o grau de substituição de ftalato é de-3.

Também incluídos dentro de cada tipo de família poliméricaestão os polímeros celulósicos que possuem substituintes adicionaisacrescentados em quantidades relativamente pequenas que não alteramsubstancialmente o desempenho do polímero.

Os celulósicos anfifílicos podem ser preparados substituindo-se a celulose em qualquer um dos três substituintes hidroxila presentes emcada unidade de sacarídeo repetida com pelo menos um substituinterelativamente hidrofóbico. Os substituintes hidrofóbicos talvezessencialmente qualquer substituinte que, se substituído em um nível ou graude substituição altos o suficiente, podem render o polímero celulósico aquosoessencialmente insolúvel. As regiões hidrofílicas do polímero podem seraquelas porções que são relativamente não substituídas, visto que ashidroxilas não substituídas são por si relativamente hidrofílicas, ou aquelasregiões que são substituídas com substituintes hidrofílico. Os exemplos desubstituintes hidrofóbicos incluem os grupos alquila ligados à éter tais comometila, etila, propila, butila, etc.; ou grupos alquila ligados à éster tais comoacetato, propionato, butirato, etc.; e grupos arila ligados a éter e/ou éster taiscomo fenila, benzoato, ou fenilato. Os grupos hidrofílicos incluem os gruposnão ionizáveis ligados à éter ou éster tais como hidroxialquila, substituinteshidroxietila, hidroxipropila, e os grupos do éter alquílico tais como etoxietóxiou metoxietóxi. Os substituintes hidrofílicos particularmente preferidos sãoaqueles que são os grupos ionizáveis ligados à éter ou éster tais como ácidoscarboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, grupos fenóxi substituídos, aminas,fosfatos ou sulfonatos.

Uma classe de polímeros celulósicos compreende os polímerosneutros, significando que os polímeros são substancialmente não ionizáveis nasolução aquosa. Tais polímeros contêm substituintes não-ionizáveis, quepodem ser ligados à éter ou ligados a éster. Os substituintes não ligados aéster ionizáveis exemplares incluem: grupos alquila, tais como metila, etila,propila, butila, etc.; grupos hidroxialquila tais como hidroximetila,hidroxietila, hidroxipropila, etc.; e grupos arila tais como fenila. Os gruposligados a éster não ionizáveis exemplares incluem: grupos alquila, tais comoacetato, propionato, butirato, etc.; e grupos arila tais como fenilato. Contudo,quando os grupos arila são incluídos, o polímero pode precisar incluir umaquantidade suficiente de um substituinte hidrofílico de modo que o polímerotem pelo menos alguma solubilidade na água em qualquer pHfisiologicamente relevante de 1 a 8.

Os polímeros não ionizáveis exemplares que podem ser usadoscomo o polímero incluem: acetato de hidroxipropil metil celulose,hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose, hidroxietilmetil celulose, hidroxietil celulose acetato, e hidroxietil etil celulose.

Um conjunto preferido de polímeros neutros celulósicos sãoaqueles que são anfifílicos. Os polímeros exemplares incluem hidroxipropilmetil celulose e acetato de hidroxipropil celulose, onde as unidadescelulósicas repetidas que possuem números relativamente altos desubstituintes metila ou acetato com relação aos substituintes hidroxila ouhidroxipropila não substituídos constituem as regiões hidrofóbicas comrelação às outras unidades repetidas no polímero.

Uma classe preferida de polímeros celulósicos compreende ospolímeros que são pelo menos parcialmente ionizáveis no pHfisiologicamente relevantes e inclui pelo menos um substituinte ionizável, quepode ser ligado à éter ou ligado à éster. Os substituintes ionizáveis ligados àéter exemplares incluem: ácidos carboxílicos, tais como ácido acético, ácidopropiônico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácidos alcoxibenzóicos tais comoácido etoxibenzóico ou ácido propoxibenzóico, os vários isômeros de ácidoalcóxiftálico tais como ácido etoxiftálico e ácido etoxiisoftálico, os váriosisômeros do ácido alcoxinicotínico, tais como ácido etoxinicotínico, e osvários isômeros do ácido picolínico tais como ácido etoxipicolínico, etc.;ácidos tiocarboxílico, tais como ácido 5 tioacético; grupos fenóxi substituídos,tais como hidroxifenóxi, etc.; aminas, tais como aminoetóxi, dietilaminoetóxi,trimetilaminoetóxi, etc.; fosfatos, tais como etóxi fosfato; e sulfonatos, taiscomo etóxi sulfonato. Os substituintes ligados à éster ionizáveis exemplaresincluem: ácidos carboxílico, tais como succinato, citrato, ftalato, tereftalato,isoftalato, trimelitato, e os vários isômeros do ácido piridinodicarboxílico,etc.; ácidos tiocarboxílicos, tais como tiossuccinato; grupos fenóxisubstituído, tais como aminoácido salicílico; aminas, tais como aminoácidosnaturais ou sintéticos, tais como alanina ou fenilalanina; fosfatos, tais comofosfato de acetila; e sulfonatos, tais como sulfonato de acetila. Quanto aospolímeros substituídos aromáticos para também ter o requisito de solubilidadeaquosa, também é desejável que grupos hidrofílicos suficientes tais comogrupos funcionais hidroxipropila ou ácido carboxílico sejam ligados aopolímero para fornecer o polímero solúvel em água pelo menos nos valores depH onde quaisquer grupos ionizáveis são ionizados. Em alguns casos, o grupoaromático pode ser ionizável por si, tal como substituintes de ftalato outrimelitato. Os polímeros celulósicos exemplares que são pelo menosparcialmente ionizados a pH fisiologicamente relevantes incluem: succinatodo acetato de hidroxipropil metil celulose, succinato de hidroxipropil metilcelulose, succinato de hidroxipropil celulose acetato, succinato de hidroxietilmetil celulose, succinato de hidroxietil celulose acetato, ftalato dehidroxipropil metil celulose, succinato de hidroxietil metil celulose acetato,hidroxietil ftalato do acetato de metil celulose, carboxietil celulose,carboximetil celulose, ftalato do acetato de celulose, ftalato do acetato demetil celulose, ftalato de etila do acetato de celulose, ftalato do acetato dehidroxipropil metil celulose, hidroxipropil ftalato do acetato de metil celulose,ftalato do succinato de acetato de hidroxipropil metil celulose, ftalato dosuccinato do acetato de hidroxipropil metil celulose, ftalato do succinato dehidroxipropil metil celulose, ftalato do propionato de celulose, ftalato debutirato de hidroxipropil celulose, trimelitato de acetato de celulose, acetatode metil trimelitato de celulose, trimelitato de etil acetato de celulose, acetatode hidroxipropil trimelitato de celulose, acetato de hidroxipropil metiltrimelitato de celulose, succinato do acetato de trimelitato hidroxipropilcelulose, trimelitato de propionato de celulose, trimelitato de butirato decelulose, tereftalato do acetato de celulose, isoftalato do acetato de celulose,piridinodicarboxilato de acetato de celulose, ácido salicílico de acetato decelulose, acetato do ácido hidroxipropil salicílico de celulose, acetato do ácidoetilbenzóico de celulose, acetato do ácido hidroxipropil etilbenzóico decelulose, acetato do ácido etil ftálico de celulose, acetato do ácido etilnicotínico de celulose, e acetato do ácido etil picolínico de celulose.

Os polímeros celulósicos exemplares que se encontram nadefinição de anfofílico, tendo regiões hidrofílicas e hidrofóbicas incluem ospolímeros tais como ftalato do acetato de celulose e trimelitato de acetato decelulose onde as unidades celulósicas repetidas que tem um ou maissubstituintes de acetato são hidrofóbicos com relação àqueles que não temnenhum substituinte de acetato ou tem um ou mais substituintes de ftalato outrimelitato ionizados.

Um subconjunto particularmente desejável dos polímeroscelulósicos ionizáveis são aqueles que possuem tanto um substituinte do ácidocarboxílico funcional aromático quanto um substituinte alquilado e portantosão anfifílicos. Os polímeros exemplares incluem o ftalato do acetato decelulose, ftalato do acetato de metil celulose, ftalato do acetato de etilcelulose, fitalato do acetato de hidroxipropil metil celulose, fitalato dehidroxilpropil metil celulose, fitalato do acetato de hidroxipropil metilcelulose, succinato do fitalato do acetato de hidroxipropil metil celulose,fitalato de propionato de celulose, fitalato do butirato de hidroxipropil celulose,acetato de trimelitato de celulose, acetato de metil trimelitato celulose, etiltrimelitato de acetato de celulose, hidroxipropil trimelitato de acetato decelulose, hidroxipropil metil trimelitato de acetato de celulose, succinato dehidroxipropil trimelitato de acetato de celulose, trimelitato de propionato decelulose, trimelitato de butirato de celulose, terefitalato do acetato de celulose,isoftalato do acetato de celulose, piridinodicarboxilato do acetato de celulose,acetato do ácido salicílico de celulose, acetato do ácido hidroxipropilsalicílico de celulose, acetato do ácido etilbenzóico de celulose, acetato doácido hidroxipropil etilbenzóico de celulose, acetato do ácido etil fitálico decelulose, acetato do ácido etil nicotínico de celulose, e acetato do ácido etilpicolínico de celulose.

