BRPI0707769A2 - tratamentos antivirais intravenosos - Google Patents
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Abstract
TRATAMENTOS ANTI VIRAIS INTRAVENOSOS. A presente invenção refere-se a formas de dosagens unitárias, kits, e métodos úteis para tratar infecções virais.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMEN-TOS ANTIVIRAIS INTRAVENOSOS".
Pedidos de Patente Relacionados
Este documento de patente reivindica o benefício de prioridadede Pedido de Patente dos Estados Unidos n9 60/772.748, depositado em 13de fevereiro de 2006, e de Pedido de Patente Internacional№ PCT/US2006/013535, depositado em 12 de abril de 2006, cujos pedidosde Patente são aqui incorporados através de referência.
Antecedentes
O inibidor de vírus influenza de neuraminidase peramivir possuiatividade marcada contra o vírus influenza in vitro e em camundongosexperimentalmente infectados (Govorkova e outros, Antimicrobial Agentsand Chemotherapy, 45(10), 2723-2732 (2001); e Smee e outros,Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45(3), 743-748 (2001)).Infelizmente, testes clínicos utilizando este fármaco mostraram um efeitoterapêutico subideal em infecção de influenza em seres humanos apósadministração oral durante um período de dias. Atualmente há umanecessidade por métodos e formulações que sejam úteis para tratamento deinfecções virais (por exemplo, infecções de influenza) em seres humanos.
Sumário da Invenção
Foi inesperadamente descoberto que uma administraçãointravenosa única de peramivir a um camundongo é eficaz para tratarinfluenza. Estas descobertas são inesperadas não apenas por causa da altaeficácia de uma única administração do composto,-mas também por causada baixa dose do composto que foi constatado fornecer tratamento eficaz. Acapacidade para obter efeitos terapeuticamente úteis com uma únicaadministração é importante entre outras coisas porque ela minimizaconseqüências de submissão de paciente resultantes da necessidade pormúltiplas administrações. Adicionalmente, a administração de uma baixadose é importante porque ela minimiza custo e o potencial para efeitoscolaterais. Foi também inesperadamente descoberto que injeçõesintravenosas e intramusculares de peramivir a seres humanos fornece altasconcentrações de plasma de peramivir com uma meia vida prolongada.
Conseqüentemente, em uma modalidade, a invenção forneceum método para tratar uma infecção viral (por exemplo, uma infecção deinfluenza) em um ser humano compreendendo administração de umaquantidade antiviral eficaz de um composto de fórmula I, II, III, ou IV:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ao ser humano por uma rotinaintravenosa.
A invenção também fornece um método para inibir umaneuraminidase em um ser humano compreendendo administração de umaquantidade inibitória eficaz de um composto de fórmula I, II, III, ou IV, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, ao ser humano por uma rotinaintravenosa.
A invenção também fornece uma forma de dosagem unitária queé adequada para administração intravenosa a um ser humanocompreendendo até cerca de 400 mg de um composto de fórmula I, II, III, ouIV, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A invenção também fornece uma forma de dosagem unitária queé adequada para administração intravenosa a um ser humanocompreendendo até cerca de 1.000 mg {por exemplo, até cerca de 800, 600,500, 400, 300, 200, 150, 100, ou 75 mg) de um composto de fórmula I, II, III,ou IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A invenção também fornece um kit compreendendo materiais deempacotamento, um composto de fórmula I, II, III, ou IV, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e instruções para administração docomposto a um ser humano por uma rotina intravenosa.
A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula I,II, III, ou IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação deum medicamento para injeção intravenosa para aumentar uma expectativade vida ou reduzir uma mortalidade em um grupo de mamíferos expostos auma fonte de um vírus influenza, através de injeção intravenosa de umadose do medicamento em cada membro do grupo que apresenta sintomasclínicos de infecção.
A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula I,II, III, ou IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação deum medicamento para injeção intravenosa para aumentar uma expectativade vida ou reduzir uma mortalidade em um grupo de mamíferos expostos auma fonte de um vírus influenza, através de injeção intravenosa de umadose do medicamento em cada membro do grupo.
Breve Descrição das Figuras
Figura 1. A figura 1 representa curvas de tempo deconcentração de peramivir de plasma depois de 15 minutos de infusõesintravenosas de peramivir a voluntários humanos sadios.
Figura 2. A figura 2 representa curvas de tempo deconcentração de peramivir de plasma depois de injeções intramusculares deperamivir a voluntários humanos sadios.
Descrição Detalhada
O inibidor de vírus influenza de neuraminidase peramivir foipreviamente constatado possuir atividade marcada contra vírus influenza invitro e em camundongos experimentalmente infectados (Govorkova eoutros, (2001); e Smee e outros, (2001)). Infelizmente, testes clínicosusando este fármaco mostraram um efeito inibitório inadequado eminfluenza em humanos. Este efeito foi atribuído a uma má adsorção dofármaco quando administrado uma vez diariamente oralmente em pacientes.
Foi descoberto que peramivir é bem-adsorvido quandoadministrado intravenosamente (i.v.) em camundongos e que o compostosubsiste em níveis relativamente altos no plasma durante pelo menos 6horas. Uma série de experimentos apresentados aqui indica que um únicotratamento de peramivir dado i.v. protegerá camundongos infectados comum vírus influenza.
