BRPI0707802A2 - compostos de prolinamidas substituÍdas, sais fisiologicamente compatÍveis e uso dos mesmos, medicamento e processo de produÇço do mesmo - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS DE PROLINAMIDAS SUBSTITUIDAS, SAIS FISIOLOGICAMENTE COMPATÍVEIS E USO DOS MESMOS, MEDICAMENTO E PROCESSO DE PRODUÇçO DO MESMO. A presente invenção refere-se a novas prolinamidas substituidas da fórmula geral (1), na qual D, L, E, G, J, M, R^3^, R^4^, R^5^ e R^13^ estão definidos tais como na reivindicação 1, seus tautômeros, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas, que apresentam propriedades valiosas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROLINAMI-DAS SUBSTITUÍDAS, PREPARAÇÃO DAS MESMAS E USO DAS MES-MAS COMO MEDICAMENTO".
A presente invenção refere-se a novas prolinamidas substituídasda fórmula geral (I)
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seus tautômeros, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas eseus sais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com áci-dos ou bases inorgânicas ou orgânicas, que apresentam propriedades valiosas.
Os compostos da fórmula geral (I) acima, bem como seus tau-tômeros, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seussais, particularmente, seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos oubases inorgânicas ou orgânicas, e seus estereoisômeros apresentam propri-edades farmacológicas valiosas, particularmente, um efeito antitrombótico eum efeito inibidor do fator Xa.
São objetos da presente invenção os novos compostos da fór-mula geral (I) acima, a produção dos mesmos, os medicamentos que contêmos compostos farmacologicamente ativos, a produção e uso dos mesmos.
Uma primeira modalidade da presente invenção compreende oscompostos da fórmula geral (I), nos quais
D representa um sistema anelar bicíclico substituído da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em queK1 e K4, em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c-, -C(=CH2)- ou um grupo -C(O)-, esendo que
R7a/R7b/R7c, em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um átomo de flúor, um grupo
hidróxi-, C1-5-alquilóxi-, amino-, C1-5-alquilamino-, Di-(C1-5-alquil)-amino-, C3-5-cicloalquilenoimino-, grupo Ci-5-alquilcarbonilamino, um grupo C3-5-cicloalquila ou um grupo C1-5-alquila, que pode estar substituído por 1-3 á-tomos de flúor, um grupo hidróxi-C1-5-alquila, C1-5-alquilóxi-C1-5-alquila, ami-no-C1-5-alquila, C1-5-alquilamino-C1-5-alquila, di-(C1-5-alquil)-amino-C1-5-alquila, C4-7-cicloalquilenoimino-C1-5-alquila, carbóxi-Co-5-alquila, C1-5-alquiloxicarbonil-C0-5-alquila, aminocarbonil-Co-5-alquila,
C1-5-alquilaminocarbonil-C0-5-alquila, di-(C1-5-alquil)-aminocarbonil-C0-5-alquila ou um grupo C4-7-cicloalquilenoiminocarbonil-Co-5-alquila, sendo queos dois radicais R7b/R7c não podem estar ligados simultaneamente atravésde um heteroátomo no átomo de carbono anelar, a não ser que C(R7bR7c)-corresponda a um grupo -CF2, ou
R7a significa um grupo fenila ou heteroarila monocíclico, substituídopor flúor, cloro, bromo, metila, metóxi, amino ou nitro, oudois radicais R7b/R7c, junto com o átomo de carbono anelar, podemformar um carbociclo saturado, de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, ou um anel deciclopenteno, cicloexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetraidrofurano, pirroli-dina, tetraidrotiofeno, tetraidropirano, piperidina, sulfeto de pentametileno,hexametilenimino, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, hexaidropiridazina, piperazina,tiomorfolino, morfolino, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetraidro-2(1 H)-pirimidinona ou [1,3]oxazinan-2-ona,
sendo que os grupos metileno do mesmo podem estar substituídospor 1-2 grupos C1-3-alquila ou CF3, e/ou
os grupos metileno do mesmo, desde que não estejam ligados a umheteroátomo, podem estar substituídos por 1-2 átomos de flúor, e/ouno qual um grupo -CH2, além de um átomo de N, pode estar substituí-do por um grupo -CO, e/ouos grupos imino do mesmo podem estar substituídos, em cada caso,por um grupo Ci-3-alquila ou CrC3-alquilcarbonila, e/ou no qual o átomo deenxofre pode estar oxidado para um sulfóxido ou grupo sulfona,
K2 e K3 em cada caso, independentemente um do outro, significamum grupo -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- ou um grupo -C(O), sendo que
R8a/R8b/R8c em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um grupo C3.5-cicloalquila ou um grupo Ci-5-alquila, que pode estarsubstituído por 1-3 átomos de flúor, um grupo hidróxi-Ci-5-alquila, C1-5-alquilóxi-C-i-5-alquila, amino-Ci-5-alquila, Ci.5-alquilamino-Ci-5-alquila, di-(Ci-5-alquil)-amino-Ci-5-alquila, C4-7-cicloalquilenoimino-Ci-5-alquila, carbóxi-Co-5-alquila, Ci.5-alquiloxicarbonil-C0-5-alquila, aminocarbonil-C0-5-alquila,Ci-5-alquilaminocarbonil-Co-5-alquila, di-(Ci.5-alquil)-aminocarbonil-C0-5-alquila ou um grupo C4-7-cicloalquilenoiminocarbonil-Co-5-alquila,
ou dois radicais R8b/R8c, junto com o átomo de carbono anelar,podem formar um carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros, ou umanel de ciclopenteno, cicloexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetraidrofurano,pirrolidina, tetraidrotiofeno, tetraidropirano, piperidina, sulfeto de pentameti-leno, hexametilenimina, hexaidropridazina, tetraidro-2(1H)-pirimidinona ou[1,3]oxazinan-2-ona,
sendo que os grupos metileno do mesmo podem estar substituídospor 1-2 grupos Ci-3-alquila ou CF3, e/ou
os grupos metileno do mesmo, desde que não estejam ligados a umheteroátomo, podem estar substituídos por 1-2 átomos de flúor, e/ou
no qual um grupo -CH2, além de um átomo de nitrogênio, pode estarsubstituído por um grupo -CO, e/ou
os grupos imino do mesmo podem estar substituídos, em cada caso,por um grupo Ci-3-alquila ou Ci-3-alquilcarbonila, e/ou no qual o átomo deenxofre pode estar oxidado para um sulfóxido ou grupo sulfona,
com a condiçãode que um heteroátomo introduzido por R8b ouR8c não pode estar distanciado por apenas um átomo de carbono de X nafórmula (I), e
no total, na fórmula (II) podem estar presentes, no máximo, qua-tro radicais, escolhidos de R7a, R7b, R7c1 R8a1 R8b e R8c1 e
X significa um átomo de oxigênio ou enxofre, um grupo CF2-,sulfeno, sulfona ou um grupo NR1, no qual
R1 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi, C1-3-alquilóxi, amino, C1-3-alquilamino, di-(C1-3-alquil)-amino, um grupoC1-5-alquila, C2-5-alquenila, CH2-, C2-5-alquinil-CH2-, C3-6-cicloalquila, C4-6-cicloalquenila, oxetan-3-ila, tetraidrofuran-3-ila, benzila, Ci-5-alquil-carbonila,trifluormetilcarbonila, C3-6-cicloalquil-carbonila, Ci-s-alquil-sulfonila, C3-6-cicloalquil-sulfonila, aminocarbonila, Ci-5-alquilaminocarbonila, di-(C1-5-alquil)-aminocarbonila, C1-5-alquiloxicarbonila, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,sendo que os grupos metileno e metila, que se encontram nos gruposcitados acima, podem estar substituídos, adicionalmente, por um grupo Ci-3alquila, carbóxi, Ci-5-alcoxicarbonila, ou podem estar substituídos por umgrupo hidróxi, Ci-5-alquilóxi, amino, Ci-5-alquilamino, Ci-5-dialquilamino ouC4-7-cicloalquilenoimino, desde que os grupos metileno ou metila não este-jam ligados diretamente em um heteroátomo do grupo O, N ou s, e/ou um atrês átomos de hidrogênio podem estar substituídos por átomos de flúor,desde que os grupos metileno ou metila não estejam ligados diretamente emum heteroátomo do grupo O, N ou S,e no qual
A1 significa N ou CR10,
A2 SignificaNouCR11,
A3 significa N ou CR12,
sendo que R10, R11 e R12, em cada caso, independentemente um do outro,significam
um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um gru-po C1-5-alquila, CF3, C2-5-alquenila, C2-5-alquinila, um grupo ciano, carbóxi,C1-5-alquiloxicarbonila, hidróxi, C1-3-alquilóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, Amino,C1-5-alquilamino, di-(C1-5-alquil)-amino- ou C4-7-cicloalquilenoimino, ou
D representa um dos quatro grupos (11-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5)ou (II-6)<formula>formula see original document page 6</formula>
tradução: alquil
em que os radicais Α1, A2, A3, Κ1, K2, K3, K4 são tais como definidos acimae o ânion em (II-4) significa um fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, hi-drogenossulfato, fosfato, hexafluorofosfato, hidrofosfato, benzoato, salicilato,succinato, citrato ou tartarato,
R3 um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC3)-alquila, e-L-E-G-J significa um grupo -C-C-C-C- ou -C-C=C-C, que podeestar substituído por R4 e R5, e
R4 significa um átomo de hidrogênio ouum grupo Cr6-alquila, C2.6-alquenila ou C2.6-alquinila, linear ou ramifi-cado,
sendo que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/oumetila do grupo Ci-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2.6-alquinila, linear ou ramifi-cado, opcionalmente, podem estar totalmente ou parcialmente substituídospor átomos de flúor, e/ou
sendo que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/oumetila do grupo C1-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila, linear ou ramifi-cado, opcionalmente, em cada caso, podem estar totalmente ou parcialmen-te substituídos, independentemente um do outro, por um a dois substituintes,escolhidos de um grupo C3-5-cicloalquila, um grupo nitrila, hidróxi ouC1-5-alquilóxi, sendo que os átomos de hidrogênio do grupo C1-5-alquilóxi po-dem estar totalmente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor, umgrupo alilóxi, propargilóxi, benzilóxi, C1-5-alquilcarbonilóxi, C1-5-alquiloxi-carbonilóxi, carbóxi-C1-5-alquilóxi, C1-5-alquiloxicarbonil-C1-5-alquilóxi, mer-capto, C1-5-alquilsulfanila, C1-5-alquilsulfinila, C1-5-alquilsulfonila, carbóxi,C1-5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, Di-(C1-5-alquil)-aminocarbonila, C1-5-cicloalquilenoiminocarbonila, aminossulfoni-la, C1-5-alquilaminossulfonila, Di-(C1-5-alquil)-aminossulfonil,
C4-7-cicloalquilenoiminossulfonil, Amino, C1-5-alquilamino, Di-(C1-5-alquil)-amino, C1-5-alquilcarbonilamino, Cl-5-SlquilSuIfoniIamino, N-(Ci-5-alquilsul-fonil)-C1-5-alquilamino, C3-6-cicloalquilcarbonilamino, ou podem estar substi-tuídos por um grupo morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, pipe-razinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, sendo que os carbociclos e hete-rociclos no anel podem estar opcionalmente substituídos, em cada caso, por1 a 4 grupos C1-3-alquila ou C1-3alquilcarbonila ou, em cada caso, por 1-2grupos oxo, e/ou
sendo que os átomos de hidrogênio dos átomos de carbono hi-bridizados com sp2 do grupo C2-6-alquenila linear ou ramificado, opcional-mente, podem estar totalmente ou parcialmente substituídos por átomos deflúor, ou
significa um grupo nitrila, carbóxi, aminocarbonila, C1-5-alquilamino-carbonila, C3-6-cicloalquilaminocarbonila, DKCvs-alquiO-aminocarbonila,C1-5-alquiloxicarbonila ou um grupo C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila, no qualum grupo metileno pode estar opcionalmente substituído por um átomo deoxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído com C0-3-alquila, ou
significa um grupo fenila, heteroarila mono-ou bicíclica, fenil-C1-5-alquila ou heteroaril-Ci.5-alquila mono- ou bicíclica,
que na parte de fenila ou heteroarila pode estar opcionalmente mono- outrissubstituído por substituintes iguais ou diferentes do grupo que consisteem átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, e um grupo Ci-5-alquila, trifluorome-tila, amino, Ci-5-alquil-amino, Di-(Ci-5-alquil)-amino, hidróxi, Ci-5-alquilóxi,mono-, Di- ou trifluorometóxi, carbóxi e Ci-5-alquiloxicarbonila, e
quando -L-E-G-J- significa um grupo -C-C-C-C-,
R4 em E ou G também pode representar um grupo hidróxi, C2-5-alquenilóxi,C2-5-alquinilóxi,' Ci-5-alquilóxi, C3-6-cicloalquilóxi, Ci-5-alquilaminocarbonilóxi,di(Ci-5-alquil)aminocarbonilóxi- ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonilóxi, fenil-Co-3-alquilóxi, heteroaril-C0-3-alquilóxi, amino, Ci-5-alquilamino, Di-(Ci-5-alquil)-amino, C4-7-cicloalquilenoimino, Ci-3-acilamino, (Ci-3-acil)Ci-3-alquilamino, Ci-5-alquiloxicarbonilamino, Ci-5-alquilaminocarbonilamino,di(Ci-5-alquil)aminocarbonilamino- ou um grupo C4-7-Cicloalquileniminocarbonilamino,
sendo que os grupos metila ou metileno, existentes nos radicaisde alquila ou cicloalquila, em cada caso, opcionalmente, podem estar substi-tuídos, independentemente um do outro, por um substituinte escolhido dogrupo morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetrai-drofuranila, tetraidropiranila, dimetilaminocarbonila, Ci-3alquiloxicarbonila,carbóxi, metila, hidróxi, metóxi ou amino,
com a condição de que dois heteroátomos do grupo oxigênio e nitrogênioestão separados um do outro por exatamente um grupo -CH2 opcionalmentesubstituído, e/ou
de que dois átomos formam uma ligação -O-O- ou -S-0-,estão excluído, e
R5 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-5 alquila, C2.5 al-quenila ou C2-Salquinila ou, desde que R5 esteja ligado com E ou G, tambémpode representar um grupo hidróxi ou metóxi, ou
