BRPI0708071A2 - derivados de catecolamina deuterada e medicamentos compreendendo os ditos compostos - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE CATECOLAMINA DEUTERADA E MEDICAMENTOS COMPREENDENDO OS DITOS COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a derivados de catecolamina deuterada, assim como a medicamentos contendo esses compostos. Em adição, a presente invenção refere-se ao uso de derivados de catecolamina deuterada, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, e também a composições farmacêuticas, que contêm estes compostos, também em combinação com inibidores de enzima, para o tratamento de doenças por deficiência de dopamina ou de doenças que se baseiem em transporte de tirosina interrompido ou tirosina descarboxilase interrompida, assim como de outros distúrbios.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE CATECOLAMINA DEUTERADA E MEDICAMENTOS COMPREENDENDOOS DITOS COMPOSTOS".
A presente invenção refere-se a derivados de catecolamina deu-terada, assim como a medicamentos contendo estes compostos.
Representantes de catecolaminas representativas, tais como L-dopa(Ievodopa)1 assim como seus ésteres de ácido carboxílico, são utilizados,dentre outras coisas, para o tratamento de Mal de Parkinson e de síndromede perna inquieta. Um tal produto farmacêutico, que contenha levodopa, é,por exemplo, Dopaflex®. A L-dopa atua sobre a concentração de dopaminanos neurônios do cérebro. De maneira diferente da própria dopamina, elapode passar através da barreira sangue - cérebro e é convertida em dopa-mina no cérebro.
Em adição, levodopa é administrada em combinação com aditi-vos ativos em produtos farmacêuticos. Combinações de levodopa são usa-das com inibidores de descarboxilase periféricos, com inibidores da enzimacatecol-O-metiltransferase (COMT), com inibidores da enzima monoaminaoxidase (MAO) e com inibidores de dopamina β-hidroxilase.
Nesse contexto, os inibidores de descarboxilase usados são, porexemplo: D,L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida (benserazida), ácido(-)-L-a-hidrazino-3,4-diihidróxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), L-serina-2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, glicina-2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazidae L-tirosina-2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida. Exemplos de preparações decombinação de levodopa e de inibidores de descarboxilase incluem, dentreoutros: Madopa® (levodopa e cloridrato de benserazida), assim como Na-com® (levodopa e carbidopa).
Exemplos de inibidores de COMT são entacapone (Comtan®) ecabergolina, e inibidores de MAO freqüentemente usados são cloridrato deselegilina, moclobemida e tranilcipromida.
5-Butil-picolinato de cálcio e 5-pentil-picolinato de cálcio são des-critos como inibidores para dopamina-p-hidroxilase (patente alemã de núme-ro 2.049.115).O documento de número WO-A 2004/056724 descreve cateco-lamina deuterada tendo dois átomos de deutério na posição β. Esses com-postos exibem propriedades farmacocinéticas e/ou fármacodinâmicas aper-feiçoadas com respeito aos compostos não deuterados e quando compara-dos à L-DOPA.
Um objeto da presente invenção é preparar derivados de cateco-lamina deuterada, que tenham propriedades farmacocinéticas e/ou fármaco-dinâmicas, quando comparados aos compostos já conhecidos, assim comopreparar derivados de catecolamina, que possam ser utilizados para a profi-laxia de psicoses, incluindo a esquizofrenia, e que possam ser usados paraa produção de medicamentos para a profilaxia de psicoses.
Foi constatado, de maneira surpreendente, que os derivados decatecolamina deuterada, de acordo com a invenção, têm propriedades far-macocinéticas e/ou fármacodinâmicas substancialmente melhores do que oscompostos não-deuterados e os compostos β,β-dideuterados conhecidos natécnica, e que eles também podem ser utilizados para a profilaxia de psico-ses e podem ser usados para a produção de medicamentos para a profilaxiade psicoses. De acordo com a invenção, o objeto é, portanto, concretizadopela preparação de compostos de fórmula geral I
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Fórmula I
R1 é H ou D, ou um grupo que seja facilmente clivável de manei-na qualra hidrolítica ou enzimática sob condições fisiológicas,
R2 indica H ou D
R3 é H, D, C1 a C6-alquila ou C5 a C6-Cicloalquila, C1 a C6-alquilaou C5 a C6-CiCloalquila deuterados, ou um grupo que seja facilmente clivávelde maneira hidrolítica ou enzimática sob condições fisiológicas,
R4 indica H ou D, ou um grupo que seja facilmente clivável demaneira hidrolítica ou enzimática sob condições fisiológicas,
R5 é H ou D, e
R6 é H ou D,
assim como seus sais fisiologicamentè aceitáveis e seus estere-oisômeros, enanciômeros ou diastereômeros em forma opticamente pura.
São preferidos compostos de acordo com a fórmula geral I, naqual ambos os resíduos R6 não são simultaneamente deutério (D).
Grupos que sejam facilmente cliváveis de maneira hidrolítica ouenzimática sob condições fisiológicas são conhecidos por alguém versadona técnica. Os grupos são grupos de proteção comum, que são usados emsíntese ou são aqueles grupos de proteção tais que conduzam aos assimchamados pró-fármacos.
Esses grupos podem ser selecionados a partir do grupo com-preendendo metila, perdeuterometila, etila, perdeuteroetila, propila, perdeu-teropropila, butila, perdeuterobutila, Ci a C6-alquila, que pode ser ramificadaou não-ramif içada, ou C5 a C6-cicloalquila, Ci a C6-alquila deuterada ou par-cialmente deuterada, que pode ser ramificada ou não-ramif içada, ou C5 a C6-cicloalquila deuterada ou parcialmente deuterada.
De acordo com a invenção, derivados de catecolamina deutera-da, de acordo com a fórmula geral I são preferidos, nos quais:
R1 é H ou D,
R2 indica H ou D,
R3 é H, D, C1 a C6-alquila ou C5 a C6-cicloalquila, C1 a C6-alquiladeuterada ou C5 a C6-cicloalquila deuterada,
R4 indica H ou D,
R5 é D, eR6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
São preferidos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a fórmula geral I, na qual:
R1 é H ou D,
R2indicaD,
R3 é D, Ci a Ce-alquila ou C5 a C6-Cicloalquila, Ci a C6-alquiladeuterada ou C5 a C6-Cicloalquila deuterada,
R4 indica H ou D,
R5 é D, e
R6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
São também preferidos derivados de catecolamina deuterada,de acordo com a fórmula geral I, na qual:
R1 é H ou D,
R2 indica D,
R3 é H, D, Ci a C6-alquila ou C5 a C6-cicloalquila, Ci a C6-alquiladeuterada ou C5 a C6-CiCloaIquiIa deuterada,
R4 indica H ou D,
R5 é D, e
R6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
São preferidos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a fórmula geral I, na qual:
R1 é H ou D,
R2indicaD,
R3 é Ci a C6-alquilã ou C5 a C6-cicloalquila,
R4 indica H ou D,
R5 é D, e
R6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resídüos R6 nãosejam simultaneamente D.
