BRPI0708034A2 - derivados benzazol, composições e métodos de uso como inibidores aurora quinase - Google Patents

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Brian S Grella
Govindan Subramanian
Murty N Arimilli
Ramesh Gopalaswamy
Robert C Andrews
Stephen Davis
Xiaochuan Guo
Jeff Zhu
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Abstract

DERIVADOS BENZAZOL, COMPOSIçõES E MéTODOS DE USO COMO INIBIDORES AURORA QUINASE. A presente invenção está relacionadas a compostos e métodos para o tratamento de câncer. A invenção proporciona compostos que inibem Aurora quinase, composições farmacêuticas que compreendem compostos que inibem Aurora quinase, e métodos para o tratamento de câncer utilizando os compostos da presente invenção ou composições farmacêuticas compreendendo compostos da presente invenção.

Description

"DERIVADOS BENZAZOL, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS DE USOCOMO INIBIDORES AURORA QUINASE"
Referência a Pedidos Relacionados
Esse pedido reivindica o beneficio de prioridadesob NS 35 U.S.C. § 119 (e) do Pedido Provisório No.60/772,497, depositado em 10 de fevereiro de 2006,intitulado "Benzazol Derivatives, Compositions, e Methods ofUse as Inibidor Aurora quinase Inhibitors", e PedidoProvisório US No 60/791,187, depositado em 11 de abril de2006, intitulado "Benzazol Derivatives, Compositions, eMethods of Use as Aurora quinase Inhibitors", a revelaçãodos quais são aqui incorporadas por referência em suastotalidades.
Campo da Invenção
A presente invenção está relacionada a derivadosazol úteis como inibidores Aurora quinase, e métodos de usodos derivados benzazol para tratar câncer.
Antecedentes da Invenção
Uma melhor compreensão dos caminhos de transduçãodo sinal e enzimas subjacentes a etiologia e patofisiologiada doença tem facilitado enormemente a pesquisa quanto anovos agentes terapêuticos. Uma classe importante de enzimasque tem sido assunto de intensa investigação para atacar osprocessos da doença é a das proteina-quinases.
Proteina-quinases são reguladores essenciais doimportantes do crescimento, diferenciação, metabolismo, efuncionamento celular. Proteina-quinases são uma família deenzimas estruturalmente ^correlatas que são responsáveis pelocontrole de uma variedade de processos de transdução desinal dentro da célula {The Protein Quinase Facts Book, I eII, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995). Quase atotalidade das proteina-quinases contêm um domíniocatalítico que consiste de aproximadamente 250 a 300aminoácidos. No geral, as proteina-quinases mediam suassinalizações intracelulares mediante transferênciacatalítica de um grupo γ-fosforila de ATP para atacar ossubstratos proteína. As proteina-quinases são classificadasem famílias pelos substratos que elas fosforilam. Motivosseqüência foram identificados que correspondem a cada umadessas famílias quinase tal como protein-tirosina, proteína-serina/treonina, e lipídios (Hanks, S.K., Hunter, T., FASEBJ. 1995, 9 576-596; Knighton e colaboradores, Science 1991,253, 407-414; Hiles e colaboradores, Cell 1992, 70, 419-429) . Em resposta a uma variedade de estímulos, as proteina-quinases permitem a célula tomar decisões mediante atuarcomo um botão "liga/desliga" que pode ou perturbar ouregular a função proteína-alvo.
A transdução anormal de sinal mediado porproteína-quinase numa célula é a causa subjacente de muitosdos estados pato-fisiológicos. Esses estados de doençaincluem, mas não estão limitados a, doença autoimune,alergia e doenças asmáticas, doenças neurológicas e doençasneurodegenerativas, doenças metabólicas, doença deAlzheimer, doença cardiovascular, e câncer.Conseqüentemente, as proteina-quinases são consideradasalvos racionais de fármacos para intervenção terapêutica eos inibidores proteina-quinase são considerados seremagentes terapêuticos eficazes.
A familia aurora de proteina-quinasesserina/treonina é essencial para a proliferação celular(Trends em Cell Biology 9, 454-459 (1999); Nat. Rev. MoI.Cell Biol. 2, 21-32 (2001); Trends em Cell Biology 11, 49-54(2001)) . A familia aurora quinase humana consiste de trêsquinases altamente homólogas (A ou "2", B ou "1" e C ou"3"). Durante a proliferação celular normal, essas proteínasestão envolvidas na segregação de cromossomos, função eixomitótico, e citocinese. A expressão aurora quinase é baixaem células descansadas e apresenta picos durante as fases G2e mitose do ciclo celular. Diversos substratos mamíferospropostos para Aurora quinases que são importantes para adivisão celular incluem histona H3, TPX2, cadeia leve deregulação da miosina II, CENP-A, e proteína fosfatase 1.
Uma vez a elucidação de seu importante papel naprogressão mitótica e divisão celular, as Aurora quinasesestão intimamente ligadas à tumorigênese. Por exemplo, aamplificação e superexpressão do gene aurora quinase temsido reportada em muitos cânceres. Uma codificação depolimorfismo de nucleotídeo único (SNP) foi identificada queé mais freqüente em câncer gástrico avançado relativamenteao câncer gástrico em estado inicial, e esse SNP estácorrelacionado com a elevada atividade quinase (Câncer Lett.Jan 10, 2006) . A superexpressão de Aurora A induzamplificação centrosoma, aneuploidia e transformação emfibroblastos de roedores (Bischoff, J.R. e colaboradoresEMBO. J 17, 3052-3065.(1998); Nat. Genet. Oct 20 (2):189-93(1998)). Essa atividade oncogênica é possivelmente devido àgeração de instabilidade no cromossomo. Em realidade, existeaqui uma forte correlação entre a superexpressão Aurora A eaneuploidia cromossomial em câncer de mama e gástrico.(Int., J. Câncer 92, 370-373 (2001); British Journal ofCâncer 84, 824-831 (2001)). A expressão de aurora B éelevada em linhagens de células derivadas de tumores decólon, mama, pulmão, melanoma, rim, ovário, pâncreas, CNS,trato gástrico e leucemias (Oncol Res. 2005; 15(l):49-57;Tatsuka e colaboradores 1998, 58, 4811-4816; British Journalof Câncer 84, 824-831 (2001); EMBO J. 17, 3052-3065 (1998)).No câncer de próstata, aumentada expressão nuclear de AuroraB foi observada em tecidos anaplásticos de câncer depróstata com elefado grau Gleason relativamente aos de grausbaixo e intermediários, e a expressão de Aurora B foiacompanhada pela fosforilação do substrato histona H3(Prostate 66(3): 326-33 (2003)). Aurora C é superexpressa emcâncer colo-retal primário (Journal of Biological Chemistry274, 7334-7340 (1999); Jpn. J. Câncer Res. 91, 1007-1014(2000)).
Pelo fato da inibição da Aurora quinase em célulastumorais poder resultar em interrupção mitótica e apoptose,essas quinases são importantes objetivos para a terapia decâncer. Dado o papel central da mitose na progressão devirtualmente a totalidade das malignidades, inibidores dasAurora quinases, portanto, são esperadas possuir o potencialpara bloquear o crescimento de cânceres e tumores e possuiraplicação ao longo de uma ampla faixa de cânceres e tumoreshumanos.
Sumário da Invenção
Essa invenção proporciona derivados e composiçõesbenzazol substituídos que inibem Aurora quinase. Em umamodalidade, a presente invenção proporciona compostos deFórmula (I) como descritos adiante. Em uma outra modalidade,a presente invenção proporciona métodos de preparação decompostos de Fórmula (I). Em uma outra modalidade, apresente invenção proporciona composições farmacêuticascompreendendo os compostos de Fórmula (I) . Em uma outramodalidade, a presente invenção proporciona métodos deutilização dos compostos de Fórmula (I) e composiçõesfarmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) notratamento de distúrbios em humanos e animais. Os compostosda invenção são úteis como inibidores Aurora quinase e dessemodo podem ser úteis para o gerenciamento, tratamento,controle e tratamento auxiliar de doenças mediadas pelaatividade Aurora quinase tal como distúrbios proliferativosde células, incluindo câncer.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura mostra curvas de crescimento de tumorMiaPaCa-2 tumor, onde A representa veículo por exemplo 88 eerlotinib; o representa erlotinib numa dose de 50 mg/kg,p.o., diário por 14 dias; □ representa Exemplo 88 numa dosede 10 mg/kg, i.p., b.i.d. diário por 10 dias; e · representa
Exemplo 88 e erlotinib.
FIG. 2 mostra curvas de crescimento de tumorMiaPaCa-2, onde ■ representa veiculo por exemplo 88 egemcitabina; ▲ representa Exemplo 88 numa dose de 10 mg/kg,i.p., b.i.d. diário por 10 dias; □ representa gemcitabinanuma dose de 120 mg/kg, i.p., q3d χ 4; e o representaExemplo 88 e gemcitabina.
FIG. 3 mostra curvas de crescimento de tumor BT-474 em ratos SCID atimicos, onde ■ representa veiculo porexemplo 88; o representa trastuzumab numa dose de 10 mg/kg,i.p., duas vezes por semana, por 4 semanas; A representaExemplo 88 numa dose de 30 mg/kg, i.p., b.i.d. diário por 3dias, em seguida 2 dias sem, para um total de 5 ciclos; e □representa Exemplo 89 e trastuzumab.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção proporciona compostos queinibem Aurora quinase. Esses compostos são úteis para inibirAurora quinase em vitro, e podem ser úteis para o tratamentode distúrbios proliferativos celulares, que incluem câncerem um paciente.
Em μπι aspecto, a presente invenção compreende umcomposto de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em queX é -NH-, -O-, ou -S-,
E é -CH2-, -NH-, -O-, ou -S-,
G1 e G2 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende: arila, heteroarila, grupo fundidoarilcicloalquila, grupo fundido cicloalquilarila, grupofundido cicloalquila-heteroarila, grupo fundidoheterociclilarila, e grupo fundido heterociclil-heteroarila,em que G1 e G2 estão opcionalmente substituídos 1 a 7 vezescom substituintes independentemente selecionados do grupoque compreende Rb;
L1 é selecionado a partir do grupo que compreende:uma ligação direta, -CH2-, -0-, -O-CH2-, -CH2-O-, -N (R6)-, -C(O)-, -C(O)N(Re)-, -N(R6)C(O)-, -N (R5) C (0) N (R7)-,N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(Re)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(Re)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N (Re) SO2N (R7)-, -N=N-, -C(R8)=C(Rs)-, e -C=C-,em que
R6 e R7 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende Rd e Re; e
R8 e R9 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende Re e Rf;
A é uma ligação direta ou o grupo -L2-Y-L3-, em queL2 e L3 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende:
uma ligação direta,
-alquileno C1-10,
-alquenileno C2-10,
-alquinileno C2-10,-arileno,
-heteroarileno,
-cicloalquileno, e
-heterociclileno,
em que os átomos de carbono dos grupos alquileno,alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno,cicloalquileno, e heterociclileno estão opcionalmentesubstituídos 1-4 vezes com um substituinte independentementeselecionado de Rc;
Y é uma ligação direta, -O-, -N (R10), -S-, SO2-, -C(O)N (R10) -, -N(R10)-C(O)-, -N(R11)C(O)N(Riq)-, -N(R10)SO2-, -SO2N(R10)-, -C(O)-O-, -N(R11)SO2N(R10)-, -O-CO-, ou -N=N-,
em que
R10 e R11 são independentemente selecionados apartir do grupo que compreende: Rd e Re, e
Q é selecionado a partir do grupo que compreende
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R16 e R17 são independentemente selecionadosa partir do grupo que compreende: Rd e Re;
2)-heteroarila;
-heterociclila;
-cicloalquila-heteroarila fundida;
-heterociclilarila fundida;
-heterociclil-heteroarila fundida;-aril-heterociclila fundida;-heteroarilcicloalquila fundida; e-heteroarila-heterociclila fundida;em que os grupos heteroarila, heterociclila,cicloalquila-heteroarila fundida, heterociclilarila fundida,heterociclil-heteroarila fundida, aril-heterociclila
fundida, heteroarilcicloalquila fundida, e heteroarila-heterociclila fundida estão opcionalmente substituídos 1-4vezes com um substituinte independentemente selecionado deRc; e
3) um sistema anel que compreende pelo menos umátomo de nitrogênio selecionado a partir do grupo quecompreende:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
n, m, p, q e r são independentemente 0-4 tal quen+m+p tem valor de 2-5 e q+r tem valor de 2-5, e o sistemaanel heterociclo ou cicloalquila está opcionalmentesubstituído nos átomos de carbono (CH2) 1-2 com R18 ou R19,em que R18 e R19 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende Rf e Rg,
J1 é selecionado a partir do grupo que compreende:
<formula>formula see original document page 11</formula>
J3 e J5 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende -CH2-, -O-, -S-, S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHSO2-, -SO2N(H)-, -C(O)-O-, -Q-C(O)-, -NHSO2NH-,
<formula>formula see original document page 11</formula>
R29 e R30 são independentemente selecionados apartir do grupo que compreende Rd e Re;
R31 é Rf; e
R1 é Rb;
Rb é
a) -cicloalquila, b) -ciano, c) -ORd, d) -NO2, e) -halogênio, f) -haloalquila, g) -S(O)sRd, h) -SRd, i) -S (O)2ORd, j) -S (0) sNRdRe, k) -NRdRe, 1) -O(CRfRg) tNRdRe, m) -C (0) Rd, n) -CO2Rd, o) -CO2 (CRfRg) tC (0) NRdR P) -OC (0) Rd, q) -C (0) NRd Re, r) -NRdC (0) Re, s) -OC (0) NRdRe, t) -NRdC (0) ORe, u) -NRdC (0) NRdRe, v) -CF3, w) -OCF3 x) -alquila C1-10,y) -alquenila C2-10,
z) -alquinila C2-10,
aa) -alquileno Ci_i0-arila,
bb) -alquileno Ci-i0-heteroarila, ou
cc) -heteroarila,
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, e cicloalquila estão opcionalmentesubstituídos 1-4 vezes com um substituinte independentementeselecionado de Rc;Rc é
a) -halogênio,
b) -amino,
c) -carboxila,
d) -alquila C1-4,
e) -O-alquila C3.-4,
f) -cicloalquila,
g) -O-cicloalquila,
h) -arila,
i) -alquileno C1-4-arila,
j) -hidroxila,
k) -CF3,
i) -O-arila,
m) -heteroarila,
n) -heteroarila-alquila C1-10,
o) heterociclila,
p) -C02-alquila C1-10, ou
q) -C02-alquila C1-10-arila,
Rd e Rc são independentemente selecionados dehidrogênio, alquila Ci-io, alquenila C2-ior alquinila C2-io,cicloalquila, -alquileno Ci_i0-cicloalquila, arila,
heterociclila, em que os grupos alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila estãoopcionalmente substituídos com um a quatro substituintesindependentemente selecionados de Rc ; ou Rd e Rc juntamentecom os átomos aos quais eles estáo anexados formam um anelheterocíclico de 5 a 7 elementos contendo de 0-2heteroátomos adicionais independentemente selecionados deoxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídoscom 1-3 vezes com Rc,
Rf e Rg são independentemente selecionados dehidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila, -alquileno Ci-I0-cicloalquila, e arila, em que os grupos alquila,cicloalquila, e arila estão opcionalmente substituídos comum a quatro substituintes independentemente selecionados deRc; ou Rf e Rg juntamente com o carbono ao qual eles estãoanexados formam um anel de 5 a 7 elementos contendo de 0-2heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio,enxofre e nitrogênio opcionalmente substituídos com 1-3vezes com Rc,
s é um inteiro de 1 a 2,t é um inteiro de 1 a 10,u é um inteiro de 0 a 1,vê um inteiro de 0 a 2,
ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldesses mencionados.
Em uma modalidade, X é -NH-.Em uma outra modalidade, X é -NH- e é -NH-.
Em uma modalidade do composto de fórmula (I), G2 éselecionado a partir do grupo que compreende: fenila,naftila, isoquinolin-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila,piridin-4-ila, tiofen-2-ila, tiazol-2-ila, imidazol-2-ila,benzotiazol-2-ila, e 4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]-piridin-2-ila,
em que G2 está opcionalmente substituído 1-4 vezescom um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb.
Em uma modalidade adicional, G2 está substituídocom pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupoque compreende: halo, fenila, alquila Ci-i0, piperazin-l-ila,4-(alquila C1-I0)-piperazin-l-ila, alcoxila Ci_i0,haloalquila, cicloalquila, e alquileno Ci-i0-cicloalquila.
Em uma modalidade adicional, G2 é fenila, naftila,isoquinolin-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, tiofen-2-ila, tiazol-2-ila, imidazol-2-ila,benzotiazol-2-ila, em que G2 está não substituído ousubstituído com pelo menos um substituinte selecionado apartir do grupo que compreende: cloro, flúor, metila, etila,propila, isopropila, ter-butila, butila, fenila, metoxila,trifiuorometila, trifluormetoxila, e ciclopentila.
Em uma modalidade do composto de Fórmula (I), L1 é-C(O)-NH-OU -NH-C(O)-.
Em uma outra modalidade do composto de Fórmula(I) , L1 é -C(R8)=C(R9)-.
Em uma outra modalidade do composto de Fórmula(I), G1 é selecionado a partir do grupo que compreende:fenila, pirazol-3-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila,benzoimidazol-5-ila, benzoimidazol-6-ila, benzoxazol-5-ila,benzoxazol-6-ila, benzotriazol-5-ila, benzotriazol-6-ila,benzoisoxazol-5-ila, benzoisoxazol-6-ila, indol-5-ila,indol-6-ila, 2H-indazol-6-ila, lH-indazol-3-ila, lH-indazol-4-ila, lH-indazol-5-ila, lH-indazol-6-ila, quinolin-6-ila,quinolin-7-ila, quinazolin-4-ila, 2-oxindol-5-ila, 2-oxindol-6-ila, 2-(1H)-benzimidazolon-5-ila, 3-indazolinon-5-ila, e 3-indazolinon-6-ila,
em que G1 está opcionalmente substituído 1-4 vezescom um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb.
Em uma modalidade adicional, G1 está nãosubstituído ou substituído com pelo menos um gruposelecionado a partir do grupo que compreende: halo, fenila,alquila Ci-i0, piperazin-l-ila, 4-(alquila Ci-i0) -piperazin-1-ila, -alcoxila Ci_io, -alquileno Ci-I0-OH, -haloalquila,cicloalquila, -alquileno Ci_i0-cicloalquila, morfolin-4-ila,-alquileno Ci-i0-morf olin-4-ila, pirrol-l-ila, -amino, -NH-(alquila Ci-I0), -N (alquila Ci-I0) 2, -NHC (0)-alquila Ci-i0, -NHC (0) - (1-(alquila C1-10) -piperidin-4-ila), -NHC (0)-fenila, -NH-alquileno Ci-i0-morf olin-4-ila, -0-alquileno C1-K3-morfolin-4-ila, e -NH-alquileno C1-K3-OH.
Em uma modalidade adicional, L1 é -NHC(O)-ou -C(O)-NH-, e G1 é lH-indazol-5-ila ou lH-indazol-6-ila, emque G1 está opcionalmente substituído 1-4 vezes com umsubstituinte selecionado a partir do grupo que compreendeRb.
Em uma modalidade adicional, G1 é lH-indazol-5-ilaou lH-indazol-6-ila, em que G1 está não substituído ousubstituído na posição-3 com um substituinte selecionado apartir do grupo que compreende: halo, fenila, C1-10 alquila,piperazin-l-ila, 4-(alquila C1-10) -piperazin-1-ila, -alcoxilaC1-10/ alquileno C1-10-OH, -haloalquila, -cicloalquila,alquileno C1-10-cicloalquila, morfolin-4-ila, alquileno C1-10-morfolin-4-ila, pirrol-l-ila, -amino, -NH-(alquila C1-10), -N (alquila C1-10)2/ -NHC ( 0)-alquila C1-10, -NHC (0)-(1-(alquilaC1-10)-piperidin-4-ila) , -NHC (0)-fenila, -NH-alquileno Ci-I0-morfolin-4-ila, -0-alquileno C;L-10-morfolin-4-ila, e -NH-alquileno C1-10-OH.
Em uma outra modalidade, u é 1, A é uma ligaçãodireta, e Q é selecionado a partir do grupo que compreende:
4-(C1-10 alquila)-piperazin-l-ila, piperadin-l-ila, morfolin-4-ila, -NH-alquila C1-10, -N-(alquila C1-10)2, -N-(alquila C1-10)(cicloalquila), e -NH-cicloalquila.
Em uma modalidade, u é zero e ν é zero.
Em uma outra modalidade, u é 1 e ν é zero.
Em uma outra modalidade, u é zero e ν é um.
Em uma outra modalidade, u é zero, e ν é um, e R1é selecionado a partir do grupo que compreende: -alquila C1-10, -cicloalquila, -alquileno C1-10-cicloalquila, -haloalquilaC1-10, -fenila, -0-alquila C1-10, -0-cicloalquila, e -0-haloalquila C1-10.
Em uma outra modalidade, X é -NH-, E é -NH-, ν ézero, L1 é -NHC(O)-ou -C(O)NH-, G1 é ΙΗ-indazol-6-ila ou IH-indazol-5-ila, em que G1 está opcionalmente substituído 1-4vezes com um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb. Em uma outra modalidade, G1 está nãosubstituído.
Em uma outra modalidade, o composto de fórmula (I)possui a Fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
G1, G2, L1, Q, e A são como definido acima.Em uma outra modalidade o composto de Fórmula (I]possui a Fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
G1, G2, e Q são como definidos acima.Em uma modalidade adicional da Fórmula (Ib), Q éselecionado a partir do grupo que compreende: 4-(alquila C1-io)-piperazin-l-ila, piperadin-l-ila, morfolin-4-ila, -NH-alquila Ci-I0, -N-(alquila Ci-I0) 2, -N-(alquila Ci-ίο) (cicloalquila), e -NH-cicloalquila.
Em uma modalidade adicional da Fórmula (Ib), Q éselecionado a partir do grupo que compreende: morfolin-4-ila, 4-metil-piperazin-l-ila, dietilamino, 2,6-dimetilmorfolin-4-ila, (2-dimetilaminoetil)-metilamino, 4-dimetilaminopiperidin-l-ila, dipropilamino, bis-(2-metoxietil)amino, 4-hidroxipiperidin-l-ila, etil-(2-metoxietil)amino, pirrolidin-l-ila, N-etil-N'-(2-metoxietil)amino, etilpropilamino, 4-isopropilpiperazin-l-ila, e etilmetilamino.
Em uma modalidade adicional da Fórmula (Ib), G2 éselecionado a partir do grupo que compreende: fenila,naftila, isoquinolin-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila,piridin-4-ila, tiofen-2-ila, tiazol-2-ila, imidazol-2-ila,benzotiazol-2-ila, e 4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]-piridin-2-ila, em que G2 está opcionalmente substituído 1-4vezes com um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb.
Em uma modalidade adicional da Fórmula (Ib), G2 éselecionado a partir do grupo que compreende: fenila epiridin-2-ila, em que G2 está não substituído ou substituídocom pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupoque compreende: metila, metoxila, trifluormetila, etrifluormetoxila.
Em uma modalidade adicional da Fórmula (Ib), G1 éselecionado a partir do grupo que compreende: fenila,pirazol-3-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila,benzoimidazol-5-ila, benzoimidazol-6-ila, benzoxazol-5-ila,benzoxazol-6-ila, benzotriazol-5-ila, benzotriazol-6-ila,benzoisoxazol-5-ila, benzoisoxazol-6-ila, indol-5-ila,indol-6-ila, 2H-indazol-6-ila, 1H-indazol-3-ila, 1H-indazol-4-ila, 1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-6-ila, quinolin-6-ila,quinolin-7-ila, quinazolin-4-ila, 2-oxindol-5-ila, 2-oxindol-6-ila, 2-(1H)-benzimidazolon-5-ila, 3-indazolinon-5-ila, e 3-indazolinon-6-ila, em que G1 está opcionalmentesubstituído 1-4 vezes com um substituinte selecionado apartir do grupo que compreende Rb.
Em uma outra modalidade, o composto de Fórmula(Ib) possui a fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que G1, G2, e R1 são como definidos acima.
Em uma modalidade adicional do composto de Fórmula(Ic) , R1 é selecionado a partir do grupo que compreende: -alquila C1-10, -cicloalquila, -alquileno C1-10-cicloalquila, -haloalquila C1-10, -fenila, -O-alquila C1-10, -O-cicloalquila,e -O-haloalquila C1-10.
Em uma modalidade adicional de Fórmula (Ic), G2 éselecionado a partir do grupo que compreende: fenila,naftila, isoquinolin-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila,piridin-4-ila, tiofen-2-ila, tiazol-2-ila, imidazol-2-ila,benzotiazol-2-ila, e 4 , 5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]-piridin-2-ila, em que G2 está opcionalmente substituído 1-4vezes com um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb.
Em uma modalidade adicional da Fórmula (Id) , G1 éselecionado a partir do grupo que compreende: fenila,pirazol-3-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila,benzoimidazol-5-ila, benzoimidazol-6-ila, benzoxazol-5-ila,benzoxazol-6-ila, benzotriazol-5-ila, benzotriazol-6-ila,benzoisoxazol-5-ila, benzoisoxazol-6-ila, indol-5-ila,indol-6-ila, 2H-indazol-6-ila, lH-indazol-3-ila, lH-indazol-4-ila, lH-indazol-5-ila, lH-indazol-6-ila, quinolin-6-ila,quinolin-7-ila, quinazolin-4-ila, 2-oxindol-5-ila, 2-oxindol-6-ila, 2-(1H)-benzimidazolon-5-ila, 3-indazolinon-5-ila, e 3-indazolinon-6-ila, em que G1 está opcionalmentesubstituído 1-4 vezes com um substituinte selecionado apartir do grupo que compreende Rb.
Nos compostos de Fórmula (I), os diversos gruposfncionais representados devem ser entendidos a possuir umponto de anexação no grupo funcional que possui o hífen. Emoutras palavras, no caso de -alquileno Ci-i0, deverá serentendido que o ponto de anexação é o grupo alquileno; umexemplo pode ser o benzila. No caso de um grupo tal como -C (O)-NH-alquileno Ci_i0-arila, o ponto de anexação é ocarbono da carbonila.
0 termo "Inibidor Aurora quinase" ou "inhibitor daAurora quinase" é usado para significar um compostopossuindo uma estrutura como definido aqui, a qual é capazde interagir com uma Aurora quinase e inibir sua atividadeenzimática. A inibição da atividade enzimatica da Auroraquinase significa reduzir a capacidade de uma Aurora quinasefosforilar um substrato peptideo ou proteína. Em diversasmodalidades, tal redução da atividade Aurora quinase é depelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 75%, pelo menoscerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cercade 99%. Em diversas modalidades, a concentração de inibidorAurora quinase requerida para reduzir uma atividadeenzimática da Aurora quinase é menor que cerca de 1 μΜ,menor que cerca de 500 nM, ou menor que cerca de 100 nM.
Em algumas modalidades, tal inibição é seletiva,isto é, o inibidor Aurora quinase reduz a capacidade de umaAurora quinase para fosforilar um substrato peptideo ouproteína numa concentração que é mais baixa que aconcentração de inibidor que é requerida para produzir umoutro, efeito biológico não correlato, por exemplo, porexemplo, redução da atividade enzimática de uma quinasediferente.
Como usado aqui, o termo "compreende" significa"inclui, mas não está limitado a". Também inclusos no escopoda invenção estão os enantiômeros individuais dos compostosrepresentados pela Fórmula (I) acima bem como qualquer dassuas misturas totalmente racêmicas ou parcialmenteracêmicas. A presente invenção também cobre os enantiômerosindividuais dos compostos representados pela Fórmula (I)acima como misturas com seus diastereoisômeros nas quais umou mais estereocentros estão invertidos. A menos que deoutro modo estabelecido, as estruturas descritas aqui sãotambém significadas incluir compostos os quais difiramapenas em presença de um ou mais átomos isotopicamenteenriquecidos. Por exemplo, compostos que possuem a presenteestrutura exceto quanto a substituição de um átomo dehidrogênio por um de deutério ou de tritério, ou asubstituição de um átomo de carbono por um carbono 13C- ou14C-enriquecido estão inseridos no escopo da invenção.
Em um outro aspecto, a presente invençãoproporciona um sal, solvato, ou prodroga de compostosfarmaceuticament aceitáveis de Fórmula (I) . Em umamodalidade, a prodroga compreende a éster bio-hidrolisávelou amida bio-hidrolisável de um composto de Fórmula (I).
Exemplos de compostos de Fórmula (I) da presenteinvenção que possuem atividade biológica útil estão listadospelo nome na Tabela 1. A capacidade dos compostos Fórmula(I) para inibir a atividade da Aurora quinase foiestabelecida com compostos representativos de Fórmula (I)listados na Tabela 1 utilizando o ensaio de fosforilação depeptideo descrito no Exemplo 102. Os compostos de Fórmula(I) na Tabela 1 podem inibir Aurora Quinase com uma IC50menor que ou igual a 1 microMolar (μΜ; 1θ"6 M) .
Compostos que inibem atividade Aurora quinase sãopotencialmente úteis no tratamento de distúrbiosproliferativos celulares. Os compostos de Fórmula (I) dapresente invenção podem ser, portanto, particularmente úteisno tratamento de câncer.Tabela 1.
