BRPI0707788A2 - nova composiÇço hiperbÁrica estÁvel, compreendendo cloridato de prilocaÍna, uso da dita nova composiÇço para anestesia intratecal e mÉtodo de fabricaÇço da dita composiÇço - Google Patents
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Abstract
NOVA COMPOSIÇçO HIPERBARICA ESTAVEL, COMPREENDENDO CLORIDRATO DE PRILOCAINA, USO DA DITA NOVA COMPOSIÇçO PARA ANESTESIA INTRATECAL E METODO DE FABRICAÇÁO DA DITA COMPOSIÇçO A presente invenção se refere a novas composições hiperbáricas de cloridrato de prilocaína, isentas de conservantes, idealizadas para uso como anestésico intratecal, caracterizadas pela alta estabilidade sob temperatura ambiente (15,<198>C-272C). A presente invenção também se refere a um método de fabricação das ditas composições.
Description
"NOVA COMPOSIÇÃO HIPERBÁRICA ESTÁVEL, COMPREENDENDOCLORIDRATO DE PRILOCAÍNA, USO DA DITA NOVA COMPOSIÇÃO PARAANESTESIA INTRATECAL E MÉTODO DE FABRICAÇÃO DA DITA
COMPOSIÇÃO"
A presente invenção se refere ao campo da anestesiaintratecal e, em particular, à provisão de novascomposições estáveis adequadas para esse tipo específico deadministração.
Antecedentes Técnicos
Devido à corrente tendência na medicina - ditadapelas exigências dos Serviços Nacionais de Saúde eCompanhias de Seguro Privado para limitar os custo demedicação - de realizar o maior número possível deoperações sem o uso de anestesia geral e, portanto, semhospitalização do paciente, existe um atual interesse emadicionalmente desenvolver técnicas de anestesia regional elocal, ao invés de técnicas de anestesia geral. Devido aosrecentes desenvolvimentos e ao comparativo progressoalcançado, as anestesias regionais e locais provam ser maisseguras que a anestesia geral, a qual, como conseqüência, éevitada, particularmente, em pacientes vulneráveis, como ospacientes mais idosos. Portanto, o problema não é apenas decusto a ser absorvido pela comunidade, mas, principalmente,é concernente com a melhoria de qualidade da terapiaoferecida aos pacientes.
As chamadas anestesias regionais acimamencionadas incluem, como regra geral, técnicas adequadaspara administração de anestésicos locais na coluna e nonervo plexo dos membros superiores, assim como, naperiferia dos nervos individuais. As técnicas deadministração na coluna podem ser divididas em injeçãoepidural e injeção intratecal (em que o narcótico éinjetado dentro do chamado espaço subaracnóide) , as quaissão ambas adequadas para induzir por meio de uma injeçãoanestésica, almejada dentro de um espaço contido na coluna,uma anestesia regional dos membros inferiores, medianteinterrupção temporária da conexão nervosa entre os ditosmembros e o cérebro. Embora a técnica intratecal seja maisinvasiva que a técnica epidural (pelo fato de que a injeçãoé realizada em uma região mais profunda dentro da coluna),a mesma tem a vantagem de precisar quantidadescomparativamente pequenas do agente anestésico usado.
Um anestésico intratecal ideal para uso emcirurgia de paciente externo deve proporcionar um efeitoimediato ou pelo menos rápido (portanto, tendo um brevetempo de início), deve apresentar uma ação facilmenteajustável para uma duração prevista e deve exibir baixaneurotoxicidade, bem como, não apresentar efeitoscolaterais.
Os anestésicos atualmente usados para aplicaçãointratecal incluem lidocaína, procaína e bupivacaína, esteúltimo sendo usado em pequenas doses. Infelizmente, nenhumdos perfis farmacológicos dessas substâncias podem serconsiderados ideais. Por exemplo, informações sobrepermanente danos neurológicos tem levado a dúvidas quesugerem a neurotoxicidade potencial da lidocaína (1-3). Poroutro lado, a procaína pode alcançar uma inadequada taxa,tão alta quanto 17% (4) . Embora a bupivacaína sejaeficiente, a mesma pode realmente induzir bloqueios, cujaduração, em alguns casos, é de difícil previsão, apesar dasdoses administradas serem baixas.
