BRPI0708108A2 - composição farmacêutica compreendendo fosfato de oseltamivir - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO FOSFATO DE OSELTAMIVIR. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica composta por: um ou mais excipientes selecionados a partir de açúcares e alcoóis de açúcar nos quais o equilíbrio do teor de água é de 1% em peso ou menos, a 25 C e em uma umidade relativa de 70%; e fosfato de oseltamivir, na qual uma quantidade de cada um de glicose e de manose contida nos açúcares e nos alcoóis de açúcar como impurezas é de 0,01% em peso ou menos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA COMPREENDENDO FOSFATO DE OSELTAMIVIR".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção de refere-se a uma composição farmacêu-tica que contém fosfato de oseltamivir, e especificamente, a uma composi-ção farmacêutica contendo fosfato de oseltamivir que é superior em preser-vação de estabilidade, a longo prazo, bem como a uma formulação sólidaque contém o fosfato de oseltamivir.
TÉCNICA ANTERIOR
O fosfato de oseltamivir (nome do composto: monofosfato de (-)-etil (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropóxi)- cicloex-1-eno-1-car-boxilato) tem uma atividade de inibição potente contra a neuraminidase dovírus da influenza (Documento de Patente 1), e tem sido usado como umingrediente ativo do Tamiflu (Marca Comercial Registrada) que é um agentede prevenção ou terapêutico da influenza.
O fosfato de oseltamivir tem sido usado amplamente como umaformulação em cápsula, e recentemente, formulado como um xarope secoespecialmente para a conveniência de uso pediátrico. Em geral, pós ou grâ-nulos, incluindo grânulos finos (a partir daqui, neste pedido de patente referi-do como "grânulos e similares") tem que ser armazenados sob condiçõespredeterminadas uma vez que abertos até o final da utilização. Comparado acomprimidos e cápsulas que são embaladas em forma de unidade de dosa-gem, os grânulos e similares são desejados como tendo uma estabilidademais alta contra a luz, umidade, temperatura e similares no ambiente de ar-mazenamento. Especificamente é desejado que sejam providos grânulos esimilares nos quais sejam evitadas a coloração, coagulação e agregação. Noentanto, não tem havido registro com relação à estabilidade em preservaçãoda formulação do fosfato de oseltamivir de grânulos e similares. Tambémnão tem havido registro com relação a influencia de aditivos ao fosfato deoseltamivir.
Documento de Patente 1: panfleto da publicação InternacionalWO 1998/007685.DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO
O objetivo da presente invenção é o de prover uma composiçãofarmacêutica que contenha o fosfato de oseltamivir e que tenha uma estabi-lidade de preservação melhorada, especificamente, a estabilidade de preser-vação contra umidade, temperatura e similares no ambiente de armazena-mento, e também na qual a coloração durante a armazenagem seja evitada.
Medidas para a Solução dos Problemas
Os presentes inventores trabalharam arduamente para solucio-nar esses problemas e tiveram sucesso em completar a presente invençãoatravés da descoberta da estabilidade de preservação melhorada em umaformulação de fosfato de oseltamivir que contenha um excipiente específico.
Isto é, em um aspecto da presente invenção, é provida umacomposição farmacêutica composta por:
um ou mais excipientes selecionados a partir de açúcares e al-coóis de açúcar nos quais o equilíbrio do teor de água é de 1% em peso oumenos, à 25°C e em uma umidade relativa de 70%; efosfato de oseltamivir,
na qual uma quantidade de cada um de glicose e de manose contidanos açúcares e nos alcoóis de açúcar como impurezas é de 0,01% em pesoou menos.
Em outro aspecto da presente invenção, é provida uma compo-sição farmacêutica definida aqui, neste pedido de patente como a presenteinvenção, contendo o excipiente e o fosfato de oseltamivir, na qual o excipi-ente é um ou uma mistura de dois ou mais açúcares ou de alcoóis de açúcarselecionados a partir de eritritol, D-manitol e sacarose.