<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>
Em um outro aspecto, a presente invençãocompreende uma composição farmacêutica que compreende ocomposto de Fórmula (I) e um veiculo, excipiente, diluentefarmaceuticamente aceitável, ou uma mistura dessesmencionados. A presente invenção adicionalmente proporcionausos do composto de Fórmula (I) para inibir atividade Auroraquinase e para tratar distúrbios mediado por Aurora quinase.
Como usado aqui, o termo "inferior" se refere a umgrupo que possui entre um e seis carbonos.
Como usado aqui, o termo "alquila" se refere a umacadeia hidrocarboneto linear ou ramificada possuindo de um adez átomos de carbono, opcionalmente substituídos emúltiplos graus de substituição sendo permitidos. Exemplosde "alquila" como usado aqui incluem, mas não estãolimitados a, metila, n-butila, t-butila, n-pentila,isobutila, e isopropila, e semelhantes.
Como usado aqui, o termo "alquileno" se refere aum radical hidrocarboneto divalente de cadeia linear ouramificada possuindo de um a dez átomos de carbono,opcionalmente substituídos e múltiplos graus de substituiçãosendo permitidos. Exemplos de "alquileno" como usado aquiincluem, mas não estão limitados a, metileno, etileno, esemelhantes. Como usado aqui, o termo "alquilino" se referea um radical hidrocarboneto trivalente de cadeia linear ouramificada possuindo de um a dez átomos de carbono,opcionalmente substituídos e múltiplos graus de substituiçãosendo permitidos. Exemplos de "alquilino" como usado aquiincluem, mas não estão limitados a, metina, etilina, esemelhantes.
Como usado aqui, o termo "alquenila" se refere aum radical hidrocarboneto possuindo de dois a dez carbonos epelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, opcionalmentesubstituída e múltiplos graus de substituição sendopermitidos. Exemplos de "alquenila" como usado aqui incluem,mas não estão limitados a, 3,3-dimetil-but-1-enila, 4-hex-1-enila, e semelhantes.
Como usado aqui, o termo "alquenileno" se refere aum radical hidrocarboneto divalente de cadeia linear ouramificada possuindo de dois a dez átomos de carbono e umaou mais dupla ligação carbono-carbono, opcionalmentesubstituída e múltiplos graus de substituição sendopermitidos. Exemplos de "alquenileno" como usado aquiincluem, mas não estão limitados a, eteno-1,2-diila,propene-1,3-diila, metileno-1,1-diila, e semelhantes.
Como usado aqui, o termo "alquinila" se refere aum radical hidrocarboneto possuindo de dois a dez carbonos epelo menos uma tripla ligação carbono-carbono, opcionalmentesubstituída e múltiplos graus de substituição sendopermitidos. Exemplos de "alquinila" como usado aqui incluem,mas não estão limitados a, 4-hex-l-enila, 3,3-dimetil-but-l-inila e semelhantes.
Como usado aqui, o termo "alquinileno" se refere aum radical hidrocarboneto divalente de cadeia linear ouramificada possuindo de dois a dez átomos de carbono e umaou mais triplas ligações carbono-carbono, opcionalmentesubstituída e múltiplos graus de substituição sendopermitidos. Exemplos de "alquinileno" como usado aquiincluem, mas não estão limitados a, etin-1,2-diila, propin-1,3-diila, e semelhantes.
Como usado aqui, o termos "haloalifático","haloalquila", "haloalquenila" e "haloalcoxila" se referem aum grupo alifárico alquila, alquenila ou alcoxila, comopossa ser o caso, substituído substituted com um ou maisátomos de halogênio. Como usado aqui, "cicloalquila" serefere a um grupo hidrocarboneto alicíclico não alifático eipcm possuindo um ou mais graus de insaturação, possuindo detrês a doze átomos de carbono, opcionalmente substituídos emúltiplos graus de substituição sendo permitidos. Exemplosde "cicloalquila" como usado aqui incluem, mas não estãolimitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, e semelhantes.
Como usado aqui, o termo "cicloalquileno" serefere a um radical hidrocarboneto divalente alicíclico nãoaromático possuindo de três a doze átomos de carbono eopcionalmente possuindo um ou mais graus de insaturação,opcionalmente substituídos com substituintes e múltiplosgraus de substituição sendo permitidos. Exemplos de"cicloalquileno" como usado aqui incluem, mas não estãolimitados a, ciclopropil-1,1-diila, ciclopropil-1,2-diila,ciclobutil-1,2-diila, ciclopentil-1,3-diila, cicloexil-1,4-diila, cicloeptila-1,4-diila, ciclooctil-1,5-diila, esemelhantes.
Como usado aqui, o termo "heterocíclico" ou otermo "heterociclila" se refere a um anel heterocíclico nãoaromático de três a doze elementos possuindo opcionalmenteum ou mais graus de insaturação, contendo uma ou maissubstituições heteroaromáticas selecionadas de S, SO, SO2,0, ou N, opcionalmente substituídos e múltiplos graus desubstituição sendo permitidos. Um tal anel pode estaropcionalmente fundido a de anéis benzeno ou de um a três deum outro anel(s) "heterocíclico" ou anel(s) cicloalquila.
Exemplos de "heterociclila" incluem, mas não estão limitadosa, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina,pirrolidina, morfolina, piperazina, e semelhantes.Como usado aqui, o termo "heterociclileno" serefere a um di-radical anel heterocíclico não aromático detrês a doze elementos opcionalmente possuindo um ou maisgraus de insaturação contendo um ou mais heteroátomosselecionados de S, SO, SO2, 0, ou N, opcionalmentesubstituídos e múltiplos graus de substituição sendopermitidos. Um tal anel pode estar opcionalmente fundido aum a três anéis benzeno ou a um a três de outros anéis"heterociclicos" ou cicloalquila. Exemplos de"heterociclileno" incluem, mas não estão limitados a,tetraidrofuran-2,5-diila, morfolin-2,3-diila, piran-2,4-diila, 1,4-dioxan-2,3-diila, 1,3-dioxan-2,4-diila,piperidin-2,4-diila, piperidin-1,4-diila, pirrolidin-1,3-diila, morfolin-2,4-diila, piperazin-1,4-diila, esemelhantes.
Como usado aqui, o termo "arila" se refere a umanel benzeno ou a um anel tolueno fundidos a um a três anéisbenzeno, opcionalmente substituídos e múltiplos graus desubstituição sendo permitidos. Exemplos de arila incluem,mas não estão limitados a, fenila, 2-naftila, 1-naftila, 1 -antracenila, e semelhantes.
Como usado aqui, o termo "arileno" se refere a umdi-radical anel benzeno ou a um di-radical sistema anelbenzeno fundido a um a três anéis opcionalmente substituídosanéis benzeno, opcionalmente substituídos e múltiplos grausde substituição sendo permitidos. Exemplos de "arileno"incluem, mas não estão limitados a, benzen-1,4-diila,naftaleno-1,8-diila, e semelhantes.Como usado aqui, o termo "heteroarila" se refere aum anel aromático de cinco a sete elementos, ou a um anelaromático policiclico (até três anéis), contendo um ou maisheteroátomos de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, onde N-óxidos e monóxidos de enxofre e dióxidos de enxofre sãosubstituições heteroaromáticas permissiveis, opcionalmentesubstituídas e múltiplos graus de substituição sendopermitidos. Para sistemas anel aromático heteroarilapoliciclicos, um ou mais dos anéis pode conter um ou maisheteroátomos. Exemplos de "heteroarila" usados aqui incluem,mas não estão limitados a, furano, tiofeno, pirrol,imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol,isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina,piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina,quinazolina, benzofuran, benzotiofene, indol, e indazol, esemelhantes.
Como usado aqui, o termo "heteroarileno" se referea um di-radical anel aromático de cinco a sete elementos, oua um di-radical anel aromático policiclico (até três anéis)heterocíclico, contendo um ou mais nitrogênio, oxigênio, ouenxofre heteroátomos, onde N-óxidos e monóxidos de enxofre edióxidos de enxofre são substituições heteroaromáticaspermissiveis, opcionalmente substituídas e múltiplos grausde substituição sendo permitidos. Para di-radicais sistemaanel policiclico aromático, um ou mais dos anéis pode conterum ou mais heteroátomos. Exemplos de "heteroarileno" usadosaqui incluem, mas não estão limitados a, furan-2,5-diila,tiofen-2}4-diila, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diila, 1,3-tiazol-2,4-diila, 1,3-tiazol-2,5-diila, piridin-2,4-diila, piridin-2,3-diila, piridin-2,5-diila, pirimidin-2,4-diila, quinolin-2,3-diila, esemelhantes.
Como usado aqui, o termo "cicloalquilarilafundida" se refere a um ou dois grupos cicloalquila fundidosa um grupo arila, os grupos arila e cicloalquila grupospossuindo dois átomos em comum, e em que o grupo arila é oponto de substituição. Exemplos de "cicloalquilarilafundida" usadas aqui incluem 5-indanila, 5,6,7, 8-tetraidro-2-naftila,
Como usado aqui, o termo "cicloalquilarilenofundido" se refere a uma cicloalquilarina fundida, em que ogrupo arila é divalente. Exemplos incluem
Como usado aqui, o termo "fused arilcicloalquilafundida" se refere a um ou dois grupos arila fundidos a umgrupo cicloalquila, os grupos cicloalquila e arila possuindodois átomos em comum, e onde o grupo cicloalquila é o pontode substituição. Exemplos de "arilcicloalquila fundida"usadas aqui incluem 1-indanila, 2-indanila, 9-fluorenila, 1-(1,2,3,4-tetraidronaftiIa),
Como usado aqui, o termo "arilcicloalquilenofundido" se refere a uma arilcicloalquila fundida, em que ogrupo cicloalquila é divalente. Exemplos incluem 9,1-fluorenileno,
Como usado aqui, o termo "heterociclilarilafundida" se refere a um ou dois grupos heterociclilafundidos a um grupo arila, os grupos arila e heterociclilapossuindo dois átomos em comum, e em que o grupo arila é oponto de substituição. Exemplos de "heterociclilarilafundida" usadas aqui incluem 3,4-metilenodioxi-l-fenila,
Como usado aqui, o termo "heterociclilarilenofundido" se refere a uma heterociclilarila fundida, em que ogrupo arila é divalente. Exemplos incluem<formula>formula see original document page 52</formula>
e semelhantes.
Como usado aqui, o termo "aril-heterociclilafundida" se refere a um ou dois grupos arila fundidos a umgrupo heterociclila, os grupos heterociclila e arilapossuindo dois átomos em comum, e em que o grupoheterociclila é o ponto de substituição. Exemplos de "aril-heterociclila fundida" usados aqui incluem 2-(1,3-benzodioxolila),
<formula>formula see original document page 52</formula>
e semelhantes.
Como usado aqui, o termo "aril-heterociclilenofundida" se refere a uma aril-heterociclila fundida, em queo grupo heterociclila é divalente. Exemplos incluemfundida" se refere a um ou dois grupos cicloalquila fundidosa um grupo heteroarila, os grupos heteroarila e cicloalquilapossuindo dois átomos em comum, e em que o grupo heteroarilaé o ponto de substituição. Exemplos de "cicloalquila-heteroarila fundidas" usados aqui incluem 5-aza-6-indanila,
<formula>formula see original document page 53</formula>
Como usado aqui, o termo "cicloalquil-heteroarileno fundido" se refere a uma cicloalquila-heteroarila fundida, em que o grupo heteroarila é divalente
Exemplos incluem
<formula>formula see original document page 53</formula> e semelhantes
Como usado aqui, o termo "heteroarilcicloalquilafundida" se refere a um ou dois grupos heteroarila fundidosa um grupo cicloalquila, os grupos cicloalquila eheteroarila possuindo dois átomos em comum, e em que o grupocicloalquila é o ponto de substituição. Exemplos de"heteroarilcicloalquila fundida" usados aqui incluem 5-aza-1-indanila,
<formula>formula see original document page 53</formula> e semelhantes
Como usado aqui, o termo "heteroarilcicloalquilenofundido" se refere a uma heteroarilcicloalquila fundida, emque o grupo cicloalquila é divalente. Exemplos incluem
<formula>formula see original document page 54</formula> e semelhantes
Como usado aqui, o termo "heterociclil-heteroarilafundida" se refere a um ou dois grupos heterociclilafundidos a um grupo heteroarila, os grupos heteroarila eheterociclila possuindo dois átomos em comum, e em que ogrupo heteroarila é o ponto de substituição. Exemplos de"heterociclil-heteroarila fundidos" usados aqui incluem1,2,3,4-tetraidro-beta-carbolin-8-ila,
<formula>formula see original document page 54</formula> e semelhantes
Como usado aqui, o termo "heteroarila-heteroarileno fundido" se refere a uma heterociclil-heteroarila fundida, em que the heteroarila grupo édivalente. Exemplos incluem
<formula>formula see original document page 54</formula> e semelhantes
Como usado aqui, o termo "heterociclil-heterociclila fundida" se refere a um ou dois gruposheteroarila fundidos a um grupo heterociclila, os gruposheterociclila e heteroarila possuindo dois átomos em comum,e em que o grupo heterociclila é o ponto de substituição.
Exemplos de "heteroarila-heterociclila fundida" usados aquiincluem -5-aza-2,3-dihidrobenzofuran-2-ila,
Como usado aqui, o termo "heteroarila-heterociclileno fundido" se refere a uma heteroarila-heterociclila fundida, em que o grupo heterociclila édivalente. Exemplos incluem
Como usado aqui, o termo "ligação direta", ondeparte de uma especificação estrutural variável, se refere àligação direta dos substituintes de flanco (que precedem esucedem) a variável tomada como uma "ligação direta". Ondeduas ou mais variáveis consecutivas são especificadas cadauma como uma "ligação direta", aqueles substituintes deflanco (que precedem e sucedem) aquelas duas ou mais"ligações diretas" consecutivas especificadas estãodiretamente ligados.
Como usado aqui, o termo "alcoxila" se refere aogrupo RaO-, onde Ra é alquila.
Como usado aqui, o termo "alqueniloxila" se refereao grupo RaO-, onde Ra é alquenila.
Como usado aqui, o termo "alquiniloxila" se refereao grupo RaO-, onde Ra é alquinila.
Como usado aqui, o termo "alquilsulfanila" serefere ao grupo RaS-, onde Ra é alquila.
Como usado aqui, o termo "alquenilsulfanila" serefere ao grupo RaS-, onde Ra é alquenila.
Como usado aqui, o termo "alquinilsulfanila" serefere ao grupo RaS-, onde Ra é alquinila.
Como usado aqui, o termo "alquilsulfanila" serefere ao grupo RaS(O)-, onde Ra é alquila.
Como usado aqui, o termo "alquenilsulfinila" serefere ao grupo RaS(O)-, onde Ra é alquenila.
Como usado aqui, o termo "alquinilsulfinila" serefere ao grupo RaS(O)-, onde Ra é alquinila.
Como usado aqui, o termo "alquilsulfonila" serefere ao grupo RaS02~, onde Ra é alquila.
Como usado aqui, o termo "alquenilsulfonila" serefere ao grupo RaSO2-, onde Ra é alquenila.
Como usado aqui, o termo "alquinilsulfonila" serefere ao grupo RaSO2-, onde Ra é alquinila.
Como usado aqui, o termo "acila" se refere aogrupo RaC(O)-, onde Ra é alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalque nila, ou heterociclila.
Como usado aqui, o termo "aroila" se refere aogrupo RaC(O)-, onde Ra é arila.
Como usado aqui, o termo "heteroaroila" se refereao grupo RaC(O)-, onde Ra é heteroarila.
Como usado aqui, o termo "alcoxicarbonila" serefere ao grupo RaOC(O)-, onde Ra é alquila.
Como usado aqui, o termo "aciloxila" se refere aogrupo RaC(O)O-, onde Ra é alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalquenila, ou heterociclila.
Como usado aqui, o termo "aroiloxila" se refere aogrupo RaC(O)O-, onde Ra é arila.
Como usado aqui, o termo "heteroaroiloxila" serefere ao grupo RaC(O)O-, onde Ra é heteroarila.
Como usado aqui, o termo "opcionalmente" significaque o(s) evento(s) subseqüentemente descrito pode ocorrer ounão ocorrer, e inclui ambos, o evento que ocorre e o eventoque não ocorre.
Como usado aqui, o termo "substituído" se refere asubstituição de um ou mais hidrogênios da fração designadacom os denominados substituinte ou substituintes, emúltiplos graus de substituição sendo permitidos a menos quede outro modo estabelecido, com a condição de que asubstituição resulte em um composto estável ou quimicamenteviável. Um composto estável ou quimicamente viável é um noqual a estrutura química não é substancialmente alteradaquando mantido numa temperatura de cerca de -80° C até cercade +40° C, na ausência de umidade ou de outras condiçõesquimicamente reativas, por pelo menos uma semana, ou umcomposto que mantenha sua integridade por um períodoprolongado suficiente para ser útil para administraçãoterapêutica ou profilática a um paciente. A frase "um oumais substituintes", como usado aqui, se refere a um númerode substituintes que têm valor desde um até o número máximode substituintes possíveis com base no número de sítiosligantes disponíveis, com a condição de que as condiçõesacima de estabilidade e viabilidade química sejamsatisfeitas.
Como usado aqui, os termos "contêm" ou "contendo"podem referir a substituições em alinhamento em qualquerposição ao longo dos acima definidos alquila, alquenila,alquinila ou cicloalquila substituídos com um ou mais dequalquer de O, S, SO, SO2, N, ou N-alquila, que incluem, porexemplo, -CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH3 e assim pordiante.
Sempre que os termos "alquila" ou "arila" ou um ououtro dos seus prefixos de raiz aparecem em um nome de umsubstituintes (por exemplo arilalcoxiariloxila) eles devemser interpretados como incluindo aquelas limitações dadasacima para "alquila" e "arila". Números designados de átomosde carbono (por exemplo Ci-I0) devem se referirindependentemente ao número de átomos de carbono em umafração alquila, alquenila ou alquinila ou alquila cíclica ouà porção alquila de um substituinte maior em que o termo"alquila" aparece como seu prefixo raiz.Como usado aqui, o termo "oxo" se refere aosubstituinte =0.
Como usado aqui, o termo "halogênio" ou "halo" serefere iodo, bromo, cloro ou flúor.
Como usado aqui, o termo "mercapto" se refere aosubstituinte -SH.
Como usado aqui, o termo "carboxila" se refere aosubstituinte -COOH.
Como usado aqui, o termo "ciano" se refere aosubstituinte -CN.
Como usado aqui, o termo "aminosulfonila" serefere ao substituinte -SO2NH2.
Como usado aqui, o termo "carbamoíla" se refere aosubstituinte -C(O)NH2.
Como usado aqui, o termo "sulfanila" se refere aosubstituinte -S-.
Como usado aqui, o termo "sulfinila" se refere aosubstituinte -S(O)-.
Como usado aqui, o termo "sulfonila" se refere aosubstituinte -S(O)2-.
Os compostos podem ser preparados de acordo com osEsquemas reacionais seguintes (nos quais as variáveis sãocomo definidas antes ou são definidas) utilizando materiaisde partida e reagentes facilmente disponíveis. Nessasreações, é também possível fazer uso de variantes as quaissão propriamente conhecidas por aqueles usualmente versadosna técnica, e desse modo não são mencionadas em maisdetalhes.A presente invenção também proporciona um métodopara a síntese de compostos úteis como intermediários numapreparação dos compostos de Fórmula (I) juntamente commétodos para a preparação de compostos de Fórmula (I) . Amenos que de outro modo especificado, as variáveisestruturais são como definidas para a Fórmula (I).
Como mostrado no Esquema I, diaminobenzoato (1) éreagido com isotiocianato (6) mediante aquecimento em umsolvente tal como, mas não limitado a, THF para proporcionartiouréia (2). Isotiocianato (6) ou é comercialmentedisponível ou é preparado a partir de uma correspondente (5)mediante reagir com 1,1'-tiocarbonilimidazol em solvente talcomo, mas não limitado a, THF. A tiouréia (2) é tratada comum reagente de acoplament o tal como, mas não limitado a, EDCpara fornecer aminobenzimidazol, o qual por efeito dehidrólise, produz ácido carboxílico (3). O ácido carboxílico(3) é em seguida acoplado com uma amina em presença de umreagente de acoplamento tal como, mas não limitado a, HBTUpara formar amida (4) .Esquema I
<formula>formula see original document page 61</formula>
Alternativamente, o aminobenzimidazol (4) é tambémproduzido como mostrado no Esquema II. Ácido carboxilico (7)é acoplado com uma amina em presença de um reagente deacoplamento tal como, mas não limitado a HBTU, para formaruma amida (8). O grupo nitro do intermediário (8) é entãoreduzido sob condições tais como, mas não limitado a, Pd/Csob atmosfera de hidrogênio para proporcionar diamina (9). Adiamina (9) é em seguida reagida com um isotiocianato, comodescrito para o Esquema I, para proporcionar tiouréia, quequando do tratamento com o reagente de acoplamento tal como,mas não limitado a, EDC produz aminobenzimidazol (4).<formula>formula see original document page 62</formula>
Como mostrado no Esquema III, derivado cloreto deácido benzóico (10), que é obtido a partir do correspondenteácido carboxilico mediante aquecimento com um reagente talcomo, mas não limitado a, cloreto de oxalila, é acoplado comuma amina em presença de uma base tal como, mas não limitadoa, piridina para formar uma amida (11) . A amida (11) é emseguida convertida em nitroanilina (12) mediante aquecimentocom hidróxido de amônio em um solvente tal como, mas nãolimitado a, DCM. A nitroanilina (12), por efeito doaquecimento com um nucleófilo tal como, mas não limitado a,uma amina sob condições puras ou em presença de um solvente,é transformada no intermediário (13). O grupo nitro dointermediário (13) é em seguida reduzido sob condições talcomo, mas não limitado a, Pd/C sob atmosfera de hidrogêniopara proporcionar diamina (14). A diamina (14) é em seguidareagida com um isotiocianato, como descrito para o EsquemaI, para proporcionar tiouréia, que por efeito do tratamentocom um reagente de acoplamento tal como, mas não limitado a,EDC produz aminobenzimidazol (15).
Esquema III
<formula>formula see original document page 63</formula>
Os compostos dessa invenção são inibidores daAurora quinase. Os compostos podem ser examinados em vitroquanto à capacidade deles em inibir uma Aurora quinase. Osensaios em vitro incluem ensaios para determinar a inibiçãoda capacidade de uma Aurora quinase para fosforilar umsubstrato proteína ou peptídeo. Ensaios alternativos emvitro quantificam a capacidade do composto a se ligar a umaAurora quinase. A ligação ao inibidor pode ser medidamediante rádio-marcação do inibidor antes da ligação,isolamento do complexo inibidor/Aurora quinase edeterminação da quantidade de rádio-marcador ligado. De modoalternativo, a ligação ao inibidor pode ser determinadamediante executar um experimento em paralelo no qual novosinibidores são incubados com Aurora quinase ligada a umrádio-ligante conhecido. Os compostos também pode serensaiados quanto à capacidade deles em influenciar funçõescelulares ou fisiológicas mediadas pela atividade Auroraquinase. Ensaios para cada uma dessas atividades sãodescritos nos Exemplos e/ou são conhecidos na arte. Nogeral, modalidades da presente invenção úteis paraaplicações farmacêuticas podem ter potenciais inibitórios(IC50) para uma proteína de interesse de abaixo de cerca de10 μΜ. Em uma modalidade, modalidades da presente invençãoúteis para aplicações farmacêuticas podem ter uma IC50 parauma proteína de interesse de abaixo de cerca de 1 μΜ. Paraaplicações particulares, potenciais inibitórios inferiorespodem ser úteis. Desse modo, em uma outra modalidade,compostos da presente invenção podem inibir Aurora quinasecom uma IC50 numa faixa de menos que 100 nM. Em uma outramodalidade, compostos da presente invenção podem inibirAurora quinase potenciais inibitórios (IC5O1 s) de entre 0,1nM e 100 nM.
Em uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica que compreende umcomposto de Fórmula (I) em que o composto de Fórmula (I) éadministrado numa dose de menos que 1.000 mg/kg de pesocorporal por dia. Em uma outra modalidade, a presenteinvenção proporciona uma composição farmacêutica quecompreende um composto de Fórmula (I) em que o composto deFórmula (I) é administrado numa dose de menos que 100 mg/kgde peso corporal por dia. Em uma outra modalidade, apresente invenção proporciona uma composição farmacêuticaque compreende um composto de Fórmula (I) em que o compostode Fórmula (I) é administrado numa dose de menos que 10mg/kg de peso corporal por dia. Modalidades dos compostos dapresente invenção demonstram utilidade como inibidores daatividade Aurora quinase ou como inibidores da proliferaçãocelular. Modalidades da invenção descritas aqui estãoadicionalmente direcionadas a composições farmacêuticas emétodos de inibir Aurora quinase em um indivíduo, métodosque compreendem administrar a um indivíduo com necessidadeda inibição da atividade Aurora quinase uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I),definidos acima, como uma forma ou formas cristalinaspolimórficas, uma forma amorfa, um enantiômero simples, umamistura racêmica, um estereoisômero simples, uma mistura deestereoisômeros, um diastereoisômero simples, uma mistura dediastereoisômeros, um solvato, um sal farmaceuticamenteaceitável, um solvato, uma prodroga, éster bio-hidrolisável,ou uma sua amida bio-hidrolisável.
Em uma modalidade, a invenção proporciona ummétodo para inibir atividade Aurora quinase que compreendecontatar uma célula na qual a inibição of Aurora quinaseseja desejada com um Inibidor Aurora quinase de Fórmula (I).
Em uma modalidade, o inibidor Aurora quinase interage com ereduz a atividade de uns poucos da totalidade das enzimasAurora quinase na célula. Onde um composto da presenteinvenção atua seletivamente como um inibidor da Auroraquinase em preferência a uma ou mais outras quinases, otratamento de um indivíduo com um tal composto seletivopossui vantagem no tratamento do câncer no indivíduo sobreinibidores quinase não especificos. Desse modo, em uma outramodalidade, a presente invenção proporciona um método parainibir seletivamente a atividade Aurora quinase em presençade uma ou mais outras quinases que compreende contatar umacélula na qual a inibição of Aurora quinase é desejada comum Inibidor Aurora quinase de Fórmula (I).
0 método de acordo com esse aspecto da invençãoinduz uma inibição da proliferação celular das célulascontatadas. A frase "inibir a proliferação celular" é usadapara denotar uma capacidade de um inibidor da Aurora quinaseem inibir um número de células ou o crescimento celular nascélulas contatadas como comparado às células não contatadascom o inibidor. Uma avaliação da proliferação celular podeser feita mediante contagem de células utilizando umcontador de células, mediante medir a captura de umnucleotideo marcado ou um nucleotideo análogo, ou por meiode um ensaio da viabilidade da célula. Onde as células estãoem um crescimento sólido (por exemplo, um tumor sólido ouórgão), uma tal avaliação da proliferação celular pode serfeita mediante medir o crescimento, por exemplo, cominstrumento calibrado e comparar o tamanho do crescimentodas células contatadas com o das células não contatadas.
0 crescimento de células contatadas com uminibidor pode ser retardado em pelo menos cerca de 50% comocomparado ao crescimento das células não contatadas. Emdiversas modalidades, a proliferação celular das célulascontatadas é inibida em pelo menos cerca de 75% comocomparado ao das células não contatadas. Em algumasmodalidades, a frase "inibir a proliferação celular" incluia redução no número de células contatadas, como comparado aodas células não contatadas. Desse modo, um inibidor daAurora quinase que inibe a proliferação celular em umacélula contatada pode induzir a célula contatada aexperimentar retardamento em seu crescimento, experimentarinterrupção no crescimento, experimentar morte celularprogramada (isto é, apoptose), ou experimentar morte celularnecrótica.
Indivíduos podem incluir, mas não estão limitadosa, cavalos, vacas, ovelhas, porcos, ratos, cães, gatos,primatas tal como chimpanzés, gorilas, macacos rhesus, ehumanos. Em uma modalidade, um indivíduo é um humano comnecessidade da inibição da atividade Aurora quinase.
As composições farmacêuticas contendo um compostoda invenção podem estar em uma forma adequada para uso, porexemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensõesaquosas ou oleosas, pós ou grânulos que se pode dispersar,emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires.
Composições pretendidas para uso oral podem ser preparadasde acordo com qualquer método conhecido, e tais composiçõespodem conter um ou mais agentes selecionados a partir dogrupo que compreende agentes adoçantes, agentesaromatizantes, agentes corantes, e agentes conservantes, afim de proporcionar preparações farmacêuticas de bom aspectoe agradáveis. Os comprimidos podem conter o ingredienteativo em mistura com excipientes não tóxicosfarmaceuticamente aceitáveis os quais sejam adequados para afabricação dos comprimidos. Esses excipientes podem ser, porexemplo, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio,carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato desódio; agentes de granulação ou desintegrantes, por exemplo,amido de milho ou ácido algínico; agentes aglomerantes, porexemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes,por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico outalco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podemser revestidos através de técnicas conhecidas para retardara desintegração e a absorção no trato gastrintestinal edesse modo proporcionar uma ação sustentada durante umperíodo prolongado de tempo. Por exemplo, um materialretardador de tempo tal como monoestearato de glicerila oudiestearato de glicerila pode ser empregado. Eles podem sertambém revestidos por meio de técnicas para formarcomprimidos osmóticos de uso terapêutico para liberaçãocontrolada.
Formulações para uso oral podem ser tambémapresentadas como cápsulas de gelatina dura onde oingrediente ativo está misturado com um diluente sólidoinerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou caulim, ou cápsulas de gelatina macia onde o ingredienteativo está misturado com água ou um meio oleoso, porexemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo deoliva.