R4 e R5 desde que estejam ligados ao mesmo átomo de carbo-no, podem formar um grupo -C(O), ou um grupo -C(F2)-, ou
R4 e R5 desde que estejam ligados ao mesmo átomo de carbonoou a dois átomos de carbono adjacentes,
podem formar um grupo C3-7-cicloalquila ou C5-7-cicloalquileno,sendo que um dos grupos metileno desse grupo C4-7-cicloalquila pode estarsubstituído por um átomo de oxigênio ou enxofre ou um grupo -NH, -N(C-|.5-alquila), -N(Ci-4-alquilcarbonila) ou um grupo carbonila, sulfinila ou sulfonila,e/ou
sendo que dois grupos metileno diretamente adjacentes desse grupoC4-7-cicloalquila podem estar substituídos, juntos, por um grupo -C(O)NH, -C(0)N(Ci-5-alquila), -S(O)2NH, ou -S(0)2N(Ci.5-alquila) e/ousendo que 1 a 3 átomos de carbono de um grupo C3-7-cicloalquila, opcional-mente, independentemente um do outro, podem estar substituídos, em cadacaso, por um ou dois átomos de flúor ou um ou dois grupos C-i-5-alquila ouum grupo hidróxi, Ci-5-alquilóxi, Ci-5-alquilcarbonilóxi, amino,Ci-5-alquilamino, Di-(Ci-5-alquil)-amino, C4-7-cicloalquilenoimino, Ci-5-alquil-carbonilamino, C3.6-cicloalquilcarbonilamino, nitrila, carbóxi-Ci-5-alquila, C1-5-alquiloxicarbonil-Ci-5-alquila, carbóxi, C1^alquiloxicarbonila, aminocarbonila,Ci-5-alquilaminocarbonila, Di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila ouC4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,
com a condição de que esse grupo C3-7-cicloalquila, formado, em conjunto,por R4 e R5,
no qual dois heteroátomos no ciclo do grupo oxigênio e nitrogênio estão se-prados um do outro, exatamente, por um grupo -CH2, e/ouno qual dois átomos no anel formam uma ligação -O-O- ou -S-0-,está excluído,
R13 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-5-alquila,
M significa um anel de fenila, tienila ou piridila, opcionalmentesubstituído por R2 e R6, no qual
R2 representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupometila, etila, propila, isopropila, vinila, metóxi, etinila, ciano ou -C(O)NH2-, e
R6 representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo ouum grupo hidróxi, metóxi, trifluorometóxi, um grupo Ci-3-alquila, ciano, ami-no, ou NH2C(O), opcionalmente substituído por átomos de flúor,sendo que, desde que não tenha sido mencionado de outro modo,sobre a expressão "grupo heteroarila", mencionada acima nas definições,deve ser entendido um grupo heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros,sendo que
o grupo heteroarila de 6 membros, contém dois ou três átomos de ni-trogênio,
e o grupo heteroarila de 5 membros contém um grupo imino, substitu-ído por um grupo Ci-3-alquila, um átomo de oxigênio ou de enxofre, ou
um grupo imino, opcionalmente substituído por um grupo Ci-3-alquilaou um átomo de oxigênio ou enxofre e, adicionalmente, um ou dois átomosde nitrogênio, ou
um grupo imino, opcionalmente substituído por um grupo Ci-3-alquilae três átomos de nitrogênio,
e, além disso, nos grupos heteroarila monocíclicos, citados acima,pode estar ligado por condensação, através de dois átomos de carbono ad-jacentes, um anel de fenila, opcionalmente substituído por um átomo de flú-or, cloro, ou bromo, um grupo Ci-3-alquila, hidróxi, Cr3-alquilóxi, um grupoamino, C1-Iralquilamino, Di-(Ci-3-alquil)-amino ou C3.6-cicloalquilenoimino,
e a ligação dá-se através de um átomo de nitrogênio ou atravésde um átomo de carbono da parte heterocíclica ou de um anel de fenila liga-do por condensação,
e sendo que, desde que não tenha sido mencionado de outro modo, sob aexpressão "átomo de halogênio", citada acima nas definições, deve ser en-tendido um átomo do grupo flúor, cloro, bromo e iodo,
e sendo que os grupos alquila, alquenila, alquinila e alquilóxi,contidos nas definições citadas acima, que apresentam mais do que doisátomos de carbono, desde que não mencionado de outro modo, podem serlineares ou ramificados e os grupos alquila nos radicais dialquilados citadosacima, por exemplo, os grupos dialquilamino, podem ser iguais ou diferentes,
e sendo que os átomos de hidrogênio dos grupos metila ou etila,contidos nas definições citadas acima, desde que não citados de outro mo-do, podem estar totalmente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor,
seus tautômeros, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas eseus sais.
Exemplos de grupos heteroarila são os grupos piridila, A/-óxi-piridila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, [1,2,3]triazinila,[1,3,5]triazinila, [1,2,4]triazinila, pirrolila, imidazolila, [1,2,4]triazolila,[1.2.3]triazolila, tetrazolila, furanila, isoxazolila, oxazolila, [1,2,3]oxadiazolila,[1.2.4]oxadiazolila, furazanila, tienila, tiazolila, isotiazolila, [1,2,3]tiadiazolila,[1,2,4]tiadiazolila ou [1,2,5]tiadiazolila.
Exemplos de grupos heteroarila bicíclicos são os grupos benzi-midazolila, benzofuranila, benzo[c]furanila, benzotiofenila, benzo[c]tiofenila,benzotiazolila, benzo[c]isotiazolila, benzotadisotiazolila, benzooxazolila, ben-zo[c]isoxazolila, benzo[d]isoxazolila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, ben-zo[1,2,5]tiadiazolila, benzo[1,2,3]tiadiazolila, benzo[d][1,2,3]triazinila, ben-zo[1,2,4]triazinila, benzotriazolila, cinolinila, quinolinila, /V-óxi-quinolinila, iso-quinolinila, quinazolinila, /V-óxi-quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, indolila,isoindolila ou 1-oxa-2,3-diaza-indenila.
Exemplos dos grupos Ci-6-alquila, citados acima nas definições,são o grupo metila, etila, 1-propila, 2-propila, n-butila, sec-butila, fert-butila,1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, neo-pentila, 3-metil-2-butila, 1-hexila, 2-hexila,3-hexila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 3-metil-3-pentila, 2-metil-3-pentila, 2,2-dimetil-3-butila ou 2,3-dimetil-2-butila.
Exemplos dos grupos Ci-5-alquilóxi, citados acima nas defini-ções, são o grupo metilóxi, etilóxi, 1-propilóxi, 2-propilóxi, n-butilóxi, sec-butilóxi, tert-butilóxi, 1-pentilóxi, 2-pentilóxi, 3-pentilóxi-ou neo-pentilóxi.
Exemplos dos grupos C2-5-alquenila, citados acima nas defini-ções, são o grupo etenila, 1-propen-1-ila, 2-propen-1-ila, 1 -buten-1 -i!a, 2-buten-1-ila, 3-buten-1-ila, 1-penten-1-ila, 2-penten-1-ila, 3-penten-1-ila, 4-penten-1-ila, 1-hexen-1-ila, 2-hexen-1-ila, 3-hexen-1-ila, 4-hexen-1-ila, 5-hexen-1-ila, but-1-en-2-ila, but-2-en-2-ila, but-1-en-3-ila, 2-metil-prop-2-en-1-ila, pent-l-en-2-ila, pent-2-en-2-ila, pent-3-en-2-ila, pent-4-en-2-iía, pent-1-en-3-ila, pent-2-en-3-ila, 2-metil-but-1-en-1-ila, 2-metil-but-2-en-1-ila, 2-metil-but-3-en-1 -ila ou 2-etil-prop-2-en-1 -ila.
Exemplos dos grupos C2.5-alquinila, citados acima nas defini-ções, são o grupo etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1 -butin-1 -ila, 1 -butin-3-ila,2-butin-1-ila, 3-butin-1-ila, 1 -pentin-1 -ila, 1 -pentin-3-ila, 1 -pentin-4-ila, 2-pentin-1 -ila, 2-pentin-3-ila, 3-pentin-1-ila, 4-pentin-1-ila, 2-metil-1-butin-4-ila,3-metil-1-butin-1-ila- ou 3-metil-1-butin-3-ila.
Uma segunda modalidade da presente invenção compreende oscompostos da fórmula geral (I), nos quais E, G, J, L, M, R3-R5 e R13 estãodefinidos tal como está descrito na modalidade 1, e
D representa um sistema anelar bicíclico substituído da fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>em que
K1 e K4, em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c-, -C(=CH2)- ou um grupo -C(O)-, esendo que
R7a/R7b/R7c, em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um átomo de flúor, um grupohidróxi, Ci-5-alquilóxi, um grupo Ci-5-alquila,sendo que os dois radicais R7b/R7c não podem estar ligados simultaneamen-te através de um heteroátomo no átomo de carbono anelar, a não ser queC(R7bR7c) corresponda a um grupo -CF2,
ou dois radicais R7b/R7c, junto com o átomo de carbono anelar, podemformar um anel de ciclopropila,
K2 e K3 em cada caso, independentemente um do outro, significamum grupo -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- ou um grupo -C(O), sendo que
R8a/R8b/R8c em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um grupo Ci-5-alquila,
ou dois radicais R8b/R8c, junto com o átomo de carbono anelar, podemformar um anel de ciclopropila, e
no total, na fórmula (II) podem estar presentes, no máximo, qua-tro radicais, escolhidos de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b e R8c, e
X significa um átomo de oxigênio ou enxofre, sulfeno, sulfona ouum grupo NR1, no qual
R1 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi, C1-3-alquilóxi, amino, C1-3-alquilamino, Di-(Ci-3-alquil)-amino, um grupoC1-5-alquila, C2.5-alquenila-CH2-, C2-5-alquinil-CH2- ou um grupo C3-6-cicloalquila,
e no qual
A1 significa N ou CR10,
A2 significaNouCR11,
A3 significa N ou CR12,
sendo que R10, R11 e R12, em cada caso, independentemente um dooutro, significam
um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo Ci-5-alquila, CF3, um grupo ciano, carbóxi, Ci-5-alquiloxicarbonila, hidróxi, C1-3-alquilóxi, CF3O1 CHF2O, CH2FO, amino, Ci-5-alquilamino, Di-(Ci-5-alquil)-amino ou C4-7-cicloalquilenoimino.
Uma terceira modalidade da presente invenção compreende oscompostos das modalidades 1 ou 2, nos quais
X representa um grupo NR1, no qual
R1 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-5-alquila,alila ou ciclopropila, e
A1 significa CR10,
A2 significa CR11,
A3 significa CR12,
sendo que R10, R11 e R12, em cada caso, independentemente um do outro,significam
um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, um grupo metila, hidróxi,metóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO.
Uma quarta modalidade da presente invenção compreende oscompostos da fórmula geral (I), nos quais D, E, G1 J, L1 M, R3 e R13 estãodefinidos tal como está definido na modalidade 1, 2 ou 3, e na qualR4Significa um átomo de hidrogênio ou
um grupo Ci-6-alquila linear ou ramificado,
sendo que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/oumetila do grupo C-i-6-alquila, linear ou ramificado, opcionalmente, podem es-tar totalmente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor, e/ou
sendo que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/oumetila do grupo Ci.6-alquila, linear ou ramificado, opcionalmente, em cadacaso, podem estar totalmente ou parcialmente substituídos, independente-mente um do outro, por um substituinte escolhido de um grupo hidróxi,Ci-5-alquilóxi, carbóxi, Ci-5-alquilóxicarbonila, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, Di-(Ci-5-alquila)-aminocarbonila, C4-7-cicloalquilenoimi-nocarbonila, amino, Ci-5-alquilamino, Di-(Ci.5-alquil)-amino, CWaIquiIcar-bonilamino, Ci-5-alquil-sulfonilamino, N-(Ci-5-alquilsulfonil)-Ci-5-alquilamino,C3-6-cicloalquilcarbonilamino, ou
significa um grupo nitrila, carbóxi, aminocarbonila, Ci-5-alquilamino-carbonila, C3-6-cicloalquilaminocarbonila, Di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila,Ci-5-alquiloxicarboniIa ou um grupo C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila, no qualum grupo metileno pode estar opcionalmente substituído por um átomo deoxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído com Co-3-alquila, e
quando -L-E-G-J- significa um grupo -C-C-C-C-,R4 em E ou G também pode representar um grupo hidróxi, C2-5-alquenilóxi,C2-5-alquinilóxi, C-i-5-alquilóxi, C3-6-cicloalquilóxi, Ci-5-alquilaminocarbonilóxi,di(Ci-5-alquil)aminocarbonilóxi- ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonilóxi, fenil-Co-3-alquilóxi, amino, Ci-s-alquilamino, Di-(Ci-5-alquil)-amino, C4.7-cicloalquile-noimino, C-i-3-acilamino, (Cvs-acNJCi-s-alquilamino, Ci-5-alquiloxicar-bonilamino, Ci-5-alquilaminocarbonilamino, di(Ci.5-alquil)aminocar-bonilamino- ou um grupo C4-7-cicloalquilenoiminocarbonilamino,
sendo que os grupos metila ou metileno, existentes nos radicaisde alquila ou cicloalquila, em cada caso, opcionalmente, podem estar substi-tuídos, independentemente um do outro, por um substituinte escolhido dogrupo dimetilaminocarbonila, Ci-3-alquiloxicarbonila, carbóxi, metila, hidróxi,metóxi ou amino,
com a condição de que dois heteroátomos do grupo oxigênio e nitro-gênio estão separados um do outro por exatamente um grupo -CH2 opcio-nalmente substituído, e/ou
de que dois átomos formam uma ligação -O-O- ou -S-0-,estão excluídos, e
R5 significa um átomo de hidrogênio, um grupo alila ou C1-5 alquila, ou,desde que R5 esteja ligado com E ou G, também pode representar um grupohidróxi ou metóxi, ou
R4 e R5 desde que estejam ligados ao mesmo átomo de carbo-no, podem formar um grupo -C(O)-, ou um grupo -C(F2)-, ou
R4 e R5 desde que estejam ligados ao mesmo átomo de carbonoou a dois átomos de carbono adjacentes,podem formar um grupo C3-7-cicloalquila,
sendo que um dos grupos metileno desse grupo C^-cicloalquila podeestar substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre ou um grupo -NH, -N(Ci-5-alquila), -N(Ci-4-alquilcarbonila) ou um grupo carbonila, sulfinila ousulfonila, e/ou
sendo que dois grupos metileno diretamente adjacentes desse grupoC4-7-cicloalquila podem estar substituídos, juntos, por um grupo -C(O)NH, -C(0)N(Ci-5-alquila), -S(O)2NH, ou -S(0)2N(Ci-5-alquila).