Portanto, parece que nenhum dos anestésicosatualmente usados para aplicação intratecal, nasformulações atualmente autorizadas, satisfaz totalmente atodos os critérios que caracterizam uma preparação ideal.Portanto, permanece a necessidade de se prover adicionais eaperfeiçoadas composições para administração intratecal.
Isso é decorrente do fato de que uma formulaçãohiperbárica de prilocaína autorizada para uso intratecalnão existe atualmente.
Isto nem sempre é o caso em que uma soluçãohiperbárica de prilocaína a 5% (engrossada com glicose),usada para disponibilidade nos mercados da Inglaterra eFrança, é idealizada para esse uso. Essa preparaçãorealmente apresenta problemas de estabilidade no decorrerdo tempo e foi retirada de venda pelo fato de que talproblema nunca foi resolvido. Devido às óbvias vantagensdesse princípio ativo, outras formulações de prilocaínaisentas de glicose permanecem disponíveis, as quais sãotambém destinadas para outros usos.Portanto, em vista do acima mencionado, existe oproblema de se proporcionar uma preparação estável deprilocaína hiperbárica para uso intratecal, bem como, umprocesso para sua preparação.
Resiimo da Invenção
Com o objetivo de solucionar os problemas acimamencionados, os presentes inventores descobriram, agora, deforma surpreendente, novas composições farmacêuticascompreendendo cloridrato de prilocaína e glicose em umasolução hiperbárica, caracterizadas pelo fato deapresentarem uma vida de prateleira sob a temperaturaambiente de pelo menos 5 anos, cujo teor de 2-metilanilina,durante todo o período de vida em prateleira, é menor que0,10% em relação à quantidade de cloridrato de prilocaínacontida. As novas composições farmacêuticas, de acordo coma presente invenção, são particularmente adequadas paraadministração intratecal.
Os inventores do presente Pedido de Patentetambém descobriram um método de obtenção de uma composiçãofarmacêutica, conforme anteriormente mencionado,compreendendo as seguintes etapas:
- misturar água de injeção, cloridrato de prilocaína eglicose anidra nas necessárias quantidades, em umaatmosfera de gás inerte, de modo a proporcionar uma soluçãomedicinal sob gás inerte;
- opcionalmente, adicionar NaOH à solução medicinal, demodo a estabilizar o pH entre 5,0 e 6,0;- filtrar a solução medicinal através de um filtro estéril(0, 22 μιη) ;
- distribuir a solução medicinal filtrada em frascos, sobuma atmosfera de gás inerte;
- esterilizar a solução medicinal em frascos lacrados, sobgás inerte e temperatura de pelo menos 1212C, durante pelomenos 15 minutos, de modo a proporcionar uma soluçãomedicinal esterilizada.
Descrição Detalhada da Invenção
A prilocaína ou N-(2-metilfenil)-o-propilamino)-propanamida (CAS 1786-81-8) na sua forma de sal de adiçãode cloridrato (Prilocaína HCl), é uma substância narcóticahá muito tempo conhecida, já introduzida em tratamentosclínicos desde os anos 60. A prilocaína (HCl) na sua formaracêmica (atualmente comercializada como Xylonest® eCitanest® pela AstraZeneca, em diversas variantes com ousem agentes conservantes e com ou sem pequenas quantidadesde adrenalina) é hoje em dia somente usada em anestesiaregional intravenosa (IVRA), em concentrações de 0,5% e1,0% e, também, para anestesia epidural em concentrações de1,0% e 2,0%. Dentro do escopo dos métodos de administraçãoacima mencionados, a prilocaína é amplamente valiosa devidoa sua baixa toxicidade sistêmica, devido ao fato de que aprilocaína (ao contrário da lidocaína, por exemplo, umanestésico bastante similar em termos de início e duraçãodo bloqueio do nervo) é uma amina secundária - umapeculiaridade que facilita a metabolização. Dentro doescopo de uso epidural, a prilocaína é, conseqüentemente,bem estabelecida, sendo somente não recomendada paraanestesia obstétrica em doses acima de 600 mg, umaquantidade que é considerada como sendo ligada ao risco deformação de metermoglobina.
Entretanto, com relação à administraçãointratecal, a prilocaína hiperbárica (isto é, cujadensidade foi aumentada pela adição de glicose) não éatualmente autorizada em nenhum país no mundo devido a essetipo específico de administração e, portanto, não existemformulações atualmente no mercado adequadas para talfinalidade.