Conseqüentemente, certas modalidades da presente invençãofornecem um método para tratar uma infecção viral em um humanocompreendendo administração de uma quantidade antiviral eficaz de umcomposto de fórmula I, II, III, ou IV:
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ao ser humano por uma rotinaintravenosa.
Em certas modalidades, o composto de fórmula I, II, III, ou IV éum composto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades, a infecção viral é uma infecção deinfluenza. Em certas modalidades, a infecção viral é uma infecção deinfluenza tipo A ou tipo B. Em certas modalidades, a infecção viral écausada por uma cepa de vírus representada pela fórmula HxNy em que X éum número inteiro de 1 a 16 e Y é um número inteiro de 1 a 9. Em certasmodalidades, o influenza é um influenza H3N2, H1N1, H5N1, aviário, ousazonal.
Em certas modalidades, a quantidade antiviral eficaz é até cercade 800 mg. Em certas modalidades, a quantidade antiviral eficaz é até cercade 400 mg. Em certas modalidades, a quantidade antiviral eficaz é até cercade 300 mg. Em certas modalidades, a quantidade antiviral eficaz é até cercade 200 mg.
Em certas modalidades, a dose eficaz integral é administradaem uma administração intravenosa. Em certas modalidades, a dose eficazintegral é administrada em administrações intravenosas múltiplas.
Em certas modalidades, um composto ou fórmula Ia, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, é administrado.
Em certas modalidades, a concentração de plasma do compostoé maior do que a IC50 do vírus que causa uma infecção viral 12 horas apósuma administração do composto.
Certas modalidades da presente invenção fornecem um métodopara inibir uma neuraminidase em um ser humano compreendendoadministração de uma quantidade inibitória eficaz de um composto defórmula I, II, III, ou IV:
<formula>formula see original document page 6</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ao ser humano por uma rotinaintravenosa.
Em certas modalidades, o composto de fórmula I, II, III, ou IV éum composto de fórmula Ia1 lia, llla, ou Iva:
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades, a quantidade inibitória eficaz é atécerca de 800 mg. Em certas modalidades, a quantidade inibitória eficaz éaté cerca de 400 mg. Em certas modalidades, a quantidade inibitória eficazé até cerca de 300 mg. Em certas modalidades, a quantidade inibitóriaeficaz é até cerca de 200 mg.
Em certas modalidades, a dose inibitória eficaz integral éadministrada em uma administração intravenosa. Em certas modalidades, adose inibitória eficaz integral é administrada em administrações intravenosasmúltiplas.
Em certas modalidades, um composto de fórmula Ia, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, é administrado.
Em certas modalidades, os métodos podem além dissocompreender administração oralmente de um inibidor de neuraminidase aoser humano.
Em certas modalidades, o inibidor de neuraminidase que éadministrado oralmente é carboxilato de oseltamivir.
Em certas modalidades, o inibidor de neuraminidase que éadministrado oralmente é um composto de fórmula I, II, III, ou IV:
<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades, o inibidor de neuraminidase que éadministrado oralmente é um composto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades, o inibidor de neuraminidase que éadministrado oralmente é um composto de fórmula Ia1 ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades, o inibidor de neuraminidase que éadministrado oralmente é administrado durante até 20 dias. Em certasmodalidades, o inibidor de neuraminidase que é administrado oralmente éadministrado durante até 10 dias. Em certas modalidades, o inibidor deneuraminidase que é administrado oralmente é administrado durante até 5dias.
Certas modalidades da presente invenção fornecem uma formade dosagem unitária que é adequada para administração intravenosa a umhumano, compreendendo até cerca de 800 mg de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades, o composto de fórmula I, II, III, ou IV éum composto de fórmula Ia, II, llla, ou IVa:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades, a forma de dosagem unitáriacompreende até cerca de 400 mg do composto ou sal. Em certasmodalidades, a forma de dosagem unitária compreende até cerca de 300mg do composto ou sal. Em certas modalidades, a forma de dosagemunitária compreende até cerca de 200 mg do composto ou sal.
Certas modalidades da presente invenção fornecer Kit,compreendendo materiais de empacotamento, um composto de fórmula I, II,III, ou IV:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e instruções paraadministração do composto a um ser humano por uma rotina intravenosa.
Em certas modalidades, o composto é fornecido em umaformulação adequada para administração intravenosa.
Em certas modalidades, o kit compreende até cerca de 800 mgdo composto ou sal. Em certas modalidades, o kit compreende até cerca de400 mg do composto ou sal. Em certas modalidades, o kit compreende atécerca de 300 mg do composto ou sal. Em certas modalidades, o kitcompreende até cerca de 200 mg do composto ou sal.
Certas modalidades da presente invenção fornecem um kitcompreendendo materiais de empacotamento, uma forma de dosagemunitária tal como descrito aqui, e instruções para administração do compostoa um ser humano por uma rotina intravenosa.
Certas modalidades da presente invenção fornecem um uso deum composto de fórmula I, II, III, ou IV:
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intravenosa para aumentar uma expectativa devida ou reduzir uma mortalidade em um grupo de mamíferos expostos auma fonte de um vírus influenza, através de injeção intravenosa de umadose do medicamento em cada membro do grupo que apresenta sintomasclínicos de infecção.