Uma quinta modalidade da presente invenção compreende oscompostos das modalidades 1, 2, 3 ou 4, nos quais
-L-E-G-J- significa um grupo -C-C-C-C-, que pode estar substitu-ído por R4 e R5 que estão definidos tal como acima nas modalidades 1,2,3 ou 4.
Uma sexta modalidade da presente invenção compreende oscompostos das modalidades 1, 2, 3, 4 ou 5, nos quais
D representa um radical de benzazepinila substituída da fórmula (IIa)<formula>formula see original document page 16</formula>em que
K1 e K4, em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- ou um grupo -C(O)-, sendo queR7a significa um grupo C1-5-alquila, hidróxi ou C1-3-alquilóxi, e
um grupo hidróxi, C1-5-alquilóxi ou um grupo C1-5-alquila,
sendo que os dois radicais R7tVR7c não podem estar ligados simulta-neamente através de um heteroátomo no átomo de carbono anelar,
ou dois radicais R7tVR7c, junto com o átomo de carbono anelar, podemformar um anel de ciclopropila, e
K2 e K3 em cada caso, independentemente um do outro, significamum grupo -CH2-, -CHR8a- ou -CR8bR8c-,
R8a/R8b/R8c em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um grupo C1-3-alquila, e
no total, na fórmula (II) podem estar presentes, no máximo, qua-tro radicais, escolhidos de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b e R8c, e
R1 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo C-i-5-alquila, alila ouciclopropila, e nos quais
A1 significa CR10,
A2 significa CR11,
A3 significa CR12,
sendo que R10, R11 e R12, em cada caso, independentemente um dooutro, significam
um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro ou um grupo metila, CF3, hi-dróxi, metóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, e
R7tVR7c, em cada caso, independentemente um do outro, significam-L-E-G-J- significa um grupo -C-C-C-C-, que pode estar substitu-ído por R4 e R5, e
R3 significa um átomo de hidrogênio e
R4 significa um átomo de hidrogênio ouum grupo C1-3-alquila, linear ou ramificado,sendo que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/ou metilado grupo C1-6-alquila, linear ou ramificado, opcionalmente, podem estar to-talmente ou parcialmente substituídos, independentemente um do outro, porum substituinte escolhido de um grupo hidróxi, C1-5-alquilóxi, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, ou
significa um grupo CF3, nitrila, carbóxi, aminocarbonila, Ci-5-alquilami-nocarbonila, C3-6-cicloalquilaminocarbonila, Di-(C1-5-alquil)-aminocarbonil,C1-5-alquiloxicarbonila ou um grupo C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila, equando R4 está ligado em E ou G, também pode representar um
átomo de flúor ou um grupo hidróxi, metóxi, C2-5-alquilóxi, metoxietóxi, HO-CH2CH(OH)CH2Oxi1 C3-6-cicloalquilóxi, C1-5-alquilaminocarbonilóxi, di(ci-5-alquil)aminocarbonilóxi ou c4-7-cicloalquilenoiminocarbonilóxi,
R5 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-5 alquila, ou,desde que R5 esteja ligado com E ou G, também pode representar um grupohidróxi ou metóxi, ou
R4 e R5 desde que estejam ligados ao mesmo átomo de carbono, podemformar um grupo C=O, ou um grupo -CF2-, e
R13 significa um átomo de hidrogênio,
M significa
<formula>formula see original document page 17</formula>
um anel de fenila substituído,ou um anel de piridila substituído
<formula>formula see original document page 17</formula>
R2 representa um átomo de flúor, cloro, bromo, um grupo metóxi ouetinila, e
R6a representa um átomo de hidrogênio ou flúor,R6b representa um átomo de hidrogênio.
De acordo com a invenção, os compostos da fórmula geral (I)são obtidos de acordo com processos em si conhecidos, por exemplo, deacordo com os seguintes processos:
(a) A produção de um composto da fórmula geral (III)
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que A1 a A3, K1 a K4, M e R1 a R6 estão definidos tal como mencionadona modalidade 1,
e que, opcionalmente, pode estar protegido em grupos amino,hidróxi, carbóxi ou tiol existentes por grupos de proteção convencionais, taiscomo, por exemplo, os descritos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 e 1999, e cujos grupos de prote-ção podem ser dissociados de acordo com um método conhecido da literatura,
é descrita nos exemplos de modalidade ou pode ser realizada, porexemplo, de acordo com um dos seguintes esquemas de fórmula 1 ou 2 ouem analogia aos processos de síntese que estão descritos noW02004/87695, W02004/87646 ou W02003/45912.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 18</formula>Tradução: acilação, composto da formula, op. separação de uma grupo de
retenção
Esquema 2
<formula>formula see original document page 19</formula>
tradução: (pg= grupo de proteção do grupo amino), acilação, separação dogrupo de proteção de aminoiv) Síntese de uréia com
<formula>formula see original document page 19</formula>
Tradução: ou, composto da fórmula, op. Separação de um grupos de prote-ção.
sendo que
Q/Q1 representa um grupo de saída ou um grupo que pode sertransformato in situem um grupo de saída, tal como, por exemplo, um átomode halogênio, um grupo hidróxi, Ci-4-alquilóxi, alquiloxicarbonilóxi, 4-nitrofenilóxi, um grupo triclorometila ou acilóxi, e PG representa um grupo deproteção da função de amino, tal como, por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila ou um grupo trifluoracetila.
As etapas de reação i)-iv), descritas nos esquemas 1 e 2, podemser realizados da maneira descrita nos exemplos ou de acordo com condi-ções conhecidas da literatura, por exemplo, do seguinte modo:
i) Acilação de uma amina (IV) com um ácido carboxílico (V) ou(VI), opcionalmente ativado:
a acilação é realizada, convenientemente, com um halogenetoou anidrido correspondente, em um solvente, tal como cloreto de metileno,clorofórmio, tetraclorocarbono, éter, tetraidrofurano, dioxano, benzeno, tolu-eno, acetonitrila, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, lixívia de sódio ou sulfo-lano, opcionalmente, na presença de uma base inorgânica ou orgânica, atemperaturas entre -20 e 200°C, preferivelmente, porém, a temperaturas en-tre -10 e 100°C.
Mas a acilação também pode ser realizada com o ácido livre,opcionalmente, na presença de um agente ativador do ácido ou de um agen-te extrator de água, por exemplo, na presença de etil-1 -etóxi-1,2-diidroquinolin-1-carboxilato, éster isobutílico de ácido clorofórmico, cloreto detionila, trimetilclorossilano, hidrocloreto, ácido sulfúrico, ácido metanossulfô-nico, ácido p-toluenossulfônico, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo,Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida, Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida/ácido sulfônico decânfora, N.N^dicicloexilcarbodiimida/N-hidróxissuccinimida ou 1-hidróxi-benzotriazol, Ν,Ν'-carbonildimidazol, 0-(benzotriazol-1 -il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-urôniotetrafluorborato/N-metilmorfolino, O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-Ietrametil-UroniotetrafliioroboratozN-CtildiisopropiIamina, O-pentafluorfenila-N,N,N',N,-letrametiluronio-MexafluorfosfatoZtNetiIamina, Ν,Ν1-tionildiimidazol ou trifenilfosfinoZtetraclorocarbono, opcionalmente, sob adi-ção de uma base auxiliar, tal como lixívia de sódio, carbonato ou hidrocarbo-nato de césio, potássio ou sódio, ou de uma base de amina, tal como piridi-na, trietilamina, N-metilmorfolino ou diisopropiletilamina, a temperaturas en-tre -20 e 200°C, preferivelmente, porém, a temperaturas entre -10 e 160°C.
Outros processos para conjugação de amidas estão descritos,por exemplo, em em P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan em "Comprehen-sive Functional Group Interconversions", Vol. 5, pág. 257ss., Pergamon1995, outambém no volume complementar 22 de Houben-Weyl, Thieme Ver-Iag 2003, e na literatura ali citada.
ii) ou iii) Dissociação de um grupo de proteção
A dissociação opcionalmente subseqüente de um radical de pro-teção utilizado dá-se, por exemplo, hidroliticamente, em um solvente aquoso,por exemplo, em água, isopropanol/água, tetraidrofurano/água ou dioxa-no/água, na presença de um ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clo-rídrico ou ácido sulfúrico, ou na presença de uma base alcalina, tal comohidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou por meiode dissociação de éter, por exemplo, na presença de iodotrimetilsilano, atemperaturas entre 0 e 100°C, preferivelmente, a temperaturas entre 10 e50°C.
A dissociação de um radical de benzila, metoxibenzila ou benzi-loxicarbonila, no entanto, dá-se, por exemplo, hidrogenoliticamente, por e-xemplo, com hidrogênio, na presença de um catalisador tal como palá-dio/carvão, em um solvente, tal como tetraidrofurano, metanol, etanol, ésteretílico de ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona ou áci-do acético glacial, opcionalmente, sob adição de um ácido, tal como ácidoclorídrico, a temperaturas entre 0 e 50°C, preferivelmente, porém, à tempe-ratura ambiente, e a uma pressão de hidrogênio de 100 a 700 KPa (1 a 7bar), preferivelmente, porém, de 100 a 00 KpPa) 1 a 5 bar.
Mas a dissociação de um grupo de proteção também pode serrealizada de acordo com processos descritos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts,"Protective Groups in Organic Syntesis", Wiley, 1991 e 1999.
iv) Síntese de uma uréia
A reação de um derivado Vll com um isocianato Vlll ou um ácidocarbamínico IX opcionalmente ativado, dá-se em um solvente, tal como, porexemplo, água, cloreto de metileno, clorofórmio, tetraclorocarbono, éter, te-traidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrila, dimetilformamida, di-metilsulfóxido ou sulfolano ou em uma mistura dos solventes citados, opcio-nalmente, sob adição de uma base auxiliar, tal como lixívia de sódio, carbo-nato ou hidrocarbonato de césio, potássio ou sódio ou uma base de amina,tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolino ou diisopropiletilamina, atemperaturas entre -20 e 200°C, mas, de preferência, a temperaturas entre -10 e 160°C.
(b) Componentes da fórmula geral
<formula>formula see original document page 22</formula>
nos quais A1, A2, A31 K1, K2, K3, K4, X e R3 estão definidos tal como citado namodalidade 1,
que, opcionalmente, podem estar protegidos em grupos amino,hidróxi, carbóxi ou tiol, opcionalmente, presentes, por grupos de proteçãousuais, tais como, por exemplo, os descritos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts,"Protective Groups in Organic Syntesis", Wiley, 1991 e 1999, e cujos gruposde proteção podem ser dissociados de modo conhecido da literatura, no de-correr da seqüência de síntese para compostos da fórmula (I),são conhecidos da literatura, ou cuja síntese é descrita nos exemplos demodalidade, ou eles podem ser produzidos, por exemplo, de acordo comprocessos de síntese conhecidos na literatura ou em analogia a processosde síntese conhecidos na literatura, tal como, por exemplo, emW02007/003536, DE4429079, US4490369, DE3515864, US5175157,DE1921861, W085/00808 ou em G. Bobowski et al., J.Hetrocyclic Chem. 16,1525, 1979, ou em P.D. Johnson etal., Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 4197.
Por exemplo, um composto da fórmula geral (IV), no qual R3significa um átomo de hidrogênio e A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 e X estão de-finidos tais como citados na modalidade 1, são produzidos por redução dogrupo nitro de um dos compostos da fórmula geral (X)
<formula>formula see original document page 22</formula>no qual A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 e X estão definidos tais como citados namodalidade 1, do seguinte modo.