São preferidos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a fórmula geral I, na qual:
R1 é H ou D,
R2 indica D,
R3 é metila,
R4 indica H ou D,
R5 é D, e
R6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
São preferidos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a fórmula geral I, na qual:
R1 é H ou D,
R2 indica D,
R3 é etila,
R4 indica H ou D,
R5 é D, e
R6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
São preferidos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a fórmula geral I, na qual:
R1 é H ou D,
R2 indica D,
R3 é perdeuteroetila,
R4 indica H ou D,
R5 é D, e
R6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
São preferidos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a fórmula geral I, na qual:
R1 é H ou D,
R2 indica H ou D,
R3 é perdeuteroetila,
R4 indica H ou D,R5 é D, e
R6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
São preferidos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a fórmula geral I, na qual:
R1 é H ou D,
R2 indica H ou D,
R3 é perdeuteroetila,
R4 indica D,
R5 é H ou D, e
R6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
São preferidos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a fórmula geral I, a saber:
ácido 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propi-ônico,
éster de etila de ácido 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiô-nico,
ácido D - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido D - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil)propiônico,
éster de etila de ácido D - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) pro-piônico,
ácido L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil)propiônico,
éster de etila de ácido L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) pro-piônico,
ácido D, L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido D, L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil)propiônico,éster de etila de ácido D1 L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil)propiônico,
ácido R/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido R/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi -fenil) propiônico,
éster de etila de ácido R/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fe-nil) propiônico,
ácido R/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido R/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi -fenil) propiônico,
éster de etila de ácido R/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fe-nil) propiônico,
ácido S/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido S/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi -fenil) propiônico,
éster de etila de ácido S/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fe-nil) propiônico,
ácido S/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido S/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi -fenil) propiônico,
éster de etila de ácido S/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fe-nil) propiônico,
ácido 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi - fenil) propi-ônico,
éster de metila de ácido 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di -hidróxi - fenil) propiônico,
éster de etila de ácido 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di -hidróxi - fenil) propiônico,
ácido D - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi - fenil)propiônico,
éster de metila de ácido D - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di- hidróxi - fenil) propiônico,éster de etila de ácido D - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di -hidróxi - fenil) propiônico,
ácido L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi - fenil)propiônico,éster de metila de ácido L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di
- hidróxi - fenil) propiônico,
éster de etila de ácido L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di -hidróxi - fenil) propiônico,
ácido D1L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi - fenil)propiônico,
éster de metila de ácido D,L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 -di - hidróxi - fenil) propiônico,
éster de etila de ácido D,L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di
- hidróxi - fenil) propiônico,ácido 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi - fenil)propiônico,éster de metila de ácido 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di
- hidróxi - fenil) propiônico,éster de etila de ácido 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di -hidróxi - fenil) propiônico,
ácido R/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi -fenil) propiônico,
éster de metila de ácido R/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero -4,5 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de etila de ácido R/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5
- di - hidróxi - fenil) propiônico,ácido R/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi -fenil) propiônico,
éster de metila de ácido R/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero -4,5 - di - hidróxi - fenil) propiônico,
éster de etila de ácido R/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5
- di - hidróxi - fenil) propiônico,ácido S/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi -fenil) propiônico,
éster de metila de ácido S/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero -4,5 - di - hidróxi - fenil) propiônico,
éster de etila de ácido S/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5- di - hidróxi - fenil) propiônico,
ácido S/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi -fenil) propiônico,
éster de metila de ácido S/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero -4,5 - di - hidróxi - fenil) propiônico, e
éster de etila de ácido S/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5- di - hidróxi - fenil) propiônico.
Outra concretização da invenção é o uso dos derivados de cate-colamina deuterada, de acordo com a invenção, assim como seus sais fisio-logicamente aceitáveis, para o tratamento de doenças por deficiência de do-pamina ou doenças que se baseiem em transporte de tirosina interrompidoou tirosina descarboxilase interrompida, tais como Mal de Parkinson, sín-drome de perna inquieta, distonia, para a inibição de secreção de prolactina,para a estimulação da liberação de hormônio do crescimento, para o trata-mento de sintomas neurológicos de intoxicações crônicas por manganês, deesclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistêmica múltipla.
É preferível o uso de derivados de catecolamina deuterada, as-sim como seus sais fisiologicamente aceitáveis, em combinação com uminibidor de enzima ou vários inibidores de enzima, para o tratamento de do-enças por deficiência de dopamina ou doenças que se baseiem em transpor-te de tirosina interrompido ou tirosina descarboxilase interrompida, tais comoMal de Parkinson, síndrome de perna inquieta, distonia, para a inibição desecreção de prolactina, para a estimulação da liberação de hormônio docrescimento, para o tratamento de sintomas neurológicos de intoxicaçõescrônicas por manganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistêmi-ca múltipla.
É vantajoso se o inibidor de enzima ou os inibidores de enzimaenvolverem inibidores de descarboxilase e/ou inibidores de catecol-O-metiltransferase e/ou inibidores de monoamina oxidase e/ou inibidores de β-hidroxilase.
É particularmente vantajoso de o inibidor de descarboxilase forselecionado a partir do grupo consistindo nos seguintes: D,L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-diihi-dróxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil)hidrazida, glicina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida e L-tirosina 2-(2,3,4-triihi-dróxi-benzil) hidrazida, assim como seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Em particular, é também vantajoso se o inibidor de catecol-O-metiItransferase for selecionado a partir de entacapone e cabergolina, assimcomo seus sais fisiologicamente aceitáveis.
É também preferido se o inibidor de monoamina oxidase for se-lecionado a partir do grupo consistindo em selegilina, moclobemida e tranil-cipromina, assim como seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Em adição, é particularmente preferido se o inibidor de β-hidroxilase for selecionado a partir de 5-butil-picolinato de cálcio e de 5-pentil-picolinato de cálcio, assim como seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Outro objeto da invenção é o uso das catecolaminas deuteradas,de acordo com a invenção, assim como seus sais fisiologicamente aceitá-veis, para a produção de medicamentos para o tratamento de doenças pordeficiência de dopamina ou doenças que se baseiem em transporte de tiro-sina interrompido ou tirosina descarboxilase interrompida, tais como Mal deParkinson, síndrome de perna inquieta, distonia, para a inibição de secreçãode prolactina, para a estimulação da liberação de hormônio do crescimento,para o tratamento de sintomas neurológicos de intoxicações crônicas pormanganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistêmica múltipla.
Outro aspecto da presente invenção é uma composição farma-cêutica, que contenha as catecolaminas deuteradas de acordo com a inven-ção, assim como seus sais fisiologicamente aceitáveis, para o tratamento dedoenças por deficiência de dopamina ou doenças que se baseiem em trans-porte de tirosina interrompido ou tirosina descarboxilase interrompida, taiscomo Mal de Parkinson1 síndrome de perna inquieta, distonia, para a inibiçãode secreção de prolactina, para a estimulação da liberação de hormônio docrescimento, para o tratamento de sintomas neurológicos de intoxicaçõescrônicas por manganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistêmi-ca múltipla, em adição adjuvantes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
Particularmente vantajosa é uma composição farmacêutica, quecontenha as catecolaminas deuteradas de acordo com a invenção, assimcomo seus sais fisiologicamente aceitáveis, para o tratamento de Mal deParkinson, síndrome de perna inquieta, distonia, para a inibição de secreçãode prolactina, para a estimulação da liberação de hormônio do crescimento,para o tratamento de sintomas neurológicos de intoxicações crônicas pormanganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistêmica múltipla,assim como um ou mais inibidores de enzima, em adição a adjuvantes e ve-ículos farmaceuticamente aceitáveis.
Uma composição farmacêutica é particularmente preferida, naqual o inibidor de enzima ou os inibidores de enzima envolvem inibidores dedescarboxilase e/ou inibidores de catecol-O-metiltransferase e/ou inibidoresde monoamina oxidase e/ou inibidores de β-hidroxilase.
Adicionalmente preferida é uma composição farmacêutica, naqual o inibidor de descarboxilase é selecionado a partir do grupo consistindoem D,L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-diihidróxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, glicina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida eL-tirosina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, assim como seus sais fisiologi-camente aceitável.
