BRPI0708051A2 - moléculas pequenas contendo boro como agentes antiflamatórios - Google Patents

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BRPI0708051A2
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Stephen J Baker
Virginia Sanders
Tsutomu Akama
Carolyn Bellinger-Kawahara
Yvonne Freund
Kirk R Maples
Jacob J Plattner
Yong-Kang Zhang
Huchen Zhou
Vicent Hernandez
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Anacor Pharmaceuticals Inc
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Abstract

MOLéCULAS PEQUENAS CONTENDO BORO COMO AGENTES ANTI-INFLAMATóRIOS. São revelados métodos de tratar condições antiinflamatórias através do uso de moléculas pequenas contendo boro.

Description

MOLÉCULAS PEQUENAS CONTENDO BORO COMO AGENTESANTIINFLAMATÓRIOS
REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade aos pedidos depatente provisional dos Estados Unidos números de série60/823.888 depositado em 29 de agosto de 2006 e 60/774.532depositado em 16 de fevereiro de 2006, que são pelopresente incorporados a título de referência na íntegrapara todas as finalidades.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A inflamação irregular é um principal componentede uma ampla gama de doenças humanas. As pessoas que sofremde distúrbios degenerativos apresentam, freqüentemente,níveis em excesso de reguladores pró-inflamatórios em seusangue. Um tipo de tais reguladores pró-inflamatórios écitocinas incluindo IL-Ια, β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9,IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-a, LT, LIF, Oncostatinaa eIFNcla, β, γ.
Uma lista não limitante de problemas médicoscomuns que são diretamente causados por citocinasinflamatórias inclui: artrite onde citocinas inflamatóriaspodem levar a lesões na membrana sinovial e destruição decartilagem da articulação e osso; insuficiência renal, ondecitocinas inflamatórias limitam circulação e néfrons dedano; lúpus onde citocinas inflamatórias exacerbamdeposição complexo imune e dano; asma onde citocinasinflamatórias fecham a via aérea; psoríase onde citocinasinflamatórias induzem dermatite; pancreatite onde citocinasinflamatórias induzem vasopermeabilidade e congestão;fibrose onde citocinas inflamatórias atacam tecidotraumatizado; complicações cirúrgicas onde citocinasinflamatórias evitam cicatrização; anemia onde citocinasinflamatórias atacam produção de eritropoietina; efibromialgia onde citocinas inflamatórias são elevadas empacientes com fibromialgia.
Outras doenças associadas à inflamação crônicaincluem câncer; ataque cardíaco onde a inflamação crônicacontribui para aterosclerose coronária; doença de Alzheimeronde inflamação crônica destrói células do cérebro;insuficiência cardíaca congestiva onde inflamação crônicacausa emaciação do músculo do coração; derrame ondeinflamação crônica promove eventos tromboembólicos; eestenose de válvula aórtica onde inflamação crônicadanifica válvulas do coração. Arteriosclerose, osteoporose,doença de Parkinson, infecção, doença inflamatória deintestino incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa bemcomo esclerose múltipla (uma doença relacionadainflamatória autoimune típica) são também relacionadas àinflamação (Bebo, B.F., Jr., J. Neurosci. Res., 45: 340-348, (1996); Mennicken, F., Trends Pharmacol. Sci., 20:73-78, (1999); Watanabe, T. Int. J.Cardiol., 66 Suppl 1: S45-53; discussão S55, (1998); Sullivan, G.W., J. Leukoc Biol.,67:591-602, (2000); Franceschi, C., Ann N.T. Acad. Sci.,908; 244-254, (2000); Roberts, J., Ann N Yacad Sci., 924;132-135, (2000); Li, Y. J., Hum Mol. Genet., 12, 3259-3267,(2003); Maccarone, M., Curr Drug Targets Inflamm Allergy;1:53-63, (2002); Lindsberg, P.J., Stroke, 34:2518-2532,(2003); DeGraba, T.J., Adv. Neurol., 92:29-42, (2003); Ito,H. Curr Drug Targets: Inflamm Allergy, 2:125-130 (2003);von der Thusen, J.H., Pharmacol. Rev. 55; 133-166, (2003);Schmidt, Μ.I., Clin Chem. Lab Med. 41: 1120-1130 (2003);Virdisf Α., Curr Opin Nephrol Hypertens., 12:181-187,(2003); Tracy, R.P., Int. J. Clin. Pract., Suppl 10-17,(2003); Haugeberg, G., Curr Opin Rheumatol., 15:469-475,(2003); Tanaka, Y., J. Bone Miner Metab., 21:61-66 (2003);Williams, J.D., Clin. Exp Dermatol., 27:585-590 (2002).Algumas doenças em estágios avançados podem ser ameaça àvida. Várias metodologias são disponíveis para o tratamentodessas doenças inflamatórias; os resultados, entretanto,são genericamente insatisfatórios como evidenciado porausência de eficácia e efeitos colaterais relacionados àdroga associados à mesma.
Doença inflamatória de intestino
Doença inflamatória do intestino (IBD) compreendedoença de Crohn (CD) e colite ulcerativa (UC), as quais sãoambas doenças crônicas idiopáticas que ocorrem com umafreqüência crescente em muitas partes do mundo. Nos EstadosUnidos, mais de 600.000 são afetados anualmente. IBD podeenvolver intestino delgado, intestino grosso ou ambos. CDpode envolver qualquer parte do trato gastrointestinal,porém mais freqüentemente envolve o intestino delgadodistai e o cólon. Poupa o reto, ou causa inflamação ouinfecção com drenagem em torno do reto. UC normalmentecausa úlceras na parte inferior do intestino grosso,freqüentemente começando no reto. Os sintomas variam, porémpodem incluir diarréia, febre e dor. Os pacientes com UCprolongada estão um risco aumentado de desenvolver câncerde cólon. Não há atualmente tratamento satisfatório, vistoque a causa para IDB permanece obscura embora mecanismosinfecciosos e imunológicos tenham sido propostos. Ostratamentos para IBD têm como objetivo controlar ossintomas inflamatórios, utilizando convencionalmentecorticosteróides, aminossalicilatos e agentesimunossupressores padrão como azotioprina (6-mercaptopurina), metotrexato e ciclosporina. Desses, asúnicas terapias que modificam a doença são os agentesimunossupressores azatioprina e metotrexato, os quais têmambos um início de ação lento e somente eficácia moderada.
A terapia de longa duração pode causar dano ao fígado(fibrose ou cirrose) e supressão da medula óssea. Alémdisso, os pacientes freqüentemente se tornam refratários atal tratamento. Outros regimes terapêuticos simplesmentetratam os sintomas (Rutgeerts, P.A., J. GastroenterolHepatol., 17 Suppl: S176-185 (2002); Rutgeerts, P., AlimentPharmacolTher., 17; 185-192 (2003)).
Psoríase
Psoríase é uma doença de pele crônica imune-mediada mais comum que se apresenta em formas diferentes eníveis variados de gravidade, afetando aproximadamente 2%da população ou mais de 4,5 milhões de pessoas nos EstadosUnidos dos quais 1,5 milhões são considerados como tendouma forma moderada à severa da doença. Dez a trinta porcento de pacientes com psoríase também desenvolvem umaforma de artrite - artrite psoriática, que danifica o ossoe tecido conectivo em torno das articulações. Psoríaseaparece como manchas de pele vermelhas em relevo, cobertaspor um acúmulo branco flocoso. Também pode ter umaaparência de pústula (psoríase pustular) ou queimada(eritrodérmica). Psoríase também pode causar coceira equeimadura intensa. Os pacientes sofrem psicológica efisicamente. Várias modalidades estão atualmentedisponíveis para tratamento de psoríase, incluindotratamento tópico, fototerapia e aplicações sistêmicas.Entretanto, são genericamente considerados como sendo aúnica doença supressiva e doença modificadora; nenhumadelas têm cura. Além disso, muitos tratados sãocosmeticamente indesejáveis, inconvenientes para uso emlongo prazo ou associados à toxicidade significativa.
Com entendimento aumentado das propriedadesbiológicas de psoríase nas duas últimas décadas, asterapias biológicas que alvejam a atividade de linfócitos Te citocinas responsáveis pela natureza inflamatória dessadoença se tornaram disponíveis. Atualmente, as drogasprescritas para psoríase incluem inibidores de TNF-autilizados inicialmente para tratamento de artritereumatóide (RA), ENBREL® (etanercept), REMICADE®(infliximab) e HUMIRA® (adalimumab), e inibidor de célulasT AMEVIVE® (alefacet) da Biogen aprovadas em 2002 eRAPTIVA® (efalizumab) a partir da Genentech/Xoma aprovadaem 2003 (Weinberg, J.M., J Drugs Dermatol., 1, 303-310,(2002)). AMEVIVE ALEFACEPT® é uma proteína de fusão deimunoglobulina composta do primeiro domínio extracelular deLFA-3 humano fundido na articulação, domínios C(H)2 e C(H)3de IgG(I) humano. Inibe a proliferação de células T atravésde células NK (Cooper, J.C. Eur J. Immunol., 33:666-675,(2003)). RAPTIVA® também é conhecido como anti-CDlla, umanticorpo monoclonal humanizado que alveja a molécula deaderência de célula T, antígeno-1 associado à função deleucócito (LFA-I). A prevenção de ligação de LFA-I ao seuligando (ICAM-1, molécula de aderência intercelular-1)inibe a ativação e migração de linfócitos, resultando emuma infiltração diminuída de linfócitos, desse modolimitando a cascata de eventos que eventualmente levam asinais e sintomas de psoríase (Cather, J.C., Expert OpinBiol Therp., 3: 361-370, (2003)). Os efeitos colaterais empotencial para inibidores TNF-a atuais da técnicaanterior, entretanto, são severos, incluindodesenvolvimento de linfoma (Brown, S.L., Arthritis Rheum.,46: 3151-3158 (2002)), piora de insuficiência cardíacacongestiva, resultando em uma grave infecção e sépsis, eexacerbações de esclerose múltipla e problemas do sistemanervoso central (Weisman, M.H., J. Rheumatol Suppl., 65:33-38, (2002); Antoni, C., Clin Exp Rheumatol., 20: S152-157,(2002)). Embora efeitos colaterais do inibidor de células-Tde AMÉVIVE®/RAPTI VA® possam ser mais toleráveis emtratamento de psoríase, RAPTIVA® é um agenteimunossupressor. Agentes imunossupressores têm o potencialde aumentar o risco de infecção, reativar infecçõescrônicas latentes ou aumentar o risco de desenvolvimento decâncer.
Embora muitos avanços tenham sido feitos noentendimento das propriedades biológicas de psoríasedurante as duas últimas décadas e um tratamento nãoconvencional para psoríase tenha se tornado disponível comodescrito acima, grande parte do sofrimento que produz aindanão é adequadamente tratado. Uma pesquisa com mais de40.000 pacientes americanos com psoríase realizada pelaNational Psoriasis Foundation em 1998 mostrou que 79% dospacientes mais jovens se sentiam frustrados pela ineficáciade seu tratamento. Daqueles com doença severa, 32% sentiramque seu tratamento não era agressivo o suficiente(Mendonça, C.O., Pharmacol. Therp., 99: 133-147, (2003);Schon, M.P., J. InvestDermatol., 112:405-410, (1999)).
Artrite reumatóide
Artrite reumatóide (RA) representa outro exemplode distúrbios inflamatórios problemáticos. É uma doença derelação inflamatória crônica comum caracterizada porinflamação crônica no revestimento de membrana (o sinóvio)das articulações e/ou outros órgãos internos. As célulasinflamatórias também podem invadir e danificar osso ecartilagem. A articulação envolvida pode perder seu formatoe alinhamento, resultando em perda de movimento. Ospacientes com RA têm dor, rigidez, calor, vermelhidão einchaço na articulação, e outros sintomas sistêmicos comofebre, fadiga e anemia. Aproximadamente 1% da população ou2,1 milhões nos Estados Unidos são atualmente afetados, dosquais mais são mulheres (1,5 milhão) do que homens (0,6milhão). A patologia de RA não é totalmente compreendidaembora a cascata de reações imunológicas impróprias tenhasido postulada como um mecanismo. 0 tratamento convencionalé infelizmente ineficiente em RA (Bessis, N., J. Gene Med.,4:581-591, (2002)) (29). A doença não responde totalmente amedicações sintomáticas incluindo corticosteróides e drogasantiinflamatórias não esteroidais (NSAIDs) utilizadas desdea década de 50. Também, esses medicamentos contêm um riscode efeitos adversos graves. Os efeitos terapêuticos dasdrogas anti-reumáticas que modificam a doença (DMARDs) comoMetotrexato (MTX) são freqüentemente incompatíveis e decurta duração.
Uma nova classe de DMARDs biológicas (drogasanti-reumáticas que modificam a doença) para o tratamentode RA foi recentemente desenvolvida com base na compreensãodo papel de citocinas, TNF-a e IL-1, no processoinflamatório. A FDA aprovou várias dessas DMARDs incluindoENBREL® (etanercept) da Immunex/Amgen Inc., em 1998,REMICADE® (infliximab) da Centocor/Johnson & Johnson,HUMIRA® (adalimumab) da Abbot Laboratories Inc. em 2002, eKINERET® (anakinra) da Amgen em 2001. ENBREL® é umaproteína recombinante receptora de TNF solúvel (TNFR).REMICADE® é um anticorpo monoclonal anti-TNF-α decamundongo (quimérico) humanizado. HUMIRA® é um anticorpomonoclonal anti-TNF totalmente humano criado utilizandotecnologia de exibição de fagos resultando em um anticorpocom regiões variáveis de cadeia leve e pesada derivadashumanas e regiões constantes IgGl:k humanas. Todas essas 3drogas baseadas em proteína alvejam e se ligam a TNF-apara bloquear os efeitos de TNF-α. KINERET® é umantagonista receptor de IL-I recombinante, que é similar aIL-IRa humano nativo, exceto pela adição de um únicoresíduo de metionina em sua extremidade amino. KINERET®bloqueia a atividade biológica de IL-I por inibircompetitivamente a ligação de IL-I ao receptor de IL-I tipo1 (IL-IRl) e conseqüentemente reduzir os efeitos pró-inflamatórios de IL-I.
O tratamento com essas DMARDs biológicas aliviaos sintomas, inibe a progressão de dano estrutural, emelhora a função física em pacientes com RA ativa moderadaà severa. Os três agentes de bloqueio de TNF-acomercializados têm eficácia similar quando combinados comMTX, uma DMARD amplamente utilizada, no tratamento depacientes com RA (Hochberg, M.C., Ann Rheum Dis., 62 Suppl2: ii13-16, (2003)). Embora forneça eficácia significativae um bom perfil de segurança geral em curto e médio prazoem muitos pacientes com RTA7 esses tratamentos biológicospodem criar problemas graves e efeitos colaterais em longoprazo, como no fígado, e ainda necessitam ser avaliados.Tem havido uma associação incômoda entre o uso tanto deENBREL® como REMICADE® e o desenvolvimento de linfoma,(S.L. Arthritis Rheum., 46: 3151-3158, (2002)). Confonnedescrito acima, vários relatórios mostraram que pacientestratados com ENBREL® ou REMICADE® têm sua insuficiênciacardíaca congestiva piorada e desenvolvem infecção grave esépsis, e aumentam exacerbações de esclerose múltipla eoutros problemas do sistema nervoso central (Antoni, C.,Clin Exp. Rheumatol., 20:S152-157 (2002: Mendonça, C.O.,Pharmacol. Thepr., 99: 133-147, (2003)).
Esclerose múltipla
Esclerose múltipla (MS) é uma doença autoimunediagnosticada em 350.000 a 500.000 pessoas nos EstadosUnidos. Múltiplas áreas de inflamação e perda de mielina nocérebro e cordão espinhal significam a doença. Pacientescom MS apresentam graus variados de dano neurológicodependendo da localização e extensão da perda da mielina.Sintomas comuns de MS incluem fadiga, fraqueza,espasticidade, problemas de equilíbrio, problemas de bexigae intestino, dormência, perda de visão, tremores edepressão. O tratamento atual de MS somente alivia ossintomas ou retarda o avanço da deficiência, e váriostratamentos novos para MS incluindo transplante de célulatronco e terapia com gene são conservadores (Fassas, A.,Blood Rev., 17:233-240, (2003); Furlan, R., Curr Pharm.Des., 9: 2002-2008, (2003)). Embora anticorpos anti-TNFtenham mostrado efeitos de proteção em encefalomieliteautoimune experimental (EAE), os mesmos agravam a doença empacientes com MS, sugerindo que a inibição de TNF-asozinho não é suficiente (Ghezzi, P.,Neuroimmunomodulation, 9: 178-182, (2001)).
Doenças neurodegenerativas
A doença de Alzheimer (AD) e doença de Parkinson(PK) são os dois distúrbios neurodegenerativos mais comuns.AD afeta gravemente a capacidade de uma pessoa de realizaratividades diárias. Envolve as partes do cérebro quecontrolam o pensamento, memória, e linguagem. Estima-se queaproximadamente 4 milhões de americanos, normalmente após60 anos, sofram de AD.
PK é um distúrbio progressivo do sistema nervosocentral que afeta mais de 1,5 milhões de pessoas nosEstados Unidos. Clinicamente, a doença é caracterizada pordiminuição em movimentos espontâneos, dificuldade de andar,instabilidade postural, rigidez e tremor. PK é causado peladegeneração dos neurônios pigmentados na substantia nigrado cérebro, resultando em disponibilidade diminuída dedopamina. As causas desses distúrbios neurodegenerativossão desconhecidas e não há atualmente cura para a doença.
Desse modo, novas abordagens para o tratamentodas doenças de relação inflamatória acima e outras sãonecessárias. Embora os mecanismos de doença de relaçãoinflamatória permaneçam obscuros e freqüentemente variementre si, a disfunção do sistema imune causada pordesregulação de citocinas foi demonstrada comodesempenhando um papel importante na iniciação e progressãode inflamação (Schon, M.P., J. Invest Dermatol., 112:405-410, (1999); Andreakos, E.T., Cytokine Growth Factor Rev.13: 299:313 (2002); Najarian, D.J., JAm. Acad. Dermatol.,48: 805-821 (2003)).
Citocinas podem ser genericamente classificadasem 3 tipos: pró-inflamatória (IL-Ια, β, IL-2, IL-3, IL-6,IL- 7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-a, LT, LIF,Oncostatina, e IFNcla, β, γ); antiinflamatória (IL-4, IL-10, IL-Il, W-13 e TGF-β) e quimiocinas (IL-8, Gro-α, MIP-1,MCP-I, ENA-78 e RANTES).
Em muitas condições inflamatórias, citocinas pró-inf lamatórias especialmente TNF-α, IL-ΐβ, e IL-6, bem comocitocina antiinflamatória IL-IO parecem desempenhar umpapel importante na patogênese de várias doenças de relaçãoinflamatória e, portanto, podem servir como alvosterapêuticos em potencial. Por exemplo, níveis elevados dealgumas citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IFNy, IL-1, IL-2, IL-6 e IL-12) e quimiocinas (IL-8, MCP-I e RANTES) foramobservados em várias doenças de relação inflamatória comoCD, psoríase, RA, doença de Grave e tireoidite de Hashimoto(Andreakos, E.T., Cytokine Growth Factor Rev., 13:299-313,(2002)), que está paralela a um aumento em receptores deTNF solúveis, antagonistas de receptor IL-I e a citocinaIL-10 antiinflamatória (Noguchi, M., Gut, 43:203-209(1998); Autschbach, F., Am J. Pathol., 153: 121-130(1998)). IL-IO foi mostrado como suprimindo a produçãoelevada de citocina pró-inflamatória tanto in vitro emculturas LPMC como in vivo em pacientes (Schreiber, S.,Gastroenterology, 108: 1434-1444, (1995)). A respostapositiva de pacientes CD tratados com IL-IO demonstra quepoderia também haver um desequilíbrio entre a produção decitocinas pró-inflamatórias e antiinflamatórias em CD.
Em resumo, a abordagem de tratar doenças derelação inflamatória foi submetida a uma mudançaevolucionária nos últimos anos em parte como conseqüênciade preocupações crescentes sobre a gravidade dessas doençase em parte devido ao progresso considerável na compreensãodo papel importante de citocinas em sua imuno-patogênese. Amaioria dos esforços tem sido focada em alvejar TNF-a eIL-I (Baugh, J.A., Curr Opin Drug Discov Devei, 4:635-650(2001)), e vários produtos (inibidores de TNF-a:infliximab, um anticorpo de TNF-a monoclonal; eetanercept, o receptor TNF-a p75) são atualmentecomercializados ou em experimentos clínicos para otratamento de RA, psoríase e IBD como mencionado acima.Várias outras drogas candidatas ou estratégias que alvejamIL-I (Gabay, C. Curr Opin Investig Drugs, 4: 593-597(2003)), IL-6 OU IL-10 estão em desenvolvimento (Gabay, C.,Curr Opin Investig Drugs, 4:593-597 (2003); Palladino,M.A., Nat Rev Drug Discov., 2:736-746 (2003); Girolomoni,G., Curr Opin Investig Drugs, 3: 1590-1595 (2002)). Essestratamentos biológicos fornecem eficácia significativa emcurto e médio prazo em muitos pacientes com RA (Elliott,M.J., Lancet 344: 1125-1127 (1994); Moreland, L.W., N. EnglJ. Med., 3377: 141-147, (1997); Campion, G.V., ArthritisRheum, 39: 1092-1101 (1996); Feldmann, M. Nat. Immunol.,2:771-773 (2001). Embora essas drogas sejam bem toleradas etenham um bom perfil de segurança geral, permanece umanecessidade na técnica por drogas adicionais que possaminibir citocinas pró-inflamatórias ou estimular citocinasantiinflamatórias.
Com base nesse conceito, os requerentesexaminaram vários tipos de moléculas pequenas para testarsua capacidade na regulação de múltiplas citocinas eexploraram suas aplicações clinicas em potencial para otratamento de uma variedade de doenças de relaçãoinflamatória.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a invenção provê ummétodo de tratar ou prevenir uma doença de relaçãoinf lamatória em um ser humano ou um animal, o métodocompreendendo administrar ao ser humano ou animal umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto descritoaqui. Em uma modalidade exemplar, o composto é um membroselecionado entre Cl-ClOO. Em uma modalidade exemplar, ocomposto tem uma estrutura de acordo com a fórmula I:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que B é boro. Rla é um membro selecionado deuma carga negativa, um contra-ion de sal, H, ciano, alquilasubstituída ou não substituída, heteroalquila substituídaou não substituída, cicloalquila substituída ou nãosubstituída, heterocicloalquila substituída ou nãosubstituída, arila substituída ou não substituída eheteroarila substituída ou não substituída. M é um membroselecionado entre oxigênio, enxofre e NR2a. R2a é um membroselecionado entre H, alquila substituída, ou nãosubstituída, heteroalquila substituída ou não substituída,cicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída. J é um membro selecionado entre (CR3aR4a) nie CR5a. R3a, R4a e R5a são membros independentementeselecionados entre H, ciano, alquila substituída, ou nãosubstituída, heteroalquila substituída ou não substituída,cicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída. O índice nl é um número inteiroselecionado de 0 a 2. W é um membro selecionado entre C=O(carbonila), CR6aR7a)ml e CR8a. R6a, R7a, e R8a são membrosindependentemente selecionados entre H, ciano, alquilasubstituída, ou não substituída, heteroalquila substituídaou não substituída, cicloalquila substituída ou nãosubstituída, heterocicloalquila substituída ou nãosubstituída, arila substituída ou não substituída eheteroarila substituída ou não substituída. O índice ml éum número inteiro selecionado entre 0 e 1. A é um membroselecionado entre CR9a e N. D é um membro selecionado entreCR^10a e Ν. E é um membro selecionado entre CRlla e N. G é ummembro selecionado entre CR12a e N. R9a, R10a, Rlla e R12a sãomembros independentemente selecionados entre H, OR*,NR*R* *, SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*, -S (0) 2NR*R**, -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(O)NR*R**, nitro, halogênio, ciano, alquilasubstituída ou não substituída, heteroalquila substituídaou não substituída, cicloalquila substituída ou nãosubstituída, heterocicloalquila substituída ou nãosubstituída, arila substituída ou não substituída eheteroarila substituída ou não substituída. Cada R* e R**são membros independentemente selecionados entre H, nitro,halogênio, ciano, alquila substituída ou não substituída,heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquilasubstituída ou não substituída, heterocicloalquilasubstituída ou não substituída, arila substituída ou nãosubstituída, e heteroarila substituída ou não substituída. Acombinação de nitrogênios (A+D+E+G) é um número inteiroselecionado de 0 a 3. Um membro selecionado entre R3a, R4a eR5a e um membro selecionado entre R6a, R7a e R8a, juntamentecom os átomos aos quais eles são ligados, são opcionalmenteunidos para formar um anel de 4 a 7 membros. R3a e R4a,juntamente com os átomos aos quais os mesmos são ligados,são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7membros. R6a e R7a, juntamente com os átomos aos quais sãoligados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4a 7 membros. R9a e R10a, juntamente com os átomos aos quaisos mesmos são ligados, são opcionalmente unidos para formarum anel de 4 a 7 membros. R10a e Rlla, juntamente com osátomos aos quais os mesmos são ligados, são opcionalmenteunidos para formar um anel de 4 a 7 membros. Rlla e R12a,juntamente com os átomos aos quais os mesmos são ligados,são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7membros.
Em um segundo aspecto, a invenção provê um métodode tratar ou prevenir uma doença de relação inflamatória emum ser humano ou um animal, o método compreendendoadministrar ao ser humano ou animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto tendo uma estruturade acordo com a fórmula II:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Em que B é boro. R20, R21 e R22 são membrosselecionados independentemente de uma carga negativa, umcontra-íon de sal, H, ciano, alquila substituída ou nãosubstituída, heteroalquila substituída ou não substituída,cicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída. A é um membro selecionado entre CR9a e N.D é um membro selecionado entre CR10a e Ν. E é um membroselecionado entre CRlla e N. G é um membro selecionado entreCR12a e N. R9a, R10a, Rlla e R12a são membros independentementeselecionados entre H, OR*, NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*,-S(0)2NR*R**, -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(0)NR*R**, nitro,halogênio, ciano, alquila substituída ou não substituída,heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquilasubstituída ou não substituída, heterocicloalquilasubstituída ou não substituída, arila substituída ou nãosubstituída e heteroarila substituída ou não substituída.
Cada R* e R** são membros independentemente selecionadosentre H, nitro, halogênio, ciano, alquila substituída ounão substituída, heteroalquila substituída ou nãosubstituída, cicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída. A combinação de nitrogênios (A+D+E+G) éum número inteiro selecionado de 0 a 3. Um membroselecionado entre R3a, R4a , R5a e um membro selecionadoentre R6a, R7a e R8a, juntamente com os átomos aos quais elessão ligados, são opcionalmente unidos para formar um anelde 4 a 7 membros. R3a e R4a, juntamente com os átomos aosquais os mesmos são ligados, são opcionalmente unidos paraformar um anel de 4 a 7 membros. R6a e R7a, juntamente comos átomos aos quais são ligados, são opcionalmente unidospara formar um anel de 4 a 7 membros. R9a e R10a, juntamentecom os átomos aos quais os mesmos são ligados, sãoopcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros.R10a e Rlla, juntamente com os átomos aos quais os mesmos sãoligados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4a 7 membros. Rlla e R12a, juntamente com os átomos aos quaisos mesmos são ligados, são opcionalmente unidos para formarum anel com 4 a 7 membros.
A invenção também provê métodos adicionais deutilizar os compostos e formulações farmacêuticas doscompostos descritos aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1 descreve o grau no qual os compostosda invenção inibiram cada um de quatro citocinas: TNF-a,IL-1β, IFN-y e IL-4.
A figura 2 apresenta compostos exemplares da invenção.
A figura 3 exibe compostos exemplares da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições e abreviaturas
As abreviaturas utilizadas aqui têm genericamenteseu significado convencional compreendido nas técnicasquímica e biológica.
"Composto da invenção", como utilizado aqui serefere aos compostos discutidos aqui, saisfarmaceuticamente aceitáveis e pró-medicamentos dessescompostos.
"Inibição" e "bloqueio" são utilizadosintercambiavelmente aqui para se referir ao bloqueioparcial ou total da expressão de uma citocina pró-inf lamatória por um método da invenção, que leva a umadiminuição na quantidade da citocina no sujeito oupaciente.
Quando grupos substituintes são especificados porsuas fórmulas químicas convencionais, escritos da esquerdapara a direita, abrangem igualmente os substituintesquimicamente idênticos, que resultariam da escrita daestrutura da direita para a esquerda, por exemplo, -CH2O-pretende também mencionar -OCH2-.
0 termo "poli", como utilizado aqui, significapelo menos 2. Por exemplo, um íon de metal polivalente é umíon de metal tendo uma valência de pelo menos 2.
"Fração" se refere ao radical de uma molécula queé ligada à outra fração.
O símbolo "jwv" quer utilizado como uma ligaçãoou exibido perpendicular a uma ligação, indica o ponto noqual a fração exibida é ligada ao restante da molécula.
0 termo "alquila" por si só ou como parte deoutro substituinte, significa, a menos que de outro modomencionado, uma cadeia reta ou ramificada, ou radical dehidrocarboneto cíclico, ou combinação dos mesmos, que podeser totalmente saturado, mono- ou poliinsaturado e podeincluir radicais di- e multivalentes, tendo o número deátomos de carbono designados (isto é, Ci-C10 significa um adez carbonos). Os exemplos de radicais de hidrocarbonetosaturados incluem, porém não são limitados a, grupos comometila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila,isobutila, sec-butila, cicloexila, (cicloexil) metila,ciclopropil metila, homólogos e isômeros, por exemplo, den-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e similares. Umgrupo de alquila insaturado é um que tem uma ou maisligações duplas ou ligações triplas. Os exemplos de gruposde alquila insaturados incluem, porém não são limitados a,vinil, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil),etinila, 1- e 3-propinil, 3-butinil e homólogos e isômerosmais elevados. 0 termo "alquila", a menos que de outro modomencionado, também pretende incluir aqueles derivados dealquila definidos em mais detalhes abaixo, como"heteroalquila". Os grupos de alquila que são limitados agrupos de hidrocarboneto são denominados "homoalquila."
