BRPI0708187A2 - método e processo para preparar cardiolipina - Google Patents
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Abstract
METODO E PROCESSO PARA PREPARAR CARDIOLIPINA. A invenção propõe métodos inéditos para a preparação de cardiolipina e análogos de cardiolipina tendo ácidos graxos de comprimentos variáveis de cadeia, especialmente 112,2'-tetramiristoil cardiolipina. Os métodos compreendem fazer-se reagir um composto de partida, tal como 12-O-sn-diacilglicerol e um glicerol 2-protegido, com um reagente de fosforamidito para produzir uma cardiolipina protegida, que é desprotegida para se preparar cardiolipina. A cardiolipina e os análogos de cardiolipina podem ser preparados na presença de um ativador, tal como trifluoracetato de piridínio. Os métodos da presente invenção são usados para a preparação de cardiolipina e análogos de cardiolipina em grandes quantidades. A cardiolipina preparada pelos métodos da presente invenção pode ser incorporada a lipossomos que podem também incluir agentes ativos tais como drogas hidrófobas ou hidrófilas. Tais lipossomos podem ser usados para o tratamento de doenças ou em ensaios diagnósticos e/ou analíticos.
Description
MÉTODO E PROCESSO PARA PREPARAR CARDIOLIPINA
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a métodos inéditospara a preparação de cardiolipina e de análogos decardiolipina. Mais especificamente, a invenção se refere amétodos de preparação de cardiolipina e de análogos decardiolipina por meio da química de fosforamidito, usandoum ativador. Além disso, os métodos da presente invençãosão usados para a preparação de cardiolipina e de análogosde cardiolipina em grandes quantidades.
Fundamentos da Invenção
A cardiolipina (também conhecida com difosfatidilglicerol) constitui uma classe de fosfolipídios aniônicoscomplexos que é tipicamente purificada a partir demembranas celulares de tecidos associados com altaatividade metabólica, incluindo as mitocôndrias do coraçãoe músculos esqueléticos. A carga superficial negativa decardiolipina estabiliza os lipossomas contra a absorçãodependente de agregação. No entanto, os efeitos potenciaisdo comprimento e da natureza das cadeias de ácidos graxosde cardiolipina (isto é, saturadas ou insaturadas) sobre aagregação de lipossomas não foram esclarecidos.
As metodologias conhecidas para a síntese decardiolipina são principalmente divididas em dois grupos:(a) acoplamento dos grupos hidroxila primários de umglicerol 2-protegido com 1,2-diacil-sn-glicerol usando-seum agente de fosforilação e (b) condensação nos dois gruposhidroxila primários de um glicerol 2-protegido com ácidofosfatídico na presença de cloreto de 2,4,6 -triisopropilbenzeno sulfonila (TPS) ou piridina (Veja, por exemplo.Ramirez et al. , Synthesis, 11, 769-770 (1976), Duralski etal., Tetrahedron Lett., 39, 1607-1610 (1998), Saunders eSchwarz, J. Am. Chem. Soe. 88, 3844-3847 (1966), Mishina etal., Bioorg. KMm., 11, 992-994 (1985), e Stepanov et al. ,Zh. Org., Khim., 20, 985-988 (1984)). A cardiolipina foitambém gerada por meio de uma reação entre o sal de pratado éster benzílico do ácido diacilglicerofosfórico com éterbenzílico de 1,3-diiodopropanol ou com éter t-butílico de1,3-diiodopropanol (Veja, por exemplo, De Haas et al. ,Biochim. Biophys. Acta, 116, 114- 124 (1966) e Inoue etal., Chem. Pharm. Bull., 11, 1150-1156 (1963)). Emboraestes métodos sejam adequados para a preparação dequantidades analíticas de cardiolipina para confirmar a usaestrutura, eles não são práticos para a preparaçãorotineira de grandes quantidades para fins de fabricaçãodevido às muitas etapas envolvidas, à exigência de umapurificação cuidadosa de intermediários e do uso deintermediários de sais de prata extremamente fotossensíveise de intermediários instáveis do iodo.
Os triésteres de fosfato e os ésteresfosforamiditos foram usados extensamente na síntese deácidos nucléicos para formar ligações fosfato e, até umponto menor, na síntese de fosfolipídios (Veja, porexemplo, Browne et al., J. Chem. Soe. Perkin Trans, 1, 653-657 (2000)). NO tocante a isso, Browne et al. , supra,descrevem a preparação de análogos de fosfolipídio,especialmente análogos de fosforileolina, usando-semetodologias de fosforamidito. Os fosfatidilinositóisPtdins(4,5)P2 e Ptdins(3,4,5)P3, e seus derivados forampreparados usando-se uma variedade e reagentes defosforamidito incluindo fosforamidito de NiN-diisopropila(Veja, por exemplo, Watanabe et al. , Tetrahedron Lett, 35,123-124 (1994)), fosforamidito de difluorenila (Veja, porexemplo, Watanbe et al. , Tetrahedron Lett., 38, 7407-7410(1997)), e um reagente produzido fdazendo-se reagir umdiacilglicerol com (benzilóxi)(N,N-diisopropilamino)clorofosfina (Veja, por exemplo, Chen etal., J. Org. Chem., 61, 6305-6312 (1996) e Prestwich etal., Ace. Chem. Res., 29, 503-513 (1996)). Além disso,foram preparados análogos de fosfotriéster de Ptdins(4,5)P2e Ptdins(3,4,5)P3 utilizando-se o reagente de fosforamiditoΝ,Ν,N,N-tetraisopropil fosforodiamidito de 2-ciano-etila(Veja, e.g., Gu et al., J. Org. Chem, 61, 8642-8647(1996)). Além idsso, Murakami et al. , J. Org. Chem, 64,648-651 (1999) descrevem a síntese de fosfatidil glicerol apartir de 2,5-dibenzil-D-manitol, usando-sefosforodiamidito de metil tetraisopropila como o agente defosforilação.