Conforme anteriormente mencionado, embora umaformulação hiperbárica de prilocaína (Citanest® 5%, de altoteor) para uso intratecal tenha sido, de fato, testada nosanos 70 (5, 6), o produto foi depois retirado do mercado em1978 devido a problemas de estabilidade e, aparentemente,também, perda de eficácia, ocorridas nas preparaçõesdaquele tempo. Embora a retirada tenha sido criticada poralguns especialistas no campo técnico, as investigaçõesconduzidas naquela época não levaram a uma solução dosproblemas (7, 8). Numa tentativa de superar as dificuldadesacima mencionadas, entre outras coisas, correlacionadas àocorrência de anestesia insuficientemente profunda, foramrealizados experimentos na França nos anos 80 (9, 10, 11),com mistura de prilocaína e morfina, principalmente, com oobjetivo de aumentar a profundidade da anestesiaresultante. Entretanto, apesar do progresso obtido, asditas preparações não foram introduzidas comercialmente. 0mesmo se aplica às preparações hiperbáricas de prilocaína a0,5%, examinadas na França no final dos anos 80 (12), asquais, através de estudos comparativos, foram mostradascomo sendo mensuravelmente inferiores à bupivacaína, emtermos de inadequada provável percentagem.
Diante do acima exposto e, particularmente, emvista dos inconvenientes das formulações conhecidas, o usointratecal de cloridrato de prilocaína em soluçãohiperbárica como medicação padrão não foi mais consideradofactível após os eventos de 1978, o que levou aodesaparecimento do produto comercial. Apesar disso, ointeresse no uso do princípio ativo no campo intratecalsempre permaneceu bastante alto, conforme indicado pornumerosos estudos clínicos nas últimas décadas,normalmente, conduzidos na ausência de produtos comerciais,tanto com formulações preparadas "ad hoc", como comformulações não-autorizadas. Isto é também confirmado emrecentes trabalhos (13, 14, 15, 16, 17), os quais, agora,parecem ter trazido à luz o fato de que a lidocaína, umasubstância amplamente usada no campo intratecal, tende acausar dor nos membros inferiores (os chamados sintomasneurológicos transitórios ou TNS) em um grauconsideravelmente maior que a prilocaína.
Portanto, parece que a necessidade dedesenvolvimento de novas formulações farmacêuticas estáveisde prilocaína hiperbárica, adequada para administraçãointratecal, sentida já há algum tempo, pelo fato doproblema não solucionado, decorrente da retirada de mercadodo Citanest® 5%, de alto teor.
Portanto, o presente Pedido de Patente é focadono problema de superar os inconvenientes acima mencionados.Os inventores do presente Pedido de Patente descobriram,agora, de forma surpreendente, que os problemas da técnicaconhecidos, conforme previamente descritos, podem sersuperados pela provisão de uma nova composição farmacêuticaque compreende cloridrato de prilocaína e glicose em umasolução hiperbárica, em água de injeção, caracterizada porapresentar um tempo de prateleira sob temperatura ambientede pelo menos 5 anos. A nova composição hiperbáricadescoberta pelos inventores do presente Pedido de Patenteé, conseqüentemente, considerada estável, sendo usada comouma solução injetável para anestesia intratecal, superandoos problemas associados aoc as formulações antigas, porexemplo, a formação de contaminantes coloridos, mesmodepois de diversos anos de armazenamento, sem tomarcuidados particulares (tais como, a temperatura ambiente,frascos transparentes). 0 termo "temperatura ambiente" parafins do presente Pedido de Patente, significa umatemperatura entre 152C e 27eC, preferivelmente, 25 ± 2aC. Anova composição hiperbárica estável aqui descrita,preferivelmente, não apresenta estabilizadores ouconservantes e pode compreender de 0,5% a 6% de cloridratode prilocaína. Preferivelmente, a nova composiçãohiperbárica estável compreende de 1% a 3% (peso/volume) decloridrato de prilocaína, mais ainda preferivelmente, de1,8% a 2,2% de cloridrato de prilocaína. Particularmentepreferida é uma nova composição hiperbárica estávelcompreendendo 2% (peso/volume) de cloridrato de prilocaína.