A redução do grupo nitro é realizada, convenientemente, em umsolvente ou mistura de solventes, tais como água, solução de cloreto de a-mônio aquosa, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, hidreto de acetano com me-tais, tais como ferro, zinco, estano ou compostos de enxofre, tais como sulfe-tod e amônio, sulfeto de sódio ou ditionita de sódio ou por hidrogenação ca-talítica com hidrogênio, por exemplo, sob uma pressão entre 0,5 e 100 bar,mas, de preferência, entre 1 e 50 bar, ou com hidrazina como agente de re-dução, convenientemente, na presença de um catalisador, tal como, por e-xemplo, níquel de Raney, carvão sobre paládio, óxido de platina, platina so-bre fibra mineral ou ródio, ou com hdiretos complexos, tais como hidreto delítio-alumínio, hidreto de sódio-boro, hidreto de sódio-ciano, hidreto de diiso-butilalumínio, convenientemente, em um solvente ou mistura de solventes,tais como água, metanol, etanol, isopropanol, pentano, hexano, cicloexano,heptano, benzeno, tolueno, xileno acetato etílico, propionato metílico, glicol,éter dimetílico de glicol, éter dimetílico de dietilenoglicol, dioxano, tetraidrofu-rano, N-metilpirrolidinona, ou então N-etil-diisopropilamina, N-C1-5-alquilmorfolino, N-Ci-5-alquilpiperidina, N-Ci-5-alquilpirrolidina, trietilamina,piridina, por exemplo, a temperaturas entre -30 e 250°C, mas, preferivelmen-te, entre 0 e 150°C.
(c) Componentes da fórmula geral
<formula>formula see original document page 23</formula>
nos quais R4, R5, R6 e R2 estão definidos tal como citado na modalidade 1,e sendo que
Q/Q1 representa, por exemplo, um grupo hidróxi ou Ci-4-alquilóxi,um átomo de halogênio, um grupo alquilóxi ou acilóxi, que, opcionalmente,podem estar protegidos em grupos amino, hidróxi, carbóxi ou tiol, opcional-mente, presentes, por grupos de proteção, tais como, por exemplo, os des-critos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synte-sis", Wiley, 1991 e 1999, e cujos grupos de proteção podem ser dissociadossão conhecidos da literatura, ou cuja síntese é descrita nos exemplos demodalidade, ou eles podem ser produzidos, por exemplo, de acordo comprocessos de síntese conhecidos na literatura ou em analogia a processosde síntese conhecidos na literatura, tal como, por exemplo, emW02007/003536, DE4429079, US4490369, DE3515864, US5175157,DE1921861, W085/00808 ou em G. Bobowski et al., J.Hetrocyclic Chem. 16,1525, 1979, ou em P.D. Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Ltt2003, 4197.
Nas reações descritas acima, grupos reativos, eventualmenteexistentes, tais como grupos hidróxi, carbóxi, amino, alquilamino ou imino,podem ser protegidos durante a reação por grupos de proteção usuais, quedepois da reação são novamente dissociados.
Por exemplo, como radical de proteção para um grupo hidróxi, é de in-teresse o grupo metóxi, benzilóxi, trimetilsilila, acetila, benzoíla, terc-butila,tritila, benzila ou tetraidropiranila,
Por exemplo, como radical de proteção para um grupo carboxila,é de interesse o grupo trimetilsilila, metila, etila, terc-butila, benzila ou tetrai-dropiranila.
Por exemplo, como radical de proteção para um grupo amino,alquilamino ou imino, é de interesse o grupo acetila, trifluoracetila, benzoíla,etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila, metoxibenzi-la ou 2,4-dimetoxibenzila e para o grupo amino, adicionalmente, o grupo ftali-la.
Por exemplo, como radical de proteção para um grupo etilenila,éde interesse o grupo difenilmetilsilila, terc-butildimetilsilila ou um grupo 1-hidróxi-1-metil-etila.
Outros grupos de proteção que podem ser usados e a dissocia-ção dos mesmos estão descritos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "ProtectiveGroups in Organic Syntesis", Wiley, 1991 e 1999.A dissociação opcionalmente subseqüente de um radical de pro-teção utilizado dá-se, por exemplo, hidroliticamente, em um solvente aquoso,por exemplo, em água, isopropanol/água, tetraidrofurano/água ou dioxa-no/água, na presença de um ácido, tal como ácido triflúoracético, ácido clo-rídrico ou ácido sulfúrico, ou na presença de uma base alcalina, tal comohidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou por meiode dissociação de éter, por exemplo, na presença de iodotrimetilsilano, atemperaturas entre O e 100°C, preferivelmente, a temperaturas entre 10 e50°C.
A dissociação de um radical de benzila, metoxibenzila ou benzi-loxicarbonila, no entanto, dá-se, por exemplo, hidrogenoliticamente, por e-xemplo, com hidrogênio, na presença de um catalisador tal como palá-dio/carvão, em um solvente, tal como metanol, etanol, éster etílico de ácidoacético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona ou ácido acético glacial,opcionalmente, sob adição de um ácido, tal como ácido clorídrico, a tempe-raturas entre 0 e 50°C, preferivelmente, porém, à temperatura ambiente, e auma pressão de hidrogênio de 1 a 7 bar, preferivelmente, porém, de 1 a 5bar.
A dissociação de um grupo metoxibenzila também pode dar-sena presença de um agente de oxidação, tal como nitrato de amônio deCer(IV), em um solvente, tal como cloreto de metileno, acetonitrila ou aceto-nitrila/água, a temperaturas entre 0 e 50°C, preferivelmente, porém, à tempe-ratura ambiente.
A dissociação de um grupo metóxi, dá-se, convenientemente, napresença de tribrometo de boro, em um solvente, tal como cloreto de metile-no, a temperaturas entre -35 e -25°C.
A dissociação de um radical de 2,4-dimetoxibenzila, porém, dá-se, preferivelmente, em ácido triflúoracético, na presença de anisol.
A dissociação de um radical de terc-butila ou terc-butoxicarboniladá-se, preferivelmente, por tratamento com um ácido, tal como ácido triflúo-racético ou ácido clorídrico, opcionalmente, sob uso de um solvente, tal co-mo cloreto de metileno, dioxano ou éter.A dissociação de um radical de ftalila dá-se, de preferência, napresença de hidrazina ou de uma amina primária, tal como metilamina, eti-lamina ou n-butilamina, em um solvente, tal como metanol, etanol, isopropa-nol, tolueno/água ou dioxano, a temperaturas entre 20 e 50°C.
A dissociação de um radical de aliloxicarbonila dá-se por trata-mento com uma quantidade catalítica de tetrakis-(tritenilfosfino)-paládio(0),preferivelmente, em um solvente, tal como tetraidrofurano e, preferivelmente,na presença de um excesso de uma base, tal como morfolino ou 1,3-dimedona, a temperaturas entre 0 e 100°C, preferivelmente, à temperaturaambiente e sob gás inerte, ou por tratamento com uma quantidade catalíticade tris-(trifenilfosfino)-ródio(l)cloreto em um solvente, tal como etanol aquosoe, opcionalmente, na presença de uma base, tal como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, a temperaturas entre 20 e 70°C.
Além disso, os compostos da fórmula geral I, obtidos, podem serseparados em seus enantiômeros e/ou diastereômeros.
Desse modo, por exemplo, os compostos da fórmula geral (I),obtidos, que se apresentam em racematos, podem ser separados de acordocom métodos em si conhecidos (veja Allinger N.L e Eliel E.L. em "Topics inStereochemistry", Vol. 6. Wiley Interscience, 1971) em seus antípodas ópti-cos e compostos da fórmula geral (I) com pelo menos dois átomos de carbo-no assimétricos, podem ser separados, devido às suas diferenças fisico-químicas, de acordo com métodos em si conhecidos, por exemplo, por cro-matografia e/ou cristalização fracionada, em seus diastereômeros, que, casose apresentem em forma racêmica, podem ser subseqüentemente separa-dos nos enantiômeros, tal como mencionado acima.
A separação dos enantiômeros dá-se, preferivelmente, por sepa-ração cromatográfica de coluna em fases quirais ou por recristalização déum solvente opticamente ativo ou por reação com uma substância optica-mente ativa, que com o composto racêmico forma sais ou derivados, taiscomo, por exemplo, ésteres ou amidas, particularmente, ácidos e seus deri-vados ou álcoois ativados, e separação da mistura de sais distereomérica ouderivados, obtida desse modo, por exemplo, devido a diferentes solubilida-des, sendo que dos sais ou derivados diastereoméricos puros, podem serliberados os antípodas livres, por ação de agentes apropriados. Ácidos opti-camente ativos particularmente utilizáveis são, por exemplo, as formas DeLde ácido tartárico ou ácido tartárico de dibenzoíla, ácido tartárico de Di-o-tolila, ácido málico, ácido mandélico, ácido sulfônico de cânfora, ácido glu-tamínico, ácido asparagínico ou ácido quínico. Como álcool opticamente ati-vo é de interesse, por exemplo, mentol (+) ou (-), e como radical de acila op-ticamente ativo em amidas, é de interesse, por exemplo, o radical mentilóxi(+) ou (-).
Além disso, os compostos da fórmula I, obtidos, podem sertransformados em seus sais fisiologicamente compatíveis, particularmente,para uso farmacêutico, com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Como ácidossão de interesse, para esse fim, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, ácido fumári-co, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido ma-léico.
Além disso, os compostos da fórmula (I) novos, obtidos dessemodo, caso os mesmos contenham um grupo carbóxi, podem ser subse-qüentemente transformados em seus sais, com bases inorgânicas ou orgâ-nicas, particularmente para uso farmacêutico, em seus sais fisiologicamentecompatíveis. Como bases são de interesse, nesse caso, por exemplo, hidró-xido de sódio, hidróxido de potássio, cicloexilamina, etanolamina, dietanola-mina e trietanolamina.
Tal como já mencionado inicialmente, os compostos da fórmulageral (I), bem como seus tautômeros, seus enantiômeros, seus diastereôme-ros e seus sais fisiologicamente compatíveis, apresentam propriedades far-macológicas valiosas, particularmente, um efeito antitrombótico, que se ba-seia em um efeito que influencia a trombina ou o fator Xa, por exemplo, emum efeito inibidor de trombina ou inibidor de fator Xa, em um efeito prolon-gador do tempo de aPTT e/ou em um efeito inibidor sobre proteases de seri-na relacionadas, tal como, por exemplo, uroquinase, fator Vila, fator IX, fatorXl e fator XII.Os compostos apresentados na parte experimental podem serexaminados quanto ao seu efeito sobre a inibição do fator Xa, tal como sesegue.
Metodologia
Medição cinética de enzimas com substrato cromógeno. A quan-tidade de p-nitroanilina (pNA) liberada pelo fator Xa humano do substratocromógeno incolor é determinada fotometricamente, a 405 nm. Ela é propor-cional à atividade da enzima usada. A inibição da atividade enzimática pelasubstância de teste (com relação ao controle de solvente) é determinada emdiversas concentrações de substância de teste e daí é calculado o IC5o, co-mo a concentração que inibe em 50% o fator Xa usado.
Material
Tampão de tris(hidroximetil)-aminometano (100 mMol) e cloretode sódio (150 mMol), pH 8,0, mais 1 mg/ml de Albumina Humana Fração V,isenta de protease
Fator Xa (Calbiochem), atividade espec.: 217 lU/mg, concentra-ção final: 7 Ul/ml por preparado de reação
Substrato S 2765 (Chromogenix), concentração final: 0,3 mM/l (1KM) por preparado de reação
Substância de teste: concentração final 100, 30, 10, 3, 1, 0,3,0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 μΜοl/Ι
Execução
10 μl de uma solução inicial concentrada 23,5 vezes da substância deteste ou solvente (controle), 175 μl de tampão TRIS/HSA e 25 μl de soluçãode uso de fator Xa de 65,8 U/L são incubados por 10 minutos a 37°C. Apósa adição de 25 μΙ de solução de uso de S2765 (2,82 mMol/L), a amostra émedida no fotômetro (SpectraMax 250), a 405 nm por 600 segundos, a37°C.
Avaliação
1. Determinação do aumento máximo (deltaOD/minutos) sobre21 pontos de medição.
2. Determinação da inibição % com relação ao controle de sol-vente.
3. Produção de uma curva de efeito de dose (inibição % vs con-centração de substância).
4. Determinação do IC5o por interpolação do valor X (concentra-ção de substância) da curva de efeito de dose em Y = 50% de inibição.
Todos os compostos testados mostram valores de IC50, que sãomenores que 100 μηιοΙ/Ι_.
Os compostos preparados, em geral, têm boa compatibilidade.
Devido às suas propriedades farmacológicas, os novos compos-tos e seus sais fisiologicamente compatíveis são apropriados para profilaxiae tratamento de doenças trombóticas venosas e arteriais, tal como, por e-xemplo, profilaxia e tratamento de tromboses de veias de perna profundas,de tromboflebite, para impedir reoclusões depois de operações de bypass ouangioplastia (PT(C)A), bem como a oclusão em doenças arteriais periféricas,bem como profilaxia e tratamento de embolia pulmonar, coagulação intra-vascular disseminada e septicemia grave, impedimento e profilaxia do DVTem pacientes com exacerbação do COPD, o tratamento de colite ulcerativa,a profilaxia e tratamento de trombose coronária, a profilaxia do ataque apo-plético e o impedimento da oclusão de shunts.