As suspensões aquosas podem conter os compostosativos numa mistura com excipientes adequados para afabricação das suspensão aquosas. Tais excipientes sãoagentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose desódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginatode sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e gomaacácia; agentes dispersantes ou umectantes podem serfosfatideos naturalmente ocorrentes tais como lecitina, ouprodutos de condensação de um óxido de alquileno com ácidosgraxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ouprodutos de condensação de óxido de etileno com álcooisalifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetil-enoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitoltal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtosde condensação de óxido de etileno com ésteres parciaisderivados de ácidos graxos e anidridos hexitol, por exemplo,monooleato de polietileno sorbitan. As suspensões aquosaspodem também conter um ou mais agentes corantes, um ou maisagentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, taiscomo sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladasmediante suspender o ingrediente ativo em um óleo vegetal,por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo degergelim, óleo de coco ou em um óleo mineral tal como umaparafina liquida. As suspensões oleosas podem conter umagente espessante, por exemplo, cera de abelhas, parafinadura ou álcool cetilico. Agentes adoçantes tais como aquelesapresentados acima, e agentes aromatizantes podem seracrescentados para proporcionar uma preparação de ingestãoagradável. Essas composições podem ser conservadas pelaadição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos possíveis de dispersão adequadospara a preparação de uma suspensão aquosa pela adição deproporcionam o composto ativo em mistura com um agentedispersantes ou umectante, agente de suspensão e um ou maisconservantes. Adequados agentes umectantes ou de dispersão eagentes de suspensões são exemplificados por meio daquelesjá mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo,agentes adoçantes, agentes aromatizantes, e agentes corantespodem estar também presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podemestar também na forma de emulsões óleo-em-água. A faseoleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de olivaou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, umaparafina líquida, ou uma mistura desses mencionados.
Adequados agentes emulsificantes podem ser gomasnaturalmente ocorrentes, por exemplo, goma acácia ou gomatragacanto, fosfatídeos naturalmente ocorrentes, porexemplo, feijão de soja, lecitina, e ésteres ou ésteresparciais derivados de ácidos graxos e anidridos hexitol,por exemplo monooleato de sorbitan, e produtos decondensação dos referidos ésteres parciais com óxido deetileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitan.
As emulsões podem também conter agentes adoçantes earomatizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados comagentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol,sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conterum agente demulcente, um conservante, e agentesaromatizantes e adoçantes.
As composições farmacêuticas podem estar na formade uma suspensão oleosa ou aquosa estéril injetável. Essasuspensão pode ser formulada de acordo com métodosconhecidos usando agentes dispersantes ou umectantesadequados e agentes de suspensão descritos acima. Apreparação injetável estéril pode ser também uma solução oususpensão injetável estéril num diluente ou solvente nãotóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como umasolução de 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventesadequados que podem ser empregados estão água, água estérilpara-injeção (SWFI), solução de Ringer, e solução isotônicade cloreto de sódio. Em adição, óleos estéreis fixos sãoconvenientemente empregados como solvente ou meio desuspensão. Para esse propósito, qualquer óleo fixo suavepode ser empregado utilizando mono- ou diglicerídeossintéticos. Adicionalmente, ácidos graxos tal como ácidooléico encontram uso na preparação de injetáveis.
Desse modo, em uma outra modalidade, a presenteinvenção proporciona uma solução de formulação farmacêuticacompreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal dessesmencionados.
Uma solução da invenção pode ser provida numrecipiente vedado, especialmente feito de vidro, ou numaforma unitária de dosagem ou em forma de dosagem múltipla.
Qualquer sal farmaceuticamente aceitável de umcomposto de Fórmula (I) pode ser usado para preparar umasolução da invenção. Exemplos de sais adequados podem ser,por exemplo, os sais com ácidos inorgânicos minerais taiscomo clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico esemelhantes, e os sais com certos ácidos orgânicos tais comoacético/ succínico, tartárico, ascórbico, cítrico,glutâmico, benzóico, metano-sulfônico, etano-sulfônico, esemelhantes. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) éum sal de ácido clorídrico que inclui mono, di outricloridrato.
Qualquer solvente que seja farmaceuticamenteaceitável e que seja capaz de dissolver o composto deFórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável podeser usado. A solução da invenção pode também conter um oumais componentes adicionais tal como um agente co-solubiliz-antes (que pode ser o mesmo como um solvente) , umagente de ajuste da tonicidade, um agente estabilizante, umconservante, ou misturas desses mencionados. Exemplos desolventes, agentes co-solubilizantes, e conservantes quepodem ser adequados para uma formulação de solução sãodescritos adiante.
Agentes solventes e co-solubilizantes adequadosing agents podem incluir, mas não estão limitados a, água;água estéril para injeção (SWFI); salino fisiológico;álcoois, por exemplo etanol, álcool benzílico e semelhantes;glicóis e poliálcoois, por exemplo propilenoglicol,glicerina e semelhantes; ésteres de poliálcoois, porexemplo, diacetina, triacetina e semelhantes; poliglicóis epoliéteres, por exemplo polietilenoglicol 400, metiléteresde propileno glicol e semelhantes; dioxolanos, por exemploisopropilidenglicerina e semelhantes; dimetilisosorbida;derivados pirrolidona, por exemplo 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, polivinilpirrolidona (apenas agentesolubilizante) e semelhantes; álcool graxo polioxietilenado;ésteres de ácidos graxos polioxietilenados; polisorbatos,por exemplo, Tween™, derivados polioxietileno depolipropilenoglicóis, por exemplo, Pluronics™.
Adequados agentes de ajuste da tonicidade podemincluir, mas não estão limitados a, farmaceuticamentecloretos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, porexemplo, cloreto de sódio; dextrose; lactose; manitol;sorbitol e semelhantes.
Conservantes adequados para administraçãofisiológica podem ser, por exemplo, ésteres de ácido para-hidroxibenzóico (por exemplo, metil, etil, propil e butilésteres, ou misturas desses), clorocresol e semelhantes.
Agentes estabilizantes adequados incluem, mas nãoestão limitados a, monossacarideos (por exemplo, galactose,frutose, e fucose), dissacarideos (por exemplo, lactose),polissacarideos (por exemplo, dextrano), oligossacarideoscíclicos (por exemplo, alfa-, beta-, gama-ciclodextrina),alcoois alifáticos (por exemplo, manitol, sorbitol, etioglicerol), polióis cíclicos (por exemplo inositol) esolventes orgânicos (por exemplo, álcool etílico eglicerol).
Os acima mencionados solventes e agentes co-solubilizantes, agentes de ajuste de tonicidade, agentes deestabilização e conservantes podem ser usados sozinhos oucomo uma mistura de dois ou mais desses numa formulaçãosolução.
Em uma modalidade, uma formulação farmacêuticasolução pode compreender um composto de Fórmula (I) ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, SWFI, e um agenteselecionado a partir do grupo que compreende solução cloretode sódio (isto é, salino fisiológico), dextrose, manitol, ousorbitol, em que o agente está numa quantidade de menos queou igual a 5%. 0 pH de uma tal formulation pode também serajustado para melhorar a estabilidade no armazenamentoutilizando um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
Nas soluções da invenção a concentração docomposto de Fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamenteaceitável pode ser menor que 100 mg/mL, ou menor que 50mg/mL, ou menor que 10 mg/mL, ou menor que 10 mg/mL e maiorque 0,01 mg/mL, ou entre 0,5 mg/mL e 5 mg/mL, ou entre 1mg/mL e 3 mg/mL.
Embalagens adequadas para as formulações soluçãofarmacêuticas podem ser todos os recipientes aprovados parao pretendido uso parenteral, tal como recipientes deplástico e vidro, seringas prontas para uso e semelhantes.Em uma modalidade, o recipiente é um recipiente de vidrovedado, por exemplo, um flaconete ou ampola. Um flaconete devidro hermeticamente fechado é particularmente preferido.
De acordo com uma modalidade da presente invenção,é provido, num recipiente de vidro selado, uma soluçãoinjetável, estéril, compreendendo um composto de Fórmula (I)ou um seu sal f armaceuticamente aceitável em um solventefisiologicamente aceitável, e que possui um pH de 2,5 a 3,5.Para formulações soluções, diversos compostos da presenteinvenção podem ser mais solúveis ou estáveis por períodosprolongados em soluções num pH mais baixo que 6.Adicionalmente, sais ácidos dos compostos da presenteinvenção podem ser mais solúveis em soluções aquosas que emsuas contra partes base livre, porem quando os sais ácidossão acrescentados às soluções aquosas o pH de uma soluçãopode ser muito baixo para ser adequado para administração.Desse modo, formulações solução possuindo um pH acima de 4,5podem ser combinados antes da administração com uma soluçãodiluente de pH maior que 7 tal que o pH da formulaçãocombinação administrada seja pH 4,5 ou maior. Em umamodalidade, a solução diluente compreende uma basefarmaceuticamente aceitável tal como hidróxido de sódio. Emuma outra modalidade, a solução diluente está a pH de entre10 e 12. Em uma outra modalidade, o pH da formulaçãocombinada administrada é maior que 5,0. Em uma outramodalidade, o pH da formulação combinada administrada estáentre pH 5,0 e 7,0.
A invenção também proporciona um processo para aprodução de uma solução estéril com um pH de 2,5 a 3,5processo esse que compreende dissolver um composto deFórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável numsolvente farmaceuticamente aceitável. Onde um sal ácidofarmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) éusado o pH da solução pode ser ajustado utilizando umafarmaceuticamente aceitável base ou solução básicaacrescentando um fisiologicamente aceitável ácido ou tambémpara ajustar o pH dentro de uma faixa desejável. 0 métodopode adicionalmente compreender a passagem da soluçãoresultante através de um filtro de esterilização.
Um ou mais componentes adicionais tal como agentesco-solubilizantes, agentes de ajuste de tonicidade, agentesestabilizantes e conservantes, por exemplo, dos tiposanteriormente especificados, podem ser acrescentados a umasolução antes da passagem da solução através do filtro deesterilização.
Formulações soluções farmacêuticas especificas comdiferentes pH's e concentrações são ilustrados nos Exemplosque são apresentados a seguir.
Desse modo, de acordo com a invenção é tambémprovido um método de inibir o crescimento de um tumor oucâncer, que compreende administrar a um hospedeiro quesofre do referido tumor ou câncer uma solução injetável deacordo com a invenção contendo a substância fármaco ativanuma quantidade suficiente para inibir o crescimento doreferido tumor.
As soluções injetáveis da invenção podem seradministradas através de rápida injeção ou infusãointravenosa de acordo com uma variedade de possíveisprogramações de dose,.
As composições podem também estar na forma desupositórios para administração retal dos compostos dainvenção. Essas composições podem ser preparadas mediantemistura do fármaco com um excipiente não irritante adequadoo qual é sólido nas temperaturas usuais, mas liquido natemperatura retal e desse modo irá derreter no reto paraliberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacaue polietileno glicóis, por exemplo.
Para uso tópico, cremes, pomadas, geléias,soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos dainvenção são contemplados. Para o propósito dessa aplicação,aplicações tópicas podem incluir lavadores bucaiscolutórios.
Os compostos da presente invenção podem ser tambémadministrados na forma de sistemas de aplicação porlipossomas, tais como pequenas vesiculas unilamelares,grandes vesiculas unilamelares, e vesiculas multilamelares.Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedadede fosfolipidios, tal como colesterol, estearilamina, oufosfatidilcolinas.
Também providos pela presente invenção sãoprodrogas da invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos da presente invenção, onde um grupo básico ouácido está presente na estrutura, estão também inclusos noescopo da invenção. 0 termo "sais farmaceuticamenteaceitáveis" se refere a sais não tóxicos dos compostos dessainvenção os quais são preparados geralmente mediante reagira base livre com um adequado ácido orgânico ou inorgânico oumediante reagir o ácido com uma adequada base orgânica ouinorgânica. Sais representativos incluem os seguintes sais:Acetato, Benzenosulfonato, Benzoato, Bicarbonato, Bisulfato,Bitartrato, Borato, Brometo, Calcium Edetato, Camsilato,Carbonato, Cloreto, Clavulanato, Citrato, Dihidrocloreto,Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato, Fumarato, Gliceptato,Gliconato, Glutamato, Glicolilarsanilato, Hexilresorcinato,Hidrabamina, Hidrobrometo, Hidrocloreto, Hidroxinafthoato,Iodide, Isetionato, Lactato, Lactobionato, Laurato, Malato,Maleato, Mandelato, Mesilato, Metilbrometo, Metilnitrato,Metilsulfato, Monopotassium Maleato, Mucato, Napsilato,Nitrato, N-metilglicamina, Oxalato, Pamoato (Embonato) ,Palmitato, Pantothenato, Fosfato/difosfato,
Poligalacturonato, Potássio, Salicilato, Sódio,Estearato, Subacetato, Succinato, Tanato, Tartarato,Teoclato, Tosilato, Trietiodida, Trimetilamônio e Valerato.Quando um substituinte ácido está presente, tal como -COOH,pode ser formado o sal de amônio, morfolinio, sódio,potássio, bário, cálcio, e semelhantes, para uso como aforma de dosagem. Quando um grupo básico está presente, talcomo amino ou radical básico heteroarila básico, tal comopiridila, um sal ácido, tal como cloridrato, bromidrato,fosfato, sulfato, trifluoracetato, tricloroacetato, acetato,oxalato, maleato, piruvato, malonato, succinato, citrato,tartarato, fumarato, mandelato, benzoato, cinamato, metano-sulfonato, etano-sulfonato, picrato e semelhantes, e incluiácidos correlatos aos sais farmaceuticamente aceitáveislistados no Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)p. 1-19.
Outros sais que não sejam farmaceuticamenteaceitáveis podem ser úteis na preparação de compostos dainvenção e isto forma um aspecto adicional da invenção.
Adicionalmente, alguns dos compostos da presenteinvenção podem formar solvatos com água ou solventesorgânicos comuns. Tais solvatos estão também abrangidos noescopo da invenção.
Desse modo, em uma modalidade adicional, é providauma composição farmacêutica que compreende um composto dapresente invenção, ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável desses mencionados , e umveiculo, excipiente, diluente farmaceuticamente aceitável,ou misturas desses mencionados.
As composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser úteis aplicações terapêuticas correlatas com umdistúrbio mediado por Aurora quinase. Como usado aqui, otermo "distúrbio mediado por Aurora quinase" inclui qualquerdistúrbio, doença ou condição que seja causada oucaracterizada por um aumento na expressão o atividade daAurora quinase, ou que demande atividade Aurora quinase. 0termo "distúrbio mediado por Aurora quinase" também incluiqualquer distúrbio, doença ou condição em que a inibição daatividade Aurora quinase seja benéfica. Distúrbios mediadospor Aurora quinase incluem distúrbios proliferativos.
Exemplos não limitantes de distúrbios proliferativos incluemdistúrbios proliferativos inflamatórios crônicos, porexemplo, psoriase e artrite reumatóide e doença pulmonarcrônica; distúrbios proliferativos oculares, por exemplo,retinopatia diabética; distúrbios proliferativos benignos,por exemplo, hamangiomas; restenose, arterosclerose,angiogênese; e câncer.
Em uma modalidade, a composição é formulada paraadministração a um indivíduo que possui ou está em risco dedesenvolver ou de experimentar uma recorrência de umdistúrbio mediado por Aurora quinase. Em uma modalidade, ascomposições farmacêuticas da invenção são aquelas formuladaspara administração oral, intravenosa, ou subcutânea.Entretanto, qualquer das formas de dosagens acima contendouma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção está dentro dos limites da rotina de experimentaçãoe, portanto, contidas no escopo da presente invenção. Emalgumas modalidades, a composição farmacêutica da invençãopode adicionalmente compreender um outro agente terapêutico.Em uma modalidade, tal outro agente terapêutico é umnormalmente administrado a um indivíduo com a doença oucondição que está sendo tratada.
Como usado aqui, "quantidade terapeuticamenteeficaz" é uma quantidade do composto de Fórmula (I)suficiente para induzir uma redução detectável na atividadeAurora quinase ou na gravidade de um distúrbio mediado porAurora quinase. A quantidade de inibidor Aurora quinasenecessaria irá depender da eficácia do inibidor para o dadotipo de célula e do tempo requerido para tratar o distúrbio.Deverá ser também entendido que uma dosagem específica e oregime de tratamento para qualquer indivíduo em particularirá depender de uma variedade de fatores, que incluem aatividade do composto específico empregado, a idade, o pesocorporal, saúde geral, sexo, e. dieta do paciente, tempo deadministração, taxa de excreção, combinações de fármacos, docritério do médico assistente, e da gravidade da doençaparticular que está sendo tratada.
Em um outro aspecto, a invenção proporciona ummétodo para tratar um indivíduo que possui ou está em riscode desenvolver ou de experimentar uma recorrência de umdistúrbio mediado por Aurora quinase. O método compreende aetapa de de administrar ao indivíduo um composto oucomposição farmacêutica de acordo com a invenção. Oscompostos e composições farmacêuticas da invenção podem serusados para conseguir um efeito terapêutico ou profiláticobenéfico, por exemplo, em um indivíduo com um distúrbioproliferativo, as discussed acima, tal como câncer.
Como usado aqui, o termo "câncer" se refere a umdistúrbio celular caracterizado por uma descontrolada oudesregulada proliferação celular, reduzida diferenciaçãocelular, capacidade inapropriada para invadir tecidosadsorvente, e/ou capacidade para estabelecer novocrescimento em sítios ectópicos. O termo "câncer" inclui,mas não está limitado a, tumores sólidos e tumorestransportados pelo sangue. O termo "câncer" abrange doençasde pele, tecido, órgãos, ossos, cartilagens, sangue, evasos. O termo "câncer" também cânceres primários emetastásicos.
Exemplos não limitantes de tumores sólidos quepodem ser tratados através dos métodos da invenção incluempancreatic câncer; câncer de bexiga; câncer colo-retal;câncer de mama, que incluem breast câncer de mamametastásico; câncer de próstata, que incluem câncer depróstata androgênio-dependente e androgênio-independente;câncer renal, que incluem, por exemplo, carcinoma de célularenal metastásica; câncer hepato-celular; câncer de pulmão,que incluem, por exemplo, câncer de pulmão de célula pequena(NSCLC), carcinoma bronquio-alveolar (BAC), e adenocarcinomado pulmão; câncer de ovário, que incluem, por exemplo,câncer epitelial progressivo ou peritoneal primário; câncercervical; câncer gástrico; câncer de esôfago; câncer decabeça e pescoço, que incluem, por exemplo, carcinoma decélula escamosa da cabeça e pescoço; melanoma; câncerneuroendócrino, que incluem tumores neuroendócrinosmetastásicos; câncer de cérebro, que incluem, por exemplo,glioma, oligodendroglioma anaplástico, glioblastomamultiforme adulto, e astrocitoma adulto anaplástico; câncerósseo; e sarcoma do tecido mole.
Em algumas outras modalidades, o câncer é umamalignidade hematológica. Exemplos não limitantes demalignidade hematológica incluem leucemia mielóide aguda(AML); leucemia mielogênica crônica (CML), que incluem CMLacelerada e CML de fase maligna (CML-BP) ; leucemialinfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocitica crônica(CLL); doença de Hodgkin (HD); Iinfoma de não Hodgkin (NHL),que incluem linfoma folicular e linfoma de célula manto;linfoma de célula-B; linfoma de célula-T; sindromes demieloma múltiplo (MN); microglobulinemia de Waldenstrom;sindromes melodisplásicas (MDS), que incluem anemiarefratária (RA), anemia refratária com siderblastos em sino(RARS), (anemia refratária com excessiva malignidade (RAEB),e RAEB em transformação (RAEB-T); e sindromesmieloproliferativas.
Em algumas modalidades, o composto ou composiçãoda invenção é usada para tratar um câncer em que a atividadede uma Aurora quinase é amplificada. Em algumas modalidades,o composto ou composição da invenção é usado para tratar umpaciente que possui ou está em risco de desenvolver ou deexperimentar uma recorrência em um câncer selecionado apartir do grupo que compreende câncer colo-retal, câncer deovário, câncer de mama, câncer gástrico, câncer de próstata,e câncer de pâncreas. Em certas modalidades, o câncer éselecionado a partir do grupo que compreende câncer de mama,câncer colo-retal, e câncer de pâncreas.
Em algumas modalidades, o inibidor Aurora quinaseda invenção é administrado em conjunto com um outro agenteterapêutico. 0 outro agente terapêutico pode também inibirAurora quinase ou pode operar através de um mecanismodiferente. Em algumas modalidades, o outro agenteterapêutico é um que é normalmente administrado ao indivíduocom a doença ou condição que está sendo tratada. 0 inibidorAurora quinase da invenção pode ser administrado com o outroagente terapêutico numa forma de dosagem única ou como umaforma de dosagem separada. Quando administrado como umaforma de dosagem em separado, o outro agente terapêuticopode ser administrado antes, ao mesmo tempo, ou em seguidada administração do inibidor Aurora quinase da invenção.
Em algumas modalidades, o inibidor Aurora quinaseda invenção é administrado em conjunto com a agenteterapêutico selecionado a partir do grupo que compreendeagentes citotóxicos, radioterapia, imunoterapia, ou outrosinibidores quinase. Exemplos não limitantes de agentescitotóxidos que podem ser adequados para uso em combinaçãocom os inibidores Aurora quinase da invenção incluem:antimetabolitos, que incluem, por exemplo, capecitibina,gemcitabina, 5-fluoruracila ou,5-fluoruracila/leucovorina,fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina,pentostatina, e metotrexato; inibidores da topoisomerase,que incluem, por exemplo, etoposida, teniposida,camptotecina, topotecan, irinotecan, doxorubicina, edaunorubicina; alcalóides vinca, que incluem, por exemplo,vincristina e vinblastina; taxanos, que incluem, porexemplo, paclitaxel e docetaxel; agentes platina, queincluem, por exemplo, cisplatina, carboplatina, eoxaliplatina; antibióticos, que incluem, por exemplo,actinomycina D, bleomicina, mitomicina C, adriamicina,daunorubicina, indarubicina, doxorubicina e doxorubicinalipossomal pegilada; agentes de alquilação tal comomelfalan, clorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamida,carmustina, lomustina, semustina, streptozocina,decarbazina, e ciclofosfamida; talidomida; inibidores daproteína tirosina quinase, que incluem, por exemplo,mesilato de imatinib, erlotinib, e gefitinib; anticorpos,que incluem, por exemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab,e bevacizumab; mitoxantrona; dexametasona; prednisona; etemozolomida.EXEMPLOS
A presente invenção pode ser adicionalmentecompreendida mediante referência aos exemplos não limitantesapresentados a seguir. Exemplos de compostos da presenteinvenção e procedimentos que podem ser usados para preparare identificar compostos úteis da presente invenção sãodescritos adiante.
As abreviações usadas nos Exemplos são como aseguir:
Boc — ter-butoxicarbonilaDCE = 1,2-dicloroetanoDCM — diclorometanoDIEA = diisopropiletilaminaDMF = N,N-dimetilformamida
EDC = cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
EtOAc — acetato de etila
HBTU = hexafluorfosfato de O-benzotriazol-l-il-N,Ν,N1,N1-tetrametilurônio
NMP = N-metil pirrolidinaTHF = tetraidrofurano
O dado LC-MS foi obtido utilizando usando eluiçãoem gradiente num sistema paralelo MUX™, correndo quatrobombas HPLC binárias Waters 1525, equipado com um detectorUV-Vis multicanal Mux-UV 2488 (registrando a 215 e 254 nM) eum auto-amostrador Leap Technologies HTS PAL Auto samplerutilizando uma coluna Waters Xterra MS Cl 8 4,6 χ 50 mm. Umgradiente de três minutos foi corrido desde 25% B (97,5 %acetonitrila, 2,5% água, 0,05% T FA) e 75% A (97,5% água,2,5% acetonitrila, 0,05% T FA) até 100% Β. O sistema éinterfaceado com um espectrômetro de massa Waters MicromassZQ mass utilizando ionização por eletroaspersão. A to dedados MS foi obtida no modo positivo, a menos que de outromodo indicado. O dado 1H RMN foi obtido em um espectrômetroVarian 400 MHz.
Procedimento geral A: Preparação de isotiocianato
1, 1'-tiocarbonilimidazol (1,1 mmol) foiacrescentado a uma solução de amina (1 mmol) em THF/DMF (2mL, 1:1) e a mistura reacional foi agitada a 65-70 0C por 1h. 0 produto desse modo formado, foi usado para posteriortransformação sem separação.
Procedimento geral B; Formação de tiouréia e suaconversão a aminobenzimidazol
A uma solução de um isotiocianato (1 mmol) emTHF/DMF (2 mL, 1:1) na temperatura ambiente, uma fenilenodiamina (1 mmol) foi acrescentada e os conteúdos foramagitados na temperatura ambiente por 2 h. EDC (1,2 mmol) foiem seguida acrescentada à mistura reacional e os conteúdosforam agitados a 65-70 0C por 1 h. A mistura reacional foiem seguida resfriada até a temperatura ambiente, derramadaem água resfriada em gelo (10 mL) e o sólido foi coletadopor filtração. O produto bruto desse modo obtido foipurificado por cromatografia em coluna de flash utilizandoDCM/metanol como eluente.
Procedimento geral C: Hidrólise de éster benzoato
Uma solução de LiOH (12 mmol) em água (5 mL) foiacrescentado a uma solução de éster (3 mmol) em 1:1 THF/MeOH(10 mL) e a mistura resultante foi agitada ao refluxo por 6h.
A mistura reacional foi resfriada até atemperatura ambiente e os solventes orgânicos foramremovidos em vácuo. 0 pH da suspensão resultante foiajustado através da adição gota a gota de HCl 10% aq. a pH~6 e o precipitado desse modo formado foi coletado porfiltração, lavado com água e secado sob vácuo. O desejadoácido carboxilico desse modo obtido foi usado sempurificação adicional.
Procedimento geral D: Formação de amida utilizandoum agente de acoplamento
A uma solução de ácido carboxilico (1,0 mmol) emDMF anidro ou NMP (2,5 mL), HBTU (1,2 mmol) foi acrescentadonuma porção, a mistura reacional foi agitada na temperaturaambiente por ~30 min. A mistura reacional foi em seguidaacrescentada com a amina (1,1 mmol) e DIEA (1,5 mmol) e amistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por6-12 h ou a 70-80 0C por 1-3 h. Os conteúdos foram diluídoscom água resfriada em gelo (20 mL) e o produto foiprecipitado. 0 produto puro foi ou separado após filtraçãocom lavagens subseqüentes com água e acetato de etila ouatravés de cromatografia em coluna de sílica gel utilizandoDCM/metanol como eluente.
Procedimento geral E: formação de amida a partirde cloreto ácido
Cloreto de oxalila (10 mmol) foi acrescentado auma suspensão de um ácido carboxilico (2 mmol) em DCM anidro(4 mL) contendo DMF anidro (10 μί) e a mistura foi agitada a50 °C por 6-12 h. A mistura foi resfriada até a temperaturaambiente e o solvente foi removido em vácuo para propiciarum cloreto ácido. Tolueno (5 mL) foi acrescentado ao cloretoácido e o solvente é removido até a secura em vácuo. Thisprocesso foi repetido para garantir a completa remoção docloreto de oxalila residual. 0 cloreto ácido desse modoobtido foi dissolvido em DCM anidro (2 mL) e foiacrescentado gota a gota a uma suspensão de amina (2 mmol)em DCM anidro (5 mL) contendo piridina (0,5 mL) a O0C. Amistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente eagitada por 3-5 h. Os voláteis orgânicos foram removidos emvácuo, o precipitado formado foi suspenso em água (20 mL) ecoletados por filtração seguido por lavagem com água (20mL). A amida desse modo obtido foi usado sem purificaçãoadicional.
Procedimento geral F: Redução de nitro a amina
10% Pd/C (0,1 g) foi acrescentado a uma soluçãonitro composto (10 mmol) em THF/MeOH (1:1, 50 mL). A misturaresultante foi agitada na temperatura ambiente sob umaatmosfera de H2 por ~12 h. Os conteúdos foram em seguidafiltrados através de um bloco de Celite e o sólido foilavada com porções de metanol. 0 filtrado e as lavagensforam combinados e evaporados para propiciar acorrespondente amina, a qual não foi purificadaadicionalmente e usada diretamente na etapa seguinte.
Procedimento geral G: Substituição Ipso de o-nitro-haloareno com amônia
A uma suspensão de um o-nitro-haloareno (10 mmol)em metanol (40 mL) foi acrescentado NH4OH aquoso concentrado(10 mL). A mistura foi aquecida a 50-60 0C por 4h. Amistura reacional foi concentrada em vácuo e o precipitadoformado foi coletado por filtração, lavado com água (50 mL)e secado sob vácuo para propiciar o correspondente o-nitroanilina, que foi usado para a transformação posteriorsem purificação adicional.
Procedimento geral H: Substituição Ipso de p-nitro-haloareno com aminas
Uma mistura de um p-nitro-haloareno (5 mmol) e umaamina (em excesso) foi aquecida como pura ou em dioxano a 900C por 1-3 h. Os voláteis foram removidos em vácuo e oresíduo resultante foi suspenso em água resfriada em gelo(50 mL) com agitação. O precipitado resultante foi coletadopor filtração, lavado com água e secado sob vácuo paraproporcionar o produto desejado, que foi usado para atransformação posterior sem purificação adicional.
Exemplo 1
Síntese de benzotiazol-6-ilamida de ácido 2-(Isoquinolin-3-ilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico3-Isotiocianatoisoquinolina foi preparada a partirde 3-aminoisoquinolina (5 mmol) como descrito noprocedimento geral A.