Aqui, a composição farmacêutica d acordo com a presente in-venção pode ser usada para a prevenção ou para o tratamento da infecçãopelo vírus da influenza e de condições associadas com a infecção, selecio-nadas a partir de bronquite, pneumonia, dor generalizada e febre.
Além disso, a composição farmacêutica de acordo com a pre-sente invenção pode conter componentes opcionais, tais como polímerossolúveis em água, adoçantes de alta intensidade, agentes antiformação deagregados e similares. Aqui, os polímeros solúveis em água que podem serusados na presente invenção podem ser selecionados, de preferência, apartir de povidona, metilcelulose, carmelose de sódio (sinônimo de "carboxi-metilcelulose de sódio", a partir daqui, neste pedido de patente referida comocarmelose de sódio) e macrogol 6000. Ainda também, os adoçantes de altaintensidade que podem ser usados na presente invenção podem ser sele-cionados, por exemplo, de preferência a partir de glicirrizato de dipotássio,extratos de estévia, acessulfame de potássio e, sacarina de sódio. Também,os agentes antiformação de agregados que podem ser usados na presenteinvenção estão especificamente limitados, porém, por exemplo, podem ser oácido silícico leve ou amido de milho, e de preferência, pode ser usado oácido silícico leve.
Em ainda outro aspecto da presente invenção, é provida umacomposição farmacêutica definida aqui, neste pedido de patente como apresente invenção com a forma de dosagem de grânulos e similares.
Em ainda um outro aspecto da presente invenção é provido ummétodo para a prevenção ou para o tratamento de uma infecção pelo vírusda influenza e de condições associadas com a infecção, selecionadas a par-tir de bronquite, pneumonia, dor generalizada e febre, que compreende aadministração de uma composição farmacêutica que é composta por:
um ou mais excipientes selecionados a partir de açúcares e al-coóis de açúcar nos quais o equilíbrio do teor de água é de 1% em peso oumenos, a 25°C e em uma umidade relativa de 70%; e
uma quantidade eficaz de fosfato de oseltamivir, na qual cadauma quantidade de glicose e de manose contida nos açúcares e nos alcoóisde açúcar como impurezas é de 0,01% em peso ou menos.
MODALIDADES DA INVENÇÃO
A presente invenção será ilustrada de forma mais específica aseguir, aqui, neste pedido de patente.
O fosfato de oseltamivir usado na presente invenção pode sersintetizado, por exemplo, através do método descrito nas International Publi-cations WO 1998/007685, WO 1996/026933 e as similares. O fosfato de o-seltamivir pode ser usado, por exemplo, para a prevenção ou o tratamentode infecção através do vírus da influenza e as condições associadas com ainfecção, selecionadas a partir de bronquite, pneumonia, dor generalizada efebre, e usado, de preferência específica para o tratamento ou a prevençãoda infecção pelo vírus da influenza do tipo A ou do tipo B.
Uma vez que o fosfato de oseltamivir tem um gosto amargo, éde preferência que sejam tomadas medidas para a redução do amargor naocasião da formulação. Normalmente, o amargor pode ser mascarado atra-vés do enchimento em uma cápsula ou similar, porém os xaropes e similarespara uso pediátrico que são administrados em forma de solução exigem al-gumas medidas para a redução do gosto amargo na formulação. Desse mo-do, a partir do ponto de vista da redução do gosto amargo do fosfato de osel-tamivir, é de preferência que a taxa de fosfato de oseltamivir na composiçãona formulação de unidade de dosagem seja a mais baixa. Por outro lado, aformulação em unidade de dosagem tendo uma quantidade total menor podeser administrada com um pequeno desconforto para os pacientes e o ingre-diente ativo pode ser administrado de forma mais eficaz. A partir desse pon-to de vista, é de preferência que a taxa na composição do ingrediente ativona formulação em unidade de dosagem seja a mais alta. Também, de ummodo geral, é considerado que quanto mais alta a taxa do ingrediente ativona composição na formulação, mais ela fica estável. A partir do ponto devista acima, a taxa na composição do fosfato de oseltamivir na formulaçãopode ser determinada de forma apropriada apor uma pessoa versada natécnica, e pode ser, por exemplo, de 1 até 10% em peso, de preferência de 1até 7% em peso, e de mais preferência de 3 a 5% em peso na formulação
Os açúcares e os alcoóis de açúcar (excipientes) usados nacomposição farmacêutica da presente invenção tem uma característica deque o equilíbrio do conteúdo de água nos mesmos é de 1% em peso ou me-nos à 25°C e a 70% de umidade relativa. Isto é, o equilíbrio do conteúdo deágua pode ser obtido por deixar as amostras (os açúcares e os alcoóis deaçúcar) no ar de tal forma que eles sejam mantidos nas condições prede-terminadas de 25°C e a 70% de umidade relativa durante um espaço detempo longo, e em seguida medindo quando o conteúdo de água nas amos-tras se tornar constante.