Adicionalmente, os novos compostos de acordo com a invenção sãoapropriados para reforço antitrombótico em um tratamento trombolítico, talcomo, por exemplo, com alteplase, reteplase, tenecteplase, estafiloquinaseou estreptoquinase, para impedimento da restenose de longa duração apósPT(C)A, para profilaxia e tratamento de eventos isquêmicos em pacientescom todas as formas da doenças cardíaca coronária, para impedimento dametástase e do crescimento de tumores e de processos inflamatórios, porexemplo, no tratamento da fibrose pulmonar, para profilaxia e tratamento daartrite reumatóide, para profilaxia ou impedimento de adesões de tecidosdependentes de fibrina e/ou formação de tecido cicatricial, bem como paraestimulação de processos de cura de ferimentos.
Os compostos citados também podem ser usados como anticoagulan-tes, em conexão com a produção, armazenamento,f racionamento ou uso desangue integral ou em processos terapêuticos invasivos, por exemplo, pararevestimento de próteses, válvulas cardíacas artificiais e cateteres, para re-dução do risco de trombose.
Devido às suas propriedades farmacológicas, os novos compostos eseus sais fisiologicamente compatíveis, além disso, são apropriados paratratamento do mal de Alzheimer e de Parkinson. Uma razão para isso evi-dencia-se, por exemplo, das seguintes descobertas, das quais pode-se con-cluir que inibidores de trombina ou inibidores do fator Xá, por inibição daformação ou atividade de trombina, poderiam representa medicamentos va-liosos no tratamento do mal de Alzheimer e de Parkinson. Estudos clínicos eexperimentais demonstram que mecanismos neurotóxidos, associados, porexemplo, com a ativaçãod e proteases da cascata de coagulação, participamda morte de neurônios em conseqüência da tramas cerebrais. Diversos es-tudos indicam uma participação de trombina em processos neurodegenerati-vos, por exemplo, em conseqüência de um ataque apoplético, operações de"bypass" repetidas ou lesões cerebrais traumáticas. Uma atividade de trom-bina mais alta pôde ser comprovada, por exemplo, ainda vários dias depoisde uma lesão de nervos periféricos. Pôde, ainda, ser mostrado que trombinaprovoca uma retração de neuroxônios, bem como proliferação de glia e a-poptose em culturas primárias de neurônios e células de neuroblastoma (pa-ra resumo, veja: Neurobiol. Aging, 2004 (25(6), 783-793). Além disso, diver-sos estudos in vitro em cérebros de pacientes com mal de Alzheimer indicamque a trombina desempenha um papel na patogênese dessa doença (Neu-rosci. Lett., 1992, 146, 152-54). Um enriquecimento de trombina imuno-reativa pôde ser comprovado em plaquetas de neuroxônios em cérebros depacientes de Alzheimer. In vitro foi mostrado que a trombina também de-sempenha um papel na regulação e estimulação da produção da "ProteínaPrecursora de Amilóide" (APP), bem como na dissociação do APP em frag-mentos, que podem ser comprovadas nas plaquetas de amilóide no cérebrode pacientes de Alzheimer. Além disso, pôde ser mostrado que a ativaçãomicroglial induzida por trombina, in vivo, leva à degeneração de neurôniosnigrais dopaminérgicos. Essas descobertas possibilitam a conclusão de quea ativação microglial - provocada por substância(s) endógena(s), tal como,por exemplo, trombina - participam do processo neuropatológico da mortecelular de neurônios dopaminérgicos, tal como ocorre em pacientes com malde Parkinson (J. Neurosci., 2003, 23, 5877-86).
Os novos compostos e seus sais fisiologicamente compatíveis tam-bém podem ser usados para a profilaxia e o tratamento de doenças vascula-res arteriais na terapia de combinação com substâncias ativas redutoras deredutase de HMG-CoA e vasodilatadores, particularmente, inibidores deACE, antagonistas de angiotensina II, inibidores de renina, antgonistas dereceptores β, antagonistas de receptores a, agentes diuréticos, bloqueado-res de canais de Ca ou estimuladores da ciclase de guanilato solúvel.
Por aumento do efeito antitrombótico, os novos compostos e seussais fisiologicamente compatíveis também podem ser usados na terapia decombinação com outros anticoagulantes, tais como, por exemplo, heparinanão fracionada, heparina de baixa molecularidade, fodnaparinux ou inibido-res de trombina diretos, por exemplo, inibidores de hirudina recombinante oude "active site".
Os novos compostos e seus sais fisiologicamente compatíveis podemser usados terapeuticamente em combinação com ácido acetilsalicílico, cominibidores da agregação de plaquetas, tais como antagonistas de receptoresde fibrinogênio (por exemplo, abciximab, eptifibatida, tirofibano, roxifibano)com ativadores fisiológicos e inibidores do sistema de coagulação e de seusanálogos recombinantes (por exemplo, proteína C, TFPI, antitrombina), cominibidores da agregação induzida por ADP (por exemplo, clopidrogrel, prasu-grel, ticlopidina), com antagonistas de receptores de P2T (por exemplo, Can-grelor) ou com antagonistas de receptores de tromboxano/inibidores de sin-tetase (por exemplo, Terbogrel) combinados.
A dosagem necessária para obtenção de um efeito correspon-dente importa, convenientemente, na administração intravenosa, em 0,01 a3 mg/kg, preferivelmente, 0,03 a 1,0 mg/kg, e na administração oral, 0,03 a30 mg/kg, preferivelmente, 0,1 a 10 mg/kg, em cada caso, 1 a 4 χ por dia.
Para esse fim, os compostos da fórmula (I), preparados de acor-do com a invenção, podem ser incorporados, opcionalmente, em combina-ção com outras substâncias ativas, junto com um ou mais veículos e/ou dilu-entes inertes, usuais, por exemplo, com amido de milho, lactose, açúcar decana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona,ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbita,água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carbóximetilcelu-lose ou substâncias contendo gordura, tal como gordura dura ou misturasapropriadas das mesmas, em preparações galênicas usuais, tais como com-primidos, drágeas, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.
Parteexperimental
Os exemplos abaixo devem explicar a invenção mais detalha-damente, sem, no entanto, limitar seu alcance.
Para os compostos preparados, apresentam-se, em geral, pon-tos de fusão, espectros IR, UV, 1H-RMN e de massa. Quando não indicadodiversamente, valores de Rf foram determinados sob uso de DC-Fertigplatten Sílica gel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, N0 do artigo 1.05714),sem saturação de câmara. Os valores de Rf determinados sob a designaçãode Alox foram determinados sob uso de DC-FertigpIatten Aluminiumoxid 60F254 (E. Merck, Darmstadt, N0 do artigo 1.05713), sem saturação de câmara.Os valores de Rf determinados sob a designação Reversed-Phase-8 foramdeterminados sob uso de DC-FertigpIatten RP-8 F254S (E. Merck, Darmstadt,N0 do artigo 1.15684), sem saturação de câmara. As relações indicadas nossolventes referem-se a unidades em volume dos respectivos solventes. Parapurificações cromatográficas, foi usado sílica gel da empresa Millipore (MA-TREX™, 35-70 μπα). Caso faltem indicações mais detalhadas sobre a confi-guração, permanece em aberto se se trata de estereoisômeros puros ou demisturas de enantiômeros/diastereômeros.
Os dados de HPLC-MS foram produzidos sob as seguintes con-dições.
Espectrômetros de massa Waters Alliance 2690, WatersZQ2000 com detector de série de diodos 996
Como fase móvel foi usada:A: água, com 0,10% de TFAΒ: acetonitrila, com 0,8% de TFA
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Como fase estacionária serviu uma coluna X-Terra MS Ci8 2,5μηι, 4,6 mm χ 30 mm.
A detecção por série de diodos deu-se na faixa de comprimentode onda de 210-500 nm
Nas descrições dos testes são usadas as seguintes abreviaturas:
DCM diclorometanoDIPEA N-etil-diisopropilaminaDMF N,N-dimetilformamidaEtOH etanolges. saturadoh hora(s)
HATU O-ÍT-azabenzotriazol-l-iO-N.N.N^N^tetrametilurônio-hexafluorfosfatoi.vak. no vácuokonz. concentradomin minuto(s)
NMM N-metil-morfolinoRt fator de retenção
Rt tempo de retenção
TBTU 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametilurônio-tetrafluorboratoTEA trietilaminaTFA ácido trifluoracéticoTHF tetraidrof urano
Exemplo 1(2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -(4-cloro-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c(]azepin-7-il)amida
(a) (2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1-terc-butóxi-éster-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il)-amida
0.170 g (0.693 mmol) de (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicar-boxílico-1-terc-butóxi-éster são dissolvidos em 5.0 ml de THF gelóst, mistu-rados com 0.19 ml (1.7 mmol) de NMM e 0.234 g (0.728 mmol) de TBTU eagitados por 15 minutos. Subseqüentemente, são adicionados 0.122 g(0.693 mmol) de 7-amino-3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina e agi-tados por 16 h. A mistura de reação é concentrada no vácuo, misturada com20 ml de éster acético e sucessivamente lavada com solução de NaHCO3saturada, solução de NaCI saturada e água e depois concentrada comNa2SC>4 e concentrada no vácuo até a secagem.Rendimento: 0.210 g (75%)Valor de Rf: 0.8 (Sílica gel; diclorometano/etanol, amoníaco = 80:20:2)C22H33N3O4 (403.515)
Espectro de massa:(M+H)+ = 404
(b) (2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-2-ácido carboxílico-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c/]azepin-7-il)-amida
A uma solução de 0.210 g (0.520 mmol) de (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -terc-butóxi-éster-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il)-amida em 2.0 ml de THF são adicionadosao longo de 2 h 1.5 ml de HCI de 6 M e agitados, no total, por 18 h. A mistu-ra é concentrada no vácuo, misturada várias vezes com metanol e novamen-te concentrada.
Rendimento bruto: 0.230 g (quantitativo)
Valor de Rf: 0.25 (Sílica gel; diclorometano/etanol/amoníaco = 80:20:2)C17H25N3O2 (303.515) χ 2 HCIEspectro de massa:(M+H)+ = 304
(c) (2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -(4-cloro-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il)amida
A uma solução de 0.100 g (0.266 mmol) de (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidin-2-ácido carboxílico-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d|azepin-7-il)-amida em 2.0 ml de dioxano e 2.0 ml de DMF são adicionados 40.8 mg(0.266 mmol) de 4-Clorofenilisocianato e agitados por 18 h. A mistura de re-ação é concentrada no vácuo e purificada por HPLC preparativo (Método A).
Rendimento: 15 mg (11%)
Valor de Rf: 0.4 (Sílica gel; diclorometano/etanol/amoníaco = 80:20:2)C24H29CIN4O3 (456.974) χ HCOOH
Espectro de massa:(M+H)+ = 457/459 (isótopo de cloro)
Analogamente, podem ser preparados os seguintes compostos:
<table>table see original document page 35</column></row><table>(2R, 4R)-4-Hidróxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -(4-cloro-fenil]amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c/]azepin-7-il)amida
<formula>formula see original document page 36</formula>
(2R,4R)-4-Hidróxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -(4-brom-fenii)amida-2-(3--metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida
<formula>formula see original document page 36</formula>
(2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1-(5-cloro-piridin-2-il)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida
<formula>formula see original document page 36</formula>
(2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -(4-etinil-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 36</formula>
(2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1-(4-brom-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)amida
<formula>formula see original document page 36</formula>
Pirrolidin-2-metil-1,2-ácido dicarboxílico-1 -(4-cloro-fenil)amid-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c/]azepin-7-il)amid
Exemplo 11
2,5-Diidro-pirrol-1,2-ácido dicarboxílico-1 -(4-cloro-fenil)amida-2-[(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c/]azepin-7-il)amida<formula>formula see original document page 37</formula>
(a) 1-(4-Cloro-fenilcarbamoíla)-2,5-diidrc>-1 H-pirrol-2-ácido carboxíli-co
0.250 g (2.21 mmol) de 3,4-deidro-DL-prolina são dissolvidos em 15ml de solução de NaHCO3 de 5%, misturados com 0.678 ml (4.42 mmol) de4-cloro-fenilisocaanat e agitados por 16 h a 80°C. Subseqüentemente, res-fria-se, filtra-se e o resíduo é lavado com água. O produto de filtração é le-vado para pH 1 com HCI semi-concentrado, extraído 2x com éster acético,secado com sulfato de sódio e concentrado no vácuo.
Rendimento: 0.640 g (quantitativo, ligeiras impurezas)C12H11N2O3 (266.680)
Espectro de massa:(M+H)+ = 265/267 Isótopo de cloro
(b) 2,5-Diidro-pirrol-1 ,2-ácido dicarboxílico-1-(4-cloro-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c/]azepin-7-il)amida
0.200 g (0.750 mmol) de 1-(4-cloro-fenilcarbamoíla)-2,5-diidro-1H-pirrol-2-ácido carboxílico reagidos analogamente ao Exemplo 1a com 0.132g (0.750 mmol) de 7-amino-3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c/|azepina,NMM e TBTU para o composto do título.
Rendimento: 50 mg (14%)
Valor de Rf: 0.6 (Sílica gel; diclorometano/etanol/amoníaco = 80:20:2)C23H25CIN4O2 (424.923)
Espectro de massa:(M+H)+ = 425/427 (Isótopo de cloro)
Analogamente, pode ser preparado o seguinte composto.Ex Fórmula estrutural Pico(s) de DC/HPLC
<formula>formula see original document page 37</formula>(2R,4R(2,R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-cloro-fenil)-N-metil-amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c/]azepin-7-il)amida
Exemplo 13
(2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -(4-cloro-fenil)amida-2-((R)-1,3-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[cQazepin-8-il)amida e (2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1-(4-cloro-fenil)amid-2-((S)-1,3-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c/]azepin-8-il)amida
<formula>formula see original document page 38</formula>
(a) 1 -Metil-2-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c(]azepina
8.0 g (37 mmol) de 2-cloro-N-(2-feniletil)-propanamida e 15 g (112mmol) de tricloreto de alumínio são misturados cuidadosamente a 90°C eaquecidos por 6 h para 150°C. A mistura é diluída com água e metanol eextraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são secadas comNa2SO4, concentradas no vácuo e purificadas cromatograficamente.