O isotiocianato de acima foi reagido com metil3,4-diaminobenzoato (5 mmol) seguido por ciclização usandoEDC como descrito no procedimento geral B para obter éstermetilico de ácido 2-(Isoquinolin-3-ilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxíIico. 0 éster foi hidrolisado paraproduzir o correspondente ácido carboxilico empregando oprocedimento geral C. Benzotiazol-6-ilamina (0,25 mmol) foiacoplado com o anteriormente mencionado ácido carboxilicoutilizando HBTU empregando o procedimento geral D paraproporcionar benzotiazol-6-ilamida de ácido 2-(Isoquinolm-3-ilammo)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico. MS: m/z 437 (M+H)+.
Empregando o procedimento descrito para o exemplo1, os compostos seguintes, mostrados na Tabela 2, foramsintetizados.
Tabela 2
<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>
Exemplo 25
Síntese de (1H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(1-Isopropil-1H-imidazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxilico<formula>formula see original document page 92</formula>
Ácido 4-Amino-3-nitrobenzóico (27 mmol) foiacoplado com 6-aminoindazol (30 mmol) utilizando HBTU (30mmol) em DMF anidro como o solvente empregando oprocedimento geral D para propiciar 4-amino-N-(lH-indazol-6-il)-3-nitrobenzamida que foi usado para a transformaçãoposterior sem purificação adicional.
A nitroanilina de acima foi reduzido a 3,4-diamino-N-(lH-indazol-6-il)-benzamida sob atmosfera dehidrogênio como descrito no procedimento geral F.
2-Bromopropano (7 mmol) e K2CO3 (13 mmol) foramacrescentados a uma solução de 2-nitroimidazol (4 mmol) emDMF (10 mL). A mistura foi agitada a 60 0C por 4h. Osconteúdos foram resfriados até a temperatura ambiente e água(20 mL) foi acrescentado e a mistura foi extraída com EtOAc(3 χ 10 mL). Os extratos combinados foram secados sobreMgSO4, filtrados e o solvente foi removido em vácuo parapropiciar l-isopropil-2-nitro-lH-imidazol. 0 produto usadopara transformação posterior sem purificação adicional.
0 nitroimidazol de acima foi reduzido a 1-isopropil-2-amino-lH-imidazol sob atmosfera de hidrogêniocomo descrito no procedimento geral F. O aminoimidazol (2mmol) foi convertido no l-isopropil-2-isotiocianato-lH-imidazol seguindo o procedimento geral A.
0 isotiocianato (1 mmol) de acima foi reagido com3,4-diamino-N-(lH-indazol-6-il)-benzamida (1 mmol) seguidopor ciclização usando EDC como descrito no procedimentogeral B para obter (1H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(1-Isopropil-1H-imidazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 401 (M+H)+.
Seguindo o procedimento no Exemplo 25, 3,4-diamino-N-(1H-indazol-6-il)-benzamida foi utilizado parasintetizar os compostos listados na Tabela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>
Exemplo 48
Síntese de (ΙΗ-indazol-6-il)-amida de ácido 2 — (2 —Isopropilfenilamino)-6-(4-metilpiperazin-l-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxíIico
Com rápida agitação, ácido 2-cloro-4-fluorbenzóicosólido (10 mmol) foi acrescentado em porções em um frascocontendo ácido sulfúrico concentrado (5 mL). A misturareacional foi em seguida resfriada a 0 0C e 70% ácidonítrico (12 mmol) foi acrescentado gota a gota. Após aadição estar completa a mistura reacional foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1-2 h. Amistura reacional foi derramada em 50 g de gelo e o sólidofoi coletado por filtração, lavado com água e secado. Oproduto, 2-cloro-4-flúor-5-nitrobenzóico acid, foi usadopara posterior transformação sem purificação adicional.
2-cloro-4-flúor-5-nitrobenzóico acid (5 mmol),obtido como acima, foi convertido ao correspondente cloretoácido, que foi reagido com 6-aminoindazol (5 mmol) seguindo
0 procedimento geral Ε. O produto, 2-cloro-4-flúor-N-(IH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida, desse modo obtido como umsólido laranja claro, foi usado para posterior transformaçãosem purificação adicional. MS: m/z 335 (M+H)+.
Tratamento de 2-cloro-4-flúor-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (4 mmol), obtido como acima, com hidróxidode amônio (4 mL) como descrito no procedimento geral Gproduziu 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida como um sólido amarelo. MS: m/z 332 (MH-H)"1".
4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (3 mmol) puro obtido como acima foi aquecidocom N-métilpiperazina (5 mL) , seguindo o procedimento geralH para propiciar 4-amino-N-(lH-indazol-6-il)-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-nitrobenzamida. O produto foireduzido a 4,5-diamino-N-(lH-indazol-6-il)-2-(4-metilpiperazin-l-il)benzamida sob condições de hidrogenaçãocomo descrito no procedimento geral F.
A diamina (1 mmol) obtida de acima foi reagida com1-isopropil-2-isotiocianatobenzeno (1 mmol) seguido porciclização usando EDC como descrito no procedimento geral Bpara obter 2-(2-Isopropilfenilamino)-6-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico ácido (ΙΗ-indazol-6-il)-amida. MS: m/z 509 (M+H)+. Seguindo o procedimento noExemplo 48, 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida foi utilizado para sintetizar os compostoslistados na Tabela 4.
Tabela 4
<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table>
Exemplo 66
Síntese de [3- (2-morfolin-4-il-etilamino)-IH-indazol-6-il]-amida de ácido 2-(2-Isopropilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5- carboxilico
A uma solução de 2,6-dinitro-2H-indazol (1 mmol)(prepared por nitração de 6-nitroindazol; Wrzeciono, ecolaboradores, E. Pharmazie, 1980, 35, 593-596) em THFanidro (4 mL) a 0 0C, 2-morfolin-4-il-etilamina (2 mmol) foiacrescentado gota a gota. A mistura reacional foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada por 12h. Osconteúdos foram diluídos com acetato de etila (20 mL),lavados com água (2x10 mL), e solução aquosa saturada decloreto de sódio (10 mL) e secados sobre sulfato de sódioanidro. O solvente foi removido em vácuo para produzir 3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6-nitro-lH-indazol como um sólidomarrom, que foi reduzido a 3- (2-morfolin-4-il-etilamino)-IH-indazol-6-ilamina por hidrogenação seguindo o procedimentogeral F.
l-Isopropil-2-isotiocianatobenzeno (5 mmol) e 3,4-diaminobenzoato de metila (5 mmol) foram reagidos, seguindoo procedimento geral B, para produzir éster metilico deácido 2-(2-Isopropilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico, que foi purificado por cromatografia em silicagel utilizando DCM/acetato de etila como eluente.
O éster obtido como acima foi hidrolisado usando oprocedimento geral C para produzir o ácido 2-(2-isopropilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico. O ácidocarboxilico (0,25 mmol) foi acoplado com 3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-lH-indazol-6-ilamina (0,25 mmol) utilizando HBTUempregando o procedimento geral D. 0 produto, [ 3 — {2 —morfolin-4-il-etilamino)-1H-indazol-6-il]-amida de ácido 2-(2-Isopropilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxilico, foiobtido após purificação por cromatografia em silica gelutilizando DCM/metanol como eluente. MS: m/z 539 (MH-H)+.Empregando o procedimento descrito para o exemplo 66, oscompostos seguintes, mostrados na Tabela 5, foramsintetizados.Tabela 5
<table>table see original document page 99</column></row><table>
Exemplo 69
Sintese de (3 -amino-lH-indazol-6-il)-amida deácido 2-(piridin-2-ilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico
A uma solução de 2-flúor-4-nitrobenzonitrila (10mmol) em isopropanol (30 mL) foi acrescentado hidrazinaaquosa (4 mL). A solução resultante foi aquecida a 80°C por12 h. A mistura reacional foi em seguida concentrada, água(30 mL) foi acrescentado, e a solução foi extraída comacetato de etila (2x25 mL). Os orgânicos combinados foramlavados com água (30 mL) e solução aquosa saturada decloreto de sódio (30 mL) e secado sobre sulfato de sódioanidro. Os voláteis foram removidos em vácuo produzindo 3-amino-6-nitroindazol como um sólido laranja, que foiutilizado para transformação posterior sem purificaçãoadicional.
0 composto nitro de acima foi hidrogenado,seguindo o procedimento geral F, para produzir 3,6-diaminoindazol.
2-Isotiocianatopiridina (4 mmol), preparado apartir de 2-aminopiridina empregando o procedimento geral A,foi reagida com 3,4-diaminobenzoato de metila como descritono procedimento geral B para propiciar éster metilico deácido 2- (piridin-2-ilamino)-lH-benzimidazol-5-carboxílico.Este éster foi hidrolisado, seguindo o procedimento geral C,para obter ácido 2-(piridin-2-ilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico.
O ácido carboxilico (0,5 mmol) de acima foiacoplado com o anteriormente mencionado 3,6-diaminoindazol(0,5 mmol) utilizando HBTU como descrito no procedimentogeral D para propiciar ácido 2-(piridin-2-ilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxíIico (3-amino-lH-indazol-6-il)-amida.MS: m/z 385 (M+H)+.
Exemplo 70
Síntese de { 3-[ (l-metilpiperidin-4-carbonil)-amino]-lH-indazol-6-il}-amida de ácido 2-(2-IsopropilfeniIamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxiIicoCloreto de l-Metilpiperidin-4-carbonila (1 mmol),preparado a partir de seu correspondente ácido carboxilicousando o procedimento geral E, foi reagido com 3,6-diaminoindazol (1 mmol) (ver Exemplo 69) empregando oprocedimento geral E para produzir (6-amino-lH-indazol-3-il)-amida de ácido l-metilpiperidin-4-carboxilico.
Ácido 2-(2-Isopropilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxilico (0,3 mmol; ver Exemplo 66) foi acoplado com oanteriormente mencionado (6-amino-lH-indazol-3-il)-amida deácido l-metilpiperidin-4-carboxílico (0,3 mmol) utilizandoHBTU como descrito no procedimento geral D para propiciar oproduto desejado, {3-[ (l-metilpiperidin-4-carbonil)-amino] -lH-indazol-6-il}-amida de ácido 2-(2-Isopropilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxíIico. MS: m/z 551 (M+H)+.
Empregando o procedimento descrito para o exemplo70, os compostos seguintes, mostrados na Tabela 6, foramsintetizados.
<formula>formula see original document page 19</formula>
<table>table see original document page 101</column></row><table>
Exemplo 7 4Síntese de (3-metóxi-lH-indazol-6-il)-amida deácido 2-(2-isopropilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de 2,6-dinitro-2H-indazol (1 mmol)(preparada por nitração de 6-nitroindazol; Wrzeciono, ecolaboradores, E. Pharmazie, 1980, 35, 593-596) em THFanidro (4 mL) a 0 0C, metóxido de sódio sólido (4 mmol) foiacrescentado em porções. A mistura reacional foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada por 12h. Osconteúdos foram diluídos com acetato de etila (20 mL) ,lavado com água (2x10 mL) e solução aquosa saturada decloreto de sódio (10 mL) e secado sobre sulfato de sódioanidro. 0 solvente foi removido em vácuo para produzir 3-metóxi-6-nitro-lH-indazol como um sólido marrom, que foireduzido a 3-metóxi-lH-indazol-6-ilamina por hidrogenaçãoseguindo o procedimento geral F.
Ácido 2-(2-Isopropilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxíIico (0,3 mmol; ver Exemplo 66) foi acoplado com oanteriormente mencionado 3-metóxi-lH-indazol-6-ilamina (0,3mmol) utilizando HBTU como descrito no procedimento geral Dpara propiciar o produto desejado, (3-metóxi-lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(2-isopropilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: em/z 441 (M+H)+.
Exemplo 75
Síntese de [3-(2-morfolin-4-iletóxi)-lH-indazol-6-il]-amida de ácido 2-(2isopropilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxíIico
A uma solução de 2-morfolin-4-il-etanol (3 mmol)em THF anidro (6 mL) hidreto de sódio (4 mmol; dispersão 60%em oil) foi acrescentado a 0 0C em porções. 0 alcóxido assimformado, foi reagido com 2,6-dinitro-2H-indazol (1 mmol) asdescrito no Exemplo 74 para produzir 3-(2-morfolin-4-iletóxi)-6-nitro-lH-indazol como um sólido marrom que foireduzido a 3-(2-morfolin-4-iletóxi)-lH-indazol-6-ilamina porhidrogenação seguindo o procedimento geral F.
Ácido 2-(2-Isopropilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (0,3 mmol; ver Exemplo 66) foi acoplado com oanteriormente mencionado 3-(2-morfolin-4-iletóxi)-IH-indazol-6-ilamina (0,3 mmol) utilizando HBTU como descritono procedimento geral D para propiciar o produto desejado,[3-(2-morfolm-4-iletóxi)-lH-indazol-6-il]-amida de ácido 2-(2isopropiIfenilamino)-3H-benzimidazol-5-carboxiIico. MS:m/z 540 (M+H)+.
Exemplo 76Síntese de (3-morfolin-4-ilmetil-lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxilico
A uma solução de 6-nitro-lH-indazol-3-carbaldeído(0,5 mmol; preparada a partir de 6-nitroindol; Zhang ecolaboradores, J. Med. Chem. 2001, 44, 1021 -1024) em THFanidro (1 mL , morfolina (1 mmol) e ácido acético (2 gotas)foram acrescentados na temperatura ambiente e a mistura foiagitada por 1 h. A mistura reacional foi tratada com NaCNBH3sólido (2 mmol) com agitação continuada por mais 4 h. Osconteúdos foram derramados em água e extraídos com acetatode etila (2x10 mL). Os orgânicos combinados foram lavadoscom NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e solução aquosa saturadade cloreto de sódio (10 mL) e secado sobre sulfato de sódioanidro. A remoção do solvente em vácuo propiciou produtodesej ado, 3-(morfolin-4-ila)metil-6-nitro-lH-indazol.
Hidrogenação do anteriormente mencionado nitrocomposto, seguindo o procedimento geral F produziu 3-(morfolin-4-il)-metil-lH-indazol-6-ilamina.
2,4-Dicloro-l-isotiocianatobenzeno (5 mmol) e 3,4-diaminobenzoato de metila (5mmol) foram reagidos, seguindo oprocedimento geral B, para produzir éster metilico de ácido2-(2,4-diclorofenilamino)-3H-benzoimidazol-5carboxílico, quefoi purificado por cromatografia em silica gel utilizandoDCM/acetato de etila como eluente.
O éster obtido como acima foi hidrolisado usando oprocedimento geral C para produzir ácido 2-(2,4-diclorofenilammo)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. O ácidocarboxilico (0,25 mmol) foi acoplado com 3-(morfolin-4-il)-metil-lH-indazol-6-ilamina (0,25 mmol) utilizando HBTUempregando o procedimento geral D. 0 produto, (3-morfolin-4-ilmetil-lH-indazol-6-il)-amida de ácido (2,4-diclorofenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, foiobtido como um sólido marrom claro após purificação porcromatografia em silica gel utilizando DCM/metanol comoeluente. MS: m/z 536 (M+H)+.
Exemplo 7 7
Síntese de (3-metil-lH-indazol-6-il)-amida deácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-3H-benzóimidazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução de 6-nitro-lH-indazol-3-carbaldeído(0,5 mmol; preparado a partir de 6-nitroindol; Zhang ecolaboradores, J. Med. Chem. 2001, 44, 1021 -1024) era etanol(2 mL), KOH sólido (5 mmol) e hidrazina aquosa(0,5 mL) foramacrescentados e os conteúdos foram irradiados sob condiçõesde microondas a 80 0C por 10 min. A mistura reacional foineutralizada com ácido acético a pH ~7, concentrada emvácuo, diluída com água e extraída com acetato de etila (3x8mL). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquososaturado (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto desódio (10 mL) e secado sobre sulfato de sódio anidro. Aremoção do solvente em vácuo propiciou produto desejado, 3-metil-lH-indazol-6-ilamina.
A amina (0,25 mmol), obtido como acima, foiacoplado com ácido 2-(2,4-dicloro-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxíIico (0,25 mmol; ver Exemplo 76)utilizando HBTU empregando o procedimento geral D. 0produto, (3-metil-lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, foiobtido como um sólido marrom claro após purificação porcromatografia em sílica gel utilizando DCM/metanol comoeluente. MS: m/z 452 (M+H)+.
Exemplo 78
Síntese de 2-(2-etilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico ácido (3-cloro-lH-indazol-6-il)-amidaA uma solução de 6-nitroindazol (2 mmol) em DCE (5mL), sulfuril cloride (10 mmol) foi acrescentado e a misturaresultante foi aquecida a 80 0C por 3-5 h. A misturareacional foi concentrada, acrescentada com solução aquosa5% de Na2CO3 (20 mL) e extraída com EtOAc (2x15 mL). Osorgânicos combinados foram em seguida lavados com água (20mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) esecada sobre anidro Na2SO4. A remoção dos voláteis propiciou3-cloro-6-nitro-lH-indazol como um sólido amarelo.
A uma solução do composto nitro (0,5 mmol) deacima em metanol (2 mL), foi acrescentado hidrosulfito desódio sólido (3 mmol) e hidróxido de amônio concentrado(0,25 mL). A mistura resultante foi agitada na temperaturaambiente por 12h. Os conteúdos foram filtrados através deCelite e o solvente foi removido em vácuo. 0 resíduo obtidofoi purificado por cromatografia em sílica gel utilizandoacetato de etila/hexano como eluente para produzir 3-cloro-lH-indazol-6-ilamina como um sólido marrom claro.
2-Etil-l-isotiocianatobenzeno (3 mmol) e metil3,4-diaminobenzoato (3 mmol) foram reagidos, seguindo oprocedimento geral B, para produzir éster metílico de ácido2-(2-etilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, que foipurificado por cromatografia em sílica gel utilizandoDCM/acetato de etila como eluente.
O éster obtido como acima foi hidrolisado usando oprocedimento geral C para produzir ácido 2-(2-etilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. O ácidocarboxílico (0,25 mmol) foi acoplado com 3-(morfolin-4-il)-metil-lH-indazol-6-ilamina (0,25 mmol) utilizando HBTUempregando o procedimento geral D. O produto, (3-cloro-l H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(2-etilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, foi obtido como um sólidomarrom claro após purificação por cromatografia em silicagel utilizando DCM/metanol como eluente. MS: m/z 431 (M+H)+.
Exemplo 79
Síntese de éster ter-butilico de ácido 2-[6-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-6, 7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução de l-Boc-4-piperidona (5 mmol) emTHF anidro (20 mL) foi acrescentado Ba2CO3 sólido (10 mmol).A mistura resultante foi agitada vigorosamente. A misturareacional foi tratada com hidrotribrometo de pirrolidona(5,5 mmol) em porções na temperatura ambiente. Após 3h, osconteúdos foram filtrados e o solvente removido. A misturareacional bruta contendo o produto, éster ter-butilico deácido 3-bromo-4-oxo-piperidin-l-carboxílico, foi usada paraposterior transformação sem purificação adicional.
A uma solução do composto bromo (5 mmol), obtidocomo acima, em acetona (20 mL) foi acrescentado tiouréiasólida (6 mmol) e K2CO3 sólido (10 mmol), e a misturareacional foi agitada na temperatura ambiente por 12h. Δmistura reacional foi acrescentado Anidrido BOC (5 mmol), ea reação foi agitada por 4h. Os conteúdos foram em seguidafiltrados, e o solvente foi removido. 0 resíduo obtido foipurificado por cromatografia em sílica gel utilizandoDCM/metanol como eluente. 0 produto, éster ter-butílico deácido 2-amino-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxílico, foi obtido um sólido amarelo claro.
A amina (0,5 mmol) de acima foi convertida aocorrespondente isotiocianato usando o procedimento geral A,que foi em seguida reagido com 3,4-diamino-N-(lH-indazol-6-il)-benzamida (0,5 mmol; ver Exemplo 25) de acordo comprocedimento geral B para produzir éster ter-butílico deácido 2-[6-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-lH-benzoimidazol-2-iIamino]-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxíIico.MS: m/z 531 (M+H)+.
Exemplo 80
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(4,5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 109</formula>A uma solução de éster ter-butilico de ácido 2 —[6 —(1H-indazol-6-ilcarbamoil)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxíIico (0,25 mmol;ver Exemplo 79) em metanol (1 mL) , 4M HCl em dioxano (0,5mL) foi acrescentado. A mistura resultante foi agitada natemperatura ambiente por 5-6 h. Os voláteis foram removidosem vácuo, o resíduo obtido foi suspenso em éter. 0 sólidoobtido foi coletado por filtração, lavado com éter e secadoem vácuo para propiciar (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxiIico como um sal cloridrato. MS: m/z431 (M+H)+.
Exemplo 81
Síntese de [1-(2-hidróxi-etil)-lH-indazol-5-il]-amida de ácido 2-(2-isopropilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução de 2-cloro-5-nitrobenzaldeído (4mmol) em etanol (10 mL) foi acrescentado hidrazina aquosa(5mmol), e a solução resultante foi aquecida ao refluxo por 2haté a completa formação de hidrazona. DIEA (10 mmol) foiacrescentado à mistura reacional, e a reação foi submetida airradiação em microondas a 150 0C por 8-10 h. Após a remoçãodos voláteis em vácuo, o residuo obtido foi dissolvido emEtOAc (30 mL), lavado com água (20 mL) e solução aquosasaturada de cloreto de sódio (20 mL) e secado sobre sulfatode sódio anidro. O solvente foi removido em vácuo paraproduzir o produto, 2-(5-nitroindazol-l-il)-etanol.
O composto nitro de acima foi reduzido sobcondições de hidrogenação como descrito no procedimentogeral F para propiciar 2-(5-aminoindazol-l-il)-etanol. 0aminoindazol (0,3 mmol) foi acoplado com ácido 2-(2-Isopropilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico (0,3mmol; ver Exemplo 66) utilizando HBTU como descrito noprocedimento geral D para proporcionar [1-(2-hidróxi-etil)-lH-indazol-5-il]-amida de ácido 2-(2-isopropilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 455 (M+H)+.
Exemplo 82
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(2-cicloexiIfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxiIico
<formula>formula see original document page 111</formula>
A uma solução de l-bromo-2-cicloexil-benzeno (5mmol) em dioxano (20 mL) foi acrescentado Pd (OAc)2 sólido(0,1 g) e CsCO3 sólido (10 mmol). Carbamato de ter-butila (7mmol) foi acrescentado à mistura reacional, e os conteúdosforam aquecidos a 80 0C por 2 h. A mistura reacional foiresfriada até a temperatura ambiente e filtrada através deCelite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo obtidofoi purificado por cromatografia em coluna de flashutilizando DCM como eluente para produzir éster ter-butílicode ácido (2-cicloexilfenil)-carbâmico.
O carbamato obtido como acima foi tratado com 4 MHCl em dioxano seguindo o procedimento descrito no Exemplo80 para produzir 2-cicloexilf enilamina como um salcloridrato.
A uma solução de anteriormente mencionadocloridrato de amina (1 mmol) em DMF anidro (2 mL) foiacrescentado DIEA (1,5 mmol) e 1,1'-tiocarbonilimidazol (1mmol). A mistura reacional foi aquecida a 70°C por Ih paraproporcionar l-cicloexil-2-isotiocianatobenzeno comodescrito no procedimento geral A.
O isotiocianato (0,5 mmol) foi reagido com 3,4-diamino-N-(lH-mdazol-6-il)-benzamida (0,5 mmol; ver Exemplo25) de acordo com procedimento geral B para produzir (1H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(2-cicloexilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 451(M+H)+.
Exemplo 83
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácidotiltiofen-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxíIicoA uma solução de ácido 3-metiltiofen-2-carboxíIico(7 mmol) em dioxano anidro (20 mL) foi acrescentado difenilfosforil azida (7 mmol), ter-butanol (6 mL) e TEA (1 mL) . Amistura resultante foi agitada ao refluxo por 16 h. Amistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente,diluídos com H2O (40 mL) , e foi extraída com EtOAc (3x20mL). Os extratos combinados foram secados (MgSO4) e osolvente foi removido em vácuo. 0 resíduo obtido foipurificado por cromatografia em coluna de flash usandohexanos/EtOAc (7:3) como eluente para propiciar éster ter-butílico de ácido (3-metiltiofen-2-il)-carbâmico.
A uma solução de carbamato (3 mmol), obtido comoacima, em DCM anidro (10 mL) foi acrescentado com 4M HCl emdioxano (8 mL). A mistura foi agitada na temperaturaambiente por 2 h.
O solvente foi removido em vácuo. 0 sólido obtidofoi lavado com Et2O anidro (3x10 mL) e secado sob pressãoreduzida para propiciar 3-metiltiofen-2-ilamina como salcloridrato.
A uma solução de anteriormente mencionado aminahidrocloride (1 mmol) em DMF anidro (2 mL) foi acrescentadoDIEA (1,5 mmol) e 1,1'-tiocarbonilimidazol (1 mmol). Amistura reacional foi aquecida a 70 0C por Ih paraproporcionar l-cicloexil-2-isotiocianatobenzeno comodescrito no procedimento geral A.
0 isotiocianato (0,5 mmol) foi reagido com 3,4-diamino-N-(lH-indazol-6-il)-benzamida (0,5 mmol; ver Exemplo25) de acordo com procedimento geral B para produzir (1H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(2-cicloexilfenilamino)-3H-benzirnidazol-5-carboxíIico. MS: m/z 389 (M+H)+.
Exemplo 84
Síntese de [2-(2-isopropilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]-amida de ácido lH-indazol-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma solução de 2-cloro-5-nitro-lH-benzoimidazol(1,5 mmol; preparado a partir da niração de 2-cloro-lH-benzoimidazol; Galy e colaboradores, J. Heterocicl. Chem.1997, 34, 6, 1781-1788) em NMP anidro (3 mL) foiacrescentado 2-isopropilanilina (4 mmol). A soluçãoresultante foi submetida a irradiação em microondas a 150 0Cpor Ih. Os conteúdos foram resfriados até a temperaturaambiente, diluídos com água (20 mL) e extraídos com EtOAc(2x15 mL). Os extratos combinados foram em seguida lavadoscom água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto desódio (20 mL) e secado sobre sulfato de sódio anidro. 0solvente foi removido em vácuo e o resíduo obtido foipurificado por cromatografia em sílica gel utilizandoEtOAc/hexano como eluente para obter (2-isopropilfenil)-(5-nitro-lH-benzoimidazol-2-il)-amina como um sólido amareloclaro.
O composto nitro (1 mmol) como acima foi reduzidosob condições de hidrogenação como descrito no procedimentogeral F para propiciar N2-(2-isopropilfenil)-IH-benzoimidazol-2,5-diamina.
Indazol-6-carboxilato de metila (4 mmol; Batt ecolaboradores, J. Med. Chem. 2000, 43, 41-58) foihidrolisado como no procedimento geral C para obter ácidolH-Indazol-6-carboxílico. O ácido carboxilico (0,5 mmol) foiacoplado com o anteriormente mencionado N -(2-isopropilfenil)-1 H-benzoimidazol-2,5-diamina (0,5 mmol)utilizando HBTU como descrito no procedimento geral D paraproduzir [2-(2-isopropilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il] -amida de ácido lH-indazol-6-carboxílico como um sólidoesbranquiçado. MS: m/z 411 (M+H) .
Exemplo 85
Síntese de (lH-indazol-5-il)-amida de ácido 6— (4 —metilpiperazin-l-il)-2-(2-trifluormetilfenilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 115</formula>2-Cloro-4-flúor-N-(lH-indazol-5-il)-5-nitrobenzamida foi obtida a partir de ácido 2-cloro-4-flúor-5-nitrobenzóico (5 mmol) e 5-aminoindazol (5 mmol) seguindoo procedimento descrito no Exemplo 48. 0 produto, obtidocomo um sólido amarelo, foi usado para posteriortransformação sem purificação adicional. MS: m/z 335 (M+H)+.
Tratamento de 2-Cloro-4-flúor-N-(1 H-indazol-5 -il)-5-nitrobenzamida (4 mmol), obtido como acima, comhidróxido de amônio (4 mL) como descrito no procedimentogeral G produziu 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-5-il)-5-nitrobenzamida como um sólido amarelo. MS: m/z 332 (M+H)+.
4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-5-il)-5-nitrobenzamida (3 mmol) de acima foi reagido com N-metilpiperazina (5 mL) , seguindo o procedimento no Exemplo48. O produto formado foi reduzido a 4,5-diamino-N-(IH-indazol-5-il) - 2-(4-metilpiperazin-l-il)benzamida sobcondições de hidrogenação como descrito no procedimentogeral F.
A diamina (1 mmol) obtido de acima foi reagida com1 -trifluormetil-2-isotiocianatobenzeno (1 mmol) seguido porciclização usando EDC como descrito no procedimento geral Bpara obter (lH-indazol-5-ila)-amida de ácido 2-(2-trifluormetilfenilamino)-6-(4-metilpiperazin-l-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico. MS: m/z 535 (M+H)+.
Exemplo 86
Síntese de (lH-indazol-5-il)-amida de ácido 6-morfolin-4-il-2-(2-trifluormetilfenilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 117</formula>
4-Amino-2-clorο-Ν-(lH-indazol-5-il)-5-nitrobenzamida (3 mmol; ver Exemplo 85) foi reagido commorfolina (5 mL) , seguindo o procedimento G. 0 produtoformado foi reduzido a 4,5-diamino-N-(lH-indazol-5-il)-2-morfolin-4-il-benzamida sob condições de hidrogenação comodescrito no procedimento geral F.
