BRPI0707594A2 - composÇço farmacÊutica para aerossàis com duas ou mais substÂncias ativas e pelo menos um tensoativo - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA PARA AEROSSàIS COM DUAS OU MAIS SUBSTÂNCIAS ATIVAS E PELO MENOS UM TENSOATIVO. A invenção refere-se às novas formulações farmacêuticas para aerossóis, compreendendo pelo menos dois ou mais agentes ativos e pelo menos um tensoativo e adequadas para aplicação inalatória e nasal. A invenção particularmente refere-se às preparações farmacêuticas para aerossóis de dosagem contendo propelente contendo um fluoroidrocarboneto (HFA) como propelente, as referidas preparações contendo uma combinação de agente ativo de pelo menos dois ou mais agentes, em que pelo menos um agente ativo está presente na forma dissolvida e pelo menos outro agente ativo está presente na forma de partículas suspensas junto com pelo menos um tensoativo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO FARMACÊUTICA PARA AEROSSÓIS COM DUAS OU MAIS SUBS-TÂNCIAS ATIVAS E PELO MENOS UM TENSOATIVO".
A presente invenção refere-se às novas formulações farmacêuti-cas para aerossóis com pelo menos duas ou mais substâncias ativas junta-mente com pelo menos um tensoativo para aplicação inalatória ou nasal.
Técnica Anterior
Em inaladores de dose com medidor impulsionados por prope-lente, as substâncias ativas podem ser formuladas como uma solução oususpensão. Na maioria esmagadora, formulações de aerossol para inalado-res de dose com medidor são fornecidas na forma de uma suspensão, parti-cularmente se a preparação contém mais do que uma substância ativa.Formulações de solução são utilizadas apenas em uma extensão limitada.Nestes casos, as formulações normalmente contêm apenas uma substânciaativa.
Em uma suspensão, como uma regra, a estabilidade químicadas substâncias ativas é significativamente mais alta do que na solução. A-dicionalmente, a substância ativa pode ser mais concentrada em uma sus-pensão do que em uma solução, que significa que dosagens mais altas po-dem ser obtidas com a formulação de suspensão.
Em formulações de suspensão é uma desvantagem principalque as partículas suspensas acumulam-se com o passar do tempo (por e-xemplo, no armazenamento) para formar agregados maiores mais ou menosestáveis ou flocos soltos, ou elas sedimentam ou flutuam ou, no pior caso,exibem crescimento de partícula, desse modo, seriamente prejudicando aqualidade farmacêutica do produto. O tamanho das partículas formadas ou ataxa de crescimento de partícula é influenciado pelas características de so-lução da fase líquida. Desse modo, a penetração de umidade durante o ar-mazenamento ou um aumento intencional na polaridade, por exemplo, pelaadição de co-solventes, pode ter um efeito desastroso na qualidade do pro-duto final medicinal, particularmente se as partículas suspensas tiverem e-lementos estruturais polares. Adicionando-se tensoativos é possível obterestabilização física da suspensão, reduzindo-se os efeitos prejudiciais deumidade e/ou crescimento de partícula e permitindo as partículas suspensasserem sustentadas em suspensão por muito mais tempo.
Formulações de solução são naturalmente não afetadas pelosproblemas de tamanho de partícula crescente de processos de separação talcomo sedimentação ou floculação. Entretanto, neste caso, processos de de-composição química apresentam um sério risco. Outra desvantagem é que asolubilidade limitada dos ingredientes pode prevenir a administração de altasdoses. Solventes que mostraram ser particularmente adequados no passadoincluem os clorofluorocarbonos TG 11 (triclorofluorometano), TG 12 (dicloro-difluorometano) e TG 114 (diclorotetrafluoroetano). Adicionando-se co-solventes é possível aumentar a solubilidade dos ingredientes. Da mesmaforma, em formulações de solução, medidas adicionais têm normalmenteque ser tomadas para estabilizar os componentes quimicamente dissolvidos.
Os gases propelentes utilizados até agora foram normalmenteCFCs, tal como, por exemplo, o TG 11 anteriormente mencionado. Entretan-to, quando CFCs foram associados com a destruição da camada de ozônio,sua fabricação e uso estão sendo desativados. O desejo é substituí-los pelouso de hidrocarbonetos fluorados especiais (HFA) que são menos danosos àcamada de ozônio, porém, da mesma forma têm características de soluçãocompletamente diferentes. O perfil toxicológico e propriedades físico-químicas, tal como a pressão de vapor, por exemplo, determina que HFAssão adequadas para aerossóis com medidor. Os exemplos mais promissorespresentemente são TG 134a (1,1,2,2-tetrafluoroetano) e TG 227(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano).