(b) 1-Metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c(][azepina
2.7 g (15 mmol) de 1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c/]azepinaadicionada a 46 ml de complexo de BH3-THF de 1M e agitados por 16 h àtemperatura ambiente. 50 ml de metanol são adicionados cuidadosamente,seguidos de 30 ml de HCI de 2M. A mistura é extraída com EtOAc, as fasesorgânicas combinadas são secadas com Na2SO4, concentradas no vácuo epurificadas cromatograficamente.
(c) 1,3-Dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c(]azepina
2.5 g (12 mmol) de 1-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c(|[azepina mis-turados em 4.5 ml de ácido fórmico sob agitação, à tempertura ambiente,com 3.6 ml de solução de formalina em água (37%) e agitados por 3 h a70°C. A mistura de reação é ajustada alcalinamente, sob refrigeração combanho de gelo, com solução de NaOH (505) e extraída com éter metílico deterc-butila. A fase orgânica é secada através de sulfato de sódio e concen-trada no vácuo até a secagem.
d) 1,3-Dimetil-7-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina e 1,3-Dimetil-8-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina
1.79 g (10 mmol) de 1,3-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 tf-benzo[d]azepinasão misturados com 3.7 ml de H2S04 concentrado e 0.71 ml de HNO3 de65% a -5°C e agitados por 1 ha -5°C até O0C gerührt. A mistura é despejadasobre 100 ml de água gelada e são adicionados 10 ml de NaOH. A mistura éextraída com EtOAc1 as fases orgânicas combinadas são secadas comNa2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia. (Agente de extração:diclorometano: 95% de etanol/5% de amoníaco 99:1 a 95:5). É obtida umamistura dos compostos do título.
(d) 1,3-Dimetil-7-amino-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[af]azepina e 1,3-dimetil-8-amino-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina
1.4 g (6.3 mmol) de uma mistura de 1,3-dimetil-7-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c(|azepina e 1,3-dimetil-8-nitro-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c/]azepina,, 20 ml de metanol e 0.20 g de paládio de 10% sobre car-vão são hidrogenados por 5,5 h sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi). Amistura é filtrada, concentrada e purificada cromatograficamente com sílicagel (agente de extração: diclorometano:95% de etanol/5% de amoníaco 99:1a 80:20). São obtidos 0.45 g de 1,3-dimetil-7-amino-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c/]azepina
Valor de Rf: 0.75 (sílica gel; diclorometano/etanol/amoníaco = 80:20:2)Ci2Hi8N2 (190.28)
Espectro de massa:(M+H)+ =191
e 0.55 g de 1,3-dimetil-8-amino-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina.Valor de Rf: 0.70 (sílica gel; diclorometano/etanol/amoníaco = 80:20:2)C12Hi8N2 (190.28)Espectro de massa:(M+H)+ =191.
(e) (2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -(4-cloro-fenil)amida-2-((R)-1 ,S-dimetil^jSAS-tetraidro-l W-benzo[c(lazepin-8-il)amida e (2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1-(4-cloro-fenil)amida-2-((S)-1,3-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[c(]azepin-8-il)amida
Uma mistura de 5.0 ml de DMF, 0.157 g (0.53 mmol) de (2R,4R)-1-(4-cloro-fenilcarbamoíla)-4-metóxi-pirrolidin-2-ácido carboxílico, 0.20 ml deNMM, 0.21 g (0.55 mmol) de HATU e 0.10 g (0.53 mmol) de 1,3-dimetil-8-amino-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo[c/]azepina são aquecidos durante a noitepara 70°C. A mistura de reação é concentrada, incorporada em EtOAc e la-vada com solução de NaHCO3 sat. e água e solução de NaCI sat. A faseorgânica é secada com Na2SO^ concentrada e purificada por HPLC-MS. Éobtida uma mistura dos dois diastereômeros.Valor de Rf: 0.8 (Sílica gel; diclorometano/etanol/amoníaco = 80:20:2)C25H3ICIN4O3 (470.99)
Espectro de massa:(M+H)+ = 471/473 (Isótopo de cloro)Exemplo 14
(2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -(4-cloro-fenil)amida-2-((R)-1,3-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il)amida e (2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -(4-cloro-fenil)amida-2-((S)-1,3-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c^azepin-7-il)amida
Uma mistura dos dois compostos do título foi preparada analo-
gamente ao Exemplo 13 e de (2R,4R)-1-(4-cloro-fenilcarbamoíla)-4-metóxi-pirrolidin-2-ácido carboxílico e 1,3-dimetil-7-amino-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[d]azepina.
Valor de Rf: 0.8 (Sílica gel; diclorometano/etanol/amoníaco = 80:20:2)C25H3ICIN4O3 (470.99)
Espectro de massa:(M+H)+ =471/473 (Isótopo de cloro)
Analogamente ao processo descrito acima ou a processos co-nhecidos da literatura, tal como descritos, por exemplo, em W02007/3536,W02004/87646 ou W02005/92849, podem ser preparados os seguintescompostos:
<table>table see original document page 41</column></row><table>Mistura de estereoisômeros<formula>formula see original document page 42</formula>
(2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-isopropil-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c(]azepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 42</formula>(2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-cloro-2-fluor-fenil)-amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c/]azepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 42</formula>(2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-bromo-3-fluor-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c/|azepin-7-il)-
amida
<formula>formula see original document page 42</formula>no/Etanol/Amoníaco =
(2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-fluor-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c(]azepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 42</formula>Isótopo debromo
<formula>formula see original document page 42</formula>(2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(5-bromo-tien-2-il)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[aílazepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 42</formula>(2R,4R)-4-Metóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-cloro-fenil)amida-2-(3,3-dimetil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c/]azepin-7-ilium)-amida hexafIuorfosfato<formula>formula see original document page 43</formula>
(2R,4R)-4-Metóxi-2-metil-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-cloro-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo[c(]azepin-7-il)-
<formula>formula see original document page 43</formula>
(2S,4R)-4-Metóxi-2-metil-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-cloro-fenil)amida-2-(3-metil-2,3)4,5-tetraidro-1/-/-benzo[c/lazepin-7-il)-
<formula>formula see original document page 43</formula>
(2S,4R)-4-Metóxi-2-metil-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(5-cloro-piridin-2-il)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c(]azepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 43</formula>
(2S)-Pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(5-cloro-piridin-2-il)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[<^azepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 43</formula>
(2S)-Pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-cloro-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c(|azepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 43</formula>
(2R,4R)-4-Metilóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-bromo-fenil)amida-2-(2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c(lazepin-7-il)-amida<formula>formula see original document page 44</formula>
(2R,4R)-4-Metilóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-brom-fenil)amida-2-(3-trifluoracetil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 44</formula>
(M+H)+ = Valor de Rf: 0.63 (RP-8;
(2R,4R)-4-Metilóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-brom-fenil)amida-2-(3-ciclopropil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo[c/]azepiri-7-il)-amida
(M+H)+ = Valor de Rf: 0.41 (Alox;
(rac)-2-Alil-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-cloro-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo[c/lazepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 44</formula>
(rac)-2-Propil-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-cloro-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c/|azepin-7-il)-arriida
<formula>formula see original document page 44</formula>
(2R)-4-Fluor-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1-N-(4-cloro-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo[c(lazepin-7-il)-amida(Estereisômeros)
<formula>formula see original document page 44</formula>
(2R,4R)-4-Trifluormetil-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-cloro-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo[c(]azepin-7-il)-amida<formula>formula see original document page 45</formula>
(2R,4R)-4-(4-Fluorfenil)óxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-cloro-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo[c/lazepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 45</formula>
(2R)-4-Dimetilamino-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-bromo-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c(]azepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 45</formula>
(2R,4S)-4-Dimetilaminocarbonil-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-bromo-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo[GÍ]azepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 45</formula>
(2R,4R)-4-Dimetilaminocarbonil-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-bromo-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1/-/-benzo[c/|azepin-7-il)-amida
<formula>formula see original document page 45</formula>
5-Metil-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-bromo-fenil)amida-2-(3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c/lazepin-7-il)-amida (Estereoisô-meros)
<formula>formula see original document page 45</formula>
(2R,4R)-4-Metilóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-cloro-fenil)amida-2-(9-cloro-3-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[c/lazepin-7-il)-amida<formula>formula see original document page 46</formula>
Os exemplos abaixo descrevem a produçãod e formas de apli-
<table>table see original document page 46</column></row><table>
(2R,4R)-4-Metilóxi-pirrolidin-1,2-ácido dicarboxílico-1 -N-(4-cloro-fenil)amida-2-(1,1 ,S-trimetil^.SAS-tetraidro-l /-/-benzo[c/|azepin-7-il)-amida
Os seguintes compostos podem ser preparados analogamente:cação farmacêuticas, que contêm como substância ativa qualquer compostoda fórmula geral I.
Exemplo A
Ampola seca com 75 mg de substância ativa por 10 mlComposição:
Substância ativa 75,0 mg
Manitol 5,0 mg
Água para fins de injeção ad 10,0 ml
Preparação:
A substância ativa e manitol são dissolvidos em água. Depois doenvasamento, refrigera-se por congelação. A dissolução para a soluçãopronta para uso dá-se com água para fins de injeção.
Exemplo B
Ampola seca com 35 mg de substância ativa por 2 ml
Composição:
Substância ativa 35,0 mg
Manitol 100,0 mg
Água para fins de injeção ad 2,0 ml
Preparação:
A substância ativa e manitol são dissolvidos em água. Depois doenvasamento, refrigera-se por congelação. A dissolução para a soluçãopronta para uso dá-se com água para fins de injeção.
Exemplo C
Comprimido com 50 mg de substância ativaComposição:
(1) substância ativa 50.0 mg
(2) Iactose 98.0 mg
(3) amido de milho 50.0 mg
(4) polivinilpirrolidona 15.0 mg
(5) estearato de magnésio2.0 mg
Preparação:(1), (2) e (3) são misturados e granulados com uma solução aquosade (4). Ao granulado seco é misturado (5). Dessa mistura são prensadoscomprimidos, biplanos com faceta nos dois lados e entalhe parcial em umlado.
Diâmetro dos comprimidos: 9 mm
Exemplo D
Cápsula com 350 mg de substância ativaComposição:
(1) substância ativa 350.0 mg
(2) Iactose 136,0 mg
(3) amido de milho 80.0 mg
(4) polivinilpirrolidona 30.0 mg
5) estearato de magnésio4.0 mg
600.0 mg
Preparação:
(1), (2) e (3) são misturados e granulados com uma solução a-quosa de (4). Ao granulado secado é misturado (5). Dessa mistura são pren-sados comprimidos, biplanos com faceta nos dois lados e entalhe parcial emum lado.
Diâmetro dos comprimidos: 12 mm
Exemplo E
Cápsulas com 50 mg de substância ativa
Composição:
(1) substância ativa 50.0 mg
(2) amido de milho secado 58.0 mg
(3) Iactose pulverizada 50.0 mg
(4) estearato de magnésio 2.0 mg
160.0 mg
Preparação:
(1) é misturado com (3). Essa mistura é adicionada, sob misturaintensiva, à mistura de (2) e (4). Essa mistura de pó é enchida emuma máquina de enchimento de cápsulas em cápsulas de encaixe de gelati-na dura, tamanho 3.
Exemplo F
Cápsulas com 350 mg de substância ativaComposição:
(1) substância ativa 350.0 mg
(2) amido de milho secado 46.0 mg
(3) Iactose pulverizada 30.0 mg
(4) estearato de magnésio 4.0 mg
430.0 mg
Preparação:
(1) é misturado com (3). Essa mistura é adicionada, sob misturaintensiva, à mistura de (2) e (4). Essa mistura em pó é enchida em uma má-quina de enchimento de cápsulas em cápsulas de encaixe de gelatina dura,tamanho 0.
Exemplo G
Supositórios com 100 mg de substância ativa1 supositório contém:
substância ativa 100.0 mg
polietilenoglicol (M.G. 1500) 600.0 mg
polietilenoglicol (M.G. 6000) 460.0 mg
monoestearato de polietilenossorbitano 840.0 mg 2000.0 mgPreparação:
O polietilenoglicol é fundido junto com o monoestearato de polie-tilenossorbitano. A 40°C, a substância ativa moída é dispersa homogenea-mente na fusão. Esfria-se para 38°C e despeja-se nos moldes de supositórioligeiramente pré-esfriados.