Recentemente foi relatado o uso de ésteres defosforamidito na preparação de fosfolipidios tais comocardiolipina, especialmente de espécies de cardiolipina comcomprimentos de cadeia de ácidos graxos variáveis, (Veja,por exemplo, Lin et al., Lipids, 39, 285-290 (2004),Krishna et. al., Tetrahedron Lett. 45, 2077-2079 (2004),Krishna et. al., Lipids, 39, 595-600 (2004), Ahmad et. al.,pedido de patente U.S. No. 2005/0181037 Al e Ahmad et. al.,pedido de patente U.S. No. 2005/0266068 Al) . Em todos osesquemas sintéticos citados acima, a primeira etapa envolvea reação de 1,2-O-diacil-sn-glicerol com um ou maisreagente(s) de fosforamidito, acoplando-se em seguida comum glicerol 2-protegido, sendo produzida uma cardiolipinaprotegida. 0(s) reagente(s) de fosforamidito nestas reaçõesfoi (foram) ativado(s) por lH-tetrazol.
ΙΗ-tetrazol é o ativador mais comum usado nasreações de fosfitilação. No entanto, o uso de lH-tetrazolna síntese em grande escala é limitado, devido à suanatureza explosiva e extremamente tóxica. Ele exige ummanuseio especial durante o seu uso, eliminação earmazenagem. Além disso, ΙΗ-tetrazol é também muito caro e,portanto, não prático para a síntese econômica decardiolipina.
Existe a necessidade de métodos sintéticas novosque possam ser usados para a preparação de grandesquantidades de espécies de cardiolipina saturada einsaturada tendo comprimentos variáveis de cadeias deácidos graxos. Existe também a necessidade de novos métodossintéticos que aumentariam a disponibilidade de umavariedade maias ampla de espécies de cardiolipina e quediversificariam os lipídeos disponíveis para odesenvolvimento de formulações lipossômicas inéditascontendo agentes ativos que incluiriam composições maisdefinidas do que as que são disponíveis atualmente.
A presente invenção propõe tais métodos. Estas eoutras vantagens da invenção, assim como característicasadicionais da invenção, serão aparentes com a leitura dadescrição da invenção fornecida no presente documento.
Breve Sumário da Invenção
A presente invenção propõe um método para apreparação de cardiolipina com comprimentos variáveis decadeias de ácidos graxos. 0 método compreende as etapas:(a) de se fazer reagir um 1,2-dissubstituído-sn-gliceroloticamente puro com um ou mais reagente(s) defosforamidito; (b) de se acoplar o produto de (a) com umglicerol 2-O-protegido ou 2-O-substituído na presença de umativador. 0 método da presente invenção pode ser usado paraa preparação de cardiolipina e análogos de cardiolipina emgrandes quantidades.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 ilustra um esquema geral para a síntesede cardiolipina;
a Figura 2 ilustra um esquema geral alternativopara a síntese de cardiolipina;
a Figura 3 ilustra um esquema geral alternativopara a síntese de cardiolipina; e
a Figura 4 ilustra um esquema para a síntese de1,1',2,2'-tetramiristoil cardiolipina
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção descreve métodos para apreparação de variantes e análogos de cardiolipina tendo asfórmulas gerais I, Ie III
<formula>formula see original document page 6</formula>Na Fórmula III, Yi e Y2 são iguais ou diferentes esão -O-C(O)-, -O-, -S-, -NH-C(O)- ou semelhantes. NasFórmulas I, II e III, Ri e R2 são iguais ou diferentes econsistem em H, grupo alquila saturado e/ou insaturado, depreferência grupo alquila saturado e/ou insaturado C2 a C34.Na Fórmula III, R3 é (CH2) η e η = 0-15. Na fórmula III, R4 éhidrogênio, alquila, alquila substituído, cicloalquila,cicloalquila substituído, um peptídeo, dipeptídeo,polipeptídeo, proteína, carboidrato (tal com glicose,manose, galactose, polissacarídeo e semelhantes),heterocíclico, nucleosídeo, polinucleotídeo e semelhantes.Na fórmula III, R5 é um linker que pode ser (ou não ser)acrescentado na molécula dependendo da necessidade e dasapLicações. No entanto, quando acrescentado, R5 podecompreender alquila, alquila substituído, cicloalquila,cicloalquila substituído, alcóxi, polialquilóxi ( (tal comoéter PEGilado contendo de aproximadamente 1 a 4 00alquiloxímeros (e e pode ter pelo menos aproximadamente 500alquiloxímeros, tal como pelo menos aproximadamente 50alquiloxímeros ou pelo menos aproximadamente 100alquiloxímeros, tal como pelo menos aproximadamente 200alquiloxímeros ou pelo menos aproximadamente 3 00alquiloxímeros ou pelo menos aproximadamente 4 00alquiloxímeros), polialquilóxi substituído e semelhantes),um peptídeo, um dipeptídeo, polipeptídeo, proteína,carboidrato tal como glicose, manose, galactose,polissacarídeos e semelhantes. Nas fórmulas I, II e III, Xé um cátion não tóxico, de preferência íon de hidrogênio,amônio, sódio, potássio, cálcio, bário e semelhantes.
De acordo com a modalidade mais preferida, Yi e Y2na Fórmula III são -O-C(O)- ou -O-, Ri e R2 são iguais esão grupo alquila saturado e/ou insaturado C2 a C24, sendomais preferível de 4 a 18 átomos de carbono (tal como entreaproximadamente 6 e 14 átomos de carbono) . R3 é maispreferível que seja CH2. X é mais preferível que sejahidrogênio ou íon amônio. Na ausência de linker (R5) aestrutura geral de cardiolipina é divulgada.