Os exemplos específicos dos açúcares e dos alcoóis de açúcarque podem ser usados na presente invenção incluem o eritritol, D-manitol esacarose ("sinônimo de "açúcar branco" ou "açúcar de cana"); a partir daqui,neste pedido de patente referido como sacarose) e similares, e os açúcarese os alcoóis de açúcar de preferência o eritritol, D-manitol e sacarose (açú-car branco) são os usados de preferência.
Além disso, os açúcares e os alcoóis de açúcar usados na com-posição farmacêutica da presente invenção são caracterizados pelo fato deque eles contêm 0,01% em peso ou menos de cada um de glicose e de ma-nose como impurezas. Os conteúdos de glicose e de manose nesses açúca-res e nos alcoóis de açúcar pode ser medido através de métodos publica-mente conhecidos na técnica com relação à formulação farmacêutica (porexemplo, o método de HPLC). Os açúcares e os alcoóis de açúcar descritosacima podem ser obtidos através da purificação de açúcares e de alcoóis deaçúcar, que são produzidos através de procedimentos gerais, através de ummétodo de separação por coluna ou método de recristalização, ou atravésde ambos os métodos.
Um ou mais polímeros solúveis em água usados na composiçãofarmacêutica da presente invenção podem ser usados por conveniência paraa preparação da formulação como necessário através de métodos conheci-dos publicamente no campo técnico da formulação farmacêutica. Os políme-ros solúveis em água que podem ser usados na presente invenção não es-tão especificamente limitados, porém os exemplos específicos dos mesmosincluem povidona, pululano, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, carmelose de sódio, carmelose de potássio, macrogol 6000,gelatina e amido gelatinizado. Os exemplos de preferência incluem a povi-dona, metilcelulose, carmelose de sódio e macrogol 6000, e os exemplos demais preferência são a povidona, metilcelulose e a carmelose de sódio. Napresente invenção, os polímeros solúveis em água podem ser usados espe-cificamente como um aglutinante para o aumento da estabilidade na produ-ção da formulação quando a preparação é realizada através do método degranulação. Por exemplo, a etapa de granulação úmida pode ser executadadepois da mistura deste polímero solúvel em água em forma de pó com osoutros materiais sólidos na formulação, ou uma solução de todo ou de partedeste polímero solúvel em água dissolvida em água pode ser adicionada naetapa de granulação.
Um ou mais dos adoçantes de alta intensidade usados na com-posição farmacêutica da presente invenção podem incluir, se necessários,os adoçantes de alta intensidade conhecidos publicamente no campo técni-co da formulação farmacêutica. Os adoçantes de alta intensidade na presen-te invenção significam os adoçantes que são mais doces do que a sacarose.Os exemplos específicos dos adoçantes de alta intensidade que são consi-derados para serem usados na presente invenção incluem a sacarina desódio, extratos de estévia, ácido glicirizínico, um sal do ácido glicirizínico,(incluindo o glicirrizato de dipotássio e similares), taumatina, suclarose, a-cessulfame de potássio e sacarina, de preferência o glicirrizato de dipotás-sio, estratos de estévia, acessulfame de potássio e sacarina de sódio, e sãode preferência especifica para serem usados a sacarina de sódio, o glicirri-zato de dipotássio, e o acessulfame de potássio. Na presente invenção osadoçantes de alta intensidade podem ser usados para mascarar o gostoamargo do fosfato de oseltamivir na formulação do xarope seco e de simila-res. Por exemplo, a etapa de granulação úmida pode ser executada depoisda mistura do pó desse adoçante de alta intensidade com os outros materi-ais sólidos na formulação, ou uma solução de todo ou de parte deste ado-çante de alta intensidade dissolvida em água pode ser adicionada na etapade granulação.