0 teor de 2-metilanilina das novas composiçõeshiperbáricas estáveis da presente invenção é inferior a0,10%, preferivelmente, inferior a 0,06%, em relação àquantidade de cloridrato de prilocaína contido na novacomposição, durante toda a duração de vida de prateleira(pelo menos 5 anos), sob a temperatura ambiente. Nosprimeiros dois anos, o teor de 2-metilanilina foiencontrado como sendo realmente inferior a 0,0008%, emrelação à quantidade de cloridrato de prilocaína contido nanova composição. Além disso, durante toda a duração de vidade prateleira (pelo menos 5 anos), sob a temperaturaambiente, não foi observada a formação de contaminantescoloridos, como foi o caso ocorrido com as preparaçõesretiradas do mercado há praticamente 30 anos atrás. Issotambém é verdadeiro na ausência de cuidados particulares,isto é, provisão de novas composições hiperbáricas estáveisem frascos não escurecidos (transparentes).
Preferivelmente, os componentes da presenteinvenção são balanceados para cair dentro dos parâmetrosacima mencionados, até que seja obtida uma osmolaridadeentre 490 e 540 mOsm/kg.Em conformidade com outra modalidadeparticularmente preferida, os componentes da composição dapresente invenção são balanceados para cair dentro dosparâmetros acima mencionados, até que seja alcançada umadensidade relativa entre 1,021 e 1,031, sob a temperaturade 37aC.
Preferivelmente, a nova composição farmacêuticaproporcionada pelos inventores da presente invenção éproduzida em conformidade com um novo método estabelecidopelos referidos inventores, compreendendo as seguintesetapas:
- misturar água de injeção, cloridrato de prilocaína eglicose anidra nas necessárias quantidades, em umaatmosfera de gás inerte, de modo a proporcionar uma soluçãomedicinal sob gás inerte;
- opcionalmente, adicionar NaOH à solução medicinal, demodo a estabilizar o pH entre 5,0 e 6,0;
- filtrar a solução medicinal através de um filtro estéril(0, 22 μπι);
- distribuir a solução medicinal filtrada em frascos, sobuma atmosfera de gás inerte;
- esterilizar a solução medicinal em frascos lacrados, sobgás inerte e temperatura de pelo menos 1212C, durante pelomenos 15 minutos, de modo a proporcionar uma soluçãomedicinal esterilizada.
Preferivelmente, no novo método acima mencionado,nitrogênio e gases raros são usados como gases inertes.É importante observar que a solução em frascosobtida pelo método acima mencionado, é capaz de suportaruma dupla esterilização com calor, com dois ciclos àtemperatura de 1212C por 15 minutos (F0I5), uma condiçãoconsiderada como "super-eliminadora" de microorganismos,sem que o teor de 2-metilanilina exceda a 0,10% em relaçãoà quantidade de cloridrato de prilocaína contido nasolução. Essa capacidade torna o produto particularmenteseguro, mesmo do ponto de vista microbiológico, mantendoexcelente estabilidade que é alcançada no curso do tempo.
Parte Experimental
O tempo de vida de prateleira das novascomposições hiperbáricas em conformidade com a presenteinvenção, obtidas pelo método aqui descrito, foideterminado como segue: em particular, para os testesseguintes relativos aos lotes 26102, 26103 e 26104, foiusada uma solução consistindo de 2% (peso/volume) decloridrato de prilocaína e 6% (peso/volume) de glicoseanidra em água de injeção, sem conservantes e/ouestabilizantes, na qual foi adicionado NaOH, inicialmente,em pequenas quantidades, para balancear o pH para aobtenção da faixa inicialmente pretendida. A osmolaridadedas novas composições hiperbáricas aqui testadas se situouentre 490 e 540 mOsm/kg.Especificações do Produto de Prilocaína Hiperbárica a 2%,em Frascos de 5 mL
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>A partir dos resultados acima mencionados, podeser deduzido que o tempo de vida de prateleira das novascomposições hiperbáricas de cloridrato de prilocaína é depelo menos 5 anos, uma vez que durante todo o período deobservação, o limite de 2-metilanilina de 0,10% em relaçãoao teor de cloridrato de prilocaína, um limite que éconsiderado inaceitável em preparações de prilocaína, deacordo com a European Pharmacopeia (versão 5.0, Monografia1363), nunca foi alcançado. Em particular, 0,060% de 2-metilanilina em relação ao teor de cloridrato deprilocaína, nunca são excedidos durante todo o período de 5anos. Pode, também, ser observado que os primeiros doisanos, 2-metilanilina não é analiticamente detectável, istoé, a quantidade de 2-metilanilina possivelmente contida nosfrascos testados conforme acima, permaneceria sob o limitede 0,0008% de 2-,etilamilina, em relação ao teor decloridrato de prilocaína (um limite que corresponde a 0,162μg/mL de 2-metilanilina em escala absoluta).
