BRPI0707629A2 - derivados de piperidina como antagonistas do receptor de cxcr3 - Google Patents

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Erwin Coesemans
Lommen Guy Rosalia Eugeen Van
Jean-Pierre Andre Marc Bongartz
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

DERIVADOS DE PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE CXCR3. A presente invenção se refere a um composto de fórmula (I), N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma arma estereoquimicamente isomérica do mesmo ou um solvato do mesmo,onde X representa N ou CH; Y representa uma ligação direta, CH~2~-C(=O),) onde o CH~2~ é fixado ao N do anel de piperidina, C(=O) ou S(=O)~p~; p representa um inteiro de valor 1 ou 2; R^1^ representa CH(R^4^)-arila ou CH(R^4^)-heteroarila; R^2^ representa aril^2^ ou heteroarila; R^3^ representa hidrogênio, C~1-6~alquila, polihaloC~1-6~alquila, C~1-6~alquilóxi, aril^1^, aryl^1^-NH-, heteroarila, heteroaril-NH-, C~3-7~cicloalquila, amino ou mono ou di(C~1-4~alquil)amino. A presente ivenção também se refere ao uso de um composto de fórmula (1) para a fabricação de um medicamento, para prevenção ou tratamento de uma doença mediada através da ativação do receptor CXCR3, ao processo de preparação dos compostos de fórmula (1) e a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE CXCR3".
Campo da Invenção
A presente invenção concerne derivados de piperidina tendopropriedades antagonísticas do receptor de CXCR3. A invenção se refereainda a métodos para sua preparação e a composições farmacêuticas com-preendendo os mesmos. A invenção também se refere ao uso dos ditoscompostos para a fabricação de um medicamento para prevenção ou o tra-tamento de uma doença mediada através da ativação do receptor de CX-CR3.
Estado da Técnica
A Patente U.S. No. 3.125.578 descreve derivados de 2,6-dioxo-piperidina tendo atividade anticolinérgica.
O documento de patente WO 95/11234 concerne N-derivados dedexetimida adequados para estudos de PET e estudos de SPECT de recepto-res muscarínicos.
Descrição da Invenção
Os compostos da presente invenção diferem dos compostos doestado da técnica quanto à estrutura, à atividade farmacológica e/ou potên-cia farmacológica.
Um aspecto da presente invenção se refere a um composto defórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo ou um solvato domesmo, em que:
- X representa N ou CH;
- Y representa uma ligação direta, CH2-C(=0), onde o CH2 é fixadoao N do anel de piperidina, C(=0) ou S(=0)p;
-ρ representa um inteiro de valor 1 ou 2;
-R1 representa CH(R4)-arila ou CH(R4)-heteroarila;
-R2 representa aril2 ou heteroarila;
-R3 representa hidrogênio, Ci-6alquila, polihaloCi-6alquila, Cv6alquilóxi, aril1, aril1-NH-, heteroarila, heteroaril-NH-, C3-7cicÍoaÍquila, amino oumono ou di(Ci-4alquil)amino;
-R4 representa hidrogênio ou Ci-4alquila;
-R5 e R6, cada qual independentemente, representa hidrogênio,ou Ci-6alquila opcionalmente substituído por hidroxila; ou
-R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados, formam um heterocíclico monocíclico selecionado de piperidinila,piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, cada um desses ditos anéis sendoopcionalmente substituído por Ci-4alquila;
- arila representa naftila não-substituído; ou fenila ou naftila, ca-da de ditas fenila ou naftila substituída por pelo menos um substituinte, emparticular, um, dois ou três substituintes, cada substituinte sendo indepen-dentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6al-quiloxicarbonila, Ci-6alquilcarboniloxi, Ci-6alquiltio, polihaloCi-6alquila, poliha-loCi-ealquilóxi, ciano, nitro, carbóxi, IHO-SO2-, Ci^aIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-,amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino, Ci-4alquilcarbonilamino, aril1, aril1Ci-4alquilóxi, aril1oxi, ou aril1C(=0)-;
-aril1 representa fenila ou fenila substituído por 1, 2 ou 3 substi-tuintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de halo,hidroxila, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarboniloxi,C1-6alquiltio, polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carbóxi,aminocarbonila, mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonila, amino, ou mono- oudi(Ci-4alquil)amino;
-aril2 representa fenila ou naftila, cada dos ditos anéis sendoopcionalmente substituído por pelo menos um substituinte, em particular,um, dois ou três substituintes, cada substituinte sendo independentementeselecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbo-nila, Ci.6alquilcarboniloxi, Ci-6alquiltio, polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alqui-lóxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-, Ci^aIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino,mono- ou di(Ci-4alquil)amino, C1^alquilcarbonilamino, aril1, aril1Ci-4alquilóxi,aril1oxi, ou aril1C(=0)-;
- heteroarila representa um heterocíclico monocíclico seleciona-do de pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila,tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila,tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila, piperazini-Ia1 morfolinila, tiomorfolinila; ou um heterocíclico bicíclico selecionado de in-dolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, benzofuranila, benzotienila, indazoli-Ia1 benzimidazolila, benztiazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinoli-nila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, pteridinila,benzoxadiazolila, benzoxazolila, benztiazolila, cada desses ditos heterocícli-cos monocíclicos ou bicíclicos sendo opcionalmente substituído por pelomenos um substituinte, em particular, um, dois ou três substituintes, cadasubstituinte sendo independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci^al-quila, Ci.6alquilóxi, Ci-6alquilóxicarbonila, Ci-6alquilcarboniloxi, Ci-6alquiltio,polihaloCi.6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-, C^al-quil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci.4alquil)amino ou Ci-4alquil-carbonilamino.
A presente invenção também se refere ao uso de um compostode fórmula (I) para a fabricação de um medicamento, para prevenção ou tra-tamento de uma doença mediada através da ativação do receptor de CX-CR3, em particular, para o tratamento de uma doença mediada através daativação do receptor de CXCR3, mais particularmente, para prevenção outratamento de uma doença inflamatória, ainda mais particularmente, para otratamento de uma doença inflamatória.
Conforme usado anteriormente ou a seguir, Ci-4alquila como umgrupo ou parte de um grupo, define radicais de hidrocarboneto saturado, decadeia reta ou ramificada, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, me-tila, etila, propila, 1-metiletila, butila; Ci-6alquila como um grupo ou parte deum grupo define radicais de hidrocarboneto saturado, de cadeia reta ou ra-mificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como, o grupo definido paraC1-4alquila e pentila, hexila, 2-metilbutila e equivalentes; C3-7cicloalquila égenérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.
Conforme usado anteriormente, o termo (=0) forma uma porçãocarbonila quando fixado a um átomo de carbono, uma porção sulfóxidoquando fixado a um átomo de enxofre e uma porção sulfonila quando doisdos ditos termos são fixados a um átomo de enxofre.
O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo. Confor-me usado anteriormente ou a seguir, polihaloCi-6alquila como um grupo ouparte de um grupo é definido como Ci-6alquila mono- ou polihalo-substituído,por exemplo, metil substituído por um ou mais átomos de flúor, por exemplo,difluorometila ou trifluorometila, 1,1-difluoroetila e equivalentes. No caso demais de um átomo de halogênio ser fixado a um grupo Ci-6alquila, dentro dadefinição de polihaloCi-6alquila, eles podem ser idênticos ou diferentes.
O termo heteroarila, por exemplo, na definição de R1 ou R2, sig-nifica incluir todas as possíveis formas isoméricas dos heterocíclicos, porexemplo, pirrolila, compreende 1 H-pirrolila e 2H-pirrolila.
Os termos arila, aril1, aril2 ou heteroarila listados nas definiçõesdos substituintes dos compostos de fórmula (I), (ver, por exemplo, R1, R2 eR3), conforme mencionado anteriormente ou a seguir, podem ser fixados aorestante da molécula de fórmula (I) através de qualquer carbono ou heteroá-tomo do anel, conforme apropriado, caso não especificado de outro modo.Assim, por exemplo, quando heteroarila é piridila, pode ser, por exemplo, 3-piridila ou 4-piridila.
Quando qualquer variável ocorrer mais de uma vez em qualquerconstituinte, cada definição é independente.
Para uso terapêutico, os sais dos compostos de fórmula (I) sãoaqueles em que o íon de carga contrária é farmaceuticamente aceitável. En-tretanto, os sais de ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitá-veis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purifica-ção de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, farmaceu-ticamente aceitáveis ou não, são incluídos dentro do escopo da presenteinvenção.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis conforme mencionadoanteriormente ou a seguir, significam compreender as formas de sal de adi-ção de ácido não-tóxico e terapeuticamente ativo, que os compostos de fór-mula (I) são capazes de formar. Este último pode ser convenientemente ob-tido mediante tratamento da forma de base com os ácidos apropriados, co-mo os ácidos inorgânicos, por exemplo, os ácidos hidroálicos, por exemplo,ácido clorídrico, ácido bromídrico e equivalentes; ácido sulfúrico. Ácido nítri-co; ácido fosfórico e equivalentes; ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácidoacético, propanóico, ácido hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropa-nóico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácidofumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido 2-hidróxi-1,2,3-propanotricar-boxílico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenos-sulfônico, ácido 4-metilbenzenossulfônico, ácido cicloexanossulfônico, ácido2-hidroxibenzóico, ácido 4-amino-2-hidroxibenzóico e ácidos equivalentes.De modo inverso, a forma de sal pode ser convertida mediante tratamentocom álcali na forma de base livre.
Os compostos de fórmula (I) contendo prótons acídicos podemser convertidos nas suas formas de sal de adição de metal ou amina não-tóxicas e terapeuticamente ativas mediante tratamento com apropriadas ba-ses orgânicas e inorgânicas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, comomencionado anteriormente ou a seguir, também têm o significado de com-preender as formas de sal de adição de metal ou amina não-tóxicas e tera-peuticamente ativas (formas de sal de adição de base) que os compostos defórmula (I) são capazes de formar. As formas de sal de adição de base a-propriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metalalcalino e metal alcalino terroso, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potás-sio, magnésio, cálcio e equivalentes, sais de bases orgânicas, por exemplo,de aminas alifáticas e aromáticas, primárias, secundárias e terciárias, taiscomo, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômerosde butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diiso-propilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina,trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina,benzatina, /V-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol,sais de hidrabamina, e sais com aminoácidos, tais como, por exemplo, argi-nina, Iisina e equivalentes. De modo inverso, a forma de sal pode ser conver-tida mediante tratamento com ácido dentro da forma de ácido livre.
O termo sal também compreende os sais de amônio quaternário(aminas quaternárias), que os compostos de fórmula (I) são capazes deformar, mediante reação entre um nitrogênio básico de um composto defórmula (I) e um apropriado agente de quaternização, tal como, por exemplo,um Ci-6alquilalogeneto opcionalmente substituído, arilalogeneto, Ci-6 alquil-carbonilalogeneto, arilcarbonilalogeneto ou arilCi-6alquilalogeneto, por e-xemplo, iodeto de metila ou iodeto de benzila. Outros reagentes com satisfa-tórios grupos de saída podem também ser usados, tais como, por exemplo,C1-6alquil trifluorometanossulfonatos, Ci-ealquilmetanossulfonatos, e Ci-6 al-quil-p-toluenossulfonatos. Uma amina quaternária possui um átomo de nitro-gênio carregado positivamente. íons de carga contrária farmaceuticamenteaceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfa-to, sulfonato. O íon de carga contrária pode ser introduzido usando resinastrocadoras de íons.
O termo solvato compreende os hidratos e as formas de adiçãode solvente que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exem-plos de tais formas são, por exemplo, os hidratos, os alcoolatos e equivalentes.
As formas de N-óxido dos presentes compostos significam com-preender os compostos de fórmula (I)1 onde um ou diversos átomos de nitro-gênio terciário são oxidados para a chamada forma de N-óxido.
Deverá ser observado que alguns dos compostos de fórmula (I)e seus N-óxidos, sais e solvatos podem conter um ou mais centros de quira-Iidade e existem como formas estereoquimicamente isorfiéricas.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" conformeusado anteriormente e a seguir, define todas as possíveis formas estereoi-soméricas que os compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais, solvatosou derivados fisiologicamente possíveis podem possuir. A menos que deoutro modo indicado, a designação química dos compostos indica a misturade todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas , ditas mistu-ras contendo todos os diastereômeros e enantiômeros de estrutura molecu-lar básica, assim como, cada das formas isoméricas individuais de fórmula(I) e seus N-óxidos, sais ou solvatos, substancialmente livres, isto é, associ-adas com menos de 10%, preferivelmente, menos de 5%, em particular, me-nos de 2% e mais ainda preferivelmente, menos de 1% dos outros isômeros.Assim, quando um composto de fórmula (I) é, por exemplo, especificadocomo (R), isso significa que o composto é substancialmente isento do isôme-ro (S). Quando um composto de fórmula (I) é especificado como (R,S), issosignifica que o composto é uma mistura, em particular, uma mistura racêmi-ca, dos isômeros (R) e (S). Em particular, centros estereogênicos podemapresentar a configuração R- ou S-; os substituintes nos radicais saturados(parcialmente) cíclicos bivalentes podem apresentar a configuração eis- outrans-. Os compostos que contêm duplas ligações podem apresentar umaestereoquímica E (entgegen) ou Z (zuzammen) na dita dupla ligação. Ostermos eis, trans, R, S, E e Z são bem conhecidos para um especialista ver-sado na técnica. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostosde fórmula (I) são obviamente idealizadas para serem abrangidas dentro doescopo da presente invenção.
De acordo com convenções da nomenclatura CAS, quando doiscentros estereogênicos de configuração absolutamente conhecida estãopresentes em uma molécula, é atribuído um descritor R ou S (baseado na regra de seqüência de Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quirálico de núme-ro mais baixo, o centro de referência. A configuração do segundo centro es-tereogênico é indicada usando descritores relativos [R*,R*] ou [R*,S*\, ondeo primeiro R* é sempre especificado como o centro de referência e [R*,R*\indica centros com a mesma quiralidade e [f?*,S*] indica centros de quirali-dade diferente. Por exemplo, se o centro quirálico de mais baixo número namolécula apresentar uma configuração S e o segundo centro for R, o descri-tor estéreo será especificado como S-[R*,Si]. Se "a" e "β" forem usados, aposição do substituinte de mais alta prioridade no átomo de carbono assimé-trico no sistema de anel tendo o mais baixo número de anel, é arbitrariamen-te sempre na posição "a" do plano médio determinado pelo sistema de anel.A posição do substituinte de mais alta prioridade no outro átomo de carbonoassimétrico no sistema de anel em relação à posição do substituinte de maisalta prioridade no átomo de referência é denominada de "a" se ele se encon-trar no mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anel ou de"β" se estiver no outro lado do plano médio determinado pelo sistema de a-nel.