Particularmente vantajosa, é uma composição farmacêutica, naqual o inibidor de catecol-O-metiltransferase é selecionado a partir de enta-capone é cabergolina, assim como seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Adicionalmente vantajosa é uma composição farmacêutica, naqual o inibidor de monoamina oxidase é selecionado a partir do grupo con-sistindo em selegilina, moclobemida e tranilcipromida, assim como seus saisfisiologicamente aceitável.Em adição, uma composição farmacêutica é preferida, na qual oinibidor de β-hidroxilase é selecionado a partir de 5-butil-picolinato de cálcioe de 5-pentil-picolinato de cálcio, assim como seus sais fisiologicamente a-ceitáveis.
Outro objeto da invenção é o uso dos derivados de catecolaminadeuterada de acordo com a invenção, assim como seus sais fisiologicamen-te aceitáveis, para uso na profilaxia de psicoses, particularmente em pacien-tes predispostos, para a profilaxia de uma recidiva e, também, particularmen-te, para o tratamento de psicoses agudas, por exemplo, com sintomatologianegativa.
Particularmente preferido é o uso dos derivados de catecolaminadeuterada, de acordo com a invenção, assim como seus sais fisiologicamen-te aceitáveis, em combinação com um ou mais inibidores de enzimas, parauso na profilaxia de psicoses e para uso em psicoses agudas, de preferên-cia, psicoses com sintomatologia negativa.
Particularmente preferido é o uso dos derivados de catecolaminadeuterada de acordo com a invenção, assim como seus sais fisiologicamen-te aceitáveis, se o inibidor de enzima ou os inibidores de enzima são inibido-res de descarboxilase e/ou inibidores de catecol-O-metiltransferase e/ou ini-bidores de monoamina oxidase e/ou inibidores de β-hidroxilase.
Particularmente preferido é o uso dos derivados de catecolaminadeuterados de acordo com a invenção, assim como seus sais fisiologica-mente aceitáveis, se o inibidor de descarboxilase for selecionado a partir dogrupo consistindo em D,L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida (bense-razida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-diihidróxi-a-metil-hidrocinâmico (carbido-pa), L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, glicina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida e L-tirosina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, assim comoseus sais fisiologicamente aceitáveis.
O uso dos derivados de catecolamina deuterada de acordo coma invenção, assim como seus sais fisiologicamente aceitáveis, é vantajosose o inibidor de catecol-O-metiltransferase for selecionado a partir de enta-capone e cabergolina, assim como seus sais fisiologicamente aceitáveis.Em adição, o uso dos derivados de catecolamina deuterada deacordo com a invenção, assim como seus sais fisiologicamente aceitáveis, évantajoso se o inibidor de monoamina oxidase for selecionado a partir dogrupo consistindo em selegilina, moclobemida e tranilcipromida, assim comoseus sais fisiologicamente aceitáveis.
O uso dos derivados de catecolamina deuterada de acordo coma invenção, assim como seus sais fisiologicamente aceitáveis, é particular-mente vantajoso se o inibidor de β-hidroxilase for selecionado a partir de 5-butil-picolinato de cálcio e de 5-pentil-picolinato de cálcio, assim como seussais fisiologicamente aceitáveis.
Outro objeto da invenção é o uso dos derivados de catecolaminadeuterada de acordo com a invenção, assim como seus sais fisiologicamen-te aceitáveis, para a produção de produtos farmacêuticos para uso na profi-laxia de psicoses.
Ainda outro objeto da invenção é uma composição farmacêuticaque contenha as catecolaminas deuteradas de acordo com a invenção, as-sim como seus sais fisiologicamente aceitáveis, para uso na profilaxia depsicoses e para o tratamento de psicoses agudas, em adição a adjuvantes eaditivos farmaceuticamente aceitáveis.
Particularmente preferida é uma composição farmacêutica, quecontenha as catecolaminas deuteradas de acordo com a invenção, assimcomo seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a profilaxia de psicoses epara a terapia de psicoses agudas, assim como um ou mais inibidores deenzima, em adição a adjuvantes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
Particularmente preferida é uma composição farmacêutica, naqual o inibidor de enzima ou os inibidores de enzima são inibidores de des-carboxilase e/ou inibidores de monoamina oxidase e/ou inibidores de β-hidroxilase.
Adicionalmente vantajosa é uma composição farmacêutica, naqual o inibidor de descarboxilase é selecionado a partir do grupo consistindoem D,L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-diihidróxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, glicina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazidae L-tirosina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, assim como seus sais fisio-logicamente aceitáveis.
Particularmente vantajosa é uma composição farmacêutica, naqual o inibidor de catecol-O-metiltransferase é selecionado a partir de enta-capone e cabergolina, assim como seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Particularmente vantajosa é uma composição farmacêutica, naqual o inibidor de monoamina oxidase é selecionado a partir do grupo con-sistindo em selegilina, moclobemida e tranilcipromida, assim como seus saisfisiologicamente aceitáveis.
Particularmente preferida é uma composição farmacêutica, naqual o inibidor de β-hidroxilase é selecionado a partir de 5-butil-picolinato decálcio e 5-pentil-picolinato de cálcio, assim como seus sais fisiologicamenteaceitáveis.
A produção dos compostos de acordo com a invenção é conhe-cida pelo técnico especializado no assunto. Processos de produção análo-gos são usados, conforme descrito, por exemplo, na patente alemã de nú-mero A 10261 807.
Para a produção dos sais fisiologicamente aceitáveis dos deri-vados de catecolamina deuterada de acordo com a invenção, podem serusados os ácidos orgânicos e inorgânicos fisiologicamente aceitáveis, taiscomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, áci-do oxálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido lático, ácido tartárico, ácidomálico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido adípico e ácido benzóico. Ácidosadicionais, que podem ser usados, são descritos, por exemplo, Fortschritteder Arzneimittelforschung, Vol. 10, páginas 224- 225, Birkhauser Publishers,Basiléia e Stuttgart, 1966, e no Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66,páginas 1-5 (1977).
Os sais de adição de ácido são usualmente obtidos de uma ma·neira conhecida em si conhecida por mistura da base livre ou suas soluçõescom o ácido correspondente ou suas soluções, em um solvente orgânico,por exemplo, um álcool inferior, tal como metanol, etanol, n-propanol ou iso-propanol, ou uma cetona inferior, tais como acetona, metil etil cetona ou me·til isobutil cetona, ou um éter, tais como éter dietílico, tetraidrofurano ou dio-xano. Pára melhor precipitação de cristais, misturas dos mencionados sol-ventes também podem ser usadas. Em adição, soluções aquosas fisiologi-camente aceitáveis de sais de adição de ácido dos compostos usados deacordo com a invenção podem ser produzidos podem ser produzidos a partirdelas em uma solução de ácido aquosa.
Os sais de adição de ácido dos compostos de acordo com a in-venção podem ser convertidos na base livre de uma maneira em si conheci-da, por exemplo, com álcalis ou trocadores de íons. Sais adicionais podemser obtidos a partir da base livre por reação com ácidos orgânicos ou inorgâ-nicos, particularmente aqueles que sejam adequados para a formação desais que podem ser empregados terapeuticamente. Esses e também outrossais do novo composto, tal como, por exemplo, o pricrato, também podemservir para a purificação da base livre, por conversão da base livre em umsal, separação deste sal e novamente liberação da base a partir do sal.