O termo "alquileno" por si só ou como parte deoutro substituinte significa um radical divalente derivadode um alcano, como exemplificado, porém não limitado porCH2CH2CH2CH2-, e inclui ainda aqueles grupos descritosabaixo como "heteroalquileno." Tipicamente, um grupo dealquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono,com aqueles grupos tendo 10 ou menos átomos de carbonosendo preferido na presente invenção. Uma "alquilainferior" ou "alquileno inferior" é um grupo de alquila oualquileno de cadeia mais curta, genericamente tendo oito oumenos átomos de carbono.
Os termos "alcóxi", "alquil amino" e "alquiltio"(ou tioalcóxi) são utilizados em seu sentido convencional,e se referem aqueles grupos de alquila ligados ao restanteda molécula através de um átomo de oxigênio, um grupo aminoou um átomo de enxofre, respectivamente.
O termo "heteroalquila", por si só ou emcombinação com outro termo, significa, a menos que de outromodo mencionado, uma cadeia reta ou ramificada estável, ouradical de hidrocarboneto cíclico, ou combinações do mesmo,consistindo no número mencionado de átomos de carbono epelo menos um heteroátomo. Em uma modalidade exemplar, osheteroátomos podem ser selecionados do grupo que consisteem Β, O, N e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofrepodem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo denitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. 0(s)heteroátomo (s) Β, O, N e S podem ser colocados em qualquerposição interior do grupo de heteroalquila ou na posição naqual o grupo alquila é ligado ao restante da molécula. Osexemplos incluem, porém não são limitados a, -CH2-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S (O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem serconsecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3.
Similarmente, o termo "heteroalquileno" por si só ou comoparte de outro substituinte significa um radical divalentederivado de heteroalquila, como exemplificado, porém nãolimitado por, -CH2-CH2-S-CH2-CH2 e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2.Para grupos de heteroalquileno, heteroátomos também podemocupar qualquer uma ou ambas as extremidades de cadeia (porexemplo, alquilenóxi, alquilenodióxi, alquilenoamino,alquilenodiamino e similares). Ainda adicionalmente, paragrupos de ligação de alquiIeno e heteroalquileno, nenhumaorientação do grupo de ligação está indicada pela direçãona qual a fórmula do grupo de ligação está escrita. Porexemplo, a fórmula -C(O)2R'- representa tanto -C(O)2Rl- e -R7C(O)2)-.
Os termos "cicloalquila" e "heterocicloalquila",por si só ou em combinação com outros termos, representam,a menos que de outro modo mencionado, versões cíclicas de"alquila" e "heteroalquila", respectivamente.
Adicionalmente, para heterocicloalquila, um heteroátomopode ocupar a posição na qual o heterociclo é ligado aorestante da molécula. Os exemplos de cicloalquila incluem,porém não são limitados a, ciclopentila, cicloexila, 1-cicloexenila, 3-cicloexenila, cicloeptila e similares. Osexemplos de heterocicloalquila incluem, porém não sãolimitados a 1-(1,2,5,6-tetraidropiridil), 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-morfolinila, 3-morfolinila,tetraidrofurano-2 -ila, tetraidrofurano-3-ila,tetraidrotien-2-ila, tetraidrotien-3-ila, 1-piperazinila,2-piperazinila e similares.
Os termos "halo" ou "halogênio", por si só oucomo parte de outro substituinte significam, a menos que deoutro modo mencionado, um átomo de flúor, cloro, bromo ouiodo. Adicionalmente, termos como "haloalquila", pretendemincluir monoaloalquila e polialoalquila. Por exemplo, otermo "halo (C1-C4) alquila" pretende incluir, porém não élimitado a, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, 4-clorobutila, 3-bromopropila, e similares.O termo "arila" significa, a menos que de outromodo mencionado, um substituinte aromático poliinsaturadoque pode ser um anel único ou múltiplos anéis(preferivelmente de 1 a 3 anéis), que são fundidos juntosou ligados covalentemente. O termo "heteroarila" se referea grupos de arila (ou anéis) que contêm de um a quatrohetéroátomos. Em uma modalidade exemplar, o heteroátomo éselecionado entre Β, Ν, O e S, em que os átomos denitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s)átomo(s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Umgrupo de heteroarila pode ser ligado ao restante damolécula através de um heteroátomo. Exemplos nãolimitadores de grupos de arila e heteroarila incluemfenila, 1-naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 2-fenil-4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 5-benzotiazolila, purinila, 2-benzimidazolila, 5-indolila, 1-isoquinolila, 5-isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila e 6-quinolila. Substituintespara cada um dos sistemas de anel de arila e heteroarilaacima mencionados são selecionados a partir do grupo desubstituintes aceitáveis descrito abaixo.
Para brevidade, o termo "arila", quando utilizadoem combinação com outros termos (por exemplo, arilóxi,ariltióxi, arilaquila) inclui anéis tanto de arila comoheteroarila, como definido acima. Desse modo, o termo"arilaquila" pretende incluir aqueles radicais nos quais umgrupo de arila é ligado a um grupo de alquila (por exemplo,benzila, fenetila, piridilmetila e similares) incluindoaqueles grupos de alquila nos quais um átomo de carbono(por exemplo, um grupo de metileno) foi substituído, porexemplo, por um átomo de oxigênio (por exemplo, fenóximetila, 2-piridilóxi metila, 3-(1-naftilóxi) propila, esimilares).
Cada um dos termos acima (por exemplo, "alquila","heteroalquila", "arila" e "heteroarila") pretende incluirformas tanto substituída como não substituída do radicalindicado. Substituintes preferidos para cada tipo deradical são fornecidos abaixo.
Substituintes para os radicais de alquila eheteroalquila (incluindo aqueles grupos freqüentementemencionados como alquileno, alquenila, heteroalquileno,heteroalqueniIa, alquinila, cicloalquila,heterocicIoalquila, cicloalquenila e heterocicloalquenila)são genericamente mencionados como "substituintes de grupode alquila" e podem ser um ou mais de uma variedade degrupos selecionados de, porém não limitados a: -OR', =0,=NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halogênio, -OC(O)R', -C(O)R',-CO2R', -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(0)NR"R" ' ,-NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"',S(O)R', -S(O)2R', -S(0)2NR'R", -NRSO2R', -CN e -NO2 em umnúmero que varia de zero a (2m'+l), onde m' é o númerototal de átomos de carbono em tal radical. R', R", R"' eR«« se referem, preferivelmente individual eindependentemente a hidrogênio, heteroalquila substituídaou não substituída, arila substituída ou não substituída,por exemplo arila substituída com 1-3 halogênios, alquilasubstituída ou não substituída, grupos de alcóxi outioalcóxi, ou grupos de aril alquila. Quando um composto dainvenção inclui mais de um grupo R, por exemplo cada um dosgrupos R é independentemente selecionado como são cadagrupo R', R" , R"' e R"" quando mais de um desses gruposestá presente. Quando R' e R" são ligados ao mesmo átomo denitrogênio, podem ser combinados com o átomo de nitrogêniopara formar um anel de 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR'R" pretende incluir, porém não é limitado a, 1-pirrolidinila e 4-morfolinila. A partir da discussão acimade substituintes, uma pessoa versada na técnica entenderáque o termo "alquila" pretende incluir grupos que incluemátomos de carbono ligados a grupos diferentes de grupos dehidrogênio, como haloalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) eacila (por exemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 esimilares).
Similar aos substituintes descritos para oradical de alquila, substituintes para os grupos de arila eheteroarila são genericamente mencionados como"substituintes de grupo de arila." Os substituintes sãoselecionados a partir, por exemplo de: halogênio, -OR', =0,=NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halogênio, -OC(O)R', -C(O)R',-CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R" ' ,-NR"C(O) 2R' , -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"' ,S(O)R', -S(O)2R', -S(0)2NR'R", -NRSO2R', -CNe -NO2 , -R', -N3, -CH(Ph)2, flúor (C1-C4) alcóxi, e flúor (Ci-C4) alquila, emum número que varia de zero a o número total de valênciasabertas no sistema de anel aromático; e onde R', R", R"' eR"" são preferivelmente selecionados independentementehidrogênio, heteroalquila substituída ou não substituída,alquila substituída ou não substituída, heteroalquilasubstituída ou não substituída, arila substituída ou nãosubstituída e heteroarila substituída ou não substituída.Quando um composto da invenção inclui mais de um grupo R,por exemplo, cada um dos grupos R é independentementeselecionado como são cada grupo de R', R", R"' e R""quando mais de um desses grupos está presente.
Dois dos substituintes em átomos adjacentes doanel de arila ou heteroarila podem ser opcionalmentesubstituídos com um substituinte da fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, onde T e U são independentemente -NR-, -O-, -CRR'- ou uma ligação única, e q é um número inteiro de 0 a3. Alternativamente, dois dos substituintes em átomosadjacentes do anel de arila ou heteroarila podem seropcionalmente substituídos com um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, onde A e B são independentemente -CRR'-, -O-,-NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, -S(O)2NR'-, ou uma ligaçãoúnica, e r é um número inteiro de 1 a 4. Uma das ligaçõesúnicas do anel novo assim formado pode ser, opcionalmente,substituída com uma ligação dupla. Alternativamente, doisdos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ouheteroarila podem ser opcionalmente substituídos com umsubstituinte da fórmula - (CRR') S-X-(CR"R"') d-, onde s e dsão independentemente números inteiros de 0 a 3, e X é -0-,-NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -S(O)2NR'-. Os substituintesR, R', R" e R'" são preferivelmente independentementeselecionados entre hidrogênio ou alquila (C1-C6)substituído ou não substituído.
"Anel", como utilizado aqui, significa umacicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída, ou heteroarila substituídaou não substituída. Um anel inclui frações de anelfundidas. O número de átomos em um anel é tipicamentedefinido pelo número de membros no anel. Por exemplo, um"anel com 5 a 7 membros" significa que há 5 a 7 átomos noarranjo circundante. O anel incluía opcionalmente umheteroátomo. Desse modo, o termo "anel com 5 a 7 membros"inclui, por exemplo, piridinila e piperidinila. O termo"anel" inclui ainda, um sistema de anel compreendendo maisde um "anel", onde cada "anel" é independentemente definidocomo acima.
Como utilizado aqui, o termo "heteroátomo" incluiátomos diferentes de carbono (C) e hidrogênio (H) . Osexemplos incluem oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S),silício (Si), germânio (Ge), alumínio (Al) e boro (B).
O símbolo "R" é uma abreviatura geral querepresenta um grupo substituinte que é selecionado degrupos de alquila substituída ou não substituída,heteroalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída, heteroarila substituída ounão substituída, cicloalquila substituída ou nãosubstituída e heterocicloalquila substituída ou nãosubstituída.
Por quantidade "eficaz" de uma droga, formulação,permeante se quer dizer uma quantidade suficiente de umagente ativo para fornecer o efeito sistêmico ou localdesejado. Uma quantidade "topicamente eficaz","cosmeticamente eficaz", "farmaceuticamente eficaz" ou"terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade de droganecessária para efetuar o resultado terapêutico desejado.
"Topicamente eficaz" se refere a um material que,quando aplicado à pele, unha, cabelos, pata ou casco produzum resultado farmacológico desejado localmente no local deaplicação ou sistemicamente como resultado de passagemtransdérmica de um ingrediente ativo no material.
"Cosmeticamente eficaz" se refere a um materialque, quando aplicado à pele, unha, cabelos, pata ou casco,produz um resultado cosmético desejado localmente no lugarda aplicação de um ingrediente ativo no material.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"pretende incluir sais dos compostos da invenção que sãopreparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos,dependendo dos substituintes específicos encontrados noscompostos descritos aqui. Quando compostos da presenteinvenção contêm funcionalidades relativamente acídicas,sais de adição de base podem ser obtidos por contato daforma neutra de tais compostos com uma quantidadesuficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerteadequado. Os exemplos de sais de adição de basefarmaceuticamente aceitáveis incluem sal de sódio,potássio, cálcio, amônio orgânico amino ou magnésio ou salsimilar. Quando compostos da presente invenção contêmfuncionalidades relativamente básicas, sais de adição deácido podem ser obtidos pelo contato da forma neutra detais compostos com uma quantidade suficiente do ácidodesejado, quer puro ou em um solvente inerte adequado. Osexemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicoscomo ácidos clorídrico, bromídrico, nítricô, carbônico,monoidrogencarbônico, fosfórico, monoidrogenfosfórico,diidrogenfosfórico, sulfúrico, monoidrogensulfúrico,hídrico, ou fosforoso, e similar, bem como os saisderivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicoscomo acético, propiônico, isobutírico, maléico, malônico,benzóico, succínico, subérico, fumárico, láctico,mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico,cítrico, tartárico, metanossulfônico e similares. Sãotambém incluídos sais de aminoácidos como arginato esimilares, e sais de ácidos orgânicos como ácidosglucurônico ou galactunórico e similares (vide, porexemplo, Berge e outros, "Pharmaceutical salts", Journal ofPharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Certos compostosespecíficos da presente invenção contêm funcionalidadestanto básicas quanto acídicas que permitem que os compostossejam convertidos em sais de adição de base ou ácido.
As formas neutras dos compostos sãopreferivelmente regeneradas pelo contato do sal com umabase ou ácido e isolamento dos compostos de origem no modoconvencional. A forma de origem do composto difere dasvárias formas de sal em certas propriedades físicas, comosolubilidade em solventes polares.
Além de formas de sal, a presente invenção provêcompostos que estão em uma forma de pró-medicamento. Pró-medicamentos dos compostos ou complexos descritos aqui sãosubmetidos prontamente a alterações químicas sob condiçõesfisiológicas para fornecer os compostos da presenteinvenção. Adicionalmente, pró-medicamentos podem serconvertidos em compostos da presente invenção por métodosquímicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo.
Certos compostos da presente invenção podemexistir em formas não solvadas bem como formas solvadas,incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvadassão equivalentes a formas não solvadas e são abrangidas noescopo da presente invenção. Certos compostos da presenteinvenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ouamorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentespara os usos considerados pela presente invenção epretendem estar abrangidos no escopo da presente invenção.
Certos compostos da presente invenção possuemátomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ouligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômerosgeométricos e isômeros individuais são abrangidoscompreendidos no escopo da presente invenção.
Os compostos da presente invenção também podemconter propriedades não naturais de isótopos atômicos em umou mais dos átomos que constituem tais compostos. Porexemplo, os compostos podem ser radiorrotulados comisótopos radioativos como, por exemplo, trítio (3H) , iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C) . Todas as variaçõesisotópicas dos compostos da presente invenção, radioativasou não, pretendem estar abrangidas no escopo da presenteinvenção.
O termo "carreador farmaceuticamente aceitável"ou "veículo farmaceuticamente aceitável" se refere aqualquer formulação ou meio de veículo que provê adistribuição apropriada de uma quantidade eficaz de umagente ativo como definido aqui, não interfere na eficáciada atividade biológica do agente ativo, e que nãosuficiente não tóxico para o hospedeiro ou paciente.Veículos representativos incluem água, óleos, tanto vegetalcomo mineral, bases de creme, bases de loção, bases deungüento e similares. Essas bases incluem agentes desuspensão, espessantes, intensificadores de penetração esimilares. Sua formulação é bem conhecida por aquelesversados na técnica de cosméticos e produtos farmacêuticostópicos. Informações adicionais referentes a veículos podemser encontradas em Remington: The Science and Practice ofPharmacy, 21a edição, Lippincott, Williams & Wilkins (2005)que é incorporado aqui a título de referência.
"Veículo tópico farmaceuticamente aceitável" etermos equivalentes se refere a veículos farmaceuticamenteaceitáveis, como descrito aqui acima, apropriados paraaplicação tópica. Um veículo de creme ou líquido inativocapaz de suspender ou dissolver o(s) agente(s) ativo(s), etendo as propriedades de ser não tóxico e não-inflamatórioquando aplicado à pele, unha, cabelos, pata ou casco é umexemplo de um veículo tópico farmaceuticamente aceitável.Esse termo é especificamente destinado a abranger materiaisde veículo aprovados para uso também em cosméticos tópicos.
O termo "aditivo farmaceuticamente aceitável" serefere a conservantes, antioxidantes, fragrâncias,emulsificantes, corantes e excipientes conhecidos ouutilizados no campo de formulação de droga e que nãointerferem indevidamente na eficácia da atividade biológicado agente ativo, e que é suficientemente não tóxico aohospedeiro ou paciente. Os aditivos para formulaçõestópicas são bem conhecidos na técnica e podem seradicionados à composição tópica, desde que sejamfarmaceuticamente aceitáveis e não prejudiciais às célulasepiteliais ou sua função. Além disso, não devem causardeterioração na estabilidade da composição. Por exemplo,cargas inertes, antiirritantes, taquificantes, excipientes,fragrâncias, opacificadores, antioxidantes, agentesgelificantes, estabilizadores, tensoativo, emolientes,agentes corantes, preservativos, agentes de tamponamento,outros intensificadores de permeação, e outros componentesconvencionais de formulações de distribuição tópica etransdérmica como são conhecidos na técnica.
Os termos "intensificação", "intensificação depenetração" ou "intensificação de permeação" se referem aum aumento na permeabilidade da pele, unha, cabelos, pataou casco a uma droga, de modo a aumentar a taxa na qual adroga permeia através da pele, unha, cabelos, pata oucasco. A permeação intensificada efetuada através do uso detais intensificadores pode ser observada, por exemplo,medindo a taxa de difusão da droga através da pele, unha,cabelos, pata ou casco de animal ou ser humano utilizandoum aparelho de célula de difusão. Uma célula de difusão édescrita por Merritt e outros Diffusion Apparatus for Skinpenetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pág. 161 -162. O termo "intensificador de permeação" ou"intensificador de penetração" quer dizer um agente ou umamistura de agentes que, individualmente ou em combinaçãoatuam para aumentar a permeabilidade da pele, unha, cabelosou casco a uma droga.
O termo "excipientes" é convencionalmenteconhecido como significando portadores, diluentes e/ouveículos utilizados na formulação de composições de drogaeficazes para o uso desejado.
O termo "administração tópica" se refere àaplicação de um agente farmacêutico à superfície externa dapele, da unha, dos cabelos, da pata ou casco, de tal modoque o agente cruza a superfície externa da pele, unha,cabelos, pata ou casco e entra nos tecidos subjacentes. Aadministração tópica inclui aplicação da composição empele, unha, cabelos, pata ou casco, intactos, ou em umaferida rompida, chaga ou aberta de pele, unha, cabelos,pata ou casco. A administração tópica de um agentefarmacêutico pode resultar em uma distribuição limitada doagente na pele e tecidos circundantes ou quando o agente éremovido a partir da área de tratamento pela correntesangüínea, pode resultar em distribuição sistêmica doagente.
0 termo "distribuição transdérmica" se refere àdifusão de um agente através da barreira da pele, unha,cabelos, pata ou casco resultando a partir da administraçãotópica ou outra aplicação de uma composição. 0 stratumcorneum atua como uma barreira e alguns agentesfarmacêuticos são capazes de penetrar na pele intacta. Aocontrário, a epiderme e derme são permeáveis a muitossolutos e absorção de drogas ocorre, portanto, maisfacilmente através da pele, unha, cabelos, pata ou cascoque é esfolada ou de outro modo extraída de stratum corneumpara expor a epiderme. A distribuição transdérmica incluiinjeção ou outra distribuição através de qualquer porção dapele, unha, cabelos, pata ou casco ou membrana mucosa eabsorção ou permeação através da porção restante. Aabsorção através da pele, unha, cabelos, pata ou casco,intactos, pode ser aumentada pela colocação do agente ativoem um veículo farmaceuticamente aceitável apropriado antesda aplicação à pele, unha, cabelos pata ou casco. Aadministração tópica passiva pode consistir na aplicação doagente ativo diretamente no sítio de tratamento emcombinação com emolientes ou intensificadores depenetração. Como utilizado aqui, a distribuiçãotransdérmica pretende incluir distribuição por permeaçãoatravés ou além do tegumento, isto é, pele, unha, cabelos,pata ou casco.
II. Introdução
A presente invenção é dirigida a métodos detratar doenças de relação inflamatória associadas àexpressão de citocina. pró-inflamatória e/ou expressãoantiinflamatória reduzida. Os métodos da presente invençãoenvolvem administração a um ser humano ou um animalnecessitando de tal tratamento de um ou mais compostos dainvenção, quer individualmente ou como parte de umaformulação farmacêutica. Em uma modalidade preferida, ocomposto sendo administrado está em uma quantidadesuficiente para tratar a doença de relação inflamatória porinibir expressão de citocina pró-inflamatória e/ou porestimular citocinas antiinflamatórias, porém inferior asuficiente para inibir substancialmente cinases dependentesde ciclina (CDKs).
III. Compostos de uso na invenção
Em um primeiro aspecto, a invenção provê umcomposto descrito aqui. Em uma modalidade exemplar, ocomposto tem uma estrutura de acordo com a fórmula I.
<formula>formula see original document page 34</formula>em que B é boro. Rla é um membro selecionado deuma carga negativa, um contra-íon de sal, H, ciano, alquilasubstituída ou não substituída, heteroalquila substituídaou não substituída, cicloalquila substituída ou nãosubstituída, heterocicloalquila substituída ou nãosubstituída, arila substituída ou não substituída eheteroarila substituída ou não substituída. M é um membroselecionado entre oxigênio, enxofre e NR2a. R2a é um membroselecionado entre H, alquila substituída, ou nãosubstituída, heteroalquila substituída ou não substituída,cicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída. J é um membro selecionado entre (CR3aR4a) me CR5a. R3a, R4a e R5a são membros independentementeselecionados entre H, ciano, alquila substituída, ou nãosubstituída, heteroalquila substituída ou não substituída,cicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída. O índice nl é um número inteiroselecionado de O a 2. W é um membro selecionado entre C=O(carbonila), CR6aR7a)ml e CR8a. R6a, R7a, e R8a são membrosindependentemente selecionados entre H, ciano, alquilasubstituída, ou não substituída, heteroalquila substituídaou não substituída, cicloalquila substituída ou nãosubstituída, heterocicloalquila substituída ou nãosubstituída, arila substituída ou não substituída eheteroarila substituída ou não substituída. 0 índice ml éum número inteiro selecionado entre 0 e 1. A é um membroselecionado entre CR9a e N. D é um membro selecionado entreCR10a e Ν. E é um membro selecionado entre CRlla e N. G é ummembro selecionado entre CR12a e N. R9a, R10a, Rlla e R12a sãomembros independentemente selecionados entre H, OR*,NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*, -S (O) 2NR*R**, -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(O)NR*R* *, nitro, halogênio, ciano, alquilasubstituída ou não substituída, heteroalquila substituídaou não substituída, cicloalquila substituída ou nãosubstituída, heterocicloalquila substituída ou nãosubstituída, arila substituída ou não substituída eheteroarila substituída ou não substituída. Cada R* e R**são membros independentemente selecionados entre H, nitro,halogênio, ciano, alquila substituída ou não substituída,heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquilasubstituída ou não substituída, heterocicloalquilasubstituída ou não substituída, arila substituída ou nãosubstituída e heteroarila substituída ou não substituída. Acombinação de nitrogênios (A+D+E+G) é um número inteiroselecionado de 0 a 3. Um membro selecionado entre R3a, R4a eR5a e um membro selecionado entre R6a, R7a e R8a, juntamentecom os átomos aos quais eles são ligados, são opcionalmenteunidos para formar um anel de 4 a 7 membros. R3a e R4a,juntamente com os átomos aos quais os mesmos são ligados,são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7membros. R6a e R7a, juntamente com os átomos aos quais sãoligados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4a 7 membros. R9a e R10a, juntamente com os átomos aos quaisos mesmos são ligados, são opcionalmente unidos para formarum anel de 4 a 7 membros. R10a e Rlla, juntamente com osátomos aos quais os mesmos são ligados, são opcionalmenteunidos para formar um anel de 4 a 7 membros. Rlla e R12a,juntamente com os átomos aos quais os mesmos são ligados,são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7membros.
Em uma modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura de acordo com a fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em outra modalidade exemplar, cada R3a e R4a é ummembro independentemente selecionado entre H, ciano, metilasubstituída ou não substituída, etila substituída ou nãosubstituída, trifluormetila, hidróxi metila substituída ounão substituída, hidróxi alquila substituída ou nãosubstituída, benzila substituída ou não substituída, fenilasubstituída ou não substituída, mercaptometila substituídaou não substituída, mercaptoalquila substituída ou nãosubstituída, aminometila substituída ou não substituída,alquilaminometila substituída ou não substituída,dialquilaminometila substituída ou não substituída,arilaminometila substituída ou não substituída, indolilasubstituída ou não substituída e amido substituído ou nãosubstituído. Em outra modalidade, exemplar, cada R3a e R4a éum membro independentemente selecionado entre ciano, metilasubstituída ou não substituída, etila substituída ou nãosubstituída, trifluormetila, hidróxi metila substituída ounão substituída, hidróxi alquila substituída ou nãosubstituída, benzila substituída ou não substituída, fenilasubstituída ou não substituída, mercaptometila substituídaou não substituída, mercaptoalquila substituída ou nãosubstituída, aminometila substituída ou não substituída,alquilaminometila substituída ou não substituída,dialquilaminometila substituída ou não substituída,arilaminometila substituída ou não substituída, indolilasubstituída ou não substituída, amido substituído ou nãosubstituído.
Em outra modalidade exemplar, cada R3a e R4a é ummembro selecionado entre H, metila substituída ou nãosubstituída, etila substituída ou não substituída, propilasubstituída ou não substituída, isopropila substituída ounão substituída, butila substituída ou não substituída, t-butila substituída ou não substituída, fenila substituídaou não substituída e benzila substituída ou nãosubstituída. Em outra modalidade exemplar, R3a e R4a é ummembro selecionado entre metila, etila, propila,isopropila, butila, t-butila, fenila e benzila. Em outramodalidade exemplar, R3a é H e R4a é um membro selecionadoentre metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila,fenila e benzila. Em outra modalidade exemplar, R3a é H eR4a H.
Em outra modalidade, exemplar, cada R9a, R10a, R11ae R12a é um membro independentemente selecionado entre H,OR*, NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*, -S (O) 2NR*R**, -C(O)R*,-C(O)OR*, -C(O)NR*R**, halogênio, ciano, nitro, metóxisubstituído ou não substituído, metila substituída ou nãosubstituída, etóxi substituído ou não substituído, etilasubstituída ou não substituída, trifluormetila, hidróximetila substituída ou não substituída, hidróxi alquilasubstituída ou não substituída, benzila substituída ou nãosubstituída, fenila substituída ou não substituída,fenilóxi substituída ou não substituída, fenil metóxisubstituída ou não substituída, tiofenilóxi substituída ounão substituída, piridinilóxi substituída ou nãosubstituída, pirimidinilóxi substituída ou não substituída,benzilfurano substituído ou não substituído, metiltiosubstituído ou não substituído, mercaptometila substituídaou não substituída, mercaptoalquila substituída ou nãosubstituída, feniltio substituído ou não substituído,tiofeniltio substituído ou não substituído, fenil metiltiosubstituído ou não substituído, piridiniltio substituído ounão substituído, pirimidiniltio substituído ou nãosubstituído, benziltiofuranila substituída ou nãosubstituída, fenil sulfonila substituída ou nãosubstituída, benzilssulfonila substituída ou nãosubstituída, fenil metil sulfonila substituída ou nãosubstituída, tiofenil sulfonila substituída ou nãosubstituída, piridinil sulfonila substituída ou nãosubstituída, pirimidinil sulfonila substituída ou nãosubstituída, sulfonamidila substituída ou não substituída,fenil sulfinila substituída ou não substituída, benzilsulfinila substituída ou não substituída, fenil metilsulfinila substituída ou não substituída, tiofenilsulfinila substituída ou não substituída, piridinilsulfinila substituída ou não substituída, pirimidinilsulfinila substituída ou não substituída, amino substituídoou não substituído, alquilamino substituído ou nãosubstituído, dialquil amino substituído ou não substituído,trifluormetil amino substituído ou não substituído,aminometila substituída ou não substituída,alquilaminometila substituída ou não substituída,dialquilaminometila substituída ou não substituída,arilaminometila substituída ou não substituída, benzilaminosubstituída ou não substituída, fenilamino substituído ounão substituído, tiofenil amino substituído ou nãosubstituído, piridinil amino substituído ou nãosubstituído, pirimidinil amino substituído ou nãosubstituído, alquilamido substituído ou não substituído,arilamido substituído ou não substituído, ureidosubstituído ou não substituído, carbamoíla substituída ounão substituída, e piperizinila substituída ou nãosubstituída. Em uma modalidade exemplar, R9a,R10a, R11a eR12a são membros independentemente selecionados entre flúor,cloro, bromo, nitro, ciano, amino, metila, hidróxi metila,trifluormetila, metóxi, trifluormetóxi, etila, dietilcarbamoíla, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila,pirimidinil, piperizino, piperizinila, piperizinocarbonila,piperizinil carbonila, carboxila, 1-tetrazolila, 1-etóxicarbonil metóxi, carboxi metóxi, tiofenila, 3-(butilcarbonila) fenil metóxi, lH-tetrazol-5-ila, 1-etóxicarbonil metilóxi-, 1-etóxi carbonil metila-, 1-etóxicarbonila-, carboxi metóxi-, tiofen-2-ila, tiofen-2-iltio,tiofen-3-ila, tiofen-3-iltio, 4-fluorfenil tio, butilcarbonil fenil metóxi, butil carbonil fenil metila, butilcarbonil metila, 1-(piperidin-1-il) carbonila) metila, 1-(piperidin-1-il) carbonila)metóxi, 1-(piperidin-2-il)carbonil)metóxi, 1-(piperidin-3-ila)carbonila)metóxi, 1-(4-pirimidin-2-il)piperazin-l-il) carbonila) metóxi, 1-(4-(pirimidin-2-ila) piperazin-l-ila) carbonila) metila, l-(4-(pirimidin-2-ila) piperazin-l-ila) carbonila, 1-4-(pirimidin-2-ila)piperazin-l-ila, 1-(4-(piridin-2-ila)piperazin-l-ila) carbonila), 1-(4-(piridin-2-ila)piperazin-1-ila) carbonil metila, (1-(4-(piridin-2-ila) piperazin-l-ila) carbonila)-metóxi), 1-(4-(piridin-2-ila)piperazina-1-ila, iH-indol-1-ila, morfolino-, morfolinila,morfolinocarbonila, morfolinilcarbonila, fenilureido, fenilcarbamoíla, acetamido, 3 -(feniltio)-ΙΗ-indol-l-ila, 3-(2-cianoetil tio)-ΙΗ-indol-l-ila, benzilamino, 5-metóxi-3-(feniltio)-ΙΗ-indol-l-ila, 5-metóxi-3-(2-cianoetil tio)-IH-indol-l-ila)), 5-cloro-lH-indol-l-ila, 5-cloro-3-(2-cianoetil tio)-ΙΗ-indol-l-ila)), dibenzil amino,benzilamino, 5-cloro-3-(fenil tio)-ΙΗ-indol-l-ila)), 4-(lH-tetrazol-5-ila)fenóxi, 4-(lH-tetrazol-5-ila)fenila, 4-(lH-tetrazol-5-ila) feniltio, 2-cianofenóxi, 3-cianofenóxi, 4-cianofenóxi, 2-cianofenil tio, 3-cianofenil tio, 4-cianofenil tio, 2-clorofenÓxi, 3-clorofenóxi, 4-clorofenóxi, 2 -fluorfenóxi, 3-fluorfenóxi, 4-flúorfenóxi,2-cianobenzilóxi, 3-cianobenzilóxi, 4-cianobenzilóxi, 2-clorobenzilóxi, 3-clorobenzilÓxi, 4-clorobenzilóxi, 2-fluorbenzilóxi, 3-fluorbenzilóxi, 4-fluorbenzilóxi, fenilanão substituída, benzila não substituída. Em uma modalidadeexemplar, R9a é H e R12a é H.