Para tratamento por inalação, formulações de aerossol contendodois ou mais componentes de substância ativa podem ser desejadas. Assubstâncias ativas são formuladas na concentração necessária uniforme-mente como uma solução ou uniformemente como uma suspensão, que estáfreqüentemente conectada com problemas relativos à estabilidade químicada concentração realizável das substâncias ativas individuais. Problemasmaiores surgem quando uma das substâncias ativas não pode ser suspensaou é instável em uma formulação de suspensão deste tipo ou se uma dassubstâncias ativas é quimicamente instável ou não dissolverá em uma for-mulação de solução, particularmente quando HFA é utilizado como propelen-te.
Um objetivo da invenção é, portanto, desenvolver uma formula-ção para aerossóis com medidor com duas ou mais substâncias ativas jun-tamente com pelo menos um tensoativo que supera as desvantagens men-cionadas acima.
Descrição da Invenção
Surpreendentemente, foi agora constatado que duas ou maissubstâncias ativas podem ser formuladas, juntamente com pelo menos umtensoativo, como um solvente e como uma suspensão lado a lado em umaformulação, e esta formulação tem propriedades melhoradas.
A invenção refere-se a uma preparação farmacêutica na formade formulações de aerossol estáveis com hidrocarbonetos fluorados comogás propelente, particularmente TG 134a e/ou TG 227 que consiste em duasou mais substâncias ativas, em que pelo menos uma substância ativa é for-mulada como uma solução e pelo menos uma substância ativa é formuladacomo uma suspensão e, além disso, a formulação contém pelo menos umtensoativo, para melhorar as propriedades da formulação. A preparação far-macêutica de acordo com a invenção é utilizada para tratamento por inala-ção, particularmente de doenças da cavidade oral e faríngea e das vias aé-reas, por exemplo, doenças asmáticas e COPD.
A invenção também refere-se a aerossóis com medidor que con-têm a preparação farmacêutica de acordo com a invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
Em uma modalidade, uma combinação medicinalmente útil deduas ou mais substâncias ativas juntamente com pelo menos um tensoativoé utilizada para administração por inalação ou por rotina nasal.
As substâncias farmaceuticamente ativas, formulações de subs-tância ou misturas de substâncias utilizadas podem ser quaisquer compos-tos inaláveis, tais como, por exemplo, macromoléculas inaláveis, como des-crito na EP 1 003 478. Preferivelmente, substâncias, formulações de subs-tância ou misturas de substâncias que são tomadas por inalação são utiliza-das para tratar enfermidades respiratórias.
Particularmente preferido neste contexto são as composiçõesfarmacêuticas selecionadas dentre os anticolinérgicos, betamiméticos, este-róides, inibidores de fosfodiesterase IV, antagonistas de LTD4e inibidores deEGFR-cinase, antialérgicos, derivados de alcalóide do ergot, triptanos, anta-gonistas de CGRP, inibidores de fosfodiesterase V, e combinações de subs-tâncias ativas deste tipo, por exemplo, betamiméticos mais anticolinérgicosou betamiméticos mais antialérgicos. No caso de combinações, pelo menosuma das substâncias ativas contém água quimicamente ligada. Substânciasativas contendo anticolinérgicos são preferivelmente utilizadas, como mono-preparações ou na forma de preparações combinadas.