Os compostos de fórmula (I) podem ser sintetizados na forma demisturas racêmicas de enantiômeros, que podem ser separados entre si se-gundo procedimentos de decomposição conhecidos na técnica. Os compos-tos racêmicos de fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentesformas de sal diastereomérico mediante reação com um adequado ácidoquirálico. As ditas formas de sal diastereoméricas são subseqüentementeseparadas, por exemplo, mediante cristalização seletiva ou fracionária e osenantiômeros são liberados através de álcali. Uma maneira alternativa deseparação das formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolveo procedimento de cromatografia líquida, usando uma fase quirálica estacio-nária. As ditas formas isoméricas estereoquimicamente puras podem tam-bém ser derivadas das correspondentes formas isoméricas estereoquimica-mente puras dos apropriados materiais de partida, desde que a reação ocor-ra estereoespecificamente. Preferivelmente, se for desejado um estereoisô-mero específico, o dito composto será sintetizado por métodos estereoespe-cíficos de separação. Esses métodos, vantajosamente, irão empregar mate-riais de partida enantiomericamente puros.
Alguns dos compostos de fórmula (I) podem também existir nasua forma tautomérica. Essas formas, embora não explicitamente indicadasna fórmula (I) acima, são idealizadas de serem incluídas dentro do escopoda presente invenção.
O escopo da presente invenção também inclui todas as possí-veis formas polimórficas que os compostos de fórmula (I) são capazes deformar.
Sempre que usado daqui em diante, o termo "compostos de fór-mula (1)" ou qualquer subgrupo do mesmo significa também incluir suas for-mas de N-óxido, seus sais, suas formas estereoquimicamente isoméricas eseus solvatos. De especial interesse, são aqueles compostos de fórmula (I)que são estereoquimicamente puros.
Conforme foi usado anteriormente ou será usado daqui em dian-te, que os substituintes podem ser selecionados individualmente e indepen-dentemente de uma lista de numerosas definições, todas essas possíveiscombinações sãò idealizadas como sendo quimicamente possíveis.
Uma primeira modalidade de interesse da presente invenção serefere aos compostos de fórmula (I), em que:
- X representa N ou CH;
- Y representa C(=0) ou S(=0)p;
- p representa um inteiro de valor 1 ou 2;
- R1 representa CH(R4)-arila ou CH(R4)-heteroarila;
-R2 representa aril2 ou heteroarila;
- R3 representa hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, aril1, aril1-NH-, amino ou mono ou di(Ci-4alquil)amino;
- R4 representa hidrogênio ou Ci-4alquila;
- R5 e R6, cada qual independentemente, representa hidrogênio,ou Ci-6alquila opcionalmente substituído por hidroxila; ou
- R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados, formam um heterocíclico monocíclico selecionado de piperidinila,piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, cada um desses ditos anéis sendoopcionalmente substituído por Ci-4alquila;
- arila representa naftila não-substituída; ou fenila ou naftila, ca-da de ditas fenila ou naftila substituída por pelo menos um substituinte, cadasubstituinte sendo independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6al-quila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarboniloxi, Ci-6alquiltio,polihaloCi-6alquila, PolihaloCl-GaIquiIoxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-, Ci^al-quil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino, Ci-4alquil-carbonilamino, aril1, aril1Ci.4alquilóxi, aril1oxi, ou aril1C(=0)-;
- aril1 representa fenila ou fenila substituído por 1, 2 ou 3 substi-tuintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de halo,hidroxila, Ci-ealquila, Ci.6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarboniloxi,C1-6alquiltio, polihaloCi.6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carbóxi,aminocarbonila, mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonila, amino, ou mono- oudi(Ci-4alquil)amino;
- aril2 representa fenila ou naftila, cada dos ditos anéis sendoopcionalmente substituído por pelo menos um substituinte, cada substituintesendo independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarboniloxi, Ci-6alquiltio, polihaloCi.6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-,R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino, Ci-4alquilcarbonilamino,aril1, aril!Ci-4alquilóxi, aril1oxi, ou aril1C(=0)-;
- heteroarila representa um heterocíclico monocíclico seleciona-do de pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila,tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila,tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila, piperazini-la, morfolinila, tiomorfolinila; ou um heterocíclico bicíclico selecionado de in-dolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, benzofuranila, benzotienila, indazoli-Ia, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinoli-nila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, pteridinila,benzoxadiazolila, benzoxazolila, benztiazolila, cada dos ditos heterocíclicosmonocíclicos ou bicíclicos sendo opcionalmente substituído por pelo menosum substituinte, cada substituinte sendo independentemente selecionado dehalo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquilóxicarbonila, Ci-6alquilcar-boniloxi, Ci-6alquiltio, polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro,carbóxi, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino ou Ci-4alquilcarbonilamino.
Uma segunda modalidade de interesse da presente invençãosão aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos,conforme mencionado anteriormente como modalidade de interesse, onde Yrepresenta C(=0).
Uma terceira modalidade de interesse da presente invenção sãoaqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, con-forme mencionado anteriormente como modalidade de interesse, onde Yrepresenta S(=0)p, em particular, S(=0)2.
Uma quarta modalidade de interesse da presente invenção sãoaqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, con-forme mencionado anteriormente como modalidade de interesse, onde Yrepresenta CH2-C(=0).
Uma quinta modalidade de interesse da presente invenção sãoaqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, con-forme mencionado anteriormente como modalidade de interesse, onde Xrepresenta CH.
Uma sexta modalidade de interesse da presente invenção sãoaqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, con-forme mencionado anteriormente como modalidade de interesse, onde Xrepresenta N.
Uma sétima modalidade de interesse da presente invenção sãoaqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, con-forme mencionado anteriormente como modalidade de interesse, onde arilarepresenta naftila não-substituída; ou fenila ou naftila, cada de ditas fenila ounaftila substituída por um, dois ou três substituintes, preferivelmente, um oudois substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionadode halo, hidroxila, C1^alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, C1^alquil-carboniloxi, Ci-6alquiltio, polihaloCi.6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro,carbóxi, HO-SO2-, C1^aIquiIa-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino, Ci-4alquilcarbonilamino, aril1, aril1C1.4alquilóxi, aril1oxi, ou a-ril1C(=0)-.
Uma oitava modalidade de interesse da presente invenção sãoaqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, con-forme mencionado anteriormente como modalidade de interesse, onde R1representa CH(R4)-arila, em particular, onde R1 representa CH(R4)-arila, on-de arila representa naftila não-substituída; ou fenila ou naftila, cada de ditasfenila ou naftila substituída por um ou dois substituintes, cada substituintesendo independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci.6alquila, C1-6alquilóxi, Ci-6alquÍloxicarbonila, Ci-6alquilcarboniloxi, Ci-6alquiltio, polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-, Ci.4alquil-S02-,R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino, Ci.4alquilcarbonilamino,aril1, aril1Ci-4alquilóxi, aril1oxi, ou aril1C(=0)-.
Uma nona modalidade de interesse da presente invenção sãoaqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, con-forme mencionado anteriormente como modalidade de interesse, onde R1representa CH(R4)-arila, onde arila representa fenila substituída por pelomenos um substituinte, preferivelmente, um ou dois substituintes, cada subs-tituinte sendo independentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila,C1-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci 6a|quilcarboniloxi, Ci-6alquiltio, poliha-loCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-, Ci-4alquil-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino, Ci-4alquilcarbo-nilamino, aril1, aril1Ci-4alquilóxi, aril1oxi, ou aril1C(=0)-; em particular, ondeR1 representa CH(R4)-arila, onde arila representa fenila substituída por umou dois substituintes selecionados de halo ou Ci-6alquila, preferivelmente,halo. Preferivelmente, R1 representa 4-halobenzila, em particular, 4-bro-mobenzila ou 4-clorobenzila.
Uma décima modalidade de interesse da presente invenção sãoaqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, con-forme mencionado anteriormente como modalidade de interesse, onde R1representa CH(R4)-arila, onde arila representa naftila opcionalmente substi-tuída por pelo menos um substituinte, preferivelmente, um ou dois substituin-tes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de halo, hidro-xila, Ci.6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarboniloxi, Ci-6alquiltio, polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino,Ci.4alquilcarbonilamino, aril1, aril1Ci-4alquilóxi, aril1oxi, ou aril1C(=0)-; emparticular, onde R1 representa CH(R4)-arila, onde arila representa naftila não-substituída.
Uma décima primeira modalidade de interesse da presente in-venção são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dosmesmos, conforme mencionado anteriormente como modalidade de interes-se, onde R1 representa CH(R4)-arila, em que arila representa fenila substitu-ída, onde fenila quando portadora de 1 substituinte é substituída, preferivel-mente, nas posições 3 ou 4, ou quando é portadora de 2 substituintes ésubstituída, preferivelmente, nas posições 3 e 4. Os substituintes preferidossão halo, em particular, bromo ou cloro.
Uma décima segunda modalidade de interesse da presente in-venção são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dosmesmos, conforme mencionado anteriormente como modalidade de interes-se, onde R1 representa CH(R4)-heteroarila; em particular, R1 representaCH(R4)-heteroarila, em que heteroarila representa pirrolinila, imidazolinila,pirazolinila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila,isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, cada desses ditosheterocíclicos sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substitu-inte, em particular, um, dois ou três substituintes, cada substituinte sendoindependentemente selecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi,C1-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarboniloxi, Ci-6alquiltio, polihaloCi-6alquila,polihaloC^alquilóxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-, Ci^aIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino ou Ci-4alquilcarbonilamino ouonde R1 representa CH(R4)-heteroarila, onde heteroarila representa piridila,piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomor-folinila; cada desses ditos heterocíclicos sendo opcionalmente substituídopor pelo menos um substituinte, em particular, um, dois ou três substituintes,cada substituinte sendo independentemente selecionado de halo, hidroxila,Ci.6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarboniloxi, Ci-6 al-quiltio, polihaloCi.6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-,Ci.4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino ou Chalquilcarbonilamino ou onde R1 representa CH(R4)-heteroarila, onde heteroa-rila representa um heterocíclico bicíclico selecionado de indolila, indolizinila,isoindolila, indolinila, benzofuranila, benzotienila, indazolila, benzimidazolila,benztiazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftala-zinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridnila, pteridinila, benzoxadiazolila,benzoxazolila, benztiazolila, cada desses ditos heterocíclicos bicíclicos sen-do opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte, em particular,um, dois ou três substituintes, cada substituinte sendo independentementeselecionado de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci-6 alquilóxi, Ci-6alquiloxicar-bonila, Ci-6alquilcarboniloxi,Ci-6alquiltio, polihaloCi-6 alquila, polihaloCi-6 al-quilóxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-, Ci-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino,mono- ou di(Ci-4alquil)amino ou Ci-4alquilacarbonilamino.
Uma décima terceira modalidade de interesse da presente in-venção são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dosmesmos, conforme mencionado anteriormente como modalidade de interes-se, onde R1 representa CH(R4)-heteroarila e o sistema de anel que represen-ta heteroarila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, pre-ferivelmente, um substituinte.
Uma décima quarta modalidade de interesse da presente inven-ção são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mes-mos, conforme mencionado anteriormente como modalidade de interesse,onde R1 representa CH(R4)-heteroarila, em que heteroarila representa tieni-Ia, benzofuranila, benzoxadiazolila, cada dos ditos anéis sendo opcionalmen-te substituído por halo.
Uma décima quinta modalidade de interesse da presente inven-ção são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mes-mos, conforme mencionado anteriormente como modalidade de interesse,onde R2 representa aril2; em particular, onde R2 representa aril2, em que aril2representa fenila opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte,em particular, um ou dois substituintes, cada substituinte sendo independen-temente selecionado de halo, hidroxila, Ci.6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquilo-xicarbonila, Ci-6alquilcarboniloxi, Ci-6alquiltio, polihaloCi-6alquila, polihaloCi ealquilóxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-, Ci.4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, ami-no, mono- ou di(Ci.4alquil)amino, Ci-4alquilcarbonilamino, aril1, aril1Ci-4alqui-lóxi, aril1oxi, ou aril1C(=0)-; mais em particular, onde R2 representa fenilaopcionalmente substituída por um ou dois átomos de halogênio.
Uma décima sexta modalidade de interesse da presente inven-ção são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mes-mos, conforme mencionado anteriormente como modalidade de interesse,onde R2 representa fenila substituída por um substituinte, dito substituintesendo preferivelmente colocado nas posições 2, 3 ou 4, ou onde R repre-senta fenila substituída por dois substituintes, ditos substituintes sendo pre-ferivelmente colocados nas posições 2 e 4. Preferivelmente, os ditos substi-tuintes são halo, em particular, flúor.
Uma décima sétima modalidade de interesse da presente inven-ção são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mes-mos, conforme mencionado anteriormente como modalidade de interesse,onde R3 representa hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, aril1, aril1-NH-, hete-roarila, heteroaril-NH-, amino, C3-7cicloalquila ou polihaloCi-6alquila; em par-ticular, R3 representa C1^alquila, aril1, aril1-NH- ou heteroaril-NH-.
Uma décima oitava modalidade de interesse da presente inven-ção são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mes-mos, conforme mencionado anteriormente como modalidade de interesse,onde R3 representa um heterocíclico monocíclico selecionado de pirrolinila,imidazolinila, pirazolinila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazo-lila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piri-dila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila,tiomorfolinila; cada desses ditos heterocíclicos monocíclicos sendo opcio-nalmente substituído por pelo menos um substituinte, em particular, um, doisou três substituintes, cada substituinte sendo independentemente seleciona-do de halo, hidroxila, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6 al-quilcarboniloxi, C1^alquiltio, polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano,nitro, carbóxi, HO-SO2-, C1^aIquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- oudKC^alquiOamino ou C1^alquilcarbonilamino; ou onde R3 representa umheterocíclico bicíclico selecionado de indolila, indolizinila, isoindolila, indolini-la, benzofuranila, benzotienila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, puri-nila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila,quinoxalinila, naftiridinila, pteridinila, benzoxadiazolila, benzoxazolila, benzti-azolila, cada desses ditos heterocíclicos bicíclicos sendo opcionalmentesubstituído por pelo menos um substituinte, em particular, um, dois ou trêssubstituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado dehalo, hidroxila, C1^alquila, Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcar-boniloxi, Ci-6alquiltio, polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro,carbóxi, HO-SO2-, Ci 4HlquiI-SO2-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino ou Ci-4alquilcarbonilamino. Mais particularmente, heteroarila nadefinição de R3 representa tienila, isoxazolila, piridila ou pirimidinila, cadadesses ditos ciclos sendo opcionalmente substituído por halo.
Uma décima nona modalidade de interesse da presente inven-ção são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mes-mos, conforme mencionado anteriormente como modalidade de interesse,onde R4 representa hidrogênio.
Uma vigésima modalidade de interesse da presente invençãosão aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos,conforme mencionado anteriormente como modalidade de interesse, ondeR4 representa Ci-4alquila.
Uma vigésima primeira modalidade de interesse da presenteinvenção são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dosmesmos, conforme mencionado anteriormente como modalidade de interes-se, onde aril1 representa fenila, opcionalmente substituída por halo.
Uma vigésima segunda modalidade de interesse da presenteinvenção são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dosmesmos, conforme mencionado anteriormente como modalidade de interes-se, onde uma ou mais, preferivelmente, todas, das seguintes restrições seaplicam:
a) arila representa fenila substituída por pelo menos um substitu-inte, em particular, 1 ou 2 substituintes, cada substituinte sendo independen-temente selecionado de halo ou Ci-6alquila;
b) aril·1 representa fenila, opcionalmente substituída por halo;c) R2 representa aril2;
d) aril2 representa fenilâ, opcionalmente substituída por um oudois átomos de halogênio;
e) heteroarila representa tienila, isoxazolila, piridila, pirimidinila,
benzofuranila ou benzoxadiazolila, cada desses ditos sistemas de anel sen-do substituído por halo;
f) Xé CH;
9) P é 2.