Em certas modalidades, o composto de fórmula I, II, III, ou IV éum composto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades, o vírus influenza é um vírus influenzaaviário. Em certas modalidades, o vírus influenza é um vírus influenza tipo Aou tipo B. Em certas modalidades, o vírus influenza é H5N1, ou uma cepamutante deste. Em certas modalidades, o vírus influenza é uma cepa devírus representada pela fórmula HxNy em que X é um número inteiro de 1 a16 e Y é um número inteiro de 1 a 9. Em certas modalidades, o vírusinfluenza é um vírus influenza H3N2, H1N1, H5N1, aviário, ou sazonal.
Em certas modalidades, cada membro do grupo que apresentasintomas de infecção recebe apenas uma dose intravenosa domedicamento. Em certas modalidades, cada membro do grupo queapresenta sintomas de infecção recebe doses intravenosas múltiplas domedicamento.
Em certas modalidades, os membros do grupo que apresentasintomas clínicos de infecção são tratados oralmente com um inibidor deneuraminidase. Em certas modalidades, o inibidor de neuraminidase écarboxilato de oseltamivir. Em certas modalidades, o inibidor deneuraminidase é um composto de fórmula I, II, III, ou IV:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em certas modalidades, oinibidor de neuraminidase é um composto de fórmula Ia, Na, 11Ia, ou IVa:<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em certas modalidades, oinibidor de neuraminidase é um composto de fórmula Ia, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades, a fonte do vírus é um pássaroinfectado. Em certas modalidades, a fonte do vírus é um mamífero queapresenta sintomas de infecção.
Em certas modalidades, o uso é para reduzir uma mortalidade.
Certas modalidades da presente invenção fornecem um uso deum composto de fórmula I, II, III, ou IV:
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intravenosa para aumentar uma expectativa devida ou reduzir uma mortalidade em um grupo de mamíferos expostos auma fonte de um vírus influenza, através de injeção intravenosa de umadose do medicamento em cada membro do grupo.
Em certas modalidades, o composto de fórmula I, II, III, ou IV éum composto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:<formula>formula see original document page 13</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades, o vírus influenza é um vírus influenzaaviário. Em certas modalidades, o vírus influenza aviário é H5N1, ou umacepa mutante deste. Em certas modalidades, o vírus influenza é uma cepade vírus representada pela fórmula HxNy em que X é um número inteiro de 1a 16 e Y é um número inteiro de 1 a 9. Em certas modalidades, o vírusinfluenza é um vírus influenza tipo A ou tipo B. Em certas modalidades, ovírus influenza é um vírus influenza H3N2, H1N1, H5N1, aviário, ou sazonal.
Em certas modalidades, cada membro do grupo recebe apenasuma dose intravenosa do medicamento. Em certas modalidades, cadamembro do grupo recebe doses intravenosas múltiplas do medicamento.
Em certas modalidades, os membros do grupo são tratadosoralmente com um inibidor de neuraminidase. Em certas modalidades, oinibidor de neuraminidase é carboxilato de oseltamivir. Em certasmodalidades, o inibidor de neuraminidase e um composto de fórmula I, II, III,ou IV:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em certas modalidades, oinibidor de neuraminidase é um composto de fórmula Ia, la, Illa1 ou IVa:
(IIIa) (IVa)l
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em certas modalidades, oinibidor de neuraminidase é um composto de fórmula Ia, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades, a fonte do vírus é um pássaroinfectado. Em certas modalidades, a fonte do vírus é um mamífero queapresenta sintomas de infecção.
Em certas modalidades, o uso é para reduzir a mortalidade.
Certas modalidades da presente invenção fornecem um uso deum composto de fórmula I, II, III, ou IV :
<formula>formula see original document page 14</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intravenosa para obter uma concentração deplasma em um ser humano do composto que é eficaz para tratar um vírusatravés de injeção intravenosa de uma dose do medicamento no serhumano.
Certas modalidades da presente invenção fornecem um uso deum composto de fórmula I, II, III, ou IV:
<formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intramuscular para obter uma concentração deplasma em um ser humano do composto que é eficaz para tratar um vírusatravés de injeção intramuscular de uma dose do medicamento no serhumano.
Em certas modalidades, a concentração de plasma do compostoé maior do que a IC50 do vírus 12 horas após injeção do composto.
Camundongos infectados com influenza A/de pato/MN/1525/81(H5N1) vírus foram tratados uma única vez i.v. 1 hora pré-exposição ao víruscom peramivir em doses de 20, 10 e 3 mg/kg. Peramivir foisignificantemente protetor aos camundongos nas duas dosagens maiselevadas usadas, tal como visto por prevenção de mortes, diminuição deconsolidação pulmonar, e inibição de títulos de vírus pulmonar. A dose de 3mg/kg foi moderadamente inibitória a parâmetros pulmonares. O compostopareceu bem-tolerado em controles de toxicidade concomitantementeconduzidos. Estes dados indicam que um tratamento de peramivir i.v. únicoé eficaz em camundongos infectados por vírus influenza.
Os compostos usados na invenção são conhecidos na técnica epodem ser sintetizados pelo trabalhador da técnica usando métodosdisponíveis (veja, por exemplo, Patente dos Estados Unidos nQ 6.562.861).
Valores específicos listados aqui para radicais, substituintes, efaixas, são para ilustração apenas; eles não excluem outros valoresdefinidos ou outros valores dentro de faixas definidas para os radicais esubstituintes.Um composto específico de fórmula I, II, III, ou IV é umcomposto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:
<formula>formula see original document page 16</formula>ou um sal farmaceuficamente aceitável deste.