Um outra subconjunto particularmente desejado dos polímerosde celulose ionizáveis são aqueles que possuem um substituinte de carboxilatonão aromático. Os polímeros exemplares incluem succinato do acetato dehidroxipropil metil celulose, succinato de hidroxipropil metil celulose,succinato de hidroxipropil celulose acetato, succinato do acetato de hidroxietilmetil celulose, succinato de hidroxietil metil celulose, e succinato do acetatode hidroxietil celulose.

Como listado acima, uma ampla faixa de polímeros podem serusados para formar as dispersões amorfas de inibidores de CEPT. Umsubgrupo preferido compreende os polímeros celulósicos que são solúveis emágua no seu estado não ionizável e também são solúveis em água no seuestado ionizado. Uma subclasse particular de tais polímeros são os entãochamados polímeros "entéricos", que incluem, por exemplo, certos graus defitalato do acetato de hidroxipropil metil celulose e trimelitato de acetato decelulose. As dispersões formadas de tais polímeros no geral mostram grandesaumentos da concentração de medicamento máxima nos testes de dissoluçãocom relação àquelas para um controle de medicamento cristalino. Além disso,os graus não-entéricos de tais polímeros bem como os polímeros celulósicosintimamente relacionados são esperados desempenhar-se bem devido àssemelhanças nas propriedades físicas dentro da classe inibidora de CETP.

Um grupo especialmente preferido de polímeros celulósicoscompreende um succinato do acetato de hidroxipropil metil celulose(HPMCAS), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), ftalato doacetato de celulose (CAP), trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalato doacetato de metil celulose, ftalato do acetato de hidroxipropil metil celulose,tereftalato do acetato de celulose e isoftalato do acetato de celulose. Ospolímeros mais preferidos são o succinato do acetato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, ftalato do acetato de celulose,e trimelitato de acetato de celulose.

Quando os polímeros específicos que são adequados para ouso nas composições da presente invenção são misturados, as misturas de taispolímeros também podem ser adequadas. Deste modo o termo "polímero" éintencionado incluir as misturas de polímeros além de uma espécie única depolímero.

As dispersões amorfas dos inibidores de CEPT da fórmula I epolímero que aumenta a concentração podem ser feitas de acordo comquaisquer processos que resultam em pelo menos uma porção maior (pelomenos 60%, preferivelmente pelo menos 80%, mais preferivelmente pelomenos 90%) do inibidor de CETP estando no estado amorfo. Estes incluem osprocessos mecânicos, tais como moagem e extrusão; processos de fusão, taiscomo fusão de alta temperatura, extrusão termorreversível, fusão de solventemodificado, e processos de congelamento por fusão; e processos solventes,incluindo processos de precipitação não solventes, revestimento porpulverização, e secagem por pulverização. Embora as dispersões da presenteinvenção podem ser feitas por qualquer um destes processos, é no geralpreferido que o inibidor de CETP nas dispersões amorfas sejasubstancialmente amorfa e seja substancialmente distribuída de modohomogêneo por todo o polímero. As quantidades relativas de inibidor deCETP cristalino e amorfo da fórmula I podem ser determinadas por váriosmétodos analíticos, incluindo calorimetria de escaneamento diferencial (DSC)e difração de pó de raio-X (XRPD).

Os processos preferidos para tornar as dispersões amorfas doscompostos da fórmula I em um polímero que aumenta a concentração incluem(a) extrusão termorreversível e (b) secagem por pulverização. Os polímerospreferidos para o uso nestes processos são polivinilpirrolidina, copolímeros depolivinilpirrolidino-acetato de polivinila (por exemplo Kollidon), HPC,HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP, e CAT. Os polímeros preferidos para ouso na extrusão termorreversível são polivinilpirrolidina e os copolímeros depolivinilpirrolidino-acetato de polivinila (Kollidon), com Kollidon VA64(copovidona) sendo o polímero mais preferido. Os polímeros preferidos parasecagem por pulverização incluem HPC, HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP, eCAT, com HPMCAS sendo o polímero mais preferido. Ambos estesprocessos são bem conhecidos na técnica. Na secagem por pulverização, opolímero, composto ativo, e outros ingredientes opcionais, tais comotensoativos, são dissolvidos em um solvente e são depois pulverizados atravésde um bocal como uma pulverização fina em uma câmara onde o solvente érapidamente evaporado para tornar as partículas finas que compreendem opolímero, medicamento, e outros ingredientes opcionais. O solvente équalquer solvente em que todos os componentes da composição são solúveis eque é prontamente evaporado em uma secagem por pulverização. O solventetambém deve ser adequado para o uso na preparação de composiçõesfarmacêuticas. Os solventes exemplares são aceto, metanol e etanol. Metanole aceto são preferidos. Na extrusão termorreversível, o polímero,medicamento, e tensoativos opcionais são misturados juntos em um processode granulação úmido ou outro processo de mistura, e depois a mistura dopolímero, medicamento e tensoativo é alimentada na câmara de umaextrusora, preferivelmente um extrusora de parafuso duplo para obter umamelhor mistura, e são depois completamente fundidos e misturados para fazeruma dispersão amorfa.

As dispersões amorfas podem ter opcionalmente um ou maistensoativos incluídos na formulação. Os tensoativos podem aumentar a taxade dissolução facilitando-se a umectação, por meio disto aumentando aconcentração máxima do medicamento dissolvido. Os tensoativos tambémpodem tornar a dispersão mais fácil para processar. Os tensoativos tambémpodem estabilizar as dispersões amorfas inibindo-se a cristalização ouprecipitação do medicamento interagindo-se com o medicamento dissolvidopor tais mecanismos como complexação, formação de complexos de inclusão,formação de micelas, e adsorsão da superfície do medicamento sólido. Ostensoativos adequados incluem os tensoativos catiônicos, aniônicos, etensoativos não-iônicos. Estes incluem por exemplo ácidos graxos esulfonatos de alquila; tensoativos catiônicos tais como cloreto de benzalcônio(Hyamina 1622, disponível da Lonza, Inc., Fairlawn, Nova Jérsei);tensoativos aniônicos, tais como sulfossuccinato de dioctila sódico (Docusatode Sódio, disponível da Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri) elauril sulfato de sódio (dodecil sulfato de sódio); ésteres do ácido graxo desorbitano (séries SPAN de tensoativos); Vitamina E TPGS; ésteres depolioxietileno do ácido graxo de sorbitano (séries de Tween de tensoativos,disponíveis da ICI Américas Inc., Wilmington, Delaware); óleos de mamonade polioxietileno e óleos de mamona hidrogenados tais como Cremophor RH-40 e Cremopher EL; Liposorb P-20, disponíveis da Lipochem Inc., PattersonNova Jersei; Capmul POE-O, disponível da Abitec Corp., Janesville,Wisconsin), e tensoativos naturais tais como ácido taurocólico sódico, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina, e outros fosfolipídeos emono- e diglicerídeos.

As formulações aqui divulgadas têm utilidade no tratamentode doenças que podem ser tratadas com os inibidores de CEPT, incluindoaterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipo-proteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigli-ceridemia, hipercolesterolemia familial, distúrbios cardiovasculares, angina,isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio,lesão por reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, complicaçõesvasculares de diabetes, obesidade e endotoxemia, em que cada doença étratada administrando-se uma formulação aqui divulgada a um paciente emnecessidade de tratamento para a doença, onde a formulação é administradaem uma quantidade que é terapêutica para aquela doença particular.

As formulações aqui divulgadas também são usadas nafabricação de medicamentos para tratar as doenças acima descritas.

No caso de certas doenças, tais como aterosclerose,doença vascular periférica, distúrbios cardiovasculares, isquemia,isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio,lesão por reperfusão, restenose angioplástica, e complicaçõesvasculares da diabetes, as formulações podem ser adequadas paraprevenir a doença ou atrasar o início da doença em pacientes que estãono risco de desenvolver a doença. As formulações também podem serúteis na prevenção ou atraso da recorrência de certas doenças oueventos adversos, tais como infarto do miocárdio, isquemia, isquemiacardíaca, e acidente vascular cerebral.

As formulações que compreendem compostos tendo a fórmulaI-Ij e II também são úteis para diminuir o colesterol LDL em um pacientetendo o colesterol LDL elevado. As formulações também são úteis paraaumentar o colesterol HDL em um paciente tendo um baixo colesterol HDL.As formulações podem ser especialmente benéficas a um pacienteaumentando-se tanto o colesterol HDL quanto reduzindo o colesterol LDL,deste modo aumentando a razão de colesterol HDL:LDL. Um aumento narazão de colesterol HDL:LDL é no geral acreditada ser um indicador de umrisco reduzido de ataque cardíaco. Também foi observado que as formulaçõesaqui divulgadas não aumentam a pressão no sangue, como ocorreu em algunspacientes que tomavam torcetrapib.