Uma vigésima terceira modalidade de interesse da presente in-venção são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dosmesmos, conforme mencionado anteriormente como modalidade de interes-se, onde o átomo de carbono portador de R2 e a porção — a-presenta a configuração R, isto é, compostos tendo a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
um Λ/-όχido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, umaforma estereoquimicamente isomérica do mesmo ou um solvato do mesmo.
Uma vigésima quarta modalidade de interesse da presente in-venção são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dosmesmos, conforme mencionado anteriormente como modalidade de interes-
se, onde o átomo de carbono portador de R2 e a porção<formula>formula see original document page 18</formula> — a-presenta a configuração S, isto é, compostos tendo a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
um Λ/-όχido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, umaforma estereoquimicamente isomérica do mesmo ou um solvato do mesmo.
Os compostos preferidos de fórmula (I) são selecionados dentreos seguintes compostos:
<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>
um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo ou um solva-to do mesmo.
Em particular, os compostos de fórmula (I) são selecionadosdentre os seguintes compostos:<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>
A presente invenção também se refere a um composto de fórmu-la:
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde R2, R3, XeY são conforme definido para um composto de fórmula (I).
Á presente invenção também se refere a um composto de fórmu-la:
<formula>formula see original document page 22</formula>)
onde R11 R2, X e Y são conforme definido para um composto de fórmula (I).
Em geral, os compostos de fórmula (I) podem ser preparadosmediante reação de um intermediário de fórmula (II) com um intermediáriode fórmula (III)1 onde W1 representa um adequado grupo de saída, tal como,por exemplo, halo, por exemplo, bromo e similares, na presença de uma a-dequada base, tal como, por exemplo, Ν,Ν-dietiletanamina ou N,N-diisopropiletanamina, e um adequado solvente, tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida, diclorometano ou um álcool, por exemplo, metanol e simi-lares.<formula>formula see original document page 23</formula>
Os compostos de fórmula (I), onde o substituinte R4 na definiçãode R1 representa hidrogênio, dito R1 sendo representado por R1a-CH2 e ditoscompostos sendo representados pela fórmula (l-a), podem ser preparadosmediante reação de um intermediário de fórmula (II) com um intermediáriode fórmula (ΙΙΓ), onde R1a representa arila ou heteroarila, na presença de umadequado agente redutor, tal como, por exemplo, NaBH(OAc)3, um adequa-do ácido, tal como, por exemplo, ácido acético, e um adequado solvente, talcomo, por exemplo, diclorometanò,.
<formula>formula see original document page 23</formula>
Os compostos de fórmula (I), onde Y-R3 é conforme definido nareivindicação 1, mas diferente de -SO2-NH2, -C(=0)-NH-aril1, -C(=0)-NH-heteroarila, dito Y-R3 sendo representado por Y-R3a, e ditos compostos sen-do representados pela fórmula (l-b), podem também ser preparados median-te reação de um intermediário de fórmula (IV) com um intermediário de fór-mula (V), onde W2 representa um adequado grupo de saída, tal como, porexemplo, halo, por exemplo, cloro e similares, um alcoolato, por exemplo, Ci-6alquil-0", ou um carboxilato, por exemplo, Ci.6alquil-C(=0)-0" (CH3-C(=0)-O') ou poliCi-6alquil-C(=0)-0' (CF3-C(=0)-0), opcionalmente, na presençade uma adequada base, tal como, por exemplo, Λ/,/V-dietiletanamina, N1N-diisopropiletanamina ou K2CO3, e opcionalmente, na presença de um ade-quado solvente, tal como, por exemplo, tetraidrofurano, diclorometano ou umálcool, por exemplo, etanol e similares.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Os compostos de fórmula (I)f onde R3 representa NH2 e Y repre-senta S(=0)2, ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-c), po-dem ser preparados mediante reação de um intermediário de fórmula (IV)com S(=0)2-(NH2)2, na presença de um adequado solvente, tal como, porexemplo, piridina.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Os compostos de fórmula (I), onde Y-R3 representa C(=0)-NH-aril1 ou C(=0)-NH-heteroarila, dito Y-R3 sendo representado por C(=0)-NH-R3b, onde R3b representa aril1 ou heteroarila, e ditos compostos sendo repre-sentados pela fórmula (l-d), podem ser preparados mediante reação de umintermediário de fórmula (IV) com um intermediário de fórmula (VI), na pre-sença de um adequado solvente, tal como, por exemplo, diclorometano.
<formula>formula see original document page 24</formula>Os compostos de fórmula (I), onde Y representa C(=0) e R3 re-presenta NH2, ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-e), po-dem ser preparados mediante reação de um intermediário de fórmula (IV)com isocianatótrimetilssilano, na presença de um adequado solvente, talcomo, por exemplo, dioxano.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Os compostos de fórmula (I), onde a porção de anel do substitu-inte R2 é substituída por R5R6N-C(=0)-, dito substituinte R2 sendo represen-tado por -R2a-C(=0)-NR5R6 e ditos compostos sendo representados pelafórmula (l-f-1), ou compostos de fórmula (I) em que a porção de anel dosubstituinte R1 é substituída por R5R6N-C(=0)-, dito substituinte R1 sendorepresentado por-R1a-C(=0)-NR5R6 e ditos compostos sendo representadospela fórmula (l-f-2), podem ser preparados mediante reação de um interme-diário de fórmula (XXXIII-a) ou (XXXIII-b), em que W2 representa um ade-quado grupo de saída, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, ouH-imidazolila ou azida e similares, com uma adequada base de fórmulaR5R6NH, na presença de um adequado solvente, tal como, por exemplo, dio-xano ou um álcool, por exemplo, etanol, metanol e similares.<formula>formula see original document page 26</formula>
Os compostos de formula (I) podem ainda ser preparados medi-ante conversão dos compostos de fórmula (I) entre si, de acordo com rea-ções de transformação de grupo conhecidas na técnica.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas corres-pondentes formas de N-óxido, de acordo com procedimentos conhecidos natécnica para conversão de um nitrogênio trivalente na sua forma de N-óxido.A dita reação de N-oxidação pode ser geralmente realizada através da rea-ção do material de partida de fórmula (I) com um apropriado peróxido orgâ-nico ou inorgânico. Apropriados peróxidos inorgânicos compreendem, porexemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metal alca-lino terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; apropria-dos peróxidos orgânicos podem compreender peroxiácidos, tais como, porexemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóicosubstituído por halo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, áci-dos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxi-dos, por exemplo, hidroperóxido de terc-butila. Adequados solventes são,por exemplo, água; alcoóis inferiores, por exemplo, etanol e similares; hidro-carbonetos, por exemplo, tolueno; cetonas, por exemplo, 2-butanona; hidro-carbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano e misturas de tais sol-ventes.
Os compostos de fórmula (I) em que o substituinte R1 ou R2 ésubstituído por metóxi, podem ser convertidos em um composto de fórmula(I) onde o substituinte R1 ou R2 é substituído por hidroxila, mediante reaçãocom um adequado agente de desalcoilação, tal como, por exemplo, BBr3, napresença de um adequado solvente, tal como, por exemplo, diclorometanoou um álcool, por exemplo, metanol e similares.
Os compostos de fórmula (I) em que a porção de anel do substi-tuinte R1 ou R2 é substituída por carboxila, podem ser convertidos em umcomposto de fórmula (I) em que a porção de anel do substituinte R1 ou R2 ésubstituída por -C(=0)-NR5R6, mediante reação com uma adequada amina,HNR5R6, na presença de um adequado solvente, tal como, por exemplo, di-clorometano, um adequado agente de acoplamento, tal como, diimidazolil-carbonila ou carbodiimidas, por exemplo, diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, Λ/,Λ/'-dicicloexilcarbodiimida e, opcio-nalmente, uma adequada base, tal como, por exemplo, Λ/,/V-diisopropileta-namina. Essa conversão pode também ser obtida mediante uma primeiraconversão do ácido carboxílico em um halogeneto de acila, através da rea-ção com SOCI2, opcionalmente na presença de um adequado solvente, talcomo, por exemplo, tolueno, diclorometano, seguido pela reação descritaacima.
Os compostos de fórmula (I) em que a porção de anel do substi-tuinte R1 ou R2 é substituída por nitro, podem ser convertidos em um com-posto de fórmula (I) em que a porção de anel do substituinte R1 ou R2 ésubstituída por amino, através da reação com um adequado agente redutor,tal como, por exemplo, H2, na presença de um adequado catalisador, tal co-mo, por exemplo, platina ou carvão vegetal, um adequado veneno de catali-sador, tal como, por exemplo, uma solução de tiofeno, V2O5 e um adequadosolvente, tal como, por exemplo, tetraidrofurano.
Os compostos de fórmula (I) em que a porção de anel do substi-tuinte R1 ou R2 é substituída por nitro, podem ser preparados a partir docomposto não-substituído, através da reação com HNO3.Os compostos de fórmula (I) em que a porção de anel do substi-tuinte R1 ou R2 é substituída por amino, podem ser convertidos em um com-posto de fórmula (I) em que a porção de anel do substituinte R1 ou R2 ésubstituída por Ci-6alquilcarbonilamino, através da reação com um adequadoanidrido, 0(C(=0)-Ci-6alkyl)2 ou um adequado cloreto de acila, Ci-6alquil-C(=0)-Cl, na presença de um adequado solvente, tal como, por exemplo,diclorometano, e uma adequada base, tal como, por exemplo, N,N-diiso-propiletanamina.
Os compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários da pre-sente invenção contêm um átomo de carbono assimétrico. As formas isomé-ricas estereoquimicamente puras dos ditos compostos e ditos intermediáriospodem ser obtidas mediante aplicação de procedimentos conhecidos na téc-nica. Por exemplo, os diastereoisômeros podem ser separados através demétodos físicos, tais como, cristalização seletiva ou técnicas cromatográfi-cas, por exemplo, distribuição em contracorrente, cromatografia quirálicalíquida e métodos similares. Os enantiômeros podem ser obtidos a partir demisturas racêmicas mediante inicial conversão das ditas misturas racêmicascom adequados agentes de decomposição, tais como, por exemplo, ácidosquirálicos, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; depois, se-parando fisicamente as ditas misturas de sais ou compostos diastereoméri-cos mediante, por exemplo, cristalização seletiva ou técnicas cromatográfi-cas, por exemplo, cromatografia líquida e métodos similares; e, finalmente,convertendo os ditos sais ou compostos diastereoméricos nos correspon-dentes enantiômeros. As formas isoméricas estereoquimicamente puras po-dem também ser obtidas a partir de formas isoméricas estereoquimicamentepuras de apropriados intermediários e materiais de partida, desde que asreações intervenientes ocorram estereoespecificamente.
Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricasdos compostos de fórmula (I) e intermediários envolve o procedimento decromatografia líquida ou cromatografia de SCF (abreviatura em Inglês de"Fluido Super Crítico"), em particular, usando uma fase quirálica estacioná-ria.Alguns dos intermediários e materiais de partida são compostosconhecidos e podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser prepara-dos de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.
Os intermediários de fórmula (II) podem ser preparados median-te desproteção de um intermediário de fórmula (VII), em que P representaum adequado grupo de proteção, tal como, por exemplo, C6H5-CH2-O-C(=0)- ou benzila, com H2, na presença de um adequado catalisador, talcomo, por exemplo, paládio ou carvão vegetal, e um adequado solvente, talcomo, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol e similares.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Os intermediários de fórmula (VII), onde Y-R3 representa Y-R3a,conforme definido anteriormente, ditos intermediários sendo representadospela fórmula (Vll-a), podem ser preparados mediante reação de um inter-mediário de fórmula (VIII) com um intermediário de fórmula (V), opcional-mente, na presença de uma adequada base, tal como, por exemplo, N1N-dietiletanamina ou A/,A/-diisopropiletanamina e, opcionalmente, na presençade um adequado solvente, tal como, por exemplo, tetraidrofurano ou diclo-rometano.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Os intermediários de fórmula (VIII) podem ser preparados medi-ante redução de um intermediário de fórmula (IX) com um adequado agenteredutor, tal como, por exemplo, triidro(tetraidrofurano)-boro (complexo deborano-tetraidrofurano), na presença de um adequado solvente, tal como,por exemplo, tetraidrofurano
<formula>formula see original document page 30</formula>
Legenda: redução
Os intermediários de fórmula (IX) podem ser preparados medi-ante reação de um intermediário de fórmula (X) com um intermediário defórmula (XI), onde W3 representa um adequado grupo de saída, tal como,por exemplo, halo, por exemplo, cloro e similares, na presença de uma ade-quada base, tal como, por exemplo, Λ/,AkJietiIetanamina ou A/,A/-diisopro-piletanamina, e um adequado solvente, tal como, por exemplo, A/./V-dime-tilformamida.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Os intermediários de fórmula (X) podem ser preparados median-te desbenzilação de um intermediário de fórmula (XII), na presença de H2,um adequado catalisador, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo,metanol e similares, em que no presente caso, X representa CH. A desben-zilação de um intermediário de fórmula (XII) pode ser também executada napresença de um éster de ácido 1 -cloroetilcarbonoclorídrico e um de adequa-do solvente, tal como, por exemplo, dicloroetano, seguido da adição de umálcool, por exemplo, metanol e similares, preferivelmente, sob elevada tem-peratura.<formula>formula see original document page 31</formula>
Os intermediários de fórmula (X), onde X representa N, ditos in-termediários sendo representados pela fórmula (X-a), podem também serpreparados mediante reação de um intermediário de fórmula (XIII) com umadequado ácido, tal como, por exemplo, ácido clorídrico e similares, na pre-sença de um adequado solvente, tal como, por exemplo, um álcool, por e-xemplo, 2-propanol e similares.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Os intermediários de fórmula (XII), onde X representa CH, ditosintermediários sendo representados pela fórmula (Xll-a), podem ser prepa-rados mediante reação de um intermediário de fórmula (XIV) com um ade-quado ácido, tal como, por exemplo, uma mistura de H2SO4 e ácido acético.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Os intermediários de fórmula (XII), onde X representa N, ditosintermediários sendo representados pela fórmula (Xll-b), podem ser prepa-rados mediante reação de um intermediário de fórmula (XV) com uma ade-quada base, tal como, por exemplo, NaO-terc-Bu, na presença de um ade-quado solvente, tal como, por exemplo, tetraidrofurano.<formula>formula see original document page 32</formula>
legenda: alquila
Os intermediários de fórmula (XIV) podem ser preparados medi-ante reação de um intermediário de fórmula (XVI) com CH2=CH-CN1 na pre-sença de um adequado catalisador, tal como, por exemplo, TritonB, e de umadequado solvente, tal como, por exemplo, dioxano.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Os intermediários de fórmula (XVI) podem ser preparados medi-ante redução de um intermediário de fórmula (XVII) com um adequado agen-te redutor, tal como, por exemplo, H2, na presença de um adequado catali-sador, tal como, por exemplo, paládio ou carvão vegetal, ou ródio ou carvãovegetal, um adequado veneno de catalisador, tal como, por exemplo, umasolução de tiofeno, e um adequado solvente, tal como, por exemplo, um ál-cool, por exemplo, metanol e similares. A reação pode também ser executa-da com NaBH4, como agente redutor, na presença de um adequado solven-te, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, 2-propanol e similares.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Os intermediários de fórmula (XVII) podem ser preparados me-diante reação de um intermediário de fórmula (XVIII) com um intermediáriode fórmula (XIX), na presença de uma adequada base, tal como, por exem-plo, NaOCH3, e na presença de um adequado solvente, tal como, por exem-plo, um álcool, por exemplo, metanol e similares.<formula>formula see original document page 33</formula>
Os intermediários de fórmula (XV) podem ser preparados medi-ante reação de um intermediário de fórmula (XX) com NH3, na presença deum adequado agente de acoplamento, tal como, por exemplo, 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol, e na presença de um adequado solvente, tal como,por exemplo, diclorometano.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Os intermediários de fórmula (XX) podem ser preparados medi-ante hidrólise de um intermediário de fórmula (XXI) com uma adequada ba-se, tal como, por exemplo, NaOH, e na presença de um adequado solvente,tal como, por exemplo, dioxano.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Os intermediários de fórmula (XXI) podem ser preparados medi-ante reação de um intermediário de fórmula (XXII) com um intermediário defórmula (XXIII), onde W4 representa um adequado grupo de saída, tal como,por exemplo, halo, por exemplo, bromó e similares, na presença de uma a-dequada base, tal como, por exemplo, NaH, e de um adequado solvente, talcomo, por exemplo, Λ/,/V-dimetilformamida.<formula>formula see original document page 34</formula>
Os intermediários de fórmula (XXII) podem ser preparados me-diante reação de um intermediário de fórmula (XXIV) com um intermediáriode fórmula (XXV), onde W5 representa um adequado grupo de saída, talcomo, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e similares, na presença deuma adequada base, tal como, por exemplo, A/,/V-dietiletanamina, e de umadequado solvente, tal como, por exemplo, diclorometano.