Um composto específico de fórmula I, II, III, ou IV é Ácido
(1 S,2S,3fl,4fí)-3-(1 -acetamido-2-etilbutil)-4-guanidino-2-hidroxiciclopentano-carboxílico; Ácido (1S,2S,3fí,4f?)-3-(1-acetamido-2-propilpentil)-4-guanidino-2-hidroxiciclopentanocarboxílico; Ácido (1 fl,3fl,4fl)-3-(1-acetamido-2-propilpentil)-4-guanidinociclopentanocarboxílico; ou Ácido (1 fl,3/?,4fi)-3-(1-acetamido-2-etilbutil)-4-guanidinociclopentanocarboxílico; ou um sal
Um composto específico de fórmula I é um composto de fórmulala, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.possuindo um ou mais centros quirais possam existir em e ser isolados emformas opticamente ativas e racêmicas. Alguns compostos podem exibirpolimorfismo. Deve ser entendido que a presente invenção abrange o usode qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica, ouestereoisomérica, ou misturas destas, de um composto de fórmula I, II, III,ou IV, que possua as propriedades úteis descritas aqui, sendo bem-conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas (porexemplo, por resolução da forma racêmica através de técnicas derecristalização, através de síntese de materiais de partida opticamenteativos, através de síntese quiral, ou através de separação cromatográficausando uma fase estacionária quiral) e como determinar atividade antiviral(por exemplo antiinfluenza) usando os testes padrões descritos aqui, ouusando outros testes similares que são bem-conhecidos na técnica.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que compostosEm casos onde compostos são suficientemente básicos ouacídicos para formar sais de ácido ou base não tóxicos estáveis,administração dos compostos como sais pode ser apropriado. Exemplos desais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido orgânicosformados com ácidos quem formam um ânion aceitável fisiológico, porexemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato,succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, e α-glicerofosfato. Saisinorgânicos adequados podem também ser formados, incluindo sais decloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, bicarbonato, e carbonato.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usandoprocedimentos padrão bem-conhecidos na técnica, por exemplo por reaçãode um composto suficientemente básico tal como uma amina com um ácidoadequado fornecendo um ânion fisiologicamente aceitável. Sais de metal deálcali (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou metal alcalino-terroso (porexemplo cálcio) de ácidos carboxílicos podem também ser produzidos.
Os compostos de fórmula I, II, III, e IV podem ser formuladoscomo composições farmacêuticas e administrados a um hospedeiromamífero, tal como um paciente humano, através de rotinas intravenosas.Soluções do composto ativo ou seus sais podem ser preparados em água,opcionalmente misturadas com um tensoativo não tóxico. Dispersões podemtambém ser preparadas em glicerol, glicóis de polietileno líquido, triacetina,e misturas destes e em óleos. Sob condições ordinárias de armazenagem euso, estas preparações contêm um conservante para prevenir odesenvolvimento de microorganismos.
As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para injeçãoou infusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis ou pósestéreis compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) que são adaptados paraa preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis ouinfusíveis estéreis, opcionalmente encapsuladas em lipossomas. Em todosos casos, a forma de dosagem final deve ser estéril, fluida e estável sob ascondições de manufactura e armazenagem. O portador ou veículo líquidopode ser um solvente ou meio de dispersão líquido compreendendo, porexemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol,polietileno glicóis líquidos, e similares), óleos vegetais, ésteres de glicerilanão tóxicos, e misturas adequadas destes. A fluidez própria pode sermantida, por exemplo, pela formação de lipossomas, pela manutenção dotamanho de partícula requerido no caso de dispersões ou pelo uso detensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser realizadapor vários agentes antibacteriais e antifúngicos, por exemplo, parabenos,clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos,será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampõesou cloreto de sódio. Absorção prolongada das composições injetáveis podeser realizada pelo uso nas composições de agentes retardantes deabsorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas porincorporação do(s) composto(s) ativo(s) em um solvente apropriado com osoutros ingredientes opcionais enumerados acima, opcionalmente seguidopor esterilização de filtro. No caso de pós estéreis para a preparação desoluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação sãotécnicas de secagem a vácuo e a secagem por congelamento, que produzum pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicionalpresente nas soluções filtradas previamente estéreis.
Tal como usado aqui os termos "tratar", "tratando" e "tratamento"incluem administração de um composto antes do início de sintomas clínicosde um estado/condição de doença a fim de prevenir o desenvolvimento dequalquer sintoma, assim como administração de um composto depois doinício de um ou mais sintomas clínicos de um estado/condição de doença afim de reduzir ou eliminar qualquer tal sintoma, aspecto ou característica doestado/condição de doença. Tal tratamento não necessita ser absoluto paraser útil. Tal como ilustrado a seguir, os compostos ativos podem seradministrados antes de exposição ao vírus. Os agentes podem também seradministrados subseqüente (por exemplo, dentro de 1, 2, 3, 4, ou 5 dias) àexposição ao vírus.