Em uma modalidade exemplar, o composto de acordocom a fórmula (I) ou fórmula (Ia) é um membro selecionadoentre:
<formula>formula see original document page 41</formula>Em uma modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura de acordo com uma das fórmulas I-Io com seleçõessubstituintes para R9a, R10a, Rlla e R12a incluindo todas aspossibilidades contidas no parágrafo 69 exceto por H. Emuma modalidade exemplar o composto tem uma estrutura deacordo com uma das fórmulas Ib-Io com seleçõessubstituintes para R9a, R10a, Rlla e R12a incluindo todas aspossibilidades contidas no parágrafo 70 exceto por H.
Em uma modalidade exemplar, o composto tem umafórmula de acordo com as fórmulas (Ib)-(Ie) onde Rla é ummembro selecionado de H, uma carga negativa e um contra-íonde sal e o grupo R restante (R9a em Ib, R10a em Ic, Rlla emId, e R12a em Ie) é um membro selecionado entre flúor,cloro, bromo, nitro, ciano, amino, metila, hidróxi metila,trifluormetila, metóxi, trifluormetóxi, etila, dietilcarbamoíla, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila,pirimidinil, piperizino, piperizinila, piperizinocarbonila,piperizinil carbonila, carboxila, 1-tetrazolila, l-etóxicarbonil metóxi, carboxi metóxi, tiofenila, 3-(butilcarbonila) fenil metóxi, lH-tetrazol-5-ila, 1-etóxicarbonil metilóxi-, 1-etóxi carbonil metila-, 1-etóxicarbonila-, carbóxi metóxi-, tiofen-2-ila, tiofen-2-iltio,tiofen-3-ila, tiofen-3-iltio, 4-fluorfenil tio, butilcarbonil fenil metóxi, butil carbonil fenil metila, butilcarbonil metila, 1-(piperidin-l-il) carbonila) metila, 1-(piperidin-l-il) carbonila)metóxi, 1-(piperidin-2-il)carbonil)metóxi, 1-(piperidin-3-ila)carbonila)metóxi, 1-(4-pirimidin-2-il)piperazin-l-il) carbonila) metóxi, l-(4-(pirimidin-2-ila) piperazin-l-ila) carbonila) metila, l-(4-(pirimidin-2 -ila) piperazin-l-ila) carbonila, 1-4-(pirimidin-2-ila)piperazin-l-ila, 1-(4-(piridin-2-ila)piperazin-l-ila) carbonila), 1-(4-(piridin-2-ila)piperazin-1-ila) carbonil metila, (1-(4-(piridin-2-ila) piperazin-l-ila) carbonila)-metóxi), 1-(4-(piridin-2-ila)piperazina-1-ila, 1H-indol-1-ila, morfolino-, morfolinila,morfolinocarbonila, morfolinilcarbonila, fenilureido, fenilcarbamoíla, acetamido, 3-(feniltio)-lH-indol-l-ila, 3-(2-cianoetil tio)-ΙΗ-indol-l-ila, benzilamino, 5-metóxi-3-(feniltio)-ΙΗ-indol-l-ila, 5-metóxi-3-(2-cianoetil tio)-IH-indol-l-ila)), 5-cloro-lH-indol-l-ila, 5-cloro-3-(2-cianoetil tio)-ΙΗ-indol-l-ila)) , dibenzil amino,benzilamino, 5-cloro-3-(fenil tio)-1Η-indol-l-ila)) , 4-(lH-tetrazol-5-ila)fenóxi, 4-(lH-tetrazol-5-ila)fenila, 4-(1H-tetrazol-5-ila) feniltio, 2-cianofenóxi, 3-cianofenóxi, 4-cianofenóxi, 2-cianofenil tio, 3-cianofenil tio, 4-cianofenil tio, 2-clorofenóxi, 3-clorofenóxi, 4-clorofenóxi, 2-fluorfenóxi, 3 - flúorfenóxi, 4-fluorfenóxi,2-cianobenzilóxi, 3-cianobenzilóxi, 4-cianobenzilóxi, 2-clorobenzilóxi, 3-clorobenzilóxi, 4-clorobenzilóxi, 2-fluorbenzilóxi, 3-fluorbenzilóxi e 4-fluorbenzilóxi.
Em uma modalidade exemplar, o composto tem umafórmula de acordo com as fórmulas (If)-(Ik) em que Rla é ummembro selecionado de H, uma carga negativa e um contraionde sal e cada um dos dois grupos R restantes (R9ae R10a emIf, R9a e R11a em Ig, R9a e R12a em lh, R10a e Rlla em li, R10a eR12a em Ij, R11a e R12a em Ik) é um membro independentementeselecionado entre flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, amino,metila, hidróxi metila, trifluormetila, metóxi,trifluormetóxi, etila, dietil carbamoila, piridin-2-ila,piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidinil, piperizino,piperizinila, piperizinocarbonila, piperizinil carbonila,carboxila, 1-tetrazolila, 1-etóxi carbonil metóxi, carboximetóxi, tiofenila, 3-(butil carbonila) fenil metóxi, IH-tetrazol-5-ila, 1-etóxi carbonil metilóxi-, 1-etóxicarbonil metila-, 1-etóxi carbonila-, carbóxi metóxi-,tiofen-2-ila, tiofen-2-iltio, tiofen-3-ila, tiofen-3-iltio,4-fluorfenil tio, butil carbonil fenil metóxi, butilcarbonil fenil metila, butil carbonil metila, 1-(piperidin-1-il) carbonila) metila, 1-(piperidin-l-il)carbonila)metóxi, i-(piperidin-2-il)carbonil)metóxi, 1-(piperidin-3 -ila)carbonila)metóxi, 1-(4-pirimidin-2-il)piperazin-l-il) carbonila) metóxi, 1-(4-(pirimidin-2-ila) piperazin-l-ila) carbonila) metila, 1-(4-(pirimidin-2-ila) piperazin-l-ila) carbonila, 1-4-(pirimidin-2-ila)piperazin-l-ila, 1-(4-(piridin-2-ila) piperazin-l-ila)carbonila), 1-(4-(piridin-2-ila)piperazin-l-ila) carbonilmetila, (1-(4-(piridin-2-ila) piperazin-l-ila) carbonila)-metóxi), 1-(4-(piridin-2-ila)piperazina-l-ila, lH-indol-1-ila, morfolino-, morfolinila, morfolinocarbonila,morfolinilcarbonila, fenilureido, fenil carbamoíla,acetamido, 3-(feniltio)-lH-indol-l-ila, 3-(2-cianoetiltio)-ΙΗ-indol-l-ila, benzilamino, 5-metóxi-3-(feniltio)-IH-indol-l-ila, 5-metóxi-3-(2-cianoetil tio)-ΙΗ-indol-l-ila)),5-cloro-lH-indol-l-ila, 5-cloro-3-(2-cianoetil tio)-IH-indol-l-ila)), dibenzil amino, benzilamino, 5-cloro-3-(fenil tio)-ΙΗ-indol-l-ila)), 4-(lH-tetrazol-5-ila)fenóxi,4-(lH-tetrazol-5-ila)fenila, 4-(lH-tetrazol-5-ila)feniltio, 2-cianofenóxi, 3-cianofenóxi, 4-cianofenóxi, 2-cianofenil tio, 3-cianofenil tio, 4-cianofenil tio, 2-clorofenóxi, 3-clorofenóxi, 4-clorofenóxi, 2-fluorfenóxi,3-flúorfenóxi, 4-flúorfenóxi, 2-cianobenzilóxi, 3-cianobenzilóxi, 4-cianobenzilóxi, 2-clorobenzilóxi, 3-clorobenzilóxi, 4-clorobenzilóxi, 2-fluorbenzilóxi, 3-fluorbenz ilóxi, 4 -fluorbenz ilóxi.
Em uma modalidade exemplar, o composto tem umafórmula de acordo com as fórmulas (II)-(Io) em que Rla é ummembro selecionado entre H, uma carga negativa e umcontraíon de sal e cada um dos três grupos R restantes(R9a, R10a, Rlla em (II) , R9a, R10a, R12a em (Im), R9a, Rlla, R12aem (In), R10a, Rlla, R12a em (Io)) é um membroindependentemente selecionado entre flúor, cloro, bromo,nitro, ciano, amino, metila, hidróxi metila,trifluormetila, metóxi, trifluormetóxi, etila, dietilcarbamoíla, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila,pirimidinil, piperizino, piperizinila, piperizinocarbonila,piperizinil carbonila, carboxila, 1-tetrazolila, 1-etóxicarbonil metóxi, carboxi metóxi, tiofenila, 3-(butilcarbonila) fenil metóxi, lH-tetrazol-5-ila, 1-etóxicarbonil metilóxi-, 1-etóxi carbonil metila-, 1-etóxicarbonila-, carbóxi metóxi-, tiofen-2-ila, tiofen-2-iltio,tiofen-3-ila, tiofen-3-iltio, 4-fluorfenil tio, butilcarbonil fenil metóxi, butil carbonil fenil metila, butilcarbonil metila, 1-(piperidin-l-il) carbonila) metila, 1-(piperidin-l-il) carbonila)metóxi, 1-(piperidin-2-il)carbonil)metóxi, 1-(piperidin-3-ila)carbonila)metóxi, 1-(4-pirimidin-2-il)piperazin-l-il) carbonila) metóxi, l-(4-(pirimidin-2-ila) piperazin-l-ila) carbonila) metila, 1-(4-(pirimidin-2 -ila) piperazin-l-ila) carbonila, 1-4-(pirimidin-2-ila)piperazin-l-ila, 1-(4-(piridin-2-ila)piperazin-l-ila) carbonila), 1-(4-(piridin-2-ila)piperazin-1-ila) carbonil metila, (1-(4-(piridin-2-ila) piperazin-l-ila) carbonila)-metóxi), 1-(4-(piridin-2-ila)piperazina-1-ila, iH-indol-1-ila, morfolino-, morfolinila,morfolinocarbonila, morfolinilcarbonila, fenilureido, fenilcarbamoíla, acetamido, 3-(feniltio)-ΙΗ-indol-l-ila, 3-(2-cianoetil tio)-ΙΗ-indol-l-ila, benzilamino, 5-metóxi-3-(feniltio)-ΙΗ-indol-l-ila, 5-metóxi-3-(2-cianoetil tio)-IH-indol-l-ila)), 5-cloro-lH-indol-l-ila, 5-cloro-3-(2-cianoetil tio)-ΙΗ-indol-l-ila)), dibenzil amino,benzilamino, 5-cloro-3-(fenil tio)-ΙΗ-indol-l-ila)), 4-(lH-tetrazol-5-ila)fenóxi, 4-(lH-tetrazol-5-ila)fenila, 4-(lH-tetrazol-5-ila) feniltio, 2-cianofenóxi, 3-cianofenóxi, 4-cianofenóxi, 2-cianofenil tio, 3-cianofenil tio, 4-cianofenil tio, 2-clorofenóxi, 3-clorofenóxi, 4-clorofenóxi, 2-fIuorfenóxi, 3-flúorfenóxi, 4-fluorfenóxi,2-cianobenzilóxi, 3-cianobenzilóxi, 4-cianobenzilóxi, 2-clorobenzilóxi, 3-clorobenzilóxi, 4-clorobenzilóxi, 2-fluorbenzilóxi, 3-fluorbenzilóxi e 4-fluorbenzilóxi.Em uma modalidade exemplar, o composto dainvenção tem uma estrutura que é um membro selecionado apartir de:
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que q é um número entre 0 e 1. R8 é halogênio.Rb, Rc, Rd e Re são membros independentementeselecionados de um membro selecionado a partir de H,alquila substituída, ou não substituída, heteroalquilasubstituída ou não substituída, cicloalquila substituída ounão substituída, heterocicloalquila substituída ou nãosubstituída, arila substituída ou não substituída, eheteroarila substituída ou não substituída. Em umamodalidade exemplar, há uma condição de que o composto nãoé um membro selecionado a partir de
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em uma modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura que é um membro selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 47</formula>Em uma modalidade exemplar, Ra, Rd e Re sãoindividualmente membros independentemente selecionados apartir de:
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em uma modalidade exemplar, Rb e Rc são membrosindependentemente selecionados a partir de H, metila,
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em outra modalidade exemplar, Rb é H e Rc é ummembro selecionado a partir de H, metila,
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em outra modalidade exemplar, Rb e Rc são, juntamentecom o nitrogênio ao qual são ligados, opcionalmente unidospara formar um elemento selecionado a partir de
<formula>formula see original document page 48</formula>Em uma modalidade exemplar, Ra é um membroselecionado a partir de
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em uma modalidade exemplar, Rd é um membroselecionado a partir de
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em uma modalidade exemplar, Re é um membro
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em uma modalidade exemplar, o composto é ummembro selecionado a partir de
<formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula>
Em uma modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura que é descrita na figura 2. Em uma modalidadeexemplar, o composto tem uma estrutura que é descrita nafigura 3.
Em uma modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura de acordo com um membro selecionado a partir dasfórmulas I (b), I(c), I (d) e I(e) onde o grupo R restante(R9a para I (b), R10a para I(c), Rlla para I (d) e R12a paraI(e)) é carboximetóxi.
Em uma modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura que é um membro selecionado a partir das fórmulas(If)- (Ik), onde R9a ou R10a para a fórmula (If), R9a ou Rllapara a fórmula (Ig), R9a ou R12a para a fórmula (h), R10a ouRlla para a fórmula (li), R10a ou R12a para a fórmula (Ij),Rlla ou R12a para a fórmula (Ik) é halogênio, e o outrosubstituinte no emparelhamento (ex. se R9a for F na fórmula(If), então R10a é selecionado a partir da seguinte listagemde substituinte), é um membro selecionado a partir de NH,N(CH3)H, e N(CH3)2.
Em outra modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura que é um membro selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em que R* e R** são membros selecionados a partirde: H, alquila substituída ou não substituída,heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquilasubstituída ou não substituída, heterocicloalquilasubstituída ou não substituída, arila substituída ou nãosubstituída e heteroarila substituída ou não substituída.
Em uma modalidade exemplar, o composto é um membroselecionado a partir de
<formula>formula see original document page 52</formula>onde R1a é um membro selecionado a partir de umacarga negativa, H e um contraxon de sal.
Em outra modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura que é um membro selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 53</formula>
(Iak) , onde q é 1 e Rb é um membro selecionado a partir deflúor, cloro e bromo.
Em outra modalidade exemplar, os compostos emodalidades descritos acima nas fórmulas (I)-(Io) podemformar um hidrato com água, um solvato com um álcool (porexemplo, metanol, etanol, propanol); um aduto com umcomposto de amino (por exemplo, amÔnia, metil amina, etilamina); um aduto com um ácido (por exemplo, ácido fórmico,ácido acético); completos com etanol amina, quinolina,aminoácidos e similares.
Em outra modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura de acordo com a fórmula (Ip):Em que Rx2 é um membro selecionado a partir dealquila Ci-C5 substituída ou não substituída ouheteroalquila Ci-C5 substituída ou não substituída. Ry2 e Rz2são membros independentemente selecionados entre H, alquilasubstituída, ou não substituída, heteroalquila substituídaou não substituída, cicloalquila substituída ou nãosubstituída, heterocicloalquila substituída ou nãosubstituída, arila substituída ou não substituída, eheteroarila substituída ou não substituída.
Em outra modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura de acordo com a fórmula (Iq):
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em que B é boro. Rx2 é um membro selecionado apartir de alquila C1-C5 substituída ou não substituída eheteroalquila C1-C5 substituída ou não substituída. Ry2 e Rz2são membros independentemente selecionados a partir de H,alquila substituída, ou não substituída, heteroalquilasubstituída ou não substituída, cicloalquila substituída ounão substituída, heterocicloalquila substituída ou nãosubstituída, arila substituída ou não substituída, eheteroarila substituída ou não substituída. Em outramodalidade exemplar, pelo menos um membro selecionado apartir de R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a e Rl2a éum membro selecionado a partir de nitro, ciano e halogênio.
Em outra modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura que é um membro selecionado a partir dasseguintes fórmulas:
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em outra modalidade, o composto tem uma fórmulade acordo com as fórmulas (Ib)-(Ie) em que pelo menos ummembro selecionado a partir de R3a,R4a, R5a, R6a,R7a, R8a,R9a, R10a, R11a e R12a é um membro selecionado a partir denitro, ciano, flúor, cloro, bromo e cianofenóxi. Em outramodalidade exemplar, o composto é um membro selecionado apartir de
<formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula>
Em outra modalidade exemplar, o composto é ummembro selecionado a partir de
<formula>formula see original document page 56</formula>
Em outra modalidade exemplar, a invenção provêespécie poli- ou multi-valente dos compostos da invenção.
Em uma modalidade exemplar, a invenção provê um dímero doscompostos descritos aqui. Em uma modalidade exemplar, ainvenção provê um dímero dos compostos descritos aqui. Emuma modalidade exemplar, a invenção provê um dímero de umcomposto que é um membro selecionado a partir de Cl-ClOO.Em uma modalidade exemplar o dímero é um membro selecionadoa partir de:
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em uma modalidade exemplar, a invenção provê umanidrido dos compostos descritos aqui. Em uma modalidadeexemplar, a invenção provê um anidrido dos compostosdescritos aqui. Em uma modalidade exemplar, a invençãoprovê um anidrido de um composto que é um membroselecionado a partir de Cl-ClOO. Em uma modalidade exemplaro anidrido é um membro selecionado a partir de
Em uma modalidade exemplar, a invenção provê umtrímero dos compostos descritos aqui. Em uma modalidadeexemplar, a invenção provê um trímero dos compostosdescritos aqui. Em uma modalidade exemplar, a invençãoprovê um trímero de um composto que é um membro selecionadoa partir de Cl-ClOO. Em uma modalidade exemplar o trímero éum membro selecionado a partir deEm outra modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura que é um membro selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em outra modalidade exemplar, o composto é
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em outra modalidade exemplar, o composto é ummembro selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em outra modalidade exemplar, o composto é ummembro selecionado a partir de
<formula>formula see original document page 58</formula>Em outra modalidade exemplar, Rla é H. Em outramodalidade exemplar, R10a e Rlla são H. Em outra modalidadeexemplar, um membro selecionado a partir de R10a e Rlla é H eo outro membro selecionado a partir de R10a e Rlla é ummembro selecionado a partir de halogênio, metila, ciano,metóxi, hidróxi metila e p-cianofenilóxi. Em outramodalidade exemplar, R10a e Rlla são membrosindependentemente selecionados a partir de flúor, cloro,metila, ciano, metóxi, hidróxi metila, e p-cianofenila.
Os compostos adicionais que são úteis nos métodosda invenção são revelados no pedido de patente prov. US60/654.060; depositado em 16 de fevereiro de 2005 (númerodo dossiê do procurador 064507-5014PR); pedido de patentedos Estados Unidos número 11/357.687, depositado em 16 defevereiro de 2006 (número do dossiê do procurador 064507-5014US); pedido de patente dos Estados Unidos número11/505.591, depositado em 16 de agosto de 2006 (número dodossiê do procurador 064507-5014US01), que são, pelopresente, incorporados a título de referência, na íntegra,para todas as finalidades. Os métodos de produzir oscompostos da invenção são também descritos nesses pedidosde patente.
IIIa. Composições de matéria
A invenção também provê composições novas dematéria. Em uma modalidade exemplar, a composição dematéria é descrita aqui. Em outra modalidade exemplar, acomposição de matéria tem uma estrutura de acordo com afórmula II:
Em que B é boro. R20, R21 e R22 são membrosselecionados independentemente de uma carga negativa, umcontra-íon de sal, H, ciano, alquila substituída ou nãosubstituída, heteroalquila substituída ou não substituída,cicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída. A é um membro selecionado entre CR9a e N.D é um membro selecionado entre CR10a e Ν. E é um membroselecionado entre CRlla e N. G é um membro selecionado entreCR12a e N. R9a, R10a, Rlla e R12a são membros independentementeselecionados entre H, OR*, NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*,-S (O) 2NR*R**, -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(0)NR*R**, nitro,halogênio, ciano, alquila substituída ou não substituída,heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquilasubstituída ou não substituída, heterocicloalquilasubstituída ou não substituída, arila substituída ou nãosubstituída e heteroarila substituída ou não substituída.
Cada R* e R** são membros independentemente selecionadosentre H, nitro, halogênio, ciano, alquila substituída ounão substituída, heteroalquila substituída ou nãosubstituída, cicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída. A combinação de nitrogênios (A+D+E+G) éum número inteiro selecionado de 0 a 3. R9a e R10a,juntamente com os átomos aos quais os mesmos são ligados,são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7membros. R10a e Rlla, juntamente com os átomos aos quais osmesmos são ligados, são opcionalmente unidos para formar umanel de 4 a 7 membros. Rlla e R12a, juntamente com os átomosaos quais os mesmos são ligados, são opcionalmente unidospara formar um anel com 4 a 7 membros.
Em outra modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura de acordo com a fórmula (IIa):
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em outra modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura de acordo com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 61</formula>
onde R10z é um membro selecionado a partir decianofenóxi substituído ou não substituído e cianofeniltiosubstituído OU não substituído e R22 é um membroselecionado a partir de H, metila substituída ou nãosubstituída, etila substituída ou não substituída e propilasubstituída ou não substituída. Em uma modalidade exemplar,R10z é um membro selecionado a partir de para-cianof enóxi eparacianofeniltio. Em uma modalidade exemplar, R20 e R21 sãomembros independentemente selecionados a partir decarga negativa, um contraíon de sal e H.
Em outra modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura que é um membro selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 62</formula>
onde R22 é um membro selecionado a partir de H,metila substituída ou não substituída, etila substituída ounão substituída e propila substituída ou não substituída.
Em uma modalidade exemplar, R20 e R21 são membrosindependentemente selecionados de uma carga negativa, umcontraíon de sal e H.
Em outra modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura que é um membro selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 62</formula><formula>formula see original document page 63</formula>Em uma modalidade exemplar, R22 é H. Em umamodalidade exemplar, R22 é metila substituída ou nãosubstituída. Em uma modalidade exemplar, R22 é metila. Emuma modalidade exemplar, R20 e R21 são membrosindependentemente selecionados a partir de uma carganegativa, um contraíon de sal e H.
Em outra modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura aue é um membro selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 64</formula><formula>formula see original document page 65</formula><formula>formula see original document page 66</formula>
R22 e H. Em umamodalidade exemplar, R22 é metila substituída ou não
Em outra modalidade exemplar, o composto é ummembro selecionado a partir de:
Os compostos descritos aqui podem sersintetizados por uma via similar àquela utilizada nasíntese de oxaborois (2) descritos aqui. Entretanto, asíntese dos precursores de fenil brometo e ácido fenilborônico é simplificada pela ausência de um grupo orto-hidróxi metil protegido presente em (1) . Portanto, emmuitos casos, uma faixa similar de ácidos borônicos orto-,meta- e para-substituídos (4) pode ser sintetizado.
<formula>formula see original document page 62</formula>Os exemplos da produção desses ácidos borônicossão fornecidos na seção Exemplos. Adicionalmente, derivadosde fenil tio podem ser sintetizados utilizando osprotocolos de derivado de fenilóxi e substituindo oreagente fenólico com seu análogo tiofenólico. Por exemplo,4-(4-cianofenil tio) ácido fenilborônico pode sersintetizado utilizando o protocolo para 4-(4-cianofenóxi)ácido fenilborônico descrito aqui e substituindo 4-bromotiofenol por 4-bromofenol.
Em outra modalidade exemplar, a composição dematéria descrita aqui pode ser utilizada em um método dainvenção descrito aqui. Em outra modalidade exemplar, ainvenção provê um método de tratar ou prevenir uma doençade relação inflamatória em um ser humano ou um animal, ométodo compreendendo administrar ao ser humano ou ao animaluma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostodescrito aqui na seção IIIa. Em outra modalidade exemplar,o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula II ouFórmula lia. Em outra modalidade exemplar, o composto temuma estrutura que é um membro selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 67</formula>
Em outra modalidade exemplar, o método compreendeadministrar o composto como parte de uma formulaçãofarmacêutica, a formulação compreendendo ainda umexcipiente farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidadeexemplar, o composto descrito na seção IIIa está em umaquantidade suficiente para tratar a doença de relaçãoinflamatória por inibir expressão de citocina pró-inflamatória ou por estimular expressão de citocinaantiinflamatória, porém a quantidade é inferior asuficiente para inibir substancialmente cinases dependentesde ciclina. Em outra modalidade exemplar, a doença é ummembro selecionado entre artrite, artrite reumatóide, umadoença inflamatória de intestino, psoríase, esclerosemúltipla, um distúrbio neurodegenerativo, insuficiênciacardíaca congestiva, derrame, estenose de válvula aórtica,insuficiência renal, lúpus, pancreatite, alergia, fibrose,anemia, aterosclerose, uma doença metabólica, uma doençaóssea, uma doença cardiovascular, uma complicaçãorelacionada â quimioterapia/radiação, diabetes do tipo I,diabetes do tipo II, uma doença do fígado, um distúrbiogastrointestinal, uma doença oftalmológica, conjuntivitealérgica, retinopatia diabética, síndrome de Sjogren,uveíte, um distúrbio pulmonar, uma doença renal, dermatite,caquexia relacionada a HIV, malária cerebral, espondiliteancilosante, lepra, anemia e fibromialgia. Em outramodalidade, a doença é ceratose actínica. Em outramodalidade exemplar, a doença é dermatite atópica. Em outramodalidade exemplar, o composto tem uma estrutura que é ummembro selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 68</formula>
Em outra modalidade exemplar, o distúrbioneurodegenerativo é um membro selecionado a partir dedoença de Alzheimer e doença de Parkinson, a doençainflamatória de intestino é um membro selecionado a partirde doença de Crohn ou colite ulcerativa; a complicaçãogastrointestinal é diarréia; a doença de fígado é um membroselecionado a partir de uma hepatite autoimune, hepatite C,cirrose biliar primária, colangite esclerante primária einsuficiência fulminante do fígado; o distúrbiogastrointestinal é um membro selecionado entre doençacelíaca e colite não específica; o distúrbio pulmonar é ummembro selecionado entre rinite alérgica, asma, doençapulmonar obstrutiva crônica, inflamação granulomatosacrônica, fibrose cística, e sarcoidose; a doençacardiovascular é um membro selecionado a partir de doençacardíaca aterosclerótica, insuficiência cardíaca congestivae restenose; e a doença renal é um membro selecionado entreglomerulnefrite e vasculite. Em outra modalidade exemplar,o composto é administrado em uma concentração suficientepara inibir uma citocina que é um membro selecionado entreIL-Ια, β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, Il-18, IL-23, TNF-a, LT, LIF, Oncostatina e IFNcla, β,γ. Emoutra modalidade exemplar, o composto é administrado em umaconcentração suficiente para estimular expressão de umacitocina que é um membro selecionado entre IL-4, IL-10, IL-11, w-13 e TGF-β. Em outra modalidade exemplar, a invençãoprovê um método de tratar uma doença de relaçãoinflamatória associada a níveis de expressão de citocina,que compreende administrar a um ser humano ou um animalnecessitando de tal tratamento de um composto descrito naseção IIIa. Em uma modalidade exemplar, o composto está emuma quantidade suficiente para tratar a doença de relaçãoinflamatória pela inibição de expressão de citocina pró-inflamatória ou por estimulação de expressão de citocinaantiinflamatória, porém a quantidade é inferior asuficiente para inibir substancialmente cinases dependentesde ciclina. Em uma modalidade exemplar, o animal é um serhumano. Em outra modalidade exemplar, o composto tem umaestrutura que é um membro selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 70</formula>
Em outra modalidade exemplar, a invenção provê ummétodo para inibir a produção de uma proteína de citocinainflamatória por células capazes de produzir a proteína decitocina inflamatória, o método compreendendo: combinar ascélulas com uma quantidade terapêutica de um composto daseção IIIa, em que a produção da citocina inflamatóriapelas células é inibida. Em outra modalidade exemplar, aquantidade terapêutica é suficiente para inibir a produçãoda proteína de citocina inflamatória entre aproximadamente50% e aproximadamente 99%. Em outra modalidade exemplar, ainvenção provê um método para inibir uma respostainflamatória em um ser humano ou um animal, o métodocompreendendo: contatar o ser humano ou animal com umaquantidade terapêutica de um composto na seção IIIa, em quea resposta inflamatória é inibida. Em outra modalidadeexemplar, o composto tem uma estrutura que é um membroselecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 70</formula>
iv. indicações terapêuticas dos compostos da invençãoDeve ser entendido que os presentes métodosincluem, porém não são limitados a, tratar uma doença derelação inflamatória com um composto da invenção.