<formula>formula see original document page 34</formula>
Os intermediários de fórmula (XIII) podem ser preparados medi-ante reação de um intermediário de fórmula (XXVI) com uma adequada ba-10 se, tal como, por exemplo, Na-terc-BuO, na presença de um adequado sol-vente, tal como, por exemplo, tetraidrofurano.
<formula>formula see original document page 34</formula>
Os intermediários de fórmula (XXVI) podem ser preparados deacordo com os procedimentos descritos para os intermediários de fórmula(XV).
Os intermediários de fórmula (VIII), onde P representa benzila eX representa CH, ditos intermediários sendo representados pela fórmula (VI-ll-a), podem também ser preparados mediante ciclização de um intermediá-rio de fórmula (XXXIV) com um adequado ácido, tal como, por exemplo, HBr,na presença de um adequado solvente, tal como, por exemplo, H2O.<formula>formula see original document page 35</formula>
Os intermediários cie fórmula (XXXIV) podem ser preparadosmediante reação de um intermediário de fórmula (XXIV) com trii-dro(tetraidrofurano)-boro, em um adequado solvente, tal como, por exemplo,tetraidrofurano.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Os intermediários de fórmula (IV) podem ser preparados medi-ante reação de um composto final de fórmula (I), onde Y-R3 representa Ci-6alquiloxicarbonila, dito composto final sendo representado pela fórmula (I-g), com um adequado ácido, tal como, por exemplo, HBr1 e similares.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Os compostos de fórmula (l-g) podem ser preparados de acordocom os procedimentos descritos acima para os compostos de fórmula (I),partindo de um intermediário de fórmula (II) e fórmula (III).
Os intermediários de fórmula (IV) podem também ser prepara-dos mediante reação de um intermediário de fórmula (XXVII) com um ade-quado agente redutor, tal como, por exemplo, BH3-THF, na presença de umadequado solvente, tal como, por exemplo, tetraidrofurano.<formula>formula see original document page 36</formula>
Os intermediários de fórmula (XXVII) podem ser preparados me-diante reação de um intermediário de fórmula (XXVIII) com um intermediáriode fórmula (III), na presença de um adequado solvente, tal como, por exem-plo, N,N-dimetilformamida, e de uma adequada base, tal como, por exemplo,N,N-dietiletanamina.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Os intermediários de fórmula (XXVIII), onde X representa CH,ditos intermediários sendo representados pela fórmula (XXVIIl-a), podem serpreparados mediante reação de um intermediário de fórmula (XXIX) com H2,na presença de um adequado catalisador, tal como, por exemplo, paládio oucarvão vegetal, e de um adequado solvente, tal como, por exemplo, um ál-cool, por exemplo, metanol e similares. Após a inicial hidrogenação para adesbenzilação, a reação pode ser ainda realizada usando Ni de Raney comocatalisador para a ciclização. Alternativamente, a reação pode ser tambémrealizada mediante uso de Ni de Raney como primeiro catalisador para areação de ciclização, seguido de desbenzilação com paládio e carvão vege-tal como catalisadores.
<formula>formula see original document page 36</formula>Os intermediários de fórmula (XXIX) podem ser preparados me-diante reação de um intermediário de fórmula (XXX) com um intermediáriode fórmula (XXXI), na presença de um adequado solvente, tal como, por e-xemplo, xileno, e de uma adequada base, tal como, por exemplo, um alcoo-lato, por exemplo, metanolato de sódio. A reação pode ser também realizadana presença de um adequado catalisador, tal como, Triton B e um adequadosolvente, tal como, por exemplo, dioxano.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Parte Farmacolóqica
Os compostos de fórmula (I) e qualquer subgrupo dos mesmosapresentam propriedades antagonistas ao receptor CXCR3. Estes antago-nistas do CXCR3 podem inibir a aglutinação de uma ou mais quimocinas(por exemplo, as quimocinas -CXC, tal como IP-10, MIG e/ou l-TAC) para oreceptor de CXCR3.
As quimocinas (contração de "citocínas quimiotáticas") são osmais importantes reguladores de tráfego de leucócitos. Este papel biológicoé exercido através da interação - em células alvo - com receptores de do-mínio de sete transmembranas que são acoplados a proteínas G heterodi-méricas. As quimocinas são principalmente agrupadas em 4 principais famí-lias (C-C; C-X-C; C e família C-X3-C) dependendo do fato de que dois resí-duos de cisteína conservados (representado por C) perto dos terminais ami-no são separados por um único aminoácido (representado por X) (C-X-C),são adjacentes (C-C), têm um par de cisteína faltante (C) ou são separadospor três aminoácidos (C-X3-C).
O receptor de quimocina de CXCR3 é um receptor acoplado àproteína G, também conhecido como CD183. O receptor de CXCR3 é princi-palmente expresso em linfócitos T ativados ou estimulados, células extermi-nadoras naturais (células NK), linfócitos malignos B, células endoteliais, ti-mócitos e células de plasma. A expressão seletiva do receptor de CXCR3 otorna um alvo adequado de intervenção para interromper o tráfego impróprioda célula Τ.
Ligandos que atuam através do receptor de CXCR3 são as qui-mocinas CXC1 I-TAC (quimioatrativo alfa de célula T induzível por interferon),IP-10 (Proteína 10 induzível por interferon) e MIG (monoquina induzida porgama-interferon); a quimocina I-TAC tem a afinidade de receptor mais ele-vada.
Indicações clínicas para intervir em, particularmente inibindo, otráfego da célula-T não apropriado, através da interação com o receptor deCXCR3 são:
(1) doenças inflamatórias ou alérgicas, tal como, anafilaxia sis-têmica ou respostas a hipersensibilidade, alergias a medicamentos (por e-xemplo, à penicilinas, cefalosporinas), alergias a picada de inseto; doençasinflamatórias do intestino, tal como, a doença de Crohn, colite (por exemplo,colite ulcerativa), ileíte e enterite; vaginite; psoríase e dermatoses inflamató-rias, tais como, dermatites, eczema, dermatites atópicas, dermatites alérgi-cas de contato, urticária; vasculite (por exemplo, vasculite necrozante, cutâ-nea e de hipersensibilidade); espondiloartropatias; escleroderma; doençasalérgicas respiratórias, tais como, asma, rinite alérgica, doença pulmonarobstrutiva (COPD), doenças pulmonares de hipersensibilidade, pneumonitede hipersensibilidade, doenças pulmonares intersticiais (ILD) (por exemplo,fibrose pulmonar idiopática, ou ILD associada à artrite reumatóide, e outrascondições autoimunes), pneumonia idiopática e similares,
(2) doenças autoimunes, tais como, artrites (por exemplo, artritereumatóide, artrite psoriática, artrite reumatóide juvenil, poliartrite, espondilo-artropatia), esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, miastenia grave,diabetes (incluindo diabetes mellitus e diabetes de início juvenil), síndromede Sjogren, glomerulonefrite e outras nefritites, distúrbio autoimune da tireói-de, tal como por exemplo, tireoidite, e similares;
(3) rejeição a enxertos (incluindo rejeição a enxertos alogenéicos(por exemplo, rejeição cardíaca, renal e rejeição pulmonar), rejeição a xeno-enxertos e doença relativa ao enxerto versus hospedeiro), e
(4) e outras doenças, em que respostas inflamatórias indeseja-das devem ser inibidas (por exemplo, arteriosclerose, restenose, toxicidadeinduzida por citocina, miosites (incluindo polimiosites, dermatomiosites), do-enças neurodegenerativas, doença de Alzheimer1 encefalite, meningite, he-patite, nefrite, sepse, sarcoidose, conjuntivite, otite, retinopatia (por exemplo,retinopatia da prematuridade, retinopatia diabética), oclusão da veia da reti-na, degeneração macular (por exemplo, degeneração macular relacionada àidade), hemangiomas, doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite e sín-drome de Behcet.
Assim sendo, é feita referência a Arimili et ai, Immunological Re-views, 2000, vol 177, 43-51; Xanthou et ai, Eur. J.Immunol., 2003, vol 33,2927-2936; WO 01/16114 e WO 02/85861; as quais são aqui incorporadaspor essas referências.
Devido à atividade antagonistas do receptor de CXCR3, os com-postos de fórmula (I), seus N-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis,formas estereoquimicamente isoméricas ou seus solvatos são úteis para otratamento ou prevenção, particularmente para o tratamento, de uma doençaou condição doentia mediada através da ativação do receptor de CXCR3.
Em vista das propriedades farmacológicas descritas acima, oscompostos de fórmula (I), seus N-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis,formas estereoquimicamente isoméricas e seus solvatos, podem ser usadoscomo um medicamento. Particularmente, os presentes compostos podemser usados para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamentoou prevenção de uma doença mediada através da ativação do receptor deCXCR3, particularmente para o tratamento de uma doença mediada atravésda ativação do receptor de CXCR3. Mais particularmente, os compostos dainvenção podem ser usados para a fabricação de um medicamento para otratamento ou prevenção, preferivelmente, para o tratamento, de uma doen-ça inflamatória ou alérgica mediada por CXCR3, de uma doença autoimunemediada por CXCR3, rejeição a enxertos mediada por CXCR3, outras doen-ças mediadas por CXCR3, em que respostas inflamatórias indesejadas de-vem ser inibidas. Ainda mais particularmente, os compostos da invençãopodem ser usados para a fabricação de um medicamento para o tratamentoou prevenção de (1) doenças inflamatórias ou alérgicas, tais como, anafilaxiasistêmica ou respostas a hipersensibilidade, alergias a medicamentos (porexemplo, a penicilinas, cefalosporinas), alergias a picadas de insetos; doen-ças inflamatórias do intestino, tais como, doença de Crohn, colite (por exem-pio, colite ulcerativa), ileítes e enterites; vaginites; psoríase e dermatosesinflamatórias, tais como, dermatites, eczema, dermatites atópicas, dermatitesalérgicas de contato, urticária; vasculite (por exemplo, vasculite necrozante,cutânea e de hipersensibilidade); espondiloartropatias; escleroderma; doen-ças alérgicas respiratórias, tais como, asma, rinite alérgica, doença pulmonarobstrutiva (COPD), doenças pulmonares de hipersensibilidade, pneumonitede hipersensibilidade, doenças pulmonares intersticiais (ILD) (por exemplo,fibrose pulmonar idiopática, ou ILD associada a artrite reumatóide, e outrascondições doentias autoimunes), pneumonia idiopática e similares; (2) doen-ças autoimunes, tais como, artrites (por exemplo, artrite reumatóide, artritepsoriática, artrite reumatóide juvenil, poliartrite, espondiloartropatia), esclero-se múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, miastenia grave, diabetes (incluindodiabetes mellitus e diabetes inicial juvenil), síndrome de Sjogren, glomerulo-nefrite e outras nefritites, distúrbios autoimunes da tireóide, tais como, porexemplo, tireoidite e similares (3) rejeição a enxertos, incluindo rejeição aenxertos alogenéicos (por exemplo, rejeição a enxertos cardíaco, renal e depulmão), rejeição a xenoenxertos e doença relativa ao enxerto versus hos-pedeiro e; (4) outras doenças em que respostas inflamatórias indesejadasdevem ser inibidas (por exemplo, arteriosclerose, restenose, toxicidade indu-zida por citocinas, miosites (incluindo polimiosites, dermatomiosites), doen-ças neurodegenerativas, doença de Alzheimer, encefalite, meningite, hepati-te, nefrite, sepse, sarcoidose, conjuntivite, otite, retinopatia (por exemplo,retinopatia da prematuridade, retinopatia diabética), oclusão da veia da reti-na, degeneração macular (por exemplo, degeneração macular relacionada àidade), hemangiomas, doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite e sín-drome de Behcet. Além disso, os compostos da invenção podem ser usadospara a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento ou preven-ção da artrite reumatóide, doenças inflamatórias do intestino, tais como, do-ença de Crohn e colite, rejeição a enxertos alogenéicos (por exemplo, rejei-ção a enxerto cardíaco, renal e do pulmão), esclerose múltipla, COPD, glo-merulonefrite, dermatites alérgicas de contato, lúpus, psoríase, arteriosclero-se, síndrome de Sjogren, distúrbio autoimune da tireóide. Preferivelmente,os presentes compostos podem ser usados para o tratamento ou prevenção,especialmente, tratamento de artrite reumatóide, doenças inflamatórias dointestino, tais como, doença de Crohn e colite, rejeição a enxertos alogenéi-cos (por exemplo, rejeição a enxerto cardíaco, renal e de pulmão).
Em vista da utilidade dos compostos de fórmula (I), é proporcio-nado um método para tratar um mamífero de sangue quente, incluindo umser humano, que sofre de, ou um método para prevenir que um mamífero desangue quente, incluindo um ser humano, sofra de uma doença mediadaatravés da ativação do receptor de CXCR3, particularmente, um método pa-ra tratar um mamífero de sangue quente, incluindo um ser humano, que so-fre de uma doença mediada através da ativação do receptor de CXCR3. Es-tes métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (I), uma forma de N-óxido do mesmo, um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, uma forma estereoquimicamente isoméricado mesmo ou um solvato do mesmo, a um mamífero de sangue quente, in-cluindo um ser humano.