Os seguintes são exemplos específicos dos ingredientes ativosou os sais destes:
Anticolinérgicoss a ser utilizados são preferivelmente seleciona-dos dentre brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, brometo de flutrópio,brometo de ipratrópio, sais de glicopirrônio, cloreto de tróspio, tolterodina,metobrometo de 2,2-difenilpropionato de tropenol, metobrometo de 2,2-difenilpropionato de escopina, metobrometo de 2-fluoro-2,2-difenilacetato deescopina, metobrometo de 2-fluoro-2,2-difenilacetato de tropenol, metobro-meto de 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilato de tropenol, metobrometo de 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilato de escopina, metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato detropenol, metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato de escopina, metobrometode 3,3'-difluorobenzilato de tropenol, metobrometo de 3,3'-difluorobenzilatode escopina, metobrometo de 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de tropenol,metobrometo de 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato de tropenol, metobrometo de9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de escopina, metobrometo de 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato de escopina, metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de tropenol, metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato deescopina, metobrometo de benzilato de ciclopropiltropina, metobrometo de2,2-difenilpropionato de ciclopropiltropina, metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobrometo de benzilato deciclopropiltropina, metobrometo de 2,2-difenilpropionato de ciclopropiltropina,metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, meto-brometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobrometode 9-metil-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobrometo de 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato de metil ciclopropiltropina, metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de tropenol, metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de escopina, metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato detropenol, metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de escopina, meto-brometo de 9-etil-xanteno-9-carboxilato de tropenol, metobrometo de 9-difluorometil-xanteno-9-carboxilato de tropenol e metobrometo de 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxilato de escopina, opcionalmente na forma dosracematos, enantiômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente naforma dos solvatos e/ou hidratos destes.
Betamiméticos que podem ser utilizados são preferivelmenteselecionados dentre albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol,clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, indacaterol, isoeta-rina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol,orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol,salmefamol, soterenote, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil] sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(1 -hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol e 1 -(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, opcionalmente na forma doracematos, enantiômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente naforma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatose/ou hidratos destes.
Esteróides que podem ser utilizados são preferivelmente sele-cionados dentre prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, RPR-106541, flunisolida, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona,mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, (S)-fluorometil 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotionato, (S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il)6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-17a-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotionato e etiprednol-dicloroacetato (BNP-166), opcionalmen-te na forma de racematos, enantiômeros ou diastereômeros destes e opcio-nalmente na forma dos sais e derivados destes, dos solvatos e/ou hidratosdestes.
Inibidores de PDE IV que podem ser utilizados são preferivel-mente selecionados dentre emprofilina, teofilina, roflumilaste, ariflo (cilomi-laste), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-ÍS.õ-dicloro-l-oxo-piridin^-iO^-difluorometóxi-S-ciclopropilmetoxibenzamida, NCS-613, pumafentina, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metóxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-Ν,Ν-diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1 -(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureído]benzil)-2-pirrolidona, cis[ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)cicloexano-1-carboxílico], 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1 -ol], (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato, (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato, CDP840, Bay-198004,D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, arofilina, atizoram, V-11294A, CI-1018,CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4 c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4 c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômerosdestes e opcionalmente na forma do sal de adição de ácido farmacologica-mente aceitável, solvatos e/ou hidratos destes.
Antagonistas de LTD4 que podem ser utilizados são preferivel-mente selecionados dentre montelucaste, ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético, ácido 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)-metil)ciclopropano-acético, pranlucaste, zafirlucaste, ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 e L-733321, opcionalmente naforma do racematos, enantiômeros ou diastereômeros destes, opcionalmen-te na forma do sal de adição ácido farmacologicamente aceitável destes eopcionalmente na forma dos sais e derivados destes, solvatos e/ou hidratosdestes.
Inibidores de EGFR-cinase que podem ser utilizados são preferi-velmente selecionados dentre cetuximabe, trastuzumabe, ABX-EGF, MabICR-62, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amÍno]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2 oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetraidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetraidrofuran-2-il)metóxl·quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirro!o[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-44luoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1 -(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolin4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]^iperidin-4-ilóxQ7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil^iperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 -etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazoli 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, opcionalmentena forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros destes, opcio-nalmente na forma do sal de adição de ácido farmacologicamente aceitáveldestes, dos solvatos e/ou hidratos destes.
Por sais de adição ácido com ácidos farmacologicamente acei-táveis que os compostos podem ser capazes de formar são pretendidos, porexemplo, sais selecionados dentre o cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidros-sulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hi-droacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-xalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferi-velmente, o cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumaratoe hidrometanossulfonato.
Exemplos de antialérgicos são: cromoglicato dissódico, nedo-cromila.
Exemplos de alcalóides do ergot são: diidroergotamina, ergota-mina.
Exemplos de substâncias adequadas para inalação incluem me-dicamentos, formulações de medicamento e misturas contendo as substân-cias ativas mencionadas acima, e os sais e ésteres destes e combinaçõesdestas substâncias ativas, sais e ésteres.
Cujas substâncias ativas mencionadas acima são formuladascomo uma solução e que como uma suspensão na preparação de acordocom a invenção depende das combinações particulares de substâncias ati-vas e podem ser determinadas relativamente rapidamente por experiênciascom suspensão e solução.