Claims (10)
1. Compostos da fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 50</formula>nos quaisD representa um sistema anelar bicíclico substituído da fórmula(II)<formula>formula see original document page 50</formula>no qualK1 e K4, em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c-, -C(=CH2)- ou um grupo -C(O)-, esendo queR7a/R7b/R7c, em cada caso, independentemente um do outro,significam um átomo de flúor, um grupohidróxi-, C1-5-alquilóxi-, amino-, C1-5-alquilamino-, Di-(C1-5-âlquil)-amino-, C3-5-cicloalquilenoimino-, C1-5-alquilcarbonilamino, um grupoC3-5-cicloalquila ou um grupo C1-5-alquila, que pode estar substituído por 1-3átomos de flúor, um grupo hidróxi-C1-5-alquila, C1-5-alquilóxi-C1-5-alquila, a-mino-C1-5-alquila, C1-5-alquilamino-C1-5-alquila, Di-(C1-5-alquil)-amino-C1-5-alquila, c4-7-cicloalquilenoimino-C1-5-alquila, carbóxi-Co-5-alquila, C1-5-alquiloxicarbonil-C0-5-alquila, aminocarbonil-Co-5-alquila, C1-5-alquilaminocar-bonil-Co-5-alquila, Di-(C1-5-alquil)-aminocarbonil-Co-5-alquila ou um grupo C4-7-cicloalquilenoiminocarbonil-Co-5-alquila,sendo que os dois rdicais R7b/R7c não podem estar ligados simul-taneamente através de um heteroátomo no átomo de carbono anelar, a nãoser que C(R7bR7c)- corresponda a um grupo -CF2, ouR7a significa um grupo fenila ou heteroarila monocíclico, substitu-ído por flúor, cloro, bromo, metila, metóxi, amino ou nitro, oudois radicais R7b/R7c, junto com o átomo de carbono anelar, po-dem formar um carbociclo saturado, de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, ou um anelde ciclopenteno, cicloexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetraidrofurano, pir-rolidina, tetraidrotiofeno, tetraidropirano, piperidina, sulfeto de pentametileno,hexametilenoimino, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, hexaidropridazina, piperazi-na, tiomorfolino, morfolino, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetraidro-2(1 H)-pirimidinona ou [1,3]oxazinan-2-ona,sendo que os grupos metileno do mesmo podem estar substituí-dos por 1 -2 grupos Ci-3-alquila ou CF3, e/ouos grupos metileno do mesmo, desde que não estejam ligados aum heteroátomo, podem estar substituídos por 1-2 átomos de flúor, e/ouno qual um grupo -CH2, além de um átomo de N, pode estarsubstituído por um grupo -CO, e/ouos grupos imino do mesmo podem estar substituídos, em cadacaso, por um grupo (C-i-C3)-alquila ou (CrC3)-alquilcarbonila, e/ou no qual oátomo de enxofre pode estar oxidado para um sulfóxido ou grupo sulfona,K2 e K3 em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um grupo -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- ou um grupo -C(O), sendo queR8a/R8b/R8c em cada caso, independentemente um do outro, sig-nificam um grupo C3.5-cicloalquila ou um grupo Ci-5-alquila, que pode estarsubstituído por 1-3 átomos de flúor, um grupo hidróxi-Ci-5-alquila, C1-5-alquilóxi-Ci-5-alquila, amino-Ci.5-alquila, Ci.5-alquilamino-Ci-5-alquila, Di-(Ci-5-alquil)-amino-Ci-5-alquila, C4-7-cicloalquilenoimino-Ci-5-alquila, carbóxi-Co-5-alquila, Ci-5-alquiloxicarbonil-C0-5-alquila, aminocarbonil-Co-5-alquila,Ci-5-alquilaminocarbonil-Co-5-alquila, Di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonil-Co-5-alquila ou um grupo C4-7-cicloalquilenoiminocarbonil-C0-5-alquila,ou dois radicais R8b/R8c, junto com o átomo de carbono anelar,podem formar um carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros, ou umanel de ciclopenteno, cicloexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetraidrofurano,pirrolidina, tetraidrotiofeno, tetraidropirano, piperidina, sulfeto de pentameti-leno, hexametilenoimino, hexaidropiridazina, tetraidro-2(1H)-pirimidinona ou[1,3]oxazinan-2-ona,sendo que os grupos metileno do mesmo podem etar substituí-dos por 1 -2 grupos Ci-3-alquila ou CF3, e/òuos grupos metileno do mesmo, desde que não estejam ligados aum heteroátomo, podem estar substituídos por 1-2 átomos de flúor, e/ouno qual um grupo -CH2, além de um átomo de nitrogênio, podeestar substituído por um grupo -CO, e/ouos grupos imino do mesmo podem estar substituídos, em cadacaso, por um grupo (Ci-C3)-alquila ou (CrC3)-alquilcarbonila, e/ou no qual oátomo de enxofre pode estar oxidado para um sulfóxido ou grupo sulfona,com a condição de que um heteroátomo introduzido por R8b ouR8c não pode estar distanciado de X por apenas um átomo de carbono nafórmula (I), eno total, na fórmula (II) podem estar presentes, no máximo, qua-tro radicais, escolhidos de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b e R8c, eX significa um átomo de oxigênio ou enxofre, um grupo CF2-,sulfeno, sulfona ou um grupo NR1, no qualR1 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi, Ci-3-alquilóxi, amino, Ci-3-alquilamino, Di-(Ci-3-alquil)-amino, um grupoC-i-5-alquila, C2.5-alquenil- CH2-, C2.5-alquinil-CH2-, C3.6-cicloalquila, C4-6-cicloalquenila, oxetan-3-ila, tetraidrofuran-3-ila, benzila, Ci.5-alquil-carbonila,trifluormetilcarbonila, C3-6-cicloalquil-carbonila, Ci-5-alquil-sulfonila, C3-6-cicloalquil-sulfonila, aminocarbonila, Ci-5-alquilaminocarbonila, Di-(Ci-5-al-quil)-aminocarbonila, Ci-5-alquiloxicarbonila, C4-7-cicloalquilenoimino-carbonila,sendo que os grupos metileno e metila, que se encontram nosgrupos citados acima, podem estar substituídos, adicionalmente, por umgrupo Ci-3alquila, carbóxi, Ci-5-alcoxicarbonila, ou podem estar substituídospor um grupo hidróxi, C-i-5-alquilóxi, amino, Ci-5-alquilamino, C1.5-dialquilamino ou C4-7-cicloalquilenoimino, desde que os grupos metileno oumetila não estejam ligados diretamente em um heteroátomo do grupo O1 Nou s, e/ou um a três átomos de hidrogênio podem estar substituídos por á-tomos de flúor, desde que os grupos metileno ou metila não estejam ligadosdiretamente em um heteroátomo do grupo O, N ou S,e no qualA1 significa N ou CR10,A2 SignificaNouCR11,A3 SignificaNouCR12,sendo que R10, R11 e R12, em cada caso, independentemente um do outro,significamum átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um gru-po C-i-5-alquila, CF3, C2-5-alquenila, C2-5-alquinila, um grupo ciano, carbóxi,C1-5-alquiloxicarbonila, hidróxi, C1-3-alquilóxi, CF3O, CHF2O1 CH2FO, Amino,C1-5-alquilamino, D1-(C1-5-alquil)-amino- ou C4-7-cicloalquilenoimino, ouD representa um dos quatro grupos (11-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5)ou (II-6)<formula>formula see original document page 53</formula>no qualos radicais A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 são tais como definidos acimae o ânion em (II-4) significa um fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, hi-drogenossulfato, fosfato, hexafluorfosfato, hidrogenofosfato, benzoato, salici-lato, succinato, citrato ou tartarato,R3 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC3)-alquila,e-L-E-G-J significa um grupo -C-C-C-C- ou -C-C=C-C, eR4 significa um átomo de hidrogênio ouum grupo Ci-6-alquila, C2.6-alquenila ou C2-6-alquinila, linear ouramificado,sendo que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metilenoe/ou metila do grupo C-i-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila, linear ouramificado, opcionalmente, podem estar totalmente ou parcialmente substitu-ídos por átomos de flúor, e/ousendo que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metilenoe/ou metila do grupo Ci-6-alquila, C2.6-alquenila ou C2.6-alquinila, linear ouramificado, opcionalmente, em cada caso, podem estar totalmente ou parci-almente substituídos, independentemente um do outro, por um a dois substi-tuintes, escolhidos de um grupo Cs-s-cicloalquila, um grupo nitrila, hidróxi ouCi-5-alquilóxi, sendo que os átomos de hidrogênio do grupo Ci.5-alquilóxi po-dem estar totalmente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor, umgrupo alilóxi, propargilóxi, benzilóxi, C-i-5-alquilcarbonilóxi, Ci-5-alquiloxicar-bonilóxi, carbóxi-Ci-5-alquilóxi, Ci-5-alquiloxicarbonil-Ci-5-alquilóxi, mercapto,Ci-5-alquilsulfanila, Ci-5-alquilsulfinila, Ci-5-alquilsulfonila, carbóxi,Ci-5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, Ci-5-alquilaminocarbonila, Di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila, aminossulfoni-la, Ci-5-alquilaminossulfonila, Di-(C-|.5-alquil)-aminossulfonila, C4-7-cicloal-quilenoiminossulfonila, amino, Ci-5-alquilamino, Di-(Ci-5-alquil)-amino,Ci-5-alquilcarbonilamino, Ci-5-alquilsulfonilamino, A/-(Ci-5-alquilsulfonil)-Ci-5-alquilamino, C3-6-cicloalquilcarbonilamino, ou podem estar substituídospor um grupo morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila,tetraidrofuranila, tetraidropiranila, sendo que os carbociclos e heterociclos noanel citados acima podem estar opcionalmente substituídos, em cada caso,por 1 a 4 grupos Ci-3-alquila ou Ci-3-alquilcarbonila ou, em cada caso, por 1--2 grupos oxo, e/ousendo que os átomos de hidrogênio dos átomos de carbono hi-bridizados com sp2 do grupo C2-6-alquenila linear ou ramificado, opcional-mente, podem estar totalmente ou parcialmente substituídos por átomos deflúor, ousignifica um grupo nitrila, carbóxi, aminocarbonila,Ci-5-alquilaminocarbonila, C3-6-cicloalquilaminocarbonila, Di-(Ci-5-alquil>-aminocarbonila, Ci-5-alquiloxicarbonila ou um grupo C4-7-cicloalquile-noiminocarbonila, no qual um grupo metileno pode estar opcionalmentesubstituído por um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído comCo-3-alquila, ousignifica um grupo fenila, heteroarila mono-ou bicíclica, fenil-Ci-5-alquila ou heteroaril-Ci-5-alquila mono- ou bicíclica,que na parte de fenila ou heteroarila pode estar opcionalmente mono- outrissubstituído por substituintes iguais ou diferentes do grupo que consisteem átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, e um grupo Ci-5-alquila, trifluormeti-la, amino, Ci-5-alquil-amino, Di-(Ci-5-alquil)-amino, hidróxi, Ci-5-alquilóxi, mo-no-, Di- ou trifluorometóxi, carbóxi e Ci-5-alquiloxicarbonila, equando -L-E-G-J- significa um grupo -C-C-C-C-,R4 em E ou G também pode representar um grupo hidróxi, C2-5-alquenilóxi,C2-5-alquinilóxi, Ci-5-alquilóxi, C3-6-cicloalquilóxi, Ci-5-alquilaminocarbonilóxi,Di(Ci-5-alquil)aminocarbonilóxi ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonilóxi, fenil-Co-3-alquilóxi, heteroaril-Co-3-alquilóxi, amino, Ci-5-alquilamÍno, Di-(Ci-5-alquil)-amino, C4-7-cicloalquilenoimino, Ci-3-acilamino, (Ci-3-acil)Ci-3-alquilamino, Ci-5-alquiloxicarbonilamino, Ci-5-alquilaminocarbonilamino,di(Ci-5-alquil)aminocarbonilamino- ou um grupo C4-7-cicloalquilenoimi-nocarbonilamino,sendo que os grupos metila ou metileno citados acima, existen-tes nos radicais de alquila ou cicloalquila, em cada caso, opcionalmente, po-dem estar substituídos, independentemente um do outro, por um substituinteescolhido do grupo morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, dimetilaminocarbonila, Ci--3alquiloxicarbonila, carbóxi, metila, hidróxi, metóxi ou amino,com a condição de que dois heteroátomos do grupo oxigênio e nitrogênioestão separados um do outro por exatamente um grupo -CH2 opcionalmentesubstituído, e/oude que dois átomos formam uma ligação -O-O- ou -S-0-,estão excluídos, eR5 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-5alquila, C2.- 5 alquenila ou C2-5 alquinila ou, desde que R5 esteja ligado com E ou G, tam-bém pode representar um grupo hidróxi oü metóxi, ouR4 e R5 desde que estejam ligados ao mesmo átomo de carbo-no, podem formar um grupo -C(O), ou um grupo -C(F2)-, ouR4 e R5 desde que estejam ligados ao mesmo átomo de carbonoou a dois átomos de carbono adjacentes,podem formar um grupo C3-7-cicloalquila ou C5-7-cicloalquileno,sendo que um dos grupos metileno desse grupo C4-7-cicloalquila pode estarsubstituído por um átomo de oxigênio ou enxofre ou um grupo -NH, -N(C1-5-alquila), -N(C1-4-alquilcarbonila) ou um grupo carbonila, sulfinila ou sulfonila,e/ousendo que dois grupos metileno diretamente adjacentes desse grupoC4-7-cicloalquila podem estar substituídos, juntos, por um grupo -C(O)NH, -C(0)N(Ci-5-alquila), -S(O)2NH, ou -S(O)2N(C1-5alquila) e/ousendo que 1 a 3 átomos de carbono de um grupo C3-7-cicloalquila, opcional-mente, independentemente um do outro, podem estar substituídos, em cadacaso, por um ou dois átomos de flúor ou um ou dois grupos C1-5-alquila ouum grupo hidróxi, C1-5-alquilóxi, C1-5-alquilcarbonilóxi, amino,C1-5-alquilamino, Di-(C1-5-alquil)-amino, C4-7-cicloalquilenoimino, C1-5-alquil-carbonilamino, C3-6-cicloalquilcarbonilamino, nitrila, carbóxi-C1-5-alquila, C1-5-alquiloxicarbonil-C1-5-alquila, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila,C1-5-alquilaminocarbonila, Di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila ouC4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,com a condição de que esse grupo C3-7-cicloalquila, formado, em conjunto,por R4 e R5,no qual dois heteroátomos no ciclo do grupo oxigênio e nitrogênio estão se-prados um do outro, exatamente, por um grupo -CH2, e/ouno qual dois átomos no anel formam uma ligação -O-O- ou -S-0-,está excluído,R13 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1.5-alquila,M significa um anel de fenila, tienila ou piridila, opcional-mente substituído por R2 e R6, no qualR2 representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou umgrupo metila, etila, propila, isopropila, vinila, metóxi, etinila, ciano ou -C(O)NH2-, eR6 representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou io-do ou um grupo hidróxi, metóxi, trifluorometóxi, um grupo Ci-3-alquila, ciano,amino, ou NH2C(O), opcionalmente substituído por átomos de flúor,sendo que, desde que não tenha sido mencionado de outro mo-do, sobre a expressão "grupo heteroarila", mencionada acima nas defini-ções, deve ser entendido um grupo heteroarila monocíclico de 5 ou 6 mem-bros, sendo queo grupo heteroarila de 6 membros, contém dois ou três átomosde nitrogênio,e o grupo heteroarila de 5 membros contém um grupo imino,substituído por um grupo Cr3-alquila, um átomo de oxigênio ou de enxofre,ouum grupo imino, opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila ou um átomo de oxigênio ou enxofre e, adicionalmente, um ou doisátomos de nitrogênio, ouum grupo imino, opcionalmente substituído por um grupo Cr3-alquila e três átomos de nitrogênio,e, além disso, nos grupos heteroarila monocíclicos, citados aci-ma, pode estar ligado por condensação, através de dois átomos de carbonoadjacentes, um anel de fenila, opcionalmente substituído por um átomo deflúor, cloro, ou bromo, um grupo Ci-3-alquila, hidróxi, Ci-3-alquilóxi, um grupoamino, C-i-3-alquilamino, Di-((Cr3-alquil)-amino ou C3-6-cicloalquilenoimino,e a ligação dá-se através de um átomo de nitrogênio ou atravésde um átomo de carbono da parte heterocíclica ou de um anel de fenila liga-do por condensação,e sendo que, desde que não tenha sido mencionado de outromodo, sob a expressão "átomo de halogênio", citada acima nas definições,deve ser entendido um átomo do grupo flúor, cloro, bromo e iodo,e sendo que os grupos alquila, alquenila, alquinila e alquilóxi,contidos nas definições citadas acima, que apresentam mais do que doisátomos de carbono, desde que não mencionado de outro modo, podem serlineares ou ramificados e os grupos alquila nos radicais dialquilados citadosacima, por exemplo, os grupos dialquilamino, podem ser iguais ou diferentes,e sendo que os átomos de hidrogênio dos grupos metila ou etila,contidos nas definições citadas acima, desde que não citados de outro mo-do, podem estar totalmente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor,seus tautômeros, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas eseus sais.
2. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação-1, nos quaisD representa um sistema anelar bicíclico substituído da fórmula (II) <formula>formula see original document page 58</formula> em queK1 e K4, em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c-, -C(=CH2)- ou um grupo -C(O)-, esendo queR7a/R7b/R7c, em cada caso, independentemente um do outro,significam um átomo de flúor, um grupohidróxi, Ci-5-alquilóxi, um grupo Ci-5-alquila,sendo que os dois radicais R7b/R7c não podem estar ligados si-multaneamente através de um heteroátomo no átomo de carbono anelar, anão ser que C(R7bR7c) corresponda a um grupo -CF2,ou dois radicais R7b/R7c, junto com o átomo de carbono anelar,podem formar um anel de ciclopropila,K2 e K3 em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um grupo -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- ou um grupo -C(O), sendo queR8a/R8b/R8c em cada caso, independentemente um do outro, sig-nificam um grupo Ci-5-alquila,ou dois radicais R8b/R8c, junto com o átomo de carbono anelar,podem formar um anel de ciclopropila, eno total, na fórmula (II) podem estar presentes, no máximo, qua-tro radicais, escolhidos de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b e R8c, eX significa um átomo de oxigênio ou enxofre, um grupo sulfeno,sulfona ou um grupo NR1, no qualR1 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi, C1-3-alquilóxi, amino, Ci-3-alquilamino, Di-(Ci-3-alquil)-amino, um grupoCi-5-alquila, C2.5-alquenila-CH2-, C2.5-alquinil-CH2- ou um grupo C3-6-cicloalquila,e no qualA1 significa N ou CR10,A2 SignificaNouCR11,A3 significa N ou CR12,sendo que R10, R11 e R12, em cada caso, independentemente umdo outro, significamum átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um gru-po C-i-5-alquila, CF3, um grupo ciano, carbóxi, Ci-5-alquiloxicarbonila, hidróxi,Ci-3-alquilóxi, CF3O1 CHF2O, CH2FO, amino, Ci-5-alquilamino, Di-(Ci-5-alquil)-amino- ou C4-7-cicloalquilenoimino.
3. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, nosquaisX representa um grupo NR1, no qualR1 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-5-alquila,alila ou ciclopropila, eA1 significa CR10,A2 significa CR11,A3 significa CR121sendo que R10, R11 e R12, em cada caso, independentemente um do outro,significamum átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, um grupo metila, CF3,hidróxi, metóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO.
4. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com uma das rei-vindicações 1, 2 e 3, nos quaisR4 significa um átomo de hidrogênio ouum grupo Ci-6-alquila linear ou ramificado,sendo que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metilenoe/ou metila do grupo Cr6-alquila, linear ou ramificado, opcionalmente, po-dem estar totalmente ou parcialmente substituídos por átomos de flúor, e/ousendo que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metilenoe/ou metila do grupo Cr6-alquila, linear ou ramificado, opcionalmente, emcada caso, podem estar totalmente ou parcialmente substituídos, indepen-dentemente um do outro, por um substituinte, escolhido de um grupo hidróxi,Ci-5-alquilóxi, carbóxi, Ci-5-alquilóxicarbonila, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, Di-(Ci-5-alquila)-aminocarbonila, C4-7-cicloalquilenoi-minocarbonila, amino, Ci-5-alquilamino, Di-(Ci-5-alquil)-amino, C1-5-alquilcarbonilamino, Ci-5-alquil-sulfonilamino, N-(Ci-5-alquilsulfonil)-Ci-5-alquilamino, C3-6-cicloalquilcarbonilamino, ousignifica um grupo nitrila, carbóxi, aminocarbonila,Ci-5-alquilaminocarbonila, C3.6-cicloalquilaminocarbonila, Di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonila, Ci-5-alquiloxicarbonila ou um grupoC4-7-cicloalquilenoiminocarbonila, no qual um grupo metileno pode estar op-cionalmente substituído por um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogêniosubstituído com Co-3-alquila, equando -L-E-G-J- significa um grupo -C-C-C-C-,R4 em E ou G também pode representar um grupo hidróxi, me-tóxi, C2.5-alquenilóxi, C2.5-alquinilóxi, Ci-5-alquilóxi, C3.6-cicloalquilóxi, C1.5-alquilaminocarbonilóxi, di(Ci-5-alquil)aminocarbonilóxi- ou C4-7-cicloalquile-noiminocarbonilóxi, fenil-Co-3-alquilóxi, amino, Ci-5-alquilamino, Di-(Ci-5-alquil)-amino, C4-7-cicloalquilenoinnino, Ci-3-acilamino, (C-i-3-acil)Ci-3-alquilamino, Ci-5-alquiloxicarbonilamino, Ci-5-alquilaminocarbonilamino,di(Ci-5-alquil)aminocarbonilamino- ou um grupo C^y-cicloalquilenoimi-nocarbonilamino,sendo que os grupos metila ou metileno, existentes nos radicaisde alquila ou cicloalquila, em cada caso, opcionalmente, podem estar substi-tuídos, independentemente um do outro, por um substituinte escolhido dogrupo dimetilaminocarbonila, Ci-3-alquiloxicarbonila, carbóxi, metila, hidróxi,metóxi ou amino,com a condição de que dois heteroátomos do grupo oxigênio enitrogênio estão separados um do outro por exatamente um grupo -CH2 op-cionalmente substituído, e/oude que está dois átomos formam uma ligação -O-O- ou -S-0-,estão excluídos, eR5 significa um átomo de hidrogênio, um grupo alila ou C1-5 alqui-la, ou, desde que R5 esteja ligado com E ou G, também pode representar umgrupo hidróxi ou metóxi, ouR4 e R5 desde que estejam ligados ao mesmo átomo de carbo-no, podem formar um grupo -C(O), ou um grupo -C(F2)-, ouR4 e R5 desde que estejam ligados ao mesmo átomo de carbonoou a dois átomos de carbono adjacentes,podem formar um grupo C3-7-cicloalquila,sendo que um dos grupos metileno desse grupo C4-7-cicloalquilapode estar substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre ou um grupo -NH, -N(Ci-5-alquila), -N(Ci-4-alqui!carbonila) ou um grupo carbonila, sulfinilaou sulfonila, e/ousendo que dois grupos metileno diretamente adjacentes dessegrupo C4-7-cicloalquila podem estar substituídos, juntos, por um grupo -C(O)NH, -C(0)N(Ci.5-alquila), -S(O)2NH, ou -S(0)2N(Ci^-alquila).
5. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com uma das rei-vindicações 1, 2, 3 ou 4, nos quais-L-E-G-J- significa um grupo -C-C-C-C-.
6. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com uma das rei-vindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, nos quaisD representa um radical de benzazepinila substituída da fórmula(IIa)<formula>formula see original document page 62</formula>em queK1 e K41 em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- ou um grupo -C(O)-, sendo queR7a significa um grupo C1-5-alquila, hidróxi ou C1-3-alquilóxi, eR7b/R7c, em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um grupo hidróxi, C1-5-alquilóxi ou um grupo C1-5-alquila,sendo que os dois radicais R7b/R7c não podem estar ligados si-multaneamente através de um heteroátomo no átomo de carbono anelar,ou dois radicais R7b/R7c, junto com o átomo de carbono anelar,podem formar um anel de ciclopropila, eK2 e K3 em cada caso, independentemente um do outro, signifi-cam um grupo -CH2-, -CHR8a- ou -CR8bR8c-,R8a/R8b/R8c em cada caso, independentemente um do outro, sig-nificam um grupo C1-3-alquila, eno total, na fórmula (II) podem estar presentes, no máximo, qua-tro radicais, escolhidos de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b e R8c, eR1 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-5-alquila,alila ou ciclopropila, eA1 significa CR10,A2 significaCR11,A3 significa CR12,sendo que R10, R11 e R12, em cada caso, independentemente umdo outro, significamum átomo de hidrogênio, flúor ou cloro ou um grupo metila, CF3,hidróxi, metóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, e-L-E-G-J- significa um grupo -C-C-C-C-, eR3 significa um átomo de hidrogênio eR4 significa um átomo de hidrogênio ouum grupo C1-3-alquila, linear ou ramificado,sendo que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metilenoe/ou metila do grupo Ci-6-alquila, linear ou ramificado, opcionalmente, po-dem estar totalmente ou parcialmente substituídos, independentemente umdo outro, por um substituinte escolhido de um grupo hidróxi, C-|.5-alquilóxi,carbóxi, Ci-5-alquiloxicarbonila, ousignifica um grupo CF3, nitrila, carbóxi, aminocarbonila,Ci-5-alquilaminocarbonila, C3.6-cicloalquilaminocarbonila, Di-(Ci-5-alquil)-aminocarbonil, Ci-5-alquiloxicarbonila ou um grupo C4-7-cicloal-quilenoiminocarbonila, ouquando R4 está ligado em E ou G, também pode representar umátomo de flúor ou um grupo hidróxi, metóxi, C2.5-alquenilóxi, C2.5-alquilóxi,metoxietóxi, HOCH2CH(OH)CH2óxi, C3-6-cicloalquilóxi, C1-5-alquilami-nocarbonilóxi, Di(C1-5-alquil)aminocarboxnilóxi ou C4-7-cicloalquile-noiminocarbonilóxi,R5 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-5alquila, ou,desde que R5 esteja ligado com E ou G, também pode representar um grupohidróxi ou metóxi, ouR4 e R5 desde que estejam ligados ao mesmo átomo de carbo-no, podem formar um grupo C=O, ou um grupo -CF2-, eR13 significa um átomo de hidrogênio,M significa<formula>formula see original document page 63</formula>um anel de fenila substituído,um anel de piridila substituído, no qualR2 representa um átomo de flúor, cloro, bromo, um grupo metóxiou etinila, eR6a representa um átomo de hidrogênio ou flúor,R6b representa um átomo de hidrogênio.
7. Sais fisiologicamente compatíveis dos compostos como defi-nidos em acordo com uma das reivindicações 1 a 6.
8. Medicamento, que contém um composto como definido empelo menos uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal fisiologicamente compa-tível como definido na reivindicação 7, além de, opcionalmente, um ou maisveículos e/ou diluentes inertes.
9. Uso de um composto como definido em pelo menos uma dasreivindicações 1 a 6 ou um sal fisiologicamente compatível como definido nareivindicação 7, para produção de um medicamento com um efeito inibidorsobre o fator Xa e/ou um efeito inibidor sobre proteases de serina relaciona-das.
10. Processo para produção de um medicamento como definidona reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que um composto como defi-nido em pelo menos uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal fisiologicamen-te compatível como definido na reivindicação 7 é incoporado por meio nãoquímico em um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
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|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 4A E 5A ANUIDADES. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012. |