Tal como usado aqui o termo "forma de dosagem unitária"refere-Se a uma formulação intravenosa contendo uma quantidadeespecífica de um fármaco, a totalidade da qual pretende-se que sejaadministrada como uma única dose. Ela é distingüida de um fornecimentode uma quantidade indefinida de um medicamento, por exemplo, um frascode medicamento, da qual uma dose deve ser medida.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método para trataruma infecção viral em um ser humano compreendendo administração deuma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, II, III, ou IV, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, ao ser humano por administraçãointravenosa. Tipicamente, a quantidade eficaz é administrada em uma únicaadministração intravenosa. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz éadministrada em administrações múltiplas. Conseqüentemente, os métodosda invenção fornecem alta complacência de paciente e eles requerem umabaixa dose do agente eficaz.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 1.000 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 800 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 600 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 500 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 400 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 300 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I1 II, III, ou IV é até cerca de 200 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 150 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 75 mg.De acordo com os métodos da invenção um composto defórmula I, II, III, ou IV é administrado a um ser humano intravenosamente.Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I, II, III, ou IV éadministrada uma vez a um ser humano intravenosamente. Em outramodalidade da invenção, um inibidor de neuraminidase é tambémadministrado ao ser humano oralmente. Em uma modalidade da invenção, oinibidor de neuraminidase que é administrado oralmente é carboxilato deoseltamivir. Em uma modalidade da invenção, o inibidor de neuraminidaseque é administrado oralmente é um composto de fórmula I, II, III, ou IV:
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade dainvenção, o inibidor de neuraminidase que é administrado oralmente é umcomposto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade dainvenção, o inibidor de neuraminidase que é administrado oralmente é umcomposto de fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
De acordo com os métodos da invenção, o composto de fórmulaI, II, III, ou IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode tambémser administrado em combinação com um ou mais agentes terapêuticosadicionais, tais como agentes antivirais (por exemplo, agentes ativos contrainfluenza) ou antibióticos.
As formulações intravenosas da invenção podem tambémcompreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tais comoagentes antivirais (por exemplo, agentes ativos contra influenza) eantibióticos.
Desta forma, administração intravenosa de peramivir para trataruma infecção viral é descrita aqui. Administração intramuscular de peramivirpara tratar uma infecção viral é também descrita aqui (veja, por exemplo,Exemplo 2), o que também exemplifica administração intramuscular deperamivir para tratar uma infecção viral, tal como é descrito em PedidoInternacional No. PCT/US2006/013535, depositado em 12 de abril de 2006,a descrição da qual é incorporada através de referência. Além disso, talcomo descrito aqui, foi inesperadamente constatado que injeçõesintravenosas e intramusculares de peramivir a seres humanos fornecemaltas concentrações de plasma de peramivir com uma meia vida de plasmaestendida.
Tal como descrito aqui, os compostos descritos aqui podem serusados para tratar um vírus, por exemplo, um vírus influenza. Por exemplo,os compostos podem ser usados para tratar qualquer uma ou combinaçãodas seguintes cepas. Na tabela abaixo, o "H" representa um tipo dehemaglutinina, e o "N" representa um tipo de neuraminidase. A fórmula HxNyem que X é um número inteiro de 1 a 16 e Y é um número inteiro de 1 a 9,pode também ser usada para descrever as combinações apresentadas natabela.
Tabela 1
<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>
O vírus pode ser, por exemplo, um vírus aviário ou um vírusaviário humanizado. Desta forma, o termo "vírus aviário" inclui tanto formasaviárias do vírus e formas humanizadas do vírus aviário.
Certas modalidades da presente invenção fornecem o uso deum composto de fórmula I, II, III, ou IV:
<table>table see original document page 22</column></row><table>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intravenosa para obter uma concentração deplasma em um ser humano do composto que é eficaz para tratar um vírusatravés de injeção intravenosa de uma dose do medicamento no serhumano.
Certas modalidades da presente invenção também fornecem ouso de um composto de fórmula I, II, III, ou IV:
<table>table see original document page 22</column></row><table>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intramuscular para obter uma concentração deplasma em um ser humano do composto que é eficaz para tratar um vírusatravés de injeção intramuscular de uma dose do medicamento no serhumano.
Certas modalidades da invenção também fornecemcomposições compreendendo peramivir formuladas para administraçãointravenosa a um ser humano. Certas modalidades da invenção tambémfornecem composições compreendendo peramivir formuladas paraadministração intravenosa para uso em tratamento de um vírus porobtenção de uma concentração de plasma em um humano de peramivir queé eficaz para tratar o vírus.
Certas modalidades da invenção também fornecemcomposições compreendendo peramivir formuladas para administraçãointramuscular a um ser humano. Certas modalidades da invenção tambémfornecem composições compreendendo peramivir formuladas paraadministração intramuscular para uso em tratamento de um vírus porobtenção de uma concentração de plasma em um ser humano de peramivirque é eficaz para tratar o vírus.
Em certas modalidades da invenção, a concentração de plasmado composto é maior do que a IC5o do vírus pelo menos cerca de 12 horasapós a injeção.
Em certas modalidades da invenção, a concentração de plasmado composto é maior do que a IC5o do vírus pelo menos cerca de 24 horasapós a injeção.
Em certas modalidades da invenção, a concentração de plasmado composto é maior do que a IC5o do vírus pelo menos cerca de 36 horasapós a injeção.
Em certas modalidades da invenção, a concentração de plasmado composto é maior do que a IC50 do vírus pelo menos cerca de 48 horasapós a injeção.