O objeto da presente invenção são também medicamentos paraaplicação oral, bucal, sublingüal, nasal, retal, subcutânea, intravenosa ouintramuscular, assim como para inalação, que, em adição ao veículo e agen-tes de diluição usuais, também contém um composto de fórmula geral I ou oseu sal de adição de ácido, como um ingrediente ativo.
Os produtos farmacêuticos da invenção são produzidos, da ma-neira conhecida e com dosagem adequada, com as substâncias de veículoou agentes de diluição sólidos ou líquidos usuais e os adjuvantes técnicosfarmacêuticos usualmente usados, correspondendo ao tipo de aplicação de-sejado. As preparações preferidas consistem em uma forma de administra-ção, que seja adequada para a aplicação oral, Tais formas de administraçãoincluem, por exemplo, comprimidos, comprimidos de chupar, comprimidosde película, drágeas, cápsulas, pílulas, pós, soluções, aerossóis ou suspen-sões ou formas de liberação lenta.
Obviamente, preparações parenterais, tais como soluções parainjeção, são também consideradas. Em adição, supositórios, por exemplo,também têm sido nominados como preparações. Comprimidos correspon-dentes podem ser obtidos, por exemplo, por mistura da substância ativa comadjuvantes conhecidos, por exemplo, agentes de diluição inertes, tais comodextrose, açúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, agentes explosivos,tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes, tais como amidosou gelatinas, lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco e/ouagentes para se conseguir um efeito de liberação lenta, tais como carbóxi-polimetileno, carbóxi-metil-celulose, ftalato acetato de celulose ou acetato depolivinila. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas.
Drágeas também podem ser produzidas de maneira correspon-dente, para formas de preparação de liberação controlada ou retardada, porrevestimento dos núcleos produzidos de maneira análoga aos comprimidoscom agentes comumente usados em revestimentos de drágeas, por exem-plo, polivinilpirrolidona ou goma laca, goma arábica, talco, dióxido de titânioou açúcar. O envelope de drágea também pode consistir em várias cama-das, nas quais os adjuvantes mencionados acima, no caso de comprimidos,podem ser usados. Soluções ou suspensões contendo a substância ativa,usadas de acordo com a invenção, podem conter adicionalmente agentesque aperfeiçoem o sabor, tais como sacarina, ciclamato ou açúcar, assimcomo, por exemplo, intensificadores de sabor, tais como extrato de baunilhaou de laranja. Eles também podem conter adjuvantes em suspensão, taiscomo carbóxi-metil-celulose de sódio, ou preservantes, tal como p-hidróxi-benzoato. Cápsulas contendo substâncias ativas podem ser produzidos, porexemplo, por mistura da substância ativa com um veículo inerte, tais comolactose ou sorbitol, e encapsulação desta mistura em cápsulas de gelatina.Supositórios adequados podem ser produzidos, por exemplo, por misturacom agentes de veículo fornecidos anteriormente, tais como, gorduras neu-tras ou polietileno glicol ou seus derivados.
A produção das preparações farmacêuticas de acordo com ainvenção è em si conhecida, e é descrita em manuais conhecidos por aqueleversado na técnica, por exemplo, Hager1S Handbuch [Manual] (5ã ed.) 2,622-1045; List et al., Arzneiformenlehre [Instruções para Formas de Drogas],Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technolo-gie [Tecnologia Farmacêutica], Stuttgart: Thieme 1991; UIImann1S Enzyklo-padie [Enciclopédia] (5§ ed.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Techno-logie [Tecnologia Farmacêutica], Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Conforme conhecidos a partir do documento de número WO-A2004/056724, ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiô-nico é um derivado de L-DOPA deuterada de maneira seletiva com melhorespropriedades farmacocinéticas e fármacodinâmicas, quando comparado à L-DOPA. A administração de ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônico a ratos Wistar machos aumentou a dopamina no striatum demaneira mais significativa em comparação à L-DOPA não-deuterada. Demaneira surpreendente, foi constatado que L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônico aumentou a dopamina no striatum de maneiramais significativa do que ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônico, embora o composto tenha menos deutério na posição betada cadeia lateral desta molécula (Exemplo 15 e Tabela 1).
Além disso, enquanto que o ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônico reduz a saída estriatal de norepinefrina emcomparação à L-DOPA, o ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônico não bloqueia a formação de norepinefrina.
Portanto, o ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil)propiônico tem duas vantagens, ele fornece mais dopamina e norepinefrinasuficiente, que se mostrou a desempenhar um papel importante na compen-sação da perda de função dopaminérgica (Archer e Fredriksson, 2006, Neu-ral Transm., 113(9): 1119-29; Cathala et al. 2002, Neuroscience, 115(4):1059-65; Tong et al. 2006, Arch Neurol, 63(12): 1724-8).
O éster de metila altamente solúvel se mostrou a funcionar comouma pró-droga de L-DOPA. Em experimentos animais, éster de metila de L-DOPA dado oralmente ou intraperitonealmente foi equivalente, em uma basemolecular, à L-DOPA. Entretanto, a equivalência terapêutica não foi mantidacom infusão intravenosa contínua em pacientes com Mal de Parkinson exi-bindo severos fenômenos "on-off". A taxa de infusão ótima para éster de me-tila de L-DOPA foi 2,7 vezes aquela exigida para L-DOPA (Stocchi et al.1992, Movement Disorders, 7: 249-256). De maneira surpreendente, o ésterde metila de ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônicoé terapeuticamente equivalente ao ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônico durante infusão intravenosa contínua.
Os Exemplos seguintes são dados para explicar a presente in-venção em maiores detalhes, mas, não deverão ser entendidos para limitar oescopo da invenção.
Exemplo 1
Ácido D.L-2-amino-2-deutero-3-(3.4-diihidróxi-fenin propiônico
2,5 g de levopoda são dissolvidos em 60 mL de CH3CO2D sobargônio e, então, são reagidos com 0,25 mL de benzaldeído sob refluxo. Se-guindo a eliminação de ácido acético e benzaldeído por destilação no vácuo,2 mL de metanol são adicionados. O produto é precipitado lentamente com10 mL de acetato de etila / tolueno (1:1). Depois de secagem sob vácuo, 2,2g de ácido L-2-amino-2-deutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônico são isolados.
rendimento: 87,6%
Exemplo 2
Propionato de D.L-2-amino-2-deutero-3-(3.4-diihidróxi-fenil) metila
2,0 g de ácido D,L-2-amino-2-deutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) pro-piônico são dissolvidos em 30 mL de metanol e resfriados para -10°C e rea-gidos gota a gota com 1 mL de cloreto de tionila. O banho de reação é, en-tão, aquecido para 40°C, durante 15 horas. As substâncias voláteis no ba-nho de reação são eliminadas no vácuo e 10 mL de água e 15 mL de umasolução de 0,8 g de hidrogeno carbonato de sódio, 1 g de sulfato de sódio e1 mg de ácido ascórbico são adicionados. O pH da solução é ajustado paraum valor de 7 por adição de uma solução diluída de hidróxido de sódio. Oproduto é transferido para a fase orgânica por extração com acetato de etilalivre de oxigênio, que contém 0,01% de 2,6-di-t-butil-4-metóxi-fenol. A faseorgânica é secada e, então, o solvente é removido por destilação. 50 mL dedietil éter livre de oxigênio são adicionados ao resíduo e, depois que estematerial é deixado repousar durante uma noite, o propionato de D,L-2-amino-2-deutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) metila se precipita. Depois de recris-talização a partir de uma mistura de metanol / dietil éter livre de oxigênio,que é combinada com 2,6-di-t-butil-4-metóxi-fenol, 1,8 g de produto são iso-lados.