A presente invenção também proporciona composições paraprevenir ou tratar uma doença mediada através da ativação do receptor deCXCR3, particularmente, para tratamento de uma doença mediada atravésda ativação do receptor de CXCR3. Estas composições compreendem umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I), umaforma de N-óxido dos mesmos, um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo ou um solva-to do mesmo e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados emdiversas formas farmacêuticas para fins de administração. Como composi-ções apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente em-pregadas para administração sistêmica de medicamentos. Para preparar ascomposições farmacêuticas da presente invenção, uma quantidade efetivado composto específico, opcionalmente em forma de sal, como o ingredienteativo, é misturada em mistura íntima com um veículo farmaceutícamente a-ceitável, cujo veículo pode tomar uma variedade de formas, dependendo daforma de preparação desejada para administração. Estas composições far-macêuticas são desejadas em forma de dosagem unitária adequada, particu-larmente, para administração oral, retal, percutânea ou por injeção parente-ral. Por exemplo, para preparar as composições na forma de dosagem oral,qualquer meio farmacêutico usual pode ser empregado, tal como, por exem-pio, água, glicóis, óleos, alcoóis e similares, no caso de preparações oraislíquidas, tais como, suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ouveículos sólidos, tais como, amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrifican-tes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares, no caso de pós, pílu-las, cápsulas e comprimidos. Devido a sua fácil administração, os comprimi-dos e cápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosa-gem oral, em cujo caso os veículos farmacêuticos sólidos são obviamenteempregados. Para composições parenterais, o veículo usualmente irá com-preender água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora, outrosingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos.
Por exemplo, as soluções injetáveis podem ser preparadas, onde o veículocompreende uma solução salina, solução de glicose ou uma mistura da so-lução salina e glicose. As soluções injetáveis também podem ser prepara-das, em cujo caso, veículos líquidos adequados, agentes de suspensão esimilares, podem ser empregados. Também estão incluídas as preparaçõesde forma sólida, as quais são pretendidas de serem convertidas, imediata-mente antes do uso, em preparações de forma líquida. Nas composiçõesadequadas para administração percutânea, o veículo, opcionalmente, com-preende um agente para aumentar a penetração e/ou um agente umedece-dor adequado, opcionalmente, misturado com aditivos adequados de qual-quer natureza em pequenas proporções, cujos aditivos não introduzem umefeito prejudicial significativo na pele. Estes aditivos podem facilitar a admi-nistração na pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições dese-jadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, porexemplo, como um emplastro transdérmico, como um meio de colocação nolocal indicado ou como um ungüento.
Os compostos da presente invenção também podem ser admi-nistrados por inalação ou insuflação, através de métodos e formulações em-pregadas na técnica para administração dessa maneira. Assim sendo, ge-ralmente, os compostos da presente invenção podem ser administrados aospulmões na forma de uma solução, suspensão ou um pó seco. Qualquersistema desenvolvido para liberação de soluções, suspensões ou pó secopor via oral ou nasal, inalação ou insuflação é adequado para administraçãodos presentes compostos.
Os compostos da presente invenção também podem ser admi-nistrados topicamente na forma de gotas, particularmente, como um colírio.O referido colírio pode ter a forma de uma solução ou uma suspensão.Qualquer sistema desenvolvido para liberação de soluções ou suspensõesna forma de colírio é adequado para administração dos presentes compos-tos.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas acima mencionadas na forma de dosagem unitária, para facilidade deadministração e uniformidade da dosagem. A forma de dosagem unitária,conforme é aqui usada, refere-se a unidades fisicamente discretas comodosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminadade ingrediente, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, emassociação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos destas unida-des de formas de dosagem são os comprimidos (incluindo comprimidos commarcas ou revestidos), cápsulas, pílulas, envelopes com pó, folheados, su-positórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e múltiplos segre-gados dos mesmos.
A dosagem exata e freqüência de administração dependem docomposto específico de fórmula (I) usado, da condição específica que estásendo tratada, da gravidade da condição que está sendo tratada, da idade,peso, sexo, extensão do distúrbio e condição física geral do paciente especí-fico, bem como, de outra medicação que o indivíduo esteja tomando, con-forme é bem conhecido pelos especialistas versados na técnica. Além disso,fica evidente que esta quantidade efetiva diária pode ser reduzida ou aumen-tada, dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou da avaliação domédico que estiver prescrevendo os compostos da presente invenção.
Dependendo do modo de administração, a composição farma-cêutica, preferivelmente, irá compreender de 0,05 a 99 % em peso, maispreferivelmente, de 0,1 a 70 % em peso, e ainda mais preferivelmente, de0,1 a 50 % em peso do ingrediente ativo, e de 1 a 99,95 % em peso, maispreferivelmente, de 30 a 99,9 % em peso, ainda mais preferivelmente, de 50a 99,9 % em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, todos os per-centuais sendo baseados no peso total da composição.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser usados emcombinação com outros agentes convencionais antiinflamatórios ou imunos-supressores, tais como, esteróides, inibidores da ciclooxigenase-2, drogasantiinflamatórias não-esteróides, anticorpos de TNF-D, tais como, por exem-plo, ácido acetil salisílico, bufexamac, diclofenaco de potássio, sulindac, di-clofenaco de sódio, cetorolaco trometamol, tolmetino, ibuprofeno, naproxeno,naproxeno sódico, ácido tiaprofeno, flurbiprofeno, ácido mefenâmico, ácidoniflumínico, meclofenamato, indometacina, proglumetacina, cetoprofeno, na-bumetona, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimezulida, fenilbutazona,tramadol, dipropionato de beclometazona, betametazona, beclametazona,budezonida, fluticazona, mometazona, dexametazona, hidrocortisona, metil-prednizolona, prednizolona, prednizona, triamcinolona, celecoxib, rofecoxib,valdecoxib, infliximab, leflunomida, etanercept, CPH 82, metotrexato, sulfa-salazina, imunoglobulinas antilinfocitórias, imunoglobulinas antitimocitórias,azatioprina, ciclosporina, substâncias de tacrolimos, ascomicina, rapamicina,muromonab-CD3.
Assim, a presente invenção também se refere à combinação deum composto de fórmula (I) e um outro agente antiinflamatório ou imunossu-pressor. Esta combinação pode ser usada como um medicamento. A pre-sente invenção também se refere a um produto contendo (a) um compostode fórmula (I), e (b) outro composto antiinflamatório ou imunossupressor, naforma de uma preparação misturada para uso simultâneo, separado ou se-qüencial, no tratamento de uma doença mediada através da ativação do re-ceptor de CXCR3. As diferentes drogas em tais produtos podem ser mistu-radas em uma preparação simples, juntamente com os veículos farmaceuti-camente aceitáveis. Alternativamente, tais produtos podem compreender,por exemplo, um kit compreendendo um recipiente, com uma composiçãoadequada contendo um composto de fórmula (I) e outro recipiente com umacomposição contendo outro antiinflamatório ou composto imunossupressor.Tal produto pode proporcionar a vantagem de que um médico possa sele-cionar, baseado no diagnóstico do paciente a ser tratado, as quantidadesapropriadas de cada componente, bem como, a seqüência e o tempo deadministração do mesmo.
Os seguintes Exemplos têm a finalidade de ilustrar a presenteinvenção.
Parte Experimental
Doravante, "THF" significa tetraidrofurano, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "DlΡΕΑ" significa A/-etil-A/-(1 -metiletil)-2-propanamina.
Um número de compostos foi purificado por cromatografia Ifqui-da de alta eficiência em fase reversa, usando um dos métodos abaixo (indi-cada no procedimento do composto como método A e método B).
Método A de HPIC
O produto foi purificado por cromatografia de alta eficiência(RP18 BDS, 8pm, 250 g; diâmetro interno (I.D.) de 5 cm). Três fases móveis(fase móvel A: 90% de uma solução de NH4OAc a 0,5% + CH3CN a 10%;fase móvel B: CH3OH; fase móvel C: CH3CN) foram empregadas. Primeiro,75% da fase A e 25% da fase B, com uma vazão de 40 mL/m, foi mantidadurante 0,5 minutos. Em seguida, foi aplicado um gradiente de 50% da faseB e 50% da fase C em 41 minutos, com uma vazão de 80 mUm. Em segui-da, foi aplicado um gradiente de 100% de fase C em 20 minutos, com umavazão de 80 mL/m e mantido durante 4 minutos.Método B de HPLC
O produto foi purificado cromatografia líquida de alta eficiência(RP18 BDS, 8μm, 250 g; I.D. de 5 cm). Três fases móveis (fase móvel A:uma solução de NH4HCO3 a 0,25%; fase móvel B: CH3OH; fase móvel C:CH3CN) foram empregadas. Primeiro, 75% da fase A e 25% da fase B comuma vazão de 40 mL/m foi mantida durante 0,5 minutos. Em seguida, foi a-plicado um gradiente de 50% da fase B e 50% da fase C em 41 minutos,com uma vazão de 80 mL/m. Em seguida, foi aplicado um gradiente de100% da fase C em 20 minutos, com uma vazão de 80 mL/m e mantido du-rante 4 minutos.
A. Preparação dos Compostos Intermediários
Exemplo A1
a) Preparação do Intermediário 1
<formula>formula see original document page 46</formula>
Éster fenilmetílico do ácido carbonoclorídrico (0,116 mol) foi adicionado emgotas a uma mistura agitada de 3-fenil-[3,4'-bipiperidino]-2,6-diona (0,1 mol),DMF (300 mL) e Et3N (0,3 mol). A mistura reacional foi agitada durante 18horas à temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água fria (1L). Oproduto foi extraído com éter dietílico (2 χ 1 L). As camadas orgânicas mistu-radas foram secas (MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduofoi agitado em éter dietílico (200 mL), filtrado, lavado e, em seguida, seco(vácuo, 50°C). Produção: 29 g do Intermediário 1.
b) Preparação do Intermediário
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma mistura do Intermediário 1 (0,00246 mol) em THF (20 mL; p.a., secosobre peneiras moleculares) foi agitada. Triidro(tetraidrofurano)-boro (12,3mL; THF 1M) foi adicionado lentamente e a mistura reacional foi agitada esubmetida a refluxo sob atmosfera de N2 durante 6 horas. A mistura reacio-nal foi resfriadà para a temperatura ambiente e lentamente derramada emHCI 1 N (125 mL). A agitação continuou durante 1 hora e, em seguida, foiadicionado éter dietílico (50 mL). A agitação continuou durante 30 minutos.NaHCO3 foi adicionado à camada de água separada até alcançar o pH D8.Esta mistura foi extraída com CH2CI2/CH3OH, 90/10. A camada orgânica se-parada foi seca (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado. Produção: 0,96g do Intermediário 2.
c) Preparação do Intermediário 3
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma solução do Intermediário 2 (0,00253 mol) e Et3N (1 mL) em CH2CI2 (15mL; p.a.) foi agitada em um banho de gelo. Éster etílico do ácido carbonoclo-rídrico (0,0028 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à tempe-ratura de 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 18 ho-ras. Uma solução aquosa de NaHC03 (25 mL, meio saturada) foi adicionadaà mistura reacional e a agitação continuou durante 15 minutos. A camadaorgânica separada foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (Sipan) sobre sílicagel (Eluente: CH2CI2/CH3OH, 99,7/0,3). As frações do produto foram mistu-radas, o solvente foi evaporado e co-evaporado com CH3OH e tolueno. Pro-dução: 0,42 g do Intermediário 3 (36,8 %).
d) Preparação do Intermediário 4
<formula>formula see original document page 47</formula>Uma solução do Intermediário 3 (0,0009 mol) em CH3OH (50 mL; p.a.) foihidrogenada com Pd/C 10% (0,1 g) como catalisador. Após a absorção deH2 (1 equivalente), o catalisador foi filtrado e o material filtrado foi evaporado.Produção: 0,28 g do Intermediário 4 (98 %).
Exemplo A2
a) Preparação do Intermediário 5
<formula>formula see original document page 48</formula>
Anidrido de ácido acético (5 mL) foi adicionado a uma solução agitada doIntermediário 2 (0,00819 mol) em THF (20 mL; p.a.). A mistura reacional foiagitada durante 18 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado.Xileno foi adicionado e a mistura foi novamente evaporada no evaporadorrotativo. O resíduo foi purificado sobre sílica gel em um filtro de vidro (Eluen-te: CH2CI2ZCH3OH1 98/2). As frações do produto foram coletadas e o solven-te foi evaporado. Foi adicionado tolueno e co-evaporado no evaporador rota-tivo. Produção: 1,2 g do Intermediário 5.
b) Preparação do Intermediário 6
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma solução do Intermediário 5 (0,0028 mol) em CH3OH (50 mL) foi hidro-genada com Pd/C 10% (0,5 g) como catalisador. Após a absorção de H2 (1equivalente), o catalisador foi filtrado e o material filtrado foi evaporado. Pro-dução: 0,56 g do Intermediário 6.
Exemplo A3A
Preparação do Intermediário 7
<formula>formula see original document page 48</formula>Uma solução do composto final 9 (0,00045 mol) em HBr (10 mL; 48% p.a.)foi agitada e submetida a refluxo durante 2 horas e, em seguida, foi agitadaà temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e co-evaporado coiri tolueno. O resíduo restante foi agitado em CH2CI2 (20 mL) euma solução aquosa de NaHCO3 (15 mL, saturada) foi adicionada. A agita-ção continuou durante 18 horas. A camada orgânica foi separada, seca(MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna sobre um cartucho de 12g (RediSep) (Eluente:CH2CI2/(CH3OH/NH3) de 100/0 para 93/7). As frações do produto foram mis-turadas e o solvente foi evaporado. Produção: 0,13 g do Intermediário 7(69,9%).
Exemplo A3(B)
a) Preparação do Intermediário 8
<formula>formula see original document page 49</formula>
Reação sob atmosfera de N2. Xileno (206 L) foi derramado emum reator RVS de 500 L, previamente descarregado sob pressão com gásN2. Foi adicionado □-fenil-1-(fenilmetil)-4-piperidinoacetonitrila (60 kg) e estamistura foi aquecida para a temperatura de refluxo. A solução foi destiladaazeotropicamente usando um separador de água, até ficar livre da água. Foideixado entrar gás N2. A mistura foi resfriada para ± 65 °C. CH3ONa 30%(9,3 kg, 51,6 mol) foi adicionado em gotas à temperatura de ± 65 °C. Éstermetílico do ácido 2-propenóico (26,7 kg, 310 mol) foi adicionado em gotas àtemperatura de ± 65 0C durante um período de 30 minutos. O recipiente adi-cional foi limpo sob pressão com xileno (20 L). A mistura reacional foi agita-da durante 4-6 horas à temperatura de ± 70 °C, em seguida, foi resfriadapara a temperatura ambiente. NaCI (5,2 kg) e água (133 L) foram adiciona-dos e a mistura foi agitada durante pelo menos 15 minutos. As camadas fo-ram deixadas separar lentamente. A camada orgânica foi separada, tratadacom NaCI (2,6 kg) em água (67 L) e agitada durante pelo menos 15 minutos.As camadas foram deixadas separar lentamente. A camada orgânica foi se-parada, seca (Na2SO4, 5 kg), filtrada sobre um saco de algodão e o solventedo material filtrado foi evaporado (a vácuo; Temperatura do recipiente:100°C). Produção: 71,7 kg do Intermediário 8 (92%).
b) Preparação do Intermediario 9
<formula>formula see original document page 50</formula>
Intermediário 8 (max. 0,01 mol) foi dissolvido em CH3OH (200mL) e esta solução foi hidrogenada à temperatura ambiente com Pd/C 10%(q.s.) como catalisador. Após a absorção de H2 (1 equiv), o catalisador foifiltrado e o material filtrado (contendo o material de partida desbenzilado doIntermediário 8) foi hidrogenado novamente à temperatura ambiente comNíquel de Raney (1 g) como catalisador. Após a absorção de H2 (2 equiv), ocatalisador foi filtrado e o material filtrado foi evaporado. Foi adicionado tolu-eno e co-evaporado no evaporador rotativo. Metanol foi adicionado e, emseguida, co-evaporado. Produção: 1,45 g do Intermediário 9 (56,1%).
c) Preparação do Intermediário 10
<formula>formula see original document page 50</formula>
1-Bromo-4-(clorometil)benzeno (0,00035 mol) foi adicionado auma solução agitada do Intermediário 9 (0,00019 mol) em Et3N (0,2 mL) eDMF1 (4 mL; p.a.). A mistura reacional foi agitada novamente durante 18 ho-ras à temperatura ambiente e, em seguida, durante 40 minutos à temperatu-ra de 55°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromato-grafia líquida de alta eficiência em fase reversa (Coluna: Xterra Prep. MSC18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanho da partícula: 5 μπι; Eluen-te: (0,2 % NH4HCO3 em gradiente H20/CH30H/CH3CN). As frações do pro-duto foram misturadas e o solvente foi evaporado. Foi adicionado metanol eco-evaporado no evaporador rotativo, produzindo o Intermediário 10.d) Preparação do Intermediário 7
<formula>formula see original document page 51</formula>
Foi adicionado BH3THF (30 mL; THF 1M) ao Intermediário 10,no estado bruto (2 g). Quando a espumação inicial parou, a mistura reacio-nal foi aquecida para a temperatura de refluxo, depois agitada e submetida arefluxo durante 18 horas. A mistura foi deixada esfriar para a temperaturaambiente. Em seguida, foi despejada em uma mistura de HCI (20 mL) con-centrado e gelo (40 g). Esta mistura foi agitada durante 3 horas. A soluçãoresultante foi resfriada em um banho de gelo. Foi adicionado KOH sólido, emporções, até o pH se tornar >9. Esta mistura foi extraída com CH2CI2. A ca-mada orgânica separada foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evapora-do. Foi adicionado tolueno e co-evaporado no evaporador rotativo.
Produção: ± 1,8 g do Intermediário 7 (Rendimento bruto). O In-termediário 7 pode ser convertido em diferentes compostos finais, conformedescrito no Exemplo B1.
Exemplo A4
a-1) Preparação do Intermediário 11
<formula>formula see original document page 51</formula>
CH3ONa (0,0170 mol) foi adicionado a uma solução de 1-(fenilmetil)-4-piperidinona (0,0163 mol) e 2,4-difluorobenzenoacetonitrila (0,0327 mol) emCH3OH, seco (50 mL) sob argônio, e a mistura foi agitada sob refluxo duran-te 4 horas. Em seguida, a mistura reacional foi resfriada para a temperaturaambiente e despejada em gelo (200 g). A mistura resultante foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica separada foi seca (Na2SO4), filtrada e osolvente foi evaporado a vácuo. Produção: 5,3 g do Intermediário 11.a-2) Preparação do Intermediário 11
<formula>formula see original document page 52</formula>
CH3ONa (47,2 mL, 0,26 mol; 30 % em CH3OH) foi adicionado auma solução agitada de 2,4-difluorobenzenoacetonitrila (39,7 g, 0,259 mol) e1 -(fenilmetil)-4-piperidinona (24,5 g, 0,129 mol) em CH3OH (250 mL; p.a.)sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada e submetida a refluxodurante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi agitado em 250mL de H20/gelo. O produto foi extraído 2x com CH2CI2. As camadas orgâni-cas misturadas foram secas (MgSO4)1 filtradas e o solvente foi evaporado. Oresíduo foi filtrado sobre sílica (Eluente: CH2CI2/MeOH 99,5/0,5). As fraçõespuras foram combinadas e o solvente foi evaporado e co-evaporado comtolueno. Produção: 27,6 g do Intermediário 11.
b-1) Preparação do Intermediário 12
<formula>formula see original document page 52</formula>
Foi adicionado NaBH4 (0,0245 mol) a uma solução do Intermedi-ário 11 (0,0163 mol) em 2-propanol (20 mL). A mistura foi agitada sob refluxodurante 4 horas e resfriada para a temperatura ambiente. Em seguida, foiadicionada uma mistura de água e gelo (200 mL), e extraída com diclorome-tano. O extrato foi seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo. O re-síduo foi purificado por cromatografia flash (Eluente: hexano/acetato de etila4/1). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Pro-dução: 3,464 g do Intermediário 12 (65 %; 2-(1-benzil-4-piperidinil)-2-(2,4-difluorofenil)acetonitrila).
b-2) Preparação do Intermediário 12
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma solução do Intermediário 11 (27 g, 0,083 mol) em uma so-lução de tiofeno (2 mL) e CH3OH (250 mL; p.a.) foi hidrogenada sobre Pd/C10% (3 g, catalisador). Após a quantidade calculada de H2 (1 equivalente)ser absorvida, o catalisador foi filtrado. O material filtrado foi evaporado e co-evaporado com 1,4-dioxano. O resíduo foi usado como tal na etapa seguinte.Produção: Intermediário 12 (resíduo).
c) Preparação do Intermediário 13
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma solução do Intermediário 12 (0,083 mol; resíduo) e acrilatode metila (9 mL, 0,1 mol) em 1,4-dioxano (250 mL; p.a., seca sobre peneirasmoleculares) foi agitada em um banho de gelo, sob atmosfera de N2. Quan-do a agitação ficou difícil, foi adicionado Triton-B (1 mL; catalisador) e a mis-tura reacional continuou sendo agitada no banho de gelo durante 5 minutose, em seguida, à temperatura ambiente durante 3 dias. Em seguida, foramadicionados mais acrilato de metila (3 mL) e Triton-B (0,5 mL) e a misturareacional continuou sendo agitada durante 18 horas à temperatura ambiente.Os solventes foram evaporados. O resíduo foi filtrado sobre sílica (Eluente:CH2CI2/CH3OH 99/1). As frações desejadas foram misturadas e evaporadase co-evaporadas com tolueno. Produção: 32 g do Intermediário 13 (93,5 %).
d) Preparação do Intermediário 14
<formula>formula see original document page 53</formula>
Foi adicionado BH3THF (1 M em THF; 100 mL; 0,1 mol) ao In-termediário 13 (resíduo; 11,9 g; 0,0288 mol). Após a espumação inicial, amistura reacional foi aquecida, agitada e submetida a refluxo durante 20 ho-ras. Em seguida, o solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno.Produção: Intermediário 14 (resíduo).e) Preparação do Intermediário 15
<formula>formula see original document page 54</formula>
H2O (1 mL) foi adicionada, em gotas, ao Intermediário 14 (resí-duo; 0,0288 mol) (reação exotérmica). HBr 48% (25 mL) foi adicionado, emgotas (exotérmico), e mais HBr 48% (75 mL) foi adicionado lentamente. Amistura foi agitada e aquecida em um banho de óleo à temperatura de 110°Cdurante 150 minutos e, em seguida, agitada durante 18 horas à temperaturaambiente. O material precipitado foi filtrado e lavado com uma pequenaquantidade de HBr a 48%. O material filtrado foi adicionado, em gotas, auma mistura agitada de NaOH 50% (100 mL) e gelo triturado, enquanto eraresfriado em banho de gelo. Após a adição, a mistura foi agitada durante 1hora e, em seguida, o produto foi extraído (pH da camada de água > 9) comCH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (MgSO4), filtrada e o solventeevaporado e co-evaporado com tolueno. O resíduo bruto (Intermediário 15)foi usado como tal na reação seguinte.
f) Preparação do Intermediário 16
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução do Intermediário 15 (1 g; 0,0027 mol) e anidridoacético (15 mL) foi agitada durante 18 horas à temperatura de 60 °C. O sol-vente foi evaporado e co-evaporado com tolueno. O resíduo foi agitado emuma solução aquosa meio-saturada de NaHCO3 e o produto extraído comCH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (MgSO4), filtrada e o solventeevaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre síliça (Elu-ente: CH2CI2/MeOH de 99/1 até 98/2 até 97/3). As frações desejadas forammisturadas e o solvente foi evaporado e co-evaporado com MeOH. O produ-to foi cristalizado de Et2O, filtrado, lavado com Et2O e seco (vácuo, 50°C).Produção: 0,24 g do Intermediário 16.
q) Preparação do Intermediário 17
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução do Intermediário 16 (0,24 g; 0,00058 mol) em Me-OH (100 mL; p.a.) foi hidrogenada à temperatura ambiente com Pd/C 10 %(0,05 g) usado como catalisador. Após a absorção de H2 (1 equivalente), ocatalisador foi filtrado e o material filtrado foi evaporado. Produção: Interme-diário 17. O resíduo foi usado como tal na reação seguinte.
B. Preparação dos Compostos Finais
Exemplo B1
a) Preparação do Composto 1
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução do Intermediário 7 (0,000.109 mol) em ácido fórmi-co, éster butílico (1 mL) foi agitado à temperatura de 100°C durante 4 horas.Em seguida, a solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente. Osmateriais voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado em tubo flash(Eluente: CH2CI2ZCH3OH 90/10). As frações do produto foram coletadas, agi-tadas em CH2CI2/CH3OH, 90/10, filtradas e lavadas. O material filtrado foievaporado. Produção: 0,016 g do Composto 1 (33,3 %).
b) Preparação do Composto 2
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução do Intermediário 7 (0,00012 mol) em THF (2 mL;p.a.) foi agitada. Anidrido de ácido acético (0,2 mL) foi adicionado e a mistu-ra reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solventefoi evaporado e o resíduo dissolvido em CH2CI2 (3 ml_). Esta solução foi la-vada com uma solução aquosa de NaHCO3 (meio saturada) e a camada or-gânica foi separada. A camada orgânica foi filtrada e seca sobre um filtroHM-N Isolute e, em seguida, o material filtrado foi evaporado. Produção:0,050 g do Composto 2 (90,8 %).
c) Preparação do Composto 3
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução do Intermediário 7 (0,000109 mol) e Et3N (0,1 mL)em CH2CI2 (3 mL; p.a.) foi agitada. Cloreto de metanossulfonila (0,00012mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambientedurante 18 horas. Uma quantidade extra de Et3N (0,2 mL) e cloreto de meta-nossulfonila (0,00013 mol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitadanovamente à temperatura ambiente durante 24 horas. Foi adicionadoNa2CO3 (2 mL; solução aquosa 10%) e a mistura reacional foi agitada vigo-rosamente durante 15 minutos. A camada orgânica foi separada, seca (Mg-SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado em tuboflash (Eluente: CH2CI2/CH3OH 90/10). A fração do produto foi isolada, agita-da em CH2CI2/CH3OH 90/10, filtrada (remoção de sílica) e lavada. O materialfiltrado foi evaporado. Produção: 0,019 g do Composto 3 (35,5%).
d) Preparação do Composto 4
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução do Intermediário 7 (0,000109 mol) e Et3N (0,1 mL)em CH2CI2 (3 mL; p.a.) foi agitada. Cloreto de propanoíla (0,00012 mol) foiadicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante18 horas. Foi adicionado Na2CO3 (1,5 mL; solução aquosa 10%) e a agita-ção continuou durante 5 horas. A camada orgânica foi separada, seca (Mg-SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado em tuboflash (Eluente: CH2CI2/CH3OH 90/10). A fração do produto foi isolada, agita-da em CH2CI2ZCH3OH 90/10, filtrada e lavada (remoção de sílica). O materialfiltrado foi evaporado e co-evaporado com CH3OH. Produção: 0,033 g doComposto 4 (64,5 %).
e) Preparação do Composto 5
<formula>formula see original document page 57</formula>
Cloreto de benzoíla (0,00012 mol) foi adicionado a uma soluçãoagitada do Intermediário 7 (0,000109 mol) e Et3N (0,1 mL) em CH2CI2 (4mL). A mistura reacional foi agitada durante 4 dias à temperatura ambiente.
Foi adicionado MeOH (1 mL) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna flash sobre um tubo flash (Eluente:CH2CI2/CH3OH, 90/10). As frações do produto foram coletadas e agitadasem CH2CÍ2/CH3OH 90/10, filtradas para remover a sílica gel e o material fil-trado foi evaporado. Produção: 0,030 g do Composto 5 (53,2 %).
f) Preparação do Composto 6
<formula>formula see original document page 57</formula>
Reação em um tubo lacrado. Uma mistura do Intermediário 7(0,000109 mol) e sulfamida (0,00011 mol) em piridina (2 mL; p.a.) foi agitadadurante 18 horas à temperatura de 120°C. A mistura foi deixada esfriar paraa temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificadopor cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa (método B). Asfrações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Foi adiciona-do metanol e co-evaporado no evaporador rotativo (2 x). Produção: 0,0084 gdo Composto 6 (15,6 %).
g) Preparação do Composto 8
<formula>formula see original document page 58</formula>
Isocianato de benzeno (0,00012 mol) foi adicionado a uma solu-ção do Intermediário 7 (0,000109 mol) em CH2CI2 (3 mL; p.a.) e agitada àtemperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 20 horas àtemperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado emtubo flash (Eluente: CH2CI2/CH3OH, 90/10). A fração desejada foi isolada,agitada em CH2CI2/CH3OH, 90/10, filtrada para remover a sílica gel, e o ma-terial filtrado foi evaporado. Produção: 0,037 g do Composto 8 (63,7 %).
h) Preparação do Composto 29
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma solução do Intermediário 7 (0,000109 mol, 0,045 g) e isoci-anato de trimetilssilano (0,00015 mol, 0,02 mL) em 1,4-dioxano (3 mL, secasobre peneiras moleculares) foi agitada à temperatura de 90°C em um tubolacrado durante 20 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada deNH4CI (1 mL). O solvente foi evaporado e o resíduo foi agitado em uma so-lução aquosa saturada de NaHCO3 (2 mL). O produto foi extraído comCH2CI2/MeOH (90/10). A camada orgânica separada foi evaporada e o resí-duo purificado em cromatografia líquida de alta eficiência (método A). Asfrações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foidissolvido em CH2CI2 (5 mL) e solução aquosa meio saturada de NaHCO3(0,5 mL). A mistura foi agitada durante 12 minutos e a solução bifásica secasobre um filtro HM-N lsolute. O filtro foi lavado quatro vezes com CH2CI2 (5mL). O material filtrado foi evaporado. Produção: 0,007g do Composto 29(14,1 %).i) Preparação do Composto 30
<formula>formula see original document page 59</formula>
Cloreto de ciclopropanocarbonila (0,014 mL, 0,0002 mol) foi adi-cionado a uma solução agitada do Intermediário 7 (0,05 g, 0,0001 mol) emCH2CI2 (3 mL, p.a.) e Et3N (0,025 mL, 0,0002 mol) e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 48 horas. Foi adicionado à mistura reacionalNH3, em CH3OH (7N, 1 mL). O solvente foi evaporado e o resíduo purificadopor cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa (método B). Asfrações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado e co-evaporado 2vezes com CH3OH. Produção: 0,045 g do Composto 30 (77,2 %).
j) Preparação do Composto 31
<formula>formula see original document page 59</formula>
Cloreto de dimetilssulfamoíla (0,013 mL, 0,0001 mol) foi adicio-nado a uma solução agitada do Intermediário 7 (0,045 g, 0,0001 mol) emCH2CI2 (5 mL, p.a.) e DIPEA (0,2 mL, 0,0012 mol). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi lavada comuma solução de NaHC03 aquosa saturada. A camada orgânica separada foievaporada e o resíduo purificado em tubo flash (Eluente: CH2CI2/CH3OH,93/7). As frações do produto desejado foram coletadas e, em seguida, agita-das com um pouco de CH2CI2/CH3OH (90/10). A mistura foi filtrada e o resí-duo filtrado foi lavado. Os filtrados misturados foram evaporados. O resíduofoi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa(método B). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evapora-do e co-evaporado 3 vezes com CH3OH. Produção: 0,015 g do Composto 31(26,4%).k) Preparação do Composto 35
<formula>formula see original document page 60</formula>
Foi adicionado 3-isocianato de piridina (0,018 g, 0,0002 moi) auma solução agitada do Intermediário 7 (0,05 g, 0,0001 mol) em CH2CI2 (3mL, p.a.) e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente duran-te 20 horas. Foi adicionado NH3 em CH3OH (7 N, 1 mL) à mistura reacional eo solvente foi evaporado. O produto foi purificado por cromatografia líquidade alta eficiência em fase reversa (método B). As frações desejadas foramcoletadas e o solvente foi evaporado e co-evaporado 3 vezes com CH3OH.
Produção: 0,048 g do Composto 35 (74,4 %).
l) Preparação do Composto 36
<formula>formula see original document page 60</formula>
Anidrido do ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado ao Inter-mediário 7 (0,064 g, 0,000154 mol). A mistura reacional foi agitada à tempe-ratura ambiente durante 4 dias. O solvente foi evaporado e o resíduo agitadoem CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3 a-quosa saturada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduofoi purificado sobre um Tubo Flash (Eluente: CH2CI2/MeOH, 94/6). A fraçãodo produto foi isolada e agitada em CH2CI2/MeOH, 94/6. A sílica foi filtrada,lavada e o material filtrado foi evaporado. Produção: 0,029 g do Composto36(36,8%).m) Preparação do Composto 37
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma mistura do Intermediário 7 (0,00109 mol, 0,045 g), 2-cloropirimidina (0,00011 mol, 0,0126 g), K2CO3 (0,00011 mol, 0,0152 g) eEtOH (4 mL, p.a.) foi agitada à temperatura de 85°C em um tubo lacradodurante 18 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo agitado em H2O e oproduto extraído com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (Mg-SO4), filtrada e o solvente evaporado. O produto foi purificado por cromato-grafia líquida de alta eficiência (método B). As frações desejadas foram mis-turadas e o solvente evaporado e co-evaporado com MeOH. Produção:0,0223 g do Composto 37 (41,6 %).
n) Preparação do Composto 38
<formula>formula see original document page 61</formula>
Foi adicionado 2-cloroacetamida (0,014 g, 0,0002 mol) a umasolução agitada do Intermediário 7 (0,05 g, 0,0001 mol) em CH2CI2 (3 mL) eEt3N (0,025 mL, 0,0002 mol) e, em seguida, a mistura agitada à temperaturaambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado porcromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa (método B). As fraçõesdo produto desejado foram coletadas e o solvente evaporado e co-evaporado 2vezes com CH3OH. Produção: 0,028 g do Composto 38 (49,2 %).
Exemplo B2
Preparação do Composto 9
<formula>formula see original document page 61</formula>Uma solução do Intermediário 4 (0,00079 mol) e Et3N (0,001mol) em CH2CI2 (10 mL; p.a.) e CH3OH (10 mL; p.a.) foi agitada. Foi adicio-nado 1 -bromo-4-(clorometil)benzeno (0,0010 mol) e a mistura reacional foimantida sob agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. Em segui-da, CH2CI2 (20 mL), H2O (20 mL) e uma solução de NaHC03 aquosa satu-rada (20 mL) foram adicionados sucessivamente. A agitação continuou du-rante 1 hora. A camada orgânica separada foi seca (MgSO4)1 filtrada e o sol-vente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobreum cartucho de 12g (RediSep) (Eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) de 100/0 para96/4). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado.
Produção: 0,24 g do Composto 9 (62,5 %).
Exemplo B3
<formula>formula see original document page 62</formula>
Preparação do Composto 13
Uma mistura do Intermediário 6 (0,000175 mol) e DIPEA (0,2mL) em DMF (4 mL; p.a.) foi agitada à temperatura ambiente. Em seguida,1-bromo-4-(bromometil)-2-fluorobenzeno (0,000244 mol) foi adicionado e amistura reacional resultante foi agitada durante 18 horas à temperatura am-biente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de cro-matografia líquida de alta eficiência em fase reversa (Coluna: Xterra Prép.MS C18, Comprimento: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamanho da partícula: 5 Dm;Eluente: (0,2 % NH4HCO3 em gradiente H20/CH30H/CH3CN). As frações doproduto foram coletadas e o solvente evaporado. Foi adicionado CH3OH eco-evaporado no evaporador rotativo (2 x). Produção: Composto 13 (8,4 %).Exemplo B4
Preparação do Composto 23
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma solução do Intermediário 6 (0,0014 mol) e DIPEA (0,28 mL)foi agitada em CH2CI2 (10 mL; p.a.)· Em seguida, foi adicionado 1-bromo-4-(clorometil)benzeno (0,0015 mol) e a mistura reacional foi agitada durantemais 18 horas à temperatura ambiente. ) Foi adicionado Et3N (0,5 mL e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas). A mistura rea-cional foi lavada com H2O e NaHCO3 (solução aquosa saturada). A camadaorgânica separada foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (Eluente:CH2CI2/CH3OH, de 99/1 para 98/2). As frações do produto foram misturadase o solvente evaporado e co-evaporado com CH3OH. O produto foi transfor-mado para seu sal de HCI, em 2-propanol (10 mL) pela adição de HCI/2-propanol (0,25 mL; 6 Ν). O solvente foi evaporado e o resíduo triturado eméter dietílico. O produto foi filtrado, lavado e seco (vácuo, 50 °C). Produção:0,309 g do Composto 23 (44,9 %).
Exemplo B5
Preparação do Composto 24 e do Composto 25
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto 8 (0,0013 mol) foi separado em seus enantiomêrospor cromatografia supercrítica fluída, sobre uma coluna de AD-H (eluiçãoisocrática: 35 % CO2 / 65% metanol + 0,1 % 2-propanol; fluxo: 50 mL/min;aquecedor de coluna: 40 °C; Pressão do bico: 100 bar). Dois grupos de fra-ção do produto foram coletados e seu solvente foi evaporado. Cada resíduofoi dissolvido em éter dietílico e convertido em sal de ácido clorídrico (1:1)com HCI (6 N)/2-propanol. Cada sal foi filtrado, lavado com éter dietílico eseco (vácuo, 55°C). Produção: 0,19 g do Composto 24 e 0,22 g do Compos-to 25.
Exemplo B6
Preparação do Composto 26 e do Composto27
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto 2 (0,0006 mol) foi separado em seus enantlomêrospor cromatografia supercrítica fluída sobre uma coluna de AD-H (Eluentegradiente: CO2/ 10-40 % metanol; o gradiente de 10-40 % metanol foi apli-cado em etapas de 1,6 %/minuto e a condição final foi mantida durante 4,5minutos; fluxo: 50 mL/min; aquecedor de coluna: 40°C; Pressão do bico:100 bar). Dois grupos de fração do produto foram coletados e seu solventefoi evaporado. Cada resíduo foi dissolvido em 2-propanol e convertido emsal de ácido clorídrico (1:1) com HCI (6 N)/2-propanol. Cada sal foi filtrado etriturado em éter dietílico, filtrado e seco. Produção: 0,079 g do Composto 26e 0,104 g do Composto 27.
Exemplo B7
Preparação do Composto 39 e do Composto40
<formula>formula see original document page 64</formula>
O Composto 38 (1,8 g) foi separado em seus enantiômeros porcromatografia supercrítica fluída sobre uma coluna de AD-H (20 χ 250 mm)(Eluente: eluição isocrática: 60% CO2 / 40% MeOH, com 0,2 % 2-propanol;fluxo: 50 mL/m; aquecedor de coluna: 40°C; Pressão do Bico: 100 bar). AFração "A" foi ó primeiro enantiômero a eluir da coluna sob um determinadométodo de separação enantiomérico preparatório. A fração "A" das fraçõesdo produto foi misturada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvidoem EtOH (25 mL), e foi adicionado ácido fumárico. A agitação continuou du-rante 2 horas e, em seguida, o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitadoem Et2O. O material precipitado foi filtrado, lavado 3 χ com Et2O e seco soba temperatura de 50°C (vácuo). Produção: Composto 39 (S, OR: +). A Fra-ção "B" foi o segundo enantiômero a eluir da coluna sob um determinadométodo de separação enantiomérico preparatório. A fração "B" das fraçõesdo produto foi misturada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvidoem EtOH (25 mL), e foi adicionado ácido fumárico. A agitação continuou du-rante 1 hora e, em seguida, o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitadoem Et2O. O material precipitado foi filtrado, lavado 3 χ com Et2O e seco atemperatura de 50°C (vácuo). Produção: composto 40 (R,OR: -).
Exemplo B8
Preparação do Composto 41
<formula>formula see original document page 65</formula>
Ácido acético (0,053 mL) foi adicionado a uma mistura agitadado Intermediário 17 (resíduo; 0,00058 mol), 4-bromobenzaldeído (0,14 g;0,00075 mol) e triacetóxi-boroidreto sódico (0,369 g; 0,00174 mol) emCH2CI2 (10 mL; p.a.). A mistura reacional continuou a ser agitada durante 18horas à temperatura ambiente. Em seguida, uma solução de HCI (1 N, 2,5mL) foi adicionada e a agitação continuou vigorosamente durante 1 hora. Emseguida, uma solução de K2CO3 aquosa meio saturada (10 mL) foi adiciona-da. A camada orgânica foi separada e lavada com H2O. Em seguida, a ca-mada orgânica separada foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evapora-do. O resíduo foi purificado sobre um cartucho RediSep (Eluente:CH2CI2/(MeOH/NH3 7 N) de 100/0 até 99/1 até 98/2 até 97/3). As fraçõesdesejadas foram misturadas e o solvente foi evaporado. O produto foi con-vertido em seu sal de HCI em 2-propanol, usando HCI/2-propanol (6N; 0,5mL). Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado em Et2O. Omaterial precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e seco (50 °C; vácuo). Pro-dução: 0,21 g do Composto 41 (68,8 %; Sal de HCI).
A Tabela 1 lista os compostos de fórmula (I) que foram prepara-dos de acordo com um dos Exemplos acima (Ex. No.)
Tabela 1
<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
OR significa rotação ótica; db significa ligação direta
C. Parte Analítica
Condições de LCMS
Procedimento Geral A
O gradiente de HPLC foi fornecido por um sistema Alliance HT2790 (Waters)1 compreendendo uma bomba quaternária com desgaseifica-dor, um auto-amostrador, um aquecedor de coluna (ajustado à temperaturade 40°C) e um detector DAD.
O fluxo da coluna foi direcionado para um detector MS. O detec-tor MS foi configurado com uma fonte de ionização de eletropulverização.Espectros de massa foram obtidos através do escaneamento de 100 para1000 em 1 segundo, usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A vol-tagem da agulha capilar foi de 3,5 kV e a temperatura da fonte foi mantida àtemperatura de 140°C. Nitrogênio foi usado como gás nebulizador. A aquisi-ção de dados foi realizada com sistema de dados Waters-Micromass Mass-Lynx-Ope η lynx.
Procedimento Geral B
O gradiente de LC foi fornecido por um sistema Acquity UPLC(Waters), compreendendo uma bomba binária, um organizador de amostra,um aquecedor de coluna (ajustado à temperatura de 55DC) e um detectorde sistema de diodo (DAD). O fluxo da coluna foi direcionado para um detec-tor MS. O detector MS foi configurado com uma fonte de ionização de ele-tropulverização. Os espectros de massa foram obtidos através do escanea-mento de 100 para 1000 em 0,18 segundos, usando um tempo de residênciade 0,02 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 3,5 kV e a temperatu-ra da fonte foi mantida à temperatura de 140°C. Nitrogênio foi usado comogás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de da-dos da Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimento 1
Além do Procedimento geral A: a HPLC em fase reversa foi rea-lizada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 Dm, 4,6 χ 100 mm) com uma va-zão 1,6 mL/m. Três fases móveis (fase móvel A: 95% acetato de amônia25 mM + 5% acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol)foram empregadas para desenvolver uma condição gradiente de 100% de Apara 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, para 100% de B em 1 minuto,100% de B durante 1 minuto e reequilibradas com 100% de A durante 1,5minutos. Um volume de injeção de 10 Dl foi usado.
A voltagem do cone foi de 10 V durante o modo de ionizaçãopositiva e 20 V durante o modo de ionização negativa.
Procedimento 2
Além do Procedimento geral A: a HPLC em fase reversa foi rea-lizada em um Chromolith (4,6 χ 25 mm) com uma vazão 3 mL/m. Três fasesmóveis (fase móvel A: 95% acetato de amônia 25 mM + 5% acetonitrila; fasemóvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empregadas para de-senvolver uma condição gradiente de 96% de A, 2% de B e 2% de C, para49% de B e 49% de C em 0,9 minutos, para 100% de B em 0,3 minutos emantido durante 0,2 minutos. Um volume de injeção de 2 Dl foi usado.
A voltagem do cone foi de 10 V durante o modo de ionizaçãopositiva e 20 V durante o modo de ionização negativa.
Procedimento 3
Além do Procedimento geral A: a HPLC em fase reversa foi rea-lizada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 Dm, 4,6 χ 100 mm) com uma va-zão 1,6 mUmin. Duas fases móveis (fase móvel A: 70% de metanol + 30%de H2O; fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em H2OZmetanoI 95/5) foramempregadas para desenvolver uma condição gradiente de 100% de B para5% de B + 95% de A em 12 minutos. Um volume de injeção de 10 Dl foi u-sado. A voltagem do cone foi de 10 V durante o modo de ionização positivae 20 V durante o modo de ionização negativa.
Procedimento 4
Além do Procedimento geral A: a HPLC em fase reversa foi rea-lizada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 Om, 4,6 χ 100 mm) com uma va-zão 1,6 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amô-nia 25 mM + 5% acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: meta-nol) foram empregadas para desenvolver uma condição gradiente de 100%de A para 1% de A, 49% de B e 50% de C em 6,5 minutos, para 1% de A e99% de B em 1 minuto e estas condições mantidas durante 1 minuto e reba-lanceada com 100% de A durante 1,5 minutos. Um volume de injeção de 10□I foi usado. A voltagem do cone foi de 10 V durante o modo de ionizaçãopositiva e 20 V durante o modo de ionização negativa.
Procedimento 5
Além do Procedimento geral B: a HPLC de fase reversa foi reali-zada em uma coluna tipo ponte de etilssiloxano/sílica (BEH) C18 (1,7 μπι,2,1 χ 50 mm) com uma vazão de 0,8 mUm. Duas fases móveis (fase móvelA: ácido fórmico 0,1% em H2OMietanoI 95/5; fase móvel B: metanol) foramusadas para desenvolver uma condição gradiente de 95% de A para 5% deA, 95% de B em 1,3 minutos e mantidas durante 0,2 minutos. Foi usado umvolume de injeção de 0,5 Dl. A voltagem do cone foi de 10 V para o modo deionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa.
Procedimento 6
Além do Processo geral A: um aquecedor de coluna foi ajustadoà temperatura de 60°C. A HPLC em fase reversa foi realizada em uma colu-na Xterra MS C18 (3,5 Dm1 4,6 χ 100 mm) com uma vazão 1,6 mUm. Trêsfases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônia 25 mM + acetonitrila5%; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empregadaspara desenvolver uma condição gradiente de 100% de A para 50% de B e50% de C em 6,5 minutos, para 100% de B em 0,5 minutos e estas condi-ções mantidas durante 1 minuto e re-balanceadas com 100% de A durante1,5 minutos. Um volume de injeção de 10 Dl foi usado. A voltagem do conefoi de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ioniza-ção negativa.
Tabela 2 : Dados analíticos (Tempo de Retenção em minutos; MH+ significamassa protonada do composto).
(Quando um composto é uma mistura de isômeros que produ-zem picos diferentes no método LCMS, apenas o Tempo de Retenção docomponente principal é fornecido na tabela de LCMS).
<table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>
Rotação Ótica
A rotação ótica foi medida usando um polarímetro. PJd20 indicarotação ótica medida com luz, em um comprimento de onda da Iinha-D desódio (589 nm) sob a temperatura de 20°C. Além do valor real são mencio-nados a concentração e o solvente da solução que foram usados para medira rotação ótica.
Tabela 3 : Rotação ótica
<table>table see original document page 73</column></row><table>D. Exemplo Farmacolóqico
A inibição do receptor CXCR3 foi examinada em um ensaio detroca de [35S]GTPdS.
A troca de 5'-[35S]trifosfato de guanosina foi medida em mem-branas de ser humano de células CHO transfectadas com CXCR3. Ensaiosde troca de [35S]GTPdS foram realizados em placas com 96 poços, com 10□g de proteína de membrana/poço, usando placas flash básicas (Perkin El-mer). Os compostos foram dissolvidos em DMSO e diluídos com tampão deincubação para as concentrações de produção desejadas com 9% de DM-SO. O tampão de incubação é composto de HEPES 20 mM, NaCI 100 mM,GDP 3 DM e MgCI2 1 mM, pH 7,4. O tampão de incubação da membrana é otampão de incubação complementado com 14,3 Dg/mL de saponina. Ocomposto, as membranas, hl-TAC (quimioatrativo alfa de célula T induzívelpor interferon) e [35S]GTPdS foram adicionados em um volume total de 200Dl. Primeiro, 20 Dl de uma apropriada diluição do composto e 140 Dl demembranas de células CXCR3-CHO foram dissolvidos em tampão de incu-bação de membrana e pré-incubados durante 30 minutos à temperatura de309C. Em seguida, 20 Dl de hl-TAC dissolvidos em um tampão de incubação30 nM foram adicionados às membranas e a mistura contendo DMSO 1% foiincubada durante mais 30 minutos à temperatura de 30ÕC. Finalmente, 20 Dlde [35S]GTPdS (~1119 Ci/mmol, Amersham) dissolvidos no tampão de incu-bação a 2,5 nM foram adicionados. Após 1 minuto de agitação e 30 minutosde incubação à temperatura de 30QC, placas flash foram centrifugadas du-rante 5 minutos a 2500 rpm, à temperatura ambiente. A radioatividade ligadaà placa flash foi determinada por contagem de cintilação líquida. A ligaçãode GTPDS ao basal foi medida em 8 poços com membranas incubadas nomesmo volume com DMSO 1%, sem l-TAC. A máxima ligação de GTPDSfoimedida em 8 poços com membranas incubadas com DMSO 1% e I-TAC 3nM. O valor de IC50 é calculado como uma concentração molar do compostode teste, o qual inibe 50% da ligação de GTPDS induzida por I-TAC especí-fico. Os valores de IC5o foram calculados usando regressão não-linear noPrisma de Graphpad.A Tabela 4 relata os valores de plC5o obtidos no teste acimadescrito para os compostos de fórmula (I). plC5o define -Iog IC5o, onde IC5o éa concentração molar do composto de teste o qual inibe 50% da ligação deGTPDS induzida por I-TAC específico.
Tabela 4
<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>

Claims (24)

1. Composto de fórmula (I):<table>table see original document page 77</column></row><table>um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, umaforma estereoquimicamente isomérica do mesmo ou um solvato do mesmo,em que:- X representa N ou CH;- Y representa uma ligação direta, CH2-C(=0), onde o CH2 é fi-xado ao N do anel de piperidina, C(=0) ou S(=0)p;- ρ representa um inteiro de valor 1 ou 2;- R1 representa CH(R4)-arila ou CH(R4)-heteroarila;- R2 representa aril2 ou heteroarila;- R3 representa hidrogênio, C1-6alquila, polihaloC1-6alquila, C1-6alquilóxi, aril1, aril1-NH-, heteroarila, heteroaril-NH-, C3-7cicloalquila, amino oumono ou di(C1-4alquil)amino;- R4 representa hidrogênio ou C1-4alquila;- R5 e R6, cada qual independentemente, representa hidrogênio,ou C1-6alquila opcionalmente substituído por hidroxila; ou- R5 e R6Juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados, formam um heterocíclico monocíclico selecionado de piperidinila,piperazinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, cada um desses ditos anéis sendoopcionalmente substituído por Ci-4alquila;- arila representa naftila não-substituído; ou fenila ou naftila, ca-da de ditas fenila ou naftila substituída por pelo menos um substituinte, cadasubstituinte sendo independentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-6alquila, C1-6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarboniloxi, C1-6alquiltio,polihaloC1-6alquila, polihaloC1-6alquilóxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-, C1-6al-quil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(Ci-4alquil)amino, Ci-4alquil-carbonilamino, aril1, aril1Ci.4alquilóxi, aril1oxi, ou aril1C(=0)-;- aril1 representa fenila ou fenila substituído por 1, 2 ou 3 substi-tuintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado de halo,hidroxila, C1-qalquila, C1-6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarboniloxi,C1-6alquiltio, polihaloC1-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carbóxi,aminocarbonila, mono- ou di(C1-4alquil)aminocarbonila, amino, ou mono- oudi(C1-4alquil)amino;- aril2 representa fenila ou naftila, cada dos ditos anéis sendoopcionalmente substituído por pelo menos um substituinte, cada substituintesendo independentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-6alquila, C1-6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarboniloxi, C1-6alquiltio, polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-, C1-4alquil-S02-,R6R5N-C(=0)-, amino, mono- ou di(C1-4alquil)âmino, C1-4alquilcarbonilamino,aril1, aril1C1-4alquilóxi, aril1oxi, ou aril1C(=0)-;- heteroarila representa um heterocíclico monocíclico seleciona-do de pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila,tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiázolila, triazolila,tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperidinila, piperazini-la, morfolinila, tiomòrfolinila; ou um heterocíclico bicíclico selecionado de in-dolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, benzofuranila, benzotienila, indazoli-la, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinoli-nila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, pteridinila,benzoxadiazolila, benzoxazolila, benztiazolila, cada desses ditos heterocícli-cos monocíclicos ou bicíclicos sendo opcionalmente substituído por pelomenos um substituinte, cada substituinte sendo independentemente selecio-nado de halo, hidroxila, C1-6alquila, C1-6alquilóxi, C1-6alquilóxicarbonila, C1-6alquilcarboniloxi, C1-6alquiltio, polihaloC1-6alquila, polihaloC1-6alquilóxi, ciano,nitro, carbóxi, HO-SO2-, C1-4alquil-S02-, R6R5N-C(=0)-, amino, mono- oudi(C1-4alquil)amino ou C1-4alquilcarbonilamino.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Y repre-senta C(=0) ou S(=0)p e R3 representa hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alquilóxi,aril1, aril1-NH-, amino ou mono ou di-(C1-4alquil)amino.
3. Composto, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que Yrepresenta C(=0).
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Y repre-senta CH2-C(=0).
5. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações ante-riores, em que X representa CH.
6. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações ante-riores, em que R1 representa CH(R4)arila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, em que arila re-presenta fenila substituída por um ou dois substituintes, cada substituintesendo independentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-6alquila, C1-6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarboniloxi, C1-6alquiltio, polihaloC1-6alquila, polihaloC1-6alquilóxi, ciano, nitro, carbóxi, HO-SO2-, C1-4alquil-S02-,R6R5N-Ci=O)-, amino, mono- ou di(C1-4alquil)amino, C1-4alquilcarbonilamino,aril1, aril1C1-4alquilóxi, aril1oxi, ou aril1C(=0)-.
8. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 5,em que R1 representa CH(R4)-heteroarila.
9. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações ante-riores, em que R2 representa aril2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, em que aril2representa fenila, opcionalmente substituída por um ou dois átomos de halo.
11. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações an-teriores, em que R3 representa Ci-6alquila, aril1, aril1-NH ou heteroaril-NH-.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que arilarepresenta fenila substituída por um ou dois substituintes, cada substituintesendo independentemente selecionado de halo ou C1-6alquila; aril1 represen-ta fenila opcionalmente substituída por halo; R2 representa aril2, onde aril2representa fenila opcionalmente substituída por um ou dois átomos de halo-gênio; hetroarila representa tienila, isoxazolila, piridila, pirimidinila, benzofu-ranila ou benzoxadiazolila, cada dos ditos sistemas de anéis sendo substitu-ído por halo; X é CH; ρ é 2.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado de:<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo ou um solva-to do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto e selecionado de: <formula>formula see original document page 81</formula><table>table see original document page 82</column></row><table>um N-óxido do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo ou um solva-to do mesmo.
15. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações an-teriores, em que o dito composto é para ser usado como medicamento.
16. Composição farmacêutica, compreendendo um veículo far-maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um composto conforme reivindicado em quaisquerdas reivindicações 1 a 14.
17. Processo para preparação de uma composição conformereivindicada na reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que um veículofarmaceuticamente aceitável é intensamente misturado com uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto conforme reivindicado em quais-quer das reivindicações 1 a 14.
18. Uso de um composto para a fabricação de um medicamentopara prevenção ou tratamento de uma doença mediada através da ativaçãodo receptor de CXCR3, em que o composto é um composto de acordo comquaisquer das reivindicações 1 a 14.
19. Uso de um composto conforme reivindicado na reivindicação 18,para fabricação de um medicamento para tratamento de uma doençamediada através da ativação do receptor de CXCR3.
20. Uso de um composto, de acordo com as reivindicações 18ou 19, em que a doença mediada através da ativação do receptor de CXCR3é artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, rejeição a enxerto alo-genéico, esclerose múltipla, COPD, glomerulonefrite, dermatite de contatoalérgico, lúpus, psoríase, arteriosclerose, síndrome de Sjogren e distúrbioautoimune de tiróide.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, em que a doençamediada através da ativação do receptor de CXCR3 é artrite reumatóide,doença de Crohn, colite e rejeição a enxerto alogenéico.
22. Composto de fórmula:<formula>formula see original document page 83</formula>onde R2, R3, X e Y são como definido na reivindicação 1
23. Composto de fórmula:<formula>formula see original document page 84</formula>onde R1,R2,X e Y são como definido na reivindicação 1.
24. Processo para preparação de um composto conforme defini-do na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de:a) reagir um intermediário de fórmula (II) com um intermediário de fórmula(III), onde W1 representa um adequado grupo de saída, na presença de umaadequada base e de um adequado solvente,<formula>formula see original document page 84</formula>com R1, R2, R3, X e Y, conforme definido na reivindicação 1;b) reagir um intermediário de fórmula (II) com um intermediário de fórmula(III'), onde R1a representa arila ou heteroarila, na presença de um adequadoagente redutor, um adequado ácido e um adequado solvente,<formula>formula see original document page 84</formula>com R2, R3, X e Y, conforme definido na reivindicação 1;c) reagir um intermediário de fórmula (IV) com um intermediáriode fórmula (V), onde W2 representa um adequado grupo de saída, opcional-mente, na presença de uma adequada base e, opcionalmente, na presençade um adequado solvente,<formula>formula see original document page 85</formula>com R1, R21 X e Y1 conforme definido na reivindicação 1 e Y-R3a correspon-dendo a Y-R3, conforme definido na reivindicação 1, mas, diferente de -SO2-NH2, -C(=0)-NH-aril1 -C(=0)-NH-heteroarila;d) reagir um intermediário de fórmula (IV) com S(=0)2-(NH2) 2, napresença de um adequado solvente,<formula>formula see original document page 85</formula>com R1, R2 e X, conforme definido na reivindicação 1;e) reagir um intermediário de fórmula (IV) com um intermediáriode fórmula (VI), na presença de um adequado solvente,<formula>formula see original document page 85</formula>com R1, R2 e X, conforme definido na reivindicação 1, e R3b representandoaril1 ou heteroarila;f) reagir um intermediário de fórmula (IV) com isocianatotrime-tilssilano, na presença de um adequado solvente,<formula>formula see original document page 86</formula>com R1, R2 e X, conforme definido na reivindicação 1,g) reagir um intermediário de fórmula (XXXIII-a) ou (XXXIII-b),onde W2 representa um adequado grupo de saída, com uma adequada basede fórmula R5R6NH1 na presença de um adequado solvente,<formula>formula see original document page 86</formula>com X, Y, R31 R5 e R6, conforme definido na reivindicação 1, e onde -R2a-C(=0)-NR5R6 representa um substituinte R2, em que a porção de anel ésubstituída por R5R6N-C(=0)- e onde -R1a-C(=0)-NR5R6 representa umsubstituinte R1, onde a porção de anel é substituída por R5R6N-C(=0)-;ou, se desejado, converter os compostos de fórmula (I) entre si, de acordocom os métodos de transformações conhecidos na técnica e, se ainda dese-jado, converter os compostos de fórmula (I) em um sal de adição de ácidonão tóxico, terapeuticamente ativo, através de tratamento com um ácido ouem um sal de adição de base não tóxico, terapeuticamente ativo, através detratamento com uma base ou, inversamente, converter a forma de sal deadição de ácidò na base livre através de tratamento com álcali, ou convertero sal de adição de base no ácido livre, através de tratamento com ácido; ou,se desejado, preparar formas estereoquimicamente isoméricas, aminas qua-ternárias, solvatos ou N-óxidos dos mesmos.
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