Em outro aspecto, a invenção provê métodos deprevenir ou tratar doenças mediadas por citocinas quecompreendem administrar a um sujeito necessitando de taltratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da invenção. Em uma modalidade exemplar, ocomposto é um membro selecionado a partir de Cl-ClOO. Emuma modalidade exemplar, o composto é 5-(4-cianofenóxi)-1,3-diidro-1-hidróxi-2,1-benzoxaborol. Tais doençasmediadas por citocina incluem periodontite, doença de olhoseco, artrite reumatóide, osteoartrite, doença de Crohn,colite ulcerativa, artrite psoriática, artrite traumática,artrite de rubéola, doença inflamatória de intestino,esclerose múltipla, psoríase, doença de enxerto versushospedeiro, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de choquetóxico, síndrome de intestino irritável, degeneração demúsculo, refeições de aloenxerto, pancreatite, insulinite,glomerulonefrite, nefropatia diabética, fibrose renal,doença de Behcet, espondilite, endometriose, condiçõesinflamatórias não articulares, como condições de síndromede disco intervertebral. Bursite, tendinite, tenosinoviteou síndrome fibromiálgica e dor aguda ou crônica, incluindoporém não limitado à dor neurológica, neuropatias,polineuropatias, polineuropatias relacionadas a diabetes,trauma, enxaqueca, cefaléia em cacho e tensão, doença deHorton, úlceras varicosas, neuralgias, dor musculo-esqueletal, dor do membro fantasma, dor nas costas, dorvertebral, dor pós-cirurgia, ciática induzida por discointervertebral herniado, dor relacionada a câncer, dorvascular, dor visceral, dor de parto ou relacionada a HIV.Outras doenças mediadas por citocina são alergia, umadoença metabólica, uma complicação relacionada aquimioterapia/radiação; diabetes tipo I; diabetes tipo II;uma doença de fígado; um distúrbio gastrointestinal; umadoença oftalmológica; conjuntivite alérgica; retinopatiadiabética; síndrome de Sjogren; uveíte; um distúrbiopulmonar; uma doença renal; dermatite; caquexia relacionadaa VIV; malária cerebral; espondilite ancilosante; lepra;anemia; fibromialgia, insuficiência renal, derrame,insuficiência cardíaca crônica, endotoxemia, lesão porreperfusão, reperfusão de isquemia, isquemia miocardial,restenose, trombose, angiogênese, Doença Cardíacacoronária, Doença de artérias coronárias, síndromecoronária aguda, arterite Takayasu, insuficiência cardíacacomo insuficiência do coração, estenose de válvula aórtica,cardiomiopatia, miocardite, vasculite, restenose vascular,desvio de doença valvular ou artéria coronária;hipercolesteremia, doenças ou condições relacionadas àcoagulação do sangue ou fibrinolise, como por exemplo,trombose venosa aguda, embolia pulmonar, trombose durantegravidez, necrose de pele hemorrágica, coagulaçãointravascular disseminada aguda ou crônica (DIC), formaçãode coágulo a partir de cirurgia, longo tempo em cama oulongos períodos de !mobilização, trombose venosa,menigococemia fulminante, derrames trombóticos agudos,oclusão coronária aguda, oclusão arterial periférica aguda,embolia pulmonar maciça, trombose de veia auxiliar,trombose de veia iliofemoral maciça, cânula arterial ouvenosa com oclusão, cardiomiopatia, doença venooclusiva dofígado, hipotensão, débito cardíaco diminuído, leucopeniaou trombocitopenia; ou aterosclerose. Ainda outros são:conjuntivite alérgica, uveíte, glaucoma, neurite óptica,isquemia retinal, retinopatia diabética, dano ópticoinduzido a laser, ou vitreorretinopatia proliferativainduzida por trauma ou cirurgia. Doenças mediadas porcitocina incluem ainda rinite alérgica, asma, síndromes deangústia respiratória de adulto, inflamação pulmonarcrônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema,bronquite, hipersecreção de muco, silicose, infecção SARS einflamação de trato respiratório. São também incluídospsoríase, eczema, dermatite atópica, dermatite de contatoou acne. Ainda outras doenças mediadas por citocina sãosíndrome Guillain-Barre, doença de Parkinson, doença deHuntington, doença de Alzheimer, esclerose lateralamiotrófica, esclerose múltipla e outros doençasdemielinantes, meningite viral e bacteriana, trauma do CNS,lesão do cordão espinhal, ataques, convulsões, atrofiaolivopontocerebelar, complexo de demência de AIDS,síndromes MERRF e MELAS, doença de Leber, encefalopatia deWemicke, síndrome Rett, homocisteinuria, hiperprolinemia,hiperomocisteinemia, hiperglicenemia não cetótica,aminoaciduria hidroxibutírico, deficiência de oxidase desulfito, doença de sistemas combinados, encefalopatia dechumbo, síndrome de Tourett, encefalopatia hepática,adicção à droga, tolerância à droga, dependência de droga,depressão, ansiedade e esquizofrenia, aneurisma, ouepilepsia. Em outro aspecto da invenção, as doençasmediadas por citocina incluem doenças de ressorção óssea,osteopetrose, osteoporose ou osteoartrite. São tambémincluídos diabetes, caquexia sistêmica, caquexia secundáriaà infecção ou malignidade, caquexia secundária à síndromede deficiência imune adquirida (AIDS), obesidade, anorexiaou bulimia nervosa. Adicionalmente, a doença mediada porcitocina pode ser sépsis, HIV, HCV, malária, artriteinfecciosa, leishmaniase, doença de Lyme, câncer,incluindo, porém não limitado a câncer de mama, câncer decólon, câncer de pulmão, câncer de próstata, mielomamúltiplo, leucemia mielogenosa aguda, síndromemielodisplásica, Iinfoma não de Hodgkins, ou Iinfomafolicular, doença de Castleman ou resistência a droga.
Em outro aspecto, a invenção provê métodos detratar doenças mediadas por neutrófilos que compreendemadministrar a um sujeito necessitando de tal tratamento deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, em que a doença mediada por neutrófilo é asmabronquial, rinite, gripe, derrame, infarto de miocárdio,lesão térmica, síndrome de angústia respiratória de adulto(ARDS), lesão de múltiplos órgãos secundária a trauma,glomerulonefrite aguda, dermatoses com componentesinflamatórios agudos, meningite purulenta aguda,hemodiálise, leucoferese, síndromes associadas à transfusãode granulócito, ou enterocolite necrotizante.
Preferivelmente, o distúrbio neurodegenerativo éselecionado a partir do grupo que consiste em: doença deAlzheimer e doença de Parkinson; a doença inflamatória deintestino é selecionada do grupo que consiste em: doença deCrohn ou colite ulcerativa; a complicação gastrointestinalé diarréia; a doença de fígado é selecionada a partir dogrupo que consiste em uma hepatite autoimune, hepatite C,cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária ouinsuficiência fulminante do fígado; o distúrbiogastrointestinal é selecionado do grupo que consiste em:doença celíaca e colite não específica; a doença óssea éosteoporose; o distúrbio pulmonar é selecionado a partir dogrupo que consiste em: rinite alérgica, asma, doençapulmonar obstrutiva crônica, inflamação granulomatosacrônica, fibrose cística, e sarcoidose; a doençacardiovascular é selecionada a partir do grupo que consisteem: doença cardíaca aterosclerótica, insuficiência cardíacacongestiva e restenose; e a doença renal é selecionada apartir do grupo que consiste em: glomerulonefrite e vasculite.
Em uma modalidade preferida a doença é doençainflamatória de intestino (IBD), especificamente incluindodoença de Crohn e colite ulcerativa. Em outra modalidadepreferida a doença sendo tratada é artrite, artritereumatóide, psoríase, doença de Alzheimer, ou doença deParkinson. Ainda em outra modalidade preferida a doença édoença relacionada a pós-radioterapia ou aterosclerose.Ainda em outra modalidade preferida a doença é dermatiteatópica. Ainda em outra modalidade preferida a doença éceratose actínica.
Preferivelmente o composto é uma quantidade parainibir expressão de citocina pró-inflamatória e/ou paraestimular expressão de citocina antiinflamatória. Em umamodalidade exemplar, o composto é um membro selecionado apartir de Cl-C100. Em uma modalidade exemplar, o composto é5-(4-cianofenóxi)-1,3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol. Emuma modalidade, o composto é preferivelmente uma quantidadepara inibir pelo menos 30 a 100% de expressão de uma oumais das citocinas pró-inflamatórias selecionadas a partirdo grupo que consiste em: IL-Ια, β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7,IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF- a, LT, LIF,Oncostatina e IFNcla, β, γ. Em uma modalidade exemplar, ocomposto está em uma quantidade para inibir pelo menos 4 0 a100% de expressão de uma ou mais das citocinas pró-inf lamatórias. Em uma modalidade exemplar, o composto estáem uma quantidade para inibir pelo menos 50 a 100% deexpressão de uma ou mais das citocinas pró-inflamatórias.
Em uma modalidade exemplar, o composto é uma quantidadepara inibir pelo menos 60 a 100%. Em uma modalidadeexemplar, o composto é uma quantidade para inibir pelomenos 70 a 100%. Em uma modalidade exemplar, o composto éuma quantidade para inibir pelo menos 30 a 70% de expressãode uma ou mais das citocinas pró-inf lamatórias. Em umamodalidade exemplar, o composto está em uma quantidade parainibir pelo menos 40 a 90% de expressão de uma ou mais dascitocinas pró-inflamatórias. Em uma modalidade exemplar, ocomposto está em uma quantidade para inibir pelo menos 45 a80% de expressão de uma ou mais das citocinas pró-inf lamatórias. Em uma modalidade exemplar, o composto estáem uma quantidade para inibir pelo menos 55 a 75% deexpressão de uma ou mais das citocinas pró-inflamatórias.
Em uma modalidade exemplar, o composto está em umaquantidade para inibir pelo menos 75 a 98% de expressão deuma ou mais das citocinas pró-inf lamatórias. Em umamodalidade exemplar, o composto está em uma quantidade parainibir entre aproximadamente 50% e aproximadamente 99% deexpressão de uma ou mais das citocinas pró-inflamatórias.Etn outra modalidade, o composto está preferivelmente em umaquantidade para estimular a expressão de citocinaantiinflamatória. Nessa modalidade, o composto estápreferivelmente em uma quantidade para aumentar a citocinaantiinflamatória selecionada a partir do grupo que consisteem citocina IL-4, IL-IOf IL-11, W-13 ou TGF-β em pelo menos25%, mais pref erivelmente pelo menos 50% e maispreferivelmente pelo menos 75%.
A presente invenção provê um método de utilizaruma classe de moléculas pequenas contendo boro para otratamento de várias doenças de relação inflamatória emseres humanos ou animais. Em uma modalidade exemplar, amolécula pequena é um composto descrito aqui. Em umamodalidade exemplar, o composto é um membro selecionado apartir de C1-C100. Em uma modalidade exemplar, o composto é5-(4-cianofenóxi)-1,3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol.Essas doenças de relação inflamatória incluem, porém nãosão limitadas a doenças inflamatórias de intestino (IBD),psoríase, artrite reumatóide (RA), esclerose múltipla (MS),distúrbios neurodegenerativos, doença cardiovascular (CVD)e aterosclerose, e doença metabólica (a síndrome metabólicae diabetes) bem como inflamação relacionada à infecção.
A invenção também provê um método de tratar umadoença de relação inflamatória associada a niveis deexpressão de citocina, que compreende administrar a um serhumano ou a um animal necessitando de tal tratamento, ocomposto da invenção.
A invenção também provê um método em que o animalsendo tratado é um membro selecionado entre um ser humano,um cavalo, uma vaca e um porco. Em uma modalidade exemplar,o animal é um ser humano.
Em uma modalidade exemplar, a invenção provê ummétodo de inibir uma citocina que é um membro selecionado apartir de IL-Ιβ, IL-4, TNF-a e IFNy. Nesse método, acitocina é contatada com um composto da invenção. Em umamodalidade exemplar, o composto é um membro selecionado apartir de C1-C100. Em uma modalidade exemplar, o composto é5-(4-cianofenóxi)1,3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol.Necrose de tumor fator-α (TNF-a) e interleucina-1- (IL-I)são citocinas pró-inflamatórias que mediam respostasinflamatórias associadas a agentes infecciosos e outrosstresses celulares. Acredita-se que a produção em excessode citocinas como IL-I e TNFa seja a base do avanço demuitas doenças inflamatórias incluindo artrite reumatóide(RA), doença de Crohn, doença inflamatória de intestino,esclerose múltipla, choque de endotoxina, osteoporose,doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca congestiva, epsoríase entre outros (Dinarello, C. A. e outros, Kev.Infect. Diseases 1984, 6:51; Salituro et al, Curr. Med.Chem. 1999, 6:807-823; Henry et al, Drugs Fut. 1999,24:1345-1354). Uma abordagem terapêutica aceita paraintervenção de drogas em potencial nessas condições é aredução de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α (tambémmencionado como TNFa) e interleucina-ΐβ (IL-Ib).
Doença inflamatória de intestino (IBD): IBDcompreende doença de Crohn (CD) e colite ulcerativa (UC),que são duas doenças de relação inflamatória, crônicas,sobrepostas do trato gastrointestinal causadas pordesregulação do sistema imune (Rutgeerts, P., AlimentPharmacol Therf 17: 185-192(2003)). Pacientes com IBD têmfunção de barreira epitelial intestinal defeituosa, quepermite colonização bacteriana da epitélia. Como resultado,produtos bacterianos e citocinas pró-inflamatórias (TNF-α,IL-I e IL-6) causam estimulação inflamatória persistente.Antígenos bacterianos são introduzidos no sistema imune porcélulas dendríticas de mucosa e macrofases. Em resposta,fagócitos intestinais (principalmente monócitos eneutrófilos) proliferam e aumentam a expressão e secreçãode citocinas pró-inflamatórias.
Psoríase: citocinas são mensageirosintercelulares que têm um papel importante nodesenvolvimento e manutenção de inflamação cutânea.Diversas citocinas foram reportadas como desempenhandopapéis cruciais na patogênese de distúrbios inflamatóriasda pele. IL-1, TNF-α, e IFN-y induzem expressão de ICAM-I ecomplexo de histocompatibilidade principal (MHC) classe II( (Dustin, M. L., Jlmmunolf 137: 245-254, (1986); Strange,P., J Invest Dermatolf 102: 150-154, (1994)). IL-1, TNF-ae fator de estimulação de colônia de macrófago-granulócitosão capazes de induzir ativação, maturação e migração decélulas dendríticas e IL-I ativa mastócitos (50). IL-6 eTGF-a aumentam a proliferação de ceratinócitos. IL-1, TNF-a, TGF-a e VEGF induzem angiogênese e atraem célulasinflamatórias (Grossman, R. M., Proc Natl Acad Sci USA, 86:6367-6371, (1989); Schreiber, A. B., Science, 232: 1250-1253, (1986); Detmar, M., J Exp Medf 180: 1141-1146,(1994)). A primary de citocinas em eliciar respostas imunescutâneas as torna um alvo altamente atraente para novosmodificadores de resposta biológica (Williams, J. D., ClinExp Dermatol, 27: 585-590, (2002)).
Artrite reumatóide (RA) : o papel da rede decitocina em mediar inflamação e destruição de articulaçãoem RA tem sido extensamente pesquisado nos últimos anos.Além de TNF-a, IL-I desempenha um papel pivotal napatogênese e manifestações clínicas de RA (54). Acapacidade de IL-I acionar inflação e erosão de articulaçãoe inibir processos de reparo de tecido foi claramenteestabelecida em sistemas in vitro e em modelos de animais,e alívio de sintomas inflamatórios em pacientes com RA foiobtido por bloqueio de IL-I (Bresnihan, B., ArthritisRheum., 41: 2196-2204 (1998)). IL-6 é uma citocinamultifuncional que regula a resposta imune, hematopoiese, aresposta de fase aguda, e inflamação. A desregulação deprodução de IL-6 está envolvida na patologia de váriasdoenças incluindo RA. Uma abordagem terapêutica parabloquear o sinal de IL-6 foi realizada utilizando anticorpoanti-IL-6R humanizado para RA entre outras doenças (Ito,H., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2: 125-130, (2003);Ishihara, K Cytokine Growth Factor Revf 13: 357-368,(2002)). IL-10 é uma citocina antiinflamatória. A expressãode IL-10 mostrou evitar artrite ou melhorar a doença emmodelos de animais (57, 58). Embora seja óbvio quecitocinas como TNF-α, IL-If IL-6 e IL-10 tenham papéisindependentes, atuam em combinação para mediar certosprocessos patofisiológicos em RA. A descoberta de umaclasse de moléculas descrita nessa invenção, que sãocapazes de modular essas citocinas diferentes, resultará emavanço terapêutico dramático no tratamento de RA.
Esclerose múltipla (MS) : MS é um distúrbioinflamatório autoimune. Embora a causa do corpo atacar suaprópria mielina em pacinetes com MS permanece obscuro,citocinas disreguladas são clarmanete envolvidas noprocesso da doença. Utilizando encefalomielite autoimuneexperimetnal (EAE), um modelo amplamente uitlizado paraestudos de MS baseados em similaridades autoimunes,histopatológicas, genéticas e clínicas, foi mostrado que noestágio ativo inciial, tanto EAE como MS são caracterizadospela presença de cuffs inflamatórios perivsacularesdisseminados no CNS, um processo no qual citocinasquimioatraentes (quimiocinas) desempenham um papelimportante. Há evidência de que a expressão de quimiocinas(membros da família IL-8) durnte inflamação autoimune deCNS é regulada por algumas citcoinas pró-inflamatórias,como TNF (Glabinski, A.R., Scand J. Immunol., 58:81-88,(2003)). Os papéis de outras citocinas pró-/antiinflamatórias como IL-l.beta., IL-6 e IL-IO foramtambém confirmados em modelos de animais EA (Diab, A., JNeuropathol ExpNeuroli 56: 641-650, (1997); Samoilova, E.B., J Immunol, 161: 6480-6486, (1998); Robertson, J., JCell Biolf 155: 217-226, (2001)) bem como em seres humanos(de Jong, Β. A., J Neuroimmunol, 126: 172-179,(2002)). IL-1β está presente em lesões MS. 0 antagonista de receptorIL-I (IL-IRa) modera a indução de encefalomielite autoimuneexperimetnal (EAE) . 0 risco aumentado de MS foi visto emindivíduos com IL-I elevado (3 acima de razão de produçãode IL-IRa e TNF elevado acima da razão de produção de IL-IO(de Jong, Β. A., J Neuroimmunol, 126: 172-179,(2002)).
Distúrbios neurodegenerativos: doença deAlzheimer (AD) e doença de Parkinson (PK) são os 2distúrbios neurodegnerativos mais comuns relacionas àneuroinflamação. Neuroinflamação é uma característica detecido patologicametne afetado em vários distrúrbiosneurodgenerativos. Essas alterações são particularmenteobservadas em áreas afetadas do cérebro de casos de ADcases (McGeer, E. G., Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry, 27: 741-749, (2003)). 0 papel de citocinas foienvovlido na patogênese de AD, embora o mefanismo pelo qualcitocinas contribuam para a patogênese não seja totalmenteentendido. Em AD, microglia, especialmente aquelasassociadas a depósitos de amilóide, têm um fenótipo que écompatível com um estado de ativação, incluindoimunorreatividade com anticorpos para antígenos dehistocompatibilidade principal de classe II e citocinasinflamatórias, IL-ΐβ e TNF-a (Dickson, D.W., Glia, 7:75-83,(1993)). Uma das princpais características neuropatológicasde AD é o depósito no cérebro de placas senis que sãoprincipalmente compostas de beta-peptídeo de amilóidetóxica (Abeta) , que é gerada a partir de uma família deproteínas precursoras contendo Abeta (AbetaPP) . Citocinasforam mostradas como estimulando a expressão de gnee detranscrição de AbetaPP. A análise de ligação genética delocais controlando idade no início em AD e PK revelou umaassociação significativa de AD com genes de glutatione S-transferase, ômega-1 e 2 (GST01, GST02) A função de GSTOlparece estar relacionada ao processamento pós-tradução decitocina pró-inflamatória IL-ΐβ (Laliberte, R.E., J. Biol.Chem., 278: 16567-16578 (2003)).
Inflamação relacionada a pós-radioterapia:doenças inflamatórias relacionadas a dano por dariação aoreto e cólon sigmóide são complicações mais comuns comterapia de radiação para canceres na região pélvica, queincluem canceres do cervix, útero, próstata, bexiga etestículos. Proctosigmoidite de radiação é a formaclinicamente evidente mais comum de dano colônico apósirradiação pélvica com uma incidência de 5% a 20%. Ospaciewntes apresentam tipicametne sintomas de tenesmus,sangramento, diarréia de pouco volume e dor retal.
Raramente, obstrução do tipo baixo ou tratos fistulosos emórgãoes adjacentes podem se desenvolver.
O mecanismo de terapia de radiação é através deseu dano a DNA em células de proliferação ativa. Os danospatológicos após terapia de radiação localizada aointestino/colon podem ser divididas em fses agudas ecrônicas. As alterações patológicas iniciais incluem perdade Iinfócitos na laminapropria e dano microscópico acélulas epiteliais de mucosa e células endoteliaisvasculares. Essas alterações se manifestam como bluntingviloso e uma diminuição em células regenerativas de crypt esão seguidas por edema de submucosa acentuado com aumentode permeabilidade vascular.
Endarterite progressiva parece ser o pricipalmecnaismo pelo qual os efeitos crônicos ocorrem, queposteriormente sem manifestam como fibrose progressivalevanod à atrofia de mucosa, formação de stricture, etrombose, causando dano isquêmico secundário. Colite porradiação na fse crônica demonstra uma distroção de cryptmuito significativa, telangiectasia vascular, e fibrose dalaminapropria. De forma interessante, algumas dessasalterações patológicas também estão presentes em IBD delonga duração (Haboubi, N.Y., J Clin Pathol. 45:272 (1992).
Desse modo, citocinas podem desmepenhar um papelchave entre várias doenças gastrointestinais nas quais ainflamação exibe um papel significativo. Estudos recentesfocalizaram no papel crucial de citocinas em IBD crônica(Brynskov, J., Gut, 33:55-58, (1992); Matsuura, T.,Gastroenterology, 104: 448-458, (1993); Beagley, K. W.,Gastroenterol Clin North Am, 21: 347-366, (1992);MacDermott, R. P., Med Clin North Amf 78: 1207-1231,(1994); Isaacs, K. L., Gastroenterology, 103: 1587-1595,(1992); Indaram, Α. V., World J Gastroenterol, 6: 49-52,(2000)). Para elucidar o papel de citocinas em proctite deradiação, Indaram e outros (Indaram, Α. V., Am JGastroenterol, 95: 1221-1225, (2000)) examinaram os níveisde citocina de mucosa colônica em pacientes com proctite deradiação e copmararam esses valores com aqueles obtidos apartir de controles normais e pacientes com IBD.Verificaram que os níveis de mucosa de IL-2, IL-6 e IL-8eram significativamente mais elevados e estatisticamentesignificativos (p<0,05) tanto em mucosa doente (5.62.+-.0.13, 1.60.+-.0.31, 21.45.+-.4.03 pg/mg) como na deaparência normal (3.83.+-.0.78, 1.36.+-.0.34, 13.45.+-.3.18pg/mg) no grupo de proctite de radiação, em comparação comaquelas de controles normais (1.74.+-.0.23, 0 . 67.+-.0.05,4.99.+-.1.39 pg/mg).
Desse modo, essas descobertas demonstram umaativação similar de citocinas em pacientes com proctite deradiação e IBD. Nos pacientes com proctite de radiação foidemonstrado que níveis de IL-2, IL-6 e IL-8 na mucosa eramsignificativamente maiores em comparação com controlesnormais. Em comparação, pacientes de IBD (UC e CD)demonstraram níveis significativamente mais elevados dascitocinas incluindo IL-If IL-2, IL-6 e IL-8 em comparaçãocom os controles normais.
A similaridade em expressão de citocina de mucosanessas duas doenças se refere plausivelmente diretamente ànatureza inflamatória intensa das doenças. Foi postuladoque essa similaridade em ativação de citocina nessas duasdoenças pode se traduzir nas alterações patológicassimilares vistas em IBD crônico e proctite de radiação.
Essa hipótese é apoiada por aquele fator de que o controlemédico de proctite de radiação, embora bem insatisfatório,inclui tratamento com vários derivados de ácidoaminosalicílico e corticosteróides dados por via oral outópica. Essas opções de tratamento são idênticas aocontrole de IBD.
Outras doenças relacionadas a desregulação decitocina: Doença cardiovascular (CVD), aterosclerose edoença metabólica (a síndrome metabólica) também foramligadas à secreção/expressão inadequada de citocinaspró/antiinflamatórias (DeGraba, T. J., Adv Neurol, 92: 29-42, (2003); von der Thusen, J. H., Pharmacol Rev, 55: 133-166, (2003); Schmidt, Μ. I.,· Clin ChemLabMedf 41: 1120-1130, (2003); Virdis, A., Curr Opin Nephrol Hypertens, 12:181-187, (2003); Itof T., Curr Drug Targets InflammAllergy, 2: 257-265, (2003)).
Diabetes: um defeito fundamental em diabetes dotipo II é resistência à insulina, pelo qual a insulinafalha em suprimir produção de glicose a partir do fígado epromover consumo por tecidos periféricos, resultando emhiperglicemia. Células pancreáticas β respondem a glicosede plasma em excesso por secretar mais insulina parasuperar os efeitos de resistênica à insulina. À medida quea resistência à insulina avança e as células P não são maiscapazes de atender a exigência para quantidade crescente desecreção de insulina, níveis de glicose de plasma aumentame diabetes tipo II se desenvolve.
Muitos fatores podem contribuir para o início dediabetes tipo II. Uma vez que 80% dos pacientes comdiabetes tipo II são obesos e obesidade está sempreassociada à resistência à insulina, mediadores molecularesque ligam obesidade à resistência à insulina estão sobpesquisa extensa. Uma variedade de fatores foi identificadacomo causas contribuintes de resistência à insulina emobesidade e diabetes tipo II ligada à obesidade,notadamente aquela produzida por tecido adiposo, FFAs(ácidos graxos livres), TNF-α, IL-6, leptina, adiponectinae resistina. Os níveis tanto de mRNA como de proteína deTNF-a são altamente aumentados nos tecidos adiposos deanimais obesos (Hotamisligil, G.S., Science, 259: 87-91,(1993)) e sujeitos humanos (Hotamisligil, G.S., J. Clm.Invest., 95:2409-2415, (1995)). Todos os tipos diferentesde célula no tecido adiposo são capazes de produzircitocinas. Adipócitos expressam receptores de TNF-a e sãotambém a principal fonte de TNF-a, que se pensa funcionarpredominantemente em um modo autócrino/parácrino em tecidoadiposo.
Exposição de longa duração de células cultivadas(Hotamisligil, G.S., Proc Natl Acad Sci USA 91. 4854-4858,(1994)) ou animais (Lang, C.H., Endocrinology, 130:43-52,(1992)) a TNF-α induz resistência à insulina, ao passo quea neutralização de TNF-a aumenta sensibilidade a insulinae reduzi hiperglicemia em um modelo de animal de diabetestipo II (Hotamisligil, G.S., Diabetes, 43: 127'-1278(1994)). A ausência de TNF-a ou receptores de TNF-a porknock-out de gene melhora significativamente asensibilidade à insulina em modelos de animais obesos(Uysal, K.T., Nature, 389:610-614 (1997)).
Mecanismos foram propostos para resistência àinsulina induzida por TNF-a em adipócitos bem comosistemicamente (Ruan, H., Cytokine Growth Factor Revf 14:447-455, (2003)). TNF-a inibe fosforilação de receptor deinsulina e substrato de receptor de insulina-1 (IRS-I)através do inibidor kB cinase-β (ΙΚΚ-β)- A ativação de NF-kB por TNF-a é obrigatória para repressão de genes comadipócitos abundantes essenciais para função de adipócito,e também é suficiente para inibir transcrição de genemediada por PPAR-gama. TNF-a também estimula lipólise eoutra expressão de citocina em tecido adiposo, edesencadeia liberação de FFA. Na realidade, níveis de FFVsde plasma aumentam antes de hiperglicemia manifesta emalguns modelos de animais de resistência à insulina (Ruan,H., Cytokine Growth Factor Revf 14: 447-455, (2003)). Háevidência extensa envolvendo FFA de plasma em excesso emindução e progressão de resistência à insulina sistêmica.Em hepatócitos, FFAs contribuem para produtção de VLDL eglicose em excesso. Em células de músuclo, o nível elevadode FFA prejudica a sinalização de insulina e promoveoxidação de FFA levando a glicose muito diminuída ox.