A di amina (1 mmol) obtido de acima foi reagida com1-trifluormetil-2-isotiocianatobenzeno (1 mmol) seguido porciclização usando EDC como descrito no procedimento geral Bpara obter (lH-indazol-5-il)-amida de ácido 6-morfolin-4-il-
2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 522 (M+H) .
Exemplo 87
Síntese de 4 —[6— (1 H-indazol-6-ilcarbamoil)-2-(2-trifluormetilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-1-carboxílico ácido éster ter-butílico
<formula>formula see original document page 117</formula>4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (3 mmol; ver Exemplo 48) em dioxano (5 mL)foi reagida com piperazina (9 mmol) seguindo o procedimentogeral H para propiciar 4-amino-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitro-2-piperazin-l-il-benzamida. 0 produto foi dissolvido em THFanidro (6 mL) e foi tratada com BOC anidro (3,6 mmol) eagitada por 4-6 h. 0 solvente foi removido até secura, e oresíduo obtido foi suspenso em éter (50 mL) com agitação. Osólido formado foi coletado por filtração, lavado com éter esecado em vácuo para propiciar éster ter-butílico de ácido4-[5-amino-2-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-4-nitro-fenil]-piperazin-l-carboxíIico.
A uma solução do composto nitro (1 mmol) de acimaem metanol (4 mL) foi acrescentado hidrosulfito de sódiosólido (4 mmol) e hidróxido de amônio concentrado (0,5 mL).
A mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 5-8 h. Areação foi concentrada, e o resíduo foi retomado em THF (20mL) com vigorosa agitação. Os conteúdos foram em seguidafiltrados através de Celite e o solvente foi removido emvácuo para proporcionar éster ter-butílico de ácido 4 — [ 4,5-diamino-2-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-fenilpiperazin-1-carboxílico que foi usado para a transformação posterior sempurificação adicional.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1-trifluormetil-2-isotiocianatobenzeno (0,3 mmol) seguido porciclização usando EDC como descrito no procedimento geral Bpara obter éster ter-butílico de ácido 4-[6-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-2-(2-trifluormetilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-l-carboxílico. MS: m/z 621 (M+H)+.
Exemplo 88
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-piperazin-l-il-2-(2-trifluormetilfenilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 119</formula>
O produto do Exemplo 87 foi tratado com 4M HCl emdioxano empregando o procedimento descrito para o exemplo 80para produzir (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-piperazin-l-il-2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico como um sal cloridrato. MS: m/z 521 (M+H)+.
Exemplo 89
Síntese de 4-[6-( 1 H-indazol-6-ilcarbamoil)-2-(3-metilpiridin-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-l-carboxílico ácido éster ter-butílico
<formula>formula see original document page 119</formula>
Éster ter-butílico de ácido 4-[4,5-Diamino-2-(IH-indazol-6-ilcarbamoil)-fenil]piperazin-l-carboxilico (verExemplo 87) foi reagido com 2-isotiocianato-3-metilpiridina(0,3 mmol; preparado a partir de 3-metilpiridin-2-ilaminaseguindo o procedimento geral A) seguido por ciclizaçãousando EDC como descrito no procedimento geral B para obteréster ter-butilico de ácido 4 - [ 6-(lH-indazol-6-ilcarbamoil) -2-(3-metilpiridin-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-l-carboxilico. MS: m/z 568 (M+H)+.
Exemplo 90
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(3-metilpiridin-2-ilamino)-6-piperazin-l-il-lH-benzoimidazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 120</formula>
O produto do Exemplo 8 9 foi tratada com 4M HCl emdioxano empregando o procedimento descrito para o exemplo 80para produzir (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(3-metilpiridin-2-ilamino)-6-piperazin-l-il-lH-benzoimidazol-5-carboxilico como um sal cloridrato. MS: m/z 468 (M+H)+.
Exemplo 91
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(2,6-dietilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxiIicoUma solução de 1,3-dietil-2-isotiocianatobenzeno
(0,5 mmol) em 1:1 DMF/THF (2 mL) foi reagida com 3,4-diamino-N-(lH-indazol-6-il)-benzamida (0,5 mmol; ver Exemplo25) de acordo com procedimento geral B para produzir (1H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(2,6-dietilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxíIico. MS: m/z 425 (M+H)+.
Exemplo 92
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-diisobutilamino-2-(2-trifluormetilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxiIico
nitrobenzamida (1 mmol; ver Exemplo 48) em NMP (2 mL) foiacrescentado com diisobutilamina (0,5 mL), e a misturaresultante foi submetida a irradiação em microondas a 140°Cpor 1 h. A mistura reacional foi resfriada até a temperaturaambiente, diluídos com água (20 mL). O sólido formado foi
Uma solução 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-coletado por filtração, lavado com água, e secado em vácuopara proporcionar 4-amino-2-diisobutilamino-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida.
0 composto nitro (0,5 mmol) como acima foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 4,5-diamino-2-diisobutilamino-N-( 1 H-indazol-6-il)-benzamida.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1-trifluormetil-2-isotiocianatobenzeno (0,3 mmol) seguido porciclização usando EDC como descrito no procedimento geral Bpara obter (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-diisobutilamino-2-(2-trifluormetilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxíIico. MS: m/z 564 (M+H)+.
Exemplo 93
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-dietilamino-2-(3-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 122</formula>
Uma solução 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (1 mmol; ver Exemplo 48) em NMP (2 mL) foiacrescentado com dietilamina (1,0 mL) , e a misturaresultante foi submetida a irradiação em microondas a 70°Cpor 1 h. A mistura reacional foi resfriada até a temperaturaambiente, diluídos com água (20 mL). O sólido formado foicoletado por filtração, lavado com água, e secado em vácuopara proporcionar 4-amino-2-dietilamino-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida.
O composto nitro (0,5 mraol) como acima foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 4,5-diamino-2-dietilamino-N-(lH-indazol-6-il)-benzamida.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 2-isotiocianato-3-metilpiridina (0,3 mmol; preparado a partirde 3-metilpiridm-2-ilamina seguindo o procedimento geral A)seguido por ciclização usando EDC como descrito noprocedimento geral B para obter (lH-indazol-6-il)-amida deácido 6-dietilamino-2-(3-metil-piridin-2-ilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 455 (M+H)+.
Seguindo o procedimento no Exemplo 93, 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida foi utilizadopara sintetizar os compostos listados na Tabela 7.
Tabela 7
<table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table>
Exemplo 115
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(3-Cloropiridin-2-ilamino)-6-dietilamino-lH-benzoimidazol-5-carboxíIicoA uma suspensão de ácido 2-cloro-4-flúor-5-nitrobenzóico (5 mitiol) , cloreto de oxalila (15 irimol) foiacrescentado em DCM anidro (5 mL) contendo DMF anidro (0,2mL) , e a mistura foi agitada a 50 °C. Após a reação estarcompleta (~60 min), o solvente foi removido em vácuo parapropiciar cloreto ácido. Tolueno (~1 mL) foi acrescentado aocloreto ácido, e o solvente foi removido até secura em vácuopara garantir a completa remoção do cloreto de oxalilaresidual. 0 produto, cloreto de 4-cloro-2-flúor-5-nitrobenzoila, foi obtido como um sólido amarelo claro. Ocloreto ácido (~5 mmol) obtido como acima foi dissolvido emEtOAc (5 mL) e foi acrescentado gota a gota a uma suspensãode 6-aminoindazol (4,5 mmol) em EtOAc (15 mL) contendotrietilamina (1 mL) a 0-5 °C. A mistura foi em seguidadeixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2-3h. A maior parte do solvente foi removida em vácuo e oresíduo foi acrescentado com hexano. 0 sólidos foramcoletados em um filtro, lavados duas vezes com hexano/EtOAc(5:1) e três vezes com água. 0 resíduo foi secado em vácuopara propiciar o produto, 2-cloro-4-flúor-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida, como um sólido amarelo, que foi usadopara a transformação posterior sem purificação adicional.MS: m/z 335 (M+H)+.
A uma solução de 2-cloro-4-flúor-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (3 mmol) em dioxano (6 mL) foiacrescentado NH4OH aquoso concentrado (3 mL) . A misturaresultante foi aquecida a 60 °C por 2-3 h. A reação completapropiciou produto, 2-amino-4-flúor-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida. À mistura reacional bruta foi acrescentadodietilamina (45 ramol). A mistura então aquecida a 60°C por6h. Após a reação estar completa, os voláteis foramremovidos em vácuo, e o resíduo foi suspenso em água fria. 0sólido foi coletado por filtração, lavado com água, e secadoem vácuo para proporcionar 4-amino-2-dietilamino-N-(IH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida.
0 composto nitro (2 mmol) obtido como acima foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 4,5-diamino-2-dietilamino-N-(lH-indazol-6-il)-benzamida.
A uma solução agitada de 2-amino-3-cloropiridina(2 mmol) em CHCl3 (5 mL) foi acrescentado solução aquosa 0,7M de bicarbonato de sódio a 0 0C. Tiofosgênio (2,2 mmol) foiacrescentado gota a gota a 0 0C, e os conteúdos foramdeixados aquecer até a temperatura ambiente gradualmentedurante um período de 2 h. A mistura reacional foi diluídacom DCM (20 mL), e as camadas foram separadas. A camadaorgânica foi lavada com água (2 xlO mL), seguido com soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e secada sobreanidro Na2S04. Os voláteis foram removidos em vácuo, e oproduto, 3-cloro-2-isotiocianatopiridina, foi usado semqualquer purificação. A diamina (0,3 mmol) de acima foireagida com 3-cloro-2-isotiocianatopiridina (0,3 mmol)seguido por ciclização em situ usando EDC como descrito noprocedimento geral B para obter (ΙΗ-indazol-6-il)-amida deácido 2-(3-cloropiridin-2-ilamino)-6-dietilamino-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico. MS: m/z 475 (M+H) . Seguindo oprocedimento no Exemplo 115, 4,5-diamino-2-dietilamino-N-(lH-indazol-6-il)benzamida foi utilizado para sintetizar oscompostos listados na Tabela 8.
Tabela 8
<table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table>
Exemplo 133
Síntese de benzotiazol-6-ilamida de ácido 6-dietilamino-2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico
6-aminobenzotioazol (4,5 mmol) foi reagida comcloreto de 4-cloro-2-flúor-5-nitrobenzoil (5 mmol)empregando as condições descritas no Exemplo 115. A misturareacional foi diluída com EtOAc (40 mL) e lavada com água(2x40 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (40mL) e secada sobre Na2SO4 anidro. A remoção dos orgânicospropiciou produto, N-benzotiazol-6-il-2-cloro-4-flúor-5-nitrobenzamida como um sólido amarelo. MS: m/z 352 (M+H)+.
Uma solução da anteriormente mencionada amida (3mmol) em dioxano foi reagida com NH4OH aquoso e em seguidacom dietilamina utilizando o procedimento em uma etapadescrito para o Exemplo 115 para produzir 4-amino-N-benzotiazol-6-il-2-dietilamino-5-nitrobenzamida como umsólido amarelo.
0 composto nitro (2 mmol) obtido como acima foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 4,5-diamino-N-benzotiazol-6-il-2-dietilaminobenzamida.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,3 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para obter benzotiazol-6-ilamida de ácido 6-dietilamino-2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 525 (M+H)+.
Seguindo o procedimento no Exemplo 133, 4,5-diamino-N-benzotiazol-6-il-2-dietilaminobenzamida foiutilizado para sintetizar os compostos listados na Tabela 9.
Tabela 9
<table>table see original document page 129</column></row><table>
Exemplo 141
Síntese de benzotiazol-6-ilamida de ácido 6-(4-metil-piperazin-l-il)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxíIico
Uma solução de N-benzotiazol-6-il-2-cloro-4-flúor-5-nitrobenzamida (2 mmol) em dioxano (4 mL) foi reagida comNH4OH aquoso utilizando as condições descritas no Exemplo115. Após a formação de 4-amino-N-benzotiazol-6-il-2-cloro-5-nitrobenzamida estar completa, a mistura reacional foicarregada com N-metilpiperazina (12 mmol). Os conteúdosforam aquecidos ao refluxo por 10 h, e a mistura reacionalfoi resfriada até a temperatura ambiente. Os conteúdos foramderramados por sobre água resfriada em gelo com vigorosaagitação. 0 sólido formado foi coletado por filtração,lavado com água, e secado em vácuo para proporcionar oproduto, 4-amino-N-benzotiazol-6-il-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-nitrobenzamida como um sólido amarelo.
0 composto nitro (2 mmol) obtido como acima, foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 4,5-Diamino-N-benzotiazol-6-il-2-(4-metil-piperazin-l-il)-benzamida.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,3 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para obter benzotiazol-6-ilamida de ácido 6—(4 —metil-piperazin-l-il)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 552 (M-HH)+.
Seguindo o procedimento no Exemplo 141, 4-amino-N-benzotiazol-6-il-2-cloro-5-nitrobenzamida foi utilizado parasintetizar os compostos listados na Tabela 10.
<table>table see original document page 131</column></row><table>
Exemplo 145
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxiIicoUma solução de 2-cloro-4-flúor-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (1 mmol) em dioxano (2 mL) foi reagidacom NH4OH aquoso utilizando as condições descritas noExemplo 115. Após a formação de 2-amino-4-flúor-N-(IH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida estar completa, a misturareacional foi carregada com 2,6-dimetilpiperazina (6 mmol).
Os conteúdos foram aquecidos ao refluxo por 10 h, e amistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente.Os conteúdos foram derramados por sobre água resfriada emgelo com vigorosa agitação. 0 sólido formado foi coletadopor filtração, lavado com água, e secado em vácuo paraproporcionar o produto, 4-amino-2-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida como um sólidoamarelo.
0 composto nitro (0,6 mmol) obtido como acima, foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 4,5-Diamino-2-(3, 5-dimetilpiperazin-l-il)-N-(lH-indazol-6-il)-benzamida. Adiamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,3 mmol) seguido por ciclização emsitu usando EDC como descrito no procedimento geral B paraobter (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-(3,5-dimetilpiperazin-l-il)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 549 (M+H)+.
Seguindo o procedimento no Exemplo 145, 2-amino-4-flúor-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida foi utilizadopara sintetizar os compostos listados na Tabela 11.Tabela 11
<table>table see original document page 133</column></row><table>
Exemplo 154
Síntese de (lH-indazol-6-il-amida) de ácido 6-propilamino-2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxílicoUma solução de 2-cloro-4-flúor-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (2mmol) em dioxano (4mL) foi reagidacom NH4OH aquoso utilizando as condições descritas noExemplo 115. Após a formação de 2-amino-4-flúor-N-(IH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida estar completa, os voláteisforam removidos em vácuo. 0 resíduo obtido foi suspenso emágua fria com agitação. 0 sólido formado foi coletado porfiltração, lavado com água, e secado em vácuo paraproporcionar o produto, 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il) -5-nitrobenzamida como um sólido amarelo. Uma solução doproduto obtido como acima (0,5 mmol) em NMP (1 mL) foicarregada com propilamina (0,5 mL). Os conteúdos foramsubmetidos a irradiação em microondas a 80 0C por 60 min. Amistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente,diluídos com água (10 mL). 0 sólido formado foi coletado porfiltração, lavado com água, e secado em vácuo paraproporcionar 4-amino-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitro-2-propilaminobenzamida. 0 composto nitro (0,4 mmol) obtidocomo acima foi reduzido sob condições de hidrogenação comodescrito no procedimento geral F para propiciar 4,5-diamino-N-(ΙΗ-indazol-6-il)-2-propilamino-benzamida.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1-isotiocianato-2-trifluormetilbenzene (0,3 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para produzir (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-propilamino-2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico. MS: m/z 494 (M+H)+.
Exemplo 155
Síntese de éster ter-butílico de ácido {1- [ 6—(IH-Indazol-6-ilcarbamoil)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperidin-4-il}-carbâmico
Uma solução 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (1 mmol; ver Exemplo 154) em NMP (2 mL) foiacrescentado éster ter-butílico de ácido piperidin-4-il-carbâmico(4 mmol). A mistura resultante foi aquecida a IOO0Cpor 10 h. A mistura reacional foi resfriada até atemperatura ambiente, e diluídos com água (20 mL). 0 sólidoformado foi coletado por filtração, lavado com água, esecado em vácuo. 0 produto bruto foi purificado através decromatografia numa coluna de sílica gel utilizandoEtOAc/hexano como eluente para proporcionar éster ter-butílico de ácido {1-[5-Amino-2-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-4-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-carbâmico como um sólidoamarelo claro.O composto nitro (0,5 mmol) como acima foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar éster ter-butilico deácido {1-[4,5-diamino-2-(IH-indazol-6-ilcarbamoi1)-fenil]-piperidin-4-il}-carbâmico.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,3 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para proporcionar éster ter-butilico de ácido {1— [ 6 —(IH-Indazol-6-ilcarbamoil)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperidin-4-il}-carbâmico. MS: m/z635 (M+H)+
Exemplo 156
Síntese de tricloridrato de (ΙΗ-indazol-6-il)-amida de ácido 6-(4-Aminopiperidin-l-il)-2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxiIico
A uma solução de éster ter-butilico de ácido {1-[6-(lH-Indazol-6-ilcarbamoil)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperidin-4-il}-carbâmico(0,25 mmol; ver Exemplo 155) em metanol (1 mL) foiacrescentado HCl 4M em dioxano (0,5 mL) . A misturaresultante foi agitada na temperatura ambiente por 5-6 h. Osvoláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo obtido foisuspenso em éter. 0 sólido obtido foi coletado porfiltração, lavado com éter e secado em vácuo para propiciar(lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-(4-amino-piperidin-l-il)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico como um sal cloridrato. MS: m/z 535 (M+H)+.
Exemplo 157
Síntese de éster ter-butílico de ácido {l-[6-(lH-Indazol-6-ilcarbamoil)-2-(3-metilpiridin-2-ilammo)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperidin-4-il}-carbâmico
Uma solução de éster ter-butílico de ácido {1-[4,5-diamino-2-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-fenil]-piperidin-4-il}-carbâmico (0,3 mmol; ver Exemplo 155) em DMF (1 mL)foi reagida com l-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,3mmol) seguido por ciclização em situ usando EDC comodescrito no procedimento geral B para proporcionar ésterter-butílico de ácido {{1-[6-(lH-Indazol-6-ilcarbamoil)-2-(3-metilpiridin-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperidin-4-il}-carbâmico. MS: m/z 582 (M+H)+.
Exemplo 158
Síntese de tricloridrato de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-(4-Aminopiperidin-l-il)-2-(3-metil-piridin-2-ilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 138</formula>
0 produto do Exemplo 157 foi tratado com 4M HCl emdioxano empregando o procedimento descrito para o exemplo156 para propiciar (ΙΗ-indazol-6-il)-amida de ácido 6— (4 —aminopiperidin-l-il)-2-(3-metilpiridin-2-ilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxíIico como um sal cloridrato. MS: m/z521 (M+H)+.
Exemplo 159
Síntese de [ 5- (lH-Indazol-6-iletinil)-IH-benzoimidazol-2-il]-(2-trifluormetil-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma mistura de 4-bromo-2-nitrofenilamina (2,17 g,10 mmol), etiniltrimetil-silano (2,11 mL, 98%, 15 mmol),diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II) (211 mg, 0,3 mmol) ecloreto de cobre (I) (66,5 mg, 0,35 mmol) em THF (10 mL) etrietil amina (10 mL) foi agitada na temperatura ambientepor 3 dias. 0 produto, 2-nitro-4-trimetilsilaniletinilfenilamina foi purificado porcromatografia em coluna de silica gel. LC-MS m/z: 235(M+l) +.
Uma mistura do intermediário silila proveniente doanterior carbonato de potássio acima (2,76 g,20 mmol) e metanol (30 mL) foi agitada por doisdias. A purificação por cromatografia em coluna de silicagel produziu 4-etinil-2-nitrofenilamina como um sólidovermelho (1,306 g, 8,05 mmol, rendimento 81% por 2 etapas).LC-MS m/z: 163 (M+l)+.
Uma mistura de 4-etinil-2-nitro-fenilamina (1,306g, 8,05 mmol), 6-iodo-lH-indazol (1,965 g, 8,05 mmol),diclorobis(trifenilfosfine)paládio(II) (122 mg, 0,24 mmol) ecloreto de cobre(I) (54,4 mg, 0,28 mmol) em THF (8 mL) etrietil amina (8 mL) foi agitada na temperatura ambiente deum dia para o outro. A purificação através de cromatografiaem coluna de silica gel produziu 4-(lH-indazol-6-iletinil)-2-nitrofenilamina como um sólido vermelho (777 mg, 2,79ramol, rendimento 35%). LC-MS m/z: 279 (M+l)+.
Uma mistura do composto nitro de acima (774 mg,2,78 mmol), pó de ferro (1,61 g, 97%, 28 mmol) e cloreto deamônio (2,25 g, 42 mmol) em etanol (1,5 mL) e água (1,5 mL)foi mantido em refluxo por 6 h. A purificação através decoluna de cromatografia sobre silica gel produziu 4-(lH-indazol-6-iletinil)-benzen-1,2-diamina como um sólido marrom(284 mg, 1,14 mmol, rendimento 41%). LC-MS m/z: 249 (M+l)+.A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1 -isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,3 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para proporcionar [5-(lH-Indazol-6-iletinil)-IH-benzoimidazol-2-il]-(2-trifluormetilfenil)-amina como umsólido amarelo (178 mg, 0,426 mmol, rendimento 66%). LC-MSm/z: 418 (MH-I)+.
Exemplo 160
Sintese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-dimetilamino-2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 140</formula>
Uma solução 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (1 mmol; ver Exemplo 157) em DMF (1 mL) foiacrescentada com solução aquosa de K2CO3 10% (0,25 mL) . Amistura foi em seguida submetida a microondas a 80 0C por 60min. Os conteúdos foram resfriados até a temperaturaambiente e derramados em água resfriada em gelo (20 L) . 0sólido formado foi coletado por filtração, lavado com água,e secado em vácuo para proporcionar 4-amino-2-dimetilamino-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida.
0 composto nitro (0,5 mmol) como acima foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 4,5-diamino-2-dimetilamino-N-(lH-indazol-6-il)-benzamida.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1 -isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,3 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para proporcionar (lH-indazol-6-il)-amida de ácido6-dimetilamino-2-(2-trifluormetilfenilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 480 (M+H)+.
Exemplo 161
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-dimetilamino-2-(3-metilpiridin-2-ilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxiIico
<formula>formula see original document page 141</formula>
4,5-diamino-2-dimetilamino-N-(lH-indazol-6-il)-benzamida (ver Exemplo 160; 0,3 mmol) foi reagida com 2-isotiocianato-3-metilpiridina (0,3 mmol; preparado a partirde 2-amino-3-metilpiridina e tiofosfênio empregando oprocedimento descrito no Exemplo 115) seguido por ciclizaçãoem situ usando EDC como descrito no procedimento geral Bpara proporcionar (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-dimetilamino-2-(3-metilpiridm-2-ilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico. MS: m/z All (M+H)+.
Exemplo 162
Síntese de benzotiazol-5-ilamida de ácido 6-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-IH-5-aminobenzotioazol (4,5 mmol) foi reagida comcloreto de 4-cloro-2-flúor-5-nitrobenzoila (5 mmol)empregando as condições descritas no Exemplo 133. 0 produto,N-benzotiazol-5-il-2-cloro-4-flúor-5-nitrobenzamida, foitambém isolado de modo similar ao Exemplo 133.
Uma solução da amida acima (2 mmol) em dioxano (4mL) foi reagida com aqueous NH4OH utilizando as condiçõesdescritas no Exemplo 115. Após a formação de 4-amino-N-benzotiazol-5-il-2-cloro-5-nitrobenzamida estar completa, amistura reacional foi carregada com N-metilpiperazina (12mmol). Os conteúdos foram aquecidos ao refluxo por 10 h, e amistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente.
Os conteúdos foram derramados por sobre água resfriada emgelo com vigorosa agitação. 0 sólido formado foi coletadopor filtração, lavado com água, e secado em vácuo paraproporcionar o produto, 4-amino-N-benzotiazol-5-il-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-nitrobenzamida como um sólidoamarelo.
0 composto nitro (2 mmol) obtido como acima, foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 4,5-diamino-N-benzotiazol-5-il-2-(4-metilpiperazm-l-il)-benzamida.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,3 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para obter benzotiazol-5-ilamida de ácido 6-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 552 (M+H) .
Exemplo 163
Éster ter-butilico de ácido 4-[ 6- (Benzotiazol-6-ilcarbamoil)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]piperazin-l-carboxilico
<formula>formula see original document page 143</formula>
Uma solução de 4-amino-N-benzotiazol-6-il-2-cloro-5-nitrobenzamida (2 mmol; preparada como no Exemplo 141) emdioxano (5 mL) foi carregada com piperazina (10 mmol). Osconteúdos foram aquecidos ao refluxo por 10 h e a misturareacional foi resfriada até a temperatura ambiente. Osconteúdos foram derramados por sobre água resfriada em gelocom vigorosa agitação. 0 sólido formado foi coletado porfiltração, lavado com água, e secado em vácuo paraproporcionar o produto, 4-amino-N-benzotiazol-6-il-5-nitro-2-piperazin-l-il-benzamida como um sólido amarelo.
A amida (1 mmol) de acima foi dissolvida em THF (3mL) e foi tratada com anidrido BOC (1,2 mmol) e agitada por2h na temperatura ambiente. 0 solvente foi removido atésecura, e o resíduo obtido foi suspenso em 10% EtOAc/hexano(10 mL) com agitação. 0 sólido formado foi coletado porfiltração, lavado com 10% EtOAc/hexano e secado em vácuopara propiciar éster ter-butílico de ácido 4-[5-amino-2-(benzotiazol-6-ilcarbamoil)-4-nitro-fenil]piperazin-1-carboxíIico.
0 composto nitro (0,8 mmol) como acima foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar éster ter-butílico deácido 4-[4,5-diamino-2-(benzotiaζoi-6-iIcarbamoil) -fenil]piperazin-l-carboxílico.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,3 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para proporcionar éster ter-butílico de ácido 4 —[6 —(Benzotiazol-6-ilcarbamoil)-2- (2-trifluormetilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]piperazin-l-carboxíIico. MS: m/z 638(M+H)
Exemplo 164
Síntese para produzir tricloridrato debenzotiazol-6-ilamida de ácido 6-piperazin-l-il-2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico<formula>formula see original document page 145</formula>
O produto do Exemplo 163 foi tratado com 4M HCl emdioxano empregando o procedimento descrito para o exemplo156 para propiciar benzotiazol-6-ilamida de ácido 6-piperazin-l-il-2-(2-trifluormetilfenilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico como um sal cloridrato. MS: m/z538 (MH-H) +.
Exemplo 165
Sintese de éster ter-butilico de ácido 4-[6-(Benzotiazol-6-ilcarbamoil)-2-(3-metilpiridin-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]piperazin-l-carboxilico
<formula>formula see original document page 145</formula>
Éster ter-butilico de ácido 4-[4,5-diamino-2-(benzotiazol-6-ilcarbamoil)-fenil]piperazin-l-carboxilicoácido (ver Exemplo 163; 0,3 mmol) foi reagida com 2-isotiocianato-3-metilpiridina (0,3 mmol; preparado a partirde 2-amino-3-metilpiridina e tiofosgênio empregando oprocedimento descrito no Exemplo 115) seguido por ciclizaçãoem situ usando EDC como descrito no procedimento geral Bpara proporcionar éster ter-butilico de ácido 4 — [ 6 —(Benzotiazol-6-ilcarbarnoil)-2-(3-metil-piridin-2-ilamino) -3H-benzoimidazol-5-il]piperazin-l-carboxilico. MS: m/z 585(M+H)
Exemplo 166
Síntese de benzotiazol-6-ilamida de ácido 2 —(3 —Metil-piridin-2-ilamino)-6-piperazin-l-il-lH-benzoimidazol-5-carboxiIico como um sal cloridrato
<formula>formula see original document page 146</formula>
O produto do Exemplo 165 foi tratado com 4M HCl emdioxano empregando o procedimento descrito para o exemplo156 para propiciar benzotiazol-6-ilamida de ácido 2 —(3 —Metil-piridin-2-ilamino)-6-piperazin-l-il-lH-benzoimidazol-5-carboxilico como um sal cloridrato. MS: m/z 485 (M+H)+.
Exemplo 167
Síntese de benzotiazol-6-ilamida de ácido 2-(2-trifluormeti1-fenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIicoUma solução de ácido 3,4-diaminobenzóico (3 mmol)em DMF (10 mL) foi carregada com l-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (3,3 mmol) e a solução resultante foiagitada na temperatura ambiente por 4 h. Após a formação datiouréia estar completa, K2CO3 sólido (10 mmol) foiacrescentado à mistura reacional, e a mistura foi aquecida a90 0C por 10 h. A mistura reacional foi resfriada até atemperatura ambiente e acidificada com HCl aquoso 10% até pH7. Os conteúdos foram derramados por sobre água resfriada emgelo (30 mL) com vigorosa agitação. 0 sólido formado foicoletado por filtração, lavado com água, e secado em vácuopara proporcionar o produto, ácido 2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico comoum sólido amarelo.
0 ácido carboxilico obtido como acima (0,25 mmol)foi acoplado com 6-aminobenzotiazol (0,25 mmol) utilizandoHBTU empregando o procedimento geral D. 0 produto,benzotiazol-6-ilamida de ácido 2 —(2 —Trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico, foiobtido como um sólido marrom claro após purificação porcromatografia em silica gel utilizando DCM/metanol comoeluente. MS: m/z 454 (M-HH)+.