Um ou mais agentes de antiformação de agregados usados nacomposição farmacêutica da presente invenção pode ser usado para impedira agregação da formulação no ambiente de armazenamento, como necessá-rio, através de método conhecido publicamente no campo técnico da formu-lação farmacêutica. Os agentes de antiformação de agregados que podemser usados na presente invenção não estão especificamente limitados, po-rém os exemplos específicos dos mesmos incluem o dióxido de sílica hidra-tada, ácido silícico anidro leve, celulose cristalina, oxido de titânio, amido demilho e hidróxipropil celulose de baixa substituição, e de preferência o ácidosilícico anidro leve e o amido de milho, e de mais preferência pode ser usadoo ácido silícico anidro leve. Este agente antiformação de agregados, podeser usado, por exemplo, pela adição do pó do agente aos grânulos e pormistura.
Os açúcares e os alcoóis de açúcar descritos acima, que sãousados como excipientes na presente invenção, também funcionam comoprolongadores para a preparação da formulação, e por esse motivo a partirdaquele ponto de vista, a taxa dos açúcares e dos alcoóis de açúcar nacomposição pode ser determinada de forma apropriada por uma pessoa ver-sada na técnica. A taxa de açúcar e de álcool de açúcar na composição nacomposição farmacêutica da presente invenção (a quantidade total de açú-cares e de alcoóis de açúcar, se for usada uma pluralidade de açúcares e dealcoóis de açúcar) é, por exemplo, de 75 até 98% em peso, de preferênciade 80 até 92% em peso.
A composição farmacêutica da presente invenção pode aindaconter componentes opcionais tais como o polímero solúvel em água, umadoçante de alta intensidade e um agente antiformação de agregados.
A quantidade do polímero solúvel em água a ser adicionada (aquantidade total, se for usada uma pluralidade de polímeros solúveis em á-gua) não está limitada, porem, por exemplo, pode ser adicionado na faixa de0,5 até 20% em peso, de preferência de 1 até 10% em peso.
A quantidade do adoçante de alta intensidade a ser adicionada(a quantidade total, se for usada uma pluralidade de adoçantes de alta inten-sidade) não está limitada, porem, por exemplo, pode ser adicionado na faixade 0,01 até 5% em peso, de preferência de 0,05 até 2% em peso.
A quantidade do agente antiformação de agregados a ser adicio-nada (a quantidade total, se for usada uma pluralidade de agentes antiformaçãode agregados) não está limitada, porem, por exemplo, pode ser adicionado nafaixa de 0,01 até 5% em peso, de preferência de 0,05 até 2% em peso.
A composição farmacêutica da presente invenção também podeconter outros componentes opcionais adicionais, os componentes opcionaisa serem adicionados não estão limitados, contanto que eles sejam os com-ponentes que são normalmente usados em formulações farmacêutica. Osexemplos específicos incluem ao agentes de aromatização, agentes de sus-pensão, agentes de espessamento, agentes de fluidificação, agentes de de-sintegração, agentes de dispersão, aromas, e similares. O amido de milho,amido de milho parcialmente gelatinizado ou similares podem ser usados deforma adequada como o agente de desintegração ou o agente de dispersão.Nesse caso, eles podem ser usados em uma quantidade de 10% em peso oumenos, de preferência de 3 a 5% em peso. Convenientemente, os aromatizan-tes podem ser usados como uma mistura de aromas pré misturada com umveículo conhecido publicamente que seja usado em composições farmacêuti-cas. Eles podem ser usados em uma quantidade de 2% em peso ou menos.
Na presente invenção, a composição farmacêutica da presenteinvenção pode ser preparada através da combinação de forma apropriadado fosfato de oseltamivir e os açúcares e os alcoóis de açúcar acima men-cionados com cada um dos componentes descritos acima.