Em certas modalidades da invenção, a concentração de plasmado composto é maior do que a IC5o do vírus pelo menos cerca de 60 horasapós a injeção.
Em certas modalidades da invenção, a concentração de plasmado composto é maior do que a IC5o do vírus pelo menos cerca de 72 horasapós a injeção.
Em certas modalidades da invenção, o vírus é um vírusinfluenza. Em certas modalidades da invenção, o vírus é um vírus influenzaaviário. Em certas modalidades da invenção, o vírus é H5N1, ou uma cepamutante deste.
A invenção agora será ilustrada pelos seguintes Exemplos nãolimitantes.
Exemplo 1. Efeito de Tratamento IV com Peramivir em Infeccão de InfluenzaA Vírus
Projeto de Experimento: Camundongos foram infectados i.n.com uma dose acreditada to ser o LD100 de vírus influenza. Grupos de 10camundongos foram tratados i.v. com peramivir em dosagens de 20, 10 e 3mg/kg uma única vez 1 hora pré-exposição ao vírus. Placebo (salina estéril)foi administrado i.v. em partodosel com o acima a 20 camundongosinfectados. Camundongos infectados tratados por fármaco e controlestratados por placebo foram observados diariamente durante morte por 21dias. Como controles de toxicidade, 3 camundongos não infectados foramtratados com a mais elevada dose dos compostos em partodosel aosanimais infectados. Todos os controles de toxicidade foram observadosdurante morte por 21 dias e foram pesados imediatamente antes dotratamento inicial e 18 h depois do tratamento final. Cinco controles normaisforam pesados.
Tabela 2. Efeito de Tratamento I.V. único com Peramivir em uma Infecçãode Influenza A vírus em Camundongos.
<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>
bDia médio para morte de camundongos morrendo antes do dia 21.
**P<0,01; ***P<0,001 comparado a controles tratados por salina.
A infecção induzida neste experimento foi letal a 55% doscamundongos (Tabela 1), com um dia médio para morte de 9,1 dias. Ainjeção i.v. única com peramivir em 20 e 10 mg/kg foi altamente protetoraaos animais infectados, com 100% de sobreviventes à infecção (P<0,01).Controles de toxicidade conduzidos em partodosel, todos sobreviveram eganharam peso, indicando que o composto foi bem-tolerado nesteexperimento.
Estes dados indicam que peramivir é um inibidor de influenzasignificante quando usado em uma injeção i.v. Única.
Exemplo 2. Efeitos de tratamento IV e IM com Peramivir em Humanos
Peramivir foi estudado em um estudo clínico de fase I controladopor placebo em voluntários humanos sadios para avaliar parâmetros desegurança e farmacocinéticos usando administrações intravenosas eintramusculares. Amostras de sangue foram coletadas dos sujeitos emdiferentes momentos depois de administração de fármaco para determinar aconcentração do fármaco em plasma. As plotagens de curso de tempo sãomostradas na figura 1 e figura 2 para administrações intravenosas eintramusculares respectivamente.
No estudo intravenoso, concentrações de peramivir seguiramcinética linear com uma meia vida de plasma estendida raramente de maiordo que 12 horas. Em doses de 2 mg/kg e acima, o nível de peramivir emplasma em 48 horas pós-dose é maior do que a IC5o para todas as cepas devírus influenza testados, incluindo tipos de vírus H5. Para doses maiores doque 4 mg/kg, ainda em 72 horas, os níveis do fármaco são maiores do queos valores de IC5o·
No estudo intramuscular, concentrações de peramivir tambémseguiram cinética linear com uma meia vida de plasma estendida raramente.Ainda em 72 horas pós-dosagem, os níveis de peramivir são maiores do queos valores de IC50 para todas as cepas de vírus influenza testados.
A meia vida de plasma longa e os altos níveis de peramivir emvoluntários humanos são descobertas extraordinárias e inesperadas eindicam que administrações intravenosas e intramusculares de peramivirsão benéficas no tratamento de influenza em seres humanos.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citadosaqui são incorporados aqui através de referência. Embora no relatóriodescritivo antecedente esta invenção ter sido descrita em relação a certasmodalidades desta, e muitos detalhes terem sido apresentados parapropósitos de ilustração, será aparente àqueles versados na técnica que ainvenção é suscetível a modalidades adicionais e que certos detalhesdescritos aqui podem ser variados consideravelmente sem afasta-se dosprincípios básicos da invenção.
O uso do termos "um, uma (a)" e "um, uma (an)" e "o, a" ereferentes similares no contexto de descrição da invenção deve serinterpretado abranger tanto o singular quanto o plural, a não ser que deoutra forma indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. Os termos"compreendendo," "possuindo," "incluindo," e "contendo" devem serinterpretados como termos em aberto (isto é, significando "incluindo, masnão limitado a") a não ser que de outra forma mencionado. Menção defaixas de valores aqui meramente pretende servir como um método detaquigrafia de referência individualmente a cada valor separado que inclui-sena faixa, a não ser que de outra forma indicado aqui, e cada valor separadoé incorporado no relatório descritivo como se ela fosse individualmenterecitado aqui. Todos os métodos descritos aqui podem ser desempenhadosem qualquer ordem adequada a não ser que de outra forma indicada aquiou de outra forma claramente contradita pelo contexto. O uso de qualquer etodos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como")fornecido aqui, pretende meramente esclarecer melhor a invenção e nãorepresenta uma limitação no escopo da invenção a não ser que de outraforma reivindicado.