A invenção propõe um método para a preparação decardiolipina ou de um análogo seu das Fórmulas I, II ouIII, compreendendo fazer-se reagir um álcool da fórmula IV
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com um ou mais reagentes de fosforamidito e glicerol 2-0-protegido ou um diol da fórmula V na presença de umativador. Na Fórmula IV, Ri, R2, R3, Yi e Y2 podem serconforme indicado acima no tocante às Fórmulas I, II ouIII. Na Fórmula V, R4 e R5 podem ser conforme indicadoacima no tocante à Fórmula III. De acordo com o método dapresente invenção, o ativador pode ser qualquer saladequado de piridínio que pode facilitar a reação. Exemplosde tais sais incluem cloridrato de piridínio, triflato depiridinio, acetato de piridínio, cloroacetato de piridínio,dicloroacetato de piridínio, tricloroacetato de piridínio etriflúor-acetato de piridínio. De acordo com o método dapresente invenção, os fosforamiditos de acoplamento podemter uma fórmula de VI ou de VII:
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De acordo com o procedimento preferido, a invençãopropõe um método para a preparação de cardiolipina ou de umanálogo seu de fórmulas I, II ou III. O método compreendeas etapas de se fazer reagir glicerol 2-0—protegido ou umdiol com um ou mais f osf otriésteres na presença detribrometo de piridínio. Os fosfotriésteres preferidospodem ser produzidos pela reação de um álcool da fórmula IVcom fosforamidito da fórmula geral VIII na presença de umativador.
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R6 nas Fórmulas VI, VII ou VIII é um grupo protetorde fosfato, de preferência um grupo metila, grupo benzila,ou grupo 2-cianoetila ou silila. Outros exemplos de gruposprotetores adequados incluem alquil fosfatos incluindo deetil, ciclohexil, t-butil; 2-etil(substituído) fosfatosincluindo 2-cianoetil, 4-ciano-2-butenil, 2-(metildifenilsilil)etil, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(trifenilsilil)etil fosfatos; haloetil fosfatos incluindo2, 2,2-tricloroetil; 2,2,2-tribromoetil, 2,2,2-trifluoretil;benzil fosfatos incluindo 4-clorobenzil, fluorenil-9-metil,difenilmetil fosfatos e amidatos.
De acordo com o método da presente invenção, oativador preferido é trifluoracetato de piridínio tendo asfórmula IX. 0 trifluoracetato de piridínio é barato,estável, não tóxico, extremamente solúvel em solventesorgânicos, menos ácidos e mais seguro de manusear do que aΙΗ-tetrazol. No entanto, contempla- que qualquer outro salde piridínio possa ser usado incluindo, sem limitação,cloridrato de piridínio, triflato de piridínio, acetato depiridínio, cloroacetato de piridínio, dicloroacetato depiridínio e tricloroacetato de piridínio.
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Uma seqüência geral de reações para a síntese decardiolipina ou de um análogo de acordo com a presenteinvenção é ilustrada nas Figuras 1 & 2. A presente invençãopropõe um método geral para a preparação de cardiolipina 1tendo comprimento variáveis de cadeias de ácidos graxosmétodo este que compreende as etapas: (a) de se fazerreagir um 1,2-dissubstituído-sn-glicerol oticamente puro IVcom um ou mais reagente(s) de f osf oramidito da fórmulageral VII (Figura 1) ou VII (Figura 2); (b) de se acoplar oproduto de (a) 2 com um glicerol 2-0-protegido X (R4 nafórmula X é um grupo protetor de hidroxila, de preferênciaum grupo alquila ou semelhante, ou um grupo protetor desilila) em um solvente clorado (diclorometano, clorofórmioou semelhante, por exemplo) oxidando-se em seguida comácido m-cloroperóxi benzóico ou peróxido de hidrogênio ouhidroperóxido de terc-butila (t-BuOOH), resultando naprodução de uma cardiolipina protegida 3. Em seguidadesprotegendo-se a cardiolipina protegida, convertendo-seem seguida em um sal de amônio obtém-se a produção decardiolipina 1 (sal de amônio). 0 ativador preferido nestecontexto de métodos sintéticos é o trifluoracetato depiridinio.
Para a reação com 1,2-dissubstituído-sn-gliceroloticamente puro IV, pode ser usado qualquer reagente defosforamidito ou metodologia adequada, tal como a descrita,por exemplo, em Browne et al. , acima. Exemplos de reagentesadequados de fosforamidito incluem cloreto N,N-diisopropilmetilfosfonamídico (Veja, por exemplo, Bruzik etal., Tetrahedron Lett., 55:2415-2418 (1995)),(benzilóxi)(N,N-diisopropilamino)clorofosfina (Veja, porexemplo, Prestwich et al. J. Am. Chem. Soe, 113, 1822-1825,(1991)), benziloxibis (diisopropilamino) fosfina (Veja, porexemplo, Dreef et al. Tetrahedron Lett., 29, 6513-6516,(1988); Ν,Ν,N,N-tetraisopropilfosforamidito de 2-cianoetila(Veja, por exemplo, Browne et al. J. Chem. Soe. PerkinTrans. 1. 653-657, (2000)), (2-cianoetil)(N,N-diisopropilamino)clorofosfina (Veja, por exemplo, Prestwichet al. J. Org. Chem. 63, 6511- 6522, (1998)), difluorenildiisopropilfosforamidito (Veja, por exemplo, Watanabe etal. Tetrahedron Lett.38, 7407-7410. (1997)), metil-N,Ν,N,N-tetraisopropilfosforodiamidito (Veja, por exemplo, Murakamiet. al., J Org. Chem. 64, 648-651 (1999)), dimetil N, N-diisopropilfosforamidito (Veja, por exemplo, Watanabe etal., Tetrahedron Lett. 34, 497-500 (1993)), dibenzildiisopropilfosforamidito (Veja, por exemplo, Watanabe etal., Tetrahedron Lett. 41, 8509-8512 (2000)), di-terc-butil-N,N-diisopropilfosforamidito (Veja, por exemplo,Lindberg et al. , J. Org. Chem. 67, 194-199, (2002)), 2-(difenilmetilsilil)etil-N,Ν,N,N-tetraisopropilfosforamidito(Veja, por exemplo, Chevallier et al., Org. Lett. 2, 1859-1861, (2000)), (N-trifluoracetilamino)butil e (N-trifluoracetilamino)pentil-N,Ν,N,N-tetraisopropilfosforamiditos (Veja, por exemplo, Wilk etal., J. Org. Chem. 62, 6712-6713, (1997)).