A forma da composição farmacêutica da presente invenção nãoestá limitada, e é de preferência uma formulação oral sólida, por exemplo,comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, grânulos finos e xaropes secos, e depreferência especial são pós, grânulos, grânulos finos e xaropes secos.Nesse contexto, xaropes secos, significam formulações sólidas que formamxaropes através da adição de água e similares para serem dissolvidas oususpensas antes da administração. Também, os pós, grânulos e grânulosfinos referidos na presente especificação estão de acordo com o padrãodescrito na Farmacopéia do Japão. Por exemplo, os grânulos são prepara-dos pela fabricação da composição farmacêutica em forma de grânulos, etodos os quais passam através de uma peneira Ns 10 (1700 μηη). 5% daquantidade total ou menos ficam retidos por uma peneira de No. 12 (1400μηι) e 15% da quantidade total ou menos passa através de uma peneira No.42 (355 μηι). O pó é preparado através da fabricação da composição farma-cêutica em forma de pó, e todo o qual passa através de uma peneira No. 18(850 μηι), e 5% da quantidade total ou menos ficam retidos por uma peneiraNo. 30 (500 μιτι). O pó em que ou menos 10% do total ou menos passa atravésde uma peneira No. 200 (75 μττι) pode ser denominado de grânulos finos.
A presente invenção se refere a uma composição farmacêuticaque compreende o fosfato de oseltamivir e açúcares ou alcoóis de açúcar(excipiente), de preferência compreendendo o fosfato de oseltamivir e açú-cares ou alcoóis de açúcar (excipiente) e adoçantes de alta intensidade e demais preferência compreendendo o fosfato de oseltamivir e açúcares ou al-coóis de açúcar (excipiente) e adoçantes de alta intensidade e polímerossolúveis em água, e a combinação de maior preferência é de fosfato de osel-tamivir e açúcares ou alcoóis de açúcar (excipiente) e adoçantes de alta in-tensidade e agente antiformação de agregados.
As taxas de composição na composição farmacêutica de maiorpreferência são
De preferência:
(a) fosfato de oseltamivir: de 1 a 10% em peso;
(b) os excipientes acima mencionados: de 75 até 98%;
(c) polímeros solúveis em água: de 0,5 até 20% em peso;
(d) adoçantes de alta intensidade: de 0,01 até 5% em peso;
(e) agentes antiformação de agregados: de 0,01 até 5% em peso.
De mais preferência:
(a) fosfato de oseltamivir: de 1 a 7% em peso;
(b) os excipientes acima mencionados: de 80 até 92%;
(c) polímeros solúveis em água: de 1 até 10% em peso;
(d) adoçantes de alta intensidade: de 0,05 até 2% em peso;
(e) agentes antiformação de agregados: de 0,05 até 2% em peso.
De maior preferência:
(a) fosfato de oseltamivir: de 3 a 5% em peso;
(b) os excipientes acima mencionados: de 83 até 90%;
(c) polímeros solúveis em água: de 2 até 5% em peso;(d) adoçantes de alta intensidade: de 0,05 até 1% em peso;
(e) agentes antiformação de agregados: de 0,05 até 1% em peso;
e essa composição farmacêutica pode conter componentes adi-cionais se necessários.
O que se segue é uma descrição detalhada dos exemplos depreferência da presente invenção, porem a presente invenção não é limitadaa esses exemplos. A não ser que especificado de outra forma, os valores depercentagens dos exemplos são expressos em % em peso.
(1) Método para a medição do equilíbrio do conteúdo de água.O equilíbrio do conteúdo de água (25°C, umidade relativa 70%)dos açúcares e dos alcoóis de açúcar pode ser medido através do métodocom a utilização de um DVS-1 (Surface Measurements Systems Ltd.). Acondição para medição é como se segue.
Quantidade de amostras: de 50 até 100 mg (pretendendo medir75 mg).
Temperatura de medição: 25 ± 1°C
Ajuste da taxa de umidade relativa: de 0 até 100 de Umidaderelativa
Etapa de medição da umidade relativa: até 10%Tempo de retenção: se a mudança no peso for de menos do que0,02%, a medição entra na etapa seguinte, porem a mudança não for está-vel, a etapa dura até 120 minutos
(2) Método para a medição de impurezas (glicose e manose)
A glicose e a manose presentes em açúcares e em alcoóis deaçúcar como impurezas foram separadas através de cromatografia de íon e aquantidade das mesmas foi determinada através de detecção eletroquímica.As condições para a medição são como se segue.Condições de medição para HPLCDetector: detector eletroquímicoColuna: CarboPac PA-1Temperatura da coluna: temperatura ambienteFase móvel A: água; fase móvel B: 10mM solução aquosa dehidróxido de sódio; fase móvel C: 200 nM de solução aquosa de hidróxido desódio
Gradiente: ajustado como mostrado na Tabela 1. A taxa d fasemóvel na composição é descrita como % em volume
Tabela 1 - Os ajustes do gradiente (composição do solvente)
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Tempo de análise: 50 minutos
Intervalo de injeção: 75 minutos
Taxa de fluxo: 1 ml/ minuto.
Quantidade de amostra injetada: 25 μl
Pós coluna: imediatamente antes do detector, uma solução de300 mM hidróxido de sódio foi suprida em uma velocidade de fluxo de cercade 2 ml/ minutos.
Para serem obtidas as curvas padrão 0,5, 5, 25 e 50 μg/ml desoluções aquosas de D-glicose e D-manose foram preparadas como as so-luções-padrão. As concentrações das soluções padrão foram equivalentes a0,001, 0,o5 e 0,1% em peso quando soluções de amostras não-conhecidasforam preparadas a 500 mg/10 ml. A curva padrão foi preparada a partir daconcentração da solução padrão e as áreas de pico pela operação sob acondição de HPLV anteriormente mencionada. Separadamente, 500 mg deuma amostra desconhecida foi pesada precisamente e foi adicionada águapara fazer exatamente 10 ml para a preparação de uma solução de amostra.As quantidades de D-glicose e D-manose na solução de amostra foram cal-culadas através da medição das concentrações a partir das áreas dos picoscorrespondente a localização da eluição da D-glicose e da D-manose combase na curva padrão.
Exemplo 1
Diversas amostras de açúcares e de alcoóis de açúcar forammisturadas com o fosfato de oseltamivir e o desenvolvimento da cor foi con-firmado pelo método seguinte. Nove partes em peso de uma a outra de testee uma parte em peso de fosfato de oseltamivir foram misturadas em um al-mofariz, e a mistura foi transferida para um frasco de vidro marrom-padrãoNo. 1 (volume de 14 ml) e o frasco foi vedado completamente por uma tam-pa de meio de polietileno e uma tampa de rosca de polipropileno. A cor damistura imediatamente depois da mistura foi medida através de um medidorde diferença de cor. A mistura foi mantida nas duas seguintes condições: (i)2 semanas em um incubador a 60°C, oi (ii) um mês em um incubador a 40°Ca 75% de umidade relativa enquanto o frasco estava aberto. Em seguida, acor da mistura foi medida. A diferença na cor antes e depois da armazena-gem ΔΕ* (CIE*a*b) foi medida. A medição da diferença de cor foi realizadade acordo com a JIS Z-8722, com base em um método retroespectro foto-métrico de 0 a 45Q com a utilização de um medidor espectro fotométrico dediferença de cor (SE-2000) (Nippon Denshoku Ltd.).
Os resultados estão mostrados na Tabela 2. A classificação A, Be C na tabela representa ΔΕ*< 2,5, 2,5< ΔΕ*<5,0 e ΔΕ*>5,0, respectivamente.
Tabela 2 - Coloração através da mistura com açúcares e alcoóis de açúcar.
<table>table see original document page 13</column></row><table>
O equilíbrio do conteúdo de água e os teores de glicose e demanose foram medidos em eritritol, D-sorbitol e D-manitol entre os açúcarese os alcoóis de açúcar usados no Exemplo 1, e os resultado estão descritosabaixo.O equilíbrio do conteúdo de água (25°C, 75% de umidade relati-va) do eritritol foi de 0,1%, o teor de glicose foi de < 0,001%, o teor de ma-nose foi de 0,001%. O equilíbrio do conteúdo de água (25°C, 75% de umi-dade relativa) do D-sorbitol foi de 1,7%, o teor de glicose foi de 0,006% e oteor de manose foi de 0,032%. o (25°C, 75% de umidade relativa) do D-manitol foi de 0,0%, o teor de glicose foi ND e o teor de manose foi de ND(ND: abaixo do limite de detecção).
Os resultados acima indicam que a coloração foi suprimidaquando foram usados os açúcares e os alcoóis de açúcar com o equilíbriodo conteúdo de água de 1 % ou menos e contendo glicose e manose comoimpurezas a 0,01% ou menos.
Exemplo 2
vinte e sete gramas de um álcool de açúcar e 3 g de fosfato deoseltamivir foram misturados em um almofariz, e em seguida amassadospela adição de 1 ml de água para a execução de granulação úmida. A mistu-ra foi secada em uma estufa de secagem de temperatura constante de 50°Cdurante 3 horas para a redução do conteúdo de água da formulação para1% em peso ou menos. A formulação foi mantida a 60°C durante 4 semanassob uma vedação apertada e a mudança de cor antes e depois da armaze-nagem foi medida através de um medidor de diferença de cor.
Os resultados indicaram que mesmo se o teor de água na formulação erade menos do que 1% em peso, a coloração ocorreu quando os conteúdos deglicose e de manose não foram de 0,01% ou menos. Os resultados estãomostrados na Tabela 3.
Tabela 3 - Quantidade de açúcar de redução e de mudança de cor
<table>table see original document page 14</column></row><table>
*ND: abaixo do limite de detecção.Esses resultados revelam que quando o teor tanto do açúcar deredução, da glicose ou da manose foi de 0,02% em peso ou acima, foi ob-servado um desenvolvimento de for significativo. Dessa forma, o teor de ca-da um dos açúcares de redução deve ser mantido abaixo de 9,01% em pesopara suprimir a mudança de cor.
Exemplos de 3 a 6
O teste de produção na escala de 1 quilo foi realizado, e a gra-nulação de um grânulo que continha de 1 até 10% de fosfato de oseltamivircomo o ingrediente ativo principal foi investigado. Os materiais e, bruto foramcarregados de acordo com as taxas de composição que se segue, e coloca-dos em um granulador de mistura de alta velocidade. Depois da mistura, foiexecutada a granulação úmida enquanto era adicionada água, e em seguidaos produtos foram secados em um secador de leito fluidificado depois dagranulação úmida e submetidos à classificação seca para serem obtidos osgrânulos.
Tabela 4 - Taxas de composição de fosfato de oseltamivir/ eritritol (% empeso).
<table>table see original document page 15</column></row><table>
* O equilíbrio do teor de água (25°C, umidade relativa 70%) é de 0,1%, osteores de glicose e de manose como impurezas são < 0,001% e 0.002%respectivamente.
Esses grânulos foram transferidos apara frascos de vidro mar-rom padrão No. 4 (volume de 37,5 ml) e os frascos foram vedado completa-mente por uma tampa intermediária de polietileno e uma tampa de rosca depolipropileno. As amostras preparadas de acordo com esse procedimentoforam armazenadas a 6-°C durante 2 semanas e a 40°C durante 3 meses, eem seguida uma taxa residual de fosfato de oseltamivir e de diferença de corforam medidas. Os resultados obtidos estão mostrados na Tabela 5.
Tabela 5 - Taxa residual (% em peso) e diferença de cor do fosfato de osel-tamivir.
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Os resultados do teste de armazenagem a 60°C indicaram quequanto mais alto foi o teor do ingrediente ativo, foi melhor a preservação daestabilidade contra o calor. Alem disso, os resultados do teste de armazena-gem a 40°C indicaram que qualquer uma das composições possui estabili-dade suficiente como composições farmacêuticas.
Exemplos 7 e 8
Para impedir a agregação entre eles dos grânulos fabricados,0,05% ou 0,1% de ácido silícico anidro leve foi adicionado aos grânulos pro-duzidos de acordo com o Exemplo 4 e misturados durante 10 minutos emum misturador do tipo V, e em seguida colocados em frascos de vidro total-mente vedados com um agente de secagem. Os frascos foram armazenadosa 40°C durante 3 meses, e a agregação dos grânulos foi avaliada antes edepois da armazenagem. Os resultados estão mostrados na Tabela 6.Tabela 6
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Um ligeiro grau de agregação foi observado na composição doExemplo 4 (o agregado foi desintegrado com facilidade virando o frasco decabeça para baixo), porém a agregação foi completamente impedida atravésda adição do ácido silícico anidro leve.
Exemplos 9 a 13
A composição farmacêutica foi produzida em uma escala de 25quilos através da taxa de composição que se segue. Depois que os Compo-nentes I foram colocados em um granulador de mistura de alta velocidade emisturados, foi executada a granulação úmida através da pulverização deágua de ligação, e os produtos foram secados em um secador de leito fluidi-ficado e submetidos à classificação em seco para serem obtidos os grânu-los. Os componentes Il foram adicionados aos grânulos e misturados em ummisturador do tipo V. Os resultados estão mostrados na Tabela 7.<table>table see original document page 18</column></row><table>Os resultados dos testes de armazenagem nas condições a60°C durante 2 semanas e a 40°C durante 3 meses indicam que cada umadas composições tem estabilidade suficiente como composições farmacêuticas.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
A presente invenção proporciona composições farmacêuticasque contêm fosfato de oseltamivir que têm uma estabilidade de preservaçãoaumentada, especificamente, a estabilidade de preservação contra tempera-tura e umidade no ambiente de armazenamento, e também nas quais a colo-ração durante a armazenagem é impedida.
Claims (10)
1. Composição farmacêutica compreendendo:um ou mais excipientes selecionados a partir de açúcares ou dealcoóis de açúcar nos quais o equilíbrio do teor de água é de 1% em peso oumenos a 25°C e 70% de umidade relativa; efosfato de oseltamivirem que uma quantidade de cada um de glicose e de manosecontida nos açúcares e nos alcoóis de açúcar como impurezas é de 0,01%em peso ou menos.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o excipiente é um açúcar ou um álcool de açúcar selecionado a par-tir de eritritol, D-manitol e sacarose, ou uma mistura dos mesmos.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a composição é usada para a prevenção ou para o tratamento deinfecção pelo vírus da influenza e das condições associadas com a infec-ção,selecionadas a partir de bronquite, pneumonia, dor generalizada e febre.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3 compreendendo também um ou mais polímeros so-lúveis em água, selecionados a partir de povidona, metilcelulose, carmelosede sódio e macrogol 6000.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4 compreendendo também um ou mais adoçantes dealta intensidade.
6. Composição farmacêutica e acordo com a reivindicação 5 naqual o adoçante de alta intensidade é selecionado a partir de glicirrizato dedipotássio, extratos de estévia, acessulfame de potássio e sacarina de sódio.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6 compreendendo também um ou mais agentes anti-formação.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 naqual o agente antiformação é selecionado a partir do ácido silícico anidroleve e do amido de milho.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8 na qual a forma de dosagem é um xarope seco, póou grânulos.
10. Método para a prevenção ou o tratamento da infecção pelovírus da influenza e das condições associadas com a infecção selecionadasa partir de bronquite, pneumonia, dor generalizada e febre, que compreendea administração de uma composição farmacêutica compreendendo:um ou mais excipientes selecionados a partir de açúcares e al-coóis de açúcar nos quais o equilíbrio do teor de água é de 1% em peso oumenos, a 25°C e em uma umidade relativa de 70%; euma quantidade eficaz de fosfato de oseltamivir,na qual uma quantidade de cada um de glicose e de manosecontida nos açúcares e nos alcoóis de açúcar como impurezas é de 0,01%em peso ou menos.
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