BRPI0707872A2 - arildiidroisoquinolinonas substituÍdas por azaciclila, processo para sua preparaÇço e seu uso como medicamentos - Google Patents

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BRPI0707872A2
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BR
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Lothar Schwink
Siegfried Stengelin
Matthias Gossel
Gerhard Hessler
Torsten Haack
Petra Lennig
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Sanofi Aventis
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Abstract

ARILDIIDROISOQUINOLINONAS SUBSTITUIDAS POR AZACICLILA, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇçO E SEU USO COMO MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a arildiid roisoquinolinonas substituidas por azaciclila e seus derivados, e seus sais fisiologicamente tolerados e derivados fisiologicamente funcionais, sua preparação, medicamentos que compreendem pelo menos uma arildiidroisoquinolinona substituida por azaciclila da invenção ou seu derivado, e o uso das arildiidroisoquinOlinOnas substituidas por azaciclila da invenção e seus derivados como antagonistas de MCH.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ARILDII-DROISOQUINOLINONAS SUBSTITUÍDAS POR AZACICLILA, PROCES-SO PARA SUA PREPARAÇÃO E SEU USO COMO MEDICAMENTOS".
A presente invenção refere-se a arildiidroisoquinolinonas substi-tu idas por azaciclila e seus derivados, e seus sais fisiologicamente toleradose derivados fisiologicamente funcionais, sua preparação, medicamentos quecompreendem pelo menos uma arildiidroisoquinolinona substituída por aza-ciclila da invenção ou seu derivado, e o uso das arildiidroisoquinolinonassubstituídas por azaciclila da invenção e seus derivados como medicamentos.
Compostos similar em sua estrutura total às arildiidroisoquinoli-nonas substituídas por azaciclila e seus derivados descritos no presente pe-dido e tendo um efeito farmacológico, foram descritos na técnica anterior.Desse modo, por exemplo, WO 01/72712 descreve inibidores de fator Xaque têm uma estrutura básica de isoquinolinona substituída.WO 2005/103039 descreve 2-(3-aminopirrolidin-1-il)piridinas tendo um efeitoantagônico de MCH para o tratamento de obesidade.
Os compostos que têm um efeito antagônico de MCH para o tra-tamento de obesidade, são descritos na técnica anterior (exemplos:W02005047293, W02004092181, W02005103039, W02004024702,W02005042541, W02003033476, W02003033480, W02001021577,W02003035624, W02002089729, W02002006245, W02002002744,W02002057233, W02003045313, W02003097047, W02002010146, WO2003087044).
A invenção foi baseada no objetivo de fornecer compostos queprovocam uma redução de peso em mamíferos e que são adequados para aprevenção e tratamento de obesidade e diabetes e de suas diversas seqüelas.
Surpreendentemente, uma série de compostos que modulam aatividade de receptores de MCH foi constatada. Em particular, os compostossão notáveis para um antagonismo do MCH1R.
A invenção refere-se portanto a compostos da fórmula I,<formula>formula see original document page 3</formula>
R1, R1', R1", RV"
independentemente um do outro H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2,CN, OCF3, O-(C1-C6)-BlquiIa, O-(C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-SlquiIa, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila,O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila, N(R3)(R4), SO2 CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CON(R5)(R6), N(R7)CO(R8), N(R9)S02(R10), C0(R11),(C(R12)(R13))X-0(R14);
preferivelmente independentemente um do outro H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,CN, OCF3, O-(C1-C6)alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila,(C2-C6)-alquinila, O-(C0 C8)-alquileno-arila, C0(C1-C6)-alquila;particularmente preferivelmente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila;
muito particularmente preferivelmente H, F, Cl, O-(C1-C6)^IquiIa, (C1-C6)-alquila;
onde preferivelmente pelo menos dois, particularmente preferivelmente pelomenos três ou todos os radicais R1, RV, R1" e RV" são H;
R3, R4, R5, R6, R7, R9,
independentemente um do outro H, (C1-C8)alquila;
ou
R3 e R4, R5 e R6
formam independentemente um do outro opcionalmente juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel de 5-6 mem-bros que, aparte do átomo de nitrogênio, pode da mesma forma compreen-der O - 1 heteroátomo adicional a partir do grupo de NH, N-(CrC6)-alquila,oxigênio e enxofre;independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila, arila; preferi-velmente independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;R12, R13
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;
R14 H, (C1-C6)-alquila, arila; preferivelmente H, (C1-C6)-alquila;
χ 0,1,2,3,4,5,6;
R2 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, O-
(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalqüenila,(C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila, O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila,N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CON(R17)(R18),N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23), (C(R24)(R25))X-0(R26);
preferivelmente H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C2-C6)-alquinila;
particularmente preferivelmente H1 F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila;
muito particularmente preferivelmente H, F, Cl, 0-(C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquila;
em particular, muito particularmente preferivelmente H;R15, R16, R17, R18, R19, R21independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;
ou
R15 e R16, R17 e R18
formam independentemente um do outro e opcionalmente juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel de 5-6 mem-bros que, aparte do átomo de nitrogênio, pode da mesma forma compreen-der O - 1 heteroátomo adicional a partir do grupo de NH, N-(C1-C6)-alquila,oxigênio e enxofre;R20, R22, R23
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila, arila; preferi-velmente independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;R24, R25
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;
R26 H, (C1-C6)-alquila, arila; preferivelmente H, (C1-C6)-alquila;
χ' 0,1,2,3,4,5,6;
Y C(R27)(R27')C(R28)(R28'), C(R29)=C(R29'); preferivelmente
C(R27)(R27')C(R28)(R28');
R27, R27', R28, R28, R29, R29
independentemente um do outro H1 F, Cl, Br, CN, (C1-C8)-alquila,(C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila; preferivelmente H1 (C1-C6)-alquila, parti-cularmente preferivelmente H;
X S, O, C(R30)=C(R30'); preferivelmente S, C(R30)=C(R30'); par-ticularmente preferivelmente C(R30)=C(R30');
R30, R30
independentemente um do outro H1 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2,CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, 0-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila,O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila, N(R15)(R16), SO2 CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23),(C( R24) (R25))X'-0( R26);
preferivelmente H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, O-(C1-C4)alcoxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila;
particularmente preferivelmente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila;
muito particularmente preferivelmente H, F, Cl, O-(C1-C6)alquila,(C1-C6)-alquila;
A uma ligação ou um ligador que tem 1 a 8 membros, onde osmembros são selecionados a partir do grupo que consiste em O, S, SO2,N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), ciclopropileno, C=C, resultandoem um radical quimicamente razoável;preferivelmente uma ligação ou um Iigador que tem 1 a 6 mem-bros, onde os membros são selecionados a partir do grupo que consiste emO, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C=C1 resultando em um radi-cal quimicamente razoável;
particularmente preferivelmente uma ligação ou um ligador quetem 1 a 5 membros, onde os membros são selecionados a partir do grupoque consiste em O, N(R31), CO, C(R32)(R33), C=C, resultando em um radi-cal quimicamente razoável;
muito particularmente preferivelmente uma ligação ou um Iigadorque tem 1 a 5 membros, onde os membros são selecionados a partir do gru-po que consiste em O, N(R31), CO, C(R32)(R33), C=C, resultando em umradical quimicamente razoável, onde o Iigador não contém grupos O-CO;R31, R34, R34'
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;
R32, R33
independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila, OH, 0-(C1-C6)-alquila;
B H, N(R35)(R36), hidróxi-(Ci-C4)-alquila, (Ci-C8)-alquila, (C1-C4)-
alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel mono-, bi-,tri- ou espirocíclico de 3 a 10 membros, que pode compreender 0 a 4 hete-roátomo(s) selecionado(s) a partir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre,onde o sistema de anel pode ser adicionalmente substituído por um ou maisdos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-alquila,N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 ou S-(C1-C6)-alquila;
preferivelmente H, hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel mono-,bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membros, que pode compreender O a 4 hetero-átomo(s) selecionado(s) a partir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, on-de o sistema de anel pode ser adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3,NO2, CN, (C1-C6)alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)alquila,hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40),N(R41)CO(Ci-C6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3;
particularmente preferivelmente H, (Ci-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-álquila, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 mem-bros, que pode compreender 0 a 3 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir dogrupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adi-cionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(Ci-C6)-alquila,N(R42)(R43) ou SO2CH3;
muito particularmente preferivelmente H, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 mem-bros, que pode compreender O a 3 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir dogrupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adi-cionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (CrC^-alcóxi-íCrC^-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,CO(R37), hidróxi, N(R41)C0(Ci-C6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3;R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;
ou
R38 e R39, R42 e R43
formam independentemente um do outro opcionalmente juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel de 5-6 mem-bros que, aparte do átomo de nitrogênio, pode da mesma forma compreen-der O - 1 heteroátomo adicional a partir do grupo de NH1 N-(C1-C6)-alquila,oxigênio e enxofre;
Q estrutura de anel saturada ou parcialmente insaturada mono-, bi-tri- ou espirocíclica que tem um átomo de nitrogênio e 0-3 heteroátomosadicionais selecionados a partir do grupo de Ν, O e S, onde os anéis da es-trutura podem ser espiro-ligados, fundidos ou ligados com ponte, e onde osistema de anel pode ser substituído por um ou mais dos seguintes substitu-intes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, CO(R44),
(C(R45)(R46))0-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48 onde Q compreende no totalpelo menos dois átomos de N;
Q é ligado preferivelmente ao grupo
<formula>formula see original document page 8</formula>
por meio de um átomo de nitrogênio de aneldo grupo U;
R44 H, (C1-C8)-alquila;
R45, R46
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila, OH, (C3-C8)-cicloalquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; preferivelmente H, (C1-C6)-alquila;particularmente preferivelmente H;
o, ρ independentemente um do outro 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; preferivelmen-te 0,1, 27 3, 4;
R47, R48
independentemente um do outro OH, F, 0-(C1-C8)-alquila,CC)N(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), C02(R55), SO2Me, CN, umsistema de anel de 3 -10 membros que tem 0 a 3 heteroátomo(s) seleciona-do^) a partir do grupo de N, O e S que pode ser substituído por um ou maisdos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila,(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, CO(R56), oxo, OH;
R49, R50, R51, R52, R55, R56
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;
ou
R49 e R50
formam opcionalmente juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, um anel de 5-6 membros que, aparte do átomo de nitrogê-nio, pode da mesma forma compreender 0 -1 heteroátomo adicional a partirdo grupo de NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;R53, R54
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO(R57),(C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63, C0-0(C1-C8)-alquila; ou R53 eR54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, umanel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que, aparte do átomo denitrogênio, compreende 0 a 3 heteroátomo(s) adicional(is) selecionado(s) apartir do grupo de N, O e S e pode ser adicionalmente substituído por um oumais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br1 CF3, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C6)-alquila, CO(R64), oxo, OH, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila( hidróxi-(C1-C4)-alquila, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), C02(R71), S02(CrCe)-alquila;
R53 é preferivelmente:
H, (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-alquila, C0-0(C1-C8)-alquila,CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);R54 é preferivelmente:
(C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;
ou
R53 e R54 formam preferivelmente juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membrosque, aparte do átomo de nitrogênio, pode compreender 0 a 3 heteroátomo(s)adicional(is) selecionado(s) a partir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre,onde o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído porF, Cl, Br, CF3, (CrÇ6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, CO-0(R71), N(R67)CO(Ci-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(C1-C6)-alquila;R53, R54 são muito particularmente preferivelmente:(C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; ou R53 eR54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, umanel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que, aparte do átomo denitrogênio, pode compreender 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados apartir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel hete-rocíclico pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, Ndroxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), hidróxi, N(R67)CO(C1-C6)-alquila ou SO2(C1-C6)-alquila;
R58, R59
independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila, OH;
R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71independentemente um do outro H, (CrC6)-alquila;
ou
R69 e R70
formam opcionalmente juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, um anel de 5-6 membros que, aparte do átomo de nitrogê-nio, pode da mesma forma compreender O - 1 heteroátomo adicional a partirdo grupo de NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;
q, r independentemente um dõ outro O, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R60, R63
independentemente um do outro OH, F, 0-(CrC6)-alquila, CN,COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73),S02(CrC6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 - 12 membros, quepode compreender um ou mais heteroátomo(s) a partir do grupo de Ν, O eS, e o anel de 3 - 12 membros pode compreender outros substituintes, taiscomo F1 Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, 0-(C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77), CO-0(R78), S02(CrC6)-alquila e COOH;
preferivelmente OH, F, 0-(C1-C6)-alquila, N(R74)CO(C1-C6)-alquila, SO2(C1-C6)alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 - 12 mem-bros, que pode compreender um ou mais heteroátomo(s) a partir do grupode N, O e S, e o anel de 3 - 12 membros pode compreender outros substitu-intes, tais como F1 Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(C1-C6)-alquila,(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e S02(C1-C6)-alquila;R72, R73, R74, R76, R77, R78independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;
ou
R72 e R73, R76 e R77
formam independentemente um do outro opcionalmente juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, a um anel de 5-6 mem-bros que, aparte do átomo de nitrogênio, pode da mesma forma compreen-der O-1 heteroátomo adicional a partir do grupo de NH, N-(C1-C6)-alquila,oxigênio e enxofre.
A invenção refere-se a compostos da fórmula I na forma de seusracematos, misturas enriquecidas com enantiômero e enantiômeros puros, ea seus diastereômeros e misturas destes.
Os compostos da fórmula I são notáveis para exibir uma solubili-dade melhorada comparada com compostos de estrutura similar em meiosaquosos com ao mesmo tempo alta atividade. Compostos preferidos da in-venção são notáveis em particular para bloqueio inferior do canal de hERG.Compostos preferidos da invenção também exibem uma estabilidade meta-1 bólica melhorada comparados com os compostos da técnica anterior.
Os radicais alquila, alquenila e alquinila nos substituintes R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18,R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R27', R28, R28', R29, R29'R30, R30' R31, R32, R33, R34, R34', R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41,R42, R43, R44, R45, R46, R47, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58,R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72,R73, R74, R76, R77 e R78, podem ser de cadeia linear, ramificados e/ouopcionalmente substituídos por substituintes tal como (C1-C4)-alcóxi ou ha-logênio. Isto também aplica-se quando os radicais alquila, alquenila e alqui-nila fazem parte de outro grupo, por exemplo, parte de um grupo alcóxi (talcomo, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila)). Halogênio adequados são flúor, cio-ro, bromo e iodo, preferivelmente flúor, cloro e bromo, particularmente prefe-rivelmente flúor.
Exemplos de grupos alquila são: metila, etila, propila, butila, pen-tila, hexila, heptila e octila. Incluído aqui estão ambos os n-isômeros destesradicais e isômeros ramificados tais como isopropila, isobutila, isopentila,sec-butila, terc-butila, neopentila, 3,3-dimetilbutila, etc. A menos que de outramaneira descrito, o termo alquila adicionalmente também inclui radicais al-quila que são não substituídos ou opcionalmente substituídos por um oumais outros radicais, por exemplo, por 1, 2, 3 ou 4 radicais idênticos ou dife-rentes, tal como (Ci-C4)-alcóxi ou halogênio. Exemplos de grupos alquilasubstituídos por halogênio são grupos alquila fluorados tais como CF3,CHF2, CH2F, 3-fluoroprop-1-ila, 2,2,1,1-tetrafluoroetila. Além disso, é possí-vel para os substituintes adicionais aparecerem em qualquer posição dese-jada do radical alquila. A menos que de outra maneira definido, os radicaisalquila são preferivelmente não substituídos.
Cicloalquila significa no contexto do presente pedido cicloalquila ecicloalquilalquiía (alquila que é por sua vez substituída por cicloalquila), ondecicloalquila tem pelo menos 3 átomos de carbono. Exemplos de radicais ciclo-alquila são: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, cicloocti-la, ciclononila e ciclodecila. Sistemas de anel policíclicos são da mesma formapossíveis, onde apropriado, tal como decalinila, norbornanila, bornanila ouadamantanila. Os radicais cicloalquila podem ser não substituídos ou opcio-nalmente substituídos por um ou mais outros radicais, como listado por meiode exemplo acima para os radicais alquila. A menos que de outra maneiradefinido, os radicais cicloalquila são preferivelmente não substituídos.
Exemplos de alquenila e grupos alquinila são: vinila, 1-propenila,2-propenila (alila), 2 butenila, 2-metil-2-propenila, 3-metil-2-butenila, etinila,2-propinila (propargila), 2 butinila ou 3-butinila.
Cicloalquenila significa no contexto do presente pedido, radicaiscicloalquenila e radicais cicloalquenilalquila (alquila que é substituída por ciclo-alquenila), que compreendem pelo menos três átomos de carbono. Exemplosde cicloalquenila são: ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila e ciclooctenila.Os radicais alquenila e radicais cicloalquenila podem uma a trêsligações duplas conjugadas ou não conjugadas (isto é, da mesma forma ra-dicais alqu-dienila e alqu-trienila), preferivelmente uma ligação dupla emuma cadeia linèar ou ramificada. O mesmo aplica-se às ligações triplas pararadicais alquinila. Os radicais alquenila e alquinila podem ser não substituí-dos ou opcionalmente substituídos por um ou mais outros radicais como lis-tado por meio de exemplo acima para os radicais alquila. A menos que deoutra maneira definido, os radicais alquenila e alquinila são preferivelmentenão substituídos.
Arila refere-se na presente invenção, aos radicais que são deri-vados a partir de compostos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos que nãocompreendem heteroátomos de anel. Onde arila refere-se a sistemas quenão são monocíclicos, a forma saturada (forma peridro) ou a forma parcial-mente insaturada (por exemplo, a forma diidro ou forma tetraidro) é da mes-ma forma possível para o segundo anel quando as respectivas formas foremconhecidas e estáveis. O termo arila também inclui por exemplo, na presenteinvenção radicais bicíclicos, em que ambos anéis são aromáticos e radicaisbicíclicos, em que apenas um anel é aromático. Exemplos de arila são: feni-la, naftila, indanila, 1,2-diidronaftenila, 1,4-diidronaftenila, indenila ou 1,2,3,4-tetraidronaftila. A menos que de outra maneira definido, os radicais arila sãopreferivelmente não substituídos. Arila é particularmente preferivelmente fe-nila ou naftila.
Radicais heteroarila significam radicais derivados a partir decompostos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos que compreendem hetero-átomos de anel, preferivelmente Ν, O ou S. De outra maneira, as declara-ções feitas sobre radicais arila aplica-se aos radicais heteroarila.
Um "triciclo" significa estruturas que têm 3 anéis, que são liga-dos juntos por mais do que uma ligação. Exemplos de tais sistemas são sis-temas fundidos com 3 anéis e espirociclos com sistema de anel fundidos.
Um grupo policíclico (estrutura de anel bi-, tri- ou espirocíclica)significa no contexto do presente pedido, um grupo que é derivado a partirde espiranos, sistemas de anel fundidos ou sistemas de anel ligados componte. Os espiranos são notáveis para dois anéis que têm apenas um átomode carbono em comum, e os planos do anel dos dois anéis sendo perpendi-culares a um outro. Nos sistemas de anel fundidos, dois anéis são ligadosjuntos de um tal modo que eles têm dois átomos em comum. Este tipo deligação envolve uma "fusão orto". Sistemas de anel ligados com ponte sãosistemas de anel que têm uma ponte de átomos de carbono e/ou heteroáto-mos entre dois átomos de não adjacentes de um anel.
Um "radical quimicamente razoável" significa no contexto dapresente invenção, um radical que é estável em temperatura ambiente epressão atmosférica. No contexto da presente invenção, um "radical quimi-camente razoável" na definição de grupo A em compostos da fórmula I, pre-ferivelmente significa grupos que não têm ligações de heteroátomo-heteroátomo entre os membros individuais dos grupos.
Um anel "não aromático" significa no contexto do presente pedi-do, preferivelmente um anel que é saturado ou parcialmente insaturado. Nestecontexto, um anel parcialmente insaturado de acordo com o presente pedido,tem um ou, onde apropriado, uma pluralidade de ligações duplas, porém oanel parcialmente insaturado não é aromático. O termo "não aromático" nocontexto do presente pedido também inclui anéis "não heteroaromáticos".
Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros deassimetria. Os compostos da fórmula I podem existir portanto na forma deseus racematos, misturas enriquecidas com enantiômero, enantiômeros pu-ros, diastereômeros e misturas de diastereômeros. A presente invenção a-brange todas estas formas isoméricas dos compostos da fórmula I. Estasformas isoméricas podem ser obtidas pelos métodos conhecidos, até mesmose não expressamente descrito em alguns casos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são, porque sua solubili-dade em água é maior do que a dos compostos iniciais ou básicos, particu-larmente adequados para aplicações médicas. Estes sais têm que ter umânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido far-maceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são sais de ácidosinorgânicos tais como, ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico,nítrico e ácido sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidoacético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, gli-cônico, glicólico, isetiônico, lático, lactobiônico, maléico, málico., metanossul-fônico, sucínicó, p-toluenossulfônico e ácido tartárico. Os sais básicos far-maceuticamente aceitáveis adequados são, sais de amônio, sais de metalde álcali (tais como, sais de sódio e potássio), sais de metal alcalino terroso(tais como, sais de magnésio e cálcio) e sais de trometamol (2 amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável, tal como, porexemplo, trifluoroacetato, igualmente pertence à estrutura da invenção comointermediários úteis para a preparação ou purificação de aceitável farmaceu-ticamente sais e/ou para uso em aplicações não terapêuticas, por exemplo,in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" utilizado aqui refe-re-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da fór-mula I da invenção, por exemplo, um éster, que na administração a um ma-mífero tal como, por exemplo, um humano, pode formar (diretamente ou indi-retamente) um composto da fórmula I ou um metabólito ativo deste.
Derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da invenção, como descrito, por exemplo, em H.Okada e outros, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57 61. Tais pró-fármacos po-dem ser metabolizados in vivo para um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem eles próprios ser ativos ou não.
Os compostos da invenção podem existir da mesma forma emvárias formas polimorfas, por exemplo, como formas amorfas e polimorfascristalinas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção perten-cem à estrutura da invenção e, são um outro aspecto da invenção.
Todas as referências a "composto(s) de fórmula I" referem-seem seguida a composto(s) da fórmula I como descrito acima, e seus sais,solvatos e derivados fisiologicamente funcionais como aqui descrito.
Se radicais ou substituintes podem ocorrer mais de uma vez noscompostos da fórmula I, todos eles podem ter os significados declaradosindependentemente um do outro e ser idênticos ou diferentes.
Os símbolos no composto I preferivelmente têm independente-mente um do outro, os seguintes significados:R1, R1", R1", RV"
independentemente um do outro H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN,OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C2-C6)-alquinila, 0-(C0-C8)-alquileno-arila, CO(C1-C6)-alquila;
particularmente preferivelmente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, Ο-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, CO(C1-C6)-alquila;
muito particularmente preferivelmente H, F, Cl, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, CO(C1-C6)-alquila;
muito particularmente preferivelmente H, F, metila, O-metila, CO-metila;
onde preferivelmente pelo menos dois, particularmente preferivelmente pelomenos três ou todos os radicais R1, RV, R1" e RV" são H.R2 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (Cr
C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila;particularmente preferivelmente H, F, Cl, Br, CF3, CN1 OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila;
muito particularmente preferivelmente H, F, Cl, 0-(C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquila;
em particular, muito particularmente preferivelmente H.Y C(R27)(R27')C(R28)(R28'); onde
R27, R271, R28, R28',
é independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila; preferivelmente H, (C1-C6)-alquila, particularmen-te preferivelmente H,X S, C(R30)=C(R30'); preferivelmente C(R30)=C(R30'); ondeR30, R30'
são independentemente um do outro H, F, Cl, Br, I, OH, CF3,NO2, CN1 OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, 0-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-CiCloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila,O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH1 COO-(C1-C6)-alquila, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23),(C(R24)(R25))x'-0(R26);
preferivelmente H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, 0-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila;
particularmente preferivelmente H, F, Cl, Br, CF3, CN1 OCF3, O-(C1-C6)-alquila, 0-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquíla;
muito particularmente preferivelmente H, F, Cl, 0-(CrC6)-alquila,(C1-C6)-alquila;
em particular, muito particularmente preferivelmente H.
A uma ligação ou um Iigador que tem 1 a 6 membros, onde osmembros são selecionados a partir do grupo que consiste em O, N(R31),CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C=C, resultando em um radical quimi-camente razoável;
particularmente preferivelmente uma ligação ou um Iigador quetem 1 a 5 membros, onde os membros são selecionados a partir do grupo1 que consiste em O, N(R31), CO, C(R32)(R33), C=C1 resultando em um radi-cal quimicamente razoável;
muito particularmente preferivelmente uma ligação ou um Iigadorque tem 1 a 5 membros, onde os membros são selecionados a partir do grupoque consiste em O, N(R31), CO, C(R32)(R33), C^C, resultando em um radicalquimicamente razoável, onde o Iigador não compreende grupos O-CO;
em particular preferivelmente uma ligação, O, NH1 CH(OH)1 CH2,CO, C=C, HC=CH, CH2-O, CH(CH3)-O1 CO-CH(CH3)-O, CO-NH, NH-CO, N(CH3)-CO, COCH2O, CH(OH)CH2O, O-CO-NH, C(OH)(CH3)-C=C, COCH2CH2O;
em particular muito preferivelmente O, NH, CH(OH), CH2, CO,C=C, HC=CH1 CH2-O, CH(CH3)-O, CO-CH(CH3)-O1 CO-NH, NH-CO,N(CH3)-CO1 COCH2O, CH(OH)CH2O, O-CO-NH, C(OH)(CH3)-CO1 CO-CH2CH2O; onde
R31, R34, R34'
são independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila;
R32, R33
são independentemente um do outro H, (CrC6)-alquila, OH, O-(C1-C6)-alquila.
B H, hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)alcoxi(C1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel mono-, bi- ou espirocícli-co de 3 a 10 membros, que pode compreender O a 4 heteroátomo(s) sele-cionado(s) a partir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistemade anel pode ser adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidroxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)C0(CrC6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3;
particularmente preferivelmente H, hidróxi-(CrC4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, um anel mono-, bi- ou espirocíclicode 3 a 10 membros, que pode compreender O a 3 heteroátomo(s) seleciona-do^) a partir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anelpode ser adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)alcoxi)C1-C4)-alquila, hidroxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)C0(C1-C6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3;
muito particularmente preferivelmente H, (CrC8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C-C4)-alquila, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 mem-bros, que pode compreender O a 3 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir dogrupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adi-cionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN1 (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,CO(R37), hidróxi, N(R41)CO(C1-C6)alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3;R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;
ouR38 e R39, R42 e R43
formam independentemente um do outro opcionalmente juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, a um anel de 5-6 mem-bros que, aparte do átomo de nitrogênio, pode da mesma forma compreen-der 0-1 heteroátomo adicional a partir do grupo de NH, N-(C1-C6)-alquila,oxigênio e enxofre.Em uma modalidade preferida, B é:
BH, N(R35)(R36), hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel não aro-mático mono-, bi-, tri- ou espirocíclico de 3 a 10 membros, que pode com-preender 0 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir do grupo oxigênio,nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicionalmente substi-tuído por um ou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN,(C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40),N(R41)CO(C1-C6)-alquila, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 ou S-(C1-C6)-alquila;
preferivelmente H, hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel nãoaromático mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 membros, que pode compre-ender 0 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir do grupo oxigênio, nitro-1 gênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicionalmente substituídopor F, Cl, Br, CF3, NO2, CN1 (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hi-dróxi, COO(R40), N(R41 JCO(C1-C6)^IquiIa, N(R42)(R43) ou SO2CH3;particularmente preferivelmente H, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, um anel não aromático mono-, bi- ou espirocíclico de 3a 10 membros, que pode compreender O a 3 heteroátomo(s) selecionado(s)a partir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel podeser adicionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila,0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-alquila,N(R42)(R43) ou SO2CH3;muito particularmente preferivelmente (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, um anel não aromático mono-, bi- ou espirocíclico de 3a 10 membros, que pode compreender 0 a 3 heteroátomo(s) selecionado(s)a partir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel podeser adicionalmente substituído por F, Cl, CF3, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37),hidróxi, N(R41)CO(C1-C6)-alquila ou SO2CH3;
em particular preferivelmente hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, um anel monocíclico, selecionado apartir do grupo:
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde o sistema de anel pode ser substituído uma ou duas vezes por F, CF3,CN, metila, etila, metóxi, oxo, hidróxi, S02-metila;
em particularmente muito preferivelmente hidróxi-(C1-C4)-alquila,(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, um anel monocíclico, selecio-nado a partir do grupo:
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde o sistema de anel pode ser substituído uma ou duas vezes por F, meti-la, etila, metóxi, hidróxi; ondeR35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 têm os significados mencio-nados acima.
Urria modalidade particularmente preferível é o composto emque B-A tem os significados:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que o anel pode ser substituídouma vez por metila ou OH.
Uma modalidade particularmente preferível adicional é o com-posto em que B-A tem os significados:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Q estrutura de anel saturada ou parcialmente insaturada mono-, bi-,tri- ou espirocíclico que tem um átomo de nitrogênio e 0-3 heteroátomos adi-cionais selecionados a partir do grupo de N, O e S, onde os anéis da estrutu-ra podem ser espiro-ligados, fundidos ou ligados com ponte, e onde o siste-ma de anel pode ser substituído por um ou mais dos seguintes substituintes:F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila,(C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, CO(R44),(C(R45)(R46))0-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48 onde Q compreende um totalde pelo menos dois átomos de N;
Q é ligado preferivelmente ao grupo
<formula>formula see original document page 21</formula>
por meio de um anel de átomo de nitrogêniodo grupo Q; onde
R44 é H, (C1-C8)-alquila;
R45, R46são independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila; particu-larmente preferivelmente H;
o, ρ são independentemente um do outro 0,1,2, 3, 4;
R47, R48,
são independentemente um do outro OH, F, 0-(C1-C8)-alquila,CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), C02(R55), SO2Me, CN, umsistema de anel de 3-10 membros que tem 0 a 3 heteroátomo(s) seleciona-do(s) a partir do grupo de Ν, O e S, que pode ser substituído por um ou maisdos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila,(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, CO(R56), oxo, OH;
R49, R50, R51, R52, R55, R56
são independentemente um do outro H, (Ci-C8)-alquila;
ou
R49 e R50
formam opcionalmente juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, a um anel de 5-6 membros que, aparte do átomo de nitro-gênio, pode da mesma forma compreender 0-1 heteroátomo adicional apartir do grupo de NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;
R53 é H, (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-alquila, CO-O(C1-C8)-alquila, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);
R54 é (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;ou
R53 e R54 formam preferivelmente juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membrosque, aparte do átomo de nitrogênio, pode compreender O a 3 heteroátomo(s)adicional(is) selecionado(s) a partir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre,onde o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído porF, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)alcoxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, CO-0(R71), N(R67)CO(C1-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(C1-C6)-alquila;R53, R54 são muito particularmente preferivelmente:
(C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila;ou R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que, aparte do á-tomo de nitrogênio, pode compreender 0 a 2 heteroátomos adicionais selecio-nados a partir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anelheterocíclico pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila,oxo^CO(R64), hidróxi, N(R67)CO(C1-C6)-alquila ou S02(C1-C6)-alquila;R58, R59
são independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila, OH;R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71
são independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila;
ou
R69 e R70
formam opcionalmente juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, a um anel de 5-6 membros que, aparte do átomo de nitro-gênio, pode da mesma forma compreender 0 - 1 heteroátomo adicional apartir do grupo de NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;q, r são independentemente um do outro 0, 1,2, 3, 4, 5, 6; preferi-1 velmente 0, 1,2, 3, 4; particularmente preferivelmente 0, 1,2; muito particu-larmente preferivelmente 0, 1;
R60 é OH, F, 0-(C1-C6)-alquila, N(R74)CO(C1-C6)-alquila, SO2(C1-C6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 -12 membros, que pode compre-ender um ou mais heteroátomo(s) a partir do grupo de N, O e S, e o anel de 3- 12 membros, outros substituintes tais como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN1OCF3, oxo, O-(C1-C6)^IquiIa, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila,(C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e S02(C1-C6)-alquila;R72, R73, R74, R76, R77, R78
são independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;
ou
R72 e R73, R76 e R77formam independentemente um do outro opcionalmente juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, a um anel de 5-6 mem-bros que, aparte do átomo de nitrogênio, pode da mesma forma compreen-der 0 - 1 heteroátomo adicional a partir do grupo de NH, N-(C1-C6)-alquila,oxigênio e enxofre.
Em uma modalidade preferida Q é:
estrutura de anel saturada ou parcialmente insaturada mono-, bi-ou espirocíclica que tem um átomo de nitrogênio e 0-3 heteroátomos adicio-nais selecionados a partir do grupo de Ν, O e S, onde os anéis da estruturapodem ser espiro-ligados, fundidos ou ligados com ponte, e onde o sistemade anel pode ser substituído por (C(R45)(R46))0-R47, onde Q compreendeum total de pelo menos dois átomos de N, e Q é ligado ao grupo
<formula>formula see original document page 24</formula>
por meio de um anel de átomo de nitrogênio
do grupo Q,
onde
R45, R46
são independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila; preferi-velmente H;
o, ρ são 0, 1; preferivelmente 0;
R47 é N(R53)(R54);
R53, R54 são
(C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; ou R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que,aparte do átomo de nitrogênio, pode compreender 0 a 2 heteroátomos adi-cionais selecionados a partir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde osistema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído por F, Cl,Br, CF3, (C1-C6)alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hi-dróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), hidróxi, N(R67)CO(C1-C6)-alquila ouS02(C1-C6)-alquila;
R58, R59, R64, R67 são
H, (CrC6)-alquila, OH;
R60 é OH1 F, O-(C1-C6)alquila, N(R74)CO(C1-C6)-alquila, SO2(C1-C6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 -12 membros, que pode compre-ender um ou mais heteroátomo(s) a partir do grupo de N, O e S, e o anel de 3- 12 membros substituintes adicionais tais como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN1OCF3, oxo, O-(C1-C6)alquila, (C1-C4)alcoxi(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila,(C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e SO2(C1-C6)alquila;R74, R76, R77
são independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;
ou
R76 e R77
formam independentemente um do outro opcionalmente juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, a um anel de 5-6 mem-bros que, aparte do átomo de nitrogênio, pode da mesma forma compreen-der O - 1 heteroátomo adicional a partir do grupo de NH, N-(C1-C6)alquila,oxigênio e enxofre.
Em uma modalidade particularmente preferida, Q é:
' Q um grupo da fórmula geral:
em que o anel D tem os seguintes significados:
azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreen-dem um elemento N(R53) ou C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54)); azabiciclo ouespirociclo de 6-11 membros saturado que compreende um elementoN(R53) ou C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));
Q é preferivelmente:<formula>formula see original document page 26</formula>
onde os grupos podem, aparte de R53, R54, opcionalmente ser substituídospor um ou mais substituintes selecionados a partir de F, OH, oxo, (CrC6)-alquila, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; os grupos acimamencionados Q, preferivelmente não têm outros substituintes;
Q é particularmente preferivelmente:
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde os grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais subs-tituintes selecionados a partir de F1 OH1 oxo, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C6)-alquila, (C-C4)-alcóxiC1-C4-alquila; os grupos Q acima mencionados, pre-ferivelmente não têm outros substituintes;
Q é muito particularmente preferivelmente:
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde o grupo pode, aparte de R53, opcionalmente ser substituído por um oumais substituintes selecionados a partir de F, OH1 oxo, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi)C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila; os gru-pos Q acima mencionados, preferivelmente não têm outros substituintes;
Também Q é muito particularmente preferivelmente:
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde os grupos podem, aparte de R53, R54, opcionalmente ser substituídospor um ou mais substituintes selecionados a partir de F, OH, oxo, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila; os grupos Q acima mencionados, preferivelmente não têm outrossubstituintes;
Também Q é muito particularmente preferivelmente:
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde os grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais subs-tituintes selecionados a partir de F, OH, oxo, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; os grupos Q acima mencionados, pre-ferivelmente não têm outros substituintes;
Q é em particular preferivelmente:onde os grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais subs-tituintes selecionados a partir de F, OH, oxo, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; os grupos Q acima mencionados, pre-feriveJmente não têm outros substituintes;
onde os radicais R45, R53 e R54 e o índice o têm os significados acimamencionados.
Em uma outra modalidade preferida os significados são:
R53 H, (C1-C8)alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, CO(C(R61)(R62))r-R63, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-alquila, C0-0(C1-C8)-alquila;
R54 (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)alcoxi-(C1-C4)-alquila, CO(C(R61)(R62))r-R63, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;ou
R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que, aparte doátomo de nitrogênio, compreende O a 3 heteroátomo(s) adicional(is) selecio-nado(s) a partir do grupo de N, O e S, e pode ser adicionalmente substituídopor um ou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, 0-(C1-C8)-alquila,(C1-C6)-alquila, CO(R64), oxo, OH, (C1-C4)alcoxi-(C1-C4)-BlquiIa, hidróxi-(C1-C4)-alquila, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), C02(R71),SO2(C1-C6)-alquila;
R45 H, (C1-C6)-alquila;
q,r 0,1,2,3,4;
R60, R63
independentemente um do outro OH, F, 0-(C1-C6)-alquila,N(R74)CO(C1-C6)-alquila, SO2(C1-C6)alquila, anel mono-, bi- ou espirocícli-co de 3 - 12 membros, que pode compreender um ou mais heteroátomo(s) apartir do grupo de N, O e S, e o anel de 3 - 12 membros pode compreenderoutros substituintes, tais como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e SO2(C1-C6)-alquila.
Em uma outra modalidade preferida, os significados são:
R53, R54 independentemente um do outro (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila;ou
R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que, aparte doátomo de nitrogênio, compreende O a 2 heteroátomos adicionais seleciona-dos a partir do grupo de N, O e S, e pode ser adicionalmente substituído porum ou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquila, Ο-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila,CO(R64), oxo, OH, N(R67)CO(C1-C6)-alquila ou S02(C1-C6)-alquila.
Em uma outra modalidade preferida, os significados são:R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, um anel bi- ou espirocíclico de 6 a 10 membros que, aparte do átomode nitrogênio, compreende O a 2 heteroátomos adicionais selecionados apartir do grupo de N, O e S, e pode ser adicionalmente substituído por um oumais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, CO(R64), oxo,OH, N(R67)CO(C1-C6)-alquila ou S02(C1-C6)-alquila.
Em uma outra modalidade preferida, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral I, na qual Y e X têm os seguintes significa-dos:
Y C(R27)(R27')C(R28)(R28'); onde
R27, R271, R28, R28'
são independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila, (C3-C6)-
alquenila, (C3-C6)-alquinila; preferivelmente H, (C1-C6)-alquila, particularmen-te preferivelmente H; eX é C(R30)=C(R30'); onde
R30, R30'
são independentemente um do outro H, F, Cl, Br, I, OH, CF3,NO2, CN1 OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, 0-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila,O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23),(C(R24)(R25))x'-0(R26);
preferivelmente H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, 0-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila;
particularmente preferivelmente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, 0-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila;
muito particularmente preferivelmente H, F, Cl, 0-(C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquila;
em particular, muito particularmente preferivelmente H;
e outros radicais e grupos do composto da fórmula I têm os significados aci-ma mencionados.
Em uma outra modalidade preferida, a presente invenção refere-sea compostos da fórmula geral I, na qual Y e X têm os seguintes significados:
Y C(R27)(R27')C(R28)(R28'), C(R29)=C(R29'); preferivelmenteC(R27)(R27')C(R28)(R28'); e
R27, R27', R28, R28', R29, R29'
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila; preferivel-mente H;
e
X S, O; preferivelmente S.
Em uma outra modalidade preferida, a presente invenção refere-sea compostos da fórmula geral I, na qual Y e X têm os seguintes significados:
Y C(R29)=C(R29');
R29, R29'independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila; preferivel-
mente H;
e
X S1 O, C(R30)=C(R30'); preferivelmente S, C(R30)=C(R30');
R30, R30'
independentemente um do outro H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN,OCF3, 0-(CrC6)-alquila, 0-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila, O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila, N(R15)(R16), SO2 CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CON(R17)(R18),N(R19)CO(R20), N(R21 )S02(R22), CO(R23), (CR24R25)X-0(R26);
preferivelmente H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, O-(C1-C4)alcoxi-(C1-C4)-BlquiIa, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila;
particularmente preferivelmente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-
(C1-C6)-alquila, O-(C1-C4)-Blcoxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila;
muito particularmente preferivelmente H, F, Cl, O-(C1-C6)alquila,(C1-C6)-alquila;
em particular, muito particularmente preferivelmente H.
Em uma outra modalidade particularmente preferida, a presenteinvenção refere-se a compostos da fórmula Ia
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que Q é um grupo v^1—^ , e
<formula>formula see original document page 32</formula>
o anel D no grupo ^ têm os seguintes significados:azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreende, um ele-mento N(R53) ou C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54)); um azabiciclo ou espirociclode 6-11 membros saturado que compreende um elemento N(R53) ouC(R45)((CH2)o-N(R53)(R54));
Q é preferivelmente:
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde os grupos podem, aparte de R53, R54, opcionalmente ser substituídospor um ou mais substituintes selecionados a partir de F, OH, oxo, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; os grupos Q acimamencionados, preferivelmente não têm outros substituintes;
Q é particularmente preferivelmente:
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde os grupos podem, aparte de R53, R54, opcionalmente ser substituídospor um ou mais substituintes selecionados a partir de F, OH1 oxo, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; os grupos Q acimamencionados, preferivelmente não têm outros substituintes;Q é particularmente preferivelmente:<formula>formula see original document page 35</formula>
onde os grupos podem, aparte de R53, R54, opcionalmente ser substituídospor um ou mais substituintes selecionados a partir de F, OH, oxo, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; os grupos Q acimamencionados, preferivelmente não têm outros substituintes;
Q é muito particularmente preferivelmente:
onde os grupos podem, aparte de R53, opcionalmente ser substituídos porum ou mais substituintes selecionados a partir de F, OH, oxo, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; os grupos Q acimamencionados, preferivelmente não têm outros substituintes;
R45 H, (C1-C6)-alquila; preferivelmente H;
o 0,1,2,3, 4, 5, 6; preferivelmente 0,1,2; particularmente preferi-velmente 0,1; muito particularmente preferivelmente 0;R53, R54
independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO(R57),(C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63, C0-0(C1-C8)-alquila; ou R53 eR54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, umanel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que, aparte do átomo denitrogênio, compreende 0 a 3 heteroátomo(s) adicional(is) selecionado(s) apartir do grupo de N, O e S, e pode ser adicionalmente substituído por um oumais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C6)-alquila, CO(R64), oxo, OH, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidroxi-(C1-C4)-alquila, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), C02(R71), S02(C1-C6)-alquila;
R53 é preferivelmente:
H, (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)alquila, C0-0(C1-C8)-alquila,CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);
R54 é preferivelmente:
(C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;ou
R53 e R54 formam preferivelmente juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membrosque, aparte do átomo de nitrogênio, pode compreender O a 3 heteroátomo(s)adicional(is) selecionado(s) a partir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre,onde o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído porF, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, CO-0(R71), N(R67)CO(CrC6)-alquila, N(R69)(R70) ou S02(C1-C6)-alquila;
R53, R54 são muito particularmente preferivelmente:
(C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; ou R53 eR54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, umanel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que, aparte do átomo denitrogênio, pode compreender 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados apartir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel hete-rocíclico pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi(C1-C4)-alquila, hidroxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), hidróxi, N(R67)CO(C1-C6)-alquila ou SO2(C1-C6)-alquila;R58, R59
independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila, OH;R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71independentemente um do outro H, (C1-C6)-alquila;ou
R69 e R70
formam opcionalmente juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, a um anel de 5-6 membros que, aparte do átomo de nitro-gênio, pode da mesma forma compreender O - 1 heteroátomo adicional apartir do grupo de NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;q, r independentemente um do outro O, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R60, R63
independentemente um do outro OH, F, 0-(CrC6)-alquila, CN,COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73),S02(C1-C6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 - 12 membros, quepode compreender um ou mais heteroátomo(s) a partir do grupo de Ν, O eS, e o anel de 3 - 12 membros pode compreender outros substituintes, taiscomo F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC6)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, S-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, O-(C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77), COO(R78), S02(CrC6)-alquilae COOH;
preferivelmente OH, F, 0-(CrC6)-alquila, N(R74)CO(CrC6)-alquila, S02(CrC6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 - 12 mem-bros, que pode compreender um ou mais heteroátomo(s) a partir do grupode Ν, O e S, e o anel de 3 - 12 membros pode compreender outros substitu-intes, tais como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC6)-alquila,(CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e S02(CrC6)-alquila;R72, R73, R74, R76, R77, R78
independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila;
ouR72 e R73, R76 e R77
formam independentemente um do outro opcionalmente juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, a um anel de 5-6 mem-bros que, aparte do átomo de nitrogênio, pode da mesma forma compreen-der 0 - 1 heteroátomo adicional a partir do grupo de NH, N-(C1-C6)-alquila,oxigênio e enxofre;
e os outros radicais e grupos no composto da fórmula Ia têm os significadosacima mencionado.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se acompostos da fórmula I, na qual Q e X têm os seguintes significados:
<formula>formula see original document page 38</formula>
Q um grupo, onde o grupo ' têm os signifi-cados anteriormente mencionados; e
X S ou O; preferivelmente S.
Um outro aspecto da presente invenção, é desse modo compos-tos da fórmula Ib
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que
X é S ou O; preferivelmente S;
<formula>formula see original document page 38</formula>
Q é ν , onde s^- têm os significados anterior-mente mencionados;
e os outros radicais e grupos no composto da fórmula Ib têm os significadosacima mencionados.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se acompostos da fórmula I, na qual Υ, X e Q têm os seguintes significados:
Y C(R29)=C(R29'); onde
R29, R29'são independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila, (C3-C6)-alquenila, (C3-C6)-alquinila; preferivelmente H, (C1-C6)-alquila, particularmen-te preferivelmente H;
R30, R30'
são independentemente um do outro H1 F1 Cl, Br, I, OH, CF3,NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, O-CC1-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila,O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23),(C(R24)(R25))X'-0(R26);
preferivelmente H, F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, 0-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila;
particularmente preferivelmente H1 F1 Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, ©-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila;
muito particularmente preferivelmente H1 F, Cl1 0-(C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquila;
em particular, muito particularmente preferivelmente H; e
<formula>formula see original document page 39</formula>
Q um grupo , onde o grupo têm os signifi-cados anteriormente mencionados.
Um outro aspecto da presente invenção é desse modo compos-tos da fórmula Ic
C(R30)=C(R30'); onde
em que os radicais e grupos no composto da fórmula Ic1 têm os significados<formula>formula see original document page 40</formula>
anteriormente mencionados, onde Q é um grupo da fórmula s— comos significados anteriormente mencionados.
Uma modalidade muito particularmente preferida da presenteinvenção é compostos em que os significados são:
Y C(R29)=C(R29');
X C(R30)=C(R30');
<formula>formula see original document page 40</formula>
R53 H, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquilaf (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, (C(R58)(R59))q-R60.
Uma outra modalidade muito particularmente preferida da presente invençãoé compostos em que os significados são:
Y C(R29)=C(R29');
X C(R30)=C(R30');
Q azaespirociclo de 6-11 membros saturado que compreendem umelemento N(R53);
R53 H, (C1-CB)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, (C(R58)(R59))q-R60.
Uma outra modalidade muito particularmente preferida da pre-sente invenção é compostos em que os significados são:
Y C(R29)=C(R29');
X C(R30)=C(R30');
Q azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreen-dem um elemento C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));
R53, R54
independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, (C(R58)(R59))q-R60; ou R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que,aparte do átomo de nitrogênio, compreende 0 a 3 heteroátomo(s) adicio-nal(is) selecionado(s) a partir do grupo de N, O e S, e pode ser adicional-mente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3,0-(C1-C8)-alquila, (C1-C6)-alquila, CO(R64), oxo, OH, (C1-C4)alcoxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, N(R67)CO(R68), S02(C1-C6)-alquila.
Uma outra modalidade muito particularmente preferida da pre-sente invenção é compostos em que os significados são:
Y C(R27)(R27')C(R28)(R28');
X C(R30)=C(R30');
R53 (CrOO-alcóxHCrOO-alquila, (C(R58)(R59))q-R60;
R58, 59
independentemente um do outro H, OH;
q, r independentemente um do outro 1, 2, 3, 4;
R60, R63
independentemente um do outro F, 0-(CrC6)-alquila,N(R74)C0(C1-C6)-alquila, SO2(C1-C6)alquila, anel mono-, bi- ou espirocícli-co de 3 - 12 membros que compreende O a 3 heteroátomo(s) adicional(is) apartir do grupo O e S, e o anel de 3 - 12 membros pode compreender outrossubstituintes, tais como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila,(C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila e S02(C1-C6)-alquila.
Uma outra modalidade muito particularmente preferida da pre-sente invenção é compostos em que os significados são:
Y C(R27)(R27')C(R28)(R28');
X C(R30)=C(R30');
Q espirociclo de 6-11 membros saturado que compreendem umelemento N(R53);R53 (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60 ;
R58, 59
independentemente um do outro Η, OH;
q 1,2, 3,4;
R60, R63
independentemente um do outro F, 0-(C1-C6)-alquila,N(R74)CO(C1-C6)-alquila, S02(C1-C6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocícli-co de 3 - 12 membros que compreende O a 3 heteroátomo(s) adicional(is) apartir do grupo O e S, e o anel de 3 - 12 membros pode compreender outrossubstituintes, tais como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, (C1-C6)-alquila,(C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila e S02(C1-C6)-alquila.
Uma outra modalidade muito particularmente preferida da pre-sente invenção é compostos em que os significados são: Y C(R27)(R27,)C(R28)(R28');
X C(R30)=C(R30');
Q azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreen-
dem um elemento C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));
R45 H; o 0,1,2;
R53 H, (C1-C8)alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-
alquenila, (C3-C8)-alquinila, (C(R58)(R59))q-R60;
R54 (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquilat CO(R57),C0(C(R61 )(R62))r-R63;
R58, 59 independentemente um do outro H, OH;
q 1,2,3,4;
R60, R63
independentemente um do outro F, 0-(CrC6)-alquila,N(R74)CO(C1-C6)-alquila, S02(C1-C6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocícli-co de 3 -12 membros que não compreende heteroátomos, e o anel de 3 -12membros pode compreender outros substituintes, tais como F, Cl, Br, OH,CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila,hidróxi-(CrC4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila eS02(C1-C6)-alquila.
Urria outra modalidade muito particularmente preferida da pre-5 sente invenção é compostos em que os significados são:
Y C(R27)(R27')C(R28)(R28');
X C(R30)=C(R30');
Q azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreen-dem um elemento C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));
R45 H;
o 0,1,2;
R53 H, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, (C(R58)(R59))q-R60;
R54 (C(R58)(R59)) Q *. R60';
q* 0;
R60' S02(C1-C6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 - 12membros que não compreende heteroátomos, e o anel de 3 -12 membros ésubstituído por um ou mais dos seguintes substituintes F, Cl, Br, OH, CF3,NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidró-xi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila eS02(C1-C6)-alquila.
Uma outra modalidade muito particularmente preferida da pre-sente invenção é compostos em que os significados são:
Y C(R27)(R27')C(R28)(R28');
X C(R30)=C(R30');
0 azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreen-dem um elemento C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));
R45 H;
o 0,1,2;
R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, um anel monocíclico de 5 a 6 membros que, aparte do átomo de nitro-gênio, compreende O a 3 heteroátomo(s) adicional(is) selecionado(s) a partirdo grupo de Ν, O e S e é substituído por um ou mais dos seguintes substitu-intes: F, Cl1 Br, CF3, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C6)-alquila, CO(R64), oxo, OH1(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, NdroxKC1-C4)-alquila, N(R67)CO(R68),S02(C1-C6)-alquila.
Uma outra modalidade muito particularmente preferida da pre-sente invenção é compostos em que os significados são:
Y C(R27)(R27')C(R28)(R28');
X C(R30)=C(R30');
Q azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que_ compreervdem um elemento C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));
o 0,1,2;
R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, um anel monocíclico de 4 a 7 membros que, aparte do átomo de nitro-gênio, compreende 0 a 3 heteroátomo(s) adicional(is) selecionado(s) a partirdo grupo de N, O e S e pode adicional ser substituído por um ou mais dosseguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C6)-alquila,CO(R64), oxo, OH, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila,N(R67)C0(R68),S02(C1-C6)-alquila.
Uma outra modalidade muito particularmente preferida da pre-sente invenção é compostos em que os significados são:
Y C(R27)(R27')C(R28)(R28');
X C(R30)=C(R30');
Q azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreen-dem um elemento C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));
R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, um anel bi- ou espirocíclico de 6 a 10 membros que, aparte do átomode nitrogênio, compreende 0 a 3 heteroátomo(s) adicional(is) selecionado(s)a partir do grupo de N, O e S e pode adicional ser substituído por um oumais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C6)-alquila, CO(R64), oxo, OH, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidroxi(C1-C4)-alquila, N(R67)CO(R68), SO2(C1-C6)alquila.
Os compostos da invenção da fórmula geral I podem ser prepa-rados em analogia aos processos conhecidos pelo trabalhador versado. Pro-cessos adequados para preparar os compostos da invenção da fórmula ge-ral I são mencionados por meio do exemplo abaixo (veja em métodos parti-culares A, B, C1 D1 E1 F, G1 H, I, J, K1 L1 M, N, O, Pf Q1 R, S1 T, U1 V, W, X1 Y1Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AH, Al, AJ, AK, AL e esquemas 1 a 5).
Uma nova seqüência de reação para preparar os compostos dainvenção da fórmula geral I inclui as etapas seguintes:
i) dimetalização de ácidos carboxílicos aromáticos alquilados,preferivelmente metilados, na posição orto, para formar um diânion, e a cap-tura do diânion formado com aldeídos ou reagentes que libera aldeídos, talcomo paraformaldeído, que resulta em ácidos carboxílico aromáticos substi-tuídos correspondendo que têm um substituinte de hidroxialquila na posiçãoorto ao grupo ácido carboxílico, e onde a preparação apropriada das Iacto-nas bicíclicos correspondentes dos ácidos carboxílicos aromáticos substituí-dos que têm um substituinte de hidroxialquila na posição orto ao grupo ácidocarboxílico, por eliminação de água;
ii) reação subseqüente dos ácidos carboxílicos aromáticossubstituídos que têm um substituinte de hidroxialquila no posição orto aogrupo ácido carboxílico ou onde apropriado das Iactonas bicíclicas corres-pondentes, com um agente de halogenação, resultando nos haletos de aroí-la substituídos por haloalquila correspondentes;
iii) reação subseqüente do haletos de aroíla substituídos porhaloalquila com aminas aromáticas primárias, e ciclização subseqüente dosprodutos de reação resultantes por adição de base para produzir compostosaromáticos fundidos por piridona; e
iv) onde apropriado também a reação dos compostos aromáti-cos fundidos por piridona;
resultando nos compostos da fórmula I.
Dependendo do padrão de substituição dos compostos da fór-mula geral I, os compostos desejados são obtidos diretamente depois dareação na etapa iii) ou uma outra reação (etapa iv)) é necessária onde apro-priado para obter os compostos desejados da fórmula geral I. As condiçõesde reação adequadas para realizar as etapas individuais do processo acimamencionado são conhecidas pelo trabalhador versado.
Modalidades preferidas das referidas etapas, bem como a pre-paração das substâncias de partida empregadas nas etapas, são conheci-das pelo trabalhador versado abaixo e mencionadas por meio de exemplonos referidos esquemas e métodos, e exemplos.
Esta invenção também refere-se ao uso de compostos da fórmu-la I e suas composições farmacêuticas como ligandos do receptor MCH. Osligandos do receptor de MCH da invenção são particularmente adequadoscomo moduladores da atividade do MCH1R.
O papel de MCH na regulação do equilíbrio de energia foi agorabem documentado (Qu, D. e outro, Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. eoutro, Nature 1998, 396, 670 4; Chen, Y e outro, Endocrinology 2002, 143,2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Review: G. Hervieu, Expert Ο-pin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605 11).
Há da mesma forma indicações que os antagonistas de MCHpodem ter uma influência benéfica sobre distúrbios centralmente referidos talcomo, por exemplo, estados de ansiedade, depressões (Borowsky, B. e ou-tro, Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther.Targtes 2003, 7, 495-511; Chaki, S. e outro, Drug Dev. Res. 2005, 65, 278 -290; Dick, B., Drug Dev. Res. 2005, 65, 291-300).
Os compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou prevenção de
1. Obesidade
2. Diabetes melito, especialmente diabetes tipo 2, incluindo a prevenção dasseqüelas associadas a este.
Aspectos particulares neste contexto são
- hiperglicemia,
- melhoria na resistência à insulina,
- melhoria na tolerância à glicose,
- proteção das células β pancreáticas
- prevenção de distúrbios macro- e microvasculares3. Dislipidemias e as seqüelas destas tais como, por exemplo, aterosclerose,cardiopatia coronária, distúrbio cerebrovascular etc, especialmente aqueles(porém, não restritos a estes) que são caracterizadas por um ou mais dosseguintes fatorès:
- altas concentrações de triglicerídeos de plasma, altas concentrações detriglicerídeos de plasma pós-prandial,
- baixa concentração de colesterol HDL
4. Várias outras condições que podem ser associadas com a síndrome me-tabólica, tais como:
- tromboses, estágios hipercoaguláveis e pró-trombóticos (arterial e venoso)
- pressão sangüínea alta
- insuficiência cardíaca tal como, por exemplo, (porém não restritsa a esta),seguindo infarto miocárdico, cardiopatia hipertensiva ou cardiomiopatia
5. Indicações psiquiátricas tais como
- depressões
- estados de ansiedade
- distúrbios do ritmo circadiano
- distúrbios de afeto
- esquizofrenia
- distúrbios adictivos
Formulações
A quantidade de um composto de fórmula I necessário para al-cançar o efeito biológico desejado depende de vários fatores, por exemplo,do composto específico escolhido, do uso pretendido, do modo de adminis-tração e da condição clínica do paciente. A dose diária, geralmente, está nafaixa de 0,001 mg a 100 mg (tipicamente de 0,01 mg a 50 mg) por dia e porquilograma de peso corporal, por exemplo, 0,1-10 mg/kg/dia. Por exemplo,uma dose intravenosa pode estar na faixa de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que po-de ser administrada adequadamente como infusão de 10 ng a 100ng porquilograma e por minuto. Soluções de infusão adequadas para estes propó-sitos podem conter, por exemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a10 mg, por mililitro. Doses únicas podem conter, por exemplo, de 1 mg a10 g do ingrediente ativo. Desse modo, ampolas para injeções podem con-ter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg, e formulações de dose único que po-dem ser administradas oralmente, tal como, por exemplo, comprimidos oucápsulas, podem conter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de0,5 a 600 mg. Para a terapia das condições acima mencionadas, os compos-tos de fórmula I podem ser utilizados como o próprio composto, porém, elessão preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica com um veí-culo aceitável. O veículo deve, claro, ser aceitável no sentido que é compatí-vel com os outros ingredientes da composição e não é prejudicial para a sa-úde do paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e épreferivelmente formulado com o composto como uma única dose, por e-xemplo, como um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso doingrediente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas podem estarigualmente presentes, incluindo outros compostos de fórmula I. As composi-ções farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por alguém dos mé-todos farmacêuticos conhecidos, que essencialmente consistem da mistura-çao dos ingredientes com excipientes e/ou veículos farmacoíogicamente a-ceitáveis.
Composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequa-das para administração oral, retal, tópico, peroral (por exemplo, sublingual) eparenteral (por exemplo, subcutâneo, intramuscular, intradérmica ou intrave-noso), embora o modo mais adequado de administração dependa em cadacaso individual da natureza e gravidade da condição a ser tratada e da natu-reza do composto de fórmula I utilizado de qualquer modo. Formulações re-vestidas e formulações de liberação lenta revestidas da mesma forma per-tencem dentro da estrutura da invenção. Preferência é dada à formulaçõesresistentes ao suco gástrico e ácido. Revestimentos adequados resistentesao suco gástrico compreendem ftalato de acetato de celuloso, ftalato de ace-tato de polivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicosde ácido metacrílico e metacrilato de metila.
Preparações farmacêuticas adequadas para administração oralpodem ser na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cápsu-las, sinetes, comprimidos absorvíveis ou comprimidos cada dos quais con-tém uma quantidade definida de pelo menos um composto de fórmula I; co-mo pós ou grânulos; como solução ou suspensão em um líquido aquoso ounão aquoso; oú como uma emulsão de óleo-em-água ou água-em-óleo, Es-tas composições podem, como já mencionado, ser preparadas por qualquermétodo farmacêutico adequado que inclui uma etapa em que o ingredienteativo e o veículo (que pode consistir em um ou mais ingredientes adicionais)são trazidos em contato. As composições geralmente são produzidas pormisturação uniforme e homogênea do ingrediente ativo com um veículo sóli-do finamente dividido e/ou líquido, depois do qual o produto é moldado senecessário. Desse modo, por exemplo, um comprimido pode ser produzidoprensando-se ou moldando-se um pó ou grânulos do composto, onde apro-priado com um ou mais ingredientes adicionais. Comprimidos prensadospodem ser produzidos tabletando-se o composto na forma de fluxo livre talcomo, por exemplo, um pó ou grânulos, onde apropriado misturado com umaglutinante, deslizante, diluente inerte e/ou um (ou mais) agente(s) disper-san(s)/tensoativo(s) em uma máquina adequada. Comprimidos moldadospodem ser produzidos moldando-se o composto, que é em forma de pó e éumedecido com um diluente líquido inerte, em uma máquina adequada.
Composições farmacêuticas que são adequado para administra-ção peroral (sublingual) compreende comprimidos absorvíveis que contêmpelo menos um composto de fórmula I com um flavorizante, normalmentesacarose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem ocomposto em uma base inerte tais como gelatina e glicerol ou sacarose egoma arábica.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral compreendem preferivelmente preparações aquosas estéreis depelo menos um composto de fórmula I, que são preferivelmente isotônicascom o sangue do recipiente pretendido. Estas preparações são preferivel-mente administradas intravenosamente, embora a administração possa damesma forma ocorrer por injeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica.Estas preparações podem ser produzidas preferivelmente misturando-se ocomposto com água e tornando a solução resultante estéril e isotônica comsangue. Composições injetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a5% em peso do composto ativo.
Composições farmacêuticas adequadas para administração retalé preferivelmente na forma de supositórios de dose única. Estas podem serproduzidas misturando-se pelo menos um composto da fórmula I com um oumais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau emoldando-se a mistura resultante.
Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico na pelesão preferivelmente na forma de ungüento, creme, loção, pasta, spray, ae-rossol ou óleo. Veículos que podem ser utilizados são petrolato, lanolina,polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substân-cias. O ingrediente ativo está geralmente presente em uma concentração de0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo, de 0,5 a 2%.
Administração transdérmica é, da mesma forma, possível. Com-posições farmacêuticas adequadas para usos transdérmicos podem ser naforma de emplastros únicos que são adequados para contato íntimo a longoprazo com a epiderme do paciente. Tais emplastros adequadamente contêmo ingrediente ativo em uma solução aquosa que é tamponada onde apropri-ado, dissolvida e/ou dispersa em um adesivo ou dispersa em um polímero.Uma concentração de ingrediente ativo adequada é cerca de 1% a 35%, pre-ferivelmente cerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular é para o in-grediente ativo a ser liberado por eletrotransporte ou iontoforese como des-crito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Os compostos da fórmula I são distinguidos por efeitos benéficossobre o metabolismo de lipídio, e eles são particularmente adequados pararedução do peso e para manter um peso reduzido depois da redução de pe-so ter ocorrido em mamíferos e como agentes anoréxicos. Os compostossão distinguidos como antagonistas de MCH1R seletivos por sua baixa toxi-cidade, o efeito pequeno sobre as enzimas metabolizadoras e seus poucosefeitos colaterais. Em particular, os compostos preferidos da invenção sãonotáveis para o bloqueio inferior do canal de hERG. Além disso, compostospreferidos da fórmula I são notoriamente solúveis em sistemas aquosos e,desse modo, particularmente adequados para desenvolvimento farmacêuti-co, O efeito farmacológico é obtido, além disso, em modelos teste in vivodepois da administração oral de veículos bem-tolerados.
Os compostos podem ser empregados sozinhos ou em combi-nação com outros ingredientes ativos anoréxicos ou de redução de peso.Outros ingredientes ativos anoréxicos deste tipo são mencionados, por e-xemplo, no Rote Liste, capítulo 01 sob os supressores de apetite/agentes deredução de peso,epodemdamesmaformaincluir ingredientes ativos queaumentam a renovação de energia do organismo e, desse modo, levar àredução de peso ou então aqueles que influenciam o metabolismo geral doorganismo de uma tal maneira que uma entrada de caloria aumentada nãoleva a uma amplificação dos depósitos de gordura e uma entrada de calorianormal leva a uma redução dos depósitos de gordura do organismo. Oscompostos são adequados para a profilaxia e, em particular, para o trata-mento de peso excessivo ou obesidade. Os compostos são também ade-quados para a profilaxia e, em particular, para o tratamento diabetes tipo II,de arteriosclerose e para normalizar o metabolismo de lipídio e para o trata-mento de pressão sangüínea alta.
Combinações com outros medicamentos
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com uma ou mais substâncias ativas farmacologicamen-te adicionais que têm, por exemplo, efeitos benéficos sobre os distúrbios ouperturbações metabólicas freqüentemente associadas a estes. Exemplos detais medicamentos são
1. medicamentos que diminuem a glicose no sangue, antidiabéticos,
2. ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,
3. medicamentos anti-aterosclerótico,
4. agentes anti-obesidade,
5. ingredientes ativos anti-inflamatórios
6. ingredientes ativos para o tratamento tumores malignos
7. ingredientes ativos anti-trombóticos8. ingredientes ativos para o tratamento de pressão sangüínea alta
9. ingredientes ativos para o tratamento de insuficiência cardíaca e
10. ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção de complicaçõescausadas por diabetes ou associadas com diabetes
11. ingredientes ativos para o tratamento de condições neurodegenerativas
12. ingredientes ativos para o tratamento de doenças do sistema nervosocentral
13. ingredientes ativos para o tratamento de vício de medicamento, nicotinaou álcool
14. neutralizadores de dor
Eles podem ser combinados com os compostos da invenção dafórmula I, em particular, para uma melhoria sinergística no efeito. A adminis-tração da combinação de ingrediente ativa pode ocorrer por administraçãoseparada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos decombinação nos quais uma pluralidade de ingredientes ativos está presenteem uma preparação farmacêutica.
Exemplos de ingredientes ativos adequados para produtos decombinação são listados abaixo:
Todos os antidiabéticos que são mencionados na Rote Liste2006, capítulo 12; todos os supressores de apetite/agentes de redução depeso que são mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 1; todos os agentesde redução de lipídio que são mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 58.A maioria dos ingredientes ativos mencionados em seguida é descrita noUSP Dictionary de USAN e International Drug Names1 US Pharmacopeia,Rockville 2001.
Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina tal como,por exemplo, Lantus® (veja www.lantus.com) ou Apidra® (HMR 1964) ou a-queles descritos em W02005005477 (Novo Nordisk), insulinas de ação rápi-da (veja US 6.221.633), insulinas inaláveis, tal como, por exemplo, Exubera®ou insulinas orais tal como, por exemplo, EM-105 (Nobex) ou Oral-lyn™(Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 tal como, por exemplo, exena-tida, Iiraglutida ou aqueles que foram descritos em W098/08871 ouW02005027978 de Novo Nordisk A/S, em W001/04156 de Zealand ou emWOOO/34331 de Beaufour-lpsen, Acetato de Pranlintida (Symlin; AmylinPharmaceuticals), e ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes.
Os ingredientes ativos incluem preferivelmentesulfoniluréias,biguanidinas,meglitinidas,oxadiazolidindionas,tiazolidindionas,inibidores de glicosidase,
inibidores de glicogênio fosforilase,antagonistas de glucagon,ativadores de glicocinase,inibidores de frutose-1,6-bisfosfatasemoduladores de transportador de glicose 4 (GLUT4),
inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT)1
Agonistas de GLP-1, abridores do canal de potássio tal como,por exemplo, aqueles que foram descritos em WO 97/26265 e WO 99/03861de Novo Nordisk A/S,inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV),sensibilizadores de insulina,
inibidores de enzimas do fígado envolvidas na gliconeogênese e/ou glicoge-nólise estimulante(s), ·
moduladores de captação de glicose, de transporte de glicose e de reabsor-ção de glicose,
inibidores de 11 β-HSDI,
inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B),
moduladores do transportador de glicose dependente de sódio 1 ou 2 (S-GLT1, SGLT2),
compostos que alteram o metabolismo de Iiptdio tais como ingredientes ati-vos antiiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipidêmicos,compostos que reduzem a entrada de alimento,compostos que aumentam a termogênese,moduladores de RXR e PPAR e
ingredientes ativos que agem no canal de potássio dependente de ATP dascélulas beta.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de HMGCoA re-ductase tal como sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvas-tatina, cerivastatina, rosuvastatina ou L-659699.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de absorção decolesterol tal como, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (fosfato de ascorbila de campesterol/ sitostanol; Forbes Medi-Tech,W02005042692), MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497) ou com com-postos como descrito em W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.), W02005062824 (Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061452(AstraZeneca AB).
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista PPAR gama talcomo, por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483ou CS-011 (rivoglitazona).
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista PPAR alfa talcomo, por exemplo, GW9578, GW 590735, K-111, LY-674, KRP-101 ouDRF-10945.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista PPAR alfa/gamamisto tal como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030 ou como descrito em WOOO/64888,WOOO/64876, W003/020269, W02004075891, W02004076402,W02004075815, W02004076447, W02004076428, W02004076401,W02004076426, W02004076427, W02006018118, W02006018115, eW02006018116 ou em J.P. Berger e outros, TRENDS in PharmacologicalSciences 28(5), 244 - 251, 2005.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista PPAR delta talcomo, por exemplo, GW 501516 ou como descrito em W02005097762,W02005097786, W02005097763, e W02006029699.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com metaglidaseno ou com MBX-2044 ou ou-tros agonistas/antagonistas PPAR gama parcial.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um fibrato tal como, por e-xemplo, fenofibrato, clofibrato ou bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de MTP tal como,por exemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos emW02005085226.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de CETP tal como,por exemplo, torcetrapibe ou JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de absorção de1 ácido biliar (veja, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ouWOOO/61568), tal como, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles como descritoem DE 10 2005 033099,1 e DE 10 2005 033100,9.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um adsorvente de ácido biliarpolimérico tal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um indutor do receptor de LDL(veja US 6.342.512), tal como, por exemplo, HMRn71, HMR1586 ou aquelescomo descrito em W02005097738.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com Omacor® (ácidos graxos de omega-3; etilésteres altamente concentrados de ácido eicosapentaenóico e de ácido do-cosaexaenóico).
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ACAT tal como,por exemplo, avasimiba.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um antioxidante tal como, porexemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ouselênio.
Em üma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com uma vitamina tal como, porexemplo, vitamina B6 ou vitamina B12.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um modulador de lipoproteínalipase tal como, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ATP citrato lia-se tal como, por exemplo, SB 204990.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de esqualeno sin-tetase tal como, por exemplo, BMS-188494 ou como descrito emW02005077907.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um antagonista de lipoproteínatal como, por exemplo, gencabeno (CI-1027).
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista do receptorHM74A tal como, por exemplo, ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor de Iipase tal como,por exemplo, orlistato ou cetilistato (ATL-962).
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com insulina.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma sulfoniluréia tal como, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um biguanital como, por exemplo, met-formina.
Em outra modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um meglitinida tal como, por exemplo,repaglinida ou nateglinida.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com ums tiazolidinadiona tal como, por exem-plo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostosdescritos em WO 97/41097 de Dr. Reddy1S Research Foundation, em parti-cular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de α-glicosidase tal como, porexemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um ingrediente ativo que age no canal depotássio dependente de ATP das células beta, tal como, por exemplo, tolbu-tamida, glibenclamida,· glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com mais que um dos compostos acima men-cionados, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina,uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sul-foniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e Iovastati-na, etc.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com substâncias que influenciam produção deglicose hepática, tal como, por exemplo, um inibidor de glicogênio fosforila-se, tal como, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles como descri-to em W02003084922, W02004007455, W02005073229-31 ouW02005067932.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas do receptor de glucagon talcomo, por exemplo, UNS 770077, NNC-25 - 2504 ou como descrito emW02004100875 ou W02005065680.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com ativadores de glicocinase, tal como, porexemplo, RO-4389620, LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110,GKA-50 ou tal como descrito em W02004072031, W02004072066, WO05103021, WO 06016178, WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478,WO 00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO02008209, WO 02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO03095438, US 04067939, WO 04052869, EP 1532980, WO 03055482, WO04002481, WO 05049019, WO 05066145, WO 05123132, WO 03080585,W003097824, WO 04081001, WO 05063738, WO 05090332, WO04063194, WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774,WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de gliconeogênese, tal como,por exemplo, FR-225654.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase(FBPase), tal como, por exemplo, CS-917.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores de transportador de glicose4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de glutamina-frutose-6-fosfatoamidotransferase (GFAT), como é descrito, por exemplo, emW02004101528.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de dipeptidilpeptidase IV (PPP-IV), tal como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431),saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619,TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW 825964X ou como é descrito emW02003074500, W02003106456, W0200450658, W02005058901,W02005012312, W02005012308, PCT/EP2005/007821,PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004,PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874,2 ou DE 10 2005 012873,4.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de 11-beta-hidroxiesteróidedesidrogenase 1 (113-HSD1), tal como, por exemplo, BVT-2733 ou aquelescomo é descrito, por exemplo, em W0200190090-94, W0200343999,W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779,W02004113310, W02004103980, W02004112784, WO 2003065983,W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410,W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744,W02004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71,W02004089896, W02005016877 ou W02005097759.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de proteína tirosina fosfatase1B (PTP1B), como são descritos, por exemplo, em W0200119830-31,W0200117516, W02004506446, W02005012295, PCT/EP2005/005311,PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ ou DE 10 2004060542,4.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do transportador de glicosedependente de sódio 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2), tais como, por exemplo, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 e SAR 7226 ou como são descritos, porexemplo, em W02004007517, WQ200452903, WQ200452902,W02005121161, PCT/EP2005/005959, W02005085237, JP2004359630 oupor A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patentes (2005) 15(11), 1531-1540.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores de GPR40.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de lipase sensível ao hormônio(HSL) como descrito, por exemplo, em W001/17981, W001/66531,W02004035550, W02005073199 ou W003/051842.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase(ACC), tal como, por exemplo, aqueles como descrito em W0199946262,W0200372197, W02003072197 ou W02005044814.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de carboxicinase de fosfoe-nolpiruvato (PEPCK), tal como, por exemplo, aqueles como descrito emW02004074288.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase 3beta (GSK-3 beta), como descrito por exemplo, em US2005222220,W02005085230, W02005111018, PCT/EP2005/005346, W02003078403,W02004022544, W02003106410, W02005058908, US2005038023,W02005009997, US2005026984, W02005000836, W02004106343,EP1460075, W02004014910, W02003076442, W02005087727 ouW02004046117.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de proteína cinase C beta(PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista do receptor de endotelinaA tal como, por exemplo, avosentano (SPP-301).
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de Ί-capaB cinase" (inibidoresde IKK), como são descrito, por exemplo, em W02001000610,W02001030774, W02004022553 ou W02005097129.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói-de, como aqueles descritos, por exemplo, em W02005090336.
Em uma outra modalidade, pelo menos um compostos da fórmu-la I é administrado em combinação com moduladores de CART (veja "Co-caine-amphetamine-regulated transcript infIuences energy metabolism, anxi-ety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and MetabolicResearch (2001), 33(9), 554-558);
Antagonistas de NPY tais como, por exemplo, cloridrato de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}amida de ácido naftaleno-1-sulfônico (CGP 71683A); peptídeo YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos aná-logos, tal como, por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albuminade soro humano por meio de Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 queconjuga in vivo em albumina de soro) ou aqueles como são descritos emW02005080424;
Antagonistas do receptor de canabinóide 1 (tal como, por exem-plo, rimonabante, SR147778 ou aqueles como são descritos, por exemplo,em EP 0656354, WO 00/15609, W002/076949, W02005080345,W02005080328, W02005080343, W02005075450, W02005080357,W0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107,W02003007887, W02003027069, US6,509,367, W0200132663,W02003086288, W02003087037, W02004048317, W02004058145,W02003084930, W02003084943, W02004058744, W02004013120,W02004029204, W02004035566, W02004058249, W02004058255,W02004058727, W02004069838, US20040214837, US20040214855,US20040214856, W02004096209, W02004096763, W02004096794,W02005000809, W02004099157, US20040266845, W02004110453,W02004108728, W02004000817, W02005000820, US20050009870,W0200500974, W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286,W02005007111, W02005007628, US20050054679, W02005027837,W02005028456, W02005063761-62, W02005061509 ou W02005077897);
Agonists de MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,38,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico; (WO01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764,CHIR-785, PT-141 ou aqueles que são descritos em W02005060985,W02005009950, W02004087159, W02004078717, W02004078716,W02004024720, US20050124652, W02005051391, W02004112793,WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636,US20050130988, US20040167201, W02004005324, W02004037797,W02005042516, W02005040109, W02005030797, US20040224901,W0200501921, W0200509184, W02005000339, EP1460069,W02005047253, W02005047251, EP1538159, W02004072076 OUW02004072077;
Antagonistas do receptor de orexina (por exemplo, cloridrato de1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A) ou aquelescomo são descritos, por exemplo, em W0200196302, W0200185693,W02004085403 ou W02005075458);
Agonistas do receptor de histamina H3 (por exemplo, ABT-834,ABT-239, sal de ácido oxálico de 3-cicloexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (WO 00/63208) ou aqueles comodescrito em W0200064884, W02005082893, FR2870846 W02005037810,Celanire, S., e outro, Drug Discovery Today 2005, 10, 1613 -1627);
Antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585));
Antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina);
Agonistss de urocortina;
Agonistas de β3 (tal como, por exemplo, cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol(WO 01/83451));
Agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócito);
Antagonistas do receptor de MCH (hormônio de concentração demelanina) (tal como, por exemplo, NGD-4715, AMG-076, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou compostos talcomo são descritos em W02003/15769, W02005085200, W02005019240,W02004011438, W02004012648, W02003015769, W02004072025,W02005070898, W02005070925, W02004039780, W02003033476,W02002006245, W02002002744, W02003004027 ou FR2868780);
Agonistas de CCK-A (tal como, por exemplo, sal de ácido trifluo-roacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO0244150) ou SSR-125180);
Inibidores de recaptação de serotonina (por exemplo, dexfenflu-ramina);
Compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos mistos (por e-xemplo, WO 00/71549);
Agonistas do receptor de 5-HT, por exemplo, sal de ácido oxáli-co de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO 01/09111);
Agonistas do receptor 5-HT2C (tal como, por exemplo, APD-356,BVT-933 ou aqueles como são descritos em W0200077010, W020077001-02, W02005019180, W02003064423, W0200242304 ou W02005082859);
Antagonistas do receptor 5-HT6 como são descritos, por exem-plo, em W02005058858;
Agonistas do receptor de bombesina (agonistas BRS-3);
Antagonistas do receptor de galanina;
Hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio de crescimen-to humano ou AOD-9604);
Crescimento de liberação de hormônio de crescimento (6-benzilóxi-1-(2-diisopropil-aminoetilcarbamoil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de butila terciária (WO 01/85695));
Antagonistas do receptor de secretagogo do hormônio de cres-cimento (antagonistas de grelina) tal como, por exemplo, A-778193 ou aque-les como são descritos em W02005030734;
Agonistas tRH (veja, por exemplo, EP O 462 884);Moduladores de proteína de desacoplamento 2 ou 3;
Agonistas de Ieptina (veja, por exemplo, Lee, Daniel W.; Lei-nung, Mattew C.; Rozhavskaia-arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin ago-nists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881);
Agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexina);
Inibidores de lipase/amilase (como aqueles descritos, por exem-plo, em WO 00/40569);
Inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) comodescrito, por exemplo, em US2004/0224997, W02004094618,W0200058491, W02005044250, W02005072740, JP2005206492 ouW02005013907;
Inibidores de ácido graxo sintase (FAS) tais como, por exemplo,C75 ou aqueles como descrito em W02004005277;
Oxintomodulina;
Oleoil-estrona;
ou agonistas do receptor de hormônio da tireóide ta como, porexemplo: KB-2115 ou aqueles como descrito em W020058279,W0200172692, W0200194293, W02003084915, W02004018421 ouW02005092316.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é leptina;veja, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador,Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Phar-macotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é dexanfetaminaou anfetamina.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é fenfluramina oudexfenf Iuram ina.
Em outra modalidade, o outro ingrediente ativo é sibutramina.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é mazindol oufentermina.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com agentes de volume, preferivelmente agen-tes de volume insolúveis (veja, por exemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; eoutro,, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, AD-VANCES IN THERAPY (2001 Set-Out), 18(5), 230-6). Caromax é um produ-to contendo alfarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food IngredientesGmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main. Combinação com Ca-romax® é possível em uma preparação ou por administração separada decompostos da fórmula I e Caromax®. Caromax pode neste contexto damesma forma ser administrado na forma de produtos alimentícios tal como,por exemplo, em produtos de padaria ou barras de cereal.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de PDE (Fosfodiesterase) talcomo, por exemplo, descritos em W02003/077949 ou W02005012485.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de NAR-1 (receptor de Ácidonicotínico) tal como, por exemplo, descrito em W02004094429.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de CB2 (receptor de Canabi-nóide 2) tal como, por exemplo, descrito em US2005/143448.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de H1 (receptor de Histamina1) tal como, por exemplo, descrito em W02005101979.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com Bupropiona, tal como, por exemplo, des-crito em W02006017504.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado, por exemplo, em combinação com antagonistas do receptor deOpiato tal como descrito em W02005107806 ou W02004094429.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado, por exemplo, em combinação com inibidores da Endopeptida-se neutro tal como descrito em W0200202513, W02002/06492, WO2002040008, W02002040022 ou W02002047670.Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I é
administrado em combinação com moduladores de NPY (Neuropeptídeo Y)tal como, por exemplo, descrito em W02002047670.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da proteína de reposição desódio/hidrogênio tal como descrito, por exemplo, em W02003092694.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado, por exemplo, em combinação com moduladores do receptorde glicocorticóide tal como descrito em W02005090336.
Em úma modalidade, pelo menos um composto da fórmula Féadministrado em combinação com agonistas do receptor de nicotina tal co-mo, por exemplo, descrito em W02004094429.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com NRIs (inibidor de re-captação de Norepi-nefrina) tal como, por exemplo, descrito em W02002053140.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com MOA (E-beta-Metoxiacriiato), tal como,por exemplo, segelina ou tal como, por exemplo, descrito emW02002053140.
Em uma modalidade, pelo menos um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um ingrediente ativo antitrombótico talcomo, por exemplo, Clopidrogel.<formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula><formula>formula see original document page 69</formula><formula>formula see original document page 70</formula><formula>formula see original document page 71</formula>
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos que têm efeitos sobre a circulaçãocoronária e o sistema vascular, tal como, por exemplo, inibidores de ACE(por exemplo, ramipril), medicamentos que agem sobre o sistema de angio-tensina-renina, antagonistas de cálcio, beta bloqueadores etc.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos que têm um efeito antiinflamatório.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos que são empregados para terapiade câncer e prevenção de câncer.
Será evidenciado que toda combinação adequada dos compos-tos da invenção com um ou mais dos compostos acima mencionados e op-cionalmente um ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas éconsiderada como incluída na proteção conferida pela presente invenção.
Modelos teste
A compatibilidade dos compostos da invenção como ingredientefarmacêutico ativo pode ser testada por meios de vários modelos teste. Asdescrições são determinadas de tais modelos teste por meio do exemploabaixo.
Influência no receptor de MCH in vitro; determinação de valores de ICsn fun-cionais de antagonistas de MCH1R
A clonagem do cDNA para o receptor de MCH humano, prepa-ração de uma linhagem celular de HEK293 recombinante que expressa oreceptor de MCH humano, e medidas funcionais com a linha celular recom-binante ocorrem em analogia à descrição por Audinot e outro, (J. Biol. Chem.276, 13554 - 13562, 2001). Uma diferença da referência foi, entretanto, ouso do pEAK8 de plasmídeo de EDGE Biosytems (USA) para a construçãodo vetor de expressão. O hospedeiro utilizado para a transfecção foi umalinhagem celular de HEK transformada nomeada "Células Estáveis PEAK"(igualmente de EDGE Biosystems). Medidas funcionais do fluxo de cálciocelular depois da adição do agonista (MCH) na presença do ligando da in-venção ocorrem com a ajuda do mecanismo FLIPR de Molecular Devices(USA), utilizando os protocolos do fabricante do mecanismo. Os compostosda invenção mostram uma inibição significante (>30%) do sinal induzido peloagonista em uma concentração de 100 μΜ, preferivelmente em 10 μΜ, parti-cularmente preferivelmente em 1 μΜ, muito particularmente preferivelmenteem 100nM e extremamente muito particularmente preferivelmente em 10 nM.
Além da atividade funcional é da mesma forma possível deter-minar a afinidade pelo MCH1R de acordo com Audinot e outro, (Br. J. Phar-macol. 2001, 133, 371-378). Compostos preferidos da invenção mostramuma IC5O menor que 1 μΜ, particularmente preferivelmente menor que100 nM, muito particularmente preferivelmente menor que 10nM e extre-mamente muito particularmente preferivelmente menor que 1 nM.
Ingestão de Leite por camundonqos NMRI fêmeas
O efeito anoréxico é testado em camundongos NMRI fêmeas.Depois da retirada do alimento durante 24 horas, a substância teste é admi-nistrada intraperitonealmente ou preferivelmente oralmente por gavagem. Osanimais são alojados isoladamente com acesso livre à água potável e, 30minutos depois da administração do produto, é oferecido leite condensado.O consumo de leite condensado é determinado a cada meia hora durante 7horas, e a condição geral dos animais é observada. O consumo de leite me-dido é comparado com os animais de controle tratados com veículo.
O próprio veículo não tem nenhuma influência sobre a ingestãode alimento. Veículos tolerados preferidos para a administração são, por e-xemplo, hidroxietilcelulose (0,5% em água) ou Solutol HS15 (5% em hidroxi-etilcelulose (0,5% em água)).
Ingestão de alimento e água de ratos Wistar fêmeas
Como alternativa para testar o efeito anoréxico sobre camun-dongos NMRI, é da mesma forma possível analogamente utilizar ratos Wis-tar fêmeas que pesam cerca de 220 - 250 g. Os animais são acostumados aoambiente experimental antes do começo do estudo. Em uma modalidade, osanimais têm acesso livre ao alimento e água até o começo da experiência. Emoutra modalidade, acesso dos animais ao alimento é retirado 24 horas antesda administração. Para a investigação da substância teste, os animais sãoalojados isoladamente com acesso livre ao alimento e água. A ingestão dealimento e ingestão de água são continuamente medidas a cada 30 minutosdurante um período de 22 horas utilizando-se um sistema assistido por com-putador (TSE Drinking & Feeding Monitor). O consumo de alimento e águamedido é comparado com os animais de controle tratados com veículo.
Ganho de peso corporal de camundongos com alimentação padrão e obesosinduzidos por dieta
Para estas investigações, camundongos C57BL6J machos com5 semanas de idade (idade de desmame) são acostumados a uma dieta demanutenção padrão ou a uma dieta rica em gordura e, desse modo, alta-mente energética. Depois de 12 semanas, os camundongos normalmentealimentados, esbeltos alcançaram tipicamente um peso corporal de cercãTdê25 g, e os camundongos alimentados com gordura alcançaram um peso decerca de 35 g. Os animais são alojados isoladamente, e a ingestão de ali-mento e ingestão de água são individualmente determinadas. Há acesso1 livre ao alimento e água durante a experiência. As substâncias teste sãoadministradas oralmente em um veículo e sempre testadas por comparaçãocom o controle de veículo que é incluído em paralelo. O próprio veículo nãotem nenhuma influência na entrada de alimento, e normalmente é hidroxietil-celulose (0,5% em água) ou Solutol HS15 (5% em hidroxietilcelulose (0,5%em água)). Um grupo correspondente de camundongos esbeltos é mantidopara cada grupo de camundongos obesos induzidos por dieta.
O consumo de alimente e consumo de água são determinados acada dia na primeira semana e em seguida uma vez por semana reconside-rando-se o alimento e água oferecidos, respectivamente. O peso corporal émedido a cada dia.
A amostras de sangue são retiradas antes e no final do trata-mento para determinar os parâmetros de soro que fornecem a informação acerca das mudanças no metabolismo intermediário. É adicionalmente possí-vel determinar o teor de gordura corporal no animal vivo por meio de umamedição de impedância (método tOBEC).
Teste de micronúcleo (in vitro)
O objetivo do teste de micronúcleo (in vitro) é examinar se umcomposto teste tem o potencial de eliciar a formação de micronúcleos (frag-mentos de DNA ligado à membrana) em várias linhagens celulares ou cultu-ras primárias, com ou sem ativação metabólica por homogenado de fígadoS9. O sistema teste permite a diferenciação entre o potenciãraãstogênícô eaneugênico de um composto teste por uma rotulagem imunoquímica de ci-netocóros ou manchamento dos fragmentos de ADN pelo método FISH (hi-bridização in situ de fluorescência).
Breve descrição: As células são tratadas em uma placa de mi-crotítulo de 96 cavidades com o composto teste. O tempo de tratamento étipicamente 3 horas com ativação metabólica ou 24 horas sem ativação meta-bólica. Vinte quatro horas depois do final do tratamento, as células são isola-das, fixadas e manchadas. A citotoxicidade do composto teste é avaliada deacordo com o crescimento celular relativo expresso como porcentagem decrescimento ou levando em conta o tempo de duplicação como população deduplicação comparada com o controle negativo. A concentração teste maisalta deve mostrar não menos que 30% de células sobreviventes, ou deve sera concentração a qual um precipitado do composto teste é observado. Deter-minações duplicadas devem ser realizadas como cada concentração teste.Uma descrição detalhada precisa da experiência deve ser constatada emKirsch-Volders e outro, (Mutation Res. 2003, 540,153 -163).
Avaliação: O dano cromossômico estrutural ou numérico é relata-do como o aumento no número de células com micronúcleos em um conjuntode 1000 células em três concentrações teste analisáveis. O teste é considera-do como positivo nos seguintes casos:
a) o aumento no número de células com micronúcleos é signifi-cante por comparação com o controle negativo (solvente ou não tratado) oub) o número de micronúcleos é aumentado em uma extensãobiologicamente pertinente, dependentemente de concentração por compara-ção com o controle negativo.
Urri controle positivo tem que mostrar um efeito estatisticamentesignificante claro por comparação com o controle negativo.
Compostos preferidos da invenção são negativos no teste demicronúcleo.
Teste AMES Il
O objetivo do teste AMES Il é examinar se um composto testetem potencial mutagênico.
Breve descrição: Uma cepa bacteriana mista (cepas misturadas, 6 cepas deSalmonella typhimurium diferentes com em caso uma mutação pontual desentido incorreto no opéron de histidina) e a cepa de Salmonella typhimuri-um TA98 para detectar mutações da fase de leitura é tratada em uma placade microtítulo de 384 cavidades com várias concentrações da substânciateste com ou sem ativação metabólica através da adição de homogenado defígado S9 (descrições precisas da experiência devem ser constatadas naliteratura: P. Gee, D.M. Maron, B.N. Ames; Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1994,91, 11606 e Flückiger-lsler e outro; Mutation Res. 2004, 558, 181 e cit. Iit.).
Composto teste mutagênico causam mutações reversas e dessemodo restabelece a funcionalidade da biossíntese de histidine endógena.Bactérias mutadas são, desse modo, capazes de dividir-se e expandir-se emcolônias bacterianas.
Avaliação: Se há crescimento bacteriano realçado devido às mu-tações das bactérias, em seguida, as enzimas são digeridas no médio decrescimento. Como um resultado, o pH no meio cai e a cor do indicador adi-cionado (bromocresol roxo) muda de violeta pálida para amarelo. O teste éconsiderado como positivo se o número de cavidades em que uma mudançade cor é observada por concentração aumenta significativamente em compa-ração com o controle.
Compostos preferidos da invenção são negativos no teste AMES II.Testes de citotoxicidade
a) Liberação de LDH
O objetivo do teste para liberação de LDH (lactato desidrogena-se) é examinar se um composto danifica a integridade da parede celular epode, desse modo, causar a morte celular.
Breve descrição: A atividade de LDH que entra no sobrenadante de célulado citosol devido ao dano celular é medida por colorimetria. As células sãotratadas com o composto teste. Cinqüenta microlitros do sobrenadante decultura são removidos e misturados com a solução de reação (Mde LDH,.Roche, Mannheim) de acordo com a informação do fabricante. LDH catalisaa conversão de lactato em piruvato. Durante isto, NAD+ é reduzido paraNADH/H+. O último, por sua vez, reduz, sob a influência de diaforase adicio-nada, um sal de tetrazólio amarelo igualmente adicionado à formazana ver-melho.
Avaliação: A formazana é quantificado medindo-se a absorção em 492 nM(por exemplo, com TECAN SPECTRAFIuor Plus).
Compostos preferidos da invenção não mostram nenhum au-mento significante na atividade de LDH em concentrações abaixo de 10 μΜ.Compostos particularmente preferidos não mostram nenhum aumento abai-xo de uma concentração de 50 μΜ. Mesmo outros compostos preferidos nãomostram nenhum aumento abaixo de uma concentração de 250 μΜ.
b) Teor de ATP intracelular
O objetivo do teste é determinar o teor de ATP intracelular total,que é uma medida do nível de energia e, desse modo, a vitalidade de umacélula.
Breve descrição: 100 μί de médio de cultura celular são mistu-rados em uma cavidade de uma placa de microtítulo com 100 \iL do reagen-te CeIITiter-GIo (seguindo as instruções do fabricante: Promega TechnicalBulletim No. 228, CeIITiter-GIo Luminesent Cell Viability Assay). As culturassão agitadas em temperatura ambiente durante 2 minutos e, em seguida,incubadas durante 10 minutos até que o sinal de luminescência estabilizas-se.Avaliação: A luminescência é registrada, intearando-se durante um segundo(por exemplo, com TECAN SPECTRAFIuor Plus).
Compostos preferidos da invenção não mostram nenhuma redu-ção significanté no nível de ATP em concentrações abaixo de 10 μΜ. Com-postos particularmente preferidos não mostram nenhuma redução abaixo deuma concentração de 50 μΜ. Mesmo outros compostos preferidos não mos-tram nenhuma redução abaixo de uma concentração de 250 μΜ.
c) Captação de vermelho neutro
o objetivo do teste é medir a captação do neutro vermelho (NR)nos lisossomas/endossomas e vacúolos de células vivas, que é uma medidaquantitativa do número e vitalidade das células.
Breve descrição: As células são lavadas com 150 μί de uma solução detampão de fosfato pré-aquecida (PBS) e incubadas com 100 μΙ_ do médio deNR a 37°C em uma atmosfera umedecida com 7,5% de dióxido de carbonodurante 3 horas. Depois da incubação, o médio de NR é removido e as célu-las são lavadas com 150 μι. de PBS. A remoção da PBS é seguida por adi-ção de exatamente 150 μΙ_ de uma solução de ácido acético glacial/ etanol.Depois de agitar durante 10 minutos, a tintura é extraída das células paraproduzir uma solução de tintura homogênea. Uma descrição exata do testedeve ser constatada na literatura (E. Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett.1985, 24(2-3), 119-124).
Avaliação: A absorção da solução de tintura é determinada em 540 nM utili-zando-se uma leitora de placa de microtítulo como a diferença da absorçãoda solução de ácido acético glacial/ etanol.
Bloqueio do canal de HERG
O objetivo do teste é determinar a faixa de concentração em queo composto teste bloqueia o canal de hERG cardíaco. O bloqueio do canalde hERG, que é responsável pelo corrente de Ikr no coração humano estáassociado com arritmias potencialmente fatais.
Para expressão do cDNA que codifica o canal de hERG, foi clo-nado no vetor de pCDNA3 (Invitrogen). Oócitos de hamster chinês (CHO,American Type Culture Collection, Rockville, MD) foram transfectados utili-zando-se Iipofectamina (GIBCO/BRL, Grand lsland, NY) com o cDNA dehERG e selecionado utilizando G418 (GIBCO/BRL, Grand lsland, NY;500 pg/mL). Células de CHO com expressão estável do canal de hERG fo-ram cultivadas em um meio HAM F-12 que foi suplementado com 10% desoro bovino nativo, 1X de penicilina/estreptomicina e 500 pg/mL de G418 emuma atmosfera de 95% de ar/5% de dióxido de carbono.
As células selecionadas para a experiência de grampo de em-plastro são semeadas em um suporte de plástico 18-24 horas antes da ex-periência. Correntes do canal de HERG são registradas em temperaturaambiente pela variante de célula inteiro da técnica de grampo de emplastroempregando-se um amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, FosterCity, CA). Os eletrodos (3-6 megaohms de resistência) são preparados apartir de capilares de vidro TW150F (World Precision Instruments, Sarasota,FL) e preenchidos com a solução de pipeta (120 mM de aspartato de potás-sio, 20 mM de KCI, 4 mM de Na2ATP, 5 mM de HEPES, 1 mM de MgCI2;ajustado em pH 7,2 com KOH). As correntes de canal de hERG são induzi-das por um pulso de voltagem positivo (20 mV) seguido por um pulso negati-vo (-40 mV) e são registradas para análise posterior. Logo que a corrente decanal de hERG da célula estimulada com a solução de controle (130 mM deNaCI, 5 mM de KCI, 2,8 mM de NaOAc, 1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES;10 mM de glicose, 1 mM de CaCI2; ajustado em pH 7,4 com NaOH) perma-nece estável, a célula é perfundida com o composto teste dissolvido na solu-ção de controle anterior (por diluição de uma solução de 10 ou 100 mM deDMSO do composto teste de forma que o teor de DMSO não seja maior que0,1 %). A corrente é seguida continuamente até que nenhuma outra mudançaocorra. O mesmo procedimento é repetido com concentrações crescentes docomposto teste. A amplitude máxima da corrente de hERG é medida em pi-coAmperes (pA) para cada concentração e para cada célula. A amplitudemáxima em pA para cada concentração do composto teste é comparadacom aquela da solução de controle pura na mesma célula e calculada comoo % do valor de controle.
Avaliação: O composto teste é testado em várias concentrações em 3-5 cé-lulas de CHO que expressam o canal de hERG. A IC5o é obtida por uso deregressão dos mínimos quadrados não lineares (GraphPAD Software, SanDiego, CA).
Seletividade qéral
Para minimizar o risco de efeitos colaterais não desejados, édesejável manter o efeito não seletivo sobre unidades funcionais biologica-mente importantes (por exemplo, receptores, canais de íon e enzimes; paralistas, veja, por exemplo, Whitebread, S. e outro; Drug Discovery Today2005, 10, 1421-33 e Rolland, C. e outro; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563-6574) por um ingrediente farmacêutico ativo tão pequeno quanto possível.Os testes de seletividade geral testa em um número grande de sistemas tes-te in vitro podem ser realizados por vários serviços especializados (por e-xemplo, Cerep, Panlabs).
Os compostos da invenção da fórmula I exibem, como antago-nistas de MCH1R seletivos, fatores de seletividade de pelo menos 30, prefe-rivelmente de 100, mais preferivelmente de 300 e ainda mais preferivelmentede 1000 em comparação com a afinidade à outras proteínas. Exemplos taisproteínas são subtipos do receptor de serotonina (por exemplo, o receptor 5-HT2a), subtipos de receptor de muscarina (por exemplo, o receptor de M1),subtipos do receptor adrenérgico (por exemplo, AR alfaia), canais de sódioe cálcio (por exemplo, o canal de cálcio tipo L).
Solubilidade em sistemas aquosos
Solubilidade adequada de uma substância em sistemas de sol-vente aquoso é uma condição prévia importante para um efeito farmacológi-co (reproduzível). Solubilidades em sistemas aquosos podem ser determina-das por vários métodos. Exemplos adequados dos métodos de precipitaçãode solução ("solubilidade cinética") e métodos que investigam a dissoluçãode uma amostra sólida até que um equilíbrio seja fixado ("solubilida termodi-nâmica").
a) Solubilidade cinética
Uma solução de DMSO do composto teste (2,5 de mM; 0,5 μΙ_) épipetada em 200 μL de uma solução teste aquosa (por exemplo, soluçãosalina tamponada por fosfato, 10x, 1M, Sigma, ajustada em 10 mM, pH 7,4)em uma placa de microtítulo de 96 cavidades, e a turvação é medida naconcentração teórica resultante para o composto teste de 6,25 μΜ utilizandoum nefelômetro (por exemplo, Nephelostar Galaxy, BMG Labtech). A con-centração do composto teste na solução teste aquosa é, em seguida, eleva-da para 12,5 μΜ adicionando-se outra solução de DMSO (2,5 mM; 0,5 μl), ea medição de turvação é repetida. Outras adições de soluções de DMSO(1 μL, 2,5 mM; 0,5 μL, 10 mM; em seguida 9x 1 μL, 10 mM que resultam emconcentrações teóricas de 25 μΜ, 50 μΜ, 100 μΜ, 150 μΜ, 200 μΜ, 250 μΜ,300 μΜ, 350 μΜ, 400 μΜ, 450 μΜ e 500 μΜ) com medição de turvação nomeio, completam o processo de medição.
Avaliação: Os valores de turvação do nefelômetro são plotadoscontra a concentração teórica do composto teste na solução teste aquosa.Assim que uma turvação significante é detectada (por exemplo, 5 vezes a-cima do valor de controle da solução teste aquosa) em uma concentraçãoteórica, o nível de concentração abaixo disto é relatado ser o limite de solubi-lidade do composto teste na solução teste. Desse modo, a faixa de medidapossível máxima emerge como valores
<6,25 μΜ, 6,25 - 500 μΜ e >500 μΜ.
Compostos preferidos da invenção mostram uma solubilidadecinética no tampão de fosfato (pH 7,4) de pelo menos 12,5 μΜ; mais preferi-velmente de pelo menos 50 μΜ e ainda mais preferivelmente de pelo menos250 μΜ.
b) Solubilidade termodinâmica
A absorção de UV integrada de medições de UV por HPLC dediluições seriais do composto teste em DMSO (500 μΜ, 100 μΜ, 50 μΜ,10 μΜ e 1 μΜ) mostra uma correlação linear com a concentração em umalinha de calibração. O composto teste (500 μg) é agitada juntamente com asolução teste aquosa (250 μL) em um vaso fechado (capacidade: 1,5 mL)durante 16 horas (Eppendorf thermoshaker, 1400 rpm, 25°C, cobrindo paraproteger da luz). A amostra é, em seguida, centrifugada em velocidade rota-cional máximo, e o sobrenadante é filtrado finalmente. Uma amostra do so-brenadante filtrado é analisada diretamente por medições de UV por HPLC(veja acima). Uma outra amostra é analisada depois da diluição (1 parte porvolume de sobrenadante, 39 partes por volume de solução teste).
Avaliação: A concentração do composto teste no sobrenadantenão diluído é calculada a partir das absorções de UV integradas resultantesdas amostras de sobrenadante com base nas linhas de calibração construí-das e relatadas como solubilidade do composto teste na solução teste aquo-sa respectiva.
Exemplos de soluções teste aquosas são água-desionizada outampão de fosfato aquoso com vários valores de pH (por exemplo, pH 1,2;pH 4,0; pH 6,8; pH 7,4; pH 9,0) que podem ser preparados a partir da solu-ção comercial (solução salina tamponada por fosfato, 10x, Sigma) por dilui-ção e ajustamento com ácido fosfórico ou solução de hidróxido de sódio pormétodos padrões.
Compostos preferidos da invenção mostram uma solubilidadeem tampão de fosfato (pH 7,4) de pelo menos 12,5 μΜ; mais preferivelmentede pelo menos 50 μΜ e ainda mais preferivelmente de pelo menos 250 μΜ.
Permeabilidade
O teste para permeabilidade é realizado em células CACO-2/TC7 que foram cultivadas (DMEM/Glutamax l/Gibco com teor de glicosealto, HEPES 25 mM, 1% de NEAA, 10% de FBS, 40 μg/mL de gentamicina;37°C de temperatura circundante; 95% de umidade e 10% de teor de C02)em filtros Becton Dickinson (24 cavidades, não revestidas) durante 21 dias.A permeabilidade é testada em uma concentração de 20 μΜ para o compos-to teste (1% de DMSO em HBSS) com um gradiente de pH (apical: pH 6,5 e0,5% de BSA; basolateral: pH 7,4 e 5% de BSA). A análise ocorre por meiode LCMS/MS. Outras descrições do sistema teste e referências para o pro-cedimento experimental devem ser encontradas em Balimane, P.V.; DrugDiscovery Today 2005, 10(5), 335-343.
Inibicão das enzimas de CYP
A inibição de enzimas de CYP é determinada em enzimas re-combinantes (obtidas de Becton Dickinson) e substratos fluorescentes(BD/Gentest) como recomendado pelo fabricante (veja Websitehttp://www.bdbiosciences.com). Outras descrições do sistema teste e refe-rências para o procedimento experimental devem ser encontradas em Zlo-karnik, G.; Drug DiscoveryToday 2005, 10(21), 1443-1450.
Estabilidade metabólica
A estabilidade metabólica é determinada incubando-se o com-posto teste (5 μΜ) com frações do fígado microssômicas (1 mg/mL de prote-ína com 0,1% em p/v BSA; 1 mM de NADPH, 0,5% de DMSO) a 37°C. Aná-lise em um tempo de incubação de 0 e 20 minutos ocorre por meios deLCMS/MS. Outras descrições do sistema teste e referências para o proce-dimento experimental devem ser encontradas em Plant, N.; Drug DiscoveryToday 2004, 9(7),. 328-336 e Lau, Y.Y. e outro; Pharmaceutical Res. 2002,19(11), 1606-1610.
Exemplos
Os exemplos e métodos de produção dados abaixo são para opropósito de explicar a invenção, porém sem limita-la. O símbolo R em es-quemas seguintes representa as variáveis B-A e R' as variáveis R1, R1',R1", R1 e Q.
Os compostos de acordo com a invenção de Fórmula I podemser produzidos utilizando reações que são em princípio conhecidas. Dessemodo, isoquinolonas, por exemplo, podem ser produzidas de acordo com ométodo descrito por Alvarez, M. e outros, Science of Synthesis 2005, 15,839-906. Uma seqüência de reação nova (Esquema 1) para a produção deisoquinolonas compreende primeiro submeter derivados substituídos de áci-do benzóico a uma orto-metalação e capturar o diânion que forma-se com,por exemplo, iodeto de metila (Método C2). Os ácidos 2-metil-benzóicos,desse modo, obtidos podem ser metalizados mais duas vezes e neste mo-mento o diânion é capturado com, por exemplo, paraformaldeído (MétodoC1). Reação dos ácidos 2-(2-hidroxietil)-benzóicos ou das Iactonas bicíclicasque resultam deles por desidratação intramolecular catalisada por ácido,com cloreto de tionila produz cloreto de 2-(2-cloroetil)-benzoíla como inter-mediário principal (Método B). Estes são ciclizados às isoquinolonas deseja-das por reação com aminas primárias (aromáticas) e, em seguida, adição debases fortes (por exemplo, hidreto de sódio ou terc.-butilato de potássio) àmistura reacional (Método A).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 83</formula>
Alternativamente, isoquinolonas podem ser obtidas de ácidos2-(2-hidroxietil)-benzóicos pelas rotinas mostradas no Esquema 1a. O trata-mento dos ácidos 2-(2-hidroxietil)-benzóicos com ácido produz as isocroma-nonas correspondentes, que podem ser tratadas, por exemplo, com N-bro-mossucinimida (NBS) para realizar a bromação benzílica, e pode, em segui-da, ser reagida à isocromenona correspondente por tratamento com trietila-mina. Abertura catalisada por trimetilalumínio das isocromanonas com ami-nas aromáticas leva às 2-(2-hidroxietil)benzanilidas (Método AG), que porum lado pode ser convertidas em diidroisoquinolonas por transferência dafunção de álcool em um grupo de saída (por exemplo, mesilato) e, em se-guida, tratamento com uma base. Além disso, as 2-(2-hidroxietil)benzanilidaspodem ser oxidadas primeiro com os agentes de oxidação tal como o rea-gente de Dess-Martin e, em seguida, podem ser reagidas em isoquinolonaspor tratamento com ácido (Método AF). Isocromenonas podem ser converti-das da mesma forma diretamente em isoquinolonas por meio de trimetilalu-mínio depois do tratamento com ácido (Método AJ). Além disso, isoquinoli-nonas podem ser convertidas em diidroisoquinolinonas por hidrogenação.
Esquema 1a
<formula>formula see original document page 84</formula>
Em uma outra variante para a síntese de isoquinolonas (Esque-ma 1b), ácidos 2-metil-benzóicos podem ser reagidos com aminas aromáti-cas primeiro em 2-metil-benzanilidas de acordo com um dos muitos métodosde ligação de amida (por exemplo, por meio de cloreto ácido ou mediado porTOTU; Método P). Estes podem ser, em seguida, duplamente desprotona-dos com uma base forte (por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de lítio(LTMP)) e reagidos com reagentes de acilação (por exemplo, N-formilmor-folina ou N-metóxi-N-metil-acetamidas). Em seguida, o tratamento com ácidoproduz as isoquinolonas desejadas (Método Q).Esquema 1b
<formula>formula see original document page 85</formula>
Em outra nova variante para a síntese de isoquinolonas, 3-hidróxi-isocroman-1-ona, que pode ser também na forma de ácidos 2-(2-oxo-etil)-benzóicos pode ser reagido em temperatura elevada com aminas aro-máticas (Esquema 1c; Método AK). 3-Hidróxi-isocroman-T-ona pode ser ob-tida, por exemplo, por oxidação de precursores correspondentes que contêmo esqueleto de indano.
Esquema 1c
1) Pb(OAc)4
2) K2CO3
3) HIO4
As aminas aromáticas substituídas necessárias podem ser obti-das por substituição nucleofílica com aza ciclos (Método E) em flúor-nitrobenzenos adequados e, em seguida, a redução do grupo nitro (MétodosD ou F) (Esquema 2). Neste caso, PG é (da mesma forma um grupo cleava-ble) um grupo que geralmente é não reativo com respeito às condições dosmétodos E, F ou D. Exemplos incluem grupos alquila e carbamatos.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 86</formula>
Como uma variante dos aza ciclos, é da mesma forma possívelrealizar as aminações mediadas por metal de transição nas isoquinolinonassubstituídas por halogênio correspondentes (Esquema 2a, Método R ou R1).
Esquema 2a
<formula>formula see original document page 86</formula>
O grupo N-PG pode ser modificado de várias maneiras pelosmétodos conhecidos (veja, por exemplo, Esquema 3). Alquilação de carba-mato (Método I) seguido por clivagem de carbamato (Método H) pode sermencionada como um exemplo. Compostos obtidos por clivagem de carba-mato com um grupo N-H básico reagem com muitos eletrófilos (por exemplo,vinil sulfone; método G) ou no sentido de uma alquilação redutiva (Método J).Esquema 3
<formula>formula see original document page 87</formula>
Outras opções para ligação de N-substituinte por alquilação sim-ples (Método X) ou por alquilação com epóxidos (Método U) são mostradasno Esquema 3a.
Esquema 3a
<formula>formula see original document page 87</formula>
Ainda outra nova possibilidade é aminação redutiva de um com-posto de azaciclil-carbonila com várias aminas (Esquema 3b; método J1).Misturas enantiômericas que formam-se podem se necessário ser separadaspor cromatografia de fase quiral.
<formula>formula see original document page 88</formula>
Outra possível variante de substituição no esqueleto de diidroi-soquinolinona é, entre outras, a modificação de grupos funcionais (Esquema4). Por exemplo, éter pode ser clivado (Método L) e o grupo OH obtido podeser reagido com vários agentes de alquilação (Método K). Depois da conver-são do grupo OH em um sulfonato de trifluorometano, reações de substitui-ção ordinárias podem ser realizadas por nucleófilos sem (por exemplo, mé-todo N) ou com catalisadores de metal de transição (Métodos M e O).Esquema 4
Método S
<formula>formula see original document page 89</formula>
Alternativamente, de acordo com o esquema 4a, hidróxi-isoquinolinonas podem ser funcionalizadas por reação com eletrófilos Ar-X,que são acessíveis para substituição aromática nucleofílica (Método AB).Eletrófilos tais como epóxidos (Método T) e álcoois, que foram ativados sobcondições de Mitsunobu (Método Y), são igualmente adequados. Sulfonatosde trifluorometano da mesma forma oferecem outras possíveis variantes. Porexemplo, depois de alcoxilação catalisada por paládio e saponificação doéster desse modo obtido, um ácido carboxílico é formado, que pode ser con-vertido, por exemplo, pelo método P às amidas correspondentes. O gruposulfonato de trifluorometano pode da mesma forma ser trocado para aminase amidas sob catálise de metal de transição (Método R).
Esquema 4a
<formula>formula see original document page 90</formula>
Descrições dos métodos gerais utilizados podem ser constata-das, por exemplo, nos seguintes lugares:
Método A, B, C1, C2, D, E no Exemplo 1;
Método F, G e H de acordo com a Tabela 1;
Método I no Exemplo 13;Método J/J1 no Exemplo 15/253;
Método K/K1 no Exemplo 17/253;
Método UL1 no Exemplo 17/270;
Método N no Exemplo 24;
Método M no Exemplo 27;
Método O no Exemplo 37;
Método P no Exemplo 46;
Método Q no Exemplo 66;
Método R/R1 no Exemplo 90/340;
Método S no Exemplo 24;
Método T/T1 no Exemplo 141/274;
Método U1V1WeXde acordo com a Tabela 11;
Método Y de acordo com o Exemplo 212;
Método Z de acordo com o Exemplo 230;
Método AA de acordo com o Exemplo 235;
Método AB de acordo com o Exemplo 237;
Método AC, AD e AE no Exemplo 253;
Método AF e AG no Exemplo 288;
Método AH/AH 1 de acordo com a Tabela 15/no Exemplo 338;
Método Al de acordo com a Tabela 19;
Método AJ no Exemplo 322;
Método AK no Exemplo 357.
Método AL no Exemplo 358.
Explicações gerais
a) Modo de desenhar as fórmulas estruturais
Apenas os átomos de não hidrogênio são representados paraclareza nas fórmulas estruturais dos determinados exemplos.
b) Formas de sal
Muitos dos compostos da invenção são bases e podem formarsais com ácidos apropriadamente fortes. Os compostos podem em particularestar na forma de hidrotrifluoroacetatos depois da purificação por cromato-grafia HPLC empregando-se uma fase móvel que contém ácido trifluoroacé-tico. Estes podem ser convertidos nas bases livres mostradas por tratamentosimples de uma solução dos sais, por exemplo, com solução de carbonatode sódio.
c) Unidades dos dados de caracterização
A unidade dos pesos moleculares indicados é "g/mo'"· Os picosobservados no espectro de massa são declarados como quociente integralda massa de íon molecular molar e da carga do íon molecular (m/z).
Exemplo 1
6-Butóxi-2-[3-cloro-4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de [1-(4-amino-2-clorofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina (98 mg) em THF (3 mL) foi adicionado gota a gota a uma so-lução de cloreto de 4-butóxi-2-(2-cloroetil)benzoíla (100 mg) em THF (4 mL).Hidreto de sódio (55% em óleo; 40 mg) foi adicionado à suspensão resultan-te e aquecido a 60°C durante 3 horas. Uma possibilidade alternativa é damesma forma empregar terc-butóxido de potássio como base em temperatu-ra ambiente. Depois de resfriar, o precipitado foi removido por filtração, e ofiltrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. Oproduto com o peso molecular de 442,01 (C25H32CIN302) foi obtido destemodo; MS (ESI): 442 (M+H+).Método B
Cloreto de 4-butóxi-2-(2-cloroetil)benzoíla
Cloreto de tionila (5 g) foi resfriado a -10°C, e ácido 4-butóxi-2-(2-hidroxietil)benzóico (1,0 g) foi adicionado em porções de forma que atemperatura interna não suba acima de 3°C. Depois de 20 minutos a 0°C, amistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas. Os voláteis foram removi-dos em um evaporador giratório, e o resíduo foi misturado duas vezes comtolueno (20 mL) e re-evaporado. O óleo resultante também foi reagido semoutra purificação.
Método C1
Ácido 4-butóxi-2-(2-hidroxietil)benzóico
Uma solução de ácido 4-butóxi-2-metilbenzóico (2,5 g) em THF(15 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de LDA (recentementepreparada a partir de diisopropilamina (4,86 g) e n-butillítio (32 mL; 1,5 M emhexano)) em THF (50 mL) a 78°C. Depois de 10 minutos, paraformaldeído(1,44g) foi adicionado, e a mistura foi permitida aquecer em temperaturaambiente lentamente. Depois de 4 horas, água (10 mL) foi adicionada, e oscomponentes orgânicos voláteis foram removidos em um evaporador girató-rio. O resíduo foi dividido entre água e dietil éter. A fase aquosa foi misturadacom diclorometano e cuidadosamente acidificada com ácido clorídrico a 0°C.A concentração da fase orgânica proporcionou o produto desejado com opeso molecular de 238,29 (C13H1804); MS (ESI): 239 (M+H+).
Método C2
Ácido 4-butóxi-2-metilbenzóico
Uma mistura de ácido 4-butoxíbenzõico (10 g), Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina (13,2 g) e THF (75 mL), foi resfriada a 90°C, e sec-butillítio (81 mL; 1,4 M em hexano) foi adicionado durante o curso de 30 mi-nutos. Depois de um adicional de 30 minutos, a mistura foi aquecida a 78°C,e uma solução de iodeto de metila (12,8 mL) em THF (10 mL) foi adicionadogota a gota. A solução de reação foi permitida aquecer em temperatura am-biente e a mistura foi hidrolisada com água e extraída com acetato de etila. Afase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia em sílica gel. O produto com o peso molecularde 208,26 (C12H1603) foi obtido deste modo; MS (ESI): 209 (M+H+).
Método D
[1-(4-Amino-2-clorofenil)pirrolidin-3-indimetilamina
Pó de zinco (3,0 g) foi adicionado em porções a uma solução de[1-(2-cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina (1,9 g) em ácido acéticoglacial (50 mL) resfriado a 0°C. Depois que a adição foi concluída, a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida inso-lúveis foram filtrados com sucção. O filtrado foi concentrado em um evapo-rador giratório, e o resíduo foi dividido entre solução de hidróxido de sódio eacetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concen-trada. O produto com o peso molecular de 239,75 (C12H18CIN3) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 240 (M+H+).
Método E
[1-(2-Cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il1dimetilamina
Uma mistura de 2-cloro-1-flúor-4-nitrobenzeno (4,79 g), dimetil-pirrolidin-3-ilamina (2,60 g), carbonato de potássio (3,82 g) e DMF (35 mL),foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foidividida entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi extraída com ácidoclorídrico (2 M), e o extrato foi basificado com solução de hidróxido de sódio(2M). A extração com acetato de etila proporcionou uma fase orgânica quefoi seca e concentrada. O produto com o peso molecular de 269,73(C12H16CIN302) foi obtido deste modo; MS (ESI): 270 (M+H+).
Os compostos exemplares na tabela 1 foram obtidos pelo méto-do A dos cloretos de 2-(2-cloroetil)benzoíla apropriados e das anilinas apro-priadas.<table>table see original document page 95</column></row><table>
Cloreto de 4-metóxi-2-(2-cloroetil)benzoíla
Ácido 4-metóxi-2-metilbenzóico foi reagido primeiramente com paraformalde-ído pelo método C, e o produto foi em seguida reagido com cloreto de tionilapelo método B.cloreto de 4-metil-2-(2-cloroetil)benzoíla foi obtido analogamente.
Método F
[1-(4-Aminofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina
Uma suspensão de dimetil[1-(4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]amina(5,0 g) e hidróxido de paládio(ll) (20% em carbono; 0,9 g) em etanol(150 mL), foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogênio (pres-são atmosférica) durante 3 horas. O catalisador foi em seguida removido porfiltração e o filtrado foi concentrado. O produto com o peso molecular de205,31 (C12H19N3) foi obtido deste modo; MS (ESI): 206 (M+H+). Dimetil[1-(4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]amina foi obtido pelo método E a partir de 1 flúor-4-nitrobenzeno e dimetilpirrolidin-3-ilamina.
As seguintes anilinas foram analogamente preparadas pelo método F:
[1-(4-amino-3-mètilfenil)pirrolidin-3-il]dimetilarnina;
4-((3aS*,6aS *)-5-metilexaidropirrol[3,4-b]pirrol-1-il)fenilamina;
4-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)fenilamina;
[1-(4-amino-2-fluorofenÍI)pirrolidin-3-il]dimetilamina;
4-(7-metil-2,7-diazaespiro[4.4]non-2-il)fenilamina;
3-cloro-4-(7-metil-2,7-diazaespiro[4.4]non-2-il)fenilamina (a redução pelo mé-todo F com paládio (10% em carbono) ocorreu em acetato de etila com aadição de brometo de zinco (10 % em mol).
[(R)-1-(4-Aminofenil)pirrolidin-3-il]-(2-metanossulfoniletil)metilamina[(R)-1-(2-Cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]-(2-metanossulfoniletil)metilamina foidesclorado e o grupo nitro foi reduzido para amina sob as condições do mé-todo F. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa. O produto com opeso molecular de 297,42 (C14H23N302S) foi obtido deste modo; MS (ESI):298 (M+H+). Uma vez que a reação de desalogenação foi incompleta, [(R)-1-(4-amino-2-cloro fenil)pirrolidin-3-il]-(2-metanossulfoniletil)metilamina foi damesma forma isolado. O produto com o peso molecular de 331,87(C14H22CIN302S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 332 (M+H+).
Método G
[(R)-1-(2-Cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-in-(2-metanossulfoniletil)metilamina
Uma mistura de [(R)-1-(2-cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]metilamina (384 mg), metanossulfonileteno (318 mg) e metanol (5 mL) foiagitado em temperatura ambiente durante 12 horas. Os voláteis foram eva-porados e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O produto com opeso molecular de 361,85 (C14H20CIN304S) foi obtido deste modo; MS(ESI): 362 (M+H+).
Método H
[(R)-1-(2-Cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-inmetilamina
Uma solução de terc-butil éster de ácido [(R)-1-(2-cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]metilcarbâmico (560 mg) em diclorometano (2 mL) foimisturada com ácido trifluoroacético (2 mL; alternativamente uma solução deHCI em dioxano ou propanol-2 pode ser utilizada) e agitada em temperaturaambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi dividida entre diclorometa-no e solução de carbonato de sódio. A fase orgânica foi seca e concentrada.O produto com o peso molecular de 255,71 (C11H14CIN302) foi obtido des-te modo; MS (ESI): 256 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido [(R)-1-(2-cloro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]metilcarbâmico foi obtido a partir de 2-cloro-1-flúor-4-nitrobenzeno e terc-butil éster de ácido metil-(R)-pirrolidin-3-ilcarbâmico pelo método E.
Exemplo 13
6-Butóxi-2-í3-flúor-4-((R)-3-metilaminopirrolidin-1-il)fenil1-3.4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 97</formula>
O carbamato foi clivado empregando-se cloreto de hidrogênio(6N em isopropanol) para produzir terc-butil éster de ácido {(R)-1-[4-(6-butóxi-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-fluorofenil]pirrolidin-3-iljmetilcarbâmico. O produto com o peso molecular de 411,52(C24H30FN302) foi obtido a partir deste modo; MS (ESI): 412 (M+H+).terc-Butil éster de ácido {(R)-1-[4-(6-butóxi-1 -oxo-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2-fluorofenil]pirrolidin-3-il}metilcarbâmico
Cloreto de 4-butóxi-2-(2-cloroetil)benzoíla foi reagido pelo méto-do A com terc-butil éster de ácido [(R)-1-(4-amino-2-fluorofenil)pirrolidin-3-il]metilcarbâmico. O produto com o peso molecular de 511,64(C29H38FN304) foi obtido a partir deste modo; MS (ESI): 512 (M+H+).terc-Butil éster de ácido [(R)-1-(4-amino-2-fluorofenil)pirrolidin-3-il]metilcarbâmico
terc-Butil éster de ácido [(R)-1-(2-flúor-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]metilcarbâmico foi hidrogenado sob as condições do método F. O produtocom o peso molecular de 309,39 (C16H24FN302) foi obtido a partir destemodo; MS (ESI): 310 (M+H+).
Método I
terc-Butil éster de ácido f(R)-1-(2-flúor-4-nitrofenil)pirrolidin-3-illmetilcarbâmico
Hidreto de sódio (0,6 g) foi adicionado em porções a uma solu-ção de terc-butil éster de ácido [(R)-1-(2-flúor-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]carbâmico (4,09 g) em DMF (10 mL). Depois que a evolüçãõ~de gás ces-sou, iodometano (2,37 mL) foi adicionado gota a gota. Depois de 12 horas, amistura é dividida entre água e acetato de etila/hexano (1:1), e a fase orgâ-nica é seca e concentrada. O produto com o peso molecular de 339,37(C16H22FN304) foi obtido a partir deste modo; MS (ESI): 340(M+H+).
terc-Butil éster de ácido [(R)-1-(2-flúor-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]carbâmico foi obtido pelo método E a partir de 1,2-diflúor-4-nitrobenzeno eterc-butil éster de ácido (R)-pirrolidin-3-ilcarbâmico.
Exemplo 14
6-Butóxi-2-(3-flúor-4-((R)-3-r(2-metanossulfoniletil)metilamino1pirrolidin-1-il)fenil)-3.4-diidro-2H-isoauinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 98</formula>
6-Butóxi-2-[3-flúor-4-((R)-3-metilaminopirrolidin-1-il)fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com metanossulfonileteno pelo méto-do G. O produto com o peso molecular de 517,67 (C27H36FN304S) foi obti-do a partir deste modo; MS (ESI): 518 (M+H+).
Exemplo 15
6-Butóxi-2-r4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-flüorofenin-3^-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 99</formula>
Método J
Ν,Ν-Diisopropiletilamina (11,5 mg), ácido acético (5,3 mg), for-maldeído (37% em água; 7,2 mg) e cianoboroidreto de sódio (5,6 mg; mate-rial ligado ao polímero pode ser empregado da mesma forma como uma al-ternativa) foram sucessivamente adicionados a uma solução de um 6-butóxi-2-[3-flúor-4-((R)-3-metilaminopirrolidin-1-il)fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (cloridrato; 40 mg) em THF (2 ml_). Depois de 12 horas, os voláteis fo-ram removidos e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O produtocom o peso molecular de 425,55 (C25H32FN302) foi obtido a partir destemodo; MS (ESI): 426 (M+H+).
Exemplo 16
6-Butóxi-2-{3-flúor-4-í(R)-3-(isopropilmetilamino)pirrolidin-1-infenill-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona .
<formula>formula see original document page 99</formula>
6-Butóxi-2-[3-flúor-4-((R)-3-metilaminopirrolidin-1-il)fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (cloridrato) foi redutivamente alquilado com ace-tona pelo método J. O produto com o peso molecular de 453,61(C27H36FN302) foi obtido a partir deste modo; MS (ESI): 454 (M+H+).Exemplo 17
6-Ciclopropilmetóxi-2-f4-((R)-3-dimetilaminodiidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 100</formula>
Método K
Uma solução de 2-[4-((R)-3-dimétnaminopirrolidinfluorofenil]-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (50 mg) em NMP (1,5mL) foi misturada com carbonato de césio (44 mg) e brometo de ciclopropil-metila (18,3 mg), e aquecida a 60°C durante 5 horas. A mistura reacional foifiltrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O pro-duto com o peso molecular de 423,54 (C25H30FN302) foi obtido a partirdeste modo; MS (ESI): 424 (M+H+).
Métõdõ L
2-[4-((R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenin-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
Uma mistura de 2-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-6-metóxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (9,3 g) e brometo de hi-drogênio (48% resistência em água; 140 mL) foi aquecida a 100°C durante12 horas. A solução de reação resfriada foi ajustada em pH 10 com soluçãode hidróxido de sódio (4N). O precipitado foi filtrado com sucção, lavado comágua até neutro e seco. O produto com o peso molecular de 369,44(C21H24FN302) foi obtido a partir deste modo; MS (ESI): 370 (M+H+).2-[4-((R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-6-metóxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
Cloreto de 2-(2-cloroetil)-4-metoxibenzoíla foi reagido com [(R)-1-(4-amino-2-fluorofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina pelo método A. O produtocom o peso molecular de 383,47 (C22H26FN302) foi obtido a partir destemodo; MS (ESI): 384 (M+H+).[(R)-1-(4-Amino-2-fluorofenil)pirrolidin-3-indimetilamina
[(R)-1-(2-Flúor-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina foi hidroge-nado pelo método F. O produto com o peso molecular de 223,30(C12H18FN3) foi obtido a partir deste modo; MS (ESI): 224 (M+H+).
[(R)-1-(2-Flúor-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina
2-Diflúor-4-nitrobenzeno foi reagido com dimetil-(R)-pirrolidin-3-ilamina pelo método E. O produto com o peso molecular de 253,28(C12H16FN302) foi obtido a partir deste modo; MS (ESI): 254 (M+H+).1,2-[4-((R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-6-hidróxi-3,4-diisoquinolin-1-ona foi reagido com o haletos de alquila apropriados pelo mé-todo K, e os compostos exemplares foram obtidos na tabela 2.
Tabela 2.
<table>table see original document page 101</column></row><table>Exemplo 24
2-[4-((R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil-6-(4-metilpiperidin-1-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 102</formula>
Método N
Uma mistura de éster de 2-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ila de ácido trifluorometanos-sulfônico (75 mg) e 4 metilpiperidina (0,7 mL) foi aquecida a 100°C durante 4horas. Os voláteis foram evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC pre-parativa. O produto com o peso molecular de 450,60 (C27H35FN40) foi ob-tido a partir deste modo; MS (ESI): 451 (M+H+).
Método S
Éster de 2-f4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)-3-fluorofenil1-1 -oxo-1,2.3.4-tetraidroisQquinolin-6-iladeácidotriflüorometanossulfônico
Anidrido trifluorometanossulfônico (2,06 g) foi adicionado a umasolução de 2-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (1,5 g) e piridina (0,64 g) em diclorometano(40 mL) a 0°C. Depois de 30 minutos, a mistura foi dividida entre água e di-clorometano, e a fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concen-trada. O produto com o peso molecular de 501,50 (C22H23F4N304S) foiobtido deste modo; MS (ESI): 502 (M+H+).
Exemplo 25
2-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenill-6-(4-metoxipiperidin-1-il)-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 102</formula>
Éster de 2-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)-3-fluorofenil]-1 -οχο-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ila de ácido trifluorometanossulfônico foireagido com 4-metoxipiperidina pelo método Ν. O produto com o peso mole-cular de 466,60 (C27H35FN402) foi obtido deste modo; MS (ESI): 467(M+H+).
Exemplo 26
2-í4-((R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluo2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 103</formula>
Éster de 2-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)-3-fluorofenil]-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ila de ácido trifluorometanossulfônico foireagido com piperidina pelo método Ν. O produto com o peso molecular de436,58 (C26H33FN40) foi obtido deste modo; MS (ESI): 437 (M+H+).
Exemplo 27
6-Ciclopropiletinil-2-f4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenin-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 103</formula>
Método M
Etinilciclopropano (10,5 mg), trifenilfosfina (8,4 mg), carbonatode césio (104 mg), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (5,6 mg) e iodetode cobre(l) (6,1 mg) foram sucessivamente adicionados a uma solução deéster de 2-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ila de ácido trifluorometanossulfônico (80 mg) em NMP(2 mL). A mistura foi aquecida a 85°C durante 4 horas. A solução de reaçãofoi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O produtocom o peso molecular de 417,53 (C26H28FN30) foi obtido deste modo; MS(ESI): 418 (M+H+).Reação de éster de 2-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ila de ácido trifluorometanos-sulfônico com as alquinas apropriadas pelo método M resultou nos compos-tos exemplares na tabela 3.
Tabela 3.
<table>table see original document page 104</column></row><table>Exemplo 37
6-(4-Clorofenil)-2-r4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil1-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 105</formula>
Método O
Ácido 4-clorofenilborônico (18,7 mg), carbonato de césio (39 mg)em água/etanol (0,5 mL/0,5 mL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (13,8 mg)foram adicionados sucessivamente a uma solução de éster de 2-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)-3-fluorofenil]-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ila de ácido trifluorometanossulfônico (60 mg) em tolueno (2 mL). A misturafoi aquecida em refluxo durante duas horas. Depois de resfriar, a fase orgâ-nica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prepara-tiva. O produto com o peso molecular de 463,99 (Q27H27CIFN30) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 464 (M+H+).
Exemplo 38
2-f4-((R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil1-6-(4-fluorofenil)-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 105</formula>
Éster de 2-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ila de ácido trifluorometanossulfônico foireagido com ácido 4-fluorofenilborônico pelo método O. O produto com opeso molecular de 447,53 (C27H27F2N30) foi obtido deste modo; MS (ESI):448 (M+H+).Exemplo 39
2-(4-[3-(4-Acetilpiperazin-1-il)pirrolidin-1-il1fenil)-6-butóxi-3,4-disoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 106</formula>
6-Butóxi-2-[4-(3-oxopirrolidin-1-il)fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona foi reagido com 1 piperazin-1 -iletanona pelo método J. O produto como peso molecular de 490,65 (C29H38N403) foi obtido deste modo; MS (E-Sl): 491 (M+H+),
6-Butóxi-244-(3-oxopirrolidin-1-il)fenil1-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
Uma mistura de 6-butóxi-2-[4-(1,4-dioxa-7-azaespiro[4.4]non-7-il)fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona (1,40 g), ácido p-toluenossulfônico (57mg) e acetona (40 mL) foi fervida sob refluxo durante 12 horas e em seguidaconcentrada. O resíduo foi dividido entre solução de carbonato de sódio eacetato de etila. A fase orgânica foi seca e concentrada. O produto com opeso molecular de 378,48 (C23H26N203) foi obtido deste modo; MS (ESI):379 (M+H+).
6-Butóxi-2-r4-(1,4-dioxa-7-azaespiroí4.41non-7-il)fenill-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
4-(1,4-Dioxa-7-azaespiro[4.4]non-7-il)fenilamina foi reagido comcloreto de 4-butóxi-2-(2-cloroetil)benzoíla pelo método A. O produto com opeso molecular de 438,57 (C26H34N204) foi obtido deste modo; MS (ESI):439 (M+H+).
4-(1.4-Dioxa-7-azaespirof4.41non-7-il)fenilamina
Trimetilclorosilano (9,3 g) foi adicionado lentamente a uma solu-ção de 1-benzil-3-pirrolidinona (5,0 g) em diclorometano (30 mL) e etilenoglicol (2,67 g). Depois de 18 horas, a mistura foi derramada em solução dehidróxido de sódio (1N). A fase orgânica foi separada, seca em sulfato demagnésio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (30 mL), eformato de amônio (5,2 g) e hidróxido de paládio (10% em carbono, 300 mg)foram adicionados. A mistura foi fervida sob refluxo durante 8 horas, filtradae concentrada. O resíduo foi reagido com 4-fluoronitrobenzeno pelo méto-do E. Hidrogenação foi realizada finalmente pelo método F. O produto com opeso molecular de 220,27 (C12H16N202) foi obtido deste modo; MS (ESI):221 (M+H+).
Os exemplos na tabela 4 foram obtidos analogamente a partir de6-butóxi-2-[4-(3-oxopirrolidin-1 -il)fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona e asaminas apropriadas pelo método J.
<table>table see original document page 107</column></row><table>Exemplo 46
Ciclopentilmetilamida de ácido 2-f4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil1-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 108</formula>
Método P
TOTU (49,5 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido 2-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)-3-fluorofenil]-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxílico (60 mg), em N.N-diisopropiletilamina (26 μί) e NMP (1 mL) a0°C. Depois de 10 minutos, ciclopentilmetilamina (15 mg) foi adicionada, e amistura foi agitada durante 4 horas. A mistura reacional foi em seguida divi-dida entre solução de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A fase orgâni-ca foi seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado porHPLC preparativa. O produto com o peso molecular de 478,62(C28H35FN402) foi obtido deste modo; MS (ESI): 479 (M+H+).Ácido 2-f4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)-3-fluorofenil1-1 -oxo-1,2.3.4-tetraidroisoquinolina-6-carboxílico
Uma mistura de metil éster de ácido 2-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)-3-fluorofenil]-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxílico (0,80 g), hidróxido de sódio (78 mg), metanol (20 mL) e água(10 mL) foi fervida sob refluxo durante duas horas e em seguida concentra-da. O produto com o peso molecular de 397,45 (C22H24FN303) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 398 (M+H+).
Metil éster de ácido 2-f4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil1-1-oxo-1,2.3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 108</formula>
Trietilamina (1,0 g) e em seguida Pd(dppf)CI2 (365 mg) foramadicionados a uma mistura de éster de 2-[4-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ila de ácido trifluorometa-nossulfônico (2,5 g), DMF (50 mL) e metanol (25 mL). A mistura foi aquecidaa 50°C em um aütoclave sob uma atmosfera de CO (5 bar) durante 6 horas.A mistura reacional resfriada e descomprimida foi dividida entre água e ace-tato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada. Oresíduo foi purificado por HPLC preparativa. O produto com o peso molecu-lar de 411,48 (C23H26FN303) foi obtido deste modo; MS (ESI): 412(M+H+).Exemplo 47
6-Butóxi-2-r4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil1-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 109</formula>
n-Butillítio (2,6M em tolueno; 0,70 mL) foi adicionado a uma so-lução de N,N-diisopropilamina (184 mg) em THF (30 mL) a -78°C. Depois deminutos, 4-butóxi-N-[4-(3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)-3-fluorofenil]-2-metilbenzamida (0,30 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada a -78°C du-rante 30 minutos e em seguida aquecida a -20°C. DMF (53 mg) foi adiciona-do, e a mistura reacional foi hidrolisada depois de um adicional de 30 minu-tos com ácido clorídrico. A mistura reacional foi dividida entre solução decarbonato de sódio e acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato desódio e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O pro-duto com o peso molecular de 423,54 (C25H30FN302) foi obtido deste mo-do; MS (ESI): 424 (M+H+).
4-Butóxi-N-[4-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-2-metilbenzamida
Ácido 4-butóxi-2-metilbenzóico foi reagido com [1-(4-amino-2-fluorofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina pelo método Ρ. O produto com o pesomolecular de 413,54 (C24H32FN302) foi obtido deste modo; MS (ESI): 414M+H+).Exemplo 48
6-f4-((R)-3-Dimetilaminopirrolidin-1-il)fenil1-2-p-tolil-5,6-diidro-4H-tienor^clpiridin-7-ona
<formula>formula see original document page 110</formula>
Primeiramente, ácido 3-metil-5-p-toliltiofeno-2-carboxílico foi re-agido com paraformaldeído pelo método C1, e em seguida o produto foi tra-tado com cloreto tionila pelo método Β. O cloreto de 3-(2-cloroetil)-5-p-toliltiofeno-2-carbonila resultante foi reagido finalmente com [(R)-1-(4-aminofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina pelo método A. O produto com o pesomolecular de 431,60 (C26H29N30S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 432(M+H+).
Ácido 3-metil-5-p-toliltiofeno-2-carboxílico
Uma solução de 3-metil-5-p-toliltiofeno-2-carbaldeído (2,6 g) em1,4-dioxano (30 ml_) foi misturada com uma solução de diidrogenofosfato desódio (5,77 g) em água, e ácido sulfâmico (1,87 g) foi adicionado. A 10°C,uma solução de clorito de sódio (1,52 g) em água (20 mL) foi adicionado go-ta a gota, de um tal modo que a temperatura não subisse acima de 10°C.Vinte minutos depois que a adição foi concluída, sulfito de sódio (1,98 g) foiadicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A mistura reacional foiacidificada com ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. A fase orgâ-nica foi seca e concentrada. O produto com o peso molecular de 232,30(C13H1202S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 233 (M+H+).
3-Metil-5-p-toliltiofeno-2-carbaldeído
5-Bromo-3-metiltiofeno-2-carbaldeído (Spinelli, D. e outros, J.Chem Soe. Perkin Trans. 2, 1972, (12), 1866-9) foi reagido com ácido 4-metilfenilborônico pelo método J. O produto com o peso molecular de 216,30(C13H120S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 217 (M+H+).Exemplo 49
6-f4-(4-Metil-ri.41diazepan-1-il)fenil1-2-p-tolil-5,6-diidro-4H-tienof^7-ona
<formula>formula see original document page 111</formula>
Cloreto de 3-(2-cloroetil)-5-p-toliltiofeno-2-carbonila foi reagidocom 4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)fenilamina pelo método A. O produto com opeso molecular de 431,60 (C26H29N30S) foi obtido deste modo; MS (ESI):432 (M+H+).
De acordo com o Método N, éster de 2-[4-((R)-3-dimetilàmino-pirrolidin-1 -il)-3-fluorofenil]-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila de ácidotriflúor-metanossulfônico foi reagido com vária aminas. Os compostos apre-sentados na Tabela 5 foram obtidos.Tabela 5.
<table>table see original document page 112</column></row><table>
Os compostos de exemplo na Tabela 6 foram obtidos pelo mé-todo A a partir do cloreto de 2-(2-cloroetil)-benzoíla correspondente e dasanilinas correspondentes.Tabela 6.
<table>table see original document page 113</column></row><table>
As anilinas requeridas foram preparadas de acordo com os Mé-todos EeF por substituição em 4-flúor-nitrobenzenos adequados com asaminas correspondentes seguido por hidrogenação catalítica da função denitro.
Preparação de (RH1,3'lbipirrolidinila
Cloreto de ácido metanossulfônico (24,5 g) foi adicionado gota agota a uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxílico (40 g) e piridina (17 g) em diclorometano (200 ml_) resfriado emum banho de gelo, e o banho de gelo foi removido depois de 15 minutos.Depois de um adicional de 2 horas em temperatura ambiente, a mistura foidistribuída entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com áci-do clorídrico diluído, seca em sulfato de magnésio e concentrada. Pirrolidina20 mL) foi adicionada ao mesilato cru (terc-butil éster de ácido (S)-3-metanossulfonilóxi-pirrolidina-1-carboxílico) e aquecida a 100°C temperaturade banho de óleo. Depois de resfriar, a mistura foi distribuída entre acetatode etila e água. A fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi dissolvido emdiclorometano (150 mL) e um excesso de ácido clorídrico (5 N em 2-propanol) foi adicionado. Depois de 12 horas, os componentes voláteis fo-ram removidos no evaporador giratório. Deste modo, o produto foi obtidocom peso molecular 140,23 (C8H16N2); MS (ESI): 141 (M+H+) como diidro-cloreto.
(S)-[1,3']Bipirrolidinila foi obtida similarmente (como d iid rocio reto)a partir de terc-butil éster de ácido (R)-3-hidróxi-pirrolidina-1 -carboxílico.
Pelo uso de (S)-2-metil-pirrolidina na etapa de reação de substi-tuição, (2S, 3'S)-2-metil-[1,3']bipirroldinila é obtido.Exemplo 66
2-((R)-4-f1.3'1Bipirrolidinil-1 '-il-3-fluorofenil)-6-butóxi-2H-isoauinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 114</formula>
Método Q
n-Butillítio (2,6 M em tolueno; 5,0 mL) foi adicionado, a - 789C, auma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,2 mL) em THF (30 mL). De-pois de 10 minutos, 4-N-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenil)-4-butóxi-2-metil-benzamida (1,8 g) em THF (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agita-da durante 40 minutos a -78°C. N-Formilmorfolina (1,2 g) foi adicionado àsolução vermelho intenso, e depois de um adicional de 30 minutos, a misturareacional foi aquecida em temperatura ambiente e ácido clorídrico (6 N emágua, 10 mL) foi adicionado. Depois de 4 horas, o THF foi removido por des-tilação no evaporador giratório e o resíduo foi distribuído entre solução decarbonato de sódio e acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato desódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel.Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 449,57(C27H32FN302); MS (ESI): 450 (M+H+).
N-((R)-4-ri.3nBipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenil)-4-butóxi-2-metil-benzamida
Ácido 4-butóxi-2-metil-benzóico foi reagido com (R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il-3-fluorofenilamina de acordo com o Método P. Destemodo, o produto foi obtido com peso molecular 439,58 (C26H34FN302); MS(ESI): 440 (M+H+).
Exemplo 67
2-C(R)-4-í1.3'1bipirrolidinil-1 '-il-fenil)-6-butóxi-2H-isoquinolin-1 -ona(R)-4-[1 ^'Ibipirrolidinil-I '-il-3-fenilamina de acordo com o método Ρ. A amidaobtida foi reagida com N-formilmorfolina de acordo com o Método Q. Destemodo, o produto foi obtido com peso molecular 431,58 (C27H33N302); MS
(ESI): 432 (M+H+).
Similarmente, ácido 4-metóxi-2-metil-benzóico foi reagido em 2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1'-il-fenil)-e-metóxi-2H-isoquinolin-l-ona. Deste modo, oproduto foi obtido com peso molecular 389,50 (C24H27N302); MS (ESI):390 (M+H+).
Exemplo 68
2-f4-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-lHlV3-fluorofenin-6-metóxi-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 115</formula>
Primeiramente, ácido 4-metóxi-2-metil-benzóico foi reagido com[(R)-1-(4-amino-2-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-dimetilamina de acordo com ométodo Ρ. A amida obtida foi reagida com N-formilmorfolina de acordo com oPrimeiramente, ácido 4-butóxi-2-metil-benzóico foi reagido comMétodo Q. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 381,45(C22H24FN302); MS (ESI): 382 (M+H+).
Similarmente, utilizando-se (R)-4-[1 ,3']bipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenilamina, o produto 2-((R)-4-[1,3,]bipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenil)-6-metóxi-2H-isoquinolin-1-ona foi obtido (peso molecular 407,49(C24H26FN302); MS (ESI): 408 (M+H+)).
Exemplo 69
2-((R)-4-f1,3']bipirrolidinil-1 '-il-fenil)-6-butóxi-3-metil-2H-isoauinolin-1 -onan-Butillítio (2,6 m em tolueno; 1,2 mL) foi adicionado a -78SC auma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,51 mL) em THF (30 mL). De-pois de 10 minutos, 4-N-((R)-4-[1 ,3']bipirrolidinil-1 '-il-fenil)-4-butóxi-2-metil-benzamida(0,4g)em THF (5nL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 minutos a -78°C. N-Metóxi-N-metilacetamida (207 mg) foi adiciona-do à solução vermelho intenso e depois de um adicional de 30 minutos, amistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente. Depois de 2 horas,o THF foi removido por destilação no evaporador giratório e o resíduo foidistribuído entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfatode sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílicagel e por HPLC preparativa. Deste modo, o produto foi obtido com peso mo-lecular 445,61 (C28H35N302); MS (ESI): 446 (M+H+).
Ácido 2-[4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-3-fluorofenil]-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxílico foi reagido com várias aminas deacordo com o método P. Os produtos são resumidos na Tabela 7.Tabela 7.
<table>table see original document page 117</column></row><table>
Exemplo 76
2-(2-r3-Flúor-4-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-fenil1-1 -oxo-1,2.3.4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-N-metil-acetamida
<formula>formula see original document page 117</formula>
De acordo com o Método K, terc-butil éster de ácido {(R)-1-[2-flúor-4-(6-hidróxi-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenN]^irrolidinmetil-carbâmico foi alquilado com 2-cloro-N-metil-acetamida e o produto foitratado com cloreto de hidrogênio (5 N em 2-propanol), liberando a amina.Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 426,50(C23H27FN403); MS (ESI): 427 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido í(R)-1-f2-flúor-4-(6-hidróxi-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenill-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico
De acordo com o Método L, terc-butil éster de ácido {(R)-1-[2-flúor-4-(6-metóxi-1 -oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico foi tratado com brometo de hidrogênio. O produto cru (5,5 g)foi dissolvido em 1,4-dioxano (50 mL) e água (50 ml_), hidrogenocarbonatode sódio (2,6 g) e por fim Boc20 (3,38 g) foram adicionados. Depois de 3horas, o 1,4-dioxano foi removido no evaporador giratório e o resíduo foi dis-tribuído entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato desódio e concentrada. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular455,53 (C25H30FN304); MS (ESI): 456 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido {(R)-1-[2-flúor-4-(6-metóxi-1-oxo-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico
De acordo com o Método B, cloreto de 2-(2-cloroetil)-4-metóxi-benzoíla foi reagido com terc-butil éster de ácido [(R)-1-(4-amino-2-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico. Deste modo, o produto foi obtidocom peso molecular 469,56 (C26H32FN304);
MS (ESI): 470 (M+H+).
Os produtos apresentados na tabela 8 foram obtidos similarmen-te, por reação de terc-butil éster de ácido {(R)-1-[2-flúor-4-(6-hidróxi-1-oxo-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico ou terc-butil éster de ácido {(R)-1-[2-flúor-4-(6-hidróxi-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico com os agentes de alquilação corres-pondentes (cloreto, brometo ou mesilato) e em seguida clivagem dos carba-matos intermediários.<table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>
O agente de alquilação no Exemplo 77 foi metil éster de ácidobromo-acético. O metil éster foi da mesma forma clivado na etapa de cliva-gem de carbamato.
terc-Butil éster de ácido ((R)-1-[2-flúor-4-(6-hidróxi-1-oxo-1H-isoauinolin-2-il)-fenin-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico
De acordo com o Método P terc butil éster de ácido [(R)-1-(4-amino-2-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico foi reagido com ácido 4-metóxi-2-metilbenzóico e o esqueleto de isoquinolinona foi construído deacordo com o Método Q. Em seguida, o metil éter foi clivado de acordo como Método L. Finalmente, o aminofenol assim obtido foi reagido com Boc20(solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa/1,4-dioxano). Deste modo,o produto foi obtido com peso molecular 453,52 (C25H28FN304); MS (ESI):454 (M+H+).
(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metil éster de ácido metanossulfônico
Cloreto de mesila (12,1 g) foi adicionado a uma mistura de (S)-1-(Tetraidro-furan-2-il)-metanol (10,0 g) e piridina (55 mL) a -15°C com cloretode mesila (12,1 g) e agitada por 1,5 Stunden em temperatura ambiente. Amistura foi derramada em água gelada e extraída com acetato de etila. Afase orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenossulfato de potássio(20%) e com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, secaem sulfato de magnésio e concentrada.
De um modo similar, (R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metil éster de áci-do metanossulfônico foi obtido. Deste modo, o produto foi obtido com pesomolecular 180,05 (C6H1204S); MS (ESI): 181 (M+H+).
Exemplo 90
2-[4-((R)-3-dimètilamino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil-6(2-oxo-pirrolidin-1-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 121</formula>
Método R
Acetato de paládio-ll (0,22 mg), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (5,8 mg) e carbonato de césio (49 mg) foram adi-cionados, sob argônio, a uma mistura de éster de 2-[4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila de ácidotriflúor-metanossulfônico (50 mg), 2-pirrolidona (10,2 mg) e 1,4-dioxano(3 mL), aquecendo durante 5 horas a 100°C. A mistura reacional resfriada foiconcentrada e purificada por HPLC preparativa. Deste modo, o produto foiobtido com peso molecular 436,53 (C25H29FN402); MS (ESI): 437 (M+H+).
Os produtos apresentados na Tabela 9 foram obtidos similar-mente, a partir de éster de 2-[4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila de ácido triflúor-metanossulfônico e as amidas ou aminas correspondentes.Tabela 9.
<table>table see original document page 122</column></row><table>Tabela 9.
<table>table see original document page 123</column></row><table>Tabela 9.
<table>table see original document page 124</column></row><table>
Reação de éster de 2-[4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila de ácido triflúor-metanossulfônico com 1-etil-1,3-diidro-imidazol-2-ona produziu dois produtos(Exemplos 97 e 100).
1-Etil-1,3-diidro-imidazol-2-ona foi obtido de acordo com as ins-truções na literatura (O. Wong e outros, Heterocycles 1987, 26(12), 3153-8).1 -Etil-imidazolidin-2-ona
1-Etil-1,3-diidro-imidazol-2-ona foi hidrogenado de acordo com oMétodo F. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 114,15(C5H10N20); MS (ESI): 115 (M+H+).(S)-Hexaidro-pirroin .2-c1imidazol-3-ona
Uma mistura de C-(S)-1-pirrolidin-2-il-metilamina (512 mg), 1,1'-carbonildiimidazol (0,83 g) e diclorometano (5 mL) foi agitada durante 18 ho-ras e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparati-va. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 126,16(C6H10N20); MS (ESI): 127 (M+H+).5-Metil-oxazolidin-2-ona
1,1'-CarboniIdiimidazoI (21,6 g) foi adicionado em porções a umamistura de 1-amino-2-propanol (10 g) e diclorometano (100 mL). Depois de 2horas, o precipitado resultante foi absorvido e apreendido em THF. A solu-ção tHF foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. A mistura reacional resfri-ada foi distribuída entre acetato de etila e ácido clorídrico (1 Ν). A fase orgâ-nica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada. Deste modo, o produtofoi obtido com peso molecular 101,11 (C4H7N02); MS (ESI): 102 (M+H+).
Os produtos apresentados na Tabela 10 foram obtidos de açordo com o Método M por reação do triflato correspondente com a alquinaterminal correspondente. <table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>
Éster de 2-(4-r(R)-3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1 -il1-3-fluorofenill-1-oxo-1.2-diidro-isoquinolin-6-ila de ácido triflúor-metanossulfônico
De acordo com o Método S1 terc-butil éster de ácido {(R)-1 -[2-flúor-4-(6-hidróxi-1 -oxo-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico foireagido com anidrido DE ácido trifluorometanossulfônico. Deste modo, o produ-to foi obtido com peso molecular 585,58 (C26H27N306); MS (ESI): 586(M+H+).
OS seguintes triflatos foram obtidos similarmente a partir dosfenóis correspondentes:
éster de 2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1,-il-3-fluorofenil)-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolin-6-ila de ácido triflúor-metanossulfônico;
éster de 2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il-3-fluorofenil)-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila de ácido triflúor-metanossulfônico.
2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1,-il-3-fluorofenil)-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
De acordo com o Método L, 2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenil)-6-metóxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com brometode hidrogênio. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 395,48(C23H26FN302); MS (ESI): 396 (M+H+).
2-((R)-4-[1,3,]Bipirrolidinil-1,-il-3-fluorofenil)-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1 -ona foi obtido similarmente a partir de 2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il-3-fluorofenil)-6-metóxi-2H-isoquinolin-1 -ona.(S)-Pent-I-in-3-ol
De acordo com as instruções na literatura (o T. Künstler e ou-tros, Tetrahedron: Assymetry 1993, 4(7), 1645-50), pent-1-in-3-ol racêmicofoi reagido com N-tosil-L-fenilalanina, os ésteres diastereoméricos foram se-parados por cristalização a partir de etanol/hexano, e o éster cristalino opti-camente puro foi saponificado.
Exemplo 141
2-[4-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenin-6-(2-hidróxi-3-metil-butóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 128</formula>
Método T
Uma mistura de 2-[4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (50 mg), 2-isopropil-oxirano (12 mg), 2,3,4,6,7,8,9,10-octaidro-pirimido[1,2-a]azepina (21 mg) etolueno (1 ml_) foi aquecida a 120°C temperatura de banho. Depois de 4 ho-ras, as mesmas quantidades de epóxido e base auxiliar foram adicionadasmais uma vez, aquecendo durante um adicional de 8 horas a 120°C. A mis-tura reacional resfriada foi concentrada e purificada por HPLC preparativa.Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 455,58(C26H34FN303); MS (ESI): 456 (M+H+).
Alternativamente fluoreto de césio em DMF como solvente podeser utilizado da mesma forma como base auxiliar.
Os produtos apresentados na Tabela 11 foram obtidos de açordo com o Método T por reação do fenol correspondente com o epóxido cor-<table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table>
Para preparação dos Exemplos 170 e 173, os aminofenóis pro-tegidos por Boc correspondentes, terc-butil éster de ácido ({(R)-1-[2-flúor-4-(6-hidróxi-1 -oxo-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico ou respectivamente terc-butil éster de ácido {(R)-1-[2-flúor-4-(6-hidróxi-1 -oxo-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico) foramutilizados na reação e finalmente o carbamato foi clivado a partir do produtode alquilação intermediário por tratamento com cloreto de hidrogênio (5 Nem 2-propanol).
1 -Oxa-espiro[2,31hexano
Uma mistura de metileno-ciclobutano (5,0 g) e diclorometano(20 mL) foi resfriada em um banho de gelo e ácido meta-cloroperbenzóico(12,7 g) foi adicionado em porções. Ao término da adição, foi agitada duranteum adicional de 3 horas em temperatura ambiente e o precipitado resultantefoi filtrado. O solvente foi removido por destilação cuidadosa e o resíduotambém foi reagido diretamente.
2-((R)-4-f 1.3'1bipirrolidinil-1 '-il-fenil)-6-hidróxi-2H-isoguinolin-1 -ona
De acordo com o Método L, 2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1'-il-fenil)-6-metóxi-2H-isoquinolin-1-ona foi tratado com brometo de hidrogênio. Destemodo, o produto foi obtido com peso molecular 375,47 (C23H25N302); MS(ESI): 376 (M+H+).6-Hidróxi-244-r(S)-7-(2-hidróxi-2-metil-proDil)-27-diaza-espiror4.41non-2-il1-fenil)-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
Método U
Urria mistura de 2-[(S)-4-(2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-il)-fenil]-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,50 g), oxido de isobutileno (0,10 g),brometo de lítio (0,12 g) e NMP (1 ml_), foi aquecida a 65°C durante 5 horas.A mistura reacional resfriada foi distribuída entre acetato de etila e água. Afase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada. Deste modo,o produto foi obtido com peso molecular 435,57 (C26H33N303); MS (ESI):436 (M+H+)/
2-[(S)-4-(2.7-Diaza-espiro[4.4]non-2-il)-fenil]-6-hidróxi-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
De acordo com o Método L, terc-butil éster de ácido (S)-7-[4-(6-metóxi-1 -oxo-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil]-2,7-diaza-espiro[4.4]nonano-2-carboxílico foi tratado com brometo de hidrogênio. Des-te modo, o produto foi obtido com peso molecular 363,46 (C22H25N302);
MS (ESI): 364 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido (S)-7-f4-(6-metóxi-1-oxo-3.4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil1-2.7-diaza-espiror4.41nonano-2-carboxílico
De acordo com o Método A, cloreto de 2-(2-cloroetil)-4-metóxi-benzoíla foi reagido com terc-butil éster de ácido (S)-7-(4-amino-fenil)-2,7-diaza-espiro[4.4]nonano-2-carboxílico. Deste modo, o produto foi obtido compeso molecular 477,61 (C28H35N304); MS (ESI): 478 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido (S)-7-(4-amino-fenil)-2,7-diaza-espirof4.41nonano-2-carboxílico
terc-Butil éster de ácido (S)-7-(4-nitro-fenil)-2,7-diaza-espiro[4.4]nonano-2-carboxílico foi hidrogenado de acordo com o Método F.Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 317,43(C18H27N302); MS (ESI): 318 (M+H+).terc-Butil éster de ácido (S)-7-(4-Nitro-fenil)-2,7-diaza-espirof4.41nonano-2-carboxílico
Método V
Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (8,83 g) em água(200 mL) foi adicionada a uma mistura agitada de (S)-2-(4-nitro-fenil)-2,7-diaza-espiro[4.4]nonano (13,0 g) e 1,4-dioxano (100 mL), e em seguidaBoc20 (11,5 g) foi adicionado. Depois de 12 horas, acetato de etila foi adi-cionado à mistura reacional e as fases foram separadas. A fase orgânica foilavada com água, seca em sulfato de magnésio e concentrada. Deste modo,o produto foi obtido com peso molecular 347,42 (C18H25N304); MS (ESI):348 (M+H+).
(S)-2-(4-Nitro-fenil)-2.7-diaza-espirof4.41nonano
De acordo com o Método E1 1-flúor-4-nitro-benzeno foi reagidocom (S)-2,7-diaza-espiro[4.4]nonano. Deste modo, o produto foi obtido compeso molecular 247,30 (C13H17N302); MS (ESI): 248 (M+H+).(S)-2,7-Diaza-espiro[4.4]nonano
Método W
(S)-2,7-Diaza-espiro[4.4]nonano-3,8-diona (20,0 g) foi adiciona-do em porções a uma mistura de hidreto de alumínio de lítio (17,2 g) e THF(300 mL). Ao término da adição, foi fervida sob refluxo durante 12 horas. Vis-to que a reação foi incompleta, mais hidreto de alumínio de lítio (8,6 g) foiadicionado, fervendo sob refluxo durante um adicional de 12 horas. A opera-ção foi repetida com hidreto de alumínio de lítio adicional (4,3 g). A misturafoi resfriada a 10°C e água (10 mL), solução de hidróxido de sódio concen-trada (10 mL) e água novamente (10 mL) foi adicionada gota a gota cuida-dosamente. Componentes sólidos foram absorvidos e lavados com dicloro-metano. O filtrado foi concentrado. Deste modo, o produto foi obtido compeso molecular 126,20 (C7H14N2); MS (ESI): 127 (M+H+).
(S)-2,7-Diaza-espiroí4.41nonano-3,8-diona
2,7-Diaza-espiro[4.4]nonano-3,8-diona racêmico (C.G. Overber-ger e outros, J. Org. Chem. 1981, 46, 2757-64 e T.P. Culbertson e outros, J.Med. Chem. 1990, 33, 2270-75) foi separado no enantiômeros por cromato-grafia de fase quiral (Daicel Chiralpak AS20; eluente etanol/metanol 1:1). Aeluição de enantiômero mostrou mais tarde uma rotação específica positiva.Portanto, depois de comparar com a literatura (M. Kajtar e outros, Collect.Czech. Chem. Commun. 1982, 47, 936-49), isto foi nomeado a configuração(R). A eluição de enantiômero foi primeiro portanto (S)-2,7-diaza-espiro[4.4]nonano-3,8-diona.
6-Hidróxi-2-(4-r(S)-7-(2-hidróxi-2-metil-propil)-2,7-diaza-espirof4.41non-2-ill-fenil)-2H-isoquinolin-1 -ona
De acordo com o Método U, 2-[(S)-4-(2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-il)-fenil]-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com 2,2-dimetil-oxirano.Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 433,56(C26H31N303); MS (ESI): 434 (M+H+).
2-r(S)-4-(2.7-Diaza-espiror4.41non-2-il)-fenil1-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona
De acordo com o Método L, terc-butil éster de ácido (S)-7-[4-(6-metóxi-1 -oxo-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil]-2,7-diaza-espiro[4.4]nonano-2-carboxílico foi tratado com brometo de hidrogênio. Deste modo, o produto foiobtido com peso molecular 361,45 (C22H23N302); MS (ESI): 362 (M+H+).terc-Butil éster de ácido (S)-7-[4-(6-metóxi-1 -oxo-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil]-2,7-diaza-espirof4.41nonano-2-carboxílico
De acordo com o Método Q, terc-butil éster de ácido (S)-7-[4-(4-metóxi-2-metil-benzoilamino)-fenil]-2,7-diaza-espiro[4.4]nonano-2-carboxílicofoi reagido com N-formilmorfolina. Deste modo, o produto foi obtido com pe-so molecular 475,59 (C28H33N304); MS (ESI): 476 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido (S)-7-r4-(4-metóxi-2-metil-benzoilamino)-fenin-2,7-diaza-espirof4.41nonano-2-carboxílico
De acordo com o Método P, terc-butil éster de ácido (S)-7-(4-amino-fenil)-2,7-diaza-espiro[4.4]nonano-2-carboxílico foi reagido com ácido4-metóxi-2-metil-benzóico. Deste modo, o produto foi obtido com peso mole-cular 465,60 (C27H35N304); MS (ESI): 466 (M+H+).2-(4-r(S)-7-(3-flúor-propil)-2.7-diaza-espiror4.41non-2-il1-fenil)-6-hidróxi-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
Método X
Uma mistura de 2-[(S)-4-(2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-il)-fenil]-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,20 g), 1-bromo-3-flúor-propano(76 mg), hidrogenocarbonato de sódio (10 mg) e NMP (5 ml_) foi aquecido a50QC durante 15 horas. A mistura reacional foi distribuída entre acetato deetila e água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada.O produto cru foi purificado por HPLC preparativa. Deste modo, o produto foiobtido com peso molecular 423,54 (C25H30FN302); MS (ESI): 424 (M+H+).2-(4-f(S)-7-(3-Flúor-propil)-2,7-diaza-espirof4.41non-2-in-fenil)-6-hidróxi-2H-isoguinolin-1-ona
De acordo com o Método X, 2-[(S)-4-(2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-il)-fenil]-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com 1 -bromo-3-flúor-propano. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 421,52(C25H28FN302); MS (ESI): 422 (M+H+).
Exemplo 178
6-Ciclopropilmetóxi-2-{3-flúor-4-r7-(2-fluoroetil)-2.7-diaza-espiror4.41non-2-il1-fenil)-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 136</formula>
De acordo com o Método X, 6-ciclopropilmetóxi-2-[4-(2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-il)-3-fluorofenil]-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com 1-bromo-2-flúor-etano.
Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 479,57(C28H31F2N302); MS (ESI): 480 (M+H+).
6-Ciclopropilmetóxi-2-[4-(2,7-diaza-espiror4.41non-2-il)-3-fluorofenil1-2H-isoquinolin-1-ona
De acordo com o Método Η, o carbamato foi clivado em terc-butiléster de ácido 7-[4-(6-ciclopropilmetóxi-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-2-fluorofenil]-2,7-diaza-espiro[4.4]nonano-2-carboxílico. Deste modo, o produtofoi obtido com peso molecular 433,53 (C26H28FN302); MS (ESI): 434(M+H+).
terc-Butil éster de ácido 7-[4-(6-ciclopropilmetóxi-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-2-fluorofenill-2,7-diaza-espiro[4.41nonano-2-carboxílico
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 7-[2-flúor-4-(6-hidróxi-1-oxo-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil]-2,7-diaza-espiro[4.4]nonano-2-carboxílico(250 mg), bromometil-ciclopropano (70 mg), carbonato de césio (170 mg) eNMP (5 ml_) foi aquecida durante 4 horas a 60°C. A mistura reacional resfri-ada foi distribuída entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi seca emsulfato de magnésio e concentrada. O produto cru foi purificado por HPLCpreparativa.
Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 533,65(C31H36FN304); MS (ESI): 534 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido 7-[2-flúor-4-(6-hidróxi-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-2,7-diaza-espiro[4.4]nonano-2-carboxílico
De acordo com o Método E, terc-butil éster de ácido 2,7-diaza-espiro[4.4]nonano-2-carboxílico foi reagido com 1,2-diflúor-4-nitro-benzeno.O composto de nitro obtido foi hidrogenado de acordo com o Método F. Aanilina obtida foi reagida com ácido 4-metóxi-2-metil-benzóico de acordocom o método Ρ. A amida obtida foi reagida com N-formilmorfolina de acordocom o Método Q. A isoquinolinona obtida foi tratada com brometo de hidro-gênio de acordo com o Método L. Finalmente, o aminofenol obtido foi reagi-do com Boc20 de acordo com o Método V. Deste modo, o produto foi obtidocom peso molecular 479,56 (C27H30FN304); MS (ESI): 480 (M+H+).Exemplo 179
2-(3-Flúor-4-í7-(2-fluoroetil)-2,7-diaza-espirof4.41non-2-in-fenil)-6-(tetraidrofurano-2-ilmetóxi)-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 138</formula>
De acordo com o Método X, 2-[4-(2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-il)-3-fluorofenil]-6-tetraidrofurano-2-ilmetóxi)-2H-isoquinolin-1-ona foi reagidocom 1 -bromo-2-flúor-etano. Deste modo, o produto foi obtido com peso mo-lecular 509,60 (C29H33F2N303); MS (ESI): 510 (M+H+).
2-f4-(2,7-Diaza-espirof4.41non-2-il)-3-fluorofenin-6-tetraidrofurano-2-ilmetóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona
De acordo com o Método K, terc-butil éster de ácido 7-[2-flúor-4-(6-hidróxi-1-oxo-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil]-2,7-diaza-espiro[4.4]nonano-2-carboxílico foi reagido com 2-bromometil-tetraidrofurano e em seguida o car-bamato foi clivado com cloreto de hidrogênio de acordo com o Método H.Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 463,56(C27H30FN303); MS (ESI): 464 (M+H+).
Exemplo 180
6-Ciclopropilmetóxi-2-{3-flúor-4-[7-(2-hidróxi-2-metil-propil)-2.7-diaza-espirof4.41non-2-in-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 138</formula>
De acordo com o Método U, 6-ciclopropilmetóxi-2-[4-(2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-il)-3-fluorofenil]-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com 2,2-dimetil-oxirano.
Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 505,64(C30H36FN303); MS (ESI): 506 (M+H+).
Exemplo 181
2-(3-Flúor-4-r7-(2-hidróxi-2-metil-propil)-2J-diaza-espirof4.41non-2-il1-fenil)-^(tetraidrofuranò-2-ilmetóxi)-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 139</formula>
De acordo com o Método U, 2-[4-(2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-il)-3-fluorofenil]-6-tetraidrofurano-2-ilmetóxi)-2H-isoquinolin-1-ona foi reagidocom 2,2-dimetil-oxirano. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecu-lar 535,66 (C31H38FN304); MS (ESI): 536 (M+H+).
Os produtos que foram obtidos por reação dos fenóis correspondentes de acordo com o Método K com os agentes de alquilação correspon-dentes (brometo, mesilato) são apresentados na Tabela 12.<table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table>
2-[3-Cloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-^isoquinolin-1-ona
De acordo com o Método L, 2-[3-cloro-4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-6-metóxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi tratado combrometo de hidrogênio. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecu-lar 385,90 (C21H24CIN302); MS (ESI): 386 (M+H+).
2-f4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenin-6-hidróxi-3.4-diidro-2H-^ona
De acordo com o Método A, [1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetilamina foi reagido com cloreto de 2-(2-cloroetil)-4-metóxi-benzoíla. Adiidroisoquinolinona assim obtida foi tratada com brometo de hidrogênio deacordo com o Método L. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecu-lar 351,45 (C21H25N302); MS (ESI): 352 (M+H+).2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il-3-metóxi-fenil)-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1 -onaSob as condições do método F, 6-benzilóxi-2-((R)-4-[1,3]bipirrolidinil-1'-il-3-metóxi-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona foi hidrogenado,com hidrogenólise do grupo benzila. Deste modo, o produto foi obtido compeso molecular 405,50 (C24H27N303); MS (ESI): 406 (M+H+).
6-Benzilóxi-2-((R)-4-í1,3'lbipirrolidinil-1 '-il-3-metóxi-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona
De acordo com o Método Q, 4-benzilóxi-N-((R)-4-[I.S^bipirrolidinil-IMI-S-metóxi-feniO^-metil-benzamida foi reagido com N-formilmorfolina. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 495,63(C31H33N303); MS (ESI): 496 (M+H+).
4-Benzilóxi-N-((RM-í1.31bipirrolidinil-1'-il-3-metóxi-fenil)-2-metil-benzamida
De acordo com o Método P. Ácido 4-benzilóxi-2-metil-benzóicofoi reagido com (R)-4-[1 ,S^biprrrolidinil-I '-il-S-metóxi-fenilamina. Deste modo,o produto foi obtido com peso molecular 485,63 (C30H35N303); MS (ESI):486 (M+H+).
(R)-4-[1.3'lBipirrolidinil-1 '-il-3-metóxi-fenilamina
De acordo com o Método E, 1 -flúor-2-metóxi-4-nitro-benzeno foireagido com (R)-[1,3']bipirrolidinila. O composto de nitro obtido foi hidroge-nado de acordo com o Método F. Deste modo, o produto foi obtido com pesomolecular 261,37 (C15H23N30); MS (ESI): 262 (M+H+).
2-lodometil-3-metil-tetraidrofurano
De acordo com instruções na literatura (R.D. Evans e outros,
Synthesis 1988, 862-8), 3-metil-pent-4-en-1-ol foi reagido com hexafluorofos-fato de bis(colidina)iodo.
Os seguintes iodetos foram obtidos similarmente a partir dos ál-coois insaturados correspondentes:
2-iodometil-3-metil-oxetano;2-iodometil-oxetano;2-iodometil-5-metil-tetraidrofurano.Exemplo 211
2-(3-Flúor-4-F3-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-pirrolidin-1 -ill-fenil)-6-r(S)-1 -(tetraidrofurano-2-il)metóxi1-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 144</formula> De acordo com o Método J1, 2-[3-flúor-4-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-6-[(S)-1 -(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona foireagido com piperidin-4-ol. Deste modo, o produto foi obtido com peso mole-cular 509,63 (C29H36FN304); MS (ESI): 510 (M+H+).
Exemplo 212
2-f4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil1-6-(3-metóxi-butóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 144</formula>
Método Y
Uma mistura trifenilfosfina (polímero; 156 mg), 2-[4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquiona (0,10 g) e THF (7 mL) foi agitada durante 15 minutos. Em seguida, di-terc-butil-azodicarboxilato (0,10 g) em THF (1 mL) foi adicionado, agitandodurante um adicional de 10 minutos. Em seguida, 3-metóxi-butan-1 -ol(35 mg) foi adicionado e agitado durante 12 horas. Foi absorvido do polímeroe o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa.Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 455,58(C26H34FN303); MS (ESI): 456 (M+H+).
Os produtos que foram obtidos de acordo com o Método Y porreação dos fenóis correspondentes com os álcoois correspondentes sãoapresentados na Tabela 13.<table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table>
Exemplo 230
2-[4-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil-6-(3-hidroxi-pentil)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 146</formula>
Método Z
Uma mistura de 2-[4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-6-(3-hidróxi^ent-1-inil)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (20 mg),paládio (10% em carvão; 5 mg) e metanol, foi agitada vigorosamente durante5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (frasco de balão). Foi absorvida docatalisador e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLCpreparativa. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 439,58(C26H34FN302); MS (ESI): 440 (M+H+).
Com tempos de reação mais curtos, o produto apenas parcial-mente hidrogeriado pode ser obtido como produto principal:2-f4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil1-6-(3-hidróxi-pent-1-enin-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 147</formula>
Peso molecular 437,56 (C26H32FN302); MS (ESI): 438 (M+H+).Exemplo 231
2-((R)-4-f1.3'1Bipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenil)-6-((R)-3-hidróxi-butil)-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 147</formula>
2-((R)-4-[1 ,S1JBipirroIidiniI-I '-il-3-fluorofenil)-6-((R)-3-hidróxi-but-1 -inil)-2H-isoquinolin-1-ona foi hidrogenado de acordo com o Método Z. Deste modo, oproduto foi obtido com peso molecular 449,57 (C27H32FN302); MS (ESI):450 (M+H+).
Exemplo 232
2-((R)-4-f 1.3'1Bipirrolidinil-1 '-il-3-fluorofenil)-6-«S)-3-hidróxi-pentil)-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 19</formula> 2-((R)-4-[1,3']Bipirrolidinil-1 '-il-3-fluorofenil)-6-((S)-3-hidróxi-pent-1 -inil)-2H-isoquinolin-1-ona foi hidrogenado de acordo com o Método Z. Deste modo, oproduto foi obtido com peso molecular 463,60 (C28H34FN3Q2); MS (ESI):464 (Μ+Η+).
Exemplo 233
2-((R)-4-í1.3'1BiDirrolidinil-1 '-il-3-fluorofenil)-6-penti[-2H-isoauinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 148</formula>
2-((R)-4-[1,3']Bipirrolidinil-1 '-il-3-fluorofenil)-6-pent-1 -inil-2H-isoquinolin-1 -onafoi hidrogenado de acordo com o Método Z. Deste modo, o produto foi obtidocom peso molecular 447,60 (C28H34FN30); MS (ESI): 448 (M+H+).
Exemplo 234
2-r3-Flúor-4-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-fenil1-6-(2-hidróxi-propóxi)-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 148</formula>
De acordo com o Método K, terc-butil éster de ácido {(R)-1-[2-flúor-4-(6-hidróxi-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico foi reagido com bromoacetona. A cetona obtida (500 mg) foidissolvida em etanol (10 mL) e boroidreto de sódio (37 mg) foi adicionado.
Depois de uma hora, a mistura reacional foi hidrolisada com água e extraídacom acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e con-centrada. O álcool obtido (terc-butil éster de ácido ((R)-1-{2-flúor-4-[6-(2-hidróxi-propóxi)-1 -oxo-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il]-fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico) foi tratado com cloreto de hidrogênio de acordo com o Método V.
Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 413,50(C23H28FN303); MS (ESI): 414 (M+H+).Exemplo 235
2-[3-Flúor-4-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-6-(2-metóxi-propóxi)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 149</formula>
Método AA
Hidreto de sódio (55% em óleo, 20 mg) foi adicionado a umamistura de terc-butil éster de ácido ((R)-1-{2-flúor-4-[6-(2-hidróxi-propóxi)-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il]-fenil}-pirrolidin-3-il)-metil-carbâmico(0,20 g) e NMP (5 ml_). Quando o gás cessou para ser evoluído, iodeto demetila (55 mg) foi adicionado. Depois de 1 hora, a mistura reacional foi dis-tribuída entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato demagnésio e concentrada.
O éter assim obtido foi tratado com cloreto de hidrogênio de a-cordo com o Método V. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecu-lar 427,52 (C24H30FN303); MS (ESI): 428 (M+H+).
Exemplo 236
2-((R)-4-í1.3'1Bipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenil)-6-(2-metóxi-butóxi)-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 149</formula>
De acordo com o Método AA1 2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenil)-6-(2-hidróxi-butóxi)-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com iodetode metila. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 479,60(C28H34FN303); MS (ESI): 480 (M+H+).Exemplo 237
2-((R)-4-í1,3'1Bipirrolidinil-1 '-il-3-fluorofenil)-6-(piridin-2-ilóxn-2H-isoauinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 150</formula>
Método AB
Uma mistura de 2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il-3-fluorofenil)-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona (100 mg), 2-cloropiridina (58 mg), terc-butóxidode potássio (57 mg) e NMP (1 mL), foi aquecida durante 30 minutos a 180°Csubmetendo-se à microondas. A mistura crua resfriada foi purificada por H-PLC preparativa. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular470,55 (C28H27FN402); MS (ESI): 471 (M+H+).
Exemplo 238
2-((R)-4-f1.3'1Bipirrolidinil-1 '-il-3-fluorofenil)-6-aiazol-2-ilóxi)-2H-isoauinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 150</formula>
De acordo com o Método AB, 2-((R)-4-[1,3,]bipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenil)-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com 2-bromotiazol.
Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 476,58(C26H25FN402S); MS (ESI): 477 (M+H+).Exemplo 239
Etil éster de ácido 242-r3-flúor-4-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-fenill-1-oxo-1.2-diidro-isoauinolin-6-ilóxi)-pentanóico
<formula>formula see original document page 151</formula>
De acordo com o Método K, terc-butil éster de ácido {(R)-1 -[2-flúor-4-(6-hidróxi-1 -oxo-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico foi reagido com etil éster de ácido 2-bromo-pentanóico e em se-guida o carbamato no etil éster de ácido 2-(2-{4-[(R)-3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1 -il]-3-fluorofenil}-1 -oxo-1,2-diidro-isoquinolin-6-ilóxi)-pentanóico obtido foi clivado por tratamento com cloreto de hidrogênio deacordo com o Método H. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecu-lar 481,57 (C27H32FN304); MS (ESI): 482 (M+H+).
Exemplo 240
2-[3-Flúor-4-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-fenill-6-(1-hidroximetil-butóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 151</formula>
Boroidreto de lítio (22 mg) foi adicionado a uma mistura de etiléster de ácido 2-(2-{4-[(R)-3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-fluorofenil}-1 -oxo-1,2-diidro-isoquinolin-6-ilóxi)-pentanóico (300 mg) e THF(5 mL). Depois de 12 horas, metanol (1 ml_) foi adicionado e a mistura foidistribuída entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfatode magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia emsílica gel. O carbamato no álcool assim obtido foi clivado por tratamento comcloreto de hidrogênio de acordo com o Método H. Deste modo, o produto foiobtido com peso molecular 439,53 (C25H30FN303); MS (ESI): 440 (M+H+).Exemplo 241
6-Butóxi-2-í4-((R)-3<limetilaminoH3irrol^isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 152</formula> De acordo com o Método R, 2-(4-bromofenil)-6-butóxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina. Destemodo, o produto foi obtido com peso molecular 407,56 (C25H33N302); MS(ESI): 408 (M+H+).
2-(4-Bromo-fenil)-6-butóxi-3.4-diidro-2H-isoauinolin-1-ona
De acordo com o Método A, 4-bromo-fenilamina foi reagida comcloreto de 4-butóxi-2-(2-cloroetil)-benzoíla. Deste modo, o produto foi obtidocom peso molecular 374,28 (C19H20BrN02); MS (ESI): 374 (M+H+).
Exemplo 242
2-(4-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-fenil)-6-butóxi-3.4-diidro-2H-isoauinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 152</formula>
De acordo com o Método J1 6-butóxi-2-[4-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com pirrolidina. Deste modo,o produto foi obtido com peso molecular 433,60 (C27H35N302); MS (ESI):434 (M+H+).
Exemplo 243
2-((R)-4-f1.3'1Bipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenil)-6-((3R*,4R *)-4-hidróxi-tetraidro-piran-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 152</formula>
De acordo com o Método T, 2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenil)-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona, com fluoreto de césio como baseauxiliar, foi reagido com 3,7-dioxa-biciclo[4,1,0]heptano. Deste modo, o pro-duto foi obtido com peso molecular 493,58 (C28H32FN304); MS (ESI): 494(M+H+).
3,7-Dioxa-bicicloí4,1 ,Olheptano
De acordo com instruções na literatura, primeiramente, tetraidro-piran-4-ol foi convertido com cloreto de mesila ao mesilato correspondente efoi em seguida reagido por tratamento com DBU para 3,6-diidro-2H-pirano(M.J. Suto e outros, J. Med. Chem. 1991, 34, 2484-88). Epoxidação comMCPBA produziü 3,7-dioxa-biciclo[4,1,0]heptano (G. Berti e outros, Tetrahe-dron 1974, 30, 4013- 20).
Exemplo 244
2-((R)-4-í1,3'1Bipirrolidinil-1 '-il-3-fluorofenil)-6-((Z)-pent-1 -enil)-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 153</formula>
Uma mistura de 2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenil)-6-pent-1-inil-2H-isoquinolin-1-ona (2,7 g), quinolina (0,4 g), piridina (50 mL) epaládio (5% em carbonato de bário; 100 mg), foi agitada vigorosamente du-rante duas horas sob uma atmosfera de hidrogênio (frasco de balão). Foiabsorvido do catalisador e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificadopor cromatografia em sílica gel. Deste modo, o produto foi obtido com pesomolecular 445,59 (C28H32FN30); MS (ESI): 446 (M+H+).
Exemplo 245
2-((F0-4-n .3'1biDirrolidinil-1 '-il-3-fluorofenil)-6-((1 FT.2S *)-1,2-diidróxi-pentil)-2H-isoauinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 153</formula>Primeiramente, tetróxido de ósmio (solução em terc-butanol, 0,1equiv.) foi adicionado a uma mistura de 2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenil)-6-((Z)-pent-1-enil)-2H-isoquinolin-1-ona (0,10 g) e THF (10 ml_), eem seguida uma solução de N-metil-morfolina-N-óxido (89 mg) em água(1 mL) foi adicionada. Depois de 48 horas, a mistura reacional foi concentra-da e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. Deste modo, o produtofoi obtido com peso molecular 479,60 (C28H34FN303); MS (ESI): 480(M+H+).
Os produtos que foram obtidos por reação de 2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1'-il-3-fluorofenil)-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona com os ál-coois correspondentes são apresentados na Tabela 14.
Tabela 14.
<table>table see original document page 154</column></row><table>Exemplo 253
2-(3-Flúor-443-(3-flúor-propilamino)-pirrolidin-1-il1-fenil)-6-í(S)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi1-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 155</formula>
Método J1
Ácido acético (30,0 mg) e solução de 1M de cianoboroidreto desódio em THF (1 M em THF; 0,5 ml_) foram adicionados a uma mistura de 2-[3-flúor-4-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-6-[(S)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (235,8 mg) e 3-flúor-propilamina (38,6 mg) emmetanol/cloreto de metileno (5 mL/3 mL). A mistura reacional foi agitada du-rante 8 horas em temperatura ambiente. Em seguida, o solvente foi removi-do em vácuo e o resíduo foi apreendido em acetato de etila e água. A fasede acetato de etila foi lavada com água várias vezes, em seguida foi secaem sulfato de sódio e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru foipurificado por HPLC preparativa. Deste modo, o produto foi obtido com pesomolecular 485,25 (C27H33F2N303); MS (ESI): 486 (M+H+).
2-r3-Flúor-4-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil1-6-[(S)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi1-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
Método AD
Uma mistura de 2-[4-(1,4-dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-3-fluorofenil]-6-[(S)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (8,4 g) e ácido p-toluenossulfônico (3,4 g) em acetona/água(80 ml_/40 mL), foi aquecida durante 12 horas a 70°C. Em seguida, a aceto-na foi removida em vácuo e a fase aquosa foi neutralizada com solução dehidrogenocarbonato de sódio e em seguida extraída várias vezes com aceta-to de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódioe o solvente foi removido em vácuo. Deste modo, o produto foi obtido compeso molecular 424,47 (C24H25FN204); MS (ESI): 425 (M+H+). 2-[4-(1,4-Dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-3-fluorofenil]-6-[(S)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
Método K1
Urria mistura de 2-[4-(1,4-dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-3-fluorofenil]-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (6,9 g), (S)-2-metanossulfonilmetil-tetraidrofurano (3,9 g) e carbonato de césio (17,6 g) emDMF (81,6 mL), foi aquecida durante a noite a 75°C. Em seguida, a misturareacional foi diluída com acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavadavárias vezes com água, seca em sulfato de sódio e o solvente foi removidoem vácuo. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 468,53(C26H29FN205); MS (ESI): 469 (M+H+).
2-[4-(1.4-Dioxa-7-aza-espiror4.4]non-7-il)-3-fluorofenil1-6-hidróxi-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
Método AE
Carbonato de potássio (2,5 g) foi adicionado a uma mistura de 2-[4-(1,4-dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-3-fluorofenil]-6-metóxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (7,2 g) e tiofenol (2 g) em NMP (80,2 mL). Pequenas por-ções da mistura reacional foram cada qual aquecidas durante 20 minutos a200°C em um microondas. Em seguida, acetato de etila e água foram adi-cionados à mistura. A fase aquosa foi extraída várias vezes com acetato deetila. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e osolvente foi removido em vácuo. Deste modo, o produto foi obtido com pesomolecular 384,41 (C21H21FN204); MS (ESI): 385 (M+H+).
2-[4-(1.4-Dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-3-fluorofenil]-6-metóxi-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
Método AC
Uma mistura de ácido 2-(2-hidroxietil)-4-metóxi-benzóico (6,1 g)e cloreto de tionila (22,5 mL), foi aquecida durante 4 horas sob refluxo. Emseguida, o cloreto de tionila junto com o tolueno adicionado foram removidosem vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (55,6 mL), e 4-(1,4-dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-3-fluorofenilamina (7,4 g) foi adicionado. A mistura rea-cional foi resfriada a 0°C e potássio-terc-butilato (7,0 g) foi adicionado. Emseguida, a mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambientelentamente, sendo agitada a esta temperatura durante 3 horas. O solventefoi removido em vácuo e o resíduo foi apreendido em acetato de etila/água.A fase de acetato de etila foi lavada com solução de ácido cítrico a 10%, se-ca em sulfato de sódio e em seguida o solvente foi removido em vácuo. Des-te modo, o produto foi obtido com peso molecular 398,43 (C22H23FN204);MS (ESI): 399 (M+H+).
4-(1,4-Dioxa-7-aza-espiroí4.41non-7-il)-3-fluorofenilamina
De acordo com o Método F, 7-(2-flúor-4-nitro-fenil)-1,4-dioxa-7-aza-espiro[4.4]nonano foi reduzido utilizando-se Pd/C. Deste modo, o produ-to foi obtido com peso molecular 238,26 (C12H15FN202); MS (ESI): 239(M+H+).
7-(2-Flúor-4-nitro-fenil)-1,4-dioxa-7-aza-espirof4.41nonano
Método E1
Carbonato de potássio (6,9 g) foi adicionado a uma mistura de3,4-difluoronitrobenzeno (8,0 g) e 1,4-dioxa-7-aza-espiro[4.4]nonano (12,9 g)em acetonitrilo (34,6 mL), e a mistura reacional foi aquecida durante duashoras a 75°C. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura reacional.A fase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila. As fases orgâ-nicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e o solvente foi removi-do em vácuo. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 268,24(C12H13FN204); MS (ESI): 269 (M+H+).
Os compostos na Tabela 15 foram sintetizados similarmente.
Tabela 15.
<table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table>3-Aza-biciclo[3.1 .Olhexano
Método AH
Pd/C (5%) (7,4 mg) foi adicionado a uma solução de 3-benzil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (240 mg) em metanol (20 ml_). A solução foi agitadadurante 6 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio(pressão normal). A mistura reacional foi filtrada em Celite e o solvente foiremovido em vácuo. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular83,07 (C5H9N); MS (ESI): 84 (M+H+).
3-Benzil-3-aza-biciclo[3.1 .Olhexano
Uma solução de iodo (2,27 g) em THF (27,9 mL) foi adicionadagota a gota a 0°C a uma mistura de boroidreto de sódio (818 mg) em THFseco (45 mL) dentro de 40 minutos. A esta temperatura, uma solução de 3-benzil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (750 mg) em THF (11,1 mL) foiem seguida adicionada gota a gota. Em seguida, a mistura reacional foi a-quecida durante 6 horas sob refluxo. A mistura foi resfriada a 0°C, e 3N deHCI foram adicionados cuidadosamente. Em seguida, a solução de reaçãofoi neutralizada com solução de 2N de hidróxido de sódio. A fase aquosa foiextraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combina-das, secas em sulfato de sódio e o solvente foi removido em vácuo. O produ-to cru foi purificado por HPLC preparativa. Deste modo, o produto foi obtidocom peso molecular 173,12 (C12H15N); MS (ESI): 174 (M+H+).
2-Aza-bicicloí3.1 .Olhexano
Método H1
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (960 mg) e 4M de HCI em dioxano(26 mL), foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. Em se-guida, depois de adicionar tolueno previamente, o solvente foi removido emvácuo. O produto cru obtido foi purificado cromatograficamente em sílica gel(gradiente: 90:10:1:1 a 70:30:5:5; cloreto de metileno: metanol: ácido acéti-co: água). Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 83,07(C5H9N); MS (ESI): 84 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido 2-aza-biciclo[3.1 .OIhexano-2-carboxílico
TMEDA (0,11 mL) foi adicionado gota a gota lentamente a -78SCa uma mistura de sec-butillítio (1,4 M; 0,52 mL) e THF (1,8 mL). Em seguida,foi agitada durante um adicional de 30 minutos a -78°C e em seguida umasolução de terc-butil éster de ácido 4-cloro-piperidina-1-carboxílico (160 mg)em um pouco THF, foi adicionada gota a gota lentamente. A mistura reacio-nal foi agitada durante duas horas a -78°C, em seguida foi permitida retornarlentamente para temperatura ambiente. Acetato de etila e água foram adi-cionados à mistura reacional e a fase aquosa foi extraída várias vezes comacetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato desódio e o solvente foi removido em vácuo.
terc-Butil éster de ácido 4-cloro-piperidina-1-carboxílico
Uma mistura de cloridrato de 4-cloro-piperidina (156,1 mg), di-terc-butil-bicarbonato (240 mg), trietilamina (0,1 mL) e quantidades catalíti-cas de DMAP em THF (2 mL), foi aquecida durante 6 horas a 65°C. Em se-guida, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com ácidocítrico a 10%. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foiremovido em vácuo.
Exemplo 270
2-(3-Metóxi-4-í4-(2-metóxi-1 -metil-etil)-f1.4ldiazepan-1 -il1-fenil)-6-r(R)-1 -(tetraidrofurano-2-il)metóxi1-3.4-diidro-2H-isoauinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 161</formula>
6-Hidróxi-2-{3-metóxi-4-[4-(2-metóxi-1 -metil-etil)-[1,4]diazepan-1 -il]-fenil}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona e (R)-2-metanossulfonilmetil-tetraidrofurano foram reagidos de acordo com o Método K1. Deste modo, oproduto foi obtido com peso molecular 523,68 (C30H41N305); MS (ESI):524 (M+H+).
6-Hidróxi-2-(3-metóxi-4-í4-(2-metóxi-1 -metil-etil)-n ,41diazepan-1 -il1-fenil)-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
2-(4-[1,4]Diazepan-1 -il-3-metóxi-fenil)-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona e 1 -metóxi-propan-2-ona foram reagidos de acordo com oMétodo J1. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 439,56(C25H33N304); MS (ESI): 440 (M+H+).
2-(4-[1,4lDiazepan-1 -il-3-metóxi-fenil)-6-hidróxi-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
Método L1
Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[2-metóxi-4-(6-metóxi-1 -oxo-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil]-[1,4]diazepano-1 -carboxílico emHBr a 48% (10 mL), foi agitada durante 48 horas a 80°C. A mistura foi neu-tralizada com solução de hidróxido de sódio, extraída com diclorometano,seca em sulfato de magnésio e concentrada. Deste modo, o produto foi obti-do com peso molecular 367,45 (C21H25N303); MS (ESI): 368 (M+H+).terc-Butil éster de ácido 4-[2-metóxi-4-(6-metóxi-1-oxo-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil]-[1,4]diazepano-1 -carboxílico
6-Metóxi-isocroman-1-ona e terc-butil éster de ácido 4-(4-amino-2-metoxifenil)-[1,4]diazepano-1-carboxílico foram reagidos de acordo com oMétodo AC. Dèste modo, o produto foi obtido com peso molecular 481,60(C27H35N305); MS (ESI): 482 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido 4-(4-amino-2-metoxifenil)-f1,41diazepano-1-carboxílico
De acordo com os métodos EeF, 1-Flúor-2-metóxi-4-nitro-benzeno foi reagido com terc-butil éster de ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico e em seguida o composto de nitro obtido foi hidrogenado. Destemodo, o produto foi obtido com peso molecular 321,42 (C17H27N303); MS(ESI): 322 (M+H+).
6-Metóxi-isocroman-1 -ona
Uma solução de 1,6M de n-butillítio em hexano (145,9 mL), foiadicionada gota a gota a -78°C a uma solução de diisopropilamina (33,5 mL)em THF seco (190 mL). Em seguida, a mistura reacional foi aquecida emtemperatura ambiente durante 5 minutos, e em seguida resfriada novamentea -78°C, e uma solução de ácido 4-metóxi-2-metilbenzóico em THF seco(210 mL) foi adicionada gota a gota. Depois de agitar a esta temperaturadurante 10 minutos, paraformaldeído (7 g) foi adicionado. Em seguida, amistura reacional foi permitida retornar a temperatura ambiente e foi agitadoa esta temperatura durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura reacional,em seguida o THF foi removido em vácuo e em seguida a fase aquosa foiextraída com dietil éter. A fase aquosa foi acidificada com HCI conc., o pre-cipitado obtido foi filtrado e lavado com água várias vezes. Deste modo, oproduto foi obtido com peso molecular 178,06 (C10H1003); MS (ESI): 179 (M+H+).
Os compostos na Tabela 16 foram sintetizados similarmente:Tabela 16.
<table>table see original document page 163</column></row><table>
Exemplo 274
6-((S)-2-hidróxi-butóxi)-2-(3-metóxi-4-f4-(2-metóxi-1-metil-etin1 -il]-fenil)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 163</formula>
Método T1
Uma mistura de 6-hidróxi-2-{3-metóxi-4-[4-(2-metóxi-1-metil-etil)-[l,4]ldiazepan-l-il-fenil}-3,4--diidro-2H-isoquinolin-l-ona (39 mg), (S)-(-)-1,2-epoxibutano (15 mg) e fluoreto de césio (32 mg) em DMF (0,5 mL), foi agita-da a 130°C durante 4 horas. Depois de adicionar água, foi extraída com di-clorometano, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi puri-ficado por HPLC preparativa. Deste modo, o produto foi obtido com pesomolecular 511,67 (C29H41N305); MS (ESI): 512 (M+H+).
O seguinte composto foi sintetizado similarmente:<formula>formula see original document page 164</formula>
Exemplo 276
2-(4-í4-(2-Hidróxi-2-metil-propilH1.41diazepan-1 -il1-3-metóxi-fenil)-6-r(R)-1 -(tetraidrofurano-2-il)metóxn-3.4-diidro-2H-isoauinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 164</formula>
6-Hidróxi-2-{4-[4-(2-hidróxi-2-metil-propil)-[1,4]diazepan-1 -il]-3-metóxi-fenil}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona e (R)-2-metanossulfonilmetil-tetraidrofurano foram reagidos de acordo com o Método K1. Deste modo, oproduto foi obtido com peso molecular 523,68 (C30H41N305); MS (ESI):524 (M+H+).
6-Hidróxi-2-(4-r4-(2-hidróxi-2-metil-propil)-[1,4]diazepan-1-in-3-metóxi-fenil)-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
Uma solução de 2-(4-[1,4]diazepan-1-il-3-metóxi-fenil)-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (193 mg) e oxido de isobutileno (300 mg) emNMP (0,8 mL) foi agitada a 65°C durante 16 horas. A mistura reacional foipurificada por HPLC preparativa. Deste modo, o produto foi obtido com pesomolecular 439,56 (C25H33N304); MS (ESI): 440 (M+H+).
Os compostos na Tabela 17 foram sintetizados similarmente:Tabela 17.
<table>table see original document page 165</column></row><table>
Exemplo 280
6-((S)-2-Hidróxi-butóxi)-2-(4-[4-(2-hidróxi-2-metil-propil)-[1,41diazepan-1·metóxi-fenil)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 165</formula>
6-Hidróxi-2-{4-[4-(2-hidróxi-2-metil-propil)-[1,4]diazepan-1 -il]-3-metóxi-fenil}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona e (S)-(-)-1,2-epoxibutano foramreagidos de acordo com o Método T1. Deste modo, o produto foi obtido compeso molecular 511,67 (C29H41N305); MS (ESI): 512 (M+H+).
O seguinte composto foi sintetizado similarmente:
<table>table see original document page 165</column></row><table>Exemplo 282
2-Γ4-(4-ΜθϋΙ-Γ1.41diazepan-1 -il)-fenin-6-f(F0-1 -(tetraidrofurano-2-il)metóxn-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
6-Hidróxi-2-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona e (R)-2-metanossulfonilmetil-tetraidrofurano foram reagidosde acordo com o Método K1. Deste modo, o produto foi obtido com pesomolecular 435,57 (C26H33N303); MS (ESI): 436 (M+H+).
6-Hidróxi-2-f4-(4-metil-M .41diazepan-1 -il)-fenin-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
6-Metóxi-2-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com HBr a 48% de acordo com o Método L1.Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 351,45(C21H25N302); MS (ESI): 352 (M+H+).
6-Metóxi-2-f4-(4-metil-[1.41diazepan-1 -il)-fenill-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona
6-Metóxi-isocromen-1-ona e 4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-fenilamina foram reagidos de acordo com o Método AC. Deste modo, o pro-duto foi obtido com peso molecular 365,48 (C22H27N302); MS (ESI): 366 (M+H+).
Os compostos na Tabela 18 foram sintetizados similarmente:Tabela 18.
<table>table see original document page 167</column></row><table>
Exemplo 286
6-((S)-2-Hidróxi-butóxi)-244-(4-metN-í1 ^ldiazepan-I-il)-fenil1-3.4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona
<table>table see original document page 167</column></row><table>
6-Hidróxi-2-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-fenil]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona e (S)-(-)-1,2-epoxibutano foram reagidos de acordo com oMétodo T1. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 423,56(C25H33N303); MS (ESI): 424 (M+H+).
O seguinte composto foi sintetizado similarmente:
<table>table see original document page 167</column></row><table>Exemplo 288
2-f4-(3-Azetidin-1 -il-pirrolidin-1 -il)-3-fluoiOfenill-6-í(F0-1 -(tetraidrofurano-2-il)metóxi1-2H-isoquinolin-1 -ona
2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com azetidina de acordo com oMétodo J1. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 463,23(C27H30FN303); MS (ESI): 464 (M+H+).
2-r3-Flúor-4-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-fenill-6-í(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi1-2H-isoquinolin-1 -ona
2-[4-(1,4-Dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-3-fluorofenil]-6-[(R)-1 -(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido de acordo como Método DC. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 422,16(C24H23FN204); MS (ESI): 423 (M+H+).
2-Γ4-( 1.4-Dioxa-7-aza-espiror4.41non-7-il)-3-fluorofenil1-6-f(R)-1 -(tetraidrofurano-2-il)metóxi1-2H-isoquinolin-1-ona
2-[4-(1,4-Dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-3-fluorofenil]-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com tetraidrofurano-2-ilmetil éster de ácido(R)-metanossulfônico de acordo com o Método K1. Deste modo, o produtofoi obtido com peso molecular 466,19 (C26H27FN205); MS (ESI): 467(M+H+).
2-r4-(1,4-Dioxa-7-aza-espiror4.41non-7-il)-3-fluorofenil1-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona
2H-isoquinolin-1-ona foi reagido de acordo com o Método AE. Deste modo, oproduto foi obtido com peso molecular 382,13 (C21H19FN204); MS (ESI):383 (M+H+).
2-[3-Flúor-4-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-6-[(R)-1-(tetraidrofurano-
2-[4-(1,4-Dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-3-fluorofenil]-6-metóxi-2-f4-(1.4-Dioxa-7-aza-esDiroí4.41non-7-in-3-fluorofenil1-6-metóxi-2H-isoquinolin-1-ona
Método AF
Periodinano de Dess-Martin (7 g) foi adicionado a uma soluçãode N-[4-(1,4-dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-3-fluorofenil]-2-(2-hidroxietil)-4-metóxi-benzamida (4,6 g) em cloreto de metileno (279 mL). A mistura rea-cional foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente, em seguidamais periodinano de Dess-Martin (1,4 g) foi adicionado, agitando durante umadicional de 4 horas em temperatura ambiente. Em seguida, solução a 5%de Na2S2O3 foi adicionada à solução de reação e a fase orgânica foi em se-guida lavada com água. A fase de cloreto de metileno foi seca em sulfato desódio e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru foi purificado porHPLC preparativa. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular396,15 (C22H21FN204); MS (ESI): 397 (M+H+).
N-[4-(1,4-dioxa-7-aza-espirof4.41non-7-il)-3-fluorofenil1-2-(2-hidroxietil)-4-metóxi-benzamida
Método AG
Uma solução de 2M trimetilalumínio em tolueno (14,9 mL) foiadicionada gota a gota a O0C a uma solução de 4-(1,4-dioxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-3-fluorofenilamina (5,3 g) em cloreto de metileno(100,8 mL). A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos a O0C e emseguida durante 30 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, umasolução de 6-metóxi-isocroman-1-ona (3,8 g) em cloreto de metileno (40 mL)foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. Solução salina de Rochelle saturada foi em seguidaadicionada cuidadosamente e a mistura foi agitada durante uma hora emtemperatura ambiente. A fase aquosa foi extraída várias vezes com cloretode metileno. As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de só-dio e o solvente foi removido em vácuo. Deste modo, o produto foi obtidocom peso molecular 416,17 (C22H25FN205); MS (ESI): 417 (M+H+).
Os compostos na Tabela 19 foram sintetizados similarmente:<table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table>3-Metil-pirrolidin-3-ol
Método Al
Uma solução de 1,6 M de metillítio em dietil éter (4,2 mL) foi adi-cionada gota a gota a 0°C a uma solução de 1-benzil-pirrolidin-3-ona (1 g)em THF (6,7 mL). A mistura reacional foi permitida retornar a temperaturaambiente e foi agitada durante duas horas a esta temperatura. Em seguida,solução de cloreto de amônio saturada foi adicionada à mistura e a fase a-quosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foramcombinadas, secas em sulfato de sódio e o solvente foi removido em vácuo.O produto cru foi purificado por HPLC preparativa. 1 -Benzil-3-metil-pirrolidin-3-ol foi hidrogenado em condições de desbenzilação de acordo com o Méto-do AH.
4-Metil-piperidin-4-ol
1-Benzil-piperidin-4-ona foi reagido com metillítio de acordo com
o Método Al e o 1-benzil-4-metil-piperidin-4-ol obtido foi hidrogenado emcondições de desbenzilação de acordo com o Método AH. Deste modo, oproduto foi obtido com peso molecular 115,1 (C6H13NO); MS (ESI): 116(M+H+).
Exemplo 322
2-(3-Flúor-4-f(R)-3-(2-hidróxi-2-metil-propilamino)-pirrolidin-1-il1-fenil)-6-f(R)-
1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi1-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 173</formula>
Método AJ
Uma solução de 2M de trimetilalumínio em tolueno (0,213 mL)foi adicionada, a 0°C, a uma mistura de 1-[(R)-1-(4-amino-2-fluorofenil)-pirrolidin-3-ilamino]-2-metil-propan-2-ol (76 mg) e diclorometano (2,1 mL),agitando durante 15 minutos a 0°C. Em seguida, foi agitada durante 30 mi-nutos em temperatura ambiente e em seguida uma solução de 6-[(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-2-isocromen-1-ona (70 mg) em cloreto de meti-Ieno (0,9 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 3 horasem temperatura ambiente, e como a reação não foi concluída, outra soluçãode trimetilalumínio (0,23 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a O0C esolução salina de Rochelle saturada foi adicionada cuidadosamente, e foiagitada durante uma hora em temperatura ambiente. Em seguida, a faseaquosa foi extraída várias vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicasforam combinadas, secas em sulfato de sódio e o solvente foi removido emvácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e solução de 4 M de HCI em dio-xano foi adicionada. Esta mistura foi agitada durante uma hora em tempera-tura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru foi purifica-do por HPLC preparativa. Deste modo, o produto foi obtido com peso mole-cular 495,25 (C28H34FN304); MS (ESI): 496 (M+H+).
1-F(R)-I-(4-Amino-2-fluorofenil)-pirrolidin-3-ilamino1-2-metil-propan-2-ol
1-[(R)-1-(2-Flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-ilamino]-2-metil-propan-2-ol foi reduzido de acordo com o Método F empregando-se Pd/C. Destemodo, o produto foi obtido com peso molecular 267,17 (C14H22FN30); MS(ESI): 268 (M+H+).
2-Metil-1-í(R)-1-(2-metil-4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-ilaminol-propan-2-ol
LiBr (153,6 mg) e oxido de isobutileno (85,1 mg) foram adiciona-dos a uma solução de (R)-1-(2-flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina(100 mg) em NMP (2 mL), e a mistura reacional foi aquecida durante 2 d a80°C. Em seguida, acetato de etila e água foram adicionados à mistura. Afase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila. As fases orgâni-cas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e o solvente foi removidoem vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa. Deste modo, oproduto foi obtido com peso molecular 297,15 (C14H20FN303); MS (ESI):298 (M+H+).
(R)-1-(2-Flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina
terc-Butil éster de ácido [(R)-1-(2-flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbâmico foi reagido de acordo com o Método H. Deste modo, o produto foiobtido com peso molecular 225,09 (C10H12FN302); MS (ESI): 226 (M+H+).6-[(R)-1 -(Tetraidrofurano-2-il)metóxi]-2-isocromen-1 -ona
6-Hidróxi-2-isocromen-1-ona foi reagido com (R)-2-metanossulfonilmetil-tetraidrofurano de acordo com o Método K1. Deste mo-do, o produto foi obtido com peso molecular 246,09 (C14H1404); MS (ESI):247 (M+H+).
6-Hidróxi-isocroman-1 -ona
Método L2
Uma solução de 1M de tribrometo de boro em cloreto de metile-no (101 mL) foi adicionada a 0°C a uma solução de 6-metóxi-isocromen-1-ona (8,9 g) em cloreto de metileno (178 mL). Em seguida, o banho de gelofoi removido e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. Em seguida, a mistura foi resfriada a 0°C, água foi adicionada e afase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila. As fases orgâni-cas foram combinadas, secas em sulfato de sódio e o solvente foi removidoem vácuo. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 162,03(C8H603); MS (ESI): 163 (M+H+).
6-Metóxi-isocromen-1 -ona
Uma solução de 6-metóxi-isocroman-1-ona (15,1 g), NBS (27 g)e peróxido de benzoíla (500 mg) em tetraclorometano (250 mL), foi aquecidadurante 3 horas sob refluxo, ao mesmo tempo que irradiada com luz. A mis-tura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em trieti-lamina (100mL) e agitado durante 48 horas em temperatura ambiente. Amistura reacional foi distribuída entre água e acetato de etila e foi ajustadaem pH 1 com ácido clorídrico concentrado. A fase orgânica foi separada,seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografadoem sílica gel. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 176,17(C10H8O3); MS (ESI): 177 (M+H+).
Os compostos na Tabela 20 foram sintetizados similarmente:Tabela 20.
<table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table>
As anilinas nomeadas abaixo foram preparadas de acordo comos métodos EeFa partir dos Flúor-nitrobenzenos e aminas corresponden-tes:
2-Metil-4-((3aR*,6aR*)-5-metil-hexaidro-pirrol[3,4-b]pirrol-1-il)-fenilamina;
3-Metóxi-4-(4-metÍI-[1,4]diazepan-1 -il)-fenilamina;
N-[1 -(4-Amino-fenil)-piperidin-3-il]-N-metil-acetamida;
(2-Cloro-1,3-diflúor-4-nitro-benzeno de N-[1-(4-amino-3-flúor-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-acetamida foi empregado como material de partida);
terc-Butil éster de ácido [1-(4-amino-3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbâmico;
(2-Cloro-1,3-diflúor-4-nitro-benzeno de N-[1-(4-amino-3-flúor-fenil)-piperidin-3-il]-N-metil-acetamida foi empregado como material de partida);
4-(1-Benzil-1,7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-2-metil-fenilamina;
2-Metil-4-((2S,3,S)-2-metil-[1,3,]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina.
Exemplo 334
6-((S)-2-Hidróxi-butóxi)-2-r3-metóxi-4-(4-metil-n.41diazepan-1-il)-fenin-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 177</formula>
6-((S)-2-Hidróxi-butóxi)-isocromen-1-ona e 3-metóxi-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-fenilamina foram reagidos de acordo com o Método AJ.Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 451,57(C22H33N304); MS (ESI): 452 (M+H+).6-((S)-2-Hidróxi-butóxi)-isocromen-1-ona
Uma mistura de 6-Hidróxi-isocromen-1 -ona (405 mg), (S)-(-)-1,2-epoxibutano (361 mg), fluoreto de césio (1,1 g) e DMF (5 mL), foi agitadadurante 4 horas a 130°C. Depois de adicionar água, foi extraída com diclo-rometano, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purifi-cado por HPLC preparativa. Deste modo, o produto foi obtido com peso mo-lecular 234,25 (C13H1404); MS (ESI): 235 (M+H+).
O seguinte composto foi sintetizado similarmente:
<table>table see original document page 178</column></row><table>
Exemplo 336
2-f4-(3-Metilamino-piperidin-1-il)-fenin-6-r(S)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi1-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 178</formula>
Uma solução de N-metil-N-[1-(4-{1-oxo-6-[(S)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-1 H-isoquinolin-2-il}-fenil)-piperidin-3-il]-acetamida (552 mg) foiagitada em ácido sulfúrico a 20% (com metanol como agente de solubiliza-ção) durante 16 horas a 90°C. A mistura foi neutralizada com 2N de NaOH,extraída com diclorometano, seca em sulfato de magnésio e concentrada. Oresíduo foi purificado por HPLC preparativa. Deste modo, o produto foi obti-do com peso molecular 433,56 (C26H31N303); MS (ESI): 434 (M+H+).O seguinte composto foi sintetizado similarmente:<table>table see original document page 179</column></row><table>
Exemplo 338
2-[4-(1,7-Diaza-espiror4.4lnon-7-il)-2-metil-fenin-6-r(S)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxn-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 179</formula>
Método AH1
Hidróxido de paládio em carvão (20%; 14 mg) foi adicionado auma solução de 2-[4-(1-benzil-1,7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-2-metil-fenil]-6-[(S)-1 -(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona (105 mg)em etanol (5 mL) e a mistura foi hidrogenada em uma atmosfera de hidrogê-nio durante 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O re-síduo foi purificado por HPLC preparativa. Deste modo, o produto foi obtidocom peso molecular 459,59 (C28H33N303); MS (ESI): 460 (M+H+).Exemplo 339
2-((R)-3-Acetil-4-M ,3'1bipirrolidinil-1 '-il-fenil)-6-f(R)-1 -(tetraidrofurano-2-il)metóxi1-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 180</formula>
6-[(R)-1-(Tetraidrofurano-2-il)metóxi]-isocromen-1-ona e 1-((R)-õ-amino^-fl.S^bipirrolidinil-V-il-feniO-etanona foi reagido de acordo com oMétodo AJ. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 501,63(C30H35N304); MS (ESI): 502 (M+H+).
1 -((R)-5-Amino-2-H ,3'1bipirrolidinil-1 '-il-fenil)-etanona
Uma solução de brometo de metil magnésio (1,4 M em THF,1 mL) foi adicionada em temperatura ambiente a uma solução de 5-amino-2-(RHI.S^bipirrolidinil-f-il-N-metóxi-N-metilbenzamida (100mg) em THF(1 mL), e a mistura foi agitada durante 8 horas em temperatura ambiente.Depois de acidificar a solução de reação com 1N de HCI, foi lavada comacetato de etila e a fase aquosa foi tornada básica com NaOH. A mistura foiextraída com acetato de etila, seca em sulfato de magnésio e concentrada.Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 237,38 (C16H23N30);MS (ESI): 238 (M+H+).
5-Amino-2-(R)-[1.3'1bipirrolidinil-1'-il-N-metóxi-N-metil-benzamida
2-(R)-[1,3']Bipirrolidinil-1 '-il-N-metóxi-N-metil-5-nitro-benzamidafoi reduzida com Pd/C de acordo com o Método F. Deste modo, o produto foiobtido com peso molecular 318,42 (C17H26N402); MS (ESI): 319 (M+H+).2-(R)-[1,3']bipirrolidinil-1,-il-N-metóxi-N-metil-5-nitro-benzamida
2-Flúor-N-metóxi-N-metil-5-nitro-benzamida e (R)-[1,3']bipirrolidinila foram reagidos de acordo com o Método E1. Deste modo,o produto foi obtido com peso molecular 348,41 (C17H24N404); MS (ESI):349 (M+H+).
2-Flúor-N-metóxi-N-metil-5-nitro-benzamida
Uma mistura de ácido 2-flúor-5-nitro-benzóico (5 g) em cloretotionila (6 mL) foi aquecida sob refluxo durante duas horas. O cloreto de tioni-la em excesso foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em dicloro-metano (50 mL). N1O-DimetiIidroxiIamina (3,95 g) e trietilamina (8,2 g) foramadicionados sucessivamente a 0°C, agitando durante 5 minutos. Depois deadicionar água, a mistura foi extraída com éter, lavada com 1 N de HCI, secaem sulfato de magnésio e concentrada. Deste modo, o produto foi obtidocom peso molecular 228,18 (C8H9FN204); MS (ESI): 229 (M+H+).
Exemplo 340
2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-fluorofenil1-6-[(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxil-2H-isoquinolin-1 -ona
<formula>formula see original document page 181</formula>
Método H2
Uma solução de terc-butil éster de ácido [1 -(2-flúor-4-{1 -oxo-6-[(R)-1 -(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-1 H-isoquinolin-2-il}-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbâmico (26 mg) em diclorometano/TFA 1:1 (2 mL), foi agitada durante 3horas em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos em vácuo.
Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 423,49(C24H26FN303); MS (ESI): 424 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido M-(2-flúor-4-{1-oxo-6-í(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxil-1 H-isoquinolin-2-il)-fenil)-pirrolidin-3-il1-carbâmico
Método R1
Uma mistura de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-6-[(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1-ona (75 mg), acetato de palá-dio(ll) (3 mg), BINAP (14 mg), carbonato de césio (82 mg) e terc-butil ésterde ácido pirrolidin-3-il-carbâmico (48 mg) em tolueno desgaseificado (2 mL),foi agitada durante 18 horas a 100°C. A mistura foi diluída com acetato deetila, filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLCpreparativa. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 523,61(C29H34FN305); MS (ESI): 524 (M+H+).
2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-6-f(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxil-2H-isoauinolin-1-ona
6-[(R)-1-(Tetraidrofurano-2-il)metóxi]-isocromen-1-ona e 4-bromo-3-fluorofenilamina foram reagidos de acordo com o Método AJ. Destemodo, o produto foi obtido com peso molecular 418,27 (C20H17BrFN03);MS (ESI): 418 e 420 (M+H+).
Os compostos na Tabela 21 foram sintetizados similarmente:
Tabela21.
<table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table>
Exemplo 353
2-[4-((3R*, 4R*)-3-dimetilamino-4-metóxi-piro(tetraidrofurano-2-il)metóxil-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 183</formula>
2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-6-[(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-2H -isoquinolin-1-ona θ ((3R*,4R*)-4-metóxi-pirrolidin-3il)-dimetilamina foramreagidos de acordo com o Método R1. Deste modo, o produto foi obtido compeso molecular 481,57 (C27H32FN304); MS (ESI): 482 (M+H+).Os compostos na Tabela 22 foram sintetizados similarmente:Tabela 22.
<table>table see original document page 184</column></row><table>
Exemplo 356
2-r4-(3-Dimetilamino-3-metil-pirrolM^(tetraidrofurano-2-inmetóxi1-2H-isoauinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 184</formula>
2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-6-[(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1-ona e dimetil-(3-metil-pirrolidin-3-il)-amina foram reagidosde acordo com o Método R1. Deste modo, o produto foi obtido com pesomolecular 465,57 (C27H32FN303); MS (ESI): 466 (M+H+).
Dimetil-(3-metil-pirrolidin-3-il)-amina
(1-Benzil-3-metil-pirrolidin-3-il)-dimetilamina foi desbenzilado deacordo com o Método AH1. Deste modo, o produto foi obtido com peso mo-lecular 128,22 (C7H16N2); MS (ESI): 129 (M+H+).(1-Benzil-3-metil-pirrolidin-3-il)-dimetilamina
Uma solução de terc-butil éster de ácido (1-benzil-3-metil-pirrolidin-3-il)-carbâmico (682 mg) em ácido fórmico aquoso/formaldeído a-quoso 1:2 (7 mL), foi agitada a 90°C durante 4 horas. A mistura foi neutrali-zada com solução de hidróxido de sódio, extraída com diclorometano, secaem sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLCpreparativa. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 218,34(C14H22N2); MS (ESI): 219 (M+H+).
terc-Butil ésterde ácido (1-benzil-3-metil-pirrolidin-3-il)-carbâmico
Uma solução de ácido 1-benzil-3-metil-pirrolidina-3-carboxílico(500 mg), trietilamina (231 mg) e azida de difenilfosforila (640 mg) em terc-butanol (15 mL), foi agitada a 95°C durante 4 horas. Depois de adicionar á-gua, foi extraída com diclorometano, seca em sulfato de magnésio e concen-trada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel. Deste modo, o produto foiobtido com peso molecular 290,41 (C17H26N202); MS (ESI): 291 (M+H+).
Exemplo 357
2-í4-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-metil-fenil1-6-f(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi1-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 185</formula>
Método AK
Uma solução de 3-hidróxi-6-[(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-isocroman-1-ona (50 mg) e [(S)-1-(4-amino-3-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetilamina(62 mg) em NMP (1 mL), foi aquecida a 2009C durante 15 minutos sob con-dições de microondas. Depois de adicionar água, foi extraída com diclorome-tano, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificadopor HPLC preparativa. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular447,58 (C27H33N303); MS (ESI): 448 (M+H+).
3-Hidróxi-6-í(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi1-isocroman-1-ona
Uma solução de ácido periódico em água (0,5 M; 5,2 mL) foi adi-cionada a 0°C a uma solução de 2-hidróxi-5-[(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-indan-1-ona (581 mg) em água/THF 1:1 (12 mL), e a solução foiagitada a O0C durante uma hora. Depois de adicionar água, foi extraída cométer, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificadopor HPLC preparativa. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular264,28 (C14HÍ605); MS (ESI): 265 (M+H+).
2-Hidróxi-5-í(R)-1 -(tetraidrofurano-2-il)metóxil-indan-1 -ona
Uma mistura de éster de 1-oxo-5-[(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-indan-2-ila de ácido acético (1,02 g) e carbonato de potássio(264 mg) em metanol (1 ml_), foi agitada em temperatura ambiente duranteuma hora. Depois de adicionar água, foi extraída com diclorometano, secaem sulfato de magnésio e concentrada. Deste modo, o produto foi obtidocom peso molecular 248,28 (C14H1604); MS (ESI): 249 (M+H+).
Éster de 1-oxo-5-í(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi1-indan-2-ila de ácido acé-tico
Uma mistura de 5-[(R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-indan-1-ona(1,25 g), anidrido acético (3 mL), acetato de chumbo (3,58 g) e ácido acético(3 mL), foi agitada durante 48 horas a 100°C. Depois de adicionar soluçãode carbonato de sódio, foi extraída com éter, seca em sulfato de magnésio econcentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel. Deste modo, o pro-duto foi obtido com peso molecular 290,32 (C16H1805); MS (ESI): 291(M+H+).
5-f(R)-1 -(Tetraidrofurano-2-il)metóxi1-indan-1 -ona
Uma solução de 5-hidroxiindanona (80 mg) e éster de (R)-1-(tetraidrofurano-2-il)metila de ácido metanossulfônico (107 mg) em DMF(1 mL), foi agitada a 70°C durante 16 horas. Depois de adicionar água, foi extraída com éter, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foicromatografado em sílica gel. Deste modo, o produto foi obtido com pesomolecular 232,28 (C14H1603); MS (ESI): 233 (M+H+).Exemplo 358
2-Ciclopropiletinil-6-í4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-5-6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
<formula>formula see original document page 187</formula>
Método AL
Uma solução Etinil-ciclopropano (39,3 mg) e Morfolina (517,9mg) em dioxano/água (0,69 mL/0,016 mL) foi adicionada a 2-Bromo-6-[4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridi^(50 mg), Paladiobis(tri-terc-butilfosfin) (6,1 mg) e iodeto de cobre (2,3 mg),que foram fornecidos em um frasco estimulado com argônio aquecido. Amistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Osolvente foi removido e o resíduo apreendido em acetato de etila e água. Afase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicascombinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto crufoi purificado por HPLC preparativa. Das Rohprodukt wurde durchprãparative HPLC gereinigt(zzzzz). Deste modo, o produto foi obtido compeso molecular 405,56 (C24H27N30S); MS (ESI): 406 (M+H+).
2-Bromo-6-r4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil1-5.6-diidro-4H-tienor2.3-c]piridin-7-ona
NaH (60% em óleo; 175,4 mg) foi adicionado em pequenas por-ções a uma solução de [4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-amida deácido 5-bromo-3-(2-cloro-etil)-tiofeno-2-carboxílico (612,2 mg) em THF (3,1mL) a 0 °C. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada du-rante a noite. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura. A faseaquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicascombinadas foram secas em sulfato de sódio e o solvente foi removido emvácuo. Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 420,37(C19H22BrN3QS); MS (ESI): 420, 422 (M+H+).[4-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil1]-amida de ácido 5-bromo-3-(2-cloro-etil)-tiofeno-2-carboxílico
Em uma mistura de [(R)-1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina (349 mg) e trietilamina (0,25 mL) em THF (4 ml_), uma solução de clo-reto de 5-bromo-3-(2-cloro-etil)-tiofeno-2-carbonila (489,6 mg) em THF (3mL) adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante duas horas emtemperatura ambiente. Em seguida, o solvente foi removido em vácuo e emseguida água e acetato de etila foram adicionados ao resíduo. A fase aquo-sa foi extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas combina-das foram secas em sulfato de sódio e o solvente foi removido em vácuo.Deste modo, o produto foi obtido com peso molecular 456,84(C19H23BrCIN30S); MS (ESI): 456, 458 (M+H+).Cloreto de 5-bromo-3-(2-cloro-etil)-tiofeno-2-carbonila
Uma mistura de 2-bromo-4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona (400mg), hidróxido de lítio (246,7 mg) em THF/água/metanol (1,7 mL/1,7 mL/0,2mL), foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. Em seguida, amistura reacional foi acidificada com 2 N de HCI e a fase aquosa foi extraídacom acetato de etila, seca em sulfato de sódio e o solvente removido. O pro-duto cru obtido foi aquecido em refluxo com cloreto de tionila (6,2 mL) duran-te duas horas. Tolueno foi adicionado e os componentes voláteis removidos1 em vácuo. Esta etapa foi repetida duas vezes.2-Bromo-4.5-diidro-tienoí2.3-c1piran-7-ona
Em uma solução de 2-Trimetilsilanil-4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona (1,1 g) em DMF (23,4 mL), N-bromossucinimida (2,6 g) foi adicionadaem porções. A mistura foi aquecida a 60 0C durante 14 horas. Em seguida,água e acetato de etila foram adicionados à mistura. A fase aquosa foi extra-ída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas combinadas foramsecas em sulfato de sódio e o solvente foi removido em vácuo. Deste modo,o produto foi obtido com peso molecular 233,08 (C7H5Br02S); MS (ESI):232, 234 (M+H+).
2-Trimetilsilanil-4.5-diidro-tienof2.3-c1piran-7-ona
Uma mistura de ácido 3-(2-Hidróxi-etil)-5-trimetilsilanil-tiofeno-2-carboxílico (4,1 g) e ácido p-toluenossulfônico (577,9 mg) em tolueno (100mL) foi aquecida a IOO0C durante 6 horas. O solvente foi removido em vácuoe o resíduo apreendido em água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraí-da com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas combinadas foramsecas em sulfato de sódio e o solvente foi removido em vácuo. Deste modo,o produto foi obtido com peso molecular 226,37 (C10H1402SSÍ); MS (ESI):227 (M+H+).
Ácido 3-(2-hidróxi-etil)-5-trimetilsilanil-tiofeno-2-carboxílico
Diisopropilamina (9,4 g) foi adicionada a uma solução de n-Butillítio (1,6 M em hexano, 43,7 mL) em THF (67 mL) a -78°C. A mistura foiagitada durante 10 minutos a 0°C e em seguida resfriada a -78°C e uma so-lução de ácido 3-metil-5-trimetilsilanil-tiofeno-2-carboxílico (5,0 g) em THF(40 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos eem seguida paraformaldeído (3,2 g) foi adicionado. Depois de aquecer emtemperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados. A faseaquosa foi acidificada ligeiramente com HCI (10%) e em seguida extraídatrês vez com acetato de ètila. As fases orgânicas combinadas foram secasem sulfato de sódio e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru foipurificado por HPLC preparativa. Deste modo, o produto foi obtido com pesomolecular 244,39 (C10H1603SSÍ); MS (ESI): 245 (M+H+).
Ácido 3-metil-5-trimetilsilanil-tiofeno-2-carboxílico
Diisopropilamina (3,1 g) foi adicionada a uma solução de n-Butillítio (1,6 M em hexano; 19,3 mL) em THF (69 mL) a -78°G. A mistura foiagitada durante 10 minutos a OcC e em seguida resfriada a -78°C, e umasolução de ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico (2,0 g) em THF (40 mL) foiadicionada. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos e em seguidacloreto de trimetilsilila (1,5 g) foi adicionado. A mistura foi agitada duranteuma hora a -78°C. Depois de aquecer em temperatura ambiente, água e a-cetato de etila foram adicionado. A fase aquosa foi neutralizada com HCI(10%) e em seguida extraída três vez com acetato de etila. As fases orgâni-cas combinadas foram secas em sulfato de sódio e o solvente foi removidoem vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa. Deste modo, oproduto foi obtido com peso molecular 214,36 (C8H1402SSÍ); MS (ESI): 215(M+H+).
Os produtos que foram preparados pelo método AL a partir de 2-Bromo-6-[4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona e as alquinas correspondentes são apresentados na tabela23.
Tabela 23.
<table>table see original document page 190</column></row><table>
Exemplo 364
2-(3-Flúor-4-í(R)-3-(3-metóxi-propilamino)-pirrolidin-1-ill-fenil)-6-f(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi1-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 190</formula>
2-[4-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-flúor-fenil]-6-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com 1-Bromo-3-metoxipropano pelo método X. O produto com o peso molecular de 497,62(C28H36FN304) foi obtido deste modo; MS (ESI): 498 (M+H+).
2-í4-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-flúor-fenil1-6-í(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi1-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
terc-Butil éster de ácido [(R)-1-(2-flúor-4-{1-oxo-6-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-3,4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il}-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbâmico foi desprotegido pelo método Η. O produto com o peso molecularde 425,51 (C24H28FN303) foi obtido deste modo; MS (ESI): 426 (M+H+).terc-Butil éster de ácido r(R)-1-(2-flúor-4-(1-oxo-6-r(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi1-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-ilHenil)-pirrolidin-3-il1-carbâmic^
terc-Butil éster de ácido [(R)-1-(4-amino-2-flúor-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbâmico foi reagido com 6-[(S)-1-(Tetraidro-furan-2-il)metóxi]-isocroman-1-ona pelo Método AC. O produto com o peso molecular de 525,63(C29H36FN305) foi obtido deste modo; MS (ESI): 526 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido í(R)-1-(4-amino-2-flúor-fenil)-pirrolidin-3-in-carbâmico
terc-Butil éster de ácido [(R)-1-(2-flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbâmico foi hidrogenado pelo método AH. O produto com o peso molecu-lar de 295,36 (C15H22FN302) foi obtido deste modo; MS (ESI): 296(M+H+).
6-f(S)-1 -(Tetraidro-furan-2-il)metóxfl-isocroman-1 -ona
6-Hidróxi-isocroman-1-ona foi reagido com éster de (S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metila de ácido metanossulfônico pelo método K1. Oproduto com o peso molecular de 248,28 (C14H28FN303) foi obtido destemodo; MS (ESI): 249 (M+H+).
6-Hidróxi-isocroman-1 -ona
6-Metóxi-isocroman-1-ona foi desprotegido pelo método L2. Oproduto com o peso molecular de 164,16 (C8H803) foi obtido deste modo;MS (ESI): 165 (M+H+).Exemplo 365
2-(3-Flúor-4-f(R)-3-(tetraidro-Diran-4-ilamino)-pirrolidin-1-il1-fenil)-6-r(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi1-3.4-diidro-2H-isoauinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 192</formula>
2-[4-((R)-3-Amino-pirrolidin-1 -il)-3-flúor-fenil]-6-[(S)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com Tedraidro-piran-4-ona pelo método J1. O produto com o peso molecular de 509,63(C29H36FN304) foi obtido deste modo; MS (ESI): 510 (M+H+).
Exemplo 366
2-l3-Flúor-4-f(R)-3-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-í-il)-pirrolidin-1-il1-fenil)-6-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metoxi]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 192</formula>
1-[(R)-1-(4-Amino-2-flúor-fenil)-pirrolidin-3-il]-4-metil-piperidin-4-ol foi reagido com 6-[(S)-1-(Tetraidro-furan-2-il)metóxi]-isocroman-1-ona peloMétodo AC. O produto com o peso molecular de 523,65 (C30H38FN304) foiobtido deste modo; MS (ESI): 524 (M+H+).
1-[(R)-1-(4-Amino-2-flúor-fenil)-pirrolidin-3-il1-4-metil-piperidin-4-ol
1-[(R)-1-(2-Flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-4-metil-piperidin-4-olfoi reduzido pelo método AH. O produto com o peso molecular de 293,39(C16H24FN30) foi obtido deste modo; MS (ESI): 294 (M+H+).
1-[(R)-1-(2-Flúor-4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-il]-4-metil-piperidin-4-ol
4-Metil-1-(R)-pirrolidin-3-il-piperidin-4-ol foi reagido com 3,4-Dinitrofluorobenzeno pelo método E1. O produto com o peso molecular de323,37 (C16H22FN303) foi obtido deste modo; MS (ESI): 324 (M+H+).4-Metil-1-(R)-pirrolidin-3-il-piperidin-4-ol
terc-Butil éster de ácido (R)-3-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-pirrolidina-1-carboxílico foi desprotegido pelo método Η. O produto com opeso molecular de 184,28 (C10H20N20) foi obtido deste modo; MS (ESI):185 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido (R)-3-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-pirrolidina-1-carboxílico
Em uma mistura de 4-metil-piperidin-4-ol (2,2 g) e terc-butil ésterde ácido (S)-3-(tolueno-4-sulfonilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (5,0 g) em ace-tonitrilo (54 mL)/NMP (30 mL)/DMF (5 mL), foi adicionado carbonato de po-tássio (9,2 g). A mistura foi agitada a 80 0C durante 12 horas. Acetato deetila e água foram adicionados. A fase aquosa foi acidificada, extraída comacetato de etila. A fase orgânica coletada foi lavada com água, seca em sul-fato de sódio e concentrada. O produto com o peso molecular de 284,40(C15H28N203) foi obtido deste modo; MS (ESI): 285 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido (S)-3-(tolueno-4-sulfonilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico
Em uma mistura de cloreto de p-toluenossulfonila (10,0 g) emcloreto de metileno seco (40 mL), foi adicionada a 0 0C uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-3-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (2,8 g) em cloretode metileno seco (15 mL). DMAP (1,1 g) e trietilamina (6,1 g) foram adicio-nados. A mistura foi agitada a 0 0C durante 3 horas. A mistura reacional foiem seguida permitida alcançar a temperatura ambiente e agitada durante 12horas. A mistura foi acidificada com 1 N de HCI. A camada orgânica foi lava-da duas vezes com 1 N de HCI, uma vez com solução de carbonato de hi-drogênio de sódio saturada e uma vez com salmoura. As camadas orgânicasforam secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto com o peso mo-lecular de 341,43 (C16H23N05S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 342 (M+H+).Exemplo 367
2-{4-f4-(3-Flúor-propilH1,41diazepan-1 -il1-3-metóxi-fenil)-6-r(S)-1 -(tetraidro-
Em uma solução de 2-(4-[1,4]Diazepan-1-il-3-metóxÍ-fenil)-6-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1-ona (50 mg) e 1-Bromo-3-flúor-propano (18 mg) em DMF (1 mL), foi adicionado carbonato de césio (54mg) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura crua foi purificada porHPLC preparativa. O produto com o peso molecular de 509,63(C29H36FN304) foi obtido deste modo; MS (ESI): 510 (M+H+).
2-(4-Π ,41Diazepan-1 -il-3-metóxi-fenil)-6-r(S)-1 -(tetraidro-furan-2-iDmetóxil-2H-isoquinolin-1 -ona
Reação de terc-butil éster de ácido 4-(2-metóxi-4-{1-oxo-6-[(S)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-1 H-isoquinolin-2-il}-fenil)-[1,4]diazepano-1 -carboxílico com ácido trifluoroacético pelo método H2, resultou no produtodesejado com o peso molecular de 449,55 (C26H31N304); MS (ESI): 450(M+H+).
terc-Butil éster de ácido 4-(2-metóxi-4-l1-oxo-6-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi1-1 H-isoquinolin-2-il)-fenilH1 .41diazepano-1 -carboxílico
Reação de 6-[(S)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-isocromen-1 -onacom terc-butil éster de ácido 4-(4-amino-2-metóxi-fenil)-[1,4]diazepano-1-carboxílico pelo método AJ1 resultou no produto desejado com o peso mole-cular de 549,67 (C31H39N306); MS (ESI): 550 (M+H+).
Os compostos na tabela 24 foram obtidos analogamente.Tabela 24.
<table>table see original document page 195</column></row><table>
Exemplo 370
3-Flúor-propil éster de ácido 4-(2-metóxi-4-(1-oxo-6-í(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi1-1 H-isoauinolin-2-ilHenil)-H ,41diazepano-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 195</formula>
Em uma solução de 2-(4-[1,4]Diazepan-1 -il-3-metóxi-fenil)-6-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1-ona (50 mg) e 1-Bromo-3-flúor-propano (18 mg) em DMF (1 ml_), foi adicionado carbonato de césio (54mg) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura crua foi purificada porHPLC preparativa. O produto com o peso molecular de 553,64(C30H36FN306) foi obtido deste modo; MS (ESI): 554 (M+H+).
Exemplo 371
2-(3-Metóxi-4-í4-(tetraidro-piran-4-il)-f1.4ldiazepan-1 -ill-fenil)-6-f(S)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metóxi1-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 195</formula>Reação de 2-(4-[1,4]diazepan-1-il-3-metóxi-fenil)-6-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1 -ona com tetraidro-piran-4-onapelo método J, resultou no produto desejado com o peso molecular 533,67(C31H39N305); MS (ESI): 534 (M+H+).
O seguinte composto foi obtido analogamente.
<table>table see original document page 196</column></row><table>
Exemplo 373
2-(4-í4-(2-Hidróxi-2-metil-propil)-f1,41diazepan-1 -il1-3-metóxi-fenil)-6-r(S)-1 ·(tetraidro-furan-2-il)metóxi1-2H-isoquinolin-1-ona
Reação de 2-(4-[1,4]diazepan-1-il-3-metóxi-fenil)-6-[(S)-1-10 (tetraidro-furan-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1-ona e 2,2-dimetil-oxirano pelométodo U, resultou no produto desejado com o peso molecular 521,66(C30H39N305); MS (ESI): 522 (M+H+).
Exemplo 374
2-{3-Flúor-4-f2-(2-metóxi-etil)-2.6-diaza-espiroí3.41oct-6-il1-fenil)-6-í(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi1-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
Reação de 2-[4-(2,6-diaza-espiro[3,4]oct-6-il)-3-metóxi-fenil]-6-[(S)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1 -ona com 1 -bromo-2-metóxi-etano pelo método X, resultou no produto desejado com o peso mo-lecular 509,63 (C29H36FN304); MS (ESI): 510 (M+H+).2-r4-(2.6-Diaza-espiror3,41oct-6-il)-3-metóxi-fenil1-6-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxP-2H-isoauinolin-1 -ona
Reação de terc-butil éster de ácido 6-(2-flúor-4-{1-oxo-6-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il}-fenil)-2,6-diazespiro[3,4]octano-2-carboxílico com ácido trifluoroacético pelo método H2,resultou no produto desejado com o peso molecular 451,55(C26H30FN303); MS (ESI): 452 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido 6-(2-flúor-4-l1-oxo-6-r(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi1-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil)-2.6-diaza-espiroí3,41octano-2-carboxílico
Reação de 6-[(S)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-isocroman-1 -onacom terc-butil éster de ácido 6-(4-amino-2-flúor-fenil)-2,6-diaza-espiro[3,4]octano-2-carboxílico pelo método AC, resultou no produto deseja-do com o peso molecular 551,66 (C31H38FN305); MS (ESI): 552 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido 6-(4-amino-2-flúor-fenil)-2,6-diaza-espiro[3,4]octano-2-carboxílico
De acordo com os métodos E e F, 1,2-Diflúor-4-nitro-benzeno foireagido com terc-butil éster de ácido 2,6-diaza-espiro[3,4]octano-2-carboxílico e hidrogenado. O produto com o peso molecular de 321,40(C17H24FN302) foi obtido deste modo; MS (ESI): 322 (M+H+).terc-Butil éster de ácido 2,6-diaza-espiro[3,4]octano-2-carboxílico
O composto 6-benzil-2,6-diaza-espiro[3,4]octano (EP417631) foireagido com anidrido de boc (método V) e em seguida desbenzilado por hi-drogenólise com paládio em carbono como catalisador (método AH).
Os compostos na tabela 25 foram obtidos analogamente,abela 25.
<table>table see original document page 197</column></row><table>Exemplo 377
2-(3-Flúor-4-r2-(2-metóxi-1-metil-etil)-2.6-diaza-espiror3.41oct-6-in-fenil)-6-[(S)-1-(tetraidro-füran-2-il)metóxi1-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 198</formula>
Reação de 2-[4-(2,6-diaza-espiro[3,4]oct-6-il)-3-metóxi-fenil]-6-[(S)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1 -ona com 1 -metóxi-propan-2-ona pelo método J, resultou no produto desejado com o peso mo-lecular 523,65 (C30H38FN304); MS (ESI): 524 (M+H+).
Exemplo 378
2-(3-Flúor-4-r2-(1-hidróxi-ciclobutilmetil)-2.6-diaza-espiror3,41oct-6-il]-fenil)-6-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metóxi1-3.4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 198</formula>
Reação de 2-[4-(2,6-diaza-espiro[3.4]oct-6-il)-3-metóxi-fenil]-6-[(S)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metóxi]-2H-isoquinolin-1 -ona com 1 -Oxa-espiro[2,3]hexano pelo método U, resultou no produto desejado com o pesomolecular 535,66 (C31H38FN304); MS (ESI): 536 (M+H+).
Exemplo 379
2-((R)-4-f1.3'1Bipirrolidinil-1'-il-3-flúor-fenil)-6-((2R.3S)-3-hidróxi-tetraidro-furan-2-ilmetóxi)-2H-isoauinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 198</formula>
2-((R)-4-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-3-flúor-fenil)-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com (2R,3S)-2-hidroximetil-tetraidro-furan-3-olpelo método Υ. O produto com o peso molecular de 493,58 (C28H32FN304)foi obtido deste modo; MS (ESI): 494 (M+H+).
Exemplo 380
2-((F0-4-M ,3'1bipirrolidinil-1 '-il-3-flúor-fenil)-6-(3-hidróxi-1.3-dimetil-butóxi)-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 199</formula>
2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1'-il-3-flúor-fenil)-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com 2-metil-pentano-2,4-diol pelo método Υ. Oproduto com o peso molecular de 493,63 (C29H36FN303) foi obtido destemodo; MS (ESI): 494 (M+H+).
Exemplo 381
2-((F0-4-n .3'1bipirrolidinil-1 '-il-3-flúor-fenil)-6-(í1,3'1dioxolan-2-ilmetóxi)-2H-isoquinolin-1-ona
<formula>formula see original document page 199</formula>
2-((R)-4-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il-3-flúor-fenil)-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com 2-bromometil-[1,3']dioxolano pelo métodoΚ. O produto com o peso molecular de 479,56 (C27H30FN304) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 480 (M+H+).
Exemplo 382
2-((R)-4-f1.3nBipirrolidinil-1'-il-3-flúor-fenil)-6-(tetraidro-piran-4-ilmetóxi)-2H-isoquinolin-1-ona2-((R)-4-[1,3,]bipirrolidinil-1,-il-3-flúor-fenil)-6-hidróxi-2H-isoquinolin-1-ona foi reagido com 4-bromometil-tetraidro-pirano pelo métodoΚ. O produto com o peso molecular de 491,61 (C29H34FN303) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 492 (M+H+).
A Tabela 26 resume os resultados obtidos com o ensaio de imo-bilização de cálcio descrito acima.
Tabela 26.
<table>table see original document page 200</column></row><table>

Claims (55)

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 201</formula>em que os significados são:R1, R1', R1", R1'"independentemente um do outro H, F1 Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, 0-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila, O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila, N(R3)(R4), SO2 CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila,CON(R5)(R6), N(R7)CO(R8), N(R9)S02(R10), C0(R11), (C(R12)(RÍ3))X-O(RI4);R3, R4, R5, R6, R7, R9,independentemente um do outro H1 (C1-C8)-alquila;ouR3 e R4, R5 e R6formam independentemente um do outro opcionalmente juntos com o átomode nitrogênio ao qual eles são ligados, a um anel de 5-6 membros que, apar-te do átomo de nitrogênio, pode da mesma forma compreender O -1 hetero-átomo adicional a partir do grupo de NH1 N-(CrC6)-alquila, oxigênio e enxo-fre;R8, R10.R11,independentemente um do outro H, (Ci-C8)-alquila, arila;R12, R13,independentemente um do outro H1 (CC1-C8)-alquila;R14 H1 (C1-C6)-alquila, arila;χ 0,1,2,3,4,5,6;R2 H, F1 Cl1 Br1 I1 OH1 CF3l NO2l CN1 OCF3, O-(C1-C6)^IquiIal O-(C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-CiCloaIquiIa, O-(C3-C8)-CiCloaIquiIa, (C3-C8)-cicloalquenila,(C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila, O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila,N(R15)(R16), S02-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alquila, CON(R17)(R18),N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23), (C(R24)(R25))X-0(R26);R15, R16, R17, R18, R19, R21,independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila;ouR15 e R16, R17 e R18formam independentemente um do outro e opcionalmente juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, a um anel de 5-6 mem-bros que, aparte do átomo de nitrogênio, pode da mesma forma compreen-der 0 - 1 heteroátomo adicional a partir do grupo de NH, N-(Ci-C6)-alquila,oxigênio e enxofre;R20, R22, R23,independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila, arila;R24, R25,independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila;R26 H, (CrCeJ-alquila, arila;x' 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;Y C(R27)(R27) C(R28)(R28), C(R29)=C(R29);R27, R27', R28, R28, R29, R29,independentemente um do outro H, F, Cl, Br, CN, (Ci-C8)-alquila,(C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila;X S, O, C(R30)=C(R30);R30, R30,independentemente um do outro H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2,CN, OCF3, O-(C1-C6)^IquiIa, ©-(CrC^-alcóxHCrC^-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquiia, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C8)-alquileno-arila,O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila, N(R15)(R16), SO2 CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23),(C(R24)(R25))X-0(R26);A uma ligação ou um Iigador que tem 1 a 8 membros onde osmembros são selecionados a partir do grupo que consiste em O, S1 SO2,N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), ciclopropileno, C=C1 resultandoem um radical quimicamente razoável;R31, R34, R34,independentemente um do outro H, (Ci-C8)-alquila;R32, R33, independentemente um do outro H, (CrC6)-alquila, OH1 0-(C1-C6)-alquila;B H1 N(R35)(R36), hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel mono, bi,tri- ou espirocíclico de 3 a 10 membros, que pode compreender 0 a 4 hete-roátomo(s) selecionado(s) a partir do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre,onde o sistema de anel pode ser adicionalmente substituído por um ou maisdos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-alquila,N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 ou S-(C1-C6)-alquila;R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43independentemente um do outro H, (Ci-C8)-alquila;ouR38 e R39, R42 e R43 formam independentemente um do outro opcionalmente juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, a um anel de 5-6 mem-bros que, aparte do átomo de nitrogênio, pode da mesma forma compreen-der O - 1 heteroátomo adicional a partir do grupo de NH, N-(CrC6)-alquila,oxigênio e enxofre;Q estrutura de anel mono-, bi-, tri- ou espirocíclica saturada ouparcialmente insaturada que tem um átomo de nitrogênio e 0-3 heteroáto-mos adicionais selecionados a partir do grupo de N, O e S, onde os anéis daestrutura podem ser espiro-ligados, fundidos ou ligados com ponte, e onde osistema de anel pode ser substituído por um ou mais dos seguintes substitu-intes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, CO(R44),(C(R45)(R46))0-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48 onde Q compreende no totalpelo menos dois átomos de N;R44 H, (Ci-C8)-alquila;R45, R46,independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila, OH, (C3-C8)-cicloalquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila;o, ρ independentemente um do outro O, 1, 2, 3, 4, 5, 6;R47, R48,independentemente um do outro OH, F, 0-(CrC8)-alquila,CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), C02(R55), SO2Me, CN, umsistema de anel de 3 -10 membros que tem O a 3 heteroátomo(s) seleciona-do(s) a partir do grupo de N, OeS que pode ser substituído por um ou maisdos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, (Ci-C8)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila,(Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, CO(R56), oxo, OH;R49, R50, R51, R52, R55, R56,independentemente um do outro H, (Ci-C8)-alquila;ouR49e R50formam opcionalmente juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, a um anel de 5-6 membros que, aparte do átomo de nitro-gênio, pode da mesma forma compreender O - 1 heteroátomo adicional apartir do grupo de NH, N-(CrC6)-alquila, oxigênio e enxofre;R53, R54,independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO(R57),(C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63, C0-0(CrC8)-alquila; ou R53 eR54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, umanel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que, aparte do átomo denitrogênio, compreende 0 a 3 heteroátomo(s) adicional(is) selecionado(s) apartir do grupo de N1 O e S, e pode ser adicionalmente substituído por um oumais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, 0-(CrC8)-alquila, (C1-C6)-alquila, CO(R64), oxo, OH, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), C02(R71), S02(C1-C6)-alquila;R58, R59,independentemente um do outro H, (CrC6)-alquila, OH;R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71independentemente um do outro H, (CrC6)-alquila;ouR69e R70formam opcionalmente juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, a um anel de 5-6 membros que, aparte do átomo de nitro-gênio, pode da mesma forma compreender O - 1 heteroátomo adicional apartir do grupo de NH, N-(Ci-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;q, r independentemente um do outro O, 1, 2, 3, 4, 5, 6;R60, R63independentemente um do outro OH, F, 0-(CrC6)-alquila, CN,COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73),S02(CrC6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 - 12 membros, quepode compreender um ou mais heteroátomo(s) a partir do grupo de Ν, O eS, e o anel de 3 - 12 membros pode compreender outros substituintes, taiscomo F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila,hidróxi-(Ci-C4)-alquila, S-(Ci-C6)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, 0-(C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77), CO-0(R78), S02(Ci-C6)-alquila e COOH;R72, R73, R74, R76, R77, R78independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila;ouR72 e R73, R76 e R77formam independentemente um do outro opcionalmente juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, a um anel de 5-6 mem-bros que, aparte do átomo de nitrogênio, pode da mesma forma compreen-der 0 - 1 heteroátomo adicional a partir do grupo de NH1 N (CrC6)-alquila,oxigênio e enxofre; e os sais aceitáveis farmacêuticos destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B tem osseguintes significados:B H, N(R35)(R36), hidróxi-(CrC4)-alquila, (CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel não aro-mático mono-, bi-, tri- ou espirocíclico de 3 a 10 membros, que pode com-preender 0 a 4 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir do grupo oxigênio,nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicionalmente substi-tuído por um ou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN,(Ci-C6)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40),N(R41)CO(Ci-C6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B tem osseguintes significados:B H, hidróxi-(CrC4)-alquila, (CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, um anel não aromático mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 mem-bros, que pode compreender 0 a 3 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir dogrupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adi-cionalmente substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (CrC6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila,. hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-alquila,N(R42)(R43) ou SO2CH3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B tem osseguintes significados:B (Ci-C8)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, um anel não aromático mono-, bi- ou espirocíclico de 3 a 10 mem-bros, que pode compreender 0 a 3 heteroátomo(s) selecionado(s) a partir dogrupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adi-cionalmente substituído por F1 Cl, Br, CF3, (Ci-C6)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila,(CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R37), hidróxi,COO(R40), N(R41)CO(Ci-C6)-alquila ou SO2CH3.
5. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que Q é:Q um grupo da fórmula geral: <formula>formula see original document page 207</formula> em que o anel D tem os seguintes significados:azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreen-dem um elemento N(R53) ou C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54)); azabiciclo ouespirociclo de 6-11 membros saturado que compreende um elementoN(R53) ou C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54)).
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que Q é:<formula>formula see original document page 208</formula>onde os grupos podem, aparte de R53, R54, opcionalmente ser substituídospor um ou mais substituintes selecionados a partir de F1 OH, oxo, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que os significados são:R53 H, (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-aiquila, CO(C(R61)(R62))r-R63, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-alquila, C0-0(C1-C8)-alquila;R54 (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, CO(C(R61)(R62))r-R63, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;ouR53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que, aparte doátomo de nitrogênio, compreende O a 3 heteroátomo(s) adicional(is) selecio-nado(s) a partir do grupo de N, O e S e pode ser adicionalmente substituídopor um ou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, 0-(CrC8)-alquila,(C1-C6)-alquila, CO(R64), oxo, OH, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), C02(R71),S02(C1-C6)-alquila;R45 H, (Ci-C6)-alquila;q, r O, 1,2, 3, 4;R60, R63, independentemente um do outro OH, F, 0-(CrC6)-alquila,N(R74)CO(Ci-C6)-alquila, S02(CrC6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocícli-co de 3 - 12 membros, que pode compreender um ou mais heteroátomo(s) apartir do grupo de Ν, O e S1 e o anel de 3 - 12 membros pode compreenderoutros substituintes, tais como F, Cl, Br, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, oxo,Ό-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e SO2(C1-C6)-alquila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, em que os significados são:R53, R54 independentemente um do outro (Ci-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila;R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que, aparte doátomo de nitrogênio, compreende 0 a 2 heteroátomos adicionais seleciona-dos a partir do grupo de N, O e S e pode ser adicionalmente substituído porum ou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, (CrC6)-alquila, Ο-(C1-C8)-alquila, (CrC^-alcóxKCrC^-alquila, IiidroxKC1-C4)-alquila,CO(R64), oxo, OH, N(R67)CO(CrC6)-alquila ou SO2(C1-C6)^IquiIa.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, em que os significados são:R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são Iiga-dos, um anel bi- ou espirocíclico de 6 a 10 membros que, aparte do átomode nitrogênio, compreende O a 2 heteroátomos adicionais selecionados apartir do grupo de N, O e S e pode ser adicionalmente substituído por um oumais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)^IquiIa, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, CO(R64), oxo,OH, N(R67)CO(CrC6)-alquila ou S02(CrC6)-alquila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, em que Q tem o significado: <formula>formula see original document page 48</formula> onde o grupo pode, aparte de R53, opcionalmente ser substituído por um oumais substituintes selecionados a partir de F, OH, oxo, (C1-C6MquiIa, O-(CrC6)-alquila, (CrC^-alcóxi-ÍCrC^-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que Q tem o significado:<formula>formula see original document page 211</formula>onde os grupos podem, aparte de R53, R54, opcionalmente ser substituídospor um ou mais substituintes selecionados a partir de F, OH, oxo, (CrCe)-alquila, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que Q tem o significado:<formula>formula see original document page 211</formula>onde os grupos podem, aparte de R53, opcionalmente ser substituídos porum ou mais substituintes selecionados a partir de F1 OH, oxo, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que Q tem o significado:<formula>formula see original document page 211</formula>onde os grupos podem, aparte de R53 opcionalmente ser substituídos porum ou mais substituintes selecionados a partir de F, OH, oxo, (C1-C6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que Y é:Y C(R27)(R27) C(R28)(R28);R27, R27', R28, R28'independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila, (C3-C6)-alquenila, (C3-C6)-alquinila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, em que X é:X S ou C(R30)=C(R30').
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-a 15, em que X é:X C(R30)=C(R30').
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, em que XeY têm os seguintes significados:Y C(R27)(R27')C(R28)(R28), C(R29)=C(R29');R27, R27', R28, R28', R29, R29'independentemente um do outro H, (C-i-CsJ-alquila;eX S, O.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que Y tem os seguintes significados:Y C(R29)=C(R29');R29, R29',independentemente um do outro H, (C-i-CeJ-alquila.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, que têm a fórmula Ia:<formula>formula see original document page 213</formula> Ia.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que XeY têm os seguintes significados:Y C(R29)=C(R29');X C(R30)=C(R30').
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que os significados são:Y C(R29)=C(R29');X C(R30)=C(R30'); <formula>formula see original document page 213</formula> R53 H, (Ci-C8)-alquila, (C1-c4-alcóxHCrC^-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, (C(R58)(R59))q-R60.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que os significados são:Y C(R29)=C(R29');X C(R30)=C(R30');Q saturados 6-11 azaespirociclo de membros que compreendemum elemento N(R53);R53 H, (C1-C8)^IquiIa, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, (C(R58)(R59))q-R60.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que os significados são:Y C(R29)=C(R29');X C(R30)=C(R30');Q azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreen-dem um elemento C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));R53, R54independentemente um do outro H, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, (C(R58)(R59))q-R60; ou R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados, um anel mono-, bi- ou espirocíclico de 4 a 10 membros que,aparte do átomo de nitrogênio, compreende 0 a 3 heteroátomo(s) adicio-nais) selecionado(s) a partir do grupo de N, O e S e pode ser adicionalmen-te substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C6)-alquila, CO(R64), oxo, OH, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, N(R67)CO(R68), S02(C1-C6)-alquila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, cujos significados são:Y C(R27)(R27')C(R28)(R28');X C(R30)=C(R30');<formula>formula see original document page 214</formula>R53 (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60;R58, 59,independentemente um do outro H, OH;q, r independentemente um do outro 1, 2, 3, 4;R60, R63,independentemente um do outro F, 0-(C1-C6)-alquila,N(R74)CO(C1-C6)-alquila, S02(CrC6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocícli-co de 3 - 12 membros que compreende O a 3 heteroátomo(s) adicional(is) apartir do grupo O e S, e o anel de 3 - 12 membros pode compreender outrossubstituintes, tais como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila,(C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila e S02(CrC6)-alquila.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, cujos significados são:Y C(R27)(R27')C(R28)(R28');X C(R30)=C(R30');Q espirociclo de 6-11 membros saturado, que compreende um e-lemento N(R53);R53 (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60 ;R58, 59,independentemente um do outro H, OH;q 1,2, 3, 4;R60, R63,independentemente um do outro F, 0-(CrC6)-alquila,N(R74)CO(C1-C6)-alquila, S02(C1-C6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocícli-co de 3 - 12 membros que compreende O a 3 heteroátomo(s) adicional(is) apartir do grupo O e S, e o anel de 3 - 12 membros pode compreender outrossubstituintes, tais como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-(CrC6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila,(C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila e S02(C1-C6)-alquila.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, cujos significados são:Y C(R27)(R27')C(R28)(R28');X C(R30)=C(R30');Q azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreen-dem um elemento C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));R45 H;o 0,1,2;R53 H, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, (C(R58)(R59))q-R60;R54 (C(R58)(R59))q-R60, . (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, CO(R57),CO(C(R61 )(R62))r-R63;R58, 59 independentemente um do outro H, OH;q 1,2,3,4;R60, R63,independentemente um do outro F, 0-(Ci-C6)-alquila,N(R74)CO(Ci-C6)-alquila, S02(Ci-C6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocícli-co de 3 -12 membros que não compreende heteroátomos, e o anel de 3 -12membros pode compreender outros substituintes, tais como F, Cl, Br, OH,CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC6)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila,hidróxi-(CrC4)-alquila, (C1-C6)^IquiIa, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila eS02(CrC6)-alquila.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, cujos significados são:Y C(R27)(R27,)C(R28)(R28');X C(R30)=C(R30');Q azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreen-dem um elemento C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));R45 H;o O, 1,2;R53 H, (Ci-C8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, (C(R58)(R59))q-R60;R54 (C(R58)(R59)) Q *. R60';q* 0;R60' S02(Ci-C6)-alquila, anel mono-, bi- ou espirocíclico de 3 - 12membros que não compreende heteroátomos, e o anel de 3 -12 membros ésubstituído por um ou mais dos seguintes substituintes F, Cl, Br, OH, CF3,NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC6)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidró-xi-(Ci-C4)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila eS02(Ci-C6)-alquila.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, cujos significados são:Y C(R27)(R27')C(R28)(R28');X C(R30)=C(R30');Q azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreen-dem um elemento C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));R45 H;o 0,1,2;R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são Iiga-dos, um anel monocíclico de 5 a 6 membros que, aparte do átomo de nitro-gênio, compreende 0 a 3 heteroátomo(s) adicional(is) selecionado(s) a partirdo grupo de N, O e S e é substituído por um ou mais dos seguintes substitu-intes: F, Cl, Br, CF3, 0-(Ci-C8)-alquila, (CrC6)-alquila, CO(R64), oxo, OH1(C1-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, N(R67)CO(R68),S02(CrC6)-alquila.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, cujos significados são:Y C(R27)(R27')C(R28)(R28');X C(R30)=C(R30');Q azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreen-dem um elemento C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));0,1,2;R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, um anel monocíclico de 4 a 7 membros que, aparte do átomo de nitro-gênio, compreende 0 a 3 heteroátomo(s) adicional(is) selecionado(s) a partirdo grupo de N, O e S e pode também ser substituído por um ou mais dosseguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, 0-(CrC8)-alquila, (CrC6)-alquila,CO(R64), oxo, OH, (Ci-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila,N(R67)CO(R68), SO2(C1-C6)^IquiIa.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, cujos significados são:Y C(R27)(R27')C(R28)(R28');X C(R30)=C(R30');Q azaciclo de 5-7 membros monocíclico saturado que compreen-dem um elemento C(R45)((CH2)0-N(R53)(R54));R53 e R54 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, um anel bi- ou espirocíclico de 6 a 10 membros que, aparte do átomode nitrogênio, compreende 0 a 3 heteroátomo(s) adicional(is) selecionado(s)a partir do grupo de N, O e S e pode também ser substituído por um ou maisdos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, 0-(Ci-C8)-alquila, (CrC6)-alquila,CO(R64), oxo, OH, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila,N(R67)CO(R68), SO2(C1-C6)^IquiIa.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 30, em que os significados são:R27, R271, R28, R28', R29, R29'independentemente um do outro H, (CrC8)-alquila;R2, R30, R30',independentemente um do outro H1 F, Cl, 0-(CrC8)-alquila, (CrC8)-alquila.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 31, em que os significados são:R2, R27, R271, R28, R28', R29, R29', R30, R30' H.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 32, em que os significados são:RI1RrjRIn1RImindependentemente um do outro H, F, Cl, metila, O-metila, CO-metila.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 33, em que A tem os significados:A uma ligação ou um Iigador que tem 1 a 6 membros, onde osmembros são selecionados a partir do grupo que consiste em O, N(R31),CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C=C, resultando em um radical quimi-camente razoável.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 34, em que A tem os significados:A uma ligação, O, NH, CH(OH), CH2, CO, C=C, HC=CH1 CH2-O,CH(CH3)-O, CO-CH(CH3)-O, CO-NH, NH-CO, N(CH3)-CO, COCH2O,CH(OH)CH2O, O-CO-NH, C(OH)(CH3)-C=C, COCH2CH2O.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 35, em que B tem os significados:B hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)^Icoxi-(C1-C4)-alquila, um anel monocíclico, selecionado a partir do grupo:<formula>formula see original document page 219</formula>onde o sistema de anel pode ser substituído uma ou duas vezes por F1 CF3,CN, metila, etila, metóxi, oxo, hidróxi, SO2metila.
37. Composto de acordo com qualquerjjma das reivindicações 1a 36, em que B-A tem os significados:<formula>formula see original document page 219</formula>, em que o anel pode ser substituídouma vez por metila ou OH.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 36, em que B-A tem os significados:<formula>formula see original document page 219</formula>
39. Processo para preparar compostos da fórmula I de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 38, inclusive as etapas:(i) dimetalização de ácidos carboxílicos aromáticos alquilados,preferivelmente metilados, na posição orto, para formar um diânion, e captu-ra do diânion formado com aldeídos ou reagentes que liberam aldeídos, talcomo paraformaldeído, que resulta em ácidos carboxílicos aromáticos subs-tituídos correspondetes que têm um substituinte de hidroxialquila na posiçãoorto ao grupo ácido carboxílico, e onde a preparação apropriada das Iacto-nas bicíclicas correspondentes dos ácidos carboxílicos aromáticos substituí-dos que têm um substituinte de hidroxialquila na posição orto ao grupo ácidocarboxílico, por eliminação de água;(ii) reação subseqüente dos ácidos carboxílicos aromáticossubstituídos que têm um substituinte de hidroxialquila na posição orto aogrupo ácido carboxílico, ou onde apropriado das Iactonas bicíclicas corres-pondentes, com um agente de halogenação, resultando no haletos de aroílasubstituídos por haloalquila correspondentes;(iii) reação subseqüente do haletos de aroíla substituídos porhaloalquila com aminas aromáticas primárias, e ciclização subseqüente dosprodutos de reação resultantes por adição de base para produzir compostosaromáticos fundidos à piridona; e(iv) onde apropriado outra reação dos compostos aromáticosfundidos à piridona;resultando nos compostos da fórmula I.
40. Processo, para preparar compostos da fórmula I, em que Ytem o significado CH=CH e X tem o significado CH=CH de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 38, inclusive a etapa:Reação de isocromen-onas com aminas aromáticas mediadaspor trimetilalumínio (método AJ):<formula>formula see original document page 220</formula>em que R tem o significado do grupo B-A e R1 o significado dos grupos R1,R11, R1", R1,M e Q
41. Medicamento, que compreende um ou mais dos compostosda fórmula I, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a-38, ou preparado de acordo com a reivindicação 39 ou 40.
42. Medicamento, que compreende um ou mais dos compostosda fórmula I, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a-38, ou preparado de acordo com a reivindicação 39 ou 40, e um ou mais in-gredientes ativos que têm efeitos benéficos sobre transtornos metabólicosou distúrbios associados com isto.
43. Medicamento, que compreende um ou mais dos compostosda fórmula I, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a-38, ou preparado de acordo com a reivindicação 39 ou 40, e um ou mais an-tidiabéticos.
44. Medicamento, que compreende um ou mais dos compostosda fórmula I, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a-38, ou preparado de acordo com a reivindicação 39 ou 40, e um ou maismoduladores de lipídio.
45. Medicamento, que compreende um ou mais dos compostosda fórmula I de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 38,ou preparado de acordo com a reivindicação 39 ou 40, e um ou mais anti-obesidade.
46. Uso1 dos compostos da fórmula I, de acordo com qualqueruma ou mais das reivindicações 1 a 38, ou preparados de acordo com a rei-vindicação 39 ou 40, para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios do me-tabolismo de ácido graxo e distúrbios de utilização de glicose.
47. Uso, dos compostos da fórmula I, de acordo com qualqueruma ou mais das reivindicações 1 a 38, ou preparados de acordo com a rei-vindicação 11 para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios, em que a re-sistência à insulina está envolvida.
48. Uso, dos compostos da fórmula I de acordo com qualqueruma ou mais das reivindicações 1 a 38, ou preparados de acordo com a rei-vindicação 39 ou 40, para o tratamento e/ou prevenção de Diabetes melito eas seqüelas associadas com isto.
49. Uso, dos compostos da fórmula I, de acordo com qualqueruma ou mais das reivindicações 1 a 38, ou preparados de acordo com a rei-vindicação 39 ou 40, para o tratamento e/ou prevenção de dislipidemias edas seqüelas destas.
50. Uso, dos compostos da fórmula I, de acordo com qualqueruma ou mais das reivindicações 1 a 38, ou preparados de acordo com a rei-vindicação 39 ou 40, para o tratamento e/ou prevenção de condições asso-ciadas com a síndrome metabólica.
51. Uso, dos compostos da fórmula I, de acordo com qualqueruma ou mais das reivindicações 1 a 38, ou preparados de acordo com a rei-vindicação 39 ou 40, para o tratamento e/ou prevenção de obesidade e se-qüelas associadas com isto.
52. Uso dos compostos, de acordo com qualquer uma ou maisdas reivindicações 1 a 38, ou preparados, de acordo com a reivindicação 39ou 40, em combinação com pelo menos um ingrediente ativo para o trata-mento e/ou prevenção de distúrbios de metabolismo de ácido graxo e distúr-bios de utilização de glicose.
53. Uso dos compostos, de acordo com qualquer uma ou maisdas reivindicações 1 a 38, ou preparados, de acordo com a reivindicação 39ou 40, em combinação com pelo menos um ingrediente ativo para o trata-mento e/ou prevenção de distúrbios, em que a resistência à insulina estáenvolvida.
54. Uso dos compostos, de acordo com qualquer uma ou maisdas reivindicações 1 a 38, ou preparados, de acordo com a reivindicação 39ou 40, em combinação com pelo menos um ingrediente ativo para o trata-mento e/ou prevenção de obesidade.
55. Processo, para produzir um medicamento que compreendeum ou mais dos compostos de acordo com qualquer uma ou mais das rei-vindicações 1 a 38, ou preparado, de acordo com a reivindicação 39 ou 40,que compreende misturar o ingrediente ativo com um portador farmaceuti-camente adequado e converter esta mistura em uma forma adequada paraadministração.
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