Rendimento: 84,9%Exemplo 3
Ácido L-2-amino-2-deutero-3-(3.4-diihidróxi-fenin propiônico1,15 g de propionato de D,L-2-amino-2-deutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) metila são dissolvidos em 30 mL de uma solução de bicarbonato desódio 0,2 molar (pH 8,2). 200 μί de alcalase são adicionados e o pH da so-lução é mantido neste valor por meio de tampão de carbonato - bicarbonato.O curso da reação é monitorado por HPLC e a reação é terminada pela adi-ção de ácido clorídrico, quando a concentração do éster de propionato tiversido reduzida à metade. O aminoácido deuterado contido na solução é sepa-rado a partir do éster de metila deuterado de maneira cromatográfica por usodo sistema de solventes de acetonitrila / ácido trifluoroacético aquoso à 0,1%(15 : 85) e 0,51 g de ácido L-2-amino-2-deutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propi-ônico são isolados.
Rendimento: 95% (com base na proporção do L-enanciômero)Ponto de fusão: 287 - 290°CC9Hi0NO4D:
calculado C 54,54 %; H 5,09 %; N 7,07 %; O 32,29 %; D 1,02 %encontrado C 54,45 %; H+D 6,08; N 7,021H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 6,58 (d, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,47 (d, 1H); 3,07(d, 1H); 2,90 (d, 1H)
Exemplo 4
Propionato de L-2-amino-2-deutero-3-(3.4-diihidróxi-fenil) metila
2,0 g de ácido L-2-amino-2-deutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propi-ônico são dissolvidos em 30 mL de metanol, resfriados para -10°C e reagi-dos gota a gota com 1 mL de cloreto de tionila. O banho de reação é, então,aquecido para 40°C durante 15 horas. As substâncias voláteis no banho dereação são eliminadas no vácuo e 10 mL de água e 15 mL de uma soluçãode 0,8 g de hidrogeno carbonato de sódio, 1 g de sulfato de sódio e 1 mg deácido ascórbico são adicionados. O pH da solução é ajustado para um valorde 7 por adição de uma solução diluída de hidróxido de sódio. Ό produto étransferido para a fase orgânica por extração com acetato de etila livre deoxigênio, que contém 0,01% de 2,6-di-t-butil-4-metóxi-fenol. A fase orgânicaé secada e, então, o solvente é removido por destilação. 50 mL de dietil éterlivre de oxigênio são adicionados ao resíduo e, depois que o material é dei-xado repousar durante uma noite, o propionato de L-2-amino-2-deutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) metila se precipita. Depois da recristalização a partir deuma mistura de metanol / dietil éter livre de oxigênio, que é combinada com2,6-di-t-butil-4-metóxi-fenol, 1,9 g de produto é isolado.
Rendimento: 89,6%
CioHi2NO4D:
calculado C 56,60 %; H 5,70 %; N 6,60 %: O 30,16 %; D 0,95 %;encontrado C 56,65 %; H+D 6,63 %; N 6,54 %
1H-RMN (400 MHz, de-DMSO): 6,58 (d, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,47 (d, 1H); 3,81(s, 3H); 3,07 (d, 1H); 2,90 (d, 1H)
Exemplo 5
Propionato de L-2-amino-2-deutero-3-(3.4-diihidróxi-fenil) etila
2,0 g de ácido L-2-amino-2-deutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propi-ônico são dissolvidos em 30 mL de etanol, resfriados para -10°C e reagidosgota a gota com 1 mL de cloreto de tionila. O banho de reação é, então, a-quecido para 40°C durante 15 horas. As substâncias voláteis no banho dereação são eliminadas a vácuo e 10 mL de água e 15 mL de uma solução de0,8 g de hidrogeno carbonato de sódio, 1 g de sulfato de sódio e 1 mg deácido ascórbico são adicionados. O pH da solução é ajustado para um valorde 7 por adição de uma solução diluída de hidróxido de sódio. O produto étransferido para a fase orgânica por extração com acetato de etila livre deoxigênio, que contém 0,01% de 2,6-di-t-butil-4-metóxi-fenol. A fase orgânicaé secada e, então, o solvente é removido por destilação. 50 mL de dietil éterlivre de oxigênio são adicionados ao resíduo e, depois que o material é dei-xado repousar durante uma noite, o propionato de L-2-amino-2-deutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) etila se precipita. Depois da recristalização a partir deuma mistura de etanol / dietil éter livre de oxigênio, que é combinada com2,6-di-t-butil-4-metóxi-fenol, 2 g de produto é isolado.Rendimento: 88,5%C11H14NO4D:
calculado C 58,40 %; H 6,24 %; N 6,19 %; O 28,29 %; D 0,89 %;encontrado C 58,32 %; H+D 7,03 %; N 6,12 %
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 6,58 (d, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,47 (d, 1H); 4,15(q, 2H); 3,07 (d, 1H); 2,90 (d, 1H); 1,21 (t, 3H)Exemplo 6
Ácido L-2-amino-2.3(S)-dideutero-3-(3.4-diihidróxi-fenil) propiônico
2,0 g de ácido N-acetil-3-metóxi-4-acetóxi-cinâmico são dissolvi-dos em 30 mL de metanol contendo 0,027 g de hidróxido de sódio e coloca-dos em um autoclave. O oxigênio é substituído por nitrogênio antes que oreator seja enchido com gás de deutério. Ao mesmo tempo, 0,5 g de catali-sador Monsanto são preparados em 2,5 mL de tolueno, por tratamento comgás de deutério. Depois da adição do catalisador à autoclave, a "hidrogena-ção" é iniciada à 60°C e 0,4 - 0,5 MPa (4 - 5 bar). Depois de 4 horas, o ex-cesso de gás de deutério é removido e o solvente é removido por destilação.O sal de sódio do produto deuterado é isolado e recristalizado.Rendimento: 2,4 g (94%)
0,9 g do sal de sódio são dissolvidos em 2,5 mL de ácido bromí-drico (23%) e aquecidos ao refluxo em cerca de 105 - 100°C. Depois disso, amistura de reação é resfriada para 25 - 30°C e o pH é ajustado para 3 poradição de solução de hidróxido de sódio concentrada, para iniciar a precipi-tação de ácido L-2-amino-2,3(S)-dideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônico.O precipitado é lavado com água fria e recristalizado em água quente sobgás de proteção. Depois de recristalização, 0,51 g do produto são isolados.Rendimento: 85,1%
Ponto de fusão: 286 - 299°CC9H9NO4D2:calculado C 54,27 %; H 4,55 %; N 7,03 %; O 32,13 %; D 2,02 %encontrado C 54,15 %; H+D 6,50 %; N 7,08 %
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 6,59 (d, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,48 (d, 1H); 2,74(m, 1H)Exemplo 7
Propionato de L-2-amino-2,3(S)-dideutero-3-(3.4-diihidróxi-fenil) metila
O composto é produzido de acordo com a descrição para ocomposto monodeuterado (conforme o Exemplo 4).Rendimento: 91 %C1OHhD2NO4:
calculado C 56,33 %; H 5,20 %; N 6,57 %; O 30,01 %; D 1,89 %;encontrado C 56,22 %; H+D 7,01; N 6,45
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 6,59 (d, 1H); 6,54 (S, 1H); 6,48 (d, 1H); 2,72(m, 1H); 3,81 (s, 3H).Exemplo 8
Propionato de L-2-amino-2.3(S)-dideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) etila
O composto é produzido de acordo com a descrição para ocomposto monodeuterado (conforme o Exemplo 5).Rendimento: 93%CiiHi3D2NO4:
calculado C 58,14 %; H 5,77 %; N 6,16 %; O 28,16 %; D 1,77 %;calculado C 58,10 %; H+D 7,48 %; N 6,10 %;
H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 6,59 (d, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,48 (d, 1H); 2,72(m, 1H);4,17 (q, 2H); 1,22 (t, 3H).Exemplo 9
Ácido L-2-Amino-2-deutero-3-(2,3,6-trideutero-4.5-diihidróxi-fenin propiônico0,2 g de ácido L-2-amino-2-deutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propi-ônico são colocados em um autoclave e 10 mL de D2O são adicionados. Oautoclave é evacuado e aquecido para 190°C durante 24 horas. O solvente éeliminado e o éster de etila de ácido acético é adicionado. O solvente é re-movido por destilação e o resíduo é lavado com acetona fria. Depois disso,0,17 g do produto são isolado.Rendimento: 84%
C9H7NO4D4:
calculado C 53,72 %; H 3,51 %: N 6,96%; O 31,81 %; D 4,00 %;encontrado C 53,65 %; H+D 7,45 %; N 6,90 %;
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 3,06 (d, 1H); 2,88 (d, 1H)
Exemplo 10
Propionato de L-2-amino-2-deutero-3-(2.3.6-trideutero-4.5-diihidróxi-fenil)metila
O composto é produzido de acordo com a descrição para ocomposto monodeuterado (conforme o Exemplo 4).