Claims (80)
1. Método para tratar uma infecção viral em um ser humanocompreendendo administrar uma quantidade antiviral eficaz de umcomposto de fórmula I, II, III, ou IV:<formula>formula see original document page 28</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ao ser humano por uma rotinaintravenosa.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compostode fórmula I, II, III, ou IV é um composto de fórmula Ia, lia, Ilia, ou IVa:<formula>formula see original document page 28</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que ainfecção viral é uma infecção de influenza.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que a infecçãoviral é uma infecção de influenza tipo A ou tipo B.
5. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que ainfecção viral é causada por uma cepa de vírus representada pela fórmulaHxNy em que X é um número inteiro de 1-16 e Y é um número inteiro de 1-9.
6. Método de acordo com a reivindicação 3, em que a influenzaé uma influenza H3N2, H1N1, H5N1, aviária, ou sasonal.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-6, em que a quantidade antiviral eficaz é até cerca de 800 mg.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que aquantidade antiviral eficaz é até cerca de 400 mg.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que aquantidade antiviral eficaz é até cerca de 300 mg.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que aquantidade antiviral eficaz é até cerca de 200 mg.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-10, em que a dose eficaz inteira é administrada em uma administraçãointravenosa.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-10, em que a dose eficaz inteira é administrada em administraçõesintravenosas múltiplas.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a-12, em que um composto de fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, é administrado.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-13, em que a concentração de plasma do composto é maior do que a IC5odo vírus que causa a infecção viral 12 horas após a administração docomposto.
15. Método para inibir a neuraminidase em um humanocompreendendo administrar uma quantidade inibitória eficaz de umcomposto de fórmula I, II, III, ou IV:(III) (IV),ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ao ser humano por uma rotinaintravenosa.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que ocomposto de fórmula I, II, III, ou IV é um composto de fórmula Ia, lia, llla, ouIVa:<formula>formula see original document page 30</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
17. Método de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que aquantidade inibitória eficaz é até cerca de 800 mg.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que aquantidade inibitória eficaz é até cerca de 400 mg.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que aquantidade inibitória eficaz é até cerca de 300 mg.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que aquantidade inibitória eficaz é até cerca de 200 mg.
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15a 20, em que a dose inibitória eficaz inteira é administrada em umaadministração intravenosa.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15a 20, em que a dose inibitória eficaz inteira é administrada emadministrações intravenosas múltiplas.
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16a 22, em que um composto de fórmula Ia1 ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, é administrado.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-23, também compreendendo administrar oralmente um inibidor deneuraminidase ao ser humano.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o inibidorde neuraminidase que é administrado oralmente é carboxilato de oseltamivir.
26. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o inibidorde neuraminidase que é administrado oralmente é um composto de fórmulaI, II, III, ou IV:<formula>formula see original document page 31</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
27. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o inibidorde neuraminidase que é administrado oralmente é um composto de fórmulala, lia, llla, ou IVa:<formula>formula see original document page 31</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, em que o inibidorde neuraminidase que é administrado oralmente é um composto de fórmulala, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-25 a 28, em que o inibidor de neuraminidase que é administrado oralmente éadministrado durante até 20 dias.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que o inibidorde neuraminidase que é administrado oralmente é administrado durante até 10 dias.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que o inibidorde neuraminidase que é administrado oralmente é administrado durante até 5 dias.
32. Forma de dosagem unitária que é adequada paraadministração intravenosa a um ser humano, compreendendo até cerca de-800 mg de um composto de fórmula I, II, III, ou IV: <formula>formula see original document page 32</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
33. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação-32, em que o composto de fórmula I, II, III, ou IV é um composto de fórmulaIa, lia, llla, ou IVa: <formula>formula see original document page 32</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
34. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação-32 ou 33, que compreende até cerca de 400 mg do composto ou sal.
35. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação-34, que compreende até cerca de 300 mg do composto ou sal.
36. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação-35, que compreende até cerca de 200 mg do composto ou sal.
37. Kit, compreendendo materiais de empacotamento, umcomposto de fórmula I, II, III, ou IV:<formula>formula see original document page 33</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e instruções para administraro composto a um ser humano por uma rotina intravenosa.
38. Kit de acordo com a reivindicação 37, em que o composto éfornecido em umas formulação adequada para administração intravenosa.
39. Kit de acordo com a reivindicação 37 ou 38, quecompreende até cerca de 800 mg do composto ou sal.
40. Kit de acordo com a reivindicação 39, que compreende atécerca de 400 mg do composto ou sal.
41. Kit de acordo com a reivindicação 40, que compreende atécerca de 300 mg do composto ou sal.
42. Kit de acordo com a reivindicação 41, que compreende atécerca de 200 mg do composto ou sal.
43. Kit, compreendendo materiais de empacotamento, umaforma de dosagem unitária como definida em qualquer uma dasreivindicações 32 a 36, e instruções para administrar o composto a um serhumano por uma rotina intravenosa.
44. Uso de um composto de fórmula I, II, III, ou IV:<formula>formula see original document page 33</formula>(III) (IV),ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intravenosa para aumentar a expectativa de vidaou reduzir a mortalidade em um grupo de mamíferos expostos a uma fontede um vírus influenza, por injeção intravenosa de uma dose domedicamento em cada membro do grupo apresentando sintomas clínicos deinfecção.
45. Uso de acordo com a reivindicação 44, em que o compostode fórmula I, II, III, ou IV é um composto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:<formula>formula see original document page 34</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
46. Uso de acordo com a reivindicação 44 ou 45, em que umvírus influenza é um vírus influenza aviário.
47. Uso de acordo com a reivindicação 44 ou 45, em que umvírus influenza é um vírus influenza tipo A ou tipo B.
48. Uso de acordo com a reivindicação 44 ou 45, em que umvírus influenza é H5N1, ou uma cepa mutante deste.
49. Uso de acordo com a reivindicação 44 ou 45, em que umvírus influenza é uma cepa de vírus representada pela fórmula HxNy em queX é um número inteiro de 1-16 e Y é um número inteiro de 1-9.
50. Uso de acordo com a reivindicação 44 ou 45, em que umvírus influenza é um vírus influenza H3N2, H1N1, H5N1, aviário, ou sasonal.
51. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 50, em que cada membro do grupo apresentando sintomas de infecçãorecebe apenas uma dose intravenosa do medicamento.
52. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 50, em que cada membro do grupo apresentando sintomas de infecçãorecebe doses intravenosas múltiplas do medicamento.
53. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 52, para aumentar a expectativa de vida ou reduzir a mortalidade em umgrupo de mamíferos, em que os membros do grupo que apresentamsintomas clínicos de infecção são tratados oralmente com um inibidor deneuraminidase.
54. Uso de acordo com a reivindicação 53, em que o inibidor deneuraminidase é carboxilato de oseltamivir.
55. Uso de acordo com a reivindicação 53, em que o inibidor deneuraminidase é um composto de fórmula I, II, III, ou IV:<formula>formula see original document page 35</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
56. Uso de acordo com a reivindicação 53, em que o inibidor deneuraminidase é um composto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:<formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
57. Uso de acordo com a reivindicação 56, em que o inibidor de-neuraminidase é um composto de fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
58. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a-57, em que a fonte do vírus é um pássaro infectado.
59. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a-57, em que o fonte do vírus é um mamífero que apresenta sintomas deinfecção.
60. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a-59, que é para reduzir a mortalidade.
61. Uso de um composto de fórmula I, II, III, ou IV: <formula>formula see original document page 36</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intravenosa para aumentar a expectativa de vidaou reduzir a mortalidade em um grupo de mamíferos expostos a uma fontede um vírus influenza, por injeção intravenosa de uma dose domedicamento em cada membro do grupo.
62. Uso de acordo com a reivindicação 61, em que o compostode fórmula I, II, III, ou IV é um composto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:<formula>formula see original document page 37</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
63. Uso de acordo com a reivindicação 61 ou 62, em que o vírusinfluenza é um vírus influenza aviário.
64. Uso de acordo com a reivindicação 63, em que o vírusinfluenza aviário é H5N1, ou uma cepa mutante deste.
65. Uso de acordo com a reivindicação 61 ou 62, em que umvírus influenza é uma cepa de vírus representada pela fórmula HxNy em queX é um número inteiro de 1-16 e Y é um número inteiro de 1-9.
66. Uso de acordo com a reivindicação 61 ou 62, em que umvírus influenza é um vírus influenza tipo A ou tipo B.
67. Uso de acordo com a reivindicação 61 ou 62, em que umvírus influenza é um vírus influenza H3N2, Η1Ν1, H5N1, aviário, ou sasonal.
68. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a-67, em que cada membro do grupo recebe apenas uma dose intravenosa domedicamento.
69. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a-67, em que cada membro do grupo recebe doses intravenosas múltiplas domedicamento.
70. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a-69, para aumentar a expectativa de vida ou reduzir a mortalidade em umgrupo de mamíferos em que os membros do grupo são tratados oralmentecom um inibidor de neuraminidase.
71. Uso de acordo com a reivindicação 70, em que o inibidor deneuraminidase é carboxilato de oseltamivir.
72. Uso de acordo com a reivindicação 70, em que o inibidor deneuraminidase é um composto de fórmula I, II, III, ou IV:<formula>formula see original document page 38</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
73. Uso de acordo com a reivindicação 70, em que o inibidor deneuraminidase é um composto de fórmula Ia1 lia, Ilia, ou IVa:<formula>formula see original document page 38</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
74. Uso de acordo com a reivindicação 73, em que o inibidor deneuraminidase é um composto de fórmula Ia1 ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
75. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 74, em que o fonte do vírus é um pássaro infectado.
76. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 74, em que o fonte do vírus é um mamífero que apresenta sintomas deinfecção.
77. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 76, que é para reduzir a mortalidade.
78. Uso de um composto de fórmula I, II, III, ou IV:<formula>formula see original document page 39</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intravenosa para obter uma concentração deplasma em um ser humano do composto que é eficaz para tratar um víruspor injeção intravenosa de uma dose do medicamento no ser humano.
79. Uso de um composto de fórmula I, II, III, ou IV: <formula>formula see original document page 39</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intramuscular para obter uma concentração deplasma em um ser humano do composto que é eficaz para tratar um víruspor injeção intramuscular de uma dose do medicamento no ser humano.
80. Uso de acordo com a reivindicação 78 ou 79, em que aconcentração de plasma do composto é maior do que uma IC5o do vírus 12horas após a injeção do composto.
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