Uma outra modalidade da presente invenção éilustrada na Figura 3, Neste método, o 1,2-dissubstituído-sn-glicerol oticamente puro IV pode ser fosforilado usando-se fosforamidito VIII e trifluoracetato de piridínio, parase obter triésteres de fosfito 4 que podem ser acopladoscom qualquer glicerol 2-0-protegido X tal como, porexemplo, benzilóxi 1,3-propanodiol ou 2-Ievulinoi1-1, 3-propanodiol usando perbrometo de piridínio e metodologia desal de fosfônio (Veja, por exemplo, Watanabe et al., acima)para obter a cardiolipina protegida 3. 0 reagente deacoplamento preferido neste contexto de métodos sintéticosé dibenzil diisopropilfosforamidito e o ativador preferidoé trifluoracetato de piridínio.O método mais preferido da presente invenção éilustrado na Figura 4, em que é esboçado o esquemasintético para 1,1' , 2 , 2 ' -tetramiristoil cardiolipina (Ci4:o)11. A síntese envolve a reação de um 1,2-dimiristoil-sn-glicerol oticamente puro 5 com cloreto N,N-diisopropilemtilf osf onamidico 6 na presença de base tal como NfN-diisopropil etilamina (DIPEA) em um solvente adequado talcomo diclorometano. O intermediário resultante 7 poracoplamento in si tu com um benzilóxi 1,3-propanodiol 8 napresença de trifluoracetato de piridínio em um solventeclorado (diclorometano, clorofórmio ou semelhantes, porexemplo) seguido por oxidação com ácido m-cloroperóxibenzóico (m-CPBA) ou com peróxido de hidrogênio resulta naprodução de uma cardiolipina protegida 9. Os grupos metilado precursor protegido 9 são então removidos por reação comiodeto de sódio para produzir um sal sódico decardiolipina, que é então convertido em um sal de amônio 10por tratamento com HCl diluído seguido por hidróxido deamônio diluído. A desproteção do grupo protetor de benzilapor hidrogenação catalítica resultará na produção detetramiristoil cardiolipina 11 (sal de amônio).
Os intermediários e o produto final da presenteinvenção pode ser purificado por cromatografia de colunausando-se um solvente orgânico único ou uma mistura desolventes orgânicos comuns tais como hexano, pentano,heptano, acetato de etila, clorofórmio, cloreto demetileno, metanol e acetona e semelhante.s
Os solventes adequados que podem ser usados napresente invenção para a cristalização de intermediários eo produto incluem hidrocarbonetos tais como pentano,hexanos, heptanos, por exemplo, e semelhantes; acetato deetila; solventes clorados tais como cloreto de metileno,clorofórmio, 1,2-dicloroetano, por exemplo, e semelhantes;álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, álcool n-butilico, por exemplo, e semelhantes; cetonas, tais comoacetona, 2-butanona, por exemplo, e semelhantes,acetonitrila, tetraidrofurano, tolueno e semelhantes. Osolvente para cristalizações pode ser usado como um únicosolvente ou em mistura de solventes tais como hexano-acetato de etila, clorofórmio-acetona, clorofórmio-metanol,diclorometano-metanol e semelhantes.. Quando se usa amistura de solventes na presente invenção, a relação de umsolvente para outro seria de 9:1 a 1:9 tal como 8:2, 7:3;6:4; 5:5; 4:6; 3:7; 2:8; 1:9 e semelhantes.
A presente invenção também propõe um processoconveniente para a obtenção de intermediários porcristalização com solventes orgânicos comuns, eliminandoassim a necessidade de purificação extensa porcromatografia de coluna. O produto bruto final pode serpurificado por cromatografia de coluna. um objeto dapresente invenção consiste em propor um processo para apreparação de cardiolipina tendo um grau de pureza de pelomenos 80%, tal como um grau de pureza de pelo menos 90% oude pelo menos 95% ou de pelo menos 98% ou de pelo menos 99%ou de pelo menos 100%. Um outro objetivo da presenteinvenção consiste em propor um processo para a preparaçãode cardiolipina de um modo econômico.