Exemplo 168
Síntese de 6-piperazin-l-il-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico ácido (5-metil-lH-indazol-6-il)-amida<formula>formula see original document page 148</formula>
A uma mistura de 2,4-dimetilanilina (10 mmol) em 5mL de H2SO4 concentração, HNO3 fumegante (90%; 0,6 mL) foiacrescentado gota a gota a 0°C. A mistura resultante foiagitada por 12 h na temperatura ambiente e em seguidalentamente derramada em gelo. O sólido foi coletado porfiltração e secado para produzir 2,4-dimetil-5-nitroanilinacomo um sólido amarelo.
Uma solução de nitroanilina (5 mmol) obtido comoacima em HOAc (5 mL) na temperatura ambiente foiacrescentado com nitreto de iso-amila (6 mmol) gota a gota.A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por14 h e em seguida lentamente derramada por sobre soluçãoaquosa saturada de NaHCO3 a frio (15 mL). Os conteúdos foramextraídos com acetato de etila (3 χ 20 mL) , e os orgânicoscombinados foi lavada com solução aquosa Na2CO3 5% (30 mL) .Os voláteis foram removidos em vácuo para produzir 6-nitro-5-metilindazol como um sólido marrom.
O composto nitro (2 mmol) obtido como acima foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 6-amino-5-metilindazolcomo um sólido marrom. 0 aminoindazol de acima (1,5 mmol)foi reagida com cloreto de 4-cloro-2-flúor-5-nitrobenzoil(1,5 mmol) empregando as condições descritas no Exemplo 115.O produto, 2-cloro-4-flúor-N-(5-metil-1H-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida, foi também isolada de modo similar aoExemplo 115.
Uma solução de a amida de acima (1 mmol) emdioxano (2 mL) foi reagida com aqueous NH4OH utilizando ascondições descritas no Exemplo 115. Após a formação de 4-amino-2-cloro-N-(5-metil-lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamidaestar completa, foi carregada com piperazina (5 mmol). Osconteúdos foram aquecidos ao refluxo por 10 h e a misturareacional foi resfriada até a temperatura ambiente. Osconteúdos foram derramados por sobre água resfriada em gelocom vigorosa agitação. O sólido formado foi coletado porfiltração, lavado com água, e secado em vácuo paraproporcionar o produto, 4-amino-N-(5-metil-lH-indazol-6-il) -5-nitro-2-piperazin-l-il-benzamida como um sólido amarelo.
O produto de acima (0,6 mol) foi tratada comAnidrido BOC empregando o procedimento descrito para oexemplo 163.
A nitro anilina de acima (0,5 mmol) foi reduzidosob condições de hidrogenação como descrito no procedimentogeral F para propiciar éster ter-butilico de ácido 4-[4,5-diamino-2-(5-metil-lH-mdazol-6-ilcarbamoil)-fenil]piperazin-1-carboxílico.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,3 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para proporcionar éster ter-butilico de ácido 4 —[6 —(5-Metil-lH-indazol-6-ilcarbamoil)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]piperazin-l-carboxilico .MS: m/z 635 (M+H)+.
O produto de acima foi tratada com 4M HCl emdioxano empregando o procedimento descrito para o exemplo156 para propiciar (5-metil-lH-indazol-6-il)-amida de ácido6-piperazin-l-il-2- (2-trifluormetil-fenilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico como um sal cloridrato. MS: m/z535 (M+H) +.
Exemplo 169
Síntese de éster ter-butílico de ácido 4-[2-((1S, 2S,4R)-Biciclo[2,2.1]hept-2-ilamino)-6-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-l-carboxilico
<formula>formula see original document page 150</formula>
Uma solução 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il) -5-nitrobenzamida (1 rnmol; ver Exemplo 154) foi reagida compiperazina seguindo o procedimento descrito no Exemplo 163para propiciar 4-amino-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitro-2-piperazin-l-ilbenzamida. O produto desse modo obtido foitratado com Anidrido BOC como no Exemplo 163 para obteréster ter-butílico de ácido 4-[5-amino-2-(IH-indazol—6-ilcarbamoil)-4-nitro-fenill-piperazin-l-carboxíIico.
O composto nitro (0,6 mmol) como acima foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F até éster ter-butilico de ácido 4-[4,5-diamino-2-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-fenil]-piperazin-1-carboxilico.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com (S)-2-Isotiocianato-biciclo[2,2.1]heptano (0,3 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para proporcionar éster ter-butilico de ácido 4-[2-((1S,2S,4R)-Biciclo[2,2.1]hept-2-ilamino)-6-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-1-carboxilico. MS: m/z 571 (M+H)+.
Exemplo 170
Síntese de tricloridrato de lH-indazol-6-il)-amidade ácido 2-((1S,2S,4R)-Biciclo[2,2.1]hept-2-ilamino)-6-piperazin-l-il-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 151</formula>
O produto do Exemplo 169 foi tratado com 4M HCl emdioxano empregando o procedimento descrito para o exemplo156 para propiciar (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2,2.1]hept-2-ilamino)-6-piperazin-l-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico como um sal cloridrato. MS:m/z 471 (M+H) +.
Exemplo 171Síntese de 6-Cloro-2-(2-trifluormetilfenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxíIico ácido (1H-indazol-6-il)-amida
<formula>formula see original document page 152</formula>
Uma solução de 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (2 mmol; ver Exemplo 154) em etanol (5mL) e AcOH (1 mL) foi acrescentado com pó de ferro (10mmol). A mistura reacional foi em seguida aquecida aorefluxo por 6 h. Os conteúdos foram resfriados até atemperatura ambiente, filtrados através de Bloco de Celite,e o bloco foi lavado com etanol. 0 filtrados foramcombinados e concentrados em vácuo. 0 resíduo obtido foipurificado através de cromatografia numa coluna de sílicagel utilizando MeOH/DCM como eluente para propiciar 4,5-diamino-2-cloro-N- (ΙΗ-indazol-6-il)-benzamida. A diamina(0,3 mmol) de acima foi reagida com l-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,3 mmol) seguido por ciclização emsitu usando EDC como descrito no procedimento geral B paraproporcionar (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-cloro-2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico. MS:m/z 471 (M+H)+.
Exemplo 172
Síntese de 2-( (IS,2S,4R)-biciclo[2,2.1]hept-2-ilamino)-6-cloro-lH-benzoimidazol-5-carboxílico ácido (1H-indazol-6-il)-amida
<formula>formula see original document page 153</formula>
4,5-Diamino-2-clorο-Ν-(lH-indazol-6-il)-benzamida(0,3 mmol; ver Exemplo 171) foi reagida com (1S,2S,4R)-2-Isotiocianato-biciclo[2,2.1]heptano (0,3 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para proporcionar (lH-indazol-6-il)amida de ácido 2-((1S,2S,4R))-biciclo[2,2.1]hept-2-ilamino)-6-cloro-lH-benzoimidazol-5-carboxílico. MS: m/z 421 (M+H)+.
Exemplo 173
Sintese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-[4-(2-hidroxietil)-piperazm-l-il]-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 153</formula>
A uma solução de tricloridrato de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-piperazin-l-il-2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico (0,2mmol; ver Exemplo 88) em metanol (2 mL) foi acrescentadogliceraldeído (2 mmol), e a mistura resultante foi agitadana temperatura ambiente por 60 min. A mistura reacional foiem seguida carregada com cianoboroidreto de sódio sólido (1mmol), e a agitação foi continuada na temperatura ambientepor 10 h. A mistura reacional foi em seguida concentrada emvácuo, e o resíduo foi suspenso em água (10 mL) com vigorosaagitação. Após 30 min, o sólido foi filtrado, lavado comágua, e secado sob vácuo para propiciar (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il]-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIicocomo um sólido branco.
MS: m/z 565 (M+H)+.
Exemplo 174
Síntese de ácido {4-[6-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-l-il}-acético
<formula>formula see original document page 154</formula>
A uma solução de tricloridrato de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-piperazin-l-il-2-(2-trifluormetilfenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxíIicoácido (0,25 mmol; ver Exemplo 88) em metanol (1 mL) foiacrescentado ácido glioxílico (0,5 mmol), e a misturaresultante foi agitada na temperatura ambiente por 60 min. Amistura reacional foi em seguida carregada comcianoboroidreto de sódio sólido (0,6 mmol), e a agitação foicontinuada na temperatura ambiente por 10 h. À misturareacional foi em seguida acrescentada uma poucas gotas deácido acético glacial, e a mistura foi agitada por 30 min.
Os voláteis foram em seguida removidos em vácuo, e o resíduofoi suspenso em água (10 mL) com vigorosa agitação. Após 30min, o sólido foi filtrado, lavado com água, e secado sobvácuo para propiciar ácido {4-[6-(lH-indazol-6-ilcarbaxnoil)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-l-il}-acético como um sólidobranco. MS: m/z 579 (M+H)+.
Exemplo 175
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-(4-Dimetilsulfamoil-piperazin-l-il)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 155</formula>
Uma solução de tricloridrato de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-piperazin-l-il-2-(2-trifluormetilfenilaniino)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico(0,3 mmol; ver Exemplo 88) em DMF (1 mL) foi acrescentadocom trietilamina (1,5 mmol) e cloreto de N, N-dimetilsulfamoila (0,4 mmol). A mistura resultante foiagitada na temperatura ambiente por 4 h e acrescentada comhidrato de hidrazina (2 mmol). Os conteúdos foram aquecidosa 50°C e agitados vigorosamente por 60 min. A misturareacional foi em seguida derramada em água resfriada emgelo, e o sólido foi filtrado, lavado com água, e secado sobvácuo. O produto bruto foi em seguida purificado porcromatografia em coluna de silica gel utilizando MeOH/DCMcomo eluente para propiciar (lH-indazol-6-il)-amida de ácido6-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-il)-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico como um sólidobranco. MS: m/z 628 (M+H)+.
Exemplo 176
Síntese de {6- [5- (lH-indazol-6-il)-lH-imidazol-2-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-(2-trifluormetilfenil)-amina
<formula>formula see original document page 156</formula>
Metil-3-nitroacetofenona (10 mmol) foi reduzidosob condições de hidrogenação como descrito no procedimentogeral F para propiciar 1-(3-amino-4-metil-fenil)etanona (1,4g) ·
HCl concentrado (2 mL) foi acrescentado a umamistura de 1-(3-amino-4-metil-fenil)etanona (8,4 mmol) eNaBF4 (1,2 g, 11 mmol) em H2O (10 mL) e a solução foiresfriada a 0°C. Uma solução de NaNO2 (0,58 g, 8,4 mmol) emH2O (1,5 mL) foi acrescentado gota a gota e a mistura foiagitada a 0°C por 30 min. O sólido that formado foi coletadopor filtração e lavado com H2O (5 mL) seguido por Et2O (5mL) e secado sob a pressão reduzida. CH2Cl2 (20 mL) , COAc(0,91 g, 9,3 mmol) e 18-crown-6 (50 mg, 0,2 mmol) foiacrescentado to o sólido e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 4 h. H2O.
(20 mL) foi acrescentado e as camadas foramseparadas. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e o solventeremovido em pressão reduzida para propiciar 1-(lH-indazol-6-ila)etanona (0,52 g) . Tribromidrato de pirrolidona (1,8 g,3,6 mmol) foi acrescentado a uma solução de 1-(lH-indazol-6-ila)etanona (0,5 g, 3 mmol) em THF (10 mL) e a solução foiaquecida ao refluxo por 2 h. A solução foi deixada esfriaraté a temperatura ambiente e H2O (30 mL) foi acrescentado ea mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 20 mL) e secada(MgSO4) . O solvente foi removido em pressão reduzida parapropiciar 2-bromo-l-(lH-indazol-6-il)-etanona, que foi usadodiretamente na etapa seguinte sem purificação.
DIEA (0,7 mL, 3,6 mmol) foi acrescentado a umasolução de 2-bromo-l-(lH-indazol-6-il)etanona (3 mmol) eácido 4-amino-3-nitrobenzóico (0,643 g, 3,5 mmol) em DMF (10mL) e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 h.NH4OAc (5 g, 65 mmol) foi acrescentado à solução, seguidopor HOAc (10 mL) e a mistura foi agitada a 140°C por 2 h. Amistura foi resfriada até a temperatura ambiente e derramadaem H2O (30 mL). O precipitado foi coletado por filtração,lavado com H2O (10 mL) e secado sob pressão reduzida parapropiciar 4- [5- (1H-indazol-6-il)-lH-imidazol-2-il] -2-nitrofenilamina (0,56 g).
A nitro anilina de acima (1 mmol) foi reduzido sobcondições de hidrogenação como descrito no procedimentogeral F para propiciar 4-[5-(lH-indazol-6-il)-lH-imidazol-2-il]-benzen-1,2-diamina.
A diamina (0,5 mmol) de acima foi reagida com 1-isotiocianato-2-trifiuorometilbenzeno (0,5 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para proporcionar {6-[5-(lH-indazol-6-il)-IH-imidazol-2-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-(2-trifluormetilfenil)-amina. MS: m/z 460 (M+H)+.
Exemplo 177
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-(2-trifluormetilfenilamino)-IH-benzoimidazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 158</formula>
NaH (2 mmol) foi acrescentado a uma solução de 2-dimetilaminoetanotiol (2 mmol) em NMP (2 mL) , e a misturafoi agitada na temperatura ambiente por 10 min. 4-Amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (1ramol; ver Exemplo 154) foi acrescentado à mistura, e amistura foi agitada a 60-65 0C por 3h. Água (4 mL) foiacrescentado à mistura, e a mistura foi extraída com EtOAc(3 χ 10 mL) e secada sobre MgSO4. Os extratos combinadosforam secados (MgSO4) , e o solvente foi removido em pressãoreduzida para propiciar o produto desejado, 4-amino-2-(2-dimetilaminoetilsulfanil)-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitro-benzamida, que foi usado sem purificação adicional.
A nitro anilina de acima (1 mmol) foi reduzida sobcondições de hidrogenação como descrito no procedimentogeral F para propiciar 4,5-diamino-2-(2-dimetilaminoetilsulfanil)-N- (lH-indazol-6-il)-benzamida.
A diamina (0,5 mmol) de acima foi reagida com 1-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,5 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para proporcionar (lH-indazol-6-il)-amida de ácido6-(2-dimetilaminoetilsulfanil)-2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico. MS:m/z 540 (M+H) + .
Exemplo 178
Síntese de 5-etil-8-(lH-indazol-6-il)-2-(2-trifluormetilfenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-3H-l,3,5,8-tetraazaciclohepta[f]inden-9-ona<formula>formula see original document page 160</formula>
A uma solução de 4-amino-2-cloro-N-(IH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (5 mmol; ver Exemplo 154) em dioxano(10 mL) foi acrescentado 2-etilaminoetanol (15 mmol). Amistura resultante foi aquecida ao refluxo por 10 h. Amistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente ediluída com água (20 mL) . O sólido formado foi coletado porfiltração, lavado com água, e secado em. vácuo. O produto,4-amino-2-[etil(2-hidroxietil)amino]-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida, foi usado sem qualquer purificação.
MeSO2Cl (0,5 mL, 6,3 mmol) foi acrescentado gota agota a uma solução de a nitroanilina de acima (1 g, 3,0mmol) em THF (10 mL) contendo DIEA (1,6 mL) e piridina (1,5mL). A solução foi agitada na temperatura ambiente por lhederramada em água (10 mL).
A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 10 mL), e osextratos combinados foram secados sobre MgSO4. 0 solventefoi removido sob pressão reduzida para propiciar éster 2-{[5-amino-2-(l-metanosulfonil-lH-indazol-6-ilcarbamoil)-4-nitrofenil]etilamino}etíIico de ácido metano-sulfônico (1,4g, 2,6 mmol). NaH (60%, 266 mg, 6,7 mol) foi acrescentado auma solução de éster 2-{ [5-amino-2-(1-metanosulfonil-lH-indazol-6-ilcarbamoil)-4-nitrofenil]etilamino}etíIico deácido metano-sulfônico bruto (2,6 mmol) em THF (10 mL) natemperatura ambiente. A solução foi agitada ao refluxo por 3h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduofoi retomado em EtOAc e lavado com água (10 mL). A camadaorgânica foi separada, secada sobre MgSO4, e o solvente foiremovido sob pressão reduzida para propiciar
8-amino-l-etil-4-(1-metanosulfonil-lH-indazol-6-il)-7-nitro-l,2,3,4-tetraidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona(1,1 g, 2,5 mmol).
Hidrazina (0,6 mL) foi acrescentado a uma soluçãode 8-amino-l-etil-4-(l-metanosulfonil-lH-indazol-6-il)-T-nitro-1,2,3,4-tetraidro-benzo[e][1,4]-diazepin-5-ona (1,1 g,2,5 mmol) em THF/MeOH 1:1 (20 mL). A solução foi agitada natemperatura ambiente por 16 h. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida para propiciar 8-amino-l-etil-4-(IH-indazol-6-il)-7-nitro-l,2,3,4-
tetraidrobenzo[e][1,4]diazepin-5-ona (815 mg).
A nitro anilina de acima (1 mmol) foi reduzida sobcondições de hidrogenação como descrito no procedimentogeral F para propiciar 7,8-Diamino-l-etil-4-(lH-indazol-6-il)-l ,2,3,4-tetraidrobenzo[e][1,4]diazepin-5-ona.
A diamina (0,5 mmol) de acima foi reagida com 1-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,5 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para proporcionar 5-etil-8-(lH-indazol-6-il)-2-(2-trifluormetilfenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-3H-l, 3,5,8-tetraazaciclohepta[f]inden-9-ona. MS: m/z 506 (M+H)+.
Exemplo 179Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 6-imidazol-l-il-2-(2-trifluormetilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 162</formula>
A uma solução de 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (1 mmol; ver Exemplo 154) em NMP (2 mL)foi acrescentado com imidazol (5 mmol). A mistura resultantefoi submetida a irradiação em microondas a 120°C por 2 h. Amistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente ediluída com água (30 mL). O sólido formado foi coletado porfiltração, lavado com água, e secado em vácuo. O produto, A-arnino-2-imidazol-l-il-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitro-benzamida, obtido como um sólido amarelo foi usado semqualquer purificação.
O composto nitro (0,5 mmol) obtido como acima, foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 4,5-diamino-2-imidazol-1-il-N-(lH-indazol-6-il)-benzamida.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1-isotiocianato-2-trifiuorometilbenzeno (0,3 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para proporcionar (1H-indazol-6-il)-amida de ácido6-imidazol-l-il-2-(2-trifluormetilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 503 (M+H)+.
Exemplo 180
Síntese de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(2-trifluormetilfenilamino)-benzooxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 163</formula>
Seguindo o procedimento geral E, ácido 4-Hidróxi-3-nitrobenzóico (5 mmol) e 6-aminoindazol (5 mmol) foramutiliados para preparar 4-hidróxi-N-(1H-indazol-6-il) -3-nitrobenzamida como um sólido amarelo.
O nitrofenol (3 mmol) obtido como acima, foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 3-amino-4-hidróxi-N-(IH-indazol-6-il)-benzamida.
Uma solução do aminofenol (0,5 mmol) de acima emDMF (2 mL) foi acrescentado com l-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,6 mmol) e DIEA (1 mmol). A misturareacional foi submetida a irradiação em microondas a 120 0Cpor 1 h. A mistura reacional foi resfriada até a temperaturaambiente, diluídos com água (20 mL). O sólido formado foicoletado por filtração, lavado com água, e secado em vácuo.O produto bruto foi purificado numa cromatografia em colunade sílica gel utilizando MeOH/DCM como eluente paraproporcionar (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(2-trifluormetilfenilamino)-benzooxazol-5-carboxílico, obtidocomo um sólido amarelo. MS: m/z 438 (M+H)+.
Exemplo 181
Síntese de 2-(1-benzil-lH-imidazol-2-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico ácido(1H-indazol-6-il)-amida
<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma solução de 2-cloro-4-flúor-N-(1H-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (10 mmol) em dioxano (20 mL) foireagida com NH4OH aquoso utilizando as condições descritasno Exemplo 115. Após a formação de 2-amino-4-flúor-N-(IH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida estar completa, a misturareacional foi carregada com N-metilpiperazina (40 mmol)(NMP). Os conteúdos foram aquecidos ao refluxo por 10 h, e amistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente.
Os conteúdos foram derramados por sobre água resfriada emgelo com vigorosa agitação. O sólido formado foi coletadopor filtração, lavado com água, e secado em vácuo paraproporcionar o produto, 4-amino-N-(lH-indazol-6-il)-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-nitrobenzamida como um sólidoamarelo. O composto nitro (6 mmol) obtido como acima, foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 4,5-diamino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(1H-indazol-6-il)-benzamida.
Brometo de benzila (3 mmol) e K2CO3 (6 mmol) foramacrescentados a uma solução de 2-nitroimidazol (2 mmol) emDMF (6 mL). A mistura foi agitada a 60-70°C por 4 h ou deum dia para o outro. Os conteúdos foram resfriados até atemperatura ambiente, e água (30 mL) foi acrescentado.
A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 15 mL) . Osextratos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados, eo solvente foi removido em vácuo para propiciar l-benzil-2-nitro-lH-imidazol. O produto usado para transformaçãoposterior sem purificação adicional.
O nitroimidazol (1,5 mmol) de acima foi reduzidoutilizando pó de ferro e cloreto de amônio empregando oprocedimento descrito no Exemplo 159 para produzir 1-benzil-2-amino-lH-imidazol que foi usado sem qualquer purificação.
O anteriormente mencionado derivado aminoimidazolfoi convertido a l-benzil-2-isotiocianato-lH-imidazolseguindo o procedimento geral A.
O isotiocianato (1 mmol) de acima foi reagida com3,4-diamino-N-(lH-indazol-6-il)-benzamida (1 mmol) seguidopor ciclização usando EDC como descrito no procedimentogeral B para produzir (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(l-benzil-lH-imidazol-2-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-l-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 547 (M+H)+.
Exemplo 182
Síntese de éster ter-butílico de ácido 4—[2—{1—ciclopentil-lH-imidazol-2-ilamino)-6-(1H-indazol-6-ilcarbamoil)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-l-carboxilico
<formula>formula see original document page 166</formula>
Bromociclopentano (14 mmol) e 2-nitroimidazol (10mmol) foram usados para preparar l-ciclopentil-2-nitro-lH-imidazol seguindo o procedimento de alquilação descrito parao Exemplo 181. O produto, desse modo obtido foi reduzido sobcondições de hidrogenação como descrito no procedimentogeral F para propiciar l-ciclopentil-2-amino-lH-imidazol.Esse derivado aminoimidazol foi convertido ao 1-ciclopentil-2-isotiocianato-lH-imidazol seguindo o procedimento geral A.
O isotiocianato (1 mmol) de acima foi reagido coméster ter-butilico de ácido 4-[4,5-diamino-2-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-fenil]-piperazin-l-carboxilico (1 mmol; verExemplo 169) seguido por ciclização usando EDC como descritono procedimento geral B para produzir éster ter-butilico deácido 4-[2-(l-ciclopentil-lH-imidazol-2-ilamino)-6-(1H-indazol-6-ilcarbamoil)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperazin-l-carboxilico. MS: m/z 611 (M+H)+.
Exemplo 183
Sintese de tricloridrato de (1Η-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(l-ciclopentil-1H-imidazol-2-ilamino)-6-piperazin-l-il-1H-benzoimidazol-5-carboxíIico<formula>formula see original document page 167</formula>
O produto do Exemplo 182 foi tratada com 4M HCl emdioxano empregando o procedimento descrito para o exemplo156 para propiciar 1H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(1-ciclopentil-1H-imidazol-2-ilamino)-6-piperazin-1-il-1H-benzoimidazol-5-carboxilico (como um sal cloridrato. MS: m/z511 (M+H) +.
Exemplo 184
Síntese de (1H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(1-ciclopentil-1H-imidazol-2-ilamino)-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma solução de 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida (1 mmol; ver Exemplo 154) em dioxano (2mL) foi acrescentado com N-isopropilpiperazina (4 mmol). Amistura resultante foi aquecida ao refluxo por 10 h. Amistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente ediluída com água (20 mL) com vigorosa agitação. O sólidoformado foi coletado por filtração, lavado com água, esecado em vácuo para proporcionar o produto, 4-amino-N-(IH-indazol-6-il)-2-(4-isopropil-piperazin-l-il)-5-nitro-benzamida como um sólido amarelo.
O composto nitro (0,5 mmol) como acima foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 4,5-diamino-N-(IH-indazol-6-il)-2-(4-isopropilpiperazin-l-il)-benzamida.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1-ciclopentil-2-isotiocianato-lH-imidazol (0,3 mmol; verExemplo 182) seguido por ciclização em situ usando EDC comodescrito no procedimento geral B para proporcionar (1H-indazol-6-il)amida de ácido 2-(1-ciclopentil-lH-imidazol-2-ilamino)-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 553 (M+H)+.
Seguindo o procedimento no Exemplo 184, 4-amino-2-cloro-N-(lH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida foi utilizadopara sintetizar os compostos listados na Tabela 13.
Tabela 13
<formula>formula see original document page 168</formula>
<table>table see original document page 168</column></row><table>Utilizando l-alquil-2-isotiocianato-lH-imidazol(preparado utilizando o procedimento no Exemplo 182) e 4,5-diamino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(lH-indazol-6-il) -benzamida (ver Exemplo 181) , os compostos seguintes (Tabela14) foram sintetizados empregando o procedimento geral B:
Tabela 14
<table>table see original document page 169</column></row><table>
Utilizando l-alquil-2-isotiocianato-lH-imidazol(preparado utilizando o procedimento no Exemplo 182) e 4,5-Diamino-N-benzotiazol-6-il-2-(4-metilpiperazin-l-il)-benzamida (ver Exemplo 141), os compostos seguintes (Tabela15) foram sintetizados empregando o procedimento geral B:<formula>formula see original document page 170</formula>
Tabela 15
<table>table see original document page 170</column></row><table>
Exemplo 199
Síntese de (1H-indazol-5-il)-amida de ácido 2-(1ciclopentil-1H-imidazol-2-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bénzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 170</formula>
5-aminobenzotioazol (5 mmol) foi reagido comcloreto de 4-cloro-2-flúor-5-nitrobenzoila (5 mmol)empregando o procedimento descrito no Exemplo 115. Oproduto, 2-cloro-4-flúor-N-(lH-indazol-5-il)-5-nitrobenzamida, foi usado para posterior transformação semqualquer purificação.
Uma solução de 2-cloro-4-flúor-N-(1H-indazol-5-il)-5-nitrobenzamida (2 mmol) em dioxano (4 mL) foi reagidacom NH4OH aquoso utilizando as condições descritas noExemplo 115. Após a formação de 2-amino-4-flúor-N-(IH-indazol-6-il)-5-nitrobenzamida estar completa, a misturareacional foi carregada com N-metilpiperazina (8 mmol). Osconteúdos foram aquecidos ao refluxo por 10 h, e a misturareacional foi resfriada até a temperatura ambiente. Osconteúdos foram derramados por sobre água resfriada em gelocom vigorosa agitação. O sólido formado foi coletado porfiltração, lavado com água, e secado em vácuo paraproporcionar o produto, 4-amino-N-(lH-indazol-5-il)-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-nitrobenzamida como um sólidoamarelo.
O composto nitro (1 mmol) obtido como acima, foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para propiciar 4,5-diamino-2-(4-metilpiperaζin-1-i1)-N-(lH-indazol-5-il)-benzamida.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1 -ciclopentil-2-isotiocianato-lH-imidazol (0,3 mmol; verExemplo 182) seguido por ciclização em situ usando EDC comodescrito no procedimento geral B para proporcionar (1H-indazol-5-il)-amida de ácido 2-(l-ciclopentil-lH-imidazol-2-ilamino)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 525 (M+H)+.
O procedimento descrito no Exemplo 199 foiadaptado para sintetizar os compostos seguintes na Tabela 16<formula>formula see original document page 172</formula>
Tabela 16
<table>table see original document page 172</column></row><table>
Exemplo 206
Síntese de (1H-indazol-5-il)-amida de ácido 2 — (1 —tietan-3-il-1H-imidazol-2-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-l-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 172</formula>
2-Nitroimidazol (0,5 g, 4,4 mmol) foi acrescentadoa uma solução de KOH (6,6 mmol) em água (10 mL). 2-(Clorometil)tiirano (0,72 g, 6,6 mmol) foi acrescentado àsolução e a solução foi agitada a 65-70°C por 1 h. Osolvente foi removido por destilação e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de flash com CHaCl2como eluente para propiciar 0,43 g do produto desejado 2-nitro-1-tietan-3-il-1H-imidazol (52%).
O composto nitro (2 mmol) obtido como acima, foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para produzir 2-amino-l-tietan-3-il-lH-imidazol.
O anteriormente mencionado derivado aminoimidazolfoi convertido a l-t.ietan-3-ila -2-isotiocianato-lH-imidazolseguindo o procedimento geral A.
4,5-diamino-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(IH-indazol-6-il)-benzamida (0,5 mmol; ver Exemplo 181) foireagida com 1-tietan-3-ila -2-isotiocianato-1H-imidazol (0,5mmol) seguido por ciclização em situ usando EDC comodescrito no procedimento geral B para proporcionar (1H-indazol-5-il)-amida de ácido 2-(l-tietan-3-il-1H-imidazol-2-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico. MS: m/z 529 (M+H)+.