Rendimento: 89%
C10H9NO4D4:
calculado C 55,80 %; H 4,21 %; N 6,51 %; O 29,73 %; D 3,74 %;
encontrado C 55,71 %; H+D 7,89 %; N 6,53 %;
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 3,81 (s, 3H); 3,08 (d, 1H); 2,88 (d, 1H)
Exemplo 11
Propionato de L-2-amino-2-deutero-3-(2.3.6-trideutero-4.5-diihidróxi-fenil)etila
O composto é produzido de acordo com a descrição para ocomposto monodeuterado (conforme o Exemplo 5).
Rendimento: 92%
C11H11NO4D4:
calculado C 57,63 %; H 4,84 %; N 6,11 %; O 27,91 %; D 3,51 %;
encontrado C 57,57 %; H+D 8,31 %; N 6,15 %;
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 4,17 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 2,88 (d, 1H); 1,21(t,3H)
Exemplo 12
Ácido L-2-amino-2.3-dideutero-3-(2.3.6-trideutero-4.5-diihidróxi-fenil) propiônico
0,2 g de ácido L-2-amino-2-deutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propi-ônico são colocados em um autoclave e 10 mL de D2O são adicionados. Oautoclave é evacuado e aquecido para 190°C, durante 24 horas. O solventeé eliminado e é adicionado éster de etila de ácido acético. O solvente é re-movido por destilação e o resíduo é lavado com acetona fria. Depois disso,0,16 g do produto são isolados.Rendimento: 79,2%C9H6NO4D5:
calculado C 53,46 %; H 2,99 %; N 6,93 %; O 31,65 %; D 4,98 %;encontrado C 53,49 %; H+D 7,92 %; N 6,88 %;1H-RMN (400 MHz, de-DMSO): 2,76 (m, 1H)
Exemplo 13
Propionato de L-2-amino-2.3-dideutero-3-(2.3.6-trideutero-4.5-diihidróxi-fenil)metila
O composto é produzido de acordo com a descrição para ocomposto monodeuterado (conforme o Exemplo 4).Rendimento: 90%
C10H8D5NO4:
calculado C 55,54 %; H 3,73 %; N 6,48 %; O 29,59 %; D 4,66 %;encontrado C 55,50 %; H+D 8,31; N 6,45 %1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 3,80 (s, 3H); 2,74 (m, 1H)Exemplo 14
Propionato de L-2-amino-2.3-dideutero-3-(2.3,6-trideutero-4.5-diihidróxi-fenil)etila
O composto é produzido de acordo com a descrição para ocomposto monodeuterado (conforme o Exemplo 5).Rendimento: 93%
Cu Hi0D5NO4:
calculado C 57,38 %; H 4,38 %; N 6,08 %; O 27,79 %; D 4,37 %;encontrado C 57,34 %; H+D 8,71 %; N 6,04 %;1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 4,15 (q, 2H); 2,75 (m, 1H); 1,21 (t, 3H)Exemplo 15
Saída de dopamina estriatal medida por microdiálise
A saída estriatal de dopamina foi medida em ratos Wistar ma-chos seguindo a administração intraperitoneal de 50 mg/Kg de ácido L-2-amino-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônico (L-DOPA) , ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônico (documento de número WO-A2004/056724, Exemplo 6) e ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônico (Exemplo 6), respectivamente. Ratos Wistar machos (BKUniversal, Sollentuna, Suécia), pesando cerca de 300 g no momento do ex-perimento, foram anestesiados com um coquetel contendo citrato de fentani-la (0,39 mg/Kg) e fluanisona (12,5 mg/Kg, Hypnorm®, Janssen-Cilag) e mi-dazolam (6,25 mg/Kg, Dormicum®, Roche), diluído em água destilada (1:2:5 mL/Kg i.p.) e montados em uma estrutura estereotáxica. Sondas de diáliseforam implantadas no striatum dorsolateral (AP: +0,6: ML + 3,0: DV -6,2,com relação à bregma e a superfície durai de acordo com o atlas de Paxinose Watson (1998)). A diálise ocorre através de uma membrana semipermeá-vel (Filtrai AN69, Hospal Industrie, França) com um comprimento de superfí-cie ativa de 3,5 mm. Os experimentos de diálise foram conduzidos aproxi-madamente 48 h depois da cirurgia em ratos que se moviam livremente. Osratos receberam, 30 minutos antes da administração dos itens de teste, 10mg/Kg de Carbidopa, (i.p.). A sonda de diálise foi perfundida com uma solu-ção de perfusão fisiológica (Apoteksbolaget, Suécia) em uma taxa de 2,5mUminuto, ajustada por uma bomba de microinfusão (Harvard Apparatus,Holliston, MA). O dialisado foi coletado durante intervalos de 15 minutos einjetados automaticamente em um sistema de cromatografia líquida de altodesempenho (HPLC). A quantificação on-line de dopamina no dialisado foirealizada por detecção eletroquímica (ESA, Chelmsford, MA). A localizaçãode sondas de microdiálise foi verificada em fatias de tecido fixado em forma-lina tingido com vermelho neutro. As concentrações corrigidas de linha debase (fmol/min) foram lançadas em gráfico contra o tempo.
Comparação de áreas de AUC0-t (área sob a curva) revelou queo aumento de dopamina no striatum seguindo a administração de 50 mg/Kgde ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônico foi dècerca de duas vezes tão alta quando comparado ao ácido L-2-amino-3-(3,4-diihidrôxi-fenil) propiônico (L-DOPA), conforme mostrado na Tabela 1. Oaumento de dopamina estriatal seguindo a administração de 50 mg/Kg deácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-diihidróxi-fenil) propiônico (Exemplo 6)foi mesmo três vezes maior do que aquele medido depois de administraçãode L-DOPA.
Tabela 1
Saída de dopamina corrigida de linha de base no striatum
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Claims (41)
1. Derivados de catecolamina deuterada da fórmula geral I<formula>formula see original document page 28</formula>Fórmula Ina qualR1 é H ou D, ou um grupo que seja facilmente clivável de manei-ra hidrolítica ou enzimática sob condições fisiológicas,R2 indica H ou DR3 é H, D, C1 a C6-alquila ou C5 a C6-cicloalquila, C1 a C6-alquilaou C5 a C6-Cicloalquila deuterados, ou um grupo que seja facilmente clivávelde maneira hidrolítica ou enzimática sob condições fisiológicas,R4 indica H ou D, ou um grupo que seja facilmente clivável demaneira hidrolítica ou enzimática sob condições fisiológicas,R5 é H ou D, eR6 é H ou D,assim como seus sais fisiologicamente aceitáveis e seus estere-oisômeros, enanciômeros ou diastereômeros em forma opticamente pura.
2. Derivados de catecolamina deuterada, de acordo com a rei-vindicação 1, na qual:R1 é H ou D,R2 indica H ou D,R3 é H, D, C1 a C6-alquila ou C5 a C6-cicloalquila, C1 a C6-alquiladeuterada ou C5 a C6-cicloalquila deuterada,R4 indica H ou D,R5 é D1 eR6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
3. Derivados de catecolamina deuterada, de acordo com a rei-vindicação 1, na qual:R1 é H ou D,R2indicaD,R3 é D, Ci a Ce-alquila ou C5 a C6-cicloalquila, Ci a C6-alquiladeuterada ou C5 a C6-Cicloalquila deuterada,R4 indica H ou D,R5 é D, eR6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
4. Derivados de catecolamina deuterada, de acordo com a rei-vindicação 1, na qual:R1 é Hou D,R2indicaD,R3 é H, D, Ct a C6-alquila ou C5 a C6-cicloalquila, Ci a C6-alquiladeuterada ou C5 a C6-Cicloalquila deuterada,R4 indica H ou D,R5 é D, eR6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
5. Derivados de catecolamina deuterada, de acordo com a fór-mula geral I, na qual:R1 é H ou D,R2 indica D,R3 é Ci a Ce-alquila ou C5 a C6-cicloalquila,R4 indica H ou D,R5 é D, eR6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
6. Derivados de catecolamina deuterada, de acordo com a rei-vindicação 1, na qual:R1 é H ou D,R2 indica D,R3 é metila,R4 indica H ou D,R5 é D, eR6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
7. Derivados de catecolamina deuterada, de acordo com a rei-vindicação 1, na qual:R1 é H ou D,R2 indica D,R3 é etila,R4 indica H ou D,R5 é D, eR6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
8. Derivados de catecolamina deuterada, de acordo com a rei-vindicação 1, na qual:R1 é H ou D,R2 indica D,R3 é perdeuteroetila,R4 indica H ou D,R5 é D, eR6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
9. Derivados de catecolamina deuterada, de acordo com a rei-vindicação 1, na qual:R1 é H ou D,R2 indica H ou D,R3 é perdeuteroetila,R4 indica H ou D,R5 é D, eR6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
10. Derivados de catecoiamina deuterada, de acordo com a rei-vindicação 1, na qual:R1 é H ou D1R2 indica H ou D,R3 é perdeuteroetila,R4 indica D,R5 é H ou D, eR6 é H ou D, sob a condição de que ambos os resíduos R6 nãosejam simultaneamente D.
11. Derivados de catecoiamina deuterada, de acordo com a rei-vindicação 1, a saber:ácido 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) pro-piônico,éster de etila de ácido 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propi-ônico,ácido D - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido D - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil)propiônico,éster de etila de ácido D - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil)propiônico,ácido L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil)propiônico,éster de etila de ácido L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil)propiônico,ácido D, L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido D, L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi -fenil) propiônico,éster de etila de ácido D, L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil)propiônico,ácido R/R -2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido R/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi -fenil) propiônico,éster de etila de ácido R/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi -fenil) propiônico,ácido R/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido R/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi -fenil) propiônico,éster de etila de ácido R/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi -fenil) propiônico,ácido S/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido S/R - 2 -.amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi -fenil) propiônico,éster de etila de ácido S/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi -fenil) propiônico,ácido S/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de metila de ácido S/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi -fenil) propiônico,éster de etila de ácido S/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (3,4 - di - hidróxi -fenil) propiônico,ácido 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi - fenil) pro-piônico,éster de metila de ácido 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di -hidróxi - fenil) propiônico,éster de etila de ácido 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di -hidróxi - fenil) propiônico,ácido D - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi - fenil)propiônico,éster de metila de ácido D - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 -di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de etila de ácido D - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di- hidróxi - fenil) propiônico,ácido L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi - fenil)propiônico,éster de metila de ácido L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 -di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de etila de ácido L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di- hidróxi - fenil) propiônico,ácido D,L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi - fe-nil) propiônico,éster de metila de ácido D1L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5- di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de etila de ácido D,L - 2 - amino - 2 - deutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 -di - hidróxi - fenil) propiônico,ácido 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi - fenil)propiônico,éster de metila de ácido 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 -di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de etila de ácido 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di- hidróxi - fenil) propiônico,ácido R/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi -fenil) propiônico,éster de metila de ácido R/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero -- 4,5 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de etila de ácido R/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero -- 4,5 - di - hidróxi - fenil) propiônico,ácido R/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi -fenil) propiônico,éster de metila de ácido R/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero -- 4,5 - di - hidróxi - fenil) propiônico,Éster de etila de ácido R/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero -- 4,5 - di - hidróxi - fenil) propiônico,ácido S/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi -fenil) propiônico,éster de metila de ácido S/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero -- 4,5 - di - hidróxi - fenil) propiônico,éster de etila de ácido S/R - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero -- 4,5 - di - hidróxi - fenil) propiônico,ácido S/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero - 4,5 - di - hidróxi -fenil) propiônico,éster de metila de ácido S/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero -- 4,5 - di - hidróxi - fenil) propiônico, eéster de etila de ácido S/S - 2 - amino - 2,3 - dideutero - 3 - (2,3,6 - trideutero -- 4,5 - di - hidróxi - fenil) propiônico.
12. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, como defini-dos em uma das reivindicações de 1 a 11, assim como os sais fisiologica-mente aceitáveis dos mesmos, para o tratamento de doenças por deficiênciade dopamina ou doenças que se baseiem em transporte de tirosina inter-rompido ou tirosina descarboxilase interrompida, tais como Mal de Parkin-son, síndrome de perna inquieta, distonia, para a inibição de secreção deprolactina, para a estimulação da liberação de hormônio do crescimento,para o tratamento de sintomas neurológicos de intoxicações crônicas pormanganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistêmica múltipla.
13. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, como defini-dos em uma das reivindicações de 1 a 11, assim como seus sais fisiologi-camente aceitáveis dos mesmos, em combinação com um inibidor de enzi-ma ou vários inibidores de enzimas, para o tratamento de doenças por defi-ciência de dopamina ou doenças que se baseiem em transporte de tirosinainterrompido ou tirosina descarboxilase interrompida, tais como Mal de Par-kinson, síndrome de perna inquieta, distonia, para a inibição de secreção deprolactina, para a estimulação da liberação de hormônio do crescimento,para o tratamento de sintomas neurológicos de intoxicações crônicas pormanganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistêmica múltipla.
14. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a reivindicação 13, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos, adicionalmente caracterizado pelo fato de que o inibidor de enzimaou os inibidores de enzima envolvem inibidores de descarboxilase e/ou inibi-dores de catecol-O-metiltransferase e/ou inibidores de monoamina oxidasee/ou inibidores de β-hidroxilase.
15. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a reivindicação 14, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos, adicionalmente caracterizado pelo fato de que o inibidor de des-carboxilase é selecionado a partir do grupo consistindo em D,L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida (benserazide), ácido (-)-L-cc-hidrazino-3,4-diihidróxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, glicina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida e L-tirosina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, assim como os sais fisiologicamente acei-táveis dos mesmos.
16. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a reivindicação 14, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos, adicionalmente caracterizado pelo fato de que o inibidor de cate-col-O-metiltransferase é selecionado a partir de entacapone e cabergolina,assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
17. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a reivindicação 14, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos, adicionalmente caracterizado pelo fato de que o inibidor de mono-amina oxidase é selecionado a partir do grupo consistindo em selegilina,moclobemida e tranilcipromida, assim como os sais fisiologicamente aceitá-veis os mesmos.
18. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a reivindicação 14, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos, adicionalmente caracterizado pelo fato de que o inibidor de β-hidroxilase é selecionado a partir de 5-butil-picolinato de cálcio e 5-pentil-picolinato de cálcio, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos.
19. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, como defini-dos em uma das reivindicações de 1 a 11, assim como os sais fisiologica-mente aceitáveis dos mesmos, para a produção de produtos farmacêuticospara o tratamento de Mal de Parkinson, de síndrome de perna inquieta, deesclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistêmica múltipla.
20. Composição farmacêutica, que contém catecolaminas deute-radas como definidas em uma das reivindicações de 1 a 11, assim comoseus sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, para o tratamento de Malde Parkinson, síndrome de perna inquieta, distonia, para a inibição de secre-ção de prolactina, para a estimulação da liberação de hormônio do cresci-mento, para o tratamento de sintomas neurológicos de intoxicações crônicaspor manganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistêmica múlti-pla, em adição a adjuvantes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
21. Composição farmacêutica, que contém catecolaminas deute-radas como definidos em uma das reivindicações de 1 a 11, assim comoseus sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, para o tratamento de Malde Parkinson, síndrome de perna inquieta, distonia, para a inibição de secre-ção de prolactina, para a estimulação da liberação de hormônio do cresci-mento, para o tratamento de sintomas neurológicos de intoxicações crônicaspor manganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistêmica múlti-pla, assim como um ou mais inibidores de enzima, em adição a adjuvantes eaditivos farmaceuticamente aceitáveis.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, adicionalmente caracterizada pelo fato de que o inibidor de enzima ou osinibidores de enzima envolvem inibidores de descarboxilase e/ou inibidoresde catecol-O-metiltransferase e/ou inibidores de monoamina oxidase e/ouinibidores de β-hidroxilase.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, adicionalmente caracterizada pelo fato de que o inibidor de descarboxilã-se é selecionado a partir do grupo consistindo em D,L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida (benserazide), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-diihi-dróxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil)hidrazida, glicina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida e L-tirosina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, assim como os sais fisiologicamente aceitáveisdos mesmos.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-21, adicionalmente caracterizada pelo fato de que o inibidor de catecol-O-metiltransferase é selecionado a partir de entacapone e cabergolina, assimcomo os sais fisiologicamente aceitáveis.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-21, adicionalmente caracterizada pelo fato de que o inibidor de monoaminaoxidase é selecionado a partir do grupo consistindo em selegilina, moclobe-mida e tranilcipromida, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos.
26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-21, adicionalmente caracterizada pelo fato de que o inibidor de β-hidroxilaseé selecionado a partir de 5-butil-picolinato de cálcio e 5-pentil-picolinato decálcio, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
27. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, como defini-dos em uma das reivindicações de 1 a 11, assim como os sais fisiologica-mente aceitáveis dos mesmos, para a proxilafia de psicoses, particularmentetambém de esquizofrenia, assim como para o tratamento de psicoses agu-das, particularmente no caso de sintomatologia negativa e particularmentetambém esquizofrenia.
28. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, como defini-dos em uma das reivindicações de 1 a 11, assim como seus sais fisiologi-camente aceitáveis dos mesmos, em combinação com um ou mais inibido-res de enzimas, para a profilaxia de psicoses, assim como para o tratamentode psicoses agudas, particularmente no caso de sintomatologia negativa.
29. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a reivindicação 28, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos, adicionalmente caracterizado pelo fato de que o inibidor de enzimaou os inibidores de enzima envolvem inibidores de descarboxilase e/ou inibi-dores de catecol-O-metiltransferase e/ou inibidores de monoamina oxidasee/ou inibidores de β-hidroxilase.
30. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a reivindicação 29, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos, adicionalmente caracterizado pelo fato de que o inibidor de des-carboxilase é selecionado a partir do grupo consistindo em D,L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida (benserazide), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-diihidróxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, glicina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida e L-tirosina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, assim como seus sais fisiologicamenteaceitáveis.
31. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a reivindicação 29, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos, adicionalmente caracterizado pelo fato de que o inibidor de cate-col-O-metiltransferase é selecionado a partir de entacapone e cabergolina,assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
32. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a reivindicação 29, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos, adicionalmente caracterizado pelo fato de que o inibidor de mono-amina oxidase é selecionado a partir do grupo consistindo em selegilina,moclobemida e tranilcipromida, assim como os sais fisiologicamente aceitá-veis dos mesmos.
33. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, de acordocom a reivindicação 29, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos, adicionalmente caracterizado pelo fato de que o inibidor de β-hidroxilase é selecionado a partir de 5-butil-picolinato de cálcio e 5-pentil-picolinato de cálcio, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos.
34. Uso dos derivados de catecolamina deuterada, como defini-dos em uma das reivindicações de 1 a 11, assim como os sais fisiologica-mente aceitáveis dos mesmos dos mesmos, para a produção de medica-mentos para a profilaxia de psicoses, assim como para o tratamento de psi-coses agudas, particularmente no caso de sintomatologia negativa.
35. Composição farmacêutica, que contém catecolaminas deute-radas, como definidos em uma das reivindicações de 1 a 11, assim como ossais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, para a profilaxia de psicoses,assim como para o tratamento de psicoses agudas, particularmente no casode sintomatologia negativa, em adição â adjuvantes e aditivos farmaceuti-camente aceitáveis.
36. Composição farmacêutica, que contém catecolaminas deute-radas, como definidos em uma das reivindicações de 1 a 11, assim como ossais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, para a profilaxia de psicoses epara o tratamento de psicoses agudas, particularmente no caso de sintoma-tologia negativa, assim como um ou mais inibidores de enzima, em adição aadjuvantes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-36, adicionalmente caracterizada pelo fato de que o inibidor de enzima ou osinibidores de enzima envolvem inibidores de descarboxilase e/ou inibidoresde catecol-O-metiltransferase e/ou inibidores de monoamina oxidase e/ouinibidores de β-hidroxilase.
38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-37, adicionalmente caracterizada pelo fato de que o inibidor de descarboxila-se é selecionado a partir do grupo consistindo em D,L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida (benserazide), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-diihidróxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), L-serina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, glicina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida e L-tirosina 2-(2,3,4-triihidróxi-benzil) hidrazida, assim como os sais fisiologicamente acei-táveis dos mesmos.
39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-37, adicionalmente caracterizada pelo fato de que o inibidor de catecol-O-metiltransferase é selecionado a partir de entacapone e cabergolina, assimcomo os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
40. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-37, adicionalmente caracterizada pelo fato de que o inibidor de monoaminaoxidase é selecionado a partir do grupo consistindo em selegilina, moclobe-mida e tranilcipromida, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos.
41. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, adicionalmente caracterizada pelo fato de que o inibidor de β-hidroxilaseé selecionado a partir de 5-butil-picolinato de cálcio e 5-pentil-picolinato decálcio, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
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