Em uma modalidade preferida, uma ou mais das seguintes subs-tâncias ativas são suspensas: budesonida, ácido cromoglícico, nedocromila,reproterol e/ou salbutamol (albuterol) ou ésteres, sais e/ou solvatos deriva-dos destes compostos e uma ou mais das seguintes substâncias são dissol-vidas: beclometasona, fenoterol, brometo de ipratrópio, orciprenalina e/oubrometo de oxitrópio, N-((2,2-dimetil-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-il]metil]-N-hidróxi-acetamida ou ésteres, sais e/ou deriva-dos de solvatos destes compostos. Modalidades contendo duas substânciasativas diferentes são preferidas.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica contém uma combi-nação de substâncias ativas selecionadas dentre os seguintes: beclometa-sona, budesonida, ácido cromoglícico, fenoterol, flunisolida, fluticasona, ipra-trópio, nedocromila, orciprenalina, brometo de oxitrópio, reproterol, salbuta-mol, salmeterol (albuterol), terbutalina, N-((2,2-dimetil-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-il]metil]-N-hidróxi-acetamida, os éste-res, sais e/ou solvatos destes.Uma modalidade particularmente preferida da preparação far-macêutica contém monoidrato de brometo de ipratrópio dissolvido, particu-larmente em combinação com sulfato de salbutamol (sulfato de albuterol)como uma substância ativa suspensa.
Em todas as modalidades, as substâncias ativas são utilizadasem uma quantidade terapeuticamente eficaz, isto é, em uma quantidade quepode fornecer tratamento bem-sucedido. A concentração das substânciasativas e o volume liberado por jato de spray são ajustados de forma que umou apenas alguns jatos de spray libere(m) a quantidade recomendada oumedicinalmente necessária da substância ativa em questão.
Uma modalidade refere-se às formulações em que as partículassuspensas são estabilizadas pela adição de tensoativos. Isto tem a vanta-gem que o tamanho de partícula permanece farmaceuticamente estável eaceitável mesmo durante períodos prolongados, por exemplo, durante o ar-mazenamento. Tamanhos de partícula de até 20 μηι são preferidos, enquan-to tamanhos de partícula entre 5 e 15 μιτι são particularmente preferidos, emais favoravelmente não excede 10 μηι. A vantagem destes tamanhos departículas é que as partículas são pequenas o suficiente para penetrar pro-fundamente nos pulmões, porém, não tão pequenas para ser respiradas no-vãmente com o ar trocado.
Tensoativos adequados incluem todas as substâncias farmaco-Iogicamente aceitáveis que têm um grupo hidrocarboneto lipofílico e um oumais grupo(s) hidrofílico(s) funcional(ais). Particularmente adequado são C5.álcoois graxos, C5.2o ácidos graxos, C5.2o ésteres de ácidos graxos, Ieciti-25 na, glicerídeos, propilenoglicolésteres, polioxietilenos, polissorbatos, ésteresde sorbitano e/ou carboidratos. C5-20 ácidos graxos, propilenoglicoldiésterese/ou triglicerídeos e/ou sorbitanos de C5-20 ácidos graxos são preferidos, en-quanto sais de sódio ou potássio de um C5-20 ácido graxo, um ácido oléico emono-, di- ou trioleatos de sorbitano, uma polivinilpirrolidona, um álcool poli-vinílico, um éster de polioxietilenossorbitano, um éster de polioxietilenoglice-rol, um éster de ácido graxo de polioxietileno, um éster de ácido graxo depolioxipropileno, um copolímero de bloco de polioxietileno/polioxipropileno,um alquilpoliglicosídeo, um cloreto de benzalcônio e/ou um cloreto de cetilpi-ridínio são particularmente preferidos.
Mais particularmente preferidos são polivinilpirrolidona K25 (Po-vidone 25®), monolaurato de polioxietileno-20-sorbitano, trioleato de polioxi-etilenoglicerol ou uma combinação destes tensoativos. Particularmente pre-ferido de acordo com a invenção são monolaurato de polioxietileno-20-sorbitano e trioleato de polioxietilenoglicerol que estão no mercado e obtení-veis sob as marcas registradas Tween®20 e Tagat®TO V.
Os tensoativos estão preferivelmente presentes nas formulaçõesde acordo com a invenção em uma concentração de 0,001 a 5% (m/m), par-ticularmente preferivelmente de 0,01 a 3% (m/m).
Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, umou mais, preferivelmente um, dos tensoativos mencionados acima estão pre-sentes em uma concentração de 0,02 a 0,2% (m/m), preferivelmente de 0,05a 0,15% (m/m), particularmente 0,1% (m/m).
Em outra modalidade alternativa preferida da invenção, um oumais, preferivelmente um, dos tensoativos mencionados acima estão pre-sentes em uma concentração de 0,3 a 2,5% (m/m), preferivelmente 0,4 a 2%(m/m), particularmente preferivelmente 0,5 a 1,5% (m/m), mais preferivel-mente 0,75 a 1,25% (m/m), particularmente 1,0% (m/m).
Uma outra vantagem dos referidos tensoativos é que eles po-dem da mesma forma ser utilizados como lubrificantes de válvula. Do mes-mo, uma modalidade refere-se às formulações em que os referidos tensoati-vos são adicionados como lubrificantes de válvula.
Em outra modalidade, a solubilidade da(s) substância(s) ativa(s)a ser(em) dissolvida(s) é aumentada pela adição de co-solventes. Isto tem avantagem que a(s) substância(s) ativa(s) a ser dissolvida(s) pode(m) serformulada(s) em uma concentração mais alta. A adição de co-solventes nãodeve fazer com que a fase líquida exceda o limiar de polaridade crítico ante-riormente citado, em que uma das desvantagens descritas acima ocorre àspartículas suspensas de substância ativa.
Co-solventes adequados são álcoois farmacologicamente acei-táveis tal como etanol, ésteres ou água ou misturas destes; etanol é preferi-do. A concentração do co-solvente com base na formulação como um todopode ser 0,0001 a 50% (m/m), preferivelmente 0,01 a 25% (m/m). Em umamodalidade preferida, a concentração de co-solvente é 1 a 20% (m/m), pre-ferivelmente 5 a 15% (m/m). Mais particularmente preferidas são aquelasformulações de acordo com a invenção em que a concentração de co-solvente é 8 a 12% (m/m), particularmente 10% (m/m).
As concentrações especificadas dentro do escopo da presenteinvenção são sempre porcentagem em massa [% em m/m] com base namassa da formulação como um todo.
Em outra modalidade, outros gases de propelente comuns sãoadicionados ao gás propelente de HFA. Tais gases propelentes adicionadospodem ser, além de outros hidrocarbonetos fluorados, hidrocarbonetos infe-riores saturados tal como propano, butano, isobutano ou pentano, contantoque a mistura seja farmacologicamente segura.
Em uma modalidade, estabilizadores são adicionados à formula-ção, vantajosamente afetando a estabilidade farmacêutica das substânciasativas mesmo durante períodos longos, por exemplo, durante o armazena-mento. No contexto da invenção, o termo estabilizadores denotam substân-cias que estendem a durabilidade e vida útil da preparação farmacêuticaprevenindo-se ou atrasando-se mudanças químicas aos ingredientes indivi-duais, particularmente as substâncias ativas, porém, da mesma forma, osoutros aditivos, por exemplo, como um resultado de reações secundárias oudegradação, ou prevenindo contaminação biológica. Neste sentido, estabili-zadores preferidos são aqueles que afetam o valor de pH da fase líquida, talcomo por exemplo, ácidos e/ou os sais destes. Ácidos particularmente ade-quados são ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico,ácido ascórbico, ácido cítrico e os sais destes. Exemplos de bactericidasadequados, fungicidas, etc. incluem cloreto de benzalcônio e tetraacetato deetilenodiamina. Ácido cítrico é mais preferido. A concentração dos estabili-zadores mencionados acima está preferivelmente na faixa de 0,0001 a0,02% (m/m), preferivelmente na faixa de 0,0005 a 0,01% (m/m). Formula-ções particularmente preferidas de acordo com a invenção contêm os estabi-lizadores mencionados acima em uma concentração de 0,001 a 0,008%(m/m), enquanto um teor de 0,002 a 0,006% (m/m), particularmente cerca de0.004% (m/m) é particularmente importante de acordo com a invenção.
Uma modalidade particularmente preferida compreende sulfatode salbutamol suspenso (sulfato de albuterol), brometo de ipratrópio dissol-vido, etanol como co-solvente e ácido cítrico como estabilizador. Estas for-mulações particularmente preferidas de acordo com a invenção preferivel-mente contêm a substância ativa, sulfato de salbutamol em uma concentra-ção de 0,1 a 0,3% (m/m), particularmente preferivelmente 0,15 a 0,25%(m/m), mais preferivelmente 0,18 a 0,22% (m/m). Estas formulações particu-larmente preferidas de acordo com a invenção, da mesma forma, contêmmonoidrato de brometo de ipratrópio em uma concentração de preferivel-mente 0,02 a 0,05% (m/m), particularmente preferivelmente 0,03 a 0,04%(m/m). Particularmente preferidas são aquelas composições de acordo coma invenção, em que a relação das concentrações mencionadas acima dasduas substâncias ativas sulfato de salbutamol e monoidrato de brometo deipratrópio está na faixa de 5 : 1 a 6 : 1, particularmente preferivelmente nafaixa de 5,5 : 1 a 5,9 : 1. Composições de acordo com a invenção em que arelação das concentrações das duas substâncias ativas, sulfato de salbuta-mol e monoidrato de brometo de ipratrópio está na faixa de 5,60 :1a 5,85 :1, particularmente em uma faixa de 5,70 : 1 a 5,80 : 1 são particularmentepreferidas.
Em todas as modalidades, as formulações são transferidas emrecipientes de metal adequados para aerossóis com medidor: os recipientesde metal são selados com válvulas de medição adequadas. Exemplos derecipientes de metal adequados incluem latas de uma peça de aço inoxidá-vel (DIN 1,4539) feitas por Presspart Manufacturing Ltd., Blackburn UK, comum volume nominal de 17 ml. Válvulas de medição adequadas incluem, porexemplo, BK 357 ou BK 361 feitas por Bespak Europe Ltd., King1S Lynn, UK.
O aerossol com medidor de acordo com a invenção preferivel-mente contém uma preparação farmacêutica contendo uma combinação desubstâncias ativas selecionadas a partir do seguinte grupo: beclometasona,budesonida, ácido cromoglícico, fenoterol, flunisolida, fluticasona, ipratrópio,nedocromila, orciprenalina, brometo de oxitrópio, reproterol, salbutamol,salmeterol (albuterol), terbutalina, N-((2,2-dimetil-4-(2-oxo-2H-pÍridin-1-il)-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-il(metil(-N-hidróxi-acetamida, os ésteres,sais e/ou solvatos destes.
Mais particularmente preferivelmente, o aerossol com medidorde acordo com a invenção contém uma preparação farmacêutica que con-tém uma combinação das substâncias ativas, sulfato de salbutamol (sulfatode albuterol) e monoidrato de brometo de ipratrópio.
Exemplos
Exemplo 1:
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Exemplo 2:
<table>table see original document page 16</column></row><table>Exemplo 3:
<table>table see original document page 17</column></row><table>Exemplo 6:
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Exemplo 7:
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Exemplo 8:
<table>table see original document page 18</column></row><table>Exemplo 9:
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Exemplo 10:
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Exemplo 11:
<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>
Claims (24)
1. Preparação farmacêutica para aerossóis com medidor regula-dos por propelente tendo um hidrocarboneto fluorado (HFA) como propelen-te, que contém uma combinação de duas ou mais substâncias ativas e quesão caracterizadas pelo fato de que pelo menos uma substância ativa estápresente em forma dissolvida bem como pelo menos uma outra substânciaativa na forma de partículas suspensas juntamente com pelo menos um ten-soativo.
2. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a combinação de substância ativa consisteem duas substâncias ativas.
3. Preparação farmacêutica, de acordo com um dentre as reivin-dicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o propelente é TG 134ae/ou TG 227.
4. Preparação farmacêutica, de acordo com um dentre as reivin-dicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a preparação contém umco-so Ive nte.
5. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que o co-solvente contém um ou mais álcooisfarmacologicamente aceitáveis, um éster farmacologicamente aceitável, á-gua ou misturas destes.
6. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que o co-solvente é etanol.
7. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, 5ou 6, caracterizada pelo fato de que o co-solvente está presente em umaconcentração de 0,0001 a 50% (m/m) com base na formulação como umtodo.
8. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que o co-solvente está presente em uma concen-tração de 5 a 15% (m/m), preferivelmente 8 a 12% (m/m) com base na for-mulação como um todo.
9. Preparação farmacêutica, de acordo com uma dentre as rei-vindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a preparação é estabiliza-da por um estabilizador.
10. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que o estabilizador contém um ou mais ácido(s)e/ou sal(s) deste(s).
11. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que o estabilizador ou estabilizadores contém,ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido ascórbi-co, ácido cítrico, cloreto de benzalcônio e/ou tetraacetato de etilenodiaminae/ou um sal deste(s).
12. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que o estabilizador é ácido cítrico.
13. Preparação farmacêutica, de acordo com uma dentre as rei-vindicações 9, 10, 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que o estabilizadorestá presente em uma concentração de 0,0001 a 0,02% (m/m), preferivel-mente 0,0005 a 0,01% (m/m) com base na formulação como um todo.
14. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de que o estabilizador está presente em uma concen-tração de 0,0001 a 0,008% (m/m), preferivelmente 0,002 a 0,006% (m/m)com base na formulação como um todo.
15. Preparação farmacêutica, de acordo com uma dentre as rei-vindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a preparação contém pelomenos um tensoativo.
16. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de que o tensoativo é um sal de sódio ou potássio deum C5-20 ácido graxo, um ácido oléico, uma polivinilpirrolidona, um álcoolpolivinílico, um éster de polioxietilenossorbitano, um éster de polioxietileno-glicerol, um éster de ácido graxo de polioxietileno, um éster de ácido graxode polioxipropileno, um copolímero de bloco de polioxietile-no/polioxipropileno, um alquilpoliglicosídeo, um cloreto de benzalcônio e/ouum cloreto de cetilpiridínio ou uma combinação destes tensoativos.
17. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de que o tensoativo é polivinilpirrolidona K25, mono-Iaurato de polioxietileno-20-sorbitano ou trioleato de polioxietilenoglicerol ouuma combinação destes tensoativos.
18. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15,-16 ou 17, caracterizada pelo fato de que o tensoativo está presente em umaconcentração de entre 0,001 e 5% (m/m), preferivelmente entre 0,01 a 3% (m/m).
19. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18,caracterizada pelo fato de que o tensoativo está presente em uma concen-tração dentre 0,02 a 0,2% (m/m), preferivelmente dentre 0,05 a 0,15% (m/m).
20. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18,caracterizada pelo fato de que o tensoativo está presente em uma concen-tração de 0,3 a 2,5% (m/m), preferivelmente 0,4 a 2% (m/m), particularmentepreferivelmente 0,5 a 1,5% (m/m), mais preferivelmente 0,75 a 1,25% (m/m).
21. Preparação farmacêutica, de acordo com uma dentre as rei-vindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a combinação desubstância ativa contém uma ou mais substâncias ativas selecionadas den-tre os anticolinérgicos, betamiméticos, ésteróides, inibidores de fosfodieste-rase IV, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR-cinase, antialérgicos,derivados de alcalóide do ergot, triptanos, antagonistas de CGRP e inibido-res de fosfodiesterase V.
22. Preparação farmacêutica, de acordo com uma dentre as rei-vindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a combinação desubstância ativa contém beclometasona, budesonida, ácido cromoglícico,fenoterol, flunisolida, fluticasona, ipratrópio, nedocromila, orciprenalina, bro-meto de oxitrópio, reproterol, salbutamol, salmeterol (albuterol), terbutalina,N-((2,2-dimetil-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-il(metil(-N-hidróxi-acetamida, os ésteres, sais e/ou solvatos destes.
23. Preparação farmacêutica, de acordo com uma dentre as rei-vindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que contém a combinaçãode substância ativa, sulfato de salbutamol (sulfato de albuterol) e monoidratode brometo de ipratrópio.
24. Aerossóis com medidor contendo uma preparação farmacêu-tica como definida em uma dentre as reivindicações anteriores 1-23.
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| US6423298B2 (en) * | 1998-06-18 | 2002-07-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |
| US6352152B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-05 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
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| GB0207899D0 (en) * | 2002-04-05 | 2002-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Formoterol and cielesonide aerosol formulations |
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| EA009087B1 (ru) * | 2003-03-20 | 2007-10-26 | Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. | Состав для ингалятора, выдающего мерную дозу препарата, с использованием гидрофторалканов в качестве пропеллентов |
| US20050191246A1 (en) * | 2003-12-13 | 2005-09-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powders comprising low molecular dextran and methods of producing those powders |
| US20050239778A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases |
| US7723306B2 (en) * | 2004-05-10 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation |
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