Exemplo 207
Síntese de bromidrato de (1H-indazol-6-il)-amidade ácido 2-amino-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 173</formula>A uma solução de 4,5-diamino-2-(4-metilpiperazm-l-il) -N- (lH-indazol'-6-il) -benzamida (2 mmol; ver Exemplo 181)em EtOH aquoso 10% (6 mL) foi acrescentado brometo decianogênio (2,2 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxopor 4 h. A mistura reacional foi em seguida concentrada emvácuo, e o resíduo obtido foi suspenso em dietil éter comvigorosa agitação. O sólido obtido foi coletado porfiltração, lavado com dietil éter, e secado em vácuo parapropiciar (ΙΗ-indazol-6-il)-amida de ácido 2-amino-6-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico como salbromidrato. MS: m/z 391 (M+H)+.
Exemplo 208
Síntese de (1H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(3-ciclopentil-3-etilureido)-6-(4-metil-piperazin-1-il) -IH-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 174</formula>
Uma solução de ciclopentiletilamina (3 mmol) emanidro THF (3 mL) foi acrescentado gota a gota a uma soluçãode fosgênio (4 mmol) a 0°C. Após a adição estar completa, amistura reacional foi agitada por 30 min a 0°C. Os voláteisforam removidos em vácuo, e o resíduo obtido was secado sobvácuo. O produto bruto, cloreto de ciclopentiletilcarbamoilafoi usado para posterior transformação sem qualquerpurificação.
Uma solução de produzir bromidrato de (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-amino-6-(4-metilpiperazin-l-il)-H-benzoimidazol-5-carboxilico (0,5 mmol) em DMF (2 mL) foiacrescentado com DIEA (2 mmol) seguido por cloreto decarbamoila (0,6 mmol), obtido como acima, na temperaturaambiente. A mistura resultante foi agitada por 4 h. Hidratode hidrazina (0,25 mL) foi acrescentado à mistura reacional.
Os conteúdos foram aquecidos a 50°C e agitados por 60 min.
A mistura reacional foi em seguida resfriada até atemperatura ambiente, diluídos com água resfriada em gelo(10 mL) e extraídos com EtOAc (2x10 mL). Os extratoscombinados foram lavados com água (10 mL) e solução aquosasaturada de cloreto de sódio (10 mL). Após a remoção dosolvente, o resíduo obtido foi purificado através decromatografia numa coluna de sílica gel para produzir (1H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(3-ciclopentil-3-etilureido)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico.MS: m/z 530 (M+H)+.
Exemplo 209
Síntese de (1H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-mercapto-6-(4-metilpiperazin-l-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solução de 4,5-diamino-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(lH-indazol-6-il)-benzamida (0,5 mmol; ver Exemplo181) em DMF (1 mL) foi acrescentado tiocarbonil diimidazol(0,55 mmol). Em seguida da adição, a mistura foi aquecida a45°C por 1 h. A mistura reacional foi resfriada até atemperatura ambiente, e os conteúdos foram derramados porsobre água resfriada em gelo com vigorosa agitação. O sólidoformado foi coletado por filtração, lavado com água, esecado em vácuo para proporcionar o produto, (lH-indazol-6-il)-amida de ácido 2-mercapto-6-(4-metilpiperazin-l-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxíIico como um sólido amarelo.
Exemplo 210
Síntese de (1H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(1-ciclopentil-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma solução de 2-flúor-l-nitrobenzeno (2 mmol) emTBDF foi acrescentado com ciclopentilamina (2,5 mmol) eK2CO3 (3 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60°C por4h. Os conteúdos foram resfriados até a temperaturaambiente, e o sólido foi removido por filtração. O filtradofoi concentrado em vácuo, e o resíduo foi secado sob vácuo.O produto, 2-ciclopentilamino-1-nitrobenzeno, foi usado paraposterior transformação sem qualquer purificação.
A nitroanilina (2 mmol) obtida como acima foireduzida sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F to N-ciclopentilbenzen-1,2-diamina.
Uma solução de a diamina (1,5 mmol) obtido comoacima em EtOH aquoso 10% (4 mL) foi acrescentado com brometode cianogênio (1,7 mmol) e foi aquecida ao refluxo por 4 h.A mistura reacional foi em seguida resfriada até atemperatura ambiente, acrescentada com K2CO3 sólido (2 mmol)e agitada vigorosamente por 30 min. O sólido foi em seguidaseparado por filtração, e o filtrado foi concentrado sobvácuo para propiciar 1-ciclopentil-1H-benzoimidazol-2-ilamina que foi usado para a transformação posterior semqualquer purificação.
O anteriormente mencionado aminobenzimidazol (1mmol) derivative foi convertido a 1-ciclopentil-2-isotiocianato-lH-benzoimidazol seguindo o procedimento geral A.
4 , 5-diamino-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(1H-indazol-6-il)-benzamida (0,5 mmol; ver Exemplo 181) foireagida com l-ciclopentil-2-isotiocianato-lH-benzoimidazol(0,5mmol) seguido por ciclização em situ usando EDCcomo descrito no procedimento geral B para produzir (1H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(1-ciclopentil-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-6- ( 4-metilpiperazin-l-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxilico. MS: m/z 575 (M+H)+.
Exemplo 211
Síntese de [ 6-(1H-indazol-6-iloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-trifluormetilfenil)-amina
<formula>formula see original document page 178</formula>
A uma suspensão agitada de 6-aminoindazol (20mmol) em HCl concentrado (6 mL) a 0°C foi acrescentado umasolução de NaNO2 (22 mmol) em água (12 mL) em porções.Durante a adição, a temperatura da mistura reacional foimantida a 0-5°C, e a agitação continuou por mais 45 min. Osconteúdos foram em seguida acrescentados a um frascocontendo HCl aquoso 1 % (200 mL), e aquecidos a 100°C. Amistura reacional foi em seguida agitada a 100°C por 5 h.
Os conteúdos foram resfriados até a temperatura ambiente,neutralizados até pH 7 utilizando Na2CO3 aquoso 5%, eextraídos com EtOAc (2x70 mL) . As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com solução aquosa saturada decloreto de sódio e secadas sobre Na2SO4 anidro. A remoção dosolvente sob vácuo proporcionou 6-hidroxiindazol como umsólido marrom escuro, que foi usado para a transformaçãoposterior sem qualquer purificação.
A uma solução agitada de 2-cloro-4-flúor-1-nitrobenzeno (3 mmol) em DMF (5 mL) foi acrescentado 6-hidroxiindazol (3 mmol) e K2CO3 (6 mmol). Os conteúdos foramaquecidos a
90°C por 6 h. A mistura reacional foi resfriadaaté a temperatura ambiente, e os conteúdos foram derramadospor sobre água resfriada em gelo com vigorosa agitação. Osólido formado foi coletado por filtração, lavado com água,e secado em vácuo para proporcionar o produto, 6-(3-cloro-4-nitrofenoxi)-1Η-indazol como um sólido amarelo, que foiusado para a transformação posterior sem qualquerpurificação.
Uma solução agitada do composto nitro (2 mmol) emDMF (4 mL) foi acrescentado com benzilamina (4 mmol) e osconteúdos foram aquecidos a 100°C por 6 h. A misturareacional foi resfriada até a temperatura ambiente e osconteúdos foram derramados por sobre água resfriada em gelocom vigorosa agitação. O sólido formado foi coletado porfiltração, lavado com água, e secado em vácuo. O resíduoobtido foi purificado sobre cromatografia em coluna desílica gel utilizando hexano/EtOAC como eluente paraproporcionar o produto, benzil-[5-(1H-indazol-6-iloxi)-2-nitrofenil]-amina como um sólido amarelo.
A nitroanilina (1 mmol) obtido como acima foireduzido sob condições de hidrogenação como descrito noprocedimento geral F para produzir 4-(1H-Indazol-6-iloxi)-benzen-1,2-diamina.
A diamina (0,3 mmol) de acima foi reagida com 1-isotiocianato-2-trifluormetilbenzeno (0,3 mmol) seguido porciclização em situ usando EDC como descrito no procedimentogeral B para proporcionar [6-(1H-indazol-6-iloxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-trifluormetilfenil)-amina. MS: m/z410 (M+H) +.
Exemplo 212
Síntese de {5-[2-(1H-indazol-6-il)-etil]-1H-benzoimidazol-2-il}-(2-trifluormetilfenil)amina
<formula>formula see original document page 180</formula>
Uma solução de [5-(1H-Indazol-6-iletinil)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-trifluormetilfenil)-amina (0,3 mmol;ver Exemplo 159) em etanol (3 mL) foi reduzido sob condiçõesde hidrogenação a 344, 7 kPa (50 psi) como descrito noprocedimento geral para produzir {5-[2-(lH-indazol-6-il)-etil]-lH-benzoimidazol-2-il}-(2-trifluormetilfenil)amina.MS: m/z 422 (M+H)+.
Exemplo 213
Síntese de ácido 3-[6-dietilamino-5-(1H-indazol-6-ilcarbamoil)-1H-benzimidazol-2-ilamino]-benzóico<formula>formula see original document page 181</formula>
A uma solução de éster metílico de ácido 3— [ 6 —dietilamino-5-(1Η-indazol-6-ilcarbamoil)-1H-benzimidazol-2-ilaamino]-benzóico (0,2 mmol; ver Exemplo 115) em metanol (2mL) e THF (2 mL) foi acrescentado solução aquosa IM LiOH (2mL). A solução resultante foi em seguida agitada natemperatura ambiente até que a reação estivesse completa. 0pH da mistura reacional foi ajustado com solução aquosaácido citrico 5% para levar seu pH para 4-5. O sólido obtidofoi filtrado, lavado com água resfriada em gelo, e secadosob vácuo para propiciar ácido 3-[6-dietilamino-5-(IH-indazol-6-ilcarbamoil)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-benzóicocomo um sólido branco. MS: m/z 484 (M+H)+.
Exemplo 214
Síntese de éster metílico de ácido 3-[5-(Benzotiazol-6-ilcarbamoil)-β-dietilamino-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-benzóico
<formula>formula see original document page 181</formula>
4,5-Diamino-N-benzotiazol-6-il-2-dietilaminobenzamida (0,3 mmol; ver Exemplo 133) de acimafoi reagida com éster metilico de ácido 3-isotiocianatobenzóico (0,3 mmol) seguido por ciclização emsitu usando EDC como descrito no procedimento geral B paraobter éster metilico de ácido 3-[ 5-(benzotiazol-6-ilcarbamoil)-6-dietilamino-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-benzóico. MS: m/z 515 (M+H)+.
Exemplo 215
Síntese de ácido 3-[5-(Benzotiazol-6-ilcarbamoil)-6-dietilamino-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-benzóico
<formula>formula see original document page 182</formula>
O éster metilico (0,2 mmol) proveniente do Exemplo214 foi hidrolisado empregando as condições descritas porexemplo 216 para produzir o ácido 3-[5-(benzotiazol-6-ilcarbamoil)-6-dietilamino-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-benzóico como um sólido branco. MS: m/z 501 (M+H)+.
Biological Data
Os compostos da presente invenção eliciamrespostas farmacológicas mensuráveis. Os compostos dapresente invenção na Tabela 1 possuem uma afinidade ligante(IC50 < 1 μΜ) para Aurora quinases e podem ser seletivospara Aurora quinases como comparado a outras quinases.Adicionalmente à ligação a Aurora quinases, os compostos dapresente invenção podem também inibir de modo mensurável aproliferação das células tumorais.
Exemplo 216
Ensaios de Enzima Aurora A, B, C
Ensaios de Aurora quinase utilizam o substratopeptideo biotin-ahx-LRRWSLGLRRWSLG como um receptor do grupofosforila.
Os ensaios são realizados em placas de fundo-U de96 cavidades. As enzimas Aurora A e Aurora C são adquiridasda PanVera, a enzima Aurora B é adquirida da BPS Bioscience.Os compostos são diluídos em DMSO antes da adição no ensaio.Tipicamente, os ensaios são relizados mediante incubar aenzima (0,2-10 nM) com ou sem inhibitor, 0,1-1 yCi Y33P-ATP(Perkin Elmer), 0,1-100 μΜ ATP, 0,1-10 mM MnCl2, 1-10 μΜortovanadato de sódio, 1-10 mM DTT, e 1 -100 μΜ peptideojuntos para a faixa de tempo de 5-120 min a 37 0C em umvolume final de ensaio de 60 yL. 0 tampão used para trazer ovolume final de ensaio até 60 μl, é 50 mM MOPS, pH 7,0,contendo 1-5% DMSO e 0,05 % BSA. As reações são terminadaspela adição de 0,2-2 volumes de ácido fosfórico 0,75%.
A detecção da fosforilação do peptideo é efetuadapor contagem da cintilação utilizando um contador beta(TopCount) em seguida da coleta do peptideo por sobre placasde filtro P81 com 96-cavidades (Whatman). As cavidades decontrole total cpm (C+) e de controle de referência cpm (C~)contêm DMSO em lugar do composto. As cavidades de controlede referência (C~) não têm peptideo. As contagens total (C+)menos a de referência (C") são consideradas seremproposcionais à velocidade inicial de reação. 0 percentualde inibição da enzima é calculado como 1-[ (cpmamostra_C') / (C+-C-)] χ 100%. Os valores de IC50 são determinados a partir o %de inibição da enzima versus as marcações da curva deconcentração do composto utilizando GraphPad Prism ™ deacordo a equação logística de 4 parâmetros Y=fundo+(Topo-fundo)/1+10A((LogEC50-X)*HillSlope)) onde X é o logaritmo daconcentração do composto e Y é o percentual de inibição.
Cada um dos compostos na Tabela 1 apresentou umvalor IC50 de menos que ou igual a 1,0 μΜ para pelo menosuma Aurora quinase A, B ou C no ensaio acima.
Exemplo 217
Ensaio Enzima EGF RTK
Ensaio tirosina quinase de receptor EGF utiliza osubstrato peptídeo biotin-ahx-EEEEYFELVAKKK-C(0)NH2(Advanced Chemtech, # PX9197) como receptor de grupofosforila.
Os ensaios são realizados em placas de fundo-U de96 cavidades. O domínio tirosina quinase do receptor EGF éadquirido de Upstate (#14-531). Os compostos são diluídos emDMSO antes da adição no ensaio. Tipicamente, os ensaios sãorelizados mediante incubar a enzima (0,2-10 nM) com ou seminhibitor, 0,1-1 μΟί γ33Ρ-ΑΤΡ (Perkin Elmer), 0,1-100 μΜATP, 0,1-10 mM MnCl2, 1-10 μΜ ortovanadato de sódio, 1-10 mMDTT, e 1 -100 μΜ peptídeo juntos para a faixa de tempo de 5-120 min a 37 0C em um volume final de ensaio de 60 μΐι. 0tampão used para trazer o volume final de ensaio até 60 μί é50 mM MOPS, pH 7,0, contendo 1-5% DMSO e 0,05 % BSA. Asreações são terminadas pela adição de 0,2-2 volumes de ácidofosfórico 0,75%. Os compostos são diluídos em DMSO antes daadição ao ensaio.
A detecção da fosforilação do peptídeo é efetuadapor contagem da cintilação utilizando um contador beta(TopCount) em seguida da coleta do peptídeo por sobre placasde filtro P81 com 96-cavidades (Whatman) . As cavidades decontrole total cpm (C+) e de controle de referência cpm (C~)contêm DMSO em lugar do composto. As cavidades de controlede referência (C~) não têm peptídeo. As contagens total (C+)menos a de referência (C") são consideradas seremproporcionais à velocidade inicial de reação. O percentualde inibição da enzima é calculado como 1-[ (cpmamostra-C~) / (C+-C")] χ 100%. Os valores de IC50 são determinados a partir o %de inibição da enzima versus as marcações da curva deconcentração do composto utilizando GraphPad Prism™ deacordo a equação logística de 4 parâmetros Y=fundo+(Topo-fundo)/1+10A((LogEC50-X)*HillSlope)) onde X é o logaritmo daconcentração do composto e Y é o percentual de inibição.
Cada um dos Exemplos 1-92 na Tabela 1 apresentouum valor IC50 de mais que ou igual a 3,0 μΜ desse ensaio.
Exemplo 218
Ensaio Enzima IGF-I RTK
Ensaio tirosina quinase de receptor IGF-I utilizao substrato peptídeo biotin-ahx-EQEDEPEGDYFEWLE-C(0)NH2(Synpep) como receptor do grupo fosforila.
Os ensaios são realizados em placas pretas de 384-cavidades (Nunc). 0 domínio quinase do receptor IGF-I éadquirido da Upstate (cat. no. 14-465M). A enzima é pré-ativada em gelo por 15 min em presença de 100 μΜ ATP e 20 mMMgCl2- Os compostos são diluídos em DMSO prior da adição aoensaio. Tipicamente, os ensaios são realizados medianteincubar a enzima (0,2-10 nM) com ou sem inhibitor, 30 μΜATP, 5 mM MgCl2, 400 nM peptídeo e incubado por 40 min a25°C em um volume final de ensaio de 20 yL. 0 ensaio tampãousado é 50 mM Tris-HCl, pH 7,5. As reações são terminadaspela adição de 10 yL de 0,15 M EDTA.
A detecção da fosforilação do peptídeo éconseguida através da fluorescência homogênea separada portempo (HTRF) seguindo adição de 25 yL anticorpo Eu-W 1024marcado anti-fosfotirosina pTyr-100 (Perkin Elmer)(concentração final 20 nM) e 25 yL estreptavidin-APC (PerkinElmer, concentração final 20 nM) num volume total de 80 yL.Ambos os reagentes de detecção HTRF são diluídos em tampão50 mM Tris-HCl, pH 7,5 contendo de 0,5% BSA. A placa deensaio é incubada por 15 min a 25°C e lida no Envision nomodo fluorescência separada por tempo com ajustes déinstrumento para excitação a 340 nm e emissão a 665 nM. Asunidades de fluorescência controle total (C+) e cavidadesrfu controle de referência (C~) contêm DMSO em lugar docomposto. As cavidades controle de referência (C~) não têmpeptídeo. 0 percentual de inibição da enzima é calculadocomo 1-[ (cpmam0stra-C") / (C+-C") ] χ 100%. Os valores de IC50 sãodeterminados a partir o % de inibição da enzima versus asmarcações da curva de concentração do composto utilizandoGraphPad Prism™ de acordo a equação logística de 4parâmetros Y=fundo+(Topo-fundo)/1+10Λ((LogEC50-X)*HillSlope)) onde X é o logaritmo da concentração docomposto e Y é o percentual de inibição.
Cada um dos Exemplos 1-92 na Tabela 1 apresentouum valor IC50 de mais que ou igual a 3,0 μΜ desse ensaio.
Exemplo 219
Ensaio Enzima CDK2
Ensaio CDK2 quinase utiliza o substrato peptideoBiotin-ahx-ARRPMSPKKKA como receptor do grupo fosforila.
Os ensaios são realizados em placas de fundo-U de96 cavidades. A enzima CDK2 é adquirida da PanVera.Tipicamente, os ensaios são relizados mediante incubar aenzima (0,2-10 nM) com ou sem inhibitor, 0,1-1 μΟί γ33Ρ-ΑΤΡ(Perkin Elmer), 0,1-100 μΜ ATP, 0,1-10 mM MnCl2, 1-10 μΜortovanadato de sódio, 1-10 mM DTT, e 1 -100 μΜ peptideojuntos para a faixa de tempo de 5-120 min a 37 0C em umvolume final de ensaio de 60 μΙ,. 0 tampão used para trazer ovolume final de ensaio até 60 μ]1 é 50 mM MOPS, pH 7,0,contendo 1-5% DMSO e 0,05 % BSA. As reações são terminadaspela adição de 0,2-2 volumes de ácido fosfórico 0,75%. Oscompostos são diluídos em DMSO antes da adição ao ensaio. Oscompostos são diluídos em DMSO antes da adição no ensaio.
A detecção da fosforilação do peptideo é efetuadapor contagem da cintilação utilizando um contador beta(TopCount) em seguida da coleta do peptideo por sobre placasde filtro P81 com 96-cavidades (Whatman) . As cavidades decontrole total cpm (C+) e de controle de referência cpm (C~)contêm DMSO em lugar do composto. As cavidades de controlede referência (C~) não têm peptideo. As contagens total (C+)menos a de referência (C~) são consideradas seremproporcionais à velocidade inicial de reação. O percentualde inibição da enzima é calculado como 1-[(cpmamostra-C~) / (C+-C")] χ 100%. Os valores de IC50 são determinados a partir o %de inibição da enzima versus as marcações da curva deconcentração do composto utilizando GraphPad Prism™ deacordo a equação logística de 4 parâmetros Y=fundo+(Topo-fundo)/1+10A((LogEC50-X)*HillSlope)) onde X é o logaritmo daconcentração do composto e Y é o percentual de inibição.
Cada um dos Exemplos 1-92 na Tabela 1 apresentouum valor IC50 de mais que ou igual a 3,0 μΜ desse ensaio.
Exemplo 220
Ensaio Enzima VEGFR-2 TK
Ensaio VEGFR-2 tirosina quinase utiliza osubstrato peptideo biotin-ahx-EQEDEPEGDYFEWLE-C(0)NH2 comoreceptor do grupo fosforila.
O domínio de VEGFR-2 é adquirido da ProQuinase. Aenzima pe pré-ativada em gelo por 15 min em presença de 100μΜ ATP e 20 mM MgCl2. Os ensaios são realizados em placas defundo-U de 96 cavidades. Tipicamente, os ensaios sãorealizados mediante incubar a enzima (0,2 -10 nM) com ou seminhibitor, 30 μΜ ATP, 5 mM MgCl2, e 400 nM peptideo juntospor 30 min a 25°C em um volume final de ensaio de 20 μΣ. Otampão usado para trazer o volume final de ensaio até 20 μlé 50 mM Tris-HCl, pH 7,5. As reações são terminadas pelaadição de 10 μl, de 0,15 M EDTA.
A detecção da fosforilação do peptideo éconseguida através da fluorescência homogênea separada portempo (HTRF) seguindo adição de 25 μl, anticorpo Eu-W 1024marcado anti-fosfotirosina pTyr-100 (Perkin Elmer)(concentração final 20 nM) e 25 pL estreptavidin-APC (PerkinElmer, concentração final 20 nM) num volume total de 80 μm.Ambos os reagentes de detecção HTRF são diluídos em tampão50 mM Tris-HCl, pH 7,5 contendo de 0,5% BSA. A placa deensaio é incubada por 15 min a 25°C e lida no Envision nomodo fluorescência separada por tempo com ajustes deinstrumento para excitação a 340 nm e emissão a 665 nM. Asunidades de fluorescência controle total (C+) e cavidadesrfu controle de referência (C~) contêm DMSO em lugar docomposto. As cavidades controle de referência (C~) não têmpeptídeo. 0 percentual de inibição da enzima é calculadocomo 1-[ (cpmamostra-C") / (C+-C") ] χ 100%. Os valores de IC50 sãodeterminados a partir o % de inibição da enzima versus asmarcações da curva de concentração do composto utilizandoGraphPad Prism™ de acordo a equação logística de 4parâmetros Y=fundo+(Topo-fundo)/1+10A((LogEC50-X) *HillSlope) ) onde X é o logaritmo da concentração docomposto e Y é o percentual de inibição.
Cada um dos Exemplos 1-92 na Tabela 1 apresentouum valor IC50 de mais que ou igual a 3,0 μΜ desse ensaio.
Exemplo 221
Proliferação celular in Vitro
Compostos são testados quanto à capacidade delespara inibir proliferação celular e viabilidade. A reduçãometabólica do alamarBlue™ (Biosource cat. no. DAL1100) foiusada para medir a viabilidade da célula.
A atividade antiproliferativa dos compostos éestudada usando um conjunto de células tumorais: HCT-116(human colorectal carcinoma cell line), BxPC-3 (humanpancreatic adenocarcinoma cell line), A549 (human Iungcarcinoma cell line), BT-549 (human breast carcinoma cellline), LNCaP (human prostate carcinoma cell line), e MIAPaca-2 (human pancreatic carcinoma cell line). As célulasaderentes (1,000-2 0.000) são plaqueadas em meio completo(RPMI-1640, DMEM, F12K, ou McCoy'S 5A) contendo 10% sorofetal bovino (Gibco) placas de 96 cavidades tratada emcultura tecidual (Costar) e colocada em em uma incubadoraumidificada a 37 0C, 95% O2, 5% CO2 for 18 -24 hr. O meio foiremovido e substituído com 90 yL de meio novo. O composto édiluído em meio contendo 3% DMSO e e acrescentado àscélulas. As unidades fluorescentes relativas de referência(C~) são determinadas mediante incubar o reagentealamarBlue™ por 6 h utilizando células não tratadasplaqueadas 18 h antes. A célula ou células tratadas contendocomposto são incubadas por 96 h. Durante as últimas 6 h doperíodo de incubação, reagente alamarBlue™ (10 μl) foiacrescentado a cada cavidade e incubado em em uma incubadoraumidificada a 37°C, 95% O2, 5% CO2.
A redução AlamarBlue™ é medida em um leitor complaca de fluorescência com ajustes de instrumentos paraexcitação a 530 nm e emissão a 590 nm. O percentual deinibição do crescimento celular foi calculado como 1-[ (RFUam0Stra-C-) / (RFÜnão tratada"C")] x 100%. Os valores de IC50são determinados a partir o % de inibição da enzima versusas marcações da curva de concentração do composto utilizandoGraphPad Prism™ de acordo a equação logística de 4parâmetros Y=fundo+(Topo-fundo)/1+10Λ((LogEC50-X)*HillSlope) ).
Diversos compostos na Tabela 1 apresentaram umvalor de IC50 menor que ou igual a 3,0 μΜ contra uma ou maisdo conjunto de células tumorais. Em particular, Exemplos 27,35, 36, 48, 50, 54, 57, 58, e 60 tinham um valor de IC50menor que ou igual a 3 μΜ contra pelo menos uma das célulasHCT-I16, MIA Paca-2, ou LNCaP em uso nas condições do ensaiodescrito acima.
Estudo de Farmacologia por Combinação de Fármacos
Embora os compostos da presente invenção possamser usados como um agente simples, eles podem ser tambémusados como parte de uma terapia de combinação. Por exemplo,Exemplo 88 quando administrado como um agente simplesdemonstrou atividade antitumor em xenoenxertos de tumorhumano estabelecidos em ratos atímicos incluindo tumoresderivados de tecidos de pâncreas e de mama (Ver curvas dedosagem para agente simples para o Exemplo 88 no Exemplos222-224 adiante) . Para avaliar a eficácia terapêutica doExemplo 88 em combinação com outros agentes terapêuticos eidentificar potenciais interações sinérgicas, diversosestudos em animais foram realizados utilizando Exemplo 88 emcombinação com Gemcitabine (Gemzar™), erlotinib (Tarceva™),ou trastuzumab (Herceptin™).
Gemcitabina, erlotinib, e trastuzumab são osagentes terapêuticos que podem tratar um espectro de tumoressólidos. Cada um de gemcitabina, erlotinib, e trastuzumabpossui diferentes mecanismos de ação propostos inerentes acada um e aos compostos da presente invenção. A Gemcitabinaé um inibidor da síntese de DNA por meio da inibição daenzima ribonucleotídeo redutase. Erlotinib é um inibidortirosina quinase de receptor EGF que bloqueia a função dofator de crescimento de EGF. Gemcitabina e erlotinib sãoatualmente usados para o tratamento de câncer de pâncreasavançado. Trastuzumab é um anticorpo monoclonal recombinantehumanizado que se liga e bloqueia a função do receptorpl85HER2. Trastuzumab é tratamento de primeira linha parapacientes com carcinoma de mama metastásicos cujos tumoressuperexpressam a proteína HER2.
Exemplo 222
A atividade antitumor do Exemplo 88 administradosozinho e em combinação com erlotinib foi avaliado contraxenoenxertos pancreáticos MiaPaCa-2 humanos estabelecidos emratos atímicos (um módulo pré-clínico de câncer depâncreas) . Os compostos foram dosados nas seguintesprogramações:
1) Exemplo 88 foi dosada i.p., b.i.d. diário por10 dias (dias 1 -10) .
2) Erlotinib foi dosada 50 mg/kg, p.o., diário por14 dias (dias 1 -14).
A atividade antitumor foi avaliada através dainibição do crescimento do tumor e pela avaliação daregressão de tumores individuais caracterizada ou peasrespostas parcial (maior que 50% de redução no tamanho dotumor) ou completa (100% de redução no tamanho do tumor).
O tratamento com fármaco inicia quando os tamanhosdos tumores atingem aproximadamente 120 mg (dia 8). Ratosportadores de tumores sc foram randomizados, e os grupos detratamento consistiram de 8 ratos. 0 tamanho médio de tumorpara cada grupo em diversos pontos no estudo estão listadosadiante na Tabela A.
Tabela A Modelo Xenoenxereto MiaPaCa-2
<table>table see original document page 193</column></row><table>
As curvas do crescimento de tumor MiaPaCa-2 sãomostradas na Figura 1, onde▲ - representa veiculo por exemplo 88 e erlotinib;
o - representa erlotinib numa dose de 50 mg/kg,
p.o., diário por 14 dias;
□ - representa Exemplo 88 numa dose de 10 mg/kg,
i.p., b.i.d. diário por 10 dias; e
• - representa Exemplo 88 e erlotinib.
Estudos dose-resposta anteriores nesse modelodescobriram que o Exemplo 88 (10 mg/kg) foi moderadamenteefetivo na dose para a inibição do crescimento do tumornesse modelo. O Exemplo 88 (10 mg/kg) produziu 67% inibiçãodo crescimento do tumor relativamente a tumores tratados comveiculo no dia 23. Erlotinib (50 mg/kg) produziu 16%inibição do crescimento do tumor no dia 23. Em contraste, acombinação do Exemplo 88/erlotinib produziu 89% de inibiçãodo crescimento do tumor no dia 23. A análise do perfilindividual de regressão do tumor no dia 42 revelou que aterapia de combinação do Exemplo 88/erlotinib produziu 1repondedor parcial e 2 respondedores completos em um totalde 8 ratos (Tabela AA) ; todavia, nenhum dos agentes simplesproduziu uma resposta.
Tabela AA.
Resumo de resposta do Exemplo 88 para xenoenxertos
<table>table see original document page 194</column></row><table>
Em resumo, o Exemplo 88 (10 mg/kg) produziu taxasmais altas de resposta antitumor no modelo MiaPaCa-2 quandocombinado com erlotinib (50 mg/kg) que quando ou o Exemplo88 ou erlotinib foi dosado como um agente simples.
Exemplo 223
A atividade antitumor do Exemplo 88 administradosozinho e em combinação com gemcitabina foi avaliada contraxenoenxertos pancreáticos humanos MiaPaCa-2 estabelecidos emratos atimicos (um modelo pré-clinico de câncer depâncreas). Os compostos foram dosados nas seguintesprogramações:
1) Exemplo 88 foi dosada i.p., b.i.d. diário por10 dias (dias 1-10).
2) Gemcitabina foi dosada 120 mg/kg, i.p., q3d χ 4(dias 1, 4, 7, 10) .
A atividade antitumor foi avaliada através dainibição do crescimento do tumor e pela avaliação daregressão de tumores individuais caracterizada ou peasrespostas parcial (maior que 50% de redução no tamanho dotumor) ou completa (100% de redução no tamanho do tumor).
O tratamento com fármaco inicia quando os tamanhosdos tumores atingem aproximadamente 120 mg (dia 8). Ratosportadores de tumores sc foram randomizados, e os grupos detratamento consistiram de 8 ratos. O tamanho médio de tumorpara cada grupo em diversos pontos no estudo estão listadosadiante na Tabela B.Tabela B - Modelo Xenoenxerto MiaPaCa-2
<table>table see original document page 196</column></row><table>
As curvas de crescimento do tumor MiaPaCa-2 sãomostradas na Figura 2, onde
■ - representa veiculo por exemplo 88 egemcitabina;
A - representa Exemplo 88 numa dose de 10 mg/kg,i.p., b.i.d. diário por 10 dias;
□ -representa gemcitabine em dose de 120 mg/kg,i.p., q3d χ 4; e
o -representa Exemplo 88 e gemcitabina.
Estudos dose-resposta anteriores nesse modelodescobriram que o Exemplo 88 (10 mg/kg) foi moderadamenteefetivo na dose para a inibição do crescimento do tumornesse modelo. O Exemplo 88 (10 mg/kg) produziu 67% inibiçãodo crescimento do tumor relativamente a tumores tratados comveiculo no dia 23. Gemcitabina(120 mg/kg) produziu 60%inibição do crescimento do tumor no dia 23. Em contraste, acombinação do Exemplo 88/gemcitabina produziu 90% deinibição do crescimento do tumor no dia 23. A análise doperfil individual de regressão do tumor no dia 42 revelouque a terapia de combinação do Exemplo 88/gemcitabinaproduziu 1 repondedor parcial e 1 respondedor completo em umtotal de 8 ratos; nenhum dos agentes simples produziu umaresposta (Tabela BB).
Tabela BB.
Resumo de resposta do Exemplo 88 para xenoenxertosMIAPaCa-2
<image>image see original document page 197</image>
Em resumo, o Exemplo 88 (10 mg/kg) produziu taxasmais altas de resposta antitumor no modelo MiaPaCa-2 quandocombinado com gemcitabina (120 mg/kg) que quando ou oExemplo 88 ou gemcitabina foi dosado como um agente simples.
Exemplo 224
Trastuzumab é tratamento de primeira linha parapacientes com carcinoma de mama metastásicos cujos tumoressuperexpressam a proteína HER2. O Exemplo 88 em combinaçãocom trastuzumab foi testado no modelo xenoenxerto de mamaBT-474. O tratamento com o fármaco iniciou quando ostamanhos médios dos tumores atingiram aproximadamente 110 mg(dia 35 pós implante). Ratos portadores de tumores sc foramrandomizados, e os grupos de tratamento consistiram de 10ratos. Os compostos foram dosados nas seguintesprogramações:
1) Exemplo 88 foi dosada 30 mg/kg, i.p., b.i.d.diário por 3 dias, em seguida 2 dias não, para um total de 5ciclos;
2) Trastuzumab foi dosada 10 mg/kg, i.p., trêsvezes por semana, por 4 semanas.
O tamanho médio de tumor para cada grupo emdiversos pontos no estudo estão listados adiante na Tabela C.
Tabela C - Modelo Xenoenxerto BT-474
<table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table>
As curvas de crescimento de tumor BT-474 em ratosSCID atimicos são mostradas na Figura 3 onde o dia 1 équando o tratamento começou e onde
- representa veiculo por exemplo 88;
o - representa trastuzumab numa dose de 10 mg/kg,
i.p., duas vezes por semana, durante 4 semanas;
A - representa Exemplo 88 numa dose de 30 mg/kg,
i.p., b.i.d. diário por 3 dias, em seguida 2 dias não, porum total de 5 ciclos;
□ - representa Exemplo 88 e trastuzumab.
O Exemplo 88 (30 mg/kg) produziu 77% inibição docrescimento do relativamente a tumores tratados com veiculono dia 24. Trastuzumab (10 mg/kg) produziu 33% inibição docrescimento do tumor no dia 24. Em contraste, o Exemplo88/trastuzumab combinação produziu 94% inibição docrescimento do tumor no dia 24. A análise do perfil deregressão individual do tumor no dia 24 revelou que aterapia de combinação do Exemplo 8 8/trastuzumab produziu 4respondedores parciais e 6 respondedores completos em umtotal de 10 ratos (Tabela CC); todavia, nenhum agentesimples produziu uma reaposta.
Tabela CC.
Sumário da resposta do Exemplo 88 paraxenoenxertos BT-474
<table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table>
Em resumo, a combinação do Exemplo 88 (30 mg/kg) etrastuzumab (10 mg/kg) produziu uma taxa de regressão detumor superior quando comparada ou com o Exemplo 8 8 ou com otrastuzumab sozinho no modelo xenoenxerto BT-474 xenograft.
Os procedimentos seguintes são para a preparaçãoda formulação farmacêutica contendo um composto da presenteinvenção.
Exemplo 225
Uma formulação farmacêutica contendo 2,0 mg/mL doExemplo 88 (que é equivalente a 2,7 mg/mL do Exemplo 88 comoum sal tricloridrato) foi preparado como a seguir.
O Exemplo 88 como um sal tricloridrato (1,350 g)foi dissolvido com agitação em água estéril para injeção(SWFI). A SWFI pode desgaseifiçada com gás nitrogênio inerteantes do uso. A quantidade de SWFI na qual o Exemplo 88 édissolvido é uma quantidade na qual o composto irá sedissolver. Em uma modalidade, a quantidade de SWFI na qual ocomposto é dissolvido é acima 50% do volume final e pode ser75% do volume final.
D-manitol foi acrescentado à solução e dissolvidocom agitação. Antes da adição de manitol ou após adissolução do manitol, o pH da mistura é ajustado para entre3,0 e 3,6 ± 0,1 com gradual adição de pequenas quantidadesde uma solução básica tal como NaOH IN. A SWFI foi emseguida acrescentada ao volume final requerido de 500 mL.A solução foi filtrada através de um filtro PVDF0,22 μm PVDF para dentro de um recipiente. Um PVDF 0,45 ympode ser usado para pré-filtrar a solução. Finalmente, 10,25mL da solução de filtrados foi transferida para flaconetesde 20 mL (flaconetes de vidro boro-silicato Tipo I) queforam purgados com gás nitrogênio estéril antes do uso. Osflaconetes enchidos foram em seguida bujonados usando bujõesFluorotec B2-40. Os flaconetes podem ser armazenados a ouabaixo de 8°C e acima do congelamento.
Exemplo 226
Utilizando um procedimento similar àquele doExemplo 225, uma solução 7 mg/mL ± 0,3 do Exemplo 88 pode beprepared onde o pH da solução final é pH 2,5 a 3,0 ± 0,1 e ovolume final em cada flaconete é 35 mL. Os flaconetes podemser armazenados a ou abaixo de 8 0C e acima do congelamento.
Exemplo 227
Um diluente para uso em combinação com umaformulação do Exemplo 225 ou com outras formulações contendoum composto da presente invenção pode ser preparado como aseguir.
SWFI (490 mL) que foi desgaseifiçada com gásnitrogênio estéril foi transferida para dentro de umrecipiente e o pH foi ajustado para pH 11,0 a 11,4 ± 0,1.SWFI foi em seguida acrescentada ao volume final requeridode 500 mL. A solução foi em seguida filtrada através de umfiltro PVDF 0,22 ym PVDF num filtro PVDF 0,22 ym para dentrode um recipiente. Finalmente, 10,25 mL da solução defiltrados foi transferida para flaconetes de 20 mL(flaconetes de vidro boro-silicato Tipo I) que forampurgados com gás nitrogênio estéril antes do uso.
Exemplo 228
Utilizando um procedimento similar àquele noExemplo 227, um diluente foi preparado possuindo um pH 11,0a 11,4 ±0,1 e onde 65 mL da solução de filtrados foitransferida para flaconetes de 100 mL.
Exemplo 229
Antes da administração, a formulação no Exemplo225 foi diluída com o diluente no Exemplo 227 onde osconteúdos do diluente (10,25 mL) foram transferidos empequenas quantidades para dentro de flaconetes contendo oExemplo 225 tal que tal que a concentração final do Exemplo88 fosse de 1 mg/mL e o pH final fosse de 5,5 ± 0,1. Asolução combinada não apresentou precipitado e ficou estávelentre 15 a 30°C durante um período de tempo suficiente parapermitir a preparação da dose e sua aplicação. Um talperíodo foi de pelo menos 1 a 6 horas.
Exemplo 230
Antes da administração, a formulação no Exemplo226 foi diluída com o diluente no Exemplo 228 onde osconteúdos do diluente (65 mL) foram transferidos em pequenasquantidades para dentro de flaconetes contendo o Exemplo 226tal que tal que a concentração final do Exemplo 88 fosse de2 mg/mL e o pH final fosse de 4,5 ± 0,1. A solução combinadanão apresentou precipitado e ficou estável entre 15 a 30°Cdurante um período de tempo suficiente para permitir apreparação da dose e sua aplicação. Um tal período foi depelo menos 1 a 6 horas, e pode ser tão prolongado quanto 24horas.
Embora a invenção tenha sido descrita e ilustradacom referência a certas modalidades dela, aqueles usualmenteversados na técnica irão notar que diversas alterações,modificações e substituições podem ser feitas nela sem seafastar do espirito e escopo da invenção. Por exemplo,dosagens efetivas outras que as dosagens como asapresentadas aqui podem ser aplicáveis como uma conseqüênciadas variações e das respostas obtidas do indivíduo que estásendo tratado quanto a um distúrbio mediado por Auroraquinase. Do mesmo modo, as respostas farmacológicasespecíficas observadas podem variar de acordo com edependendo do composto ativo em particular selecionado ou seestiverem presentes veículos farmacêuticos, bem como o tipode formulação e modo de administração empregados, e taisvariações ou diferentes esperadas nos resultados estãocontemplados de acordo com os objetivos e práticas dapresente invenção.

Claims (40)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é deFórmula (I):<formula>formula see original document page 204</formula>em queX é -NH-, -0-, ou -S-,E é -CH2-, -NH-, -0-, ou -S-,G1 e G2 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende: arila, heteroarila, grupo fundidoarilcicloalquila, grupo fundido cicloalquilarila, grupofundido cicloalquil-heteroarila, grupo fundidoheterociclilarila, e grupo fundido heterociclil-heteroarila,em que G1 e G2 estão opcionalmente substituídos 1 a 7 vezescom substituintes independentemente selecionados do grupoque compreende Rb;L1 é selecionado a partir do grupo que compreende:uma ligação direta, -CH2-, -0-, -O-CH2-, -CH2-O-, -N (R6)-, -C(O)-, -C(O)N(Rs)-, -N(R6)C(O)-, -N (R6) C (0) N (R7)-,N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(Re)-, -N(R6)SO2-, -SO2N(Re)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N (R6) SO2N (R7)-, -N=N-, -C(R8)=C(Rs)-, e -C=C-,em queR6 e R7 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende Rd e Re; eR8 e R9 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende Re e Rf;A é uma ligação direta ou o grupo -L2-Y-L3-, em queL2 e L3 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende:uma ligação direta,-alquileno C1-10,-alquenileno C2-10,-alqu inileno C2-10/-arileno,-heteroarileno,-cicloalquileno, e-heterociclileno,em que os átomos de carbono dos grupos alquileno,alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno,cicloalquileno, e heterociclileno estão opcionalmentesubstituídos 1-4 vezes com um substituinte independentementeselecionado de Rc;Y é uma ligação direta, -O-, -N (R10), -S-, SO2-, -C(O)N (R10) -, -N(R10)-C(O)-, -N(R11)C(O)N(Rid)-, -N(R10)SO2-, -SO2N(Rid)-, -C(O)-O-, -N(R11)SO2N(Rid)-, -0-C0-, OU-N=N-,em queR10 e R11 são independentemente selecionados apartir do grupo que compreende: Rd e Re, eQ é selecionado a partir do grupo que compreende<formula>formula see original document page 206</formula>em que R15 e R17 são independentemente selecionadosa partir do grupo que compreende: Rd e Re;2)-heteroarila;-heterociclila;-cicloalquil-heteroarila fundida;-heterociclilarila fundida;-heterociclil-heteroarila fundida;-aril-heterociclila fundida;-heteroarilcicloalquila fundida; e-heteroaril-heterociclila fundida;em que os grupos heteroarila, heterociclila,cicloalquil-heteroarila fundida, heterociclilarila fundida,heterociclil-heteroarila fundida, aril-heterociclilafundida, heteroarilcicloalquila fundida, e heteroaril-heterociclila fundida estão opcionalmente substituídos 1-4vezes com um substituinte independentemente selecionado deRc; e3) um sistema anel que compreende pelo menos umátomo de nitrogênio selecionado a partir do grupo quecompreende:<formula>formula see original document page 207</formula>em quen, m, p, q e r são independentemente 0-4 tal quen + m + p tem valor de 2-5 e q+r tem valor de 2-5, e o sistemaanel heterociclo ou cicloalquila está opcionalmentesubstituído nos átomos de carbono (CH2) 1-2 com R18 ou R19,em que R18 e R19 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende Rf e R9,J1 é selecionado a partir do grupo que compreende:<formula>formula see original document page 207</formula>J3 e J5 são independentemente selecionados a partirdo grupo que compreende -CH2-, -O-, -S-, S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHSO2-, -SO2N(H)-, -C(O)-O-, -Q-C(O)-, -NHSO2NH-,<formula>formula see original document page 208</formula>R29 e R30 são independentemente selecionados apartir do grupo que compreende Rd e Re;R31 é Rf; e R1 é Rb; Rb é a) -cicloalquila b) -ciano, c) -ORd, d) -NO2, e) -halogênio, f) -haloalquila, g) -S(O)sRd, h) -SRd, i) -S(O)2ORd, j) -S (0) sNRdRe, k) -NRdRe,1) -O (CRfRg) tNRdRe, m) -C (O) Rd, n) -CO2Rd, o) -CO2 (CRf Rg) tC (0) NRdRe, P) -OC (0) Rd, q) -C(O)NRd Re, r) -NRd C(O)R6, s) -OC(O)NRd Re, t) -NRd C(O)OR6, u) -NRd C(O)NRd Re, v) -CF3, w) -OCF3 x) -alquila Ci_io, y) -alquenila C2-I0, z) -alquinila C2_io,aa) -alquileno C1-10-arila,bb) -alquileno C1-10-heteroarila, oucc) -heteroarila,em que os grupos alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, e cicloalquila estão opcionalmentesubstituídos 1-4 vezes com um substituinte independentementeselecionado de Rc;Rc éa) -halogênio,b) -amino,c) -carboxila,d) -alquila C1-4,e) -O-alquila C1-4,f) -cicloalquila,g) -O-cicloalquila,h) -arila,i) -alquileno C1-4-arila,j) -hidroxila,k) -CF3,l) -O-arila,m) -heteroarila,n) -heteroaril-alquila C1-10,o) heterociclila,p) -C02-alquila C1-10, ouq) -C02-alquila C1-10-arila,Rd e Rc são independentemente selecionados dehidrogênio, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10,cicloalquila, -alquileno C1-10-cicloalquila, arila,heterociclila, em que os grupos alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila estãoopcionalmente substituídos com um a quatro substituintesindependentemente selecionados de Rc ; ou Rd e Re juntamentecom os átomos aos quais eles estáo anexados formam um anelheterocíclico de 5 a 7 elementos contendo de 0-2heteroátomos adicionais independentemente selecionados deoxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídoscom 1-3 vezes com Rc,Rf e Re são independentemente selecionados dehidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila, -alquileno C1-10-cicloalquila, e arila, em que os grupos alquila,cicloalquila, e arila estão opcionalmente substituídos comum a quatro substituintes independentemente selecionados deRc; ou Rf e Rs juntamente com o carbono ao qual eles estãoanexados formam um anel de 5 a 7 elementos contendo de 0-2heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio,enxofre e nitrogênio opcionalmente substituídos com 1-3vezes com Rc,s é um inteiro de 1 a 2,t é um inteiro de 1 a 10,u é um inteiro de 0 a 1,ν é um inteiro de 0 a 2,ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldesses mencionados.
2. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que X é -NH-.
3. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que X é -NH- e E é -NH-.
4. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que G2 é selecionado a partir dogrupo que compreende: fenila, naftila, isoquinolin-3-ila,piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, tiofen-2-ila,tiazol-2-ila, imidazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, e 4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]-piridin-2-ila,em que G2 está opcionalmente substituído 1-4 vezescom um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb.
5. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que G2 está substituído com pelomenos um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende: halo, fenila, alquila C1-10, piperazin-1-ila, 4-(alquila C1-10) -piperazin-l-ila, alcoxila C1-10, haloalquila,cicloalquila, e alquileno C1-10~cicloalquila.
6. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que G2 é fenila, naftila,isoquinolin-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, tiofen-2-ila, tiazol-2-ila, imidazol-2-ila,benzotiazol-2-ila, em que G2 está não substituído ousubstituído com pelo menos um substituinte selecionado apartir do grupo que compreende: cloro, flúor, metila, etila,propila, isopropila, ter-butila, butila, fenila, metoxila,trifiuorometila, trifluormetoxila, e ciclopentila.
7. Composto de Fórmula (I) de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é -C(O)-NH-OU -NH-C(O)-.
8. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é -C (R8) =C (R9) -.
9. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que G1 é selecionado a partir dogrupo que compreende: fenila, pirazol-3-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila, benzimidazol-5-ila, benzimidazol-6-ila, benzoxazol-5-ila, benzoxazol-6-ila, benzotriazol-5-ila,benzotriazol-6-ila, benzoisoxazol-5-ila, benzoisoxazol-6-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, 2H-indazol-6-ila, lH-indazol-- 3-ila, 1H-indazol-4-ila, 1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-6-ila,quinolin-6-ila, quinolin-7-ila, quinazolin-4-ila, 2-oxindol-- 5-ila, 2-oxindol-6-ila, 2-(1H)-benzimidazolon-5-ila, 3-indazolinon-5-ila, e 3-indazolinon-6-ila,em que G1 está opcionalmente substituído 1-4 vezescom um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb.
10. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que G1 está não substituído ousubstituído com pelo menos um grupo selecionado a partir dogrupo que compreende: halo, fenila, alquila C1-10, piperazin-- 1-ila, 4-(alquila C1-10) -piperazin-l-ila, -alcoxila C1-10,alquileno C1-10-OH, -haloalquila, -cicloalquila, -alquilenoC1-10-cicloalquila, morfolin-4-ila, -alquileno C1-10-morfolin-- 4-ila, pirrol-l-ila, -amino, -NH-(alquila C1-10) , -N (alquilaC1-10) 2t -NHC (O)-alquila Ci-I0, -NHC (O)-(1-(alquila C1-10)-piperidin-4-ila) , -NHC (0)-fenila, -NH-alquileno C1-10-morfolin-4-ila, -O-alquileno Ci-i0-morfolin-4-ila, e -NH-alquileno C1-10-OH.
11. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de queL1 é -NHC(O)-OU -C(O)-NH-, eG1 é lH-indazol-5-ila ou lH-indazol-6-ila,em que G1 está opcionalmente substituído 1-4 vezescom um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb.
12. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que G1 é 1H-indazol-5-ila ou IH-indazol-6-ila,em que G1 está não substituído ou substituído naposição-3 com um substituinte selecionado a partir do grupoque compreende: halo, fenila, C1-10 alquila, piperazin—1 —ila,- 4-(alquila C1-10) -piperazin-l-ila, -alcoxila C1-10, alquilenoC1-10-OH, -haloalquila, —cicloalquila, alquileno C1-10-cicloalquila, morfolin-4-ila, alquileno C1-10-morfolin-4-ila,pirrol-l-ila, -amino, -NH-(alquila C1-10) , -N (alquila C1-10) 2,-NHC (0)-alquila C1-10, -NHC (O)-(1-(alquila C1-10) -piperidin-4-ila) , -NHC (0)-fenila, -NH-alquileno C1-10-morfolin-4-ila, -0-alquileno C1-10-morfolin-4-ila, e -NH-alquileno C1-10-OH.
13. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de queu é 1,A é uma ligação direta, eQ é selecionado a partir do grupo que compreende:- 4-(C1-10 alquila)-piperazin-l-ila, piperadin-1-ila, morfolin-- 4-ila, -NH-alquila C1-10, -N-(alquila C1-10) 2, -N-(alquila C1-- 10)(cicloalquila), e -NH-cicloalquila.
14. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que u é zero e ν é zero.
15. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que u é 1 e ν é zero.
16. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que u é zero e ν é um.
17. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de queu é zero,ν é um, eR1 é selecionado a partir do grupo que compreende:-alquila C1-10, -cicloalquila, -alquileno C1-10-cicloalquila,-Cmo haloalquila, -fenila, -0-alquila C1-00, -O-cicloalquila,e -O-haloalquila C1-10.
18. Composto de Fórmula (I) de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de queX é -NH-,E é -NH-,ν é zero,L1 é -NHC(O)-OU -C(O)NH-,G1 é 1H-indazol-6-ila ou 1H-indazol-5-ila,em que G1 está opcionalmente substituído 1-4 vezescom um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb.
19. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 18 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que G1 está não substituído.
20. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui aFórmula:<formula>formula see original document page 216</formula>em queG1 , G2 , L1 , Q, e A são como definido nareivindicação 1.
21. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que possui a Fórmula:<formula>formula see original document page 216</formula>em queG1, G2, e Q são como definidos na reivindicação 1.
22. Composto de Fórmula (Ib), de acordo com areivindicação 21, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de queQ é selecionado a partir do grupo que compreende:- 4-(alquila Ci-io) -piperazin-l-ila, piperadin-l-ila, morfolin-- 4-ila, -NH-alquila C1-10, -N-(alquila Ci1-10) 2, -N-(alquila C1-- 10)(cicloalquil), e -NH-cicloalquila.
23. Composto de Fórmula (Ib), de acordo com areivindicação 21, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de queG e selecionado a partir do grupo que compreende:fenila, naftila, isoquinolin-3-ila, piridin-2-ila, piridin-- 3-ila, piridin-4-ila, tiofen-2-ila, tiazol-2-ila, imidazol-- 2-ila, benzotiazol-2-ila, e 4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5, 4-c]-piridin-2-ila,em que G2 está opcionalmente substituído 1-4 vezescom um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb.
24. Composto de Fórmula (Ib), de acordo com areivindicação 21, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de queG1 é selecionado a partir do grupo que compreende:fenila, pirazol-3-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila,benzimidazol-5-ila, benzimidazol-6-ila, benzoxazol-5-ila,benzoxazol-6-ila, benzotriazol-5-ila, benzotriazol-6-ila,benzoisoxazol-5-ila, benzoisoxazol-6-ila, indol-5-ila,indol-6-ila, 2H-indazol-6-ila, lH-indazol-3-ila, lH-indazol-- 4-ila, lH-indazol-5-ila, lH-indazol-6-ila, quinolin-6-ila,quinolin-7-ila, quinazolin-4-ila, 2-oxindol-5-ila, 2-oxindol-6-ila, 2-(1H)-benzimidazolon-5-ila, 3-indazolinon-5-ila, e 3-indazolinon-6-ila,em que G1 está opcionalmente substituído 1-4 vezescom um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb.
25. Composto de Fórmula (Ib), de acordo com areivindicação 21, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de queG1 is 1H-indazol-6-ila ou 1H-indazol-5-ila,em queG1 está opcionalmente substituído 1-4 vezes com umsubstituinte selecionado a partir do grupo que compreendeRb.
26. Composto de Fórmula (Ib), de acordo com areivindicação 21, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que possui a Fórmula:<formula>formula see original document page 218</formula>em queG1, G2, e R1 são como definidos na reivindicação 1.
27. Composto de Fórmula (Ic), de acordo com areivindicação 26, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é selecionado a partir do grupo que compreende:-alquila C1-10, -cicloalquila, -alquileno C1-10-cicloalquila,-haloalquila C1-10, -fenila, -O-alquila C1-10, -O-cicloalquila, e -O-haloalquila C1-10.
28. Composto de Fórmula (Ic), de acordo com areivindicação 26, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de queG2 é selecionado a partir do grupo que compreende:fenila, naftila, isoquinolin-3-ila, piridin-2-ila, piridin-- 3-ila, piridin-4-ila, tiofen-2-ila, tiazol-2-ila, imidazol-- 2-ila, benzotiazol-2-ila, e 4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]-piridin-2-ila,em que G2 está opcionalmente substituído 1-4 vezescom um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb.
29. Composto de Fórmula (Ic), de acordo com areivindicação 26, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de queG1 é selecionado a partir do grupo que compreende:fenila, pirazol-3-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila,benzimidazol-5-ila, benzimidazol-6-ila, benzoxazol-5-ila,benzoxazol-6-ila, benzotriazol-5-ila, benzotriazol-6-ila,benzoisoxazol-5-ila, benzoisoxazol-6-ila, indol-5-ila,indol-6-ila, 2H-indazol-6-ila, 1H-indazol-3-ila, lH-indazol-- 4-ila, lH-indazol-5-ila, lH-indazol-6-ila, quinolin-6-ila,quinolin-7-ila, quinazolin-4-ila, 2-oxindol-5-ila, 2-oxindol-6-ila, 2-(1H)-benzimidazolon-5-ila, 3-indazolinon-5-ila, e 3-indazolinon-6-ila,em que G1 está opcionalmente substituído 1-4 vezescom um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb.
30. Composto de Fórmula (Ic), de acordo com areivindicação 26, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de queG1 é 1H-indazol-6-ila ou lH-indazol-5-ila,em que G1 está opcionalmente substituído 1-4 vezescom um substituinte selecionado a partir do grupo quecompreende Rb.
31. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que éselecionado a partir do grupo que compreende:éster ter-butílico de ácido 4-[ 6-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-2-(2-trifluormetilfenilamino)-3H-benzimidazol-- 5-il]-piperazin-l-carboxilico,(1H-indazol-6-il)-amida de ácido 6-piperazin-1-il-- 2-(2-trifluormetilfenilamino)-lH-benzimidazol-5-carboxílico,éster ter-butílico de ácido 4-[6-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-2-(3-metilpiridin-2-ilamino)-3H-benzimidazol-5-il]-piperazin-l-carboxílico,(1H-indazol-6-il)-amida de ácido 2-(3Metilpiridin-2-ilamino)-6-piperazin-1-il-l H-benzimidazol-5-carboxílico,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
32. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um composto de Fórmula (I) de acordocom a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
33. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 32, CARACTERIZADA pelo fato de que compreendeuma quantidade terapeuticamente eficaz do composto deFórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
34. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 32, CARACTERIZADA pelo fato de que compreendeadicionalmente um agente terapêutico adicional selecionado apartir do grupo que compreende antimetabolitos, inibidoresda proteína tirosina quinase, e anticorpos.
35. Método para inibir a atividade Aurora quinase,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende contatar uma cenem um indivíduo no qual a inibição da Aurora quinase A ou Bé desejada com um composto de Fórmula (I) de acordo com areivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
36. Método para tratar um distúrbio mediado porAurora quinase em um indivíduo com necessidade disso,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar aoindivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 umseu sal farmaceuticamente aceitável.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36,CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio mediado porAurora quinase é um câncer.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado apartir do grupo que compreende câncer colo-retal, câncer deovário, câncer de mama, câncer gástrico, câncer de próstata,câncer de cérebro, câncer ósseo, câncer de bexiga, câncer decabeça e pescoço, câncer de pulmão, câncer renal, câncer depâncreas, sarcoma, leucemia, e linfoma.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado apartir do grupo que compreende câncer de mama, câncer colo-retal, e câncer de pâncreas.
40. Método, de acordo com a reivindicação 36,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente aetapa de administrar a um indivíduo um agente terapêuticoadicional selecionado a partir do grupo que compreende:antimetabolitos, inibidores da proteína tirosina quinase, eanticorpos.
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