O termo "alquila" abrange porções hidrocarbonetossaturadas ou insaturadas de cadeia reta e ramificada. 0termo "alquila substituído" compreende grupos alquilaportando ainda um ou mais substituintes selecionados dehidróxi, alcóxi, (de um grupo alquila inferior) , mercapto(de um grupo alquila inferior), cicloalquila, cicloalquilasubstituído, halogênio, ciano, nitro, amino, amido, imino,tio, -C(O)H, acila, oxiacila, carboxila e semelhantes.
o método da presente invenção pode ser usado parapreparar espécies de cardiolipina que compreendem cadeiasde ácidos graxos de comprimento variável e saturação. Aestrutura geral de um ácido graxo de fosfolipídiocompreende uma cadeia de hidrocarboneto e um grupo ácidocarboxílico. Em geral o comprimento da cadeia dehidrocarboneto de ácido graxo varia de aproximadamente 4 aaproximadamente 34 átomos de carbono; no entanto, a cadeiade carbonos tem mais tipicamente entre aproximadamente 12 eaproximadamente 24 átomos de carbono. Em algumasmodalidades, é desejável que a cadeia de hidrocarbonetocompreende, por exemplo, pelo menos aproximadamente 5átomos de carbono ou pelo menos aproximadamente 10 átomosde carbono ou até mesmo pelo menos aproximadamente 15átomos de carbono, tipicamente o comprimento da cadeia dohidrocarboneto de ácido graxo é inferior a aproximadamente30 átomos de carbono, tal como inferior a aproximadamenteátomos de carbono e até menos inferior a aproximadamente20 átomos de carbono.
O mais preferível é que a cardiolipina preparadapelo método da presente invenção compreenda uma cadeia deácido graxo (isto é, uma cardiolipina de "cadeia curta") ea invenção proponha uma cardiolipina de cadeia curta. Umacadeia curta de ácido graxo compreende entreaproximadamente 4 e aproximadamente 14 átomos de carbono epode ter entre aproximadamente 6 e aproximadamente 12átomos de carbono, tal como entre aproximadamente 8 eaproximadamente 10 átomos de carbono. Alternativamente, acardiolipina produzida pelo método da presente invençãopode compreender um ácido graxo de cadeia longa (isto é,uma cardiolipina de "cadeia longa")· Uma cadeia de ácidograxo longa compreende entre aproximadamente 22 eaproximadamente 3 0 átomos de carbono, tal como entreaproximadamente 24 e aproximadamente 28 átomos de carbono.O método da presente invenção não é limitado ã produção deespécies de cardiolipina exclusivamente de cadeia curta oude cadeia longa. Na verdade pretende-se que umacardiolipina contendo cadeias de ácidos graxos decomprimento intermediário possa também ser preparada pelométodo da presente invenção.
Os ácidos graxos fosfolipídicos tipicamente sãoclassificados pelo número de ligações duplas e/ou triplasda cadeia de hidrocarboneto (isto é, de insaturações) . Umácido graxo saturado não contém nenhuma ligação dupla outripla e cada carbono na cadeia é ligado ao número máximode átomos de hidrogênio. 0 grau de insaturação de um ácidograxo depende do número de ligações duplas ou triplaspresentes na cadeia de hidrocarboneto. Neste sentido, umácido graxo monoinsaturado contém uma ligação dupla, aopasso que um ácido graxo poliinsaturado contém duas ou maisligações duplas (Veja, por exemplo, Oxford Dictionary ofBiochemistry and Molecular Biology, ed. rev., A.D. Smith(ed.), Oxford University Press (2000), e Molecular Biologyof the Cell, 3a. ed. , B. A. Alberts (ed.), GarlandPublishing, Nova York (1994)). As cadeias de ácido graxo dacardiolipina preparada pelo método da presente invenção,tanto curtas como longas, podem também ser saturadas ouinsaturadas.
Os métodos descritos podem ser usados para apreparação de uma variedade de moléculas inéditas decardiolipina. Os métodos podem ser usados para a preparaçãode variantes de cardiolipina, por exemplo, na forma puracontendo cadeias de ácidos graxos curtas ou longas. Osácidos graxos preferidos variam de comprimentos de cadeiade carbonos de aproximadamente C2 a C34, de preferênciaentre aproximadamente C4 e C24, e incluem ácido tetranóico(C4:0), ácido pentanóico (C5:0), ácido hexanóico (C6:o) / ácidoheptanóico (C7:0), ácido octanóico (C8:0), ácido nonanóico(C9:0), ácido decanóico (Ci0:o) / ácido undecanóico (Cn:0),ácido dodecanóico (Ci2:0), ácido tridecanóico (Ci3:0) , ácidotetradecanóico (mirístico) (Ci4:0), ácido pentadecanóico(Ci5:0), ácido hexadecanóico (palmático) (Ci6:o) / ácidoheptadecanóico (Ci7:0), ácido octadecanóico (esteárico)(Ci8:0), ácido nonadecanóico (Ci9:0), icosanóico (araquidico)ácido (C2o:o) / ácido henicosanóico (C2i:0), ácido docosanóico(beênico) (C22;0), ácido triicosanóico (C23:0), ácidotetraicosanóico (C24:0), ácido 10-undecenóico (Cn:i), ácido11-dodecenóico (Ci2:i), ácido 12-tridecenóico (Ci3:i), ácidomiristoléico (Ci4:i), ácido 10-pentadecenóico (Ci5:i), ácidopalmitoléico (Ci6:i), ácido oléico (Ci8:i), ácido linoléico(Ci8:2) , ácido linolênico (Ci8:3) , ácido icosenóico (C2o:i),ácido icosadienóico (C20:2) , ácido icosatrienóico (C20:3),ácido araquidônico (ácido cis-5,8,11,14-icosatetraenóico),e ácido cis-5,8,11,14,17-icosapentaenóico, dentre outros.
Para os análogos de éteres, a cadeia alquílica tambémvariará de C2 a C34, de preferência entre aproximadamente C4e aproximadamente C24. Outras cadeias de ácidos graxospodem também ser empregadas como substituintes Ri e/ou R2.