Drogas de sensibilização de insulina atualmentedisponíveis, que pertencem ao agaonista PPAR-gama, inibemperfil de expressão de gene de adipócitos induzido por TNF-α através de via NF-kB ( (Ruan, H., J Biol Cheia, 278:28181-28192, (2003). Como TNF-a derivado de adipócitofunciona como fator autócrino ou parácrino, a distribuiçãosistêmica de anticorpo de TNF-a pode não ser eficaz nobloqueio da atividade biológica de TNF-a localmenteexpresso em tecido adiposo (Ofei, F., Diabetes, 45:881 -885 (1996)). NATURA, que representa um novo tipo deinibidor de TNF-a de molécula pequena distribuindoatravés de difusão simples, poderia ser portanto agenteeficaz para bloquear a função de TNF-a localmente expressoe potencialmente útil no tratamento de diabetes tipo 2.
Diabetes mellitus tipo I é uma doença autoimunecaracterizado por infiltração de célula mononuclear emilhas de Langherans e destruição seletiva de células betade produção de insulina. Embora células CD8+ possam seriniciadores importantes, células CD4+ T (Suri, A., Immunol.Rev., 169: 55-65 (1999)) e macrófagos (Jun, H. S.,Diabetes, 48: 34-42, (1999); Yoon, J. W., Autoiwmunity, 27:109-122, (1998)), são os prinicpais efetores celulares doprocesso imune que leva à morte de célula beta. Macrófagosativados secretam diretamente IL-ΐβ, IL-6, IL-12, TNF- α,desencadeiam indiretamente produção de INF-gama a partir decélulas T ativadas. 0 envolvimento de citocinas como TNF-a, INF-γ, IL-β, IL-6 e IL-IO na patogênese de diabetes tipoI tem sido bem esclarecida através de estudos de correlaçãode expressão de citocina e desenvolvimento de diabetes tipoI, estudos de aumento de citocina e estudos de deficiênciade citocina. (Rabinovitch, A., Rev Endocr Metab Disordf 4:291-299, (2003)). Além de anticorpos de neutralizarcitocina e recpetores de citocina solúveis, compostosantiinflamatóris também mostram os efeitos de retardar ouevitar o inicio de diabetes tipo 1 em modelos de animais.
Em resumo, a disregulação de citocinas éenvolvida em uma variedade de doenças, incluindo doenças derelação inflamatória e aquelas normalmente não consideradasdoenças de relação inflamatória. Uma molécula que é capazde modular citocinas tanto pró- como antiinflamatórias deveforencer benefícios terapêuticos com efeitos colateraismínimos para todos os tipos de doenças relacionadas àdisfunção desses compostos de inflamação.
V. Formulações farmacêuticas
As formulações farmacêuticas da invenção podemassumir uma variedade de formas adaptadas à via deadministração escolhida. Aqueles versados na técnicareconhecerão várias metodologias sintéticas que podem serempregadas para preparar formulações farmacêuticas nãotóxicas incoprorando os compostos descritos aqui. Aquelesversados na técnica reconhecerão uma ampla variedade desolventes aceitáveis farmaceuticamente, não tóxicos, quepodem ser utilizados para preparar solvatos dos compostosda invenção, como água, etanol, propileno glicol, óleomineral, óleo vegetal e sulfóxido de dimetila (DMSO).
As composições da invenção podem seradministradas por via oral, tópica, parenteral, porinalação ou pulverização ou por via retal em formulações deunidade de dosagem contendo portadores, adjuvantes eveículos farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos. Eadicionalmente entendido que o melhor método deadministração pode ser uma combinação de métodos. Aadministração oral na forma de uma pílula, cápsula, elixir,xarope, pastilha, trochee ou similar é particularmentepreferida. 0 termo parenteral, como utilizado aqui, incluiinjeções subcutâneas, técnicas de infusão ou injeçãointradérmica, intravascular (por exemplo, intravenosa),intramuscular, espinhal, intratecal ou similares.
As formulações farmacêuticas contendo compostosda inveção estão preferivelmente em uma forma apropriadapara uso oral, por exemplo, como tabletes, troches,pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pósdispersíveis, emuslão, cápsulas duras ou moles, ou xaropesou elixires.
As composições destinadas a uso oral podem serpreparadas, dea cordo com qualuer método conhecida naténcica para a fabricação de formulações farmacêuticas, etais composições podem conter um ou mais agentesselecioandos do grupo que consiste em agentes edulcorantes,agentes aromatizantes, ageentes corantes e agentespreservantes para fornecer preparados farmaeuticamenteelegant e saborosos. Os tabletes podem conter o ingredienteativo em mistura com excipientes farmaceuticametneaceitáveis não tóxicos que são aprpriados para a fabricaçãode tabletes. Eses excipientes podemser, por exemplo,diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato desódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio;agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amidode milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, porexemplo, amido, gelatina ou acácia; e agenteslubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácidoesteárico ou talco. Os tabletes podem ser não revestidosou podem ser revestidos por técnicas conhecidas pararetardar a desintegração e absorção no tratogastrointestinal e desse modo fornecer uma ação contínuadurante um período mais longo. Por exemplo, um materialderetardo de tempo como monoestearato de glicerila oudistearato de glicerila pode ser emrpegado.
Formulações para uso oral também podem serapresentadas como cápsulas de gelatina dura onde oingrediente ativo é misturado com um diluente sólidoinerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole onde oingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo,por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
Suspensões aquosas contêm os materiais ativos emmistura com excipientes apropriados para a fabricação desuspensões aquosas. Tais excipientes são agentes desuspensão, por exemplo, carbóxi metil celulose de sódio,metiIcelulose, hidróxi propil metil celulose, alginato desódio, polivinil pirrolidona, goma tragacanto e gomaacácia; e agentes de dispersão ou umectantes, que podem serum fosfatídeo de ocorrênicia natural, por exemplo, lecitinaou produtos de condensação de um oxido de alquileno comácidos graxos, por exemplo estearato de polioxietileno; ouprodutos de condensação de óxido de etileno com álcooisalifáticos de cadeia longa, por exemplo, hetapdecaetilenoóxi cetanol, ou produtos de condensação de óxido de etielnocom ésteres parciais derivados a partir de ácidos graxos eum hexitol como monooleato sorbitol de polioxietileno, ouprodutos de condensação de óxido de etileno com ésteresparciais derivados a partir de ácidos graxos e anidridos dehextil, por exemplo, monooleato de sorbitano depolietileno. As suspensões aquosas tambémpodem conter umou mais preservativos, por exemplo, etila ou p-hidróxibenzoato de n-propila, um ou mais agentes corantes, um oumais agentes aromatizantes, e um ou mais agentesedulcorantes, como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas pelasuspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, porexmeplo óleo arachis, azeite, óleo de gergelim ou óleo decoco, ou em um óleo mineral como parafina liquida. Assupesnões oleosas podem conter um agente espessante, porexemplo, cera de abelhas, parafins dura ou álcool cetílico.Agentes edulcorantes como aqueles expostos acima, e agentesaromatizantes podem ser adicionados para fornecer prparadosorais saborosos. Essas composições podem ser preservadaspela adição de um antioxidante como ácido ascórbico.
Grânulos e pós dispersáveis aprorpiados para apreparação de uma suspensão aquosa pela adição de águafornecem o ingrediente ativo em mistura com um agenteumectante ou de dispersão, agente de suspensão e um ou maispreservativos. Agentes umectantes ou de dispersãoapropriados e agentes de suspensão são exemplificados poraqueles já mencionados acima. Excipiente adicionais, porexemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes,também podem estar presentes.
Formulações farmacêuticas da invenção tambémpodem estar na forma de emulsões de óleo em água eemuls~~oes de água em óleo. A fase oleosa podem ser um óleovegetal, por exemplo azeite ou óleo arachis, ou um óleomineral por exemplo parafina líquida ou misturas deses.Agentes emulsifiocantes apropriados podem ser gomas deocorrência natural, por exemplo goma acácia ou gomatragacanto; fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplosoja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados apartir de ácidos graxos e hexitol; anidridos, por exemplo,monooleato de sorbitano; e produtos de condensação dosésteres parciais com óxido de etileno, por exemplomonooleato de sorbitano polioxietileno. As emulsões tambémpodem conter agentes edulcorantes e aromatizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados comagentes edulocrantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formaulções também podemconter um demulcente, um preservativo, e agentesaromatizante e corante. As formulações farmacêtuicas podemestar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosainjetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada deacordo com a técnica conhecida uitlizando aqueles agentesde dispersãoou umectantes e agentes de supsensãoaprpriados, que foram mencionados acima. 0 preapradoinjetável estéril também pode ser uma solução ou suspensãoinjetável estéril em um solvente ou diluente aceitavel porvia parenteral, não tóxico, por exemplo como uma solução em1,3-butanodiol. Entre os veículos e solvente aceitáveis quepodem ser empregados estão água, solução de Ringer esolução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleosfixos, estéris são conveniconalmente empregados comosolvente ou meio de suspensão. Para essa finalidadequaluqer óleo fixo bland pode ser empregado incluindo mono-ou diglicerídoes sintéticos. Além disso, ácidos graxos comoácido oleíco encontram uso na prparação de injetáveis.
A compsição da invenção tambémp ode seradminsitrada na forma de supositórios, por exemplo, paraadministração retal da droga. Essas composições podem serprapradas pela mistura da droga com um excipiente nãoirritante apropriado que é sólido em temperaturas comunsporém líquido na temperatura retal e derreterá, portanto,no reto para liberar a droga. Tais materiais são manteigade cacau e polietileno glicóis.
Alternativamente, as composições podem seradministradas por via parenteral em um meio estéril. Adroga, dependendo do veículo e concentração usados, podeser suspensa ou dissolvida no veículo. Vantajosamente,adjuvantes como anestésicos locais, preservativos e agentesde tamponamento podem ser dissolvidos no veículo.
Para administração em animais não humanos, acomposição contendo o composto terapêutico pode seradicionada à ração ou água de beber do animal. Além disso,será conveniente formular produtos de água de beber e raçãode animal de modo que o animal consuma uma quantidadeapropriada do composto em sua dieta. Será adicionalmenteconveniente apresentar o composto em uma composição comouma pré-mistura para adição à água de beber ou raçãocomposição também pode ser adicionada como suplemento debebida ou alimento para seres humanos.
Níveis de dosagem da ordem de aproximadamente 5mg a aproximadamente 250 mg por quilograma de peso corpóreopor dia e mais preferivelmente de aproximadamente 25 mg aaproximadamente 150 mg por quilograma de peso corpóreo pordia, são úteis no tratamento das condições indicadas acima.A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinadacom os materiais de veículo para produzir uma forma dedosagem única variará dependendo da condição sendo tratadae do modo de administração específico. Formas de unidade dedosagem conterão, genericamente entre aproximadamente 1 mge aproximadamente 500 mg de um ingrediente ativo.
A freqüência de dosagem também pode variardependendo do composto utilizado e da doença específicatratada. Entretanto, para tratamento da maioria dosdistúrbios, um regime de dosagem de 4 vezes por dia oumenos é preferido. Será entendido, entretanto, que o nívelde dose específico para qualquer paciente específicodependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividadedo composto específico empregado, idade, peso corpóreo,saúde em geral, sexo, dieta, horário de administração, viade administração e taxa de excreção, combinação de droga egravidade da doença específica sendo submetida à terapia.
Compostos preferidos da invenção terãopropriedades farmacológicas desejáveis as quais incluem,porém não são limitadas a: biodisponibilidade oral, baixatoxicidade, baixa ligação de proteína de soro e meias-vidas, in vitro, e in vivo, desejáveis. A penetração dabarreira de sangue no cérebro para compostos utilizadospara tratar distúrbios de CNS é necessária, enquanto baixosníveis de compostos no cérebro utilizados para tratardistúrbios periféricos são freqüentemente preferidos.
Os ensaios podem ser utilizados para prever essaspropriedades farmacológicas desejáveis. Os ensaiosutilizados para prever biodisponibilidade incluemtransporte através de monocamadas de célula intestinalhumana, incluindo monocamadas de célula Caco-2. Atoxicidade a hepatócitos cultivados pode ser utilizada paraprever toxicidade de composto. A penetração da barreira desangue no cérebro de um composto em seres humanos pode serprevista a partir dos níveis de cérebro de animais delaboratório que recebem o composto por via intravenosa.
A ligação de proteína de soro pode ser prevista apartir de ensaios de ligação de albumina. Tais ensaios sãodescritos em um exame por Oravcova, e outros (Journal ofChromatography B (1996) volume 677, páginas 1-27).
A meia-vida de composto é inversamenteproporcional à freqüência de dosagem de um composto. Meia-vidas in vitro de compostos podem ser previstas a partir deensaios de meia-vida microssomal como descrito por Kuhnz eGieschen (Drug Metabolism and Disposition (1998) volume 26,páginas 1120-1127).
A quantidade da composição necessária para uso notratamento variará não somente com o composto específicoselecionado como também com a via de administração, anatureza da condição sendo tratada e a idade e condição dopaciente e finalmente estará a critério do clínico oumédico atendente.
V. a) formulações tópicas
Em uma modalidade preferida, os métodos dainvenção podem ser utilizados através da aplicação tópicados compostos descritos aqui.
As composições da presente invenção compreendemveículos fluidos ou semi-sólidos que podem incluir porémnão são limitados a polímeros, espessantes, tampões,neutralizadores, agentes quelantes, preservativos,tensoativos ou emulsificantes, antioxidantes, cerras ouóleos, emolientes, filtros solares e um solvente ou sistemade solvente misturado. O solvente ou sistema solventemisturado é importante na formação porque é responsávelprincipalmente por dissolver a droga. O melhor solvente ousistemas de solvente misturado são também capazes de manterníveis clinicamente relevantes da droga em solução apesarda adição de um solvente ruim à formulação. As composiçõestópicas úteis na presente invenção podem ser feitas em umaampla variedade de tipos de produtos. Esses incluem, porémnão são limitados a loções, cremes, géis, sticks,pulverizações, ungüentos, pastas, espumas, mousses eagentes de limpeza. Esses tipos de produto podemcompreender vários tipos de sistemas de veículo incluindo,porém não limitado a, partículas, nanopartículas elipossomas. Se desejado, agentes desintegrantes podem seradicionados, como polivinil pirrolidona reticulado, agar ouácido algínico ou um sal do mesmo como alginato de sódio.Técnicas para formulação e administração podem serencontradas em Remington: The Science and Practice ofPharmacy, supra. A formulação pode ser selecionada paramaximizar distribuição em um sítio alvo desejado no corpo.
Loções, que são preparados que devem seraplicados na superfície da pele, unha, cabelos, pata oucasco sem fricção, são tipicamente preparados líquidos ousemilíquidos nos quais sólido finamente dividido, eeroso,ou líquido são dispersos. Loções conterão tipicamenteagentes de suspensão para produzir melhores dispersões bemcomo compostos úteis para localizar e reter o agente ativoem contato com a pele, unha, cabelos, pata ou casco, porexemplo, metil celulose, carbóxi metil celulose de sódio ousimilar.
Cremes contendo o agente ativo para distribuiçãode acordo com a presente invenção são emulsões líquidas ousemi-sólidas viscosas, óleo em água ou água em óleo. Basesde creme são laváveis em água, e contêm uma fase de óleo,um emulsif icante e uma fase aquosa. A fase de óleo égenericamente compreendida de petrolato ou um álcool graxo,como álcool cetílico ou estearila; a fase aquosanormalmente, embora não necessariamente excede a fase deóleo em volume, e genericamente contém um umectante. 0emulsificante em uma formulação de creme, como explicado emRemington: The science and Practice of Pharmacy, supra, égenericamente um tensoativo não iônico, aniônico, catiônicoou anfotérico.
Formulações de gel também podem ser utilizadascom relação à presente invenção. Como será apreciado poraqueles que trabalham no campo de formulação de drogatópica, géis são semi-sólidos. Géis de fase única contêmmacromoléculas orgânicas distribuídas substancialmenteuniformemente por todo líquido portadora, que é tipicamenteaquoso, porém também pode ser um solvente ou mistura desolvente.
Ungiientos, que são preparados semi-sólidos, sãotipicamente baseados em petrolato ou outros derivados depetróleo. Como será reconhecido pelo técnico especializadocomumente, a base de ungüento específica a ser utilizada éuma que forneça distribuição ótima para o agente ativoescolhido para uma dada formulação e preferivelmente provêoutras características desejadas também, por exemplo,amaciamento ou similar. Como com outros portadores ouveículos, uma base de ungüento deve ser inerte, estável,não irritante e não sensibilizante. Como exemplo, eRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed.(Easton, Pa: Mack Publishing Co., 1995), nas páginas 1399-1404, bases de ungüento podem ser agrupadas em quatroclasses: bases oleaginosas; bases emulsificáveis; bases deemulsão e bases solúveis em água. Bases de ungüentooleaginosas incluem, por exemplo, óleos vegetais, gordurasobtidas a partir de animais, e hidrocarbonetos semi-sólidosobtidos a partir de petróleo. Bases de ungüentoemulsificáveis, também conhecidas como bases de ungüentoabsorventes, contêm pouca ou nenhuma água e incluem, porexemplo, sulfato de hidróxi estearina, lanolina anidra epetrolato hidrofílico. Bases de ungüento de emulsão sãoemulsões de água em óleo (W/O) ou emulsões de óleo em água(O/w), e incluem, por exemplo, álcool cetílico,monoestearato de glicerila, lanolina e ácido esteárico.Bases de ungüento solúveis em água preferidas sãopreparadas a partir de polietileno glicóis de pesomolecular variável; novamente, pode-se fazer referência aRemington: The science and Practice of Pharmacy, supra,para informações adicionais.
Formulações úteis da invenção também abrangempulverizações. Pulverizações fornecem genericamente oagente ativo em uma solução aquosa e/ou alcoólica que podeser borrifada sobre a pele, unha, cabelos, pata ou cascopara distribuição. Tais pulverizações incluem aquelasformuladas para fornecer concentração da solução de agenteativo no sítio de administração após distribuição, porexemplo, a solução de pulverização pode ser compostaprincipalmente de álcool ou outro líquido volátil similarno qual droga ou agente ativo pode ser dissolvido. Apósdistribuição na pele, unha, cabelos, pata ou casco, oveículo evapora, deixando agente ativo concentrado no sítiode administração.
As composições farmacêuticas tópicas também podemcompreender veículos de fase sólida ou gel apropriados. Osexemplos de tais veículos incluem, porém não são limitadosa, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares,amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros comopolietileno glicóis.
As composições farmacêuticas tópicas também podemcompreender um emulsificante apropriado que se refere a umagente que aumenta ou facilita a mistura e suspensão deóleo em água ou água em óleo. 0 agente emulsif icanteutilizado aqui pode consistir em um agente emulsificanteúnico ou pode ser um tensoativo não iônico, aniônico,catiônico ou anfotérico ou mistura de dois ou mais taisagentes tensoativos; são preferidos para uso aquiemulsificantes não iônicos ou aniônicos. Tais agentesativos superficiais são descritos em "McCutcheon'sDetergent and Emulsifiers,» North American Edition, 1980Annual publicado plea McCutcheon Division, MC PublishingCompany, 175 Rock Road, Glen Rock, N.J. 07452, USA.
São preferidos para uso aqui álcoois com elevadopeso molecular como álcool de cetearila, álcool cetílico,álcool estearila, cera emulsificante, monoestearato deglicerila. Outros exemplos são distearato de etilenoglicol, tristearato de sorbitano, monoestearato depropileno glicol, monooleato de sorbitano, monoestearato desorbitano (SPAN 60), monolaurato de dietileno glicol,monopalmitato de sorbitano, dioleato de sacarose, estearatode sacarose (CRODESTA F-160), éter de lauril polioxietileno(BRIJ 30), polioxietileno (2) estearil éter (BRIJ 72) ,polioxietileno (21) éter de estearila (BRIJ 721),monoestearato de polioxietileno (Myrj 45), monoestearato desorbitano de polioxietileno (TWEEN 60), monooleato desorbitano de polioxietileno (TWEEN 80), monolaurato desorbitano de polioxietileno (TWEEN 20) e oleato de sódio.Colesterol e derivados de colesterol também podem serempregados em emulsões externamente utilizadas e promovememulsões de água/óleo.
Agentes emulsificantes não iônicos especialmenteapropriados são aqueles com equilíbrios de hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 3 a 6 para sistemaágua/óleo e 8 a 18 para sistema óleo/água como determinadopelo método descrito por Paul L. Lindner em "Emulsions andEmulsion", editado por Kenneth Lissant, publicado porDekker, New York, N.Y., 1974, páginas 188-190. São maispreferidos para uso aqui um ou mais tensoativos não iônicosque produzem um sitema tendo HLB de aproximadamente 8 aparoximadamnte 18.
Os exemplos de tais emulsificantes não iônicosincluem, porém não são limitados a, "BRIJ 72", o nomecomercial para um éter de estearila de polioxietileno (2)tendo um HLB de 4.9; "BRIJ 721 ", o nome comercial de éterde estearila de polioxietileno (21) tendo um HLB de 15.5,-Brij 30", o nome comercial para éter laurila depolioxietileno tendo um HLB de 9.7; "Polawax", o nomecomercial para cera emulsif icante tendo um HLB de 8.0;"Span 60", o nome comercial para monoestearato de sorbitanotendo um HLB de 4.7; "Crodesta F-160", o nome comercialpara estearato de sacarose" tendo um HLB de 14.5. Todosesses materiais são disponíveis a partir de Ruger ChemicalsInc.; Croda; ICI Américas, Inc.; Spectrum Chemicals; eBASF. Quando as formulações tópicas da presente invençãocontêm pelo menos um agente emulsificante, cada agenteemulsificante está presente em quantidade a partir deaproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5%, preferivelmente0,5 a 2,0%, mais pref erivelmente 1,0% ou 1,8%.Preferivelmente o agente emulsificante compreende umamistura de steareth 21 (em aproximadamente 1,8%) e steareth2 (em aproximadamente 1,0%).
As composições farmacêuticas tópicas também podemcompreender emolientes . apropriados. Emolientes sãomateriais utilizados para prevenção ou alívio de secura,bem como para a proteção da pele, unha, cabelos, pata oucasco. Emolientes úteis incluem, porém não são limitados a,álcool de cetila, miristato de isopropila, álcool deestearila e similares. Uma ampla variedade de emolientesapropriados é conhecida e pode ser utilizada aqui. Vide,por exemplo, Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2aEdição, Vol. 1, Pág. 32-43 (1972), e patente US No.4.919.934, de Deckner e outros expedida em 24 de abril de1990, os quais são ambos incorporados aqui a título dereferência na íntegra. Esses materiais são disponíveis apartir de Ruger Chemical Co. (Irvingont, NJ).
Quando as formulações tópicas da presenteinvenção contêm pelo menos um emoliente, cada emolienteestá presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a15%, preferivelmente 0,1 a aproximadamente 3,0, maispreferivelmente 0,5, 1,0 ou 2,5% em peso. Preferivelmente oemoliente é uma mistura de álcool de cetila, miristato deisopropila e álcool de estearila em uma razão 1/5/2. Oemoliente também pode ser uma mistura de álcool de cetila eálcool de estearila em uma razão 1/2.
As composições farmacêuticas tópicas também podemcompreender antioxidantes apropriados, substânciasconhecidas como inibindo oxidação. Antioxidantesapropriados para uso de acordo com a presente invençãoincluem, porém não são limitados a, hidroxitoluenobutilado, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ascorbato decálcio, palmitato ascórbico, hidróxi anisol butilado,2,4,5-triidróxi butirofenona, 4-hidróxi metil-2,6-di-terc-butil fenol, ácido eritórbico, goma guaiaca, propil gaiato,ácido tiodipropiônico, tiodipropionato de dilaurila, terc-butil hidroquinona e tocoferóis como vitamina E esimilares, incluindo sais e ésteres farmaceuticamenteaceitáveis desses compostos. Preferivelmente,antioxidante é hidróxi tolueno butilado, hidróxi anisolbutilado, propil gaiato, ácido ascórbico, saisfarmaceuticamente aceitáveis ou ésteres do mesmo, oumisturas do mesmo. Mais preferivelmente, o antioxidante éhidróxi tolueno butilado. Esses materiais são disponíveis apartir de Ruger Chemicals Co. (Irvington, NJ).
Quando as formulações tópicas da presenteinvenção contêm pelo menos um antioxidante, a quantidadetotal de antioxidante presente é de aproximadamente 0,001 a0,5% peso, preferivelmente 0,05 a aproximadamente 0,5%peso, mais preferivelmente 0,1%.
As composições farmacêuticas tópicas também podemcompreender preservativos apropriados. Preservativos sãocompostos adicionados a uma formulação farmacêutica paraagir como um agente antimicrobiano. Entre os preservativosconhecidos na técnica como sendo eficazes e aceitáveis emformulações parenterais estão cloreto de benzalcônio,benzetônio, cloroexidina, fenol, m-cresol, álcool debenzila, metil paraben, propil paraben, clorobutanol, o-cresol, p-cresol, clorocresol, nitrato fenil mercúrico,timerosal, ácido benzóico, e várias misturas dos mesmos.Vide, por exemplo, Wallhausser, K.-H., Develop. Biol.Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel).Preferivelmente, o preservativo é selecionado entremetilparaben, propilparaben e misturas dos mesmos. Essesmateriais são disponíveis a partir de Inolex Chemical Co.(Filadélfia, PA) ou Spectrum Chemicals.
Quando as formulações tópicas da presenteinvenção contêm pelo menos um preservativo, a quantidadetotal de preservativo presente é de aproximadamente 0,01 aaproximadamente 0,5 % em peso, preferivelmente deaproximadamente 0,1 a 0,5%, mais preferivelmente deaproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,15.
Preferivelmente o preservativo é uma mistura demetilparaben e propilparaben em uma razão 5/1. Quandoálcool é utilizado como preservativo, a quantidade énormalmente 15 a 20%.
As composições farmacêuticas tópicas também podemcompreender agentes quelantes apropriados para formarcomplexos com cátions de metal que não cruzam uma bicamadade lipídeo. Os exemplos de agentes quelantes apropriadosincluem ácido tetraacético de diamina etileno (EDTA),etileno glicol-bis(beta-aminoetil éter)-Ν,Ν,N',N'-ácidotetraacético (EGTA) e 8-amino-2-[(2-amino-5-metil fenóxi)metila]-6-metóxi quinolina-N,Ν,N',N'-ácido tetraacético,sal de tetrapotássio (QUIN-2). Preferivelmente os agentesquelantes são EDTA e ácido cítrico. Esses materiais sãodisponíveis da Spectrum Chemicals.
Quando as formulações tópicas da presenteinvenção contêm pelo menos um agente quelante, a quantidadetotal de agente quelante presente é de aproximadamente0,005% a 2,0% em peso, preferivelmente de aproximadamente0,05% a aproximadamente 0,5% em peso, mais preferivelmenteaproximadamente 0,1% em peso.
As composições farmacêuticas tópicas também podemcompreender agentes neutralizantes apropriados utilizadospara ajustar o PH da formulação em uma faixafarmaceuticamente aceitável. Os exemplos de agentesneutralizantes incluem, porém não são limitados atrolamina, trometamina, hidróxido de sódio, ácidoclorídrico, ácido cítrico e ácido acético. Tais materiaissão disponíveis a partir de Spectrum Chemicals (Gardena,CA).
Quando as formulações tópicas da presenteinvenção contêm pelo menos um agente neutralizante, aquantidade total de agente neutralizante presente é deaproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 10% em peso,preferivelmente 0,1% em peso a aproximadamente 5,0% em pesoe mais preferivelmente aproximadamente 1,0% em peso. 0agente neutralizante é genericamente adicionado em qualquerquantidade necessária para levar a formulação até o pHdesejado.
As composições farmacêuticas tópicas também podemcompreender agentes aumentadores de viscosidade,apropriados. Esses componentes são compostos difusoscapazes de aumentar a viscosidade de uma solução contendopolímero através da interação do agente com o polímero.CARBOPOL ULTREZ 10 pode ser utilizado como um agente deaumentar viscosidade. Esses materiais são disponíveis apartir de Noveon Chemicals, Cleveland, OH.
Quando as formulações tópicas da presenteinvenção contêm pelo menos um agente de aumentarviscosidade, a quantidade total de agente de aumentarviscosidade presente é de aproximadamente 0,25% aaproximadamente 5,0% em peso, preferivelmente deaproximadamente 0,25% a aproximadamente 1,0% em peso, emais preferivelmente de aproximadamente 0,4% aaproximadamente 0,6% em peso.
As composições farmacêuticas tópicas também podemcompreender intensificadores de penetração em unhaapropriados. Os exemplos de intensificadores de penetraçãoem unha incluem compostos de mercaptano, sulfitos ebissulfitos, agentes ceratolíticos e tensoativos.Intensificadores de penetração em unha apropriados para usona invenção são descritos em maior detalhe em Malhotra eoutros, J. Pharm. Sci., 91:2, 312-323 (2002), que éincorporado aqui a título de referência na íntegra.
As composições farmacêuticas tópicas também podemcompreender um ou mais solventes apropriados. A capacidadede qualquer substância sólida (soluto) dissolver emqualquer substância líquida (solvente) depende daspropriedades físicas do soluto e do solvente. Quandosolutos e solventes têm propriedades físicas similares àsolubilidade do soluto no solvente será a maior. Issoorigina a compreensão tradicional de que como dissolvecomo". Solventes podem ser caracterizados em um extremocomo óleos lipofílicos, não polares, enquanto no outroextremo como solventes hidrofílicos polares. Solventesoleosos dissolvem outras substâncias não polares porinterações Van der Wals enquanto água e outros solventeshidrofílicos dissolvem substâncias polares por interaçõesde ligação iônica, dipolo ou hidrogênio. Todos os solventespodem ser ligados ao longo de um continuum a partir domenos polar, isto é, hidrocarbonetos como decano, até osolvente mais polar sendo água. Um soluto terá sua maiorsolubilidade em solventes tendo polaridade equivalente.Desse modo, para drogas tendo solubilidade mínima em água,os solventes menores polares fornecerão solubilidadeaperfeiçoada com o solvente tendo polaridade quaseequivalente ao soluto fornecendo solubilidade máxima. Amaioria das drogas tem polaridade intermediária, e dessemodo experimentam solubilidade máxima em solventes comopropileno glicol ou etanol, que são significativamentemenos polares do que água. Se a droga tiver maiorsolubilidade em propileno glicol (por exemplo, 8%(peso/peso)) do que em água (por exemplo, 0,1%(peso/peso)), então a adição de água em propileno glicoldeve diminuir a quantidade máxima de solubilidade de drogapara a mistura solvente em comparação com propileno glicolpuro. A adição de um solvente ruim a um solvente excelenteem
diminuirá a solubilidade máxima para a misturacomparação com a solubilidade máxima no solvente excelente.
Quando compostos são incorporados em formulaçõestópicas a concentração de ingrediente ativo na formulaçãopode ser limitada pela solubilidade do ingrediente ativo nosolvente e/ou veículo escolhido. As drogas não lipofilicasexibem, tipicamente, solubilidade muito baixa em solventesfarmaceuticamente aceitáveis e/ou veículos. Por exemplo, asolubilidade de alguns compostos na invenção em água émenor do que 0,00025% peso/peso. A solubilidade dos mesmoscompostos na invenção pode ser menor do que aproximadamente2% peso/peso em propileno glicol ou miristato deisopropila. Em uma modalidade da presente invenção,dietileno glicol monoetil éter (DGME) é o solventeutilizado para dissolver os compostos descritos aqui. Emuma modalidade da presente invenção, dietileno glicolmonoetil éter (DGME) é o solvente utilizado para dissolverum composto descrito aqui, como por exemplo, os compostosda fórmula (!) ou fórmula (II). Acredita-se que oscompostos na invenção úteis nas presentes formulações têmuma solubilidade de aproximadamente 10% peso/peso aaproximadamente 25% peso/peso em DGME. Em outra modalidadeum sistema co-solvente de água DGME é utilizado paradissolver os compostos descritos aqui. Em outra modalidadeum sistema co-solvente de água DGME é utilizado paradissolver um composto descrito aqui como, por exemplo, oscompostos da fórmula (I) ou fórmula (II) . A capacidade desolvente de DGME cai quando água é adicionada; entretanto,o sistema co-solvente de DGME/água pode ser projetado paramanter a concentração desejada de aproximadamente 0,1% aaproximadamente 5% peso/peso de ingrediente ativo.
Preferivelmente o ingrediente ativo está presente deaproximadamente 0,5% a aproximadamente 3% peso/peso, e maispreferivelmente em aproximadamente 1% peso/peso, nasformulações tópicas como aplicadas. Como DGME é menosvolátil do que água, à medida que a formulação tópicaevapora após aplicação, o agente ativo se torna maissolúvel na formulação de creme. Essa solubilidade aumentadareduz a probabilidade de biodisponibilidade reduzidacausada pela droga se precipitando na superfície da pele,unha, cabelos, pata ou casco.
Formas líquidas, como loções apropriadas paraadministração tópica ou apropriadas para aplicaçãocosmética, podem incluir um veículo aquoso ou não aquosoapropriado com tampões, agentes de suspensão e dispensar,espessantes, intensificadores de penetração e similares.Formas sólidas como cremes ou pastas ou similar podemincluir, por exemplo, qualquer um dos seguintesingredientes, água, óleo, álcool ou graxa como substratocom agente tensoativo, polímeros como polietileno glicol,espessantes, sólidos e similares. Formulações líquidas ousólidas podem incluir tecnologias de distribuiçãointensificada como lipossomas, microssomas, microesponjas esimilares.
Adicionalmente, os compostos podem serdistribuídos utilizando um sistema de liberação contínua,como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicossólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais deliberação contínua foram estabelecidos e são bem conhecidospor aqueles versados na técnica.Regimes de tratamento tópico de acordo com aprática da presente invenção compreendem aplicar acomposição diretamente na pele, unha, cabelos, pata oucasco no sítio de aplicação, a partir de uma a várias vezespor dia.
As formulações da presente invenção podem serutilizadas para tratar, melhorar ou evitar condições ousintomas associados a infecções bacterianas, acne,inflamação e similares.
Em uma modalidade exemplar, a formulaçãofarmacêutica inclui uma solução simples. Em uma modalidadeexemplar, a solução simples inclui um poliéter. Em umamodalidade exemplar, o poliéter é polietileno glicol oupolipropileno glicol. Em uma modalidade exemplar, a soluçãosimples inclui um álcool. Em uma modalidade exemplar, oálcool é metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol.Em uma modalidade exemplar, a solução simples inclui umpoliéter e um álcool. Em outra modalidade exemplar, asolução simples inclui um polipropileno glicol e etanol. Emoutra modalidade exemplar, a solução simples é um membroselecionado a partir de aproximadamente 10% depolipropileno glicol e aproximadamente 90% de etanol;aproximadamente 20% de polipropileno glicol eaproximadamente 80% de etanol; aproximadamente 30% depolipropileno glicol e aproximadamente 70% de etanol;aproximadamente 40% de polipropileno glicol eaproximadamente 60% de etanol; aproximadamente 50% depolipropileno glicol e aproximadamente 50% de etanol;aproximadamente 60% de polipropileno glicol eaproximadamente 40% de etanol; aproximadamente 70% depolipropileno glicol e aproximadamente 3 0% de etanol;aproximadamente 80% de polipropileno glicol eaproximadamente 20% de etanol; aproximadamente 90% depolipropileno glicol e aproximadamente 10% de etanol.
Em uma modalidade exemplar, a formulaçãofarmacêutica é uma laca.
V. b) Agentes ativos adicionais
O que se seguem são exemplos dos agentesfarmacêuticos e cosméticos que podem ser adicionados aformulações farmacêuticas tópicas da presente invenção. Osagentes a seguir são compostos conhecidos e são prontamentedisponíveis comercialmente.
Agentes antiinflamatórios incluem, porém não sãolimitados a bisabolol, mentolato, dapsona, aloe,hidrocortisona, e similares.
Vitaminas incluem, porém não são limitados a,vitamina B, vitamina E, vitamina A, vitamina D, e similarese derivados de vitamina como tazaroteno, calcipotrieno,tretinoína, adapalene e similares.
Agentes antienvelhecimentos incluem, porém nãosão limitados a: niacinamida, retinol e derivados deretinol, AHA, ácido ascórbico, ácido lipóico, coenzima Q10, ácidos beta hidróxi, ácido salicílico, peptídeos deligação de cobre, dimetil amino etila (DAEA) e similares.
Filtros solares e ou agentes de alívio dequeimadura solar incluem, porém não são limitados a, PABA,jojoba, aloe, padimato-O, metóxi cinamatos, proxamina HCl,lidocaína e similares. Agentes de bronzeamento sem solincluem, porém não são limitados a, diidroxiacetona (DHA).
Agentes para tratamento de psoríase e/ou agentespara tratamento de acne incluem, porém não são limitados a,ácido salicílico, peróxido de benzoíla, alcatrão de hulha,sulfeto de selênio, óxido de zinco, piritiona (zinco e/ousódio), tazaroteno, calcipotrieno, tretinoína, adapaleno esimilares.
Agentes que são eficazes para controlar oumodificar ceratinização, incluindo sem limitação:tretinoína, tazaroteno e adapaleno.
As composições compreendendo um agenteativo/composto descrito aqui como, por exemplo, na fórmula(I) ou fórmula (II), e opcionalmente pelo menos um dessesagentes adicionais, devem ser administradas por via tópica.Em uma aplicação primária, isso leva aos compostos dainvenção, e qualquer outro agente ativo, a trabalhar sobree tratar a pele, unha, cabelos, pata ou casco.Alternativamente, qualquer um dos agentes ativos aplicadospor via tópica também podem ser fornecidos sistemicamentepor vias transdérmicas.
Em tais composições um agente eficaz cosmética oufarmaceuticamente adicional, como um agenteantiinflamatório, vitamina, agente antienvelhecimento,filtro solar, e/ou agente de tratar acne, por exemplo, énormalmente um componente secundário (de aproximadamente0,001% a aproximadamente 20% em peso ou preferivelmente deaproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% em peso) com orestante sendo vários veículos ou portadores e meiosauxiliares de processamento úteis para formar a forma dedosagem desejada.
V. c) Teste
Compostos preferidos para uso nas formulaçõestópicas presentes terão certas propriedades farmacológicas.Tais propriedades incluem, porém não são limitadas a, baixatoxicidade, ligação de proteína com baixo teor de soro emeias-vidas in vitro e in vivo, desejáveis. Os ensaiospodem ser utilizados para prever essas propriedadesfarmacológicas desejáveis. Os ensaios utilizados paraprever biodisponibilidade incluem transporte através demonocamadas de células intestinais humanas, incluindomonocamadas de célula Caco-2. A ligação de proteína de soropode ser prevista a partir de ensaios de ligação dealbumina. Tais ensaios são descritos em um exame porOravcova e outros (1996, J. Chromat. B677: 1-27). A meia-vida de composto é inversamente proporcional à freqüênciade dosagem de um composto. Meia-vidas in vitro de compostospodem ser previstas a partir de ensaios de meia-vidamicrossomal como descrito por Kuhz e Gleschen (DrugMetabolism and Disposition, (1998) volume 26, páginas 1120-1127).
Toxicidade e eficácia terapêutica de taiscompostos podem ser determinadas por procedimentosfarmacêuticos padrão em culturas de células ou animaisexperimentais, por exemplo, para determinar o LD50 (a doseletal a 50% da população) e ED50 (a dose terapeuticamenteeficaz em 50% da população) . A razão de dose entre efeitosterapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e pode serexpresso como a razão entre LD50 e ED50. Compostos queapresentam índices terapêuticos elevados são preferidos. Osdados obtidos a partir desses ensaios de cultura de célulase estudos de animais podem ser utilizados na formulação deuma faixa de dosagem para uso em seres humanos. A dosagemde tais compostos situa-se preferivelmente em uma faixa deconcentrações circulantes que incluem o ED50 com pouca ounenhuma toxicidade. A dosagem pode variar nessa faixadependendo da forma de dosagem empregada e da via deadministração utilizada. A formulação extra, via deadministração e dosagem podem ser escolhidas pelo médicoindividual em vista da condição do paciente (Vide, porexemplo, Fingi e outros, 1975, em "The pharmacologial basisof therapeutics," cap. 1, pág. 1).
V. d) Administração
Para qualquer composto utilizado no método dainvenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimadainicialmente a partir dos ensaios de cultura de células,como revelado aqui. Por exemplo, uma dose pode serformulada em modelos de animais para obter uma faixa deconcentração circulante que inclui o EC50 (dose efetivapara 50% de aumento) como determinado em cultura decélulas, isto é, a concentração do composto de teste queobtém uma inibição médio-máxima de crescimento de célulasbacterianas. Tais informações podem ser utilizadas paradeterminar mais precisamente doses úteis em humanos.
Em geral, os compostos preparados pelos métodos ea partir dos intermediários, descritos aqui serãoadministrados em uma quantidade terapêutica oucosmeticamente eficaz por qualquer um dos modos deadministração aceitos para agentes que servem utilidadessimilares. Será entendido, contudo, que o nível de doseespecífico para qualquer paciente específico dependerá deuma variedade de fatores incluindo a atividade do compostoespecífico empregado, idade, peso corpóreo, saúde geral,sexo, dieta, horário de administração, via de administraçãoe taxa de excreção, combinação de drogas, a gravidade dadoença específica sendo submetida à terapia e a decisão domédico que prescreve. A droga pode ser administrada de umaou duas vezes por dia, ou até 3 ou 4 vezes por dia.
A quantidade de dosagem e o intervalo podem serajustados individualmente para fornecer níveis de plasma dafração ativa que são suficientes para manter efeitosinibidores de crescimento de células bacterianas. Dosagensúteis de pacientes para administração sistêmica variam de0,1 a 1000 mg/dia, preferivelmente 1-500 mg/dia, maispreferivelmente 10-200 mg/dia, ainda mais preferivelmente100 - 200 mg/dia. Dito em termos de áreas superficiais docorpo do paciente, as dosagens normais variam de 50-91mg/m2/dia.
A quantidade do composto em uma formulação podevariar na faixa total empregada por aqueles versados natécnica. Tipicamente, a formulação conterá, em uma base depercentagem em peso (% em peso), a partir deaproximadamente 0,01 - 10% em peso da droga com base naformulação total, com o restante sendo um ou maisexcipientes farmacêuticos apropriados. Preferivelmente, ocomposto está presente em um nível de aproximadamente 0,1 -3,0% em peso, mais preferivelmente, aproximadamente 1,0% empeso.
A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos quese seguem. Os exemplos não pretendem definir ou limitar oescopo da invenção.
EXEMPLOS
NMR de próton são gravados em espectrômetroVarian AS 3 00 e deslocamentos químicos são reportados comoδ (ppm) campo abaixo a partir de tetrametil silano.
Espectros de massa são determinados em Micromass Quatro II.
EXEMPLO 1
Preparação de 3 a partir de 1
1.1 Redução de ácido carboxílico
A uma solução de 1 (23,3 mmol) em THF anidro (70mL) sob nitrogênio foi adicionado em gotas uma solução deTHF BH3 (1.0 M, 55 mL, 55 mmol) a O0C e a mistura de reaçãofoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Entãoa mistura foi resfriada novamente com banho gelado e MeOH(20 mL) foi adicionado em gotas para decompor BH3 emexcesso. A mistura resultante foi agitada até que nenhumabolha foi liberada e então NaOH a 10% (10 mL) foiadicionado. A mistura foi concentrada e o resíduo foimisturado com água (200 mL) e extraída com EtOAc. 0 resíduoa partir de evaporação rotativa foi purificado porcromatografia de coluna instantânea sobre sílica gel parafornecer 20,7 mmol de 3.
1.2 Resultados
Compostos exemplares da estrutura 3 preparadospelo método acima são fornecidos abaixo.
1.2 a 2-bromo-5-álcool clorobenzila
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.50-7.49 (m, IH), 7.28-7.24 (m, IH), 5.59 (t, J = 6.0Hz, IH) and 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H) ppm.
1.2b 2-bromo-5-álcool metóxibenzil
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 7.42 (d, J= 8.7 Hz,1H), 7.09 (d, J= 2.4 Hz, IH), 6.77 (dd, Jx = 3 Hz, J2 = 3Hz, IH), 5.43 (t, J= 5.7 Hz, IH), 4.44 (d, J=5.1Hz,2H),3.76(S, 3Η).
EXEMPLO 2
Preparação de 3 a partir de 2
2.1 redução de aldeído
A uma solução de 2 (Ζ = H, 10,7 mmol) em metanol(30 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (5,40 mol), e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Águafoi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca emsulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sobpressão reduzida para fornecer 9,9 mmol de 3.
2.2 Resultados
Compostos exemplares da estrutura 3 preparadospelo método acima são fornecidos abaixo.
2.2.a 2-bromo-5-(4-cianofenóx-n álcool benzílico
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.00 (br s, IH), 4.75(s, 2H), 6.88 (dd, J= 8.5, 2.9 Hz, IH), 7.02 (d, J= 8.8 Hz,1H), 7.26 (d, J= 2.6 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, IH),7.62 (d, J= 8.8 Hz, 2H).
2.2b 2-bromo-4-(4-cianofenóx^ álcool benzílico
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.83 (d, 2H) , 7.58 (d, IH),7.39 (d, IH), 7.18 (dd, IH), 7.11 (d, 2H), 5.48 (t, IH) and4.50 (d, 2H) ppm.
2.2c 5-(4-cianofenóxi)-1-indanol
P.f. 50- 53 0C. MS (ESI+): m/z = 252 (M+l) . HPLC:
99,7% pureza em 254 nm e 99,0% em 220 nm. 1H NMR (300 MHz,DMSO-dg) : δ 7.80 (d, 2H) , 7.37 (d, IH), 7.04 (d, 2H) , 6.98-6.93 (m, 2H) , 5.27 (d, IH), 5.03 (q, IH), 2.95-2.85 (m,IH), 2.75-2.64 (m, IH), 2.39-2.29 (m, IH) and 1.85-1.74 (m, IH) ppm.2 .2.d 2-bromo-5-(terc-butil dimetil silóxi)_álcool
benzílico
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.20 (s, 6H) , 0.98(s, 9H) , 4.67 (br S,1H), 6.65 (dd, J= 8.2, 2.6 Hz, IH),6.98 (d, J= 2.9 Hz, IH), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, IH).
Exemplos adicionais de compostos que podem serproduzidos por esse método incluem 2-bromo -4-(3-cianofenóxi) álcool benzílico; 2-bromo-4-(4-clorofenóxi)álcool benzílico; 2-bromo-4-álcool fenóxibenzílico; 2-bromo-5-(3,4-dicianofenóxi) álcool benzílico; 2-(2-bromo-5-fluorfenila) álcool etílico; 2-bromo-5-álcoolfluorbenzíIico e l-bromo-2-naftalenometanol.
EXEMPLO 3
Preparação de 4 a partir de 3
3 .1 Alcfuilação de proteção
O composto 3 (20,7 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2(150 mL) e resfriado a O=C com banho gelado. A essa soluçãosob nitrogênio foram adicionados em seqüência N,N-diisopropil etil amina (5,4 mL, 31,02 mmol, 1,5 eq) e éter demetil clorometila (2 mL, 25,85 mmol, 1,25 eq). A mistura dereação foi agitada durante a noite em temperatura ambientee lavada com água saturada com NaHCO3 e então água saturadacom NaCl. 0 resíduo após evaporação rotativa foi purificadopor cromatografia de coluna instantânea sobre sílica gelpara fornecer 17,6 mmol de 4.
3.2 Resultados
Compostos exemplares da estrutura 4 preparadapelo método acima são fornecidos abaixo.7 7.-bromo-5-cloro-l- (metóxi metóxi metil) benzeno1H NMR (300 MHz, DMS0-de) : δ 7.63 (d, J = 8.7 Hz,IH), 7.50 (dd, J = 2.4 & 0.6 Hz, IH), 7.32 (dd, J = 8.4 &
2.4 Hz, IH), 4.71 (s, 2Η) , 4.53 (s, 2Η) and 3.30 (s, 3H)ppm.
3.2.b 2-Bromo-5-flúor-1- [1-(metóxi metóxi) etil] benzeno
1H-NMR (300.058 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (d, J= 6.5 Hz,3H) , 3.38 (S, 3H) , 4.55 (d, J = 6.5 Hz, IH), 4.63 (d, J=6.5 Hz, IH), 5.07 (q, J= 6.5 Hz, IH), 6.85 (m, IH), 7.25(dd, J= 9.7, 2.6 Hz, IH), 7.46 (dd, J= 8.8, 5.3 Hz, IH).
3.2.c 2-Bromo-5-flúor- [2-(metóxi metóxi ) etil] benzeno1H-NMR (300.058 MHzi CDCl3) δ ppm 3.04 (t, J"= 6.7 Hz,2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.77 (t, J= 6.7 Hz, 2H) , 4.62 (s, 2H) ,6.82 (td, J= 8.2, 3.2 Hz, IH), 7.04 (dd, J= 9.4, 2.9 Hz,IH), 7.48 (dd, J-= 8.8, 5.3 Hz, IH).
3.2.d 2-Bromo-4, 5-diflúor-l- (metóxi metóxi_metila)benzeno
1H-NMR (300.058 MHz, CDCl3) δ ppm 3.42 (s, 3H), 4.57 (d,J= 1.2 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 2H).3 2.e 2-Bromo-5-ciano-l- (metóxi metóxi metila) benzeno
1H-NMR (300.058 MHz, CDCl3) δ ppm 3.43 (s, 3H), 4.65 (s,2H) , 4.80 (s, 2H) , 7.43 (dd,J= 8.2, 4.1 Hz, IH), 7.66 (d,J= 8.2 Hz, IH), 7.82 (d, J= 4.1 Hz, IH).
3.2.f 2-Bromo-5-metóxi-!-(metóxi metóxi metil) benzeno
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.48 (dd, Ji = 1.2 Hz, J2=1.2 Hzf IH), 7.05 (d, J = 2.7 Hz, IH), 6.83 (dd, Ji = 3 Hz,J2.= 3 Hz, IH), 4.69 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.5 (s, 2H), 3.74(d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.32 (d, J = 2.1 Hz, 3H) ppm.
3.2.g 1-Benzil-I-(2-bromofenil)-1-(metóxi metóxi) etano
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.70-7.67 (m, IH), 7.25-7.09 (m, 6H) , 6.96-6.93 (m, 2H) , 4.61 (d, IH), 4.48 (d,IH), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.22 (s, 3H) e 1.63 (s, 3H)ppm.3.2.h 2-Bromo-6-flúor-(metóxi metóxi metil) benzeno
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ô(ppm) 3.43 (s, 3H) , 4.74 (s,2H) 4.76 (d, J = 2.1 Hzi 2H) , 7.05 (t, J= 9.1 Hzi IH),7.18 (td, J= 8.2, 5.9 Hz, IH), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, IH).
3 2. i 2-Bromo-4-(4-ciano fenóxi)-1-(metóxi metóximetil)benzeno
IH-NMR (300 MHz, CDCl3) ô(ppm) 0.19 (s, 6H) , 0.98 (s, 9H) ,3.43 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.64 (dd, J= 8.5,2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.9 Hz,1H), 7.36(d,J=8.5Hz, 1H).
3,2.k 2-Bromo-5- (2-ciano fenóxi) -1- (metóxi_metóximetil)benzeno
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ô(ppm) 3.41 (s, 3H) , 4.64(S, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 6.8-6.9 (m, 2H) , 7.16 (td,J= 7.6,0.9 Hzf 1H), 7.28 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.49 (ddd,J=8.8, 7.6,1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.67 (dd,J= 7.9, 1.8Hz, 1H).
3.2.2 2-Bromo-5-fenóxi-1-(metóxi metóxi metil) benzeno
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ρρτη) 3.40 (s, 3H) , 4.62(s, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 6.80 (dd, J= 8.8, 2.9 hz, 1H) , 7.01(d, J= 8.5 Hz, 2H) , 7.12 (t, J= 7.9 Hz, 1H) , 7.19 (d, J=2.9 hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.5 Hz,1H) .
Exemplos adicionais de compostos que podem serproduzidos por esse método incluem 2-bromo-1-(metóxi metóximetil)benzeno; 2-bromo-5 -metil-1 -(metóxi metóximetil)benzeno; 2-bromo-5 -(metóxi metóxi metil)-1 -(metóximetóxi metil)benzeno; 2-bromo-5 -flúor-1 -(metóxi metóxi metil)benzeno; 1-bromo-2-(metóxi metóximetil)naftaleno; 2-bromo-4-flúor-1 -(metóxi metóximetil)benzeno; 2-fenil-l -(2-bromofenil)-1 -(metóximetóxi)etano; 2-bromo-5 -(4-cianofenóxi)-1 -(metóxi metóximetil)benzeno; 2-bromo-4-(3 -cianofenóxi)-1 -(metóxi metóximetil)benzeno; 2-bromo-4-(4-clorofenóxi)-1 -(metóxi metóximetil)benzeno; 2-bromo-4-fenóxi-l -(metóxi metóximetil)benzeno; 2-bromo-5-(3,4-dicianofenóxi)-1(metóximetóximetil)benzeno.EXEMPLO 4
preparação de I a partir de 4 via 5
4.1 Metalação e boronilação
A uma solução de 4 (17,3 mmol) em THF anidro(80 mL) a -78 0C sob nitrogênio foi adicionado em gotasterc-BuLi ou n-BuLi (11,7 mL) e a solução se tornou de cormarrom. A seguir, N(Ome)3 (1,93 mL, 17,3 mmol) foi injetadoem uma porção e o banho de resfriamento foi removido. Amistura foi aquecida gradualmetne com agitação por 30 min.e então agitada com um banho de água por 2 h. Após adiçãode 6N HCl (6 mL) a mistura foi agitada durante a noite emtempertura ambiente e aproxiomadamente 50% de hidróliseaconteceu como mostrado por análise TLC. A solução foievaporada por meio rotativo e o resídulo foi dissolvido emMeOH (50 mL) e 6N HCl (4 mL) . A solução foi submetida arefluxo por 1 h e a hidrólise foi concluída como indicadopor análise de TLC. A evaporação rotativa forneceu umresíduo que foi dissolvido em RtOAc, lavado com água, secoe então evaporado. 0 produto produto foi purificado porcromaotgrafia de coluna instantânea sobre sílic gel parafornecer um sólico com 80% de pureza. 0 sólido foiadiei onalmentepuri f icado por lavagem com hexano parafornecer 7,2 mmol de 1.
4.2 ResultadosDados analíticos para compostos exemplares daestrutura I são fornecidos abaixo.
4 2 a 5-Cloro-1,3-diidro-l -hidróxi-2,1-benzoxaborol(C1)
P.f. 142 -150 0C. MS (ESI): m/z = 169 (M+l, positivo) e 167(M-l, negativo). HPLC (220 nm) : 99% pureza. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ,7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H) and 4.96 (s, 2H)ppm.
4. 2.Jb 1 , 3-Diidro-l-hidróxi-2,1 -benzoxaborol (C2)
P.f. 83-86°C. MS (ESI): m/z = 135 (M+l, positivo)e 133 (M-l, negativo). HPLC (220 nm): 95,4% pureza. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hzf 1H) , 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ,7.32 (t, J = 7.1 Hz, 1H) and 4.97 (s, 2H) ppm.
42.c 5-Fiúor-1.3-diidro-l-hidróxi-3-metil-2,l-benzoxaborol (C3)
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) δ ppm 1.37 (d, J= 6.4Hz, 3H), 5.17 (q, J = 6.4 Hz, 1 Η), 7.14 (m, 1H), 7.25 (dd,J= 9.7, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 8.2, 5.9 Hz, 1H) , 9.14(s, 1H) .
2.d 6-flúor-l,2,3,4-tetraidro-2,1-benzoxaborino (C4)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.86 (t, J= 5.9Hz, 2H) , 4.04 (t, J= 5.9 Hz, 2H) , 7.0-7.1 (τη, 2H) , 7.69(dd, J= 8.2, 7.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).
4.2.e 5. 6-Diflúor-1.3-diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol(C5)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.94 (s, 2H) , 7.50 (dd, J=10.7, 6.8 Hz, IH), 7.62 (dd, J= 9.7, 8.2 Hz, IH), 9.34 (s,IH) .4.2.f 5-ciano-l,3-diidro-l-hidroxi-2.1-benzoxaborol (C6)1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 5.03 (s, 2H) , 7.76 (d, J =8.2 Hz, IH), 7.89 (d, J= 8.2 Hzf IH), 7.90 (s, IH), 9.53(S, IH).
4m2.g 1,3-Diidro-l-hidroxi-5-met6xi-2,1-benzoxaborol(C7)
P.f. 102-1040C. MS ESI: m/z = 165.3 (M+l) e 162.9 (M-I) .1HNMR (300 MHz, DMSO-dô) : δ 8.95 (s, IH), 7.60 (d, J = 8.1Hz, IH), 6.94 (s, IH), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.91 (s,2H), 3.77 (s,3 H) ppm.
4.2.ή 1,3-DHdro-l-hidroxi-5-metil-2,l-benzoxaborol (C8)
P.f. 124 -128 0C. MS ESI: m/z = 148.9 (M+l) e146.9 (M-I) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 9.05 (s, IH),7.58 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.18 (β, IH), 7.13 (d, J = 7.2Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm.
4 2. i 1.3 -Diidro- 1-hidróxi- 5-hidróxi_met ±1-2,1-benzoxaborol (C9)
MS: m/z = 163 (M-l, ESI-). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (S, IH), 7.64 (d, IH), 7.33 (s, IH), 7.27 (d,IH), 5.23 (t, IH), 4.96 (s, 2H), 4.53 (d, 2H) ppm.4m2.j 1.3-Diidro-5-flúor-2-1-benzoxaborol (CIO)
P.f. 110-114°C. MS ESI: m/z = 150.9 (M-l). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.20 (s, IH), 7.73 (dd, Jj = 6Hz, J2 = 6 Hz, IH), 7.21 (m, IH), 7.14 (m, IH), 4.95 (s,2H) ppm.
4.2.* ι. 3 -piidro-2-oxa-I-Ciloppinta lalnaftaleno(Cll)
P.f. 13 9 -143 0C. MS ESI: m/z = 184.9 (M+l). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : Ô9.21 (s, IH), 8.28 (dd, Jj = 6.9Hz, J2= 0.6 Hz, IH), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.95 (d, J =7.5 Hz, IH), 7.59-7.47 (τη, 3Η) , 5.09 (s, 2Η) ppm.
4.2.1 7-hidróxi-2, 1-oxaborolano[5,4-c]piridina(C12)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : £ ppm 5.00 (s, 2H) , 7.45 (d,J= 5.0 Hzf IH), 8.57 (d, J= 5.3 Hzf IH), 8.91 (s, IH), 9.57(s, IH). ESI-MS m/z 134 (M-H)-, CeH6BN02=135 .
4.2.m 1,3-Oiidro-6-flúor-2,1-benzoxaborol (C13)P.f..110-117.5°C. MS (ESI): m/z = 151 (M-l, negativo).HPLC (220 nm): 100% pureza. 1H NMR (300 ^MHz, DMSO-d6) : δ9.29 (s, IH), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.29 (td, IH) and 4.95 (s,2H) ppm.
4.2.n 3-Benzil-I,3-diidro-l-hidroxi-3-metil-2,1-benzoxaborol (C14)
MS (ESI): m/Z = 239 (M+l, positivo). HPLC: 99.5%pureza em 220 nm e 95,9% em 254 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8.89 (s, IH), 7.49-7.40 (m, 3H) , 7.25-7.19 (m, IH),7.09-7.05 (m, 3H) , 6.96-6.94 (m, 2H) , 3.10 (d, IH), 3.00(d, IH) and 1.44 (s, 3H) ppm.
42o 3-Benzil-1.3-diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C15)
MS (ESI + ) : m/z = 225 (M+l). HPLC: 93.4% pureza em 220nm. 2HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.08 (β, IH) , 7.63 (dd,IH), 7.43 (t, IH), 7.35-7.14 (m, 7H) , 5.38 (dd, IH) , 3.21(dd, IH) e 2.77 (dd, IH) ppm.
4m2.ρ 1.3-Diidro--4-flúor-2.1-benzoxaborol (C16)1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5(ppm) 5.06 ( s, 2H) , 7.26(ddd, J= 9.7, 7.9, 0.6 Hzf IH) , 7.40 (td, J= 8.2, 4.7 Hz,IH), 7.55 (d, J= 7.0 Hz, IH) , 9.41 (s, IH) .
4.2. g 5-(4-Cianofenóxi)-1,3-diidro-1-hidróxi-2,1-benzoxaborol (ClT)jH-NMR (300 MHzi DMSO-d6) δ ppm 4.95 (s, 2H) , 7.08 (dd,J= 7.9, 2.1Hz, IH), 7 .14 (d, J= 8 . 8 Hz, IH), 7.15 (d, J= 2.1HZ, IH), 7.78 (d, J= 7.9 Hz, IH), 7.85 (d, J= 9.1 Hz, 2H),9.22 (s, IH).
4.2.r 6-(4-Cianofenóxi)-1f3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol (C18)
P.f.148-151°C. MS: m/z = 252 (M+l) (ESI+) e m/z = 250(M-I) (ESI-). HPLC: 100% pureza em 254 nm e 98,7% em 220nm. 2HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.26 (s, IH), 7.82 (d, 2H),7.50 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.26 (dd, IH), 7.08 (d, 2H) e4.99 (s, 2H) ppm
4.2.s 6-(3-Cianofenóxi)-1,3-diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (G19)
P.f..146-149°C. MS: m/z = 252 (M+l) (ESI+) e m/z = 250(M-I) (ESI-). HPLC: 100% pureza em 254 nm e 97,9% em 220nm. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.21 (s, IH), 7.60-7.54 (m,2H) 7.50-7.45 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.23 (dd, IH)and 4.98 (s, 2H) ppm.
4.2.t 6-(4-Clorofenóxi)-1,3-diidro-l-hidrÓxi-2,1-benzoxaborol (C20)
P.f.119-130°c. MS: m/z = 261 (M+l) (ESI+) e m/z = 259(M-I) (ESI-). HPLC: 100% pureza em 254 nm e 98,9% em 220nm. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.18 (s, IH), 7.45-7.41 (m,3H), 7.29 (d, IH), 7.19 (dd, IH), 7.01 (d, 2H) e 4.96 (s,2H) ppm.
4.2.u 6 -fenóxi-13-diidro-l-hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C21)
p.f. 95-99°C. MS: m/z = 227 (M+l) (ESI+) e m/z = 225(M-I) (ESI-) HPLC: 100% pureza em 254 nm e 98,4% em 220nm. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.17 (s, IH), 7.43-7.35 (m,3Η) 7.28 (s, IH), 7.19-7.09 (m, 2Η) , 6.99 (d, 2Η) e 4.96(s, 2H) ppm.
4,2.ν 5- (4-Cianobenzilóxi)-1, 3-diidro-1-hidróxi-2,1-benzoxaborol (C22)
1H-NMR (300 MHzi DMSO-d6) δ (ppm) 4.90 (s, 2H) , 5.25(s, 2H), 6.98 (dd, J= 7.9, 2.1 Hz, IH), 7.03 (d, J= 1.8 Hz,IH), 7.62 (d, J= 7.9 Hz, IH), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.86 (d, J= 8.5 HZ, IH), 9.01 (s, IH).
4 , 2 .w 5- (2-Cia.nofenôxi) -1, 3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol (C23)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.95 (s, 2H) , 7.0-7.2(m, 3H) , 7.32 (td,J= 7.6, 1.2 Hz, IH), 7.68 (ddd,J= 9.1,7.6, 1.8 Hz, IH), 7.77 (d, J= 7.9 Hz, IH), 7.91 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, IH).
4 2x 5-fenóxi-1,3-diidro-1-hidróxi-2,1-benzoxaborol (C24)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.91 (s, 2H), 6.94(s, IH), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, IH), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 2H),7.17 (t, J= 7.3 Hz, IH), 7.41 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.70(d,J= 8.5 Hz, IH), 9.11 (s, IH).
4m2.y S- Γ4 - (N, N-Distil carbamoíla) fenóxi]-It 3-diidrohidróxi-2.1-benzoxaborol (C25)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1-08 (br s, 6H) ,3.1-3.5 (m, 4H) , 4.93 (s, 2H> , 7.0-7.1 (m, 4H) , 7.37 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.73 (d,J= 7.9 Hz, IH), 9.15 (s, IH).
4m2mZ7. 2-Diidro-1-hidroxi-5-[4-(morfolinocarbonilajfenóxi]-2,1-benzoxaborol (C26)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 3.3-3.7 (m, 8H),4.93 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 4H>, 7.44 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.73(d,J= 7.9 Hz, IH), 9.16 (s, IH).4.2.aa 5-(3,4-Dicianofenóxi)-1,3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol (C2 7)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm) 4.97 (s, 2H) , 7.13(dd, J= 7.9, 2.1 Hzi IH), 7.21 (d,J= 1.5 Hz, IH), 7.43 (dd,J= 8.8, 2.6 HZ, IH), 7.81 (d, J= 7.9 Hz, IH),7 . 82 (d, J=2. 6Hz, IH), 8.11 (d, J= 8.5 Hz, IH), 9.26 (s, IH).
4.2.ab 6 -feniltio-1,3-diidro-1-hidróxi-2,1-benzoxaborol (C28)
<formula>formula see original document page 127</formula>
P.f·121-1240C. MS: m/z = 243 (M+l) (ESI+) e m/z = 241 (Μ-Ι) (ESI-) HPLC: 99.6% pureza em 254 nm e 99,6% em 220 nm.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.25 (s, IH), 7.72 (dd, IH),7.48 (dd, IH), 7.43 (dd, IH), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23(m, 3H), and 4.98 (s, 2H) ppm.
4.2.ac 6-(4-trifluormetóxi fenóxi)-1.3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol (C29)
<formula>formula see original document page 127</formula>
P.f.97-101°C. MS: m/z = 311 (M+l) (ESI+) e m/z = 309 (M-I)(ESI-). HPLC: 100% pureza em 254 nm e 100% em 220 nmNMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 9.20 (s, IH), 7.45 (d, IH), 7.37(d, 2H), 7.33 (d, IH), 7.21 (dd, IH), 7.08 (d, 2H) , and4.97 (s, 2H) ppm.
4.2.ad 5-(N-Metil-N- feni 1 sulfonil_amino) -1, 3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol (C30)
<formula>formula see original document page 127</formula>
P.f. .85-95°C. MS: m/z = 304 (M+l) (ESI + ) e m/z = 302 (M-I)(ESI-). HPLC: 96.6% pureza em 254 nm e 89,8% em 220 nm. 1HNMR (300 MHzi DMSO-d6) : δ 9.23 (s, IH), 7.72-7.63 (m, 2H),7.56 (t, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.16 (s, IH), 7.03 (d, IH),4.91 (s, 2H) and 3.14 (s, 3H) ppm.
4.2.ae 6-(4-Metóxi fenóxi)-1,3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol (C31)
<formula>formula see original document page 128</formula>
P.f.126-129°C. MS: m/z = 257 (M+l) (ESI + ) e m/z = 255 (M-I)(ESI-). HPLC: 98.4% pureza em 254 nm e 98,4% em 220 nm. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.14 (s, IH), 7.36 (d, IH), 7.19(S, IH), 7.12 (d, IH), 6.98 (d, 2H) , 6.95 (d, 2H), 4.93 (s,2H) e 3.73 (s, 3H) ppm.
4,2.af 6-(4-Metóxi fenil tio)-1 - 3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol (C32)
<formula>formula see original document page 128</formula>
P.f. 95-100°C. MS: m/z = 272 (M+), 273 (M+l) (ESI+) e m/z =271 (M-I) (ESI-). HPLC: 100% pureza em 254 nm e 99,2% em220 nm. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.20 (s, IH), 7.51 (d,IH), 7.39-7.28 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 4.93 (s, 2H) and 3.76(s, 3H) ppm.
4.2.ag (4-Metóxi .fenil sulfonil)-7,1-diidro-l-hidrôxi-2,1-benzoxaborol (C33)
<formula>formula see original document page 128</formula>
P.f.180-192°C. MS: m/z = 305 (M+l) (ESI+) e m/z = 303 (Μ-Ι) (ESI-) HPLC: 96,8% pureza em 254 nm e 95,5% em 220 nm.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.46 (s, IH), 8.28 (s, IH),7.99 (d, IH), 7.85 (d, 2H), 7.61 (d, IH), 7.11 (d, 2H) ,5.02 (s, 2Η) and 3.80 (s,3H) ppm.
4.2.ah 6-(4-met6xi fenil sulfinil)-1,3-diidro-l-hidróxi-2,l-benzoxaborol (C34)
<formula>formula see original document page 129</formula>
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.37 (s, 1H), 8.02 (d, 1H),7.71 (dd, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.07 (d, 2H),5.00 (s, 2H) and 3.76 (s, 3H) ppm.
4m2.ai 5-Trifluormetil-1, 3-diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C35)
<formula>formula see original document page 129</formula>
P.f.113-118°C. MS: m/z = 203 (M+l) (ESI+) e m/z = 201 (Μ-Ι) (ESI-). HPLC: 100% pureza em 254 nm e 100% em 220 nm. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.48 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H>, 7.78(s, 1H), 7.67 (d, 1H) and 5.06 (s, 2H) ppm.
4.2.aj 4-(4-Cianofenóxi)-1, 3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol (C36)
Para reação de acoplamento entre 4-fluorobenzonitrila e fenol substituído para fornecermaterial de partida 2, vide Igarashi, S.; e outros.
Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2000), 48(11), 1689-1
<formula>formula see original document page 129</formula>
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) (ppm) 4.84 (s, 2H) , 7.08 (d, J-8.2 Hz, 2Η), 7.18 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , 7.45 (t, J= 7.3 Hz,
1H), 7.63 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.82 (d,J=8.5Hz,2H).
7-(4 -Cianofenóxi)-1,3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol(ClOO)
Para reação de acoplamento entre 4-fluorobenzonitrila e fenol substituído para fornecermaterial de partida 2, vide Igarashi, S.; e outros.Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2000), 48(11), 1689-1697.
<formula>formula see original document page 130</formula>
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 5.02 (s, 2H) , 6.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 7.30 (d, J= 7.3 Hz,1H), 7.56 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d,J=8.5Hz,2H).
4,2.ak 5-(3-Cianofenóxi)-1,3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol (C37)
Para acoplamento entre 3-fluorobenzonitrila efenol substituído para fornecer material de partida 2: Li,F. e outros, Organic Letters (2003), 5(12), 2169-2171.
<formula>formula see original document page 130</formula>
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) (ppm) 4.93 (s, 2H) , 7.0-7.1 (m,2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.75 (d, J= 8.2 Hz, 1H).
4 2. al 5~ (4-Carboxifenóxi)-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol (C38)
A uma solução de 5-(4-cianofenóxi)-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol obtido em C17 (430 mg, 1,71 mmol) em etanol(10 mL) foi adicionado 6 mol/L de hidróxido de sódio (2mL),e a mistura foi posta em refluxo por 3 horas. Ácidoclorídrico (6 mol/L, 3 mL) foi adicionado, e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. 0 solventefoi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia de coluna de sílica gel(acetato de etila) seguido por trituração com éterdiisopropil para fornecer o composto alvo (37 mg, 8%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.94 (s, 2H), 7.0-7.1 (m,4H), 7.76(d,J=7.9Hz, 1H), 7.94 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 9.19 (s,1H), 12.8 (brs, 1H).
4.2.am l-hidróxi-5-[4-(tetrazol-l-il)fenóxi]-2,1-benzoxaborol (C39)
Uma mistura de 5-(4-cianofenóxi)-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol (200 mg, 0,797 mmol), azida de sódio (103 mg,1,59 mmol), e cloreto de amônio (85 mg, 1,6 mmol) em N,N-dimetil formamida (5 mL) foi agitada a 80°C por dois dias.
Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura,e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removidosob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila),seguido por trituração com acetato de etila para fornecer ocomposto alvo (55 mg, 23%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.95 (s, 2H),7.0-7.1 (m, 2H) , 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 7.9Hz, IH), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 9.18 (br s, IH).
Exemplo 5preparação de 1 a partir de 2 via 6
5.1. boronilação catalítica, redução e ciclização
Uma mistura de 2 (10,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,79 g, 11,0 mmol), PdCl2 (dppf) (250 mg, 3% mol),e acetato de potássio (2,94 g, 30,0 mmol) em 1,4-dioxano(4 0 mL) foi agitada a 80°C durante a noite. Água foiadicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfatode sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressãoreduzida. O produto bruto foi dissolvido em tetraidrofurano(80 mL), a seguir, periodato de sódio (5,56 g, 26,0 mmol)foi adicionado. Após agitar em temperatura ambiente por 30min., 2N HCl (10 mL) foi adicionado, e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foiadicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfatode sódio anidro. O solvente foi removido sob pressãoreduzida, e o resíduo foi tratado com éter em torno de 6,3mmol do ácido borônico correspondente. À solução do ácidoborônico obtido (0,595 mmol) em metanol (5 mL) foiadicionado boroidreto de sódio (11 mg, 0,30 mmol), e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Águafoi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca emsulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel para fornecer 0,217mmol de I.
5.2 Resultados
Dados analíticos para compostos exemplares daestrutura I são fornecidos abaixo.
52.a 1,3-diidro-5-flúor-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol(CIO)
Dados analíticos para esse composto são listadosem 4.2.j.
Exemplo 6
Preparação de I a partir de 3
6.1 Boronilação de um recipiente e ciclização
A uma solução de 3 (4,88 mmol) e borato detriisopropil (1,35 mL, 5,86 mmol) em tetraidrofurano (10mL) foi adicionado n-butl lítio (1,6 mol/L em hexanos; 6,7mL, 10,7 mmol) em gotas durante 15 min a -78 0C sobatmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada por 2 henquanto permite aquecer até a temperatura ambiente. Areação foi resfriada bruscamente com 2 N HCl, e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura e seca em sulfato de sódio anidro. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica gel e tratado compentano para fornecer 0,41 mmol de I.
6.2 Resultados
Dados analíticos para compostos exemplares daestrutura I são fornecidos abaixo.
6.2.a 1.3-diidro-5 -flúor-1-hidróxi-2,1-benzoxaborol(ClO)
Dados analíticos para esse composto são listadosem 4.2.j.
Exemplo 7
Preparação de I a partir de 3
7.1 Boronilação de um recipiente_e_ciclização comdestilação
A uma solução de 3 (4,88 mmol) em tolueno (20 mL)foi adicionado borato de triisopropil (2,2 mL, 9,8 mmol), ea mistura foi aquecida em refluxo por 1 h. 0 solvente, oálcool isopropilico gerado e borato de triisopropil emexcesso foram removidos sob pressão reduzida. 0 resíduo foidissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e resfriado até -78 °C. n-butil lítio (3,2 mL, 5,1 mmol) foi adicionado emgotas durante 10 min., e a mistura foi agitada por 1 henquanto permite aquecer até a temperatura ambiente. Areação foi resfriada bruscamente com 2 N HCl, e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura e seca em sulfato de sódio anidro. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer1,54 mmol de I.
7.2 Resultados
Dados analíticos para compostos exemplares daestrutura I são fornecidos abaixo.
7 2.a ιf3-diidro-5-flúor-l-hidróxi-2 ,1-benzoxaborol(CIO)
Dados analíticos para esse composto são listadosem 4.2.j.
Exemplo 8
Preparação de 8 a Partir de 7
8.1 Bromação
A uma solução de 7 (49,5 mmol) em tetracloreto decarbono (200 mL) foram adicionados N-bromossuccinimida(8,81 g, 49,5 mmol) e N,N-azoisobutilonitrila (414 mg, 5%moí) e a mistura foi aquecida em refluxo por 3 h. Água foiadicionada, e a mistura foi extraída com clorofôrmio. Acamada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfatode sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressãoreduzida para fornecer o intermediário bromado de metilabruto 8.
Exemplo 9
Preparação de 3 a partir de 8
9.1 Hidroxilação
Ao bruto 8 (49,5 mmol) foram adicionados dimetilformamida (150 mL) e acetato de sódio (20,5 g, 250 mmol) ea mistura foi agitada a 80°C durante a noite. Água foiadicionada, e a mistura foi extraida com éter. A camadaorgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfatode sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressãoreduzida. Ao resíduo foi adicionado metanol (150 mL) e INhidróxido de sódio (50 mL) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foiconcentrada até aproximadamente um terço de volume sobpressão reduzida. Água e ácido clorídrico foramadicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca emsulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel seguido portrituração com diclorometano para fornecer 21,8 mmol de 3.
9.2 Resultados
Compostos exemplares da estrutura 3 preparadapelo método acima são fornecidos abaixo.
9.a 2-bromo-5-álcool cianobenzila
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 4.51 (d, J= 5.9 Hz, 2H),5.67 (t/ j= 5.6 hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H),7.80 (s, J= 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.0Hz, 1H).Exemplos adicionais de compostos que podem serproduzidos por esse método incluem 2-bromo-5-(4-cianofenóxi) álcool benzílico.
Exemplo 10
Preparação de 9 a partir de 2
10.1 Reação
Uma mistura de 2 (20,0 mmol), (metóxi metil)cloreto de trifenil fosfônio (8,49 g, 24,0 mmol), e terc-butóxido de potássio (2,83 g, 24,0 mol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. A reação foi resfriada bruscamente com 6 NHCl e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água (x 2) e salmoura, e seca emsulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida. Ao resíduo foram adicionadostetraidrofurano (60 mL) e 6 N HCl e a mistura foi aquecidaem refluxo por 8 h. Água foi adicionada, e a mistura foiextraída com éter. A camada orgânica foi lavada comsalmoura e seca em sulfato de sódio anidro. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida para fornecer 16,6 mmol de 9.
Exemplo 11
Método de preparação da etapa 13
11.1 Reação
Uma solução de 1 em um solvente de álcoolapropriado (R1-OH) foi submetida a refluxo sob atmosfera denitrogênio e então destilada para remover o álcool parafornecer o éster correspondente.
Exemplo 12
Preparação de Ib a partir de Ia
12.1 reaçãoA uma solução de Ia em tolueno foi adicionadoálcool de amino e o sólido participado foi coletado parafornecer Ib.
12.2 Resultados
(500 mg, 3,3 mmol) foi dissolvido em tolueno (37mL) a 8 0 ° C e etanol amina (0,20 mL, 3,3 mmol) foiadicionado. A mistura foi resfriada até a temperaturaambiente, a seguir banho de gelo, e filtrada para fornecerC38 como um pó branco (600,5 mg, 94%).
12.2a (C38)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.88 (t, J=62 Hz,2H), 3.75 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.77 (br, 2H),6.85-6.91 (m, 2H), 7.31 (td, J=12, 1.2 Hz, 1H).
Exemplo 13
5-(4-carboxi fenóxi)-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol
<formula>formula see original document page 137</formula>
A uma solução de 5-(4-cianofenóxi)-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol obtido em C17 (430 mg, 1,71 mmol) em etanol(10 mL) foi adicionada 6 mol/L de hidróxido de sódio (2mL), e a mistura foi posta em refluxo por 3 horas. Ácidoclorídrico (6 mol/L, 3 mL) foi adicionado, e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. 0 solventefoi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia de coluna de sílica gel(acetato de etila) seguido por trituração com éter dediisopropil para fornecer o composto alvo (37 mg, 8%).
1H-NMR (300 MHz, DMS0-de) δ (ppm) 4.94 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 4Η), 7.76 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H ,9.19 (s, 1H), 12.8 (br s, 1H).
Exemplo 14
l-hidróxi-5-[4-(tetrazol-l-il) fenóxi]-2.1-benzoxaborol
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma mistura de 5-(4-cianofenóxi)-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol (200 mg, 0,797 mmol), azida de sódio (103 mg,1,59 mmol), e cloreto de amÔnio (85 mg, 1,6 mmol) em N, N-dimetil formamida (5 mL) foi agitada a 80°C por dois dias.Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura,e seca em sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removidosob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila)seguido por trituração com acetato de etila para fornecer ocomposto alvo (55 mg, 23%).
jH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 4.95 (s,2H), 7.0-7.1 (m, 2H) , 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J=7.9 Hzf IH), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 9.18 (br S, IH).
Exemplo 15
4-(4-cianofenóxi) ácido fenil borônico (C97)
<formula>formula see original document page 138</formula>(a) (4-cianofenil)(4-bromofenil) éter. Sobnitrogênio, a mistura de 4-fluorobenzonitrila (7,35 g,60,68 mraol), 4-bromofenol (10 g, 57,8 mmol), e carbonato depotássio (12 g, 1.5 eq), em DMF (100 mL), foi agitada aIOO0C por 16 h e então filtrada. Após evaporação rotativa,o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com 1N NaOH solução para remover fenol não reagido. A soluçãoorgânica foi seca e passada através de uma coluna curta desílica gela para remover a cor e impureza de fenolsecundária. A evaporação da solução forneceu (4-cianofenil)(4-bromofenil) éter (13,82 g, rendimento 87,2%)como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 7.83 (d,2H), 7.63 (d, 2H), 7.13 (d, 2H) and 7.10 (d, 2H) ppm.
(b) 4-(4-cianofenóxi) ácido fenil borônico. 0procedimento descrito no exemplo 2d foi utilizado para asíntese de 4 -(4-cianofenóxi) ácido fenil borônicoutilizando (4-cianofenil) (4-bromofenil) éter como materialde partida. 0 composto título foi obtido como um sólidobranco. P.f. 194-198°C. MS: m/z = 239 (Μ+), 240 (M+l)(ESI+) e m/z = 238 (M-I) (ESI-). HPLC: 95,3% pureza em 254nm e 92,1% em 220 nm. jH NMR (300 MHz, DMS0-d6 + D2O): δ7.83-7.76 (m, 4H), 7.07 (d, 2H) and 7.04 (d, 2H) ppm.
Exemplo 16
3-(4-cianofenóxi) ácido fenilborônico (C98)
<formula>formula see original document page 139</formula>
Seguindo os procedimentos descritos para asíntese de C21, o composto título foi adquirido a partir de(4-cianofenil)(3-bromofenil) éter que foi preparadoutilizando 3-bromofenol e 4-fluorobenzonitrila comomateriais de partida. O produto foi obtido como um sólidobranco. P.f. 153-162°C. MS: m/z = 239 (Μ+) , 240 (M+l)(ESI+) e m/z = 238 (M-I) (ESI-). HPLC: 98,5% pureza em 254nm e 97,5% em 220 nm. 1H NMR (300 MHzi DMS0-d6 + D2O): δ7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.18-7.14(dd, 1H) e 7.03 (d, 2H) ppm.
Exemplo 17
4-(4-cianofenóxi)-2-ácido metil fenil borÔnico (C99)
<formula>formula see original document page 140</formula>
Seguindo os procedimentos descritos para asíntese de C21, o composto título foi adquirido a partir de(4-cianofenil)(4-bromo-3-metil fenil) éter que foipreparado utilizando 4-bromo-3-metil fenol e 4-fluorobenzonitrila como materiais de partida. 0 produto foiobtido como um sólido creme. P.f. 161-165°C. MS: m/z =(M+), 254 (M+l) (ESI+) e m/z = 252 (M-I) (ESI-). HPLC:97,1% pureza em nm e 95,1% em 220 nm. 1H NMR (300 MHz,DMS0-d6 + D2O): δ 7.95 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.09 (d, 2H),6.92-6.88 (m, 2H) e 2.65 (s, 3H) ppm.
EXEMPLO 18
Teste antiinflamatôrio
A capacidade dos compostos da invenção de inibircitocinas pró-inflamatórias foi testada. Os efeitos doscompostos sobre os perfis de liberação de citocina IL-ΐβ,IL-4, TNFa e IFNy em mononuclócitos de sangue periféricohumano (PBMC) foram examinados. Células PBMC foram expostasa 10 μΜ de concentração de cada amostra antes daestimulação com 20 de Fitoemaglutininas (PHA). Osperfis de liberação de citocina são ensaiados utilizando oensaio Luminex 4-plex. (IL-ΐβ, IFNy, IL-4, TNFa). Osresultados do teste são fornecidos na figura 1.
Métodos:
Substâncias de teste e padrão de dosagem
PBMC humano congelado será descongelado ecentrifugado. Meios de criopreservação foram aspirados dapelota de célula, e as células foram suspensas novamente emmeio de cultura fresco. 0 meio de cultura (CM) para PBMCera RPMI 1640, 10% FBS, 1% P/S, 2 mM L-glutamina. Ascélulas foram incubadas a 37°C, 5% CO2. Dissolver compostosólido seco descrito aqui, como de acordo com a fórmula (I)ou fórmula (II) em DMSO para formar uma amostra de 20 mM(DMS0, 100%). As amostras de 20 mM foram diluídas em 200 μΜ(IOX) em CM (DMSO, 1%) . 10 μΐ, de amostra diluída foramadicionados a 190 μΐ, CM + células (n=3) para umaconcentração de amostra final de 10 μΜ (DMSO final 0,05%).
A amostra foi incubada com as células a 370C por 15-30 min.antes de adicionar indutor (PHA, 20 μ5/πΛ). O indutor maisum veículo (PHA + 0,05% DMSO) foi utilizado como umcontrole para esse experimento. O veículo sem indutor foiutilizado como controle negativo. Dexametasone (50 nM, n=3)foi utilizado no controle positivo. Sobrenadante foiextraído e ensaiado com Aslamar Blue para citotoxicidade deamostra. 0 sobrenadante foi então ensaiado para IL-ΐβ, IL-4, TNFa e IFNy utilizando o ensaio Luminex 4-plex.
Resultados:
A inibição de dexametasone de secreção decitocinas estava compreendida na faixa esperada confirmandoque o ensaio era válido. % de inibição de IL-ΐβ, IL-4, TNFae IFNy para os vários compostos da invenção é fornecida nafigura 1.
EXEMPLO 19
Ensaio tópico de éster Phorbol na orelha do camundongoMétodos:
Substâncias de teste e padrão de dosagem
5-(4-cianofenóxi)-l-hidróxi-2,1-diidrobenzoxaborol e betametasona foram fornecidos porAnacor Pharmaceuticals, Inc. Betametasona é utilizado paratratar coceira, vermelhidão, secura, formação de crosta,escamação, inflamação e desconforto de várias condições dapele.
Substâncias de teste foram individualmenteaplicadas topicamente à orelha direita do animal em teste30 minutos antes e 15 minutos após aplicação de Phorbol 12-Miristato 13-acetato (PMA). O volume de dosagem foi de 20μΐ/orelha para veículo solvente ou 20 mg/orelha paraformulações em creme.
Animais
Camundongos derivados de CD-I (Cri.) machospesando 24 ± 2 g foram fornecidos por BioLasco Taiwan (sobLicença da Charles River Laboratories Technology). Aalocação de espaço para 10 animais foi de 29 χ 18 χ 13 cm.
Os camundongos foram alojados em gaiolas APECr. Todos osanimais foram mantidos em uma temperatura controlada (220C- 23 °C) e ambiente de umidade (70% - 80%) com ciclos declaro-escuro de 12 horas por pelo menos uma semana em MDSPharma Services - Taiwan Laboratory antes do uso. 0 acessolivre a alimento de Iab. padrão para camundongos (Lab Diet,Rodent Diet, PMI Nutrition International, EUA) e água detorneira foi concedido. Todos os aspectos desse trabalhoincluindo alojamento, experimentação e eliminação deanimais foram executados em acordo geral com o Guide forthe Care and Use of Laboratory animais (National AcademyPress, Washington7 D.C., 1996).
Produtos químicos
Acetona (Wako, Japão), Etanol Absoluto (Merck,Alemanha), Dexametasone (Sigma, EUA) e Phorbol 123-Miristato 13-acetato (Sigma, EUA).
Equipamento
Gaiola de animais (Allentown, EUA), medidor demicrômetro modelo Dyer (Peacock, Japão) e Pipetman (Gilson,França).