No presente contexto, é também importanteobservar que as soluções finalmente esterilizadas provaramser perfeitamente transparentes e incolores durante todo operíodo de vida de prateleira (5 anos) , isto é, sem amínima formação de precipitados e/ou desenvolvimento decoloração.
Resultados similares foram obtidos com os outroslotes 26102 e 26103, testados sob condições idênticas àsespecificadas acima.
Portanto, foi demonstrado como as novas soluçõeshiperbáricas estáveis aqui descritas solucionam o problematécnico identificado.
Literatura Citada no Presente Documento
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Claims (14)
1. Composição farmacêutica, compreendendocloridrato de prilocaína e glicose em uma soluçãohiperbárica de água de injeção, dita composição exibindo umtempo de vida de prateleira sob a temperatura ambiente depelo menos 5 anos, cujo teor de 2-metilanilina durante todoo período do tempo de vida de prateleira é inferior a 0,10%em relação à quantidade contida de cloridrato deprilocaína, caracterizada pelo fato de que o teor decloridrato de prilocaína é de 1,8% a 2,2% (peso/volume), oteor de glicose, expresso como glicose anidra, de 5,4% a-6,6% (peso/volume) e a osmolaridade se situa na faixa de-490 a 540 mOsm/kg.
2. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a ditacomposição é isenta de estabilizadores e/ou conservantes.
3. Composição farmacêutica, de acordo com asreivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que oteor de cloridrato de prilocaína é de 2% (peso/volume).
4. Composição farmacêutica, de acordo comquaisquer das reivindicações 1-3, caracterizada pelo fatode que o teor de 2-metilanilina durante toda a duração dotempo de vida de prateleira é inferior a 0,060% em relaçãoà quantidade contida de cloridrato de prilocaína.
5. Composição farmacêutica, de acordo comquaisquer das reivindicações 1-4, caracterizada pelo fatode apresentar uma densidade relativa à temperatura de 372Centre 1,0210 e 1,0310.
6. Composição farmacêutica, de acordo comquaisquer das reivindicações 1-5, caracterizada pelo fatode apresentar um pH entre 5,0 e 6,0.
7. Uso de uma composição de acordo com quaisquerdas reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que odito uso se destina à fabricação de um medicamento paraanestesia intratecal.
8. Solução injetável para anestesia intratecal,caracterizada pelo fato de consistir de uma composição deacordo com quaisquer das reivindicações 1-6.
9. Frasco de vidro transparente ou escuro,caracterizado pelo fato de conter a solução reivindicada nareivindicação 8.
10. Método de obtenção de uma composiçãofarmacêutica, conforme reivindicada em quaisquer dasreivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de compreenderas seguintes etapas:- misturar água de injeção, cloridrato de prilocaína eglicose anidra nas necessárias quantidades, em umaatmosfera de gás inerte, de modo a proporcionar uma soluçãomedicinal sob gás inerte;- opcionalmente, adicionar NaOH à solução medicinal, demodo a estabilizar o pH entre 5,0 e 6,0;- filtrar a solução medicinal através de um filtro estéril(0,22 μια) ;- distribuir a solução medicinal filtrada em frascos, sobuma atmosfera de gás inerte;- esterilizar a solução medicinal em frascos lacrados, sobgás inerte e temperatura de pelo menos 121aC, durante pelomenos 15 minutos, de modo a proporcionar uma soluçãomedicinal esterilizada.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que a solução medicinal obtidaapós a última etapa é submetida a um segundo ciclo deesterilização, sob temperatura de pelo menos 121aC,durante, pelo menos, 15 minutos.
12. Método, de acordo com as reivindicações 10 ou-11, caracterizado pelo fato de que a distribuição se faz emfrascos de 5 mL.
13. Método, de acordo com as reivindicações 10 ou-11, caracterizado pelo fato de que os frascos obtidos naúltima etapa são esterilizados a vapor.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que os frascos são de vidroescuro para proteger os teores da solução contra a luz ousão de vidro transparente.
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