Com respeito à classe de Inibidores de CEPT, várias formas derealização dos compostos da fórmula I são descritos abaixo:

Em subconjuntos referidos dos compostos tendo a fórmula I, Xé selecionado do grupo que consiste de -O-, -NH-, e -N(alquila CnC3)-. Xtambém pode ser selecionado do grupo que consiste de -O-, -NH-, e -N(CH3).Em subconjuntos altamente preferidos, X é O.

Em muitas formas de realização, Z é -C(=0)-.

Um subgrupo preferido dos compostos tem a Fórmula Ie,

incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis destes

<formula>formula see original document page 22</formula>

Nos compostos da fórmula Ie5 X é selecionado do grupoconsiste de -O-, -NH-, -N(alquila C^C5)- e -(CH2)-;

Zé selecionado do grupo consiste de -C(=0)-, -S(O)2-, e -

C(=N-R )-, em que R9 é selecionado do grupo consiste de H, -CN5 e alquilaC1-C5 opcionalmente substituído com de 1 a 11 halogênios;

Cada R é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H e -CH3;

B é selecionado do grupo consiste de A1 e A2, em que A1 tem aestrutura:<formula>formula see original document page 23</formula>R1 é selecionado do grupo consiste de H, alquila Ci-C5, e -(C(R)2)nA , em que alquila Ci.C5 é opcionalmente substituído com de 1 a 11halogênios;

Ré selecionado do grupo consiste de H, alquila Ci.C5, A , e -

(C(R)2)nA , em que alquila Cj.C5 é opcionalmente substituído com de 1 a 11halogênios;

Em que um de B e R2 é A1; e um de B, R1, e R2 é A2 ou -(C(R)2)nA ; de modo que o composto da fórmula Ie compreende um grupo A

e um grupo A ;

A é selecionado do grupo consiste de fenila, ciclo-hexila, epmdila, em que A é opcionalmente substituído com de 1 a 2 grupossubstituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila CrC4, e -CN3 em que alquila Ci-C4 é opcionalmente substituído com de 1 a 3halogênios;

Cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistede alquila C1.C3 e halogênio, em que alquila C1.C3 é opcionalmentesubstituído com de 1 a 3 halogênios;

Cada Rb é independentemente selecionado do grupo consiste20 de C15F, alquila CrC4, e -O-alquila Cj-C4, em que alquila CrC4 e -O-alquilaC4-C4 são opcionalmente substituídos com de 1 a 5 F;η é 0 ou 1;

ρ é um número inteiro de 0 a 2; eq é um número inteiro de 0 a 3.

Os subconjuntos de compostos tendo a fórmula Ie incluem oscompostos da fórmula If, Ig, e Ih, e os sais farmaceuticamente aceitáveisdestes:

<formula>formula see original document page 24</formula>

Nos compostos da fórmula If, Ig, e Ih, R1 e R2 são cada umindependentemente selecionados de H e alquila C1.C5, em que alquila CnC5 éopcionalmente substituído com de 1 a 11 halogênios. Outros grupos são comopreviamente definidos.

Nos subconjuntos dos compostos descritos acima, A2 pode serselecionado do grupo que consiste de fenila, ciclo-hexila, e piridila, em queA é opcionalmente substituído com de 1 a 2 grupos substituintesindependentemente selecionados de halogênio, -CH3 -CF3, e -CN.

Nos subconjuntos dos compostos descritos acima, cada Raindependentemente é selecionado do grupo consiste de -CF3 e Cl.

Nos subconjuntos dos compostos descritos acima, cada Rb éindependentemente selecionado do grupo que consiste de alquila Ci-C3, -OCH3, eF.

Nos subconjuntos dos compostos descritos acima, R1 e R2 sãocada um independentemente selecionados do grupo que consiste de H ealquila C1.C2.

Nos subconjuntos dos compostos descritos acima, X éselecionado de -O-, -NH-, -N(CH3)-, e -CH2-.

Nos subconjuntos dos compostos descritos acima, Z é

selecionado do grupo que consiste de -C(=0)-, -S(O)2- e -C(=N-CN)-.

Nos subconjuntos dos compostos descritos acima, ρ é 1.

Nos subconjuntos dos compostos descritos acima, q é 2 ou 3.

Um subconjunto dos compostos previamente definidoscompreende os compostos tendo a fórmula li, e os sais farmaceuticamenteaceitáveis destes:

Na fórmula li, R é selecionado do grupo consiste de Cl e -CF3.Rc é selecionado do grupo consiste de halogênio, -CH3 -CF3, e-CN; e t é um número inteiro de 0 a 2. Outros grupos são como previamentedefinidos.

Um subconjunto dos compostos previamente definidoscompreende os compostos tendo a fórmula Ij, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo:Na fórmula Ij5 R é selecionado do grupo consiste de Cl e - CF3.

Rc é selecionado do grupo consiste de halogênio, -CH3 -CF3,e -CN; e t é um número inteiro de 0 a 2. Outros grupos são como previamentedefinidos.

Uma forma de realização particularmente preferida destainvenção é direcionada a um composto tendo fórmula II, incluindo os saisfarmaceuticamente aceitáveis destes:

A classe de compostos descritos acima, incluindo o compostotendo a fórmula II, é descrita nos Pedidos PCT atribuídos N~ WO2006/014413 e WO 2006/014357. As sínteses destes compostos sãofornecidas nos pedidos citados acima. Uma síntese do Composto II e doscompostos relacionados também são fornecidas abaixo.

Definições

Os termos usados por todo este pedido, e particularmente nosexemplos, são no geral bem conhecidos aos químicos cujo trabalho na área dapesquisa de processos e pesquisa farmacêutica. Alguns destes termos sãodefinidos abaixo:

"EDC" é l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida."DIPEA" é diisopropiletilamina."Halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo."HOBT" é 1 -Hidroxibenzotriazol."IPAC" é acetato de isopropila."Me" representa metila."NaHMDS" é hexametidissilazida sódica."amina de Weinreb" é Ν,Ο-dimetilidroxilamina.SÍNTESE DO COMPOSTO IIE COMPOSTOS RELACIONADOS

Os inibidores de CEPT que são feitos nas formulações nestepedido são feitos através de uma síntese altamente convergente, apresentadana equação abaixo para o composto tendo a fórmula I, que é identificado nosseguinte esquemas como o Composto 12. A síntese compreende a síntese dedois intermediários chaves, A e B. Os intermediários chave AeB são depoisligados em uma reação de alquilação do oxazolidino e o grupo bifenilalquilasubstituído com Y render o produto final 12.

<formula>formula see original document page 27</formula>

Na seqüência acima, no Intermediário A, X é H ou o cátion deum grupo metálico 1 (por exemplo, Na, K, Li, ou Cs) na base conjugada baseda amina, que pode ser obtida através da reação de um hidreto metálico ou deum composto de metal alquílico com a amina livre. Os exemplos incluem ooxazolidino livre como o reagente (X=H), ou o sal de Na, K, Li, ou Cs dooxazolidino desprotonado, como poderia ser feito pela reação do oxazolidinocom tais reagentes como amida sódica, NaHMDS3 ou KHMDS. Os grupos Xpreferidos são H e Na. O grupo mais preferido para esta reação particular éNa.

Y é um grupo de partida (isto é, um grupo que é facilmentedeslocado). O grupo de partida é usualmente aniônico após ser deslocado. Osgrupos de partida mais comuns são halogênios, tais como Cl, Br, I ou F. Ogrupo de partida também pode estar na forma desprotonada de um ácidoorgânico, tal como triflato ou trifluoroacetato. Os grupos de partida Y maispreferidos são os halogênios Br, Cl e I. uma síntese completa do Composto 12é apresentada abaixo. As sínteses deste composto e compostos inibidor deCETP relacionados são fornecidos no Pedido PCT comumente atribuídos NaUS/2005/023775 e Pedido US N- 11/173295.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 28</formula>

Síntese do Intermediário 7

O Intermediário 7 é feito em 6 etapas a partir de materiaisprontamente disponíveis. A síntese é sumariada abaixo como uma síntese dequatro etapas do intermediário 5 de ácido borônico, que é isolado como ummaterial sólido. O ácido borônico é depois continuado em mais duas etapasaté o intermediário chave 7, que também é isolado como um produto sólido.

O intermediário de ácido borônico é sintetizado em 4 etapascomo apresentado abaixo, e como sumariado no Esquema 2. Os rendimentostambém são apresentados no Esquema 2:Esquema 2

<formula>formula see original document page 29</formula>

Conversão de 1 para 2:

THF (24 1) foi adicionado a um recipiente cilíndrico de 100 1na temperatura ambiente. A este foram adicionados 2,75 kg de CeCl3. A pastafluida resultante foi amadurecida na temperatura ambiente por 1,5 horas. Umaamostra foi depois examinada sob um microscópio para confirmar que amudança de forma desejada ocorreu. A pasta fluida foi resfriada até 9o C eMeMgCl foi adicionado. A taxa de adição foi ajustada para manter atemperatura interna abaixo de 19°C. A mistura foi resfriada até -11°C, e umasolução de acetofeno 1 (4,0 kg diluído até 10 1 com THF) foi adicionada àsgotas, mantendo a temperatura interna abaixo de O0 C. A mistura de reação foidepois amadurecida em uma temperatura abaixo de O0 C por uma hora. Areação foi extinta com 5,7 1 de HCl 3 N de uma maneira às gotas, mantendo atemperatura interna abaixo de 15°C. A mistura de reação extinta foi depoisamadurecida de 5 a IO0 C por 1,5 hora e foi filtrada através de um tampão deSolka Flok.

Hidrogenação de 2 para 3:

A solução do 2 foi o solvente trocado por etanol (-18 1 devolume), e 1,9 1 de HCl foi adicionado, seguido por 190 gm de Pd/C a 10%(50% de água). A mistura foi colocada sob 15 psi (103,4 kPa) de hidrogênio a40° C até a reação estar completa com base na análise de HPLC. A mistura foiresfriada até a temperatura ambiente. O catalisador foi removido através defiltração usando Solka-Flok como um auxiliar de filtro. O produto de anisolem etanol foi então o solvente trocado na acetonitrila para a etapa seguinte.Bromação de 3 para 4:

O anisol 3 é diluído em acetonitrila (1,72 1, 4 ml MeCN/ mmol3). Esta mistura é aquecida até 35° C, e NBS (1,1 eq, 84 g) é adicionado emuma adição sólida única. A reação é mantida a 35°C e é completada de 2 a 4horas. A solução é concentrada até 400 ml de volume total e diluída com 1 1de tolueno. A solução é depois lavada com tiossulfato de sódio e água pararemover o subproduto succinimida. A camada orgânica é depois concentradae o solvente trocado com tolueno.

Conversão de Brometo de Arila 4 para Ácido borônico 5:

Um recipiente de reação de vidro de 75 1 foi carregado com1,87 kg de brometo de arila 4 (7,6 mol), que foi adicionado como 6,4 kg deum solução de 29,1% em peso de 4 em tolueno. Esta solução foi diluída com5,6 1 de THF. O recipiente foi agitado com nitrogênio, e borato detriisopropila (1,35 eq, 2,35 1, 10,3 mol) foi adicionado. A mistura foi resfriadaaté < -70° C. Depois 5,9 1 de 1,6 M de n-BuLi em hexanos (9,5 mol) foramadicionados lentamente por 4 horas, mantendo uma temperatura de < -55° C.Trinta minutos após o término da adição de n-BuLi, a reação foi terminadapor análise LC. A reação foi aquecida até -35° C e extinta em uma solução 3,0M de H2SO4 (5,6 1). A fase aquosa após a extinção deve ser ácida (pH ~ 2).MTBE (7,5 1) foi adicionado à mistura para diluir a camada orgânica. Amistura foi agitada (15 minutos) e a camada aquosa foi retirada. A camadaorgânica foi lavada com outros 5,6 1 de uma solução 3,0 M de H2SO4 (15min). Após separar as camadas novamente, a camada orgânica deMTBE/Tolueno foi extraída duas vezes com 1 M de KOH (15,1 1 primeiro edepois 7,6 1). As duas extrações de KOH foram combinadas, diluídas com 2-propanol (6,4 1), e resfriadas até 15° C. Depois, a solução foi lentamenteacidificada ao pH ~ 2 usando 3,0 M de ácido sulfurico (~ 7,6 1) enquantomantendo a temperatura de 15 a 20° C. A pasta fluida resultante foi agitadapor 1 hora e depois filtrada. A torta do filtro foi lavada com água (2 χ 6 1) esecada sob um fluxo de ar por 1 dia. O sólido filtrado foi colocado em umforno sob vácuo a 50° C por 2 a 3 dias para decompor uma impureza dediarila e para secar o sólido cristalino branco escuro, que era o ácido borônico5.

O ácido borônico 5 é depois convertido ao intermediário debiarila 7 nas 2 etapas, que são sumariadas no Esquema 3 abaixo e sãodescritos em detalhes nos procedimentos subseqüentes.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 31</formula>

Etapa 1: Reação de Ligação de Suzuki do Ácido borônico 5 e Cloreto de Arila13 para produzir 6:

Uma solução 3 M de K2CO3 é preparada adicionando-se 4,71kg do K2CO3 sólido a 10,3 1 de água. O resfriamento é aplicado para manter asolução de 20 a 25° C. THF (12 1), cloreto de arila 13 (2,69 kg), e ácidoborônico 5 (2,74 kg) são adicionados a K2CO3 seguido de um 1 1 de enxágüede THF. A análise de HPLC é usada para confirmar a razão de 1,00/1,00 de5/13. A solução é desgaseificada espargindo-se com gás de nitrogênio por 70minutos. O catalisador, dicloreto de l,l-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaládio (42 g) é adicionado como um sólido e é seguido por um enxágüe deTHF desgaseificado (1,5 1). A camada orgânica se torna marrom escuroimediatamente. A mistura bifásica é envelhecida a de 36° a 40°C comagitação vigorosa. Após a HPLC revelar a conversão completa (15 a 18horas), a mistura é resfriada até a temperatura e a camada aquosa é removida.À camada orgânica é adicionado heptano (25,6 1) e água (25,6 1) e as camadassão cortadas. A camada orgânica é lavada com água (19 1). A camadaorgânica é tratada com 680 g de Darco KB-B na temperatura ambiente por 60minutos e filtrada através de solka-flok com uma lavagem de THF/Heptano a10% (-15 1). O solvente é trocado com heptano (-35 1) de -45 a 50° C até <0,5% em volume de THF ser deixado Mais heptano é adicionado para trazer ovolume total de -45 a 50 1. A solução foi semeada com cristais obtidas a partirde uma realização precoce se nenhum leito de grãos se formar. A pasta fluidaé lentamente resfriada até a temperatura ambiente e depois até -15° C. Apósenvelhecer a -15° C por de 1 a 2 horas, após a LC dos sobrenadantesapresentar que haverá -2 g/l de perda de produto no sobrenadante, a pastafluida é filtrada e o produto é lavado com heptano gelado (-25 1), fornecendocomposto 6.

Etapa 2: Cloração de 6 a 7:

A uma solução de composto de biarila 6 (3,4 kg) em DMF(17L) que foi mantida a 100° C foi adicionado cloreto de tionila (940 ml), edepois a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foienvelhecida até > 99,8% de conversão ser medida por HPLC. Água (3,4 1) foidepois adicionada. Cristais de grãos (1% em peso) foram adicionados, e amistura foi envelhecida por 30 minutos antes de adicionar lentamente 5,1 1 deágua adicional durante -1 hora. O sólido foi filtrado e lavado com primeiro 201 de 1:1 DMF:água e depois 3 χ 20 1 de água. O produto sólido 7 foi secado a200° C até < 0,1% em peso restar.

Síntese Quiral de (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenila]-4-metiI-l,3-oxazolidin-2-ona (11)

O intermediário de oxazolidino 11 é feito diretamente a partirdo material de partida CBZ-L-alanina quiral (8) através de uma via de trêsetapas apresentada abaixo. O enantiômero deste composto (4R,5S)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenila]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona pode ser feito atravésde uma via análoga começando de CBZ-D-alanina.Etapa 1: Conversão de 8 a 9:

<formula>formula see original document page 33</formula>

CBZ-L-alanina (6.5 kg, 28.5 mol), hidrato de HOBT (4,8 kg,34,8 mol), amina de Weinreb - sal de HCl (3,4 kg, 36,2 mol) e THF (32 1) sãocarregados a um frasco transparente sob nitrogênio. A mistura é resfriada de Oa IOO0 C e depois DIPEA (12,4 1) é lentamente adicionado a uma temperaturade menos do que 250° C. EDC-HCl (7 Kg, 36,2 mol) é depois adicionadolentamente com resfriamento de 15° a 25°C. A pasta fluida é envelhecidadurante a noite de 20° a 25°C. A mistura é depois resfriada de O0 a IO0 C, e 3N de HCl (12 1) é adicionado lentamente. Depois DPAC (32 1) é adicionado eas camadas são separadas. A camada orgânica é lavada uma vez com HCl (131) e duas vezes com 8% de NaHCO3 (13 1) (ATENÇÃO: ESPUMAÇÃO). Acamada orgânica é depois concentrada sob vácuo a cerca de 15 1 a 50°C. Asolução limpa é resfriada lentamente a uma temperatura ambiente, permitindoo produto cristalizar. Heptano (-70 1) é depois adicionado lentamente. A pastafluida é filtrada, lavada com heptano (18 1), e secada na temperatura ambienteno pote do filtro. O produto é obtido com >99,9% de ee medido através deHPLC quiral.

Etapa 2: Conversão de 9 para 10

<formula>formula see original document page 33</formula>

A amida de Weinreb 9 da etapa anterior (6 kg, 22,5 mol) e 3,5-bis(trifluorometil)bromobenzeno (4,85 1, 28,1 mol) são dissolvidas em THFanidro (24 1). A solução é purgada com nitrogênio para remover o oxigênio.

Os teores de água devem ser de < 500 ppm neste ponto. A destilaçãoatmosférica pode ser realizada para remover de modo azeotrópico a água senecessário. A solução é resfriada até -IOO0 C e iso-PrMgCl em THF (56,4mol) é lentamente adicionado (2 horas) à reação por intermédio de um funilde adição, mantendo a temperatura de reação em < -5°C. A solução é deixadaaquecer até 20°C e envelhecida durante a noite a 20°C, até a amida ser < 0,5LCAP. A reação é depois resfriada até -100° C sob nitrogênio e é extintalentamente durante 2 horas em 5N de HCl (14 1) que é mantida de 0 a 50° C.MTBE (12 1) é adicionado e a mistura bifásica é agitada por 5 minutos. Apósaquecer de 20° a 25°C, esta é deixada assentar por 30 minutos, e depois ascamadas são separadas. A camada orgânica é lavada com água duas vezes (121)

A camada orgânica é transferida no vácuo através de um filtroPTFE em série de 1 mícron em um frasco de destilação e é depoisconcentrado até ~12 1 sob vácuo (temperatura interna < 40°C) a um volumeagitado mínimo. A solução é depois secada de modo azeotrópico com toluenoe pegada a um volume agitado mínimo novamente. A solução contendo ceto10 é diretamente usada na etapa seguinte.Etapa 3: Redução de Ceto 10 para Oxazolidino Quiral 11:

<formula>formula see original document page 34</formula>

A cetona 10 (6 kg) é aquecida até 500° C com 0,3 eq de A1(0-i-Pr)3 (790 g) em 12 1 de IPA e 18 1 de tolueno por 15,5 horas. A solução éresfriada até a temperatura ambiente, e as pelotas de KOH sólidas (1,35 kg)são adicionadas lentamente com agitação vigorosa, enquanto mantendo atemperatura a < 25°C. Após cerca de 2 horas, quando o HPLC mostra >99.5% de ciclização, 33 1 de uma solução IN de HCl é adicionada paraextinguir a reação, que é mantida a < 25°C. Se uma camada de sólidos empedaços se forma, esta deve ser retirada por filtração. A camada de pedaços éoxazolidino racêmico, e a remoção aumenta o excesso enantiomérico. Acamada orgânica é depois lavada primeiro com 36 1 de 0,5N de HCl, e depoiscom 6 1 de BPA combinado com 45 1 de água, e finalmente com 6 1 de DPAcombinado com 36 1 de água. A camada orgânica é transferida por intermédiode um filtro em série. O solvente é trocado por heptano (volume alvo é ~42 1)a -40 0C até <2% em volume de tolueno ser mantido. O envelhecimento natemperatura ambiente por 2 horas fornecer o produto sólido 11.

Alquilação de Oxazolidino 11 com 7

Oxazolidinona 11 é alquilada com 7 para produzir o produtodesejado, (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifuorometil)fenil)]-3-{4'-fluoro-5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]metil}-4-metil-l,3-oxazolidina-2-ona

<formula>formula see original document page 35</formula>

O intermediário quiral (4S,5R)-5[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-4-metil-l,3-oxazolidin-2-ona (11) que foi feito acima em dissolvido em DMF(2,8 kg em 32,7 1) e resinado até -15° C. 2,0 M de NaHMDS (3,92 1, 10,5 eq)foi então adicionado em 1,5 hora, seguido pela adição do cloreto de biarila 7(2,8 kg) em DMF. A mistura foi aquecida até + 12° C e foi envelhecida até aconversão completa ocorrer. Depois 5 N de HCl (3,4 1) foi adicionado,seguido por 16 1 de IPAC/Heptano a 10% e 34 1 de água, mantendo atemperatura entre 100 C e 20° C inteiramente. As camadas foram cortadas e acamada orgânica foi lavada duas vezes com 14 1 de 1:1 de DMFiágua seguidopor duas lavagens com 14 1 de água. A camada orgânica foi ensaiada quantoao rendimento e foi depois filtrada através de 2,4 kg de gel de sílica pararemover o excesso de oxazolidinona para <0,5%. A sílica foi lavada comΓΡAC/ Heptano a 5%. As soluções orgânicas cominadas foram destiladas pararemover o IPAC para < 1%. A solução de heptano aquecida foi depoistransferida lentamente em uma solução de heptano a 20° C contendo 10% empeso de grãos. A pasta fluida foi depois resfriada até -20° C e filtrada. A tortado filtro foi lavada com heptano gelado e depois secada, produzindo oproduto 12 desejado.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplo são fornecidos para ilustrar maistotalmente a invenção e não devem ser construídos como limitantes do escopoda invenção, que é definido pelas reivindicações anexas.

Os exemplos de preparações de formulações farmacêuticas sãofornecidos abaixo. A biodisponibilidade é determinada in vivo pela dosagemde formulações de ensaio e/ou outras formulações do ingredientefarmacêutico ativo (API) a macacos Rhesus (normalmente três macacos porensaio) em uma dose de 1 mg/kg do API e depois medindo-se a quantidade deAPI no soro ou sangue como uma função de tempo. As comparações sãofeitas com outras formulações contendo a mesma quantidade e a mesmaconcentração do API, tal como uma formulação sólida com excipientesconvencionais ou uma cápsula de gelatina enchida líquida contendo partesiguais em peso de Tween 80 e Cremophor EL e quantidades variantes do API.O API é qualquer composto da fórmula I a Ij, e mais freqüentemente é oComposto II.

A dissolução das formulações em água ou fluido gástricosimulado pode ser observada e medida para a determinação daconcentração e da taxa de dissolução do inibidor de CETP ativo nofluído usando-se as formulações desta invenção ou outras formulações,incluindo as formulações com excipientes convencionais como controlespara determinar as melhoras na dissolução usando-se as formulaçõesdesta invenção.Exemplo 1: Formulação Seca por PulverizaçãoFormulação 1:

As formulações secas por pulverização compreendem ocomposto II (10 a 20% p/p); um tensoativo opcional, tal como (1) 2 a 4% deSDS (dodecil sulfato de sódio), (2) 5% de Vitamina E TPGS, (3) 2% deTween 80, (4) 2% de Span 80 ou (5) 2% de Cremophor EL, ou uma misturade dois ou mais destes tensoativos e o equilíbrio é de HPMCAS-L (adquiridocomo AQOAT da Shin Etsu). Os compostos são dissolvidos ou colocados emsuspensão em acetona ou metanol (0,5 a 18% p/v de sólidos) e depois secado por pulverização como descrito abaixo.Formulação 2:

A formulação secada por pulverização compreende ocomposto II (20% p/p); 10% de SDS (dodecil sulfato de sódio); e o equilíbrioé copovidona (adquirido como Kollidon VA64 da BASF). Os componentessão dissolvidos ou colocados em suspensão em metanol (0,5% p/v de sólidos)e depois secado por pulverização como descrito abaixo.Formulação 3:

A formulação secada por pulverização compreende compostoII (10% p/p); 2% de SDS (dodecil sulfato de sódio); e o equilíbrio é ftalato dehipromelose (adquirido como HPMCP da Shin Etsu). Os compostos sãodissolvidos ou colocados em suspensão em acetona (1% p/v de sólidos) eentão secado por pulverização como descrito abaixo.Formulação 4:

As formulações secadas por pulverização compreendem ocomposto II (10% p/p); 5 a 10% de Vitamina E TPGS; e o equilíbrio éhipromelose (adquirido como HPMC da Shin Etsu). Os compostos sãodissolvidos ou colocados em suspensão em metanol (la 10% p/v de sólidos)e então secados por pulverização como descrito abaixo.Preparação de Solução:

O composto II, tensoativo ou tensoativos opcionais epolímeros são misturados com acetona ou metanol como segue, produzindouma solução (que pode ser uma suspensão estruturada). O polímero édissolvido no solvente antes dos outros ingredientes serem adicionados. Opolímero é lento para se dissolver e é adicionado ao solvente por um períodoestendido de tempo com agitação vigorosa, tal como usando-se um misturadorde corte alto ou barra agitadora magnética e placa de agitação. Após opolímero ser dissolvido no solvente (com base na aparência visual; pode sernebuloso ou turvo), este é agitado por um período de pelo menos uma hora amais. O tensoativo é então dissolvido na solução/suspensão polimérica deuma maneira similar e o medicamento é adicionado por último. O tensoativo eo medicamento dissolveram-se completamente. A solução/suspensãoresultante é agitado por pelo menos um adicional de 30 minutos antes dasecagem por pulverização.

Processo 1 de secagem por pulverização:

A secagem por pulverização é realizada em um secador porpulverização Niro SD Micro. O nitrogênio seco aquecido e a solução daformulação são alimentados concorrentemente em um bico de fluido duplo(ângulo de 30°) e são então descarregados como uma pulverização na câmarade secagem, junto com o gás aquecido adicional, resultando na evaporaçãorápida para a formação de partículas. As partículas secas são carregadas pelogás de processamento em um ciclone e então em um câmara de filtro de sacopara a coleta. Três taxas de processamento são controladas e monitoradas: 1)taxa de alimentação de solução, 2) taxa de fluxo de nitrogênio doprocessamento e 3) taxa de fluxo do nitrogênio de atomização. A taxa dealimentação de solução é controlada por uma bomba peristáltica externa e éde ~5 a 20 ml/minuto em uma escala de laboratório. A taxa de nitrogênio deatomização e as taxas de nitrogênio de processamento são 2 a 3 kg/h para aatomização de nitrogênio e 20 a 30 kg/hora para o processamento denitrogênio. A temperatura de gás de processamento alvejado na saída dacâmara de secagem está em ou levemente abaixo do ponto de ebulição dosolvente, embora temperaturas na faixa de 44 a 70°C foi demonstrado estar5 adequado e a temperatura da câmara de entrada (na saída do bico) é ajustadopara obter a temperatura de saída desejada. Um ajuste de temperatura deentrada de 80 a 90°C é típica. Os níveis de solvente residuais no produto sãotipicamente baixos (<1% p/p).Processo 2 de secagem por pulverização:

A configuração do processamento é similar ao Processo 1,exceto que a secagem por pulverização é realizada em um secador porpulverização de câmara estendida Niro PSD-I equipado com um bico defluido duplo com orifício de 1 mm. As seguintes condições de processamentosão controladas ou monitoradas: a taxa de alimentação de solução deformulação (2 a 7,6 kg/h), a taxa de fluxo do gás de processamento (35 a 38mm de H2O), taxa de atomização (razão da taxa de fluxo de gás deatomização para a taxa de alimentação) (0,9 a 2,8), pressão de atomização(0,25 a 1,5 bar), temperatura de gás de saída (43 a 70°C) e temperatura de gásde entrada (61 a 134°C).

Processamento de secagem por pós-pulverização:

Na escala de processamento menor, a coleta de material ocorreem duas áreas, ρ ciclone e as câmaras de filtro de saco. Os tamanhos departícula médios típicos que resultam do processo de secagem porpulverização 1 variam de 1 a 30 μιη, com partículas individuais medindoentre <1 μπι e >100 μηι, como amostrado a partir da área de coleta do ciclone.A maioria das partículas no filtro de saco são 1 μπι ou menos, embora aspartículas sejam altamente aglomeradas. Sob as condições do processo desecagem por pulverização 2, as partículas são coletadas a partir da câmara decoleta do ciclone apenas e o tamanho de partícula médio típico pode ser muitomaior, tipicamente variando entre 5 e 70 μτη.

As partículas secadas por pulverização são feitas em grânuloscomo segue. As partículas são combinadas em um combinador adequado (Vou Bohle) com celulose macrocristalina, tal como Avicel (um enchedor),lactose (um enchedor), croscarmelose sódica (um desintegrante) e estearato demagnésio (um lubrificante). Os pós combinados são então compactados porrolos em grânulos, submetidos à lubrificação extragranular e enchido emcápsulas.

Uma formulação como descrita acima compreendeu de 8,8%(p/p) de Composto II, 35,2% HPMCAS-LF, 25,75% de lactose monoidratada,25,75% de celulose microcristalina (Avicel PH 102), 3% croscarmelosesódica, 0,5% de dióxido de sílica coloidal e 1% de estearato de magnésio foitransferidos para as cápsulas (568 mg de peso cheio), com cada cápsulacontendo 5 mg de Composto II. O perfil farmacocinético. O perfilfarmacocinético desta composição foi testado em um painel de 3 macacosRhesus em jejum com uma dose simples de 1 mg/kg. As mediçõesfarmacocinéticas do Composto II no sangue por um período de 24 horas sãocomo segue: AUC0-24 é 1,99 ± 1,10 μΜ*1ι; Cmax é de 0,12 ± 0,08 μΜ e o Tmaxé de 6,7 ± 2,3 h.

Para comparação, uma formulação contendo o Composto IIsem o polímero foi feita e testada, como segue. A formulação que nãopolimérica continha 5% de Composto II, 5% de SDS tensoativo, 1,5% deHPC-EXF, 1% de croscarmelose sódica e 87,5% de lactose e foi preparadopela granulação úmida e usado em uma cápsula enchida seca. O perfilfarmacocinético desta composição foi medido administrando-se uma dose de1 mg/kg simples a um painel de 3 macacos Rhesus em jejum e depoismedindo-se a quantidade de Composto II no sangue dos macacos por umperíodo de pelo menos 24 horas. Os dados farmacocinéticos são como segue:AUCo-24 é de 0,67 ± 0,0,32 μΜ*1ι, Cmaz é 0,04 ± 0,03 μΜ, e o Tmax é de18,7 ± 9,2 h. As farmacocinéticas não são tão boas para a formulação"convencional" como para as formulações poliméricas, embora a formulação"convencional" usada como um controle tenha incluído um tensoativo.

No geral, as formulações de HPMCAS com o API e umtensoativo opcional compreendem de 4% a 30% de API e de 0 a 12% detensoativo, com o equilíbrio da formulação sendo HPMCAS.Exemplo 2: Extrusão termorreversível

As duas formulações seguintes foram feitas pela extrusãotermorreversível. As quantidades são expressadas como% em peso.KollidonVA64 é um copolímero de polivinilpirrolidina e acetato de polivinilatendo uma razão comonomérica de cerca de 1.2: 1. É também conhecidocomo copovidona. Este tem uma temperatura de transição vítrea (Tg) de cercade 1IO0C, e fusão a cerca de 140°C. Cada Formulação foi feita em uma escalade 200 g:

(1) Composto IX 30%; Vitamina E TPGS, 15%; Kollidon VA64, 55%.

(2) Composto II, 20%; Tween 80, 1,5%; Span 80, 1,5%; Cremophor EL51,5%; Kollidon VA64, 75,5%.Formulação 1

A Formulação 1 foi feita pela primeira fabricação de umamistura de pré-extrusão, que é uma mistura granulada dos ingredientes, eentão a alimentação da mistura granulada em uma extrusora de parafusoduplo. A mistura granulada foi feita pela combinação de polímero KollidonVA64 e Composto D em temperatura ambiente em um granulador BohleBMG equipado com um recipiente N°. 4 (2L), e então adicionando-se aVitamina E fundida a TPGS às gotas como o fluido de granulação para amistura como foi sendo agitada no granulador. A Vitamina E TPGS foiaquecida a um pouco acima da temperatura de fusão de cerca de 40°C demodo que será adicionado como um líquido. A velocidade do cortador foi de1000 rpm, e a velocidade do impulsor foi de 400 rpm.A mistura de pré-extrusão foi alimentada em uma extrusora deparafuso duplo de termorreversão Thermo Prism 16mm L/D 40:1. O barril doextrusora tem 10 zonas de temperatura numeradas de 1 a 10, com zona 1 naentrada final do barril e zona 10 antes da matriz. A zona 1 não é aquecida enão tem temperatura medida. As zonas de 2 a 10 cada uma tem controle detemperatura, e as temperaturas de cada uma destas zonas podem ser medidas.A temperatura da matriz não é controlada mas pode ser medida. Aalimentação foi introduzida na zona 2 através de um gargalo de alimentação.Os parafusos foram mostrados de modo que a mistura ocorreu em doislugares, através das zonas 6 e 7 e novamente através das zonas 8 e 9. Amistura final imediatamente passou porta de saída. A mistura de pré-extrusãogranulada foi alimentada em uma porta de alimentação da extrusora a cerca de10 g/minuto de um alimentador K-Tron. A velocidade do parafuso foi de 100rpm.

O perfil da temperatura mostra os pontos na extrusora para aszonas de 2 a 10 foi de: Zonas 2 a 5, 20°C; Zonas 6 a 10, 130°C. astemperaturas atuais nestas zonas foram: Zonas 2 a 3, 22-23°C; Zona 4, 28°C;Zona 5, 48°C; Zonas 6 a 9, 130°C; Zona 10, 133°C. Zona 10 foi inicialmenteapresentada a 15 0°C para evitar pressão durante o início, e então atemperatura apresentou que o ponto foi diminuído a 13 0°C uma vez no inícioda extrusão. A temperatura do polímero fundido saindo da matriz foi de 107 a108°C. Aqui não foi apreciável a formação de pressão da matriz. A extrusorafoi limpo, e pareceu homogêneo.

O polímero extrusado sólido foi então triturado usando um FitzMill com uma configuração de faca, Impacto avançado, com uma tela de1722-0033 a 7500 rpm.Formulação 2

A Formulação 2 foi feita usando o mesmo procedimento comofoi usado para a Formulação 1, exceto que quando a mistura de pré-extrusãofoi feita, os três tensoativos foram cada um adicionados às gotasseparadamente ao granulador enquanto a agitação de uma mistura granuladacontinua. Os Span 80 e Tween 80 são líquidos em temperatura ambiente eportanto não foram aquecidos antes destes serem adicionados à mistura quefoi agitada no granulador.

A extrusão foi realizada sob as mesmas condições gerais comoa extrusão da Formulação 1. A mudança apenas é que a temperatura da Zonafoi mostrada a 145°C. A temperatura do extrusado fundido quando estesaiu da matriz foi de 121 a 125°C. a pressão da matriz foi de 1 a 5 bar. O10 extrusado foi triturado usando o mesmo método como foi usado para aFormulação 1.

Exemplo 3: Formulação para Tabletes por HME

As composições de três formulações para fabricação detabletes contendo 12%, 10%, e 8% de Composto II são mostrados na tabelaseguinte. As três fileiras finais resumem os dados farmacocinéticos obtidospela administração de uma dose única da formulação em uma dose de 1mg/kg para painéis de 3 macacos Rhesus em jejum e medindo a concentraçãodo Composto II no sangue por um período de pelo menos 24 horas. Ascomposições podem ser variadas mais amplamente obtendo propriedadesdesejadas, como resumido após a tabela.

<table>table see original document page 43</column></row><table>

As faixas representativas das quantidades dos compostos quepodem ser usados e suas funções são como as seguintes: API, 0,5 a 15%;copovidona (polímero HME), 2 a 60%; Vitamina E TPGS (tensoativo), 0,25 a10%; celulose microcristalina (enchedor), 5 a 95%; Iactose (enchedor), 5 a95%; croscarmelose de sódio (desintegrante), 1 a 15%; estearato de magnésio(lubrificante), 0,1 a 2%; e dióxido de silício coloidal (deslizante), 0 a 1%. Odióxido de silício coloidal surpreendentemente aumentou a força tênsil dotablete sem afetar o período de desintegração. As faixas representativas dasquantidades de API, copovidona, e Vitamina E TPGS são 1 a 35%, 5 a 90%, e0,5 a 25% respectivamente.

Os substitutos para os polímeros e excipientes descritos acimaincluem, mas não são limitados a, os polímeros seguintes e excipientes. Emparticular, onde um nome comercial ou nome da marca é usado, os mesmosmateriais tendo outros nomes de marca ou comercial são também incluídos:polímero HME - Eudragits (copolímeros de acrilato-metacrilato), PVP, HPC,HPMC, HPMCP, HPMCAS, CAS, CAP, e CAT; Tensoativos - SDS,Cremophors (várias graus), polisorbatos (vários graus), Solutol, Gelucires,Spans (vários graus), PEG's; enchedores - difostato de cálcio, celulosemicrocristalina silicificada, amido, manitol; desintegrantes - crospovidona,glicolato de amido de sódio, silicato de cálcio, amido, corantes opcionais -óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto, dióxidode titânio, FD&C Blue #2; e revestimento opcional - Opadry I, Opadry π,Opadry II HP.

As formulações na tabela acima são feitas pela extrusãotermorreversível pelo procedimento seguinte. O Composto II é alimentadousando um alimentador de pó de parafuso duplo Ktron K20 no barril daextrusora na zona 1 através da porta de alimentação superior da seção debarril (2 kg/hr). O polímero (Kollidon VA64) é alimentado usando umalimentador de pó de parafuso duplo Ktron K20 no barril de extrusora naZona 2 através de um enchedor lateral Leisrritz de parafuso duplo com a portade saída superior na seção de barril (7 Kg/hr). A Vitamina E fundida a TPGSé alimentada usando uma bomba de engrenagens Zenith através de linhas deaço inoxidável aquecidas usando um medidor coriolis para determinar a taxade fluido em linha e uma medida de pressão para avaliar a estabilidade dealimentação líquida (também para segurança) junto com uma sonda detemperatura em linha. O líquido é bombeado na extrusora através de um bicode injeção líquida Liestritz padrão na parte superior do barril na Zona 3usando um bico de diâmetro de 0,5 mm. O líquido é injetado a cerca de IOO0Ce 1 kg/hr.

Uma saída (ou duas saídas) são localizadas em barril nas zonas7, 8, e/ou 9. Estas são ambientalmente saídas para remover o vapor de água.As seções de barril remanescentes são fechadas. Todos os alimentadores sãocolocados em células de carga para continuamente monitorar as mudanças empeso. A temperatura de barril é em temperatura ambiente na zona 1, e astemperaturas são a cerca de 130°C na Zona 3 ou 4. As Zonas 5 a 10 sãoaquecidas a cerca de 130°C.

Um adaptador de matriz costuma ser usado para intensificar atransmissão em linha de medições NIR e Raman de modo que a concentração domedicamento, concentração TPGS, e, potencialmente, a qualidade do produto eoutros atributos podem ser medidos continuamente em linha. Uma matriz padrãode quatro orifícios é usada para extrusar o material em uma unidade de roloesfriado feito pelo ThermoElectron. A unidade de rolo esfriada usa água geladapara produzir uma chapa frágil de extrusora que é subseqüentemente cortada empartículas por um "debastador" (basicamente um rotor com pinos perpendicularesque prende-se na chapa frágil que é carregada ao rotor).

O projeto do parafuso da extrusora é basicamente elementos deentrosamento totalmente transportadores avançados de piche 1,5D para asprimeiras zonas 3 a 4 seguido por uma mistura simples longa. A zona consistede dispositivo de mistura 10 até 30 graus, dispositivo de mistura de 10 até 60graus, e 25 dispositivo de mistura de 90 graus. Após esta mistura a zona aquié uma seção de transporte simples que consiste de primeiramente elementosde entrosamento totalmente de piche ID.

As partículas de debastador acima são trituradas usando ummoinho Fitz antes do processamento/formação de tablete a jusante. Aextrusora triturada é então ligada em um ligador adequado (V ou Tote) comcelulose microcristalina (por exemplo, Avicel) (um enchedor), lactose (umenchedor), croscarmelose de sódio (um desintegrante), e sílica coloidal (umdeslizante). A sílica coloidal pode ser alume peneirado ou co-peneirado comos enchedores antes da ligação.

A mistura é então lubrificada com estearato de magnésio. aligação lubrificada é comprimida em tabletes. Os tabletes comprimidos podeopcionalmente ser revestido.Exemplo 4

Uma formulação para um tablete de 100 mg usando umpulverizador seco HPMCAS como descrito no Exemplo 1 é mostrado abaixo:

Uma formulação para um tablete de 150 mg usandopulverizador seco HPMCAS como descrito no Exemplo 1 é mostrado abaixo:

<table>table see original document page 46</column></row><table>

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende:(a) um composto que inibe CETP tendo a fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo;(b) um polímero que aumenta a concentração; e(c) opcionalmente um ou mais tensoativos; <formula>formula see original document page 47</formula> em que Y é selecionado do grupo consiste de -C(=0)- e -(CRRl)-;X é selecionado do grupo consiste de -O-, -NH-, -N(alquila Cj.C5)-, e-(CRR6)-;Z é selecionado de -C(=0)-, -S(O)2-, e -C(=N-R9)-, em que R9é selecionado do grupo que consiste de H, -CN, e alquila C1.C5 opcionalmentesubstituído com de 1 a 11 halogênios;cada R é independentemente selecionado do grupo queconsiste de H, alquila -C1.C5, e halogênio, em que alquila -Ci.C5 éopcionalmente substituído com de 1 a 11 halogênios;B é selecionado do grupo que consiste de A1 e A2, em que A1tem a estrutura:alquila Ci_C5, halogênio, e -(C(R)2)nA2, em que alquila CuC5 é opcionalmentesubstituído com de 1 a 11 halogênios;R2 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila C1.C5,halogênio, A , e -(C(R)2)nA, em que alquila Ci.C5 é opcionalmentesubstituído com de 1 a 11 halogênios;em que um dos B e R2 é A1; e um dos B, R1, R2, e R6 é A2 ou -(C(R)2)nA2; de modo que o composto da fórmula I compreende um grupo A1 eum grupo A2;A3 é selecionado do grupo que consiste de:(a) um anel aromático selecionado de fenila e naftila;(b) um anel fenila fundido a um anel de cicloalquila de 5 a 7membros não aromático, que opcionalmente compreende de 1 a 2 ligaçõesduplas;(c) um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4heteroátomos independentemente selecionados de N, S, O, e -N(O)-, eopcionalmente que também compreende 1 a 3 ligações duplas e um grupocarbonila, em que o ponto de ligação de A3 ao anel fenila a que A3 é ligado éum átomo de carbono; e(d) um anel benzoeterocíclico que compreende um anel fenilafundido a um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 2heteroátomos independentemente selecionados de O, N, e S, e tambémopcionalmente tendo de 1 a 2 ligações duplas (além da ligação dupla do anelfenila fundido) em que o ponto de ligação de A3 a que o anel fenila a que A3 éligado é um átomo de carbono;A é selecionado do grupo que consiste de:(a) um anel aromático selecionado de fenila e naftila;(b) um anel fenila fundido a um anel cicloalquila de 5 a 7membros não aromático, que opcionalmente compreende de 1 a 2 ligaçõesduplas;(c) um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4heteroátomos independentemente selecionados de N, S, O, e -N(O)-, eopcionalmente que também compreende de 1 a 3 ligações duplas e um grupocarbonila;(d) um anel benzoeterocíclico que compreende um anel fenilafundido a um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 2heteroátomos independentemente selecionados de O, N, e S, e opcionalmentetambém tendo de 1 a 2 ligações duplas (além da ligação dupla do anel fenilafundido); e(e) um anel de cicloalquila C3.C8 opcionalmente tendo de 1 a 3ligações duplas;em que A3 e A2 são cada um opcionalmente substituído comde 1 a 5 grupos substituintes independentemente selecionados de Ra;cada Ra é independentemente selecionado do grupo queconsiste de alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8opcionalmente tendo de 1 a 3 ligações duplas, -O-alquila Cj-C6, -O-alquenilaC2-C6, -O-alquinila C2-C6, -O-cicloalquila C3-C8 opcionalmente tendo de 1 a 3ligações duplas, -C(=0)-alquila C1-C6, -C(=0)-cicloalquila C3-C8, -C(=0)H, -CO2H, -C02-alquila Ci-C6, -C(=0)S-alquila C1-C6, -OH, -NR3R4, -C(=0)NR3R4, -NR3C(=0)0-alquila C1-C6, -NR3C(=0)NR3R4, -S(0)x-alquilaCi-C6, -S(O)yNR3R4, -NR3S(O)yNR3R45 halogênio, -CN, -NO2, e um anelheterocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomosindependentemente selecionados de N, S, e O, o dito anel heterocíclicoopcionalmente que também compreende um grupo carbonila e opcionalmenteque também compreende de 1 a 3 ligações duplas, em que o ponto de ligaçãodo dito anel heterocíclico ao anel a que Ra é ligado é um átomo de carbono,em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com de 1 a 5grupos substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquilaCi-C3, e -O-alquila Ci-C3, em que alquila -Ci-C3 e -O-alquila Ci-C3 sãoopcionalmente substituídos com de 1 a 7 halogênios;em que para os compostos em que Ra é selecionado do grupoconsiste de alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 ligações duplas, alquila Ci-C6, -O-alquenila C2-C6, -O-alquinila C2-C6, -O-cicloalquila C3-C8 opcionalmentetendo de 1 a 3 ligações duplas, -C(=0)-alquila Ci-C6, -C(=0)-cicloalquila C3.C8, -C02-alquila C1-C6, -C(=0)S-alquila Ci-C6 -NR3C(=0)0-alquila CuC6, e -S(0)x-alquila Ci-C6, Ra é opcionalmente substituído com de 1 a 15halogênios e é opcionalmente também substituído com de 1 a 3 grupossubstituintes independentemente selecionados de (a) -OH, (b) -CN, (c) -NR3R4, (d) cicloalquila -C3-C8 opcionalmente tendo de 1 a 3 ligações duplase opcionalmente substituído com de 1 a 15 halogênios, (e) -O-alquila CrC4opcionalmente substituído com de 1 a 9 halogênios e opcionalmente tambémsubstituído com de 1 a 2 grupos substituintes independentemente selecionadosde -O-alquila Cj-C2 e fenila, (f) -O-cicloalquila C3-C8 opcionalmente tendo de-1 a 3 ligações duplas e opcionalmente substituído com de 1 a 15 halogênios,(g) -CO2H, (h) -C(=0)CH3, (i) -C02-alquila CrC4 que é opcionalmentesubstituído com de 1 a 9 halogênios, e (j) fenila que é opcionalmentesubstituído com de 1 a 3 grupos independentemente selecionados dehalogênio, -CH3, -CF3, -OCH3, e -OCF3;com a condição de que quando B é A1, e X e Y são -CH2-, e Zé -C(=0)-, e R é fenila que tem um substituinte Ra na posição 4, em que Ra é-O-alquila Cj-C6 que é opcionalmente substituído como descrito acima, entãonão existe nenhum outro substituinte Ra no R2 em que Ra é selecionado de -OH, -O-alquila Ci-C6, -O-alquenila C2-C6, -O-alquinila C2.C6, e -O-cicloalquila C3-C8 opcionalmente tendo de 1 a 3 ligações duplas, todas asquais são opcionalmente substituídas como descrito acima;η é O ou 1;pé um número inteiro de O a 4;χ é O, 1, ou 2;y é 1 ou 2;R3 e R4são cada um independentemente selecionados de H, -alquila Ci-C5, -C(=0)-alquila Ci-C5 e -S(0)y-alquila Ci-C5, em que alquila Ci.C5 em todos os exemplos é opcionalmente substituído com de 1 a 11halogênios; eR5 é selecionado do grupo consiste de H, -OH5 alquila C1.C5, ehalogênio, em que alquila C1.C5 é opcionalmente substituído com de 1 a 11halogênios.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o dito polímero que aumenta a concentração éselecionado do grupo consiste de polímeros ionizáveis de celulose, polímerosnão ionizáveis de celulose, polímeros e copolímeros vinílicos tendosubstituintes selecionados do grupo que consiste de hidróxi, alquila, acilóxi, eamida cíclica.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o dito polímero que aumenta a concentração éselecionado do grupo consiste de succinato do acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), ftalatodo acetato de celulose (CAP), trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalatodo acetato de metil celulose, ftalato do acetato de hidroxipropil metil celulose,tereftalato do acetato de celulose, isoftalato do acetato de celulose,polivinilpirrolidino, e copolímeros de polivinilpirrolidino-acetato depolivinila.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que o dito polímero que aumenta a concentração éselecionado do grupo consiste de succinato do acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), ftalatodo acetato de celulose (CAP), e trimelitato de acetato de celulose (CAT).

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que o dito polímero que aumenta a concentração ésuccinato do acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAS).

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o dito polímero que aumenta a concentração éselecionado do grupo consiste de polímeros e copolímeros vinílicos tendosubstituintes selecionados do grupo consiste de hidróxi, alquila, acilóxi, eamida cíclica.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que o dito polímero que aumenta a concentração éselecionado do grupo consiste de copolímeros de polivinilpirrolidina epolivinilpirrolidino-polivinilacetato.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que o dito polímero que aumenta a concentração éum copolímero de polivinilpirrolidino-polivinilacetato.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que a dita composição opcionalmente compreendeum ou mais tensoativos selecionados do grupo consiste de tensoativosaniônicos e tensoativos não-iônicos.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-3, caracterizada pelo fato de que a dita composição opcionalmentecompreende um ou mais tensoativos selecionado de dodecil sulfato de sódio eum ou mais tensoativos não-iônicos selecionado de (a) ésteres do ácido graxode sorbitano, (b) polioxietileno ésteres do ácido graxo de sorbitano, (c) óleosde mamona de polioxietileno, (d) óleos de mamona de polioxietilenohidrogenados, e (e) vitamina E TPGS; e misturas dos mesmos.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-6, caracterizada pelo fato de que a dita composição opcionalmentecompreende um ou mais tensoativos selecionados do grupo consiste detensoativos aniônicos e tensoativos não-iônicos.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-7, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende um ou maistensoativos selecionado de dodecil sulfato de sódio e um ou mais tensoativosnão-iônicos selecionados de (a) ésteres do ácido graxo de sorbitano, (b)polioxietileno ésteres do ácido graxo de sorbitano, (c) óleos de mamonapolioxietilênicos, (d) óleos de mamona polioxietilênicos, e (e) vitamina ETPGS; e misturas dos mesmos.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-12, caracterizada pelo fato de que o dito tensoativo é vitamina E TPGS, e odito polímero que aumenta a concentração é copovidona.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que a concentração aquosa do inibidor de CETPé aumentada quando a composição é colocada em um ambiente aquosoquando comparado com uma composição de controle que compreende umaquantidade equivalente do inibidor de CETP sem o polímero.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-14, caracterizada pelo fato de que a concentração aquosa do inibidor de CETPé aumentada por pelo menos 25% quando a composição é colocada em umambiente aquoso quando comparado com uma composição de controle quecompreende uma quantidade equivalente do inibidor de CETP sem opolímero.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-2, caracterizada pelo fato de que a dita composição é feita através de umprocesso selecionado de (1) secagem por pulverização de uma solução quecompreende o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, o polímero que aumenta a concentração, o um ou mais tensoativosopcionais, e um ou mais solventes; e (2) extrusão termorreversível de umamistura que compreende o composto da fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, o polímero que aumenta aconcentração, e o um ou mais tensoativos opcionais.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que a dita composição é feita através de uma secagempor pulverização de uma solução que compreende o composto da fórmula I ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o polímero que aumenta aconcentração, o um ou mais tensoativos opcionais, e um ou mais solventes.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-11, caracterizada pelo fato de que a dita composição é feita através daextrusão termorreversível de uma mistura que compreende o composto dafórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o polímero queaumenta a concentração, e opcionalmente um ou mais tensoativos.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-12, caracterizada pelo fato de que a dita composição é feita através deextrusão termorreversível de uma mistura que compreende o composto dafórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o polímero queaumenta a concentração, e um ou mais tensoativos.

20. Uso da composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para aumentar o colesterol HDL em um paciente.

21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 19, caracterizada pelo fato de que o inibidor de CETP é ocomposto da fórmula li, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:em que R1 é selecionado do grupo consiste de H e alquila Ci.C2;R é selecionado do grupo consiste de Cl e -CF3;Cada Rb é independentemente selecionado do grupo consistede alquila CuC3, -OCH3, e F;Cada R0 é independentemente selecionado do grupo consistede halogênio, -CH3 -CF3, e -CN;q é 2 ou 3; eté um número inteiro de O a 2.

22. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 20, caracterizada pelo fato de que o inibidor de CETP éou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.