Ensaio sobre inflamação: tópico, Ester de Phorbol
Grupos de 5 camundongos machos derivados de CD-I(Cri.) pesando 24 ± 2 g foram utilizados. PMA (4 pg em 20μΐ de acetona) foi aplicado topicamente nas superfíciesanterior e posterior da orelha direita de cada animal.Veículo (etanol: acetona/1:1, 20 μΙ,/θΓβ1Ιι& ou creme, 20mg/orelha) e substâncias de teste incluindo 5-(4-cianofenóxi)-l-hidróxi-2,l-diidrobenzoxaborol ebetametasona foram individualmente aplicados 3 0 minutosantes e 15 minutos após aplicação de PMA. Dexametasone 93mg em 20 HL/orelha de acetona:etanol/1:1 3 mg/orelha) comoo controle positivo foi similarmente aplicado no mesmotiming. O inchaço da orelha foi então medido por um medidorde micrômetro modelo Dyer 6 horas após aplicação de PMAcomo índice de inflamação. A percentagem de inibição foicalculada de acordo com a fórmula: ([Ic - It]/Ic) χ 100%,onde Ic e It se referem ao aumento da espessura da orelha(mm) em camundongos de controle e tratados,respectivamente. A inibição de 30 por cento ou mais (>30%) é considerada atividade antiinflamatóriasignificativa.
Conclusão
Em comparação com o respectivo veículo(Etanol:acetona/1:1) ou grupos de controle de placebo decreme, 5-(4-cianofenóxi)-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol,(Img/orelha χ 2), Betametasona (0,2 mg/orelha χ 2) e causouinibição significativa do inchaço da orelha induzido porPMA.
Simultaneamente, dexametasone (3 mg/orelha)causou também diminuição significativa (72%) no inchaço daorelha em relação ao grupo tratado com veículo(Etanol:acetona/l:1).
Como conclusão, 5-(4-cianofenóxi)-l-hidróxi-2,1-diidrobenzoxaborol, em 1 mg/orelha χ 2 e Betametasona em0,2 mg/orelha x.2 exibiu atividade antiinflamatóriasignificativa (> 30% de inibição), ao passo que 5-(4-cianofenóxi)-l-hidróxi-2,i-diidrobenzoxaborol, em 0,2mg/orelha χ 2 causou uma inibição moderada (22%) porém nãosignificativa do inchaço de orelha induzido por ésterphorbol tópico em camundongos.
Exemplo 20
Esteres borônicos cíclicos
Compostos adicionais podem ser produzidos pelosmétodos descritos aqui. Por escolher o material de partidaapropriado como 1 ou 3, os métodos descritos aqui podem serutilizados para formular os seguintes compostos. Ondedisponível, a caracterização de ponto de fusão é fornecidapara esses compostos.
20. Resultados
Dados analíticos para compostos exemplares daestrutura I são fornecidos abaixo.
20a 2-(1-hidróxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol - 5-ilóxi)acetato de etila (C41)
<formula>formula see original document page 145</formula>
P.F. 134-137°C. Material de partida exemplar: 2-(4-bromo-3-(hidróxi metil) fenóxi) acetato de etila.20b 2-(1-hidróxi-1,3-diidrobenzo[c] [1.21 oxaborol-5-ilóxi)ácido acético (C42)
<formula>formula see original document page 145</formula>
P.F. 163-166°C. Material de partida exemplar: 2-(4-bromo-3-(hidróxi metil) fenóxi) acetato de etila. 0composto título é obtido após saponificação do éstercorrespondente.
20c 6-(tiofen-2-il tio) benzo[c] [1,2 [oxaborol-1-(3H)-ol
<formula>formula see original document page 145</formula>
P.F. 99-104°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-(tiofen-2-iltio) fenil) metanol.
20d 6-(4-fluorofenil tio) benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol (C44) OH
<formula>formula see original document page 145</formula>P.F. 135-138°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-(4-fluorofeniltio) fenil) metanol.
20e 1-(3-((1-hidróxi-1,3-diidrobenzo[c] [ 1,2] oxaborol-5-ilóxi) metil) fenil)pentano-l-ona (C45)
<formula>formula see original document page 146</formula>
P.F. 96-98°C. Material de partida exemplar: 1-(3-((4-bromo-3-(hidróxi metil) fenóxi) metil) fenil) pentano-1 - ona
20f 2-(1-hidróxi-l,3-diidrobenzo[c] [1.2] oxaborol-5-ilóxi)-1-(piperidin-l-il) etanona (C46)
<formula>formula see original document page 146</formula>
P.F. 158 -163 ° C. Material de partida exemplar: 2-(4-bromo-3-(hidróxi metil) fenóxi)-1-(piperidin-l-il)etanona.
20g 2-(1-hidróxi-1.3-diidrobenzo Tcl [1,2]oxaborol-5-ilóxi) -1-(4-(pjrimidin-2-il) piperazin-l-iD etanona (C47)
<formula>formula see original document page 146</formula>
P.F. 190-195°C. Material de partida exemplar: 2-(4-bromo-3-(hidróxi metil) fenóxi)-1-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-l-il) etanona
20h 6- (4- (Piridin-2-iH piPerazin-l-il)-benzo [c] [1,2]oxaborol-1-(3H)-ol (C48)
<formula>formula see original document page 146</formula>P.F. 135-138°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-(4-(piridin-2-il)piperazin-l-il) fenil) metanol
20i 6-nitrobenzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol (C49)
<formula>formula see original document page 147</formula>
P.F. 163 -171° C. Material de partida exemplar:benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol. Vide JACS 82, 2172, 1960para preparação.
2Oj 6-aminobenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C50
<formula>formula see original document page 147</formula>
P.F. 145-148°C. Material de partida exemplar: 6-nitrobenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol.
20k 6-(dimetil amino)benzo[c] [1,21 oxaborol-1(3H)-ol (C51)
<formula>formula see original document page 147</formula>
P.F. 120-123 °C. Material de partida exemplar: 6-aminobenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol.
201 N-(1-hidróxi-l,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-il)benzamida (C52)
<formula>formula see original document page 147</formula>
P.F. 18 6-193°C. Material de partida exemplar: 6-aminobenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol.2Om 6-(4-fenil piperazin-1-il)benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)ol (C53)
<formula>formula see original document page 148</formula>
P.F. 159-161°C. Material de partida exemplar: (2bromo-4-(4-fenil piperazin-l-il) fenil) metanol
20n 6-(lH-indol-l-il) benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C55)
<formula>formula see original document page 148</formula>
P.F. 135-140°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4(ΙΗ-indol-l-il)fenil) metanol.
20o 6-morfolinobenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C56)
<formula>formula see original document page 148</formula>
P.F. 128-132°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-morfolinofenil) metanol.
20p 6-(l-hidrôxi-1,3-diidrobenzo[cl [1,2]oxaborol-5- ilôxi)nicotinonitrila (C57)
<formula>formula see original document page 148</formula>
P.F. 193-198°C. Material de partida exemplar: 6-(4-bromo-3-(hidróxi metil) fenóxi) nicotinonitrila.
20q 5-flúor-6-nitrobenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C58)
<formula>formula see original document page 148</formula>p.F. 162-167°C. Material de partida exemplar: 5-fluorobenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.
20r 5-bromo-6-(hidróxi metil) benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)ol (C59)
<formula>formula see original document page 149</formula>
P.F. >257°C. Material de partida exemplar: (2,5-dibromo-4-(metóxi metil) fenil) metanol.
20s 3,7-diidro-l,5-diidróxi-lH,3H-benzo[1,2-c:4,5-c']bis[1,2]oxaborol (C60)
<formula>formula see original document page 149</formula>
p.f. >250°C. Material de partida exemplar: (2,5-dibromo-1,4-fenileno) dimetanol.
2ot 1-(1-hidróxi-l,3-diidrobenzo[c] Γ1.2] oxaborol-6-il)-3fenil uréia (C61)
<formula>formula see original document page 149</formula>
P.F. 213-215°C. Material de partida exemplar: 6-aminobenzo[c] [1,2]oxaborol-1-(3H)-ol.
2ou N-(1-hidróxi-l,3-diidrobenzo[cl [1.2]oxaborol-6-il)bp.nzenosulfonamida (C62)
<formula>formula see original document page 149</formula>P.F. 175-184 ° C. Material de partida exemplar: 6-aminobenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.
2ov N-(1-hidróxi-1,3 -di idrobenzo[c 1 [1,2]oxaboro1- 6 -i1)acetamida (C63)
<formula>formula see original document page 150</formula>
P.F. 176-185°C. Material de partida exemplar: 6-aminobenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol.
2Ow 7-(hidróxi metil) benzofcl Γ1.2] oxaborol-1(3H)-ol (C64)
<formula>formula see original document page 150</formula>
P.F. - 241-250°C. Material de partida exemplar:(2-bromo-l,3-fenileno) dimetanol.
2Ox 7-metil benzo Tc] t [1, 21 oxaborol-1 (3H)-ol (C65)
<formula>formula see original document page 150</formula>
P.F. 107-111°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-3-metil fenil) metanol.
2Oy fi-(3-(fenil tio)-lH-indol-l-il) benzo Μ Π,2]oxaborol-1-(3H)-ol (C66)
<formula>formula see original document page 150</formula>P.F. 159-163 °C. Material de partida exemplar: (2bromo-4-(3-(feniltio)-ΙΗ-indol-l-il) fenil) metanol.20z 3-(1-(1-hidróxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2] oxaborol-6-il)
lH-indol-3-iitio) propanonitrila (C67)
<formula>formula see original document page 151</formula>
P.F. 135-141°C. Material de partida exemplar: 3-(1-(3-bromo-4-(hidróxi metil) fenil)-lH-indol-3-iltio)propanonitrila.
2Oaa 6-(5-metóxi-lH-indol-l-il) benzo[c][1,2]oxaborol-
1(3H)-Ql (C68)
<formula>formula see original document page 151</formula>
P.F. 120-124°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-(5-metóxi-lH-indol-l-il) fenil) metanol.
2Qbb 5,6-metilenodióxibenzo[c]'[1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C69)
<formula>formula see original document page 151</formula>
P.F. 185-189°C. Material de partida exemplar: (6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol
2Qcc 6-amino-5-fluorobenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C70)
<formula>formula see original document page 151</formula>P.F. 142-145°C. Material de partida exemplar: 6-nitro-5-fluorobenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol.
2odd 6-(benzilamino)-5-fluorobenzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-
<formula>formula see original document page 152</formula>
P.F. 159-164°C. Material de partida exemplar: 6-amino-5-fluorobenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol.
20ee 6-(5métoxi-3-(feniltio)-lH-indol-l-il)benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C72)
<formula>formula see original document page 152</formula>
P.F. 135-141°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-(5-metóxi-3-(feniltio)-lH-indol-l-il) fenil)metanol
20ff 3-(1-(1-hidróxi-l,3-diidrobenzo[c] [1,2]_oxaborol-6-il)-5-metóxi-lH-indol-3-iltio) propanonitrila (C73)
<formula>formula see original document page 152</formula>
P.F. 149-154°c. Material de partida exemplar: 3-(1-(3-bromo-4-(hidróximetil) fenil)-5-metóxi-lH-indol-3-iltio) propanonitrila.
20gg 4-(1-hidróxi-l,3-diidrobenzo[c] [1,2] oxaborol-7-ilóxi)benzonitrila (C74)
<formula>formula see original document page 152</formula>P.F. 14 8-153°C. Material de partida exemplar: 4-(2-bromo-3-(hidróxi metil) fenóxi) benzonitrila.
2 ohh 6-(5-cloro-lH-indol-l-il) benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol (C75)
P.F. 149-154°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-(5-cloro-lH-indol-l-il) fenil) metanol.
20ii__3- (5-cloro-l- (1 -hidróxi-1,3diidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-il)-lH-indol-3-iltio)propanonitrila (C76)
<formula>formula see original document page 153</formula>
P.F. >2250C. Material de partida exemplar: 3-(Ι-Ο-bromo-4-(hidróxi metil) fenil)-5-cloro-lH-indol-3-iltio)propanonitrila.
20jj 6-(benzilamino) benzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3H)-ol (C77)
<formula>formula see original document page 153</formula>
P.F. 126-133°c. Material de partida exemplar: 6-aminobenzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol.
2Qkk 6-(dibenzilamino) benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol (C78)
<formula>formula see original document page 153</formula>P.F. 115-123°C. Material de partida exemplar: 6-aminobenzo[c] [1,2] oxaborol-1-(3H)-ol.
2011 7-(4-(lH-tetrazol-5-il)fenóxi) benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol (C79)
<formula>formula see original document page 154</formula>
P.F. decomposição em 215°C. Material de partidaexemplar: 4-(1-hidróxi-l,3-diidrobenzo[c] [1,2] oxaborol-7-ilóxi) benzonitrila.
2Omm 6-(5-cloro-3-(feniltio)-lH-indol-l-il) benzo[c] [[1,2]oxaborol-l(3H)-ol (C80)
<formula>formula see original document page 154</formula>
P.F. 14 5-151°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-(5-cloro-3-(feniltio)-IH-indol-l-il) fenil)metanol.
2 Onn 6- (4- (pirimid.i η-2-il) piperazin-l-il) benzo [c] U,2]_oxaborol-1(3H)-ol (C82)
<formula>formula see original document page 154</formula>
P.F. NA °C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-(4-pirimidin-2-il) piperazin-l-il) fenil) metanol.20οο 7-(benzilóxi) benzo[c] [1, 2] oxaborol-1(3H)-ol (C83)
<formula>formula see original document page 155</formula>
P.F. NA °C. Material de partida exemplar: (3-(benzilóxi)-2-bromofenil) metanol.
2opp 4-(1-hidróxi-l.3-diidrobenzo[c] [1,21 oxaborol-6-iltio)cloreto de piridínio (C84)
<formula>formula see original document page 155</formula>
P.F. NA °C. material de partida exemplar: (2-bromo-4-(piridin-4-iltio) fenil) metanol.
2oqq 6-(piridin-2-iltio) benzo Tcl Γ1.2]oxaborol-1(3H)-ol (C85)
<formula>formula see original document page 155</formula>
P.F. NA °C. Material de partida exemplarbromo-4-(piridin-2-iltio) fenil) metanol.
20rr 7-fluorobenzo[c] [1,21 oxaborol-1(3H)-ol (C86)
<formula>formula see original document page 155</formula>P.F. 120-124°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-3-fluorofenil) metanol.
20ss 6-(4-(trifluorometil) fenóxi) benzo[c] [1,2] oxaborol-l(3H)-ol (C87)
<formula>formula see original document page 156</formula>
P.F. 98 -105 ° C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-(4-(trifluorometil) fenóxi) fenil) metanol.
20tt 6-(4-clorofenil tio) benzo[c] [1,21 oxaborol-1(3H)-ol (C88)
<formula>formula see original document page 156</formula>
P.F. 157-161°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-(4-clorofenil tio) fenil) metanol.
2ouu 6-(4-clorofenil sulfinil) benzo [c] [1,2]-oxaborol-l(3H)-ol (C89)
<formula>formula see original document page 156</formula>
P.F. 154-161°C. Material de partida exemplar: 6-(4-clorofenil tio) benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.
2Ovv 6-(4-clorofenil sulfonil) benzo [c][1.2j oxaborol-1(3H)-ol (C90)
<formula>formula see original document page 156</formula>P.F. 157-163°C. Material de partida exemplar: 6-(4-clorofenil tio) benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H) -ol.
2Oww N-(1-hidróxi-1,3-diidrobenzo[c][1,2] oxaborol-5-il)-N-(fenil sulfonil) benzeno sulfonamida (C91)
<formula>formula see original document page 157</formula>
P.F. 142-152°C. Material de partida exemplar: N-(4-bromo-3-(hidróxi metil)fenil)-N-(fenil sulfonil)benzenosulfonamida
2Oxx 6-(4-(trifluorometil) feniltio) benzo[c][1,2]P.F. ni-113 °C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-(4-(trifluorometil) feniltio) fenil metanol.
2Qyy 6-(4-(trifluorometil) fenil sulfinil) benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C93).
<formula>formula see original document page 157</formula>
P.F. 79-88°C. Material de partida exemplar: 6-(4-(trifluorometil) feniltio) benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol.
20zz 6-(4-metiltio) feniltio) benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol (C94).<formula>formula see original document page 158</formula>
P.F. 117-120°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-(4-(metiltio) feniltio) fenil) metanol.
2Oaaa 6-(p-toliltio) benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol (C95)
<formula>formula see original document page 158</formula>
P.F. 139-144°c. Material de partida exemplar: (2-bromo-4-(p-toliltio) fenil) metanol.
2obbb 3 -((1-hidróxi-1.3-di idrobenzo[c] Γ1,2]oxaborol-5ilóxi) metil) benzonitrila (C96)
<formula>formula see original document page 158</formula>
P.F. 147-150°C. Material de partida exemplar: 3-((4-bromo-3-(hidróxi metil) fenóxi) metil) benzonitrila.
É entendido que os exemplos e as modalidadesdescritos aqui somente para fins ilustrativos e que váriasmodificações ou alterações à luz da mesma serão sugeridaspara pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas noespírito e campo desse pedido e escopo das reivindicaçõesapensas. Todas as publicações, patentes e pedidos depatente mencionados aqui são, pelo presente, incorporados atítulo de referência, na íntegra, para todas asfinalidades.

Claims (39)

1. Método de tratar ou prevenir uma doençarelacionada à inflamação em um ser humano ou um animal, ométodo sendo caracterizado por compreender administrar aoser humano ou animal, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto tendo uma estrutura de acordo com afórmula I: <formula>formula see original document page 159</formula> é um membro selecionado de uma carganegativa, um contra-ion de sal, H. ciano, alquilasubstituida ou não substituida, heteroarila substituida ounão substituida, cicloalquila substituida ou naosubstituida, heterocicloalquila substituida ou naosubstituida, arila substituida ou não substituída eheteroarila substituída ou não substituída;M é um membro selecionado entre oxigênio, enxofre e NP.2*;R2a é um membro selecionado entre H, alquilasubstituida ou não substituida, heteroalquila substituidaou não substituida, cicloalquila substituida ou naosubstituida, heterocicloalquila substituida ou nãosubstituída, arila substituída ou não substituída eheteroarila substituida ou não substituída;J é um membro selecionado entre (CR3*R4*)„i e CRsa;R3a, R4a e R5a são membros independentementeselecionados entre H, ciano, alquila substituída ou nãosubstituída, heteroalquila substituída ou não substituída,cicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída;nl é um número inteiro selecionado de O a 2;W é um membro selecionado entre C=O (carbonila),CR6aR7a) mi e CR8a;R6af R7a, e R8a são membros independentementeselecionados entre H, ciano, alquila substituída ou nãosubstituída, heteroalquila substituída ou não substituída,cicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída;ml é um número inteiro selecionado entre O e 1;A é um membro selecionado entre CR9a e N;D é um membro selecionado entre CR10a e NE é um membro selecionado entre CRlla e NG é um membro selecionado entre CR12a e N;R9a R10ai Rlla e R12a são membros independentementeselecionados entre H, OR*, NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*,-S (O) 2NR*R**, -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(0)NR*R**, nitro,halogênio, ciano, alquila substituída ou não substituída,heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquilasubstituída ou não substituída, heterocicloalquilasubstituída ou não substituída, arila substituída ou nãosubstituída e heteroarila substituída ou não substituída;Em que cada R* e R** são membrosindependentemente selecionados entre H, nitro, halogênio,ciano, alquila substituída ou não substituída,heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquilasubstituída ou não substituída, heterocicloalquilasubstituída ou não substituída, arila substituída ou nãosubstituída e heteroarila substituída ou não substituída;A combinação de nitrogênios (A+D+E+G) é umnúmero inteiro selecionado de O a 3;Um membro selecionado entre R3a, R4a e R5a e ummembro selecionado entre R6a, R7a e R8a, juntamente com osátomos aos quais eles são ligados, são opcionalmente unidospara formar um anel de 4 a 7 membros;R3a e R4a, juntamente com os átomos aos quais osmesmos são ligados, são opcionalmente unidos para formar umanel de 4 a 7 membros;R6a e R7a, juntamente com os átomos aos quais sãoligados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4a 7 membros;R9a e R10a, juntamente com os átomos aos quais osmesmos são ligados, são opcionalmente unidos para formar umanel de 4 a 7 membros;R10a e R11a juntamente com os átomos aos quais osmesmos são ligados, são opcionalmente unidos para formar umanel de 4 a 7 membros;R11a e R12a juntamente com os átomos aos quais osmesmos são ligados, são opcionalmente unidos para formar umanel de 4 a 7 membros.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por compreender ainda administrar o compostocomo parte de uma formulação farmacêutica, a formulaçãocompreendendo ainda um excipiente farmaceuticamenteaceitável.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estruturade acordo com: <formula>formula see original document page 162</formula>
4. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estruturade acordo com: <formula>formula see original document page 162</formula> Em que:Rla é um membro selecionado entre alquila C1-C6substituída ou não substituída e heteroalquila C1-C6substituída ou não substituída;R1b e R1c são membros independentementeselecionados entre H, OH, NH2, alquila substituída ou nãosubstituída, heteroalquila substituída ou não substituída,cicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estruturade acordo com: <formula>formula see original document page 163</formula> Em queR4a é um membro selecionado entre H, metila,etila e arila substituída ou não substituída e aril alquilasubstituída ou não substituída;R10a é um membro selecionado entre H, halogênio,arila substituída ou não substituída, arilóxi substituídaou não substituída, aril alcóxi substituída ou nãosubstituída, aril tio substituído ou não substituído e arilalquil tio substituído ou não substituído; eRlla é um membro selecionado entre H, OH, metila,arila substituída ou não substituída, arilóxi substituídaou não substituída, aril alcóxi substituída ou nãosubstituída, aril tio substituído ou não substituído e arilalquil tio substituído ou não substituído.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estruturade acordo com a sequinte fórmula: <formula>formula see original document page 163</formula>
7. Método, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que R10a é um membro selecionadoentre <formula>formula see original document page 164</formula> Em que R15 é um membro selecionado entre CN7 COOH e HN-N*S>,R16 e R17 são membros independentementeselecionados entre Hf alquila substituída ou nãosubstituída, heteroalquila substituída ou não substituída,cicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída;ρ é um número inteiro selecionado de 1 a 5;ζ é um número inteiro selecionado de 1 a 8; eX é um membro selecionado de S e O.
8. Método, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estruturade acordo com: <formula>formula see original document page 164</formula> R4a H (IV) o de arila substituídaou não substituída e aril alquila substituída ou nãosubstituída;R10a é um membro selecionado entre H, arilasubstituída ou não substituída, arilóxi substituída ou nãosubstituída, arilalcóxi substituída ou não substituída,aril tio substituído ou não substituído ou aril alquiltiosubstituído ou não substituído.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que o composto é um membroselecionado de: <formula>formula see original document page 165</formula>
10. Método, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o composto é <formula>formula see original document page 165</formula>
11. Método, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o composto é um membroselecionado de: <formula>formula see original document page 165</formula>
12. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é um membroselecionado de: <formula>formula see original document page 165</formula>
13. Método, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que Rla é H.
14. Método, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que R10a e Rlla são H.
15. Método, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que um membro selecionado entreR10a e Rlla é H e o outro membro selecionado entre R10a e Ré um membro selecionado entre halogênio, metila, ciano,metóxi, hidróxi metil e p-cianofenilóxi.
16. Método, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que R10a e Rlla são membrosindependentemente selecionados entre flúor, cloro, metila,ciano, metóxi, hidróxi metil e p-cianofenila.
17. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto está em umaquantidade suficiente para tratar a doença relacionada àinflamação pela inibição de expressão de citocina prô-inflamatória ou por estimular expressão de citocinaantiinflamatória, porém a quantidade é inferior àsuficiente para substancialmente inibir cinases dependentesde ciclina.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que o composto é 5-(4-cianofenóxi)-1,3-diidro-l-hidróxi-2,l-benzoxaborol.
19. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a doença é um membroselecionado entre artrite, artrite reumatóide, uma doençainflamatória de intestino, psoríase, esclerose múltipla, umdistúrbio neurodegenerativo, insuficiência cardíacacongestiva, derrame, estenose de válvula aórtica,insuficiência renal, lúpus, pancreatite, alergia, fibrose,anemia, aterosclerose, uma doença metabólica, uma doençaóssea, uma doença cardiovascular, uma complicaçãorelacionada à quimioterapia/radiação, diabetes do tipo I,diabetes do tipo II, uma doença do fígado, um distúrbiogastrointestinal, uma doença oftalmológica, conjuntivitealérgica, retinopatia diabética, síndrome de Sjogren,uveíte, um distúrbio pulmonar, uma doença renal, dermatite,caquexia relacionada a HIV, malária cerebral, espondiliteancilosante, lepra, anemia e fibromialgia.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o composto é 5-(4-cianofenóxi)-1,3-diidro-l-hidróxi-2,1-benzoxaborol.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o distúrbioneurodegenerativo é um membro selecionado entre doença deAlzheimer e doença de Parkinson, a doença inflamatória deintestino é um membro selecionado entre doença de Crohn oucolite ulcerativa; a complicação gastrointestinal édiarréia; a doença de fígado é um membro selecionado entrehepatite autoimune, hepatite C, cirrose biliar primária,colangite esclerosante primária e insuficiência fulminantede fígado; o distúrbio gastrointestinal é um membroselecionado entre doença celíaca e colite não específica; odistúrbio pulmonar é um membro selecionado entre rinitealérgica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica,inflamação granulomatosa crônica, fibrose cística, esarcoidose; a doença cardiovascular é um membro selecionadoentre doença cardíaca aterosclerótica, insuficiênciacardíaca congestiva e restenose; e a doença renal é ummembro selecionado entre glomerulonefrite e vasculite.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o composto é 5-(4-cianofenóxi)-1,3-diidro-l-hidróxi-2,l-benzoxaborol.
23. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é administrado emuma concentração suficiente para inibir uma citocina que éum membro selecionado entre IL-lct, β, IL-2, IL-3, IL-6, IL--7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-a, LT, LIF,Oncostatina e IFNcla, β, γ.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que o composto é 5-(4-cianofenóxi)-l,3-diidro-l-hidróxi-2,l-benzoxaborol.
25. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é administrado emuma concentração suficiente para estimular expressão de umacitocina que é um membro selecionado entre IL-4, IL-10, IL--11, W-13 e TGF-β.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que o composto é 5-(4-cianofenóxi)-l,3-diidro-l-hidróxi-2,l-benzoxaborol.
27. Método de tratar uma doença relacionada àinflamação associada a níveis de expressão de citocina,caracterizado por compreender administrar a um ser humanoou um animal necessitando desse tratamento, o composto deacordo com a reivindicação 1.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o composto é 5-(4-cianofenóxi)-l,3-diidro-l-hidróxi-2,l-benzoxaborol.
29. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto está em umaquantidade suficiente para tratar a doença relacionada àinflamação pela inibição de expressão de citocina pró-inflamatória ou por estimulação de expressão de citocinaantiinflamatória, porém a quantidade é inferior àsuficiente para inibir substancialmente cinases dependentesde ciclina.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que o composto é 5-(4-cianofenóxi)-1,3-diidro-l-hidróxi-2,l-benzoxaborol.
31. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o animal é um ser humano.
32. Método para inibir a produção de uma proteínade citocina inflamatória por células capazes de produzir aproteína de citocina inflamatória, o método sendocaracterizado por compreender: combinar as células com umaquantidade terapêutica do composto de acordo com areivindicação 1, em que a produção da citocina inflamatóriapelas células, é inibida.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que o composto é 5-(4-cianofenóxi)-l,3-diidro-l-hidróxi-2,l-benzoxaborol.
34. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que a quantidade terapêutica ésuficiente para inibir a produção da proteína de citocinainflamatória entre aproximadamente 50% e aproximadamente 99%.
35. Método para inibir uma resposta inflamatóriaser humano ou um animal, o método sendo caracterizadopor compreender: contatar o ser humano ou animal com umaquantidade terapêutica do composto de acordo com areivindicação 1, em que a resposta inflamatória é inibida.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o composto é 5-(4-cianofenóxi)-1,3-diidro-l-hidróxi-2,l-benzoxaborol.
37. Método de tratar ou prevenir uma doençarelacionada à inflamação em um ser humano ou um animal, ométodo sendo caracterizado por compreender administrar aoser humano ou ao animal, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto tendo uma estrutura de acordo com afórmula II: <formula>formula see original document page 170</formula> em que:B é boro;R20 R21 e R22 são membros independentementeselecionados de uma carga negativa; um contra-ion de sal,H, ciano, alquila substituída ou não substituída,heteroarila substituída ou não substituída, cicloalquilasubstituída ou não substituída, heterocicloalquilasubstituída ou não substituída, arila substituída ou nãosubstituída e heteroarila substituída ou não substituída;A é um membro selecionado entre CR9a e N;D é um membro selecionado entre CR10a e NE é um membro selecionado entre CRlla e NG é um membro selecionado entre CR12a e N,Em queR9a, R10a, R11a e R12a são membros independentementeselecionados entre Η, OR*, NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*,-S(0)2NR*R**, -C(O)R*, -C(O)OR*, -C(0)NR*R**, nitro,halogênio, ciano, alquila substituída ou não substituída,heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquilasubstituída ou não substituída, heterocicloalquilasubstituída ou não substituída, arila substituída ou nãosubstituída e heteroarila substituída ou não substituída;Em que cada R* e R** são membrosindependentemente selecionados entre H, nitro, halogênio,ciano, alquila substituída ou não substituída,heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquilasubstituída ou não substituída, heterocicloalquilasubstituída ou não substituída, arila substituída ou nãosubstituída e heteroarila substituída ou não substituída;Em queR9a e R10a, juntamente com os átomos aos quais elessão ligados, são opcionalmente unidos para formar um anelde 4 a 7 membros;R10a e R11a juntamente com os átomos aos quais osmesmos são ligados, são opcionalmente unidos para formar umanel de 4 a 7 membros; eR11 e R12a juntamente com os átomos aos quais sãoligados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4a 7 membros.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estruturade acordo com: <formula>formula see original document page 171</formula>
39. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que o composto é um membroselecionado de:
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