Os exemplos incluem ácidos graxos saturados tais como ácidoetanóico (ou acético), ácido propanóico (ou propiônico),ácido butanóico (ou butirico), ácido hexaicosanóico (oucerótico), ácido octacosanóico (ou montânico), ácidotriacontanóico (ou melíssico), ácido dotriacontanóico (oulaceróico), ácido tetratriacontanóico (ou guédico), ácidopentatriacontanóico (ou ceroplástico), e semelhantes;ácidos graxos monoetenóicos insaturados tais como ácidotrans-2-butenóico (ou crotônico), ácido cis-2-butenóico (ouisocrotonóico), ácido 2-hexenóico (ou isoidrosórbico),ácido 4-decanóico (ou obtusílico), ácido 9-decanóico (oucaproléico), ácido 4-dodecenóico (ou lindérico) , ácido 5-dodecenóico (ou denticético), ácido 9-dodecenóico (oulauroléico), ácido 4-tetradecenóico (ou tsuzúico), ácido 5-tetradecenóico (ou fisetérico), ácido 6-octadecenóico (oupetrosselênico), ácido trans-9-octadecanóico (ou eláidico),ácido trans-ll-octadecenóico (ou vacinico), ácido 9-icosenóico (ou gadoléico), ácido 11 icosenóico (ougondóico), ácido 11-docosenóico (ou cetoléico), ácido 13-decosenóico (ou erúcico), ácido 15-tetracosenóico (ounervônico), ácido 17-hexacosenóico (ou cimênico), ácido 21-triacontenóico (ou lumequêico), e semelhantes; ácidosgraxos dienóicos insaturados tais como ácido 2,4-pentadienóico (ou β-vinilacrilico), ácido 2,4-hexadienóico(ou sórbico), ácido 2,4-decadienóico (ou estilíngico),ácido 2 , 4-dodecadienóico, ácido 9,12-hexadecadienóico,ácido cis-9,cis-12-octadecadienóico (ou α-linoléico), ácidotrans-9,trans-12-octadecadienóico (ou linloleláidico),ácido trans-10,trans-12-octadecadienóico, ácido 11,14-icosadienóico, ácido 13,16-docosadienóico, ácido 17,20-hexaicosadienóico e semelhantes; ácidos graxos trienóicosinsaturados tais como ácido 6,10,14-hexadecatrienóico (ouhidragônico), ácido 7,10,13-hexadecatrienóico, ácido cis-6,cis-9-cis-12-octadecatrienóico (ou γ-linoléico), ácidotrans-8 , trans-10 , trans-12- octadecatrienóico (ou J3-calêndico), ácido cis-8,trans-10- cis-12-octadecatrienóico,ácido cis-9,cis-12,cis-15-octadecatrienóico (ou a-linolênico), ácido trans-9,trans-12,trans-15-octadecatrienóico (ou α-linolenoláidico), ácido cis-9,trans-ll-trans-13-octadecatrienóico (ou α-eleoesteárico) ,ácido trans-9,trans-ll,trans-13-octadecatrienóico (ou β-eleosteárico), ácido cis-9,trans-ll,cis-13-octadecatrienóico (ou punícico) , ácido 5,8,11-icosatrienóico, ácido 8,11,14-icosatrienóico e semelhantes;ácidos graxos tetraenóicos insaturados tais como o ácido4,8,11,14-hexadecatetraenóico, ácido 6,9,12,15-hexadecatetraenóico, ácido 4,8,12,15-octadecatetraenóico(ou moróctico), ácido 6,9,12,15-octadecatetraenóico, ácido9,11,13,15-octadecatetraenóico (ou α ou β-parinárico),ácido 9,12,15,18-octadecatetraenóico, ácido 4,8,12,16-icosatetraenóico, ácido 6,10,14,18-icosatetraenóico, ácido4,7,10,13- docasatetraenóico, ácido 7,10,13,16-docosatetraenóico, ácido 8,12,16,19-docosatetraenóico esemelhantes; ácidos graxos insaturados pentaenóicos ehexaenóicos, tais como o ácido 4,8,12,15,18-icosapentaenóico (ou timnodônico), ácido 4,7,10,13,16-docosapentaenóico, ácido 4,8,12,15,19-docosapentaenóico (ouclupanodonic), ácido 7,10,13,16,19-docosapentanóico, ácido4, 7,10,13,16,19-docosahexaenóico, ácido 4,8,12,15,18,21-tetracosahexaenóico (ou nisínico) e semelhantes; ácidosgraxos de cadeia ramificada tais como ácido 3-metilbutanóico (ou isovalérico), ácido 8-metildodecanóico,ácido 10-metilundecanóico (ou isoláurico) , ácido 11-metildodecanóico (ou isoundecílico), ácido 12-metiltridecanóico (ou isomirístico), ácido 13-metiltetradecanóico (ou isopentadecílico), ácido 14-metilpentadecanóico (ou isopalmítico), ácido 15-metilhexadecanóico, ácido 10-metilheptadecanóico, 16-metilheptadecanóico (ou isoesteárico), ácido 18-metilnonadec anó i c o (ou isoaraquídico), ácido 20-metilhenicosanóico (ou isobehênico), ácido 22-metiltricosanóico (ou isolignocérico), ácido 24-metilpentaicosanóico (ou isocerótico), ácido 26-metilheptaicosainóico (ou isomonatônico), ácido 2, 4,6-trimetiloctaicosanóico (ou micosserânico ou micosserósico),ácido 2-metil-cis-2-butenóico(angélico), ácido 2-metil-trans- -2-butenóico (ou tiglico), ácido 4-metil-3-pentenóico (ou piroterébico)
0 termo "grupo protetor de hidroxila" no presentedocumento se refere aos grupos protetores habitualmenteusados descritos por T. W. Greene e P. G. Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 3a. edição, John Wiley & Sons,Novas York (1999). Tais grupos protetores incluem étermetilico, éteres metílicos substituídos incluindo éteresmetoximetílico, benzilóxi-metílico, p-metóxi-benzilóxi-metílico, 2-metóxi-etóxi-metílico, tetraidro-piranílico,tetraidro-furanílico; éteres etílicos substituídos como 1-etoxietílico, 1-metil-l-benzilóxi-etílico, alílico,propargílico; éteres benzilicos e benzilicos substituídosincluindo p-metóxi-benzilico, 3,4-dimetóxi-benzilico,trifenilmetilico; éteres sililicos incluindotrimetilsililico, trietilsilílico, t-butildimetilsililico,t-butildifenilsililico, difenilmetilsilílico; ésteresincluindo formiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato,tricloroacetato, benzoato, levulinilato e carbonatos.
O termo 'grupo protetor de fosfato' usado nopresente documento se refere a grupos protetores descritospor T. W. Greene e P. G. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, 3a. edição, John Wiley & Sons, Nova York (1999).Tais grupos protetores incluem alquil fosfatos incluindometil, etil, ciclohexil, t-butil fosfatos; 2-substituídoetil fosfatos incluindo 2-cianoetil, 4-ciano-2-butenil, 2-(metildifenilsilil)etil, 2 -(trimetilsilil)etil, 2-trifenilsilil)etil fosfatos; haloetil fosfatos incluindo2,2,2 -tricloroetil, 2,2,2-tribromoetil, 2,2,2-trifluoretilfosfatos; benzil fosfatos incluindo 4-clorobenzil,fluorenil-9-metil, difenilmetil fosfatos e amidatos.
As moléculas de cardiolipina descritas o presentedocumento e cardiolipinas produzidas pelo método dapresente invenção podem ser usadas em formulações delipxdios. Complexos, emulsões e outras formulaçõesincluindo a cardiolipina da presente invenção tambémincidem no âmbito da presente invenção. Tais formulações deacordo com a presente invenção podem ser preparadas porqualquer técnica adequada. Além da cardiolipina da presenteinvenção, a composição de lipossomas, complexo, emulsão esemelhantes podem incluir estabilizadores, intensificadoresde absorção, antioxidantes, fosfolipídios, polímerosbiodegradáveis e agentes ativos do ponto de vista medicinaldentre outros ingredientes. Em algumas modalidades, épreferível que a composição da presente invenção,especialmente uma composição de lipossomas, inclua um oumais agentes direcionados, tais como carboidrato, proteínaou outro ligante que se liguem a um substrato específicotal como um anticorpo (ou fragmento seu) ou ligante quereconhece receptores celulares. A inclusão de tais agentes(tais como carboidrato ou uma ou mais proteínasselecionadas do grupo que consiste em anticorpos,fragmentos de anticorpos, peptídeos, hormônios peptídicos,ligantes de receptor tais como um anticorpo a um receptorcelular e misturas deles) pode facilitar o direcionamentode um lipossoma a um tipo de tecido ou de célulapredeterminado.
O exemplo abaixo ilustra com mais detalhes ainvenção, mas, naturalmente não deve ser considerado comolimitando de qualquer modo o seu âmbito.
EXEMPLO 1
Este exemplo demonstra um método para a preparaçãode 1,1',2,2'-tetramiristoil cardiolipina 11.
<formula>formula see original document page 22</formula>
O composto 11 pode ser sintetizado por meio da viasintética ilustrada na Figura 4. A uma solução de 1,2-0-dimiristoil-sn-glicerol 5 (148 g, 282,20 mmol) e N, N-diisopopiletilamina anidra (59 mL, 3338,8 ramol) cm CH2Cl2(1,7 L) foi acrescentado gota a gota cloreto de N7N-diisopropilmetil fosfonamídico 6 (59 g, 299 mmol) àtemperatura ambiente durante 30 minutos. Depois da misturade reação ter se agitado à temperatura ambiente durante 2horas, acrescentou-se trifluoracetato de piridínio (65,6 g,339,2 mmol). A esta mistura de reação, acrescentou-se gotaa gota uma solução de 2-benzilóxi-l,3-propanodiol 8 (25 g,137,20 mmol) em CH2Cl2 (280 mL). Agitou-se a mistura dereação à temperatura ambiente durante 3 horas. Resfriou-seentão a mistura de reação até 5-10°C (temperatura interna)e acrescentou-se uma solução de peróxido de hidrogênio a35% em peso (35 mL, 424,8 mmol) de modo tal que atemperatura de mistura de reação fosse mantida abaixo de10°C. Por aquecimento a 25°C, a mistura foi transferidapara um funil separador e lavada com solução de tiossulfatode sódio a 10% (340 mL) , água (2 χ 500 mL), salmoura (2 χ500 mL). A fase orgânica foi concentrada a vácuo obtendo-seum resíduo oleoso. O óleo bruto foi triturado emacetonitrila (3,5 L) durante 30 minutos, sendo entãoarmazenado em congelador (-20°C) durante 24 horas. Ossólidos foram filtrados sobre um filtro de frita de vidrode dedo frio (10-20 μττΟ (resfriamento até -30°C usando-segelo seco/acetona) a vácuo. Os sólidos foram transferidosdo funil de frita para um frasco de 4 L. Acrescentou-seheptano (2 L) e triturou-se durante 30 minutos antes de searmazenar no congelador (9-20°C) durante 24 horas. Ossólidos foram então filtrados sobre um funil de frita devidro de dedo frio (10-20 μπι) (resfriamento a -30°C usando-se gelo seco/acetona) a vácuo. Os sólidos foram coletadospor dissolução em hexano. Os solventes foram removidos parase obter 174 g de éster dimetílico de 2-0-benzil-l,3-bis(1, 2-0-dimiristoil-sn-glicerol-3-fosforil)glicerol 9 emforma de um óleo incolor. Rf 0,27 (hexano-acetato de etila,a 1:1 em volume).
A uma solução agitada de cardiolipina totalmenteprotegida 9 (174 g) em 2-butanona (1,74 L) acrescentou-seNaI (48,02 g), e fez-se refluir a mistura de reação durante1,5 hora e resfriou-se a 25°C, e em seguida a -20°C durante2 horas. 0 precipitado branco resultante foi filtrado elavado com acetona fria (20°C) (4 00 mL). Converteu-se o saldissódico no seu sal de amônio correspondente pordissolução em acetato de etila (1,6 L) e HCl a 0, 5M (720mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora.Separou-se a fase orgânica e lavou-se com H2O. A faseorgânica foi neutralizada pela adição de NH4OH a 5M (120mL) . Continuou-se com a agitação durante 15 minutos earmazenou-se então em um congelador durante 1 hora.Filtraram-se os sólidos através de um funil de frita devidro (10-20 μπι) a vácuo e lavaram-se com acetona fria (-20°C) (400 mL) . Coletaram-se os sólidos por dissolução emhexano. Secaram-se os solventes a vácuo, obtendo-se 15 9 gde sal de diamônio de 2-0-benzil-l,3-bis(1,2-0-dimiristoil-sn-glicero-3-fosforil)glicerol 10 em forma de um sólidobranco. Rf 0,53 (CHCl3/MeOH/NH4 OH, 65/25/5 em volume).Dissolveu-se o sal de diamônio de 2-0-benzil-1,3-bis(1,2-(9-dimiristoil-sn-glicero-3-fosforil)glicerol 10 (159,0 g)em acetato de etila (500 mL) a 30°C durante 1 hora. Asolução foi filtrada através de uma membrana de PTFE de 0,2μm a vácuo. Transferiu-se o filtrado para um recipiente depressão de hidrogenação de 2 L e diluiu-se com acetato deetila (500 mL). Acrescentou-se Pd a 10%-C (64 g) e agitou-se a mistura sobre o hidrogenador a 50 psi (344,74 kPa)durante 16 horas. Filtrou-se o produto precipitado e ocatalisador através de Celite (865 g) e descartou-se ofiltrado.Lavou-se o bolo de Celite três vezes com metanol a50% em clorofórmio (3 χ 6 L) e concentraram-se os líquidosde enxágüe e secaram-se a alto vácuo. O produto bruto foipurificado sobre coluna gel de sílica (2,5 kg) eluindo-seprimeiro com CHCl3: MeOH: NH4OH (100:15:1, 4 L) e em seguidacom CHCl3:MeOH:NH4OH (65:15:1, 23 L). As frações contendoos produtos puros foram combinadas e filtradas através deuma membrana de PTFE de 0,2 μιτι. Removeram-se os solventes esecou-se a alto vácuo, obtendo-se 72 g (rendimento total41%) of sal de diamônio de 1,3-bis(1,2-0-dimiristoil-sn-glicero-3-fosforil)glicerol (tetramiristoil cardiolipina)11. TLC (CHCl3/MeOH/NH4OH 65:25:5) Rf= 0,29; RMN 1H (500MHz, CDCl3) δ 7,32 (br s, NH4), 5,26 (m, 2H, RCOOCH) , 4,34- 3,92 (m, 13H, RCOOCH2, POCH2, HOCH) , 2,33 (m, 8H, CH2COO-), 2,29 (t, J= 7,5, 1H, CHOH), 1,5 (m, 8H, -CH2CH2COO-),1,30 (br s, 8 OH, CH2), 0,88 (t, J= 6,5, 12H, CH3); FTIR(ATR) 3231s, 2918S, 2850S, 1738S, 1467w, 1378w, 1203ms,1067S cm"1; ESI-EM, m/z (M-2NH4)2" 619,9, (M-2NH4-RCOO)"1011,9, (M-2NH4+H)~ 1240,2.
Todas as referências, incluindo publicações,pedidos de patentes e patentes, citadas no presentedocumento são incorporadas ao presente documento a títulode referência na mesma medida como se cada referênciativesse sido individual e especificamente indicada comosendo incorporada ao presente documento a título dereferência e apresentada no presente documentointegralmente.
O uso dos termos "um" e "uma" e "o" e "a" ereferências similares dentro do contexto da descrição dainvenção (especialmente dentro do contexto dasreivindicações apensas) deve ser considerado comoabrangendo tanto o singular como o plural, a não ser queseja indicado em contrário no presente documento ouclaramente contradito pelo contexto. Os termos"compreender", "ter", "incluir" e "conter" devem sercompreendidos como termos de extremidades abertas (isto é,significando "incluir, mas sem limitação,") a não ser queseja observado em contrário. A citação dos limites dosvalores no presente documento se destina somente a servirde um método abreviado de se referir individualmente a cadavalor separado incidindo entre estes limites, a não ser queseja indicado em contrário no presente documento, e cadavalor separado é incorporado ao relatório como se tivessesido individualmente citado no presente. Todos os métodosdescritos no presente documento podem ser conduzidos emqualquer ordem adequada a não ser que seja indicado emcontrário no presente ou claramente contradito pelocontexto. O emprego de todo e qualquer exemplo, oulinguagem exemplar ("tal como", por exemplo) dada nopresente documento, se destina somente a melhor ilustrar ainvenção e não constitui uma limitação ao âmbito dainvenção a não ser que seja reivindicado em contrário.Nenhuma linguagem no relatório deve ser considerada comoindicando qualquer elemento não reivindicado como essencialà colocação em prática da invenção.As modalidades preferidas da presente invenção sãodescritas no presente, incluindo o melhor modo conhecidodos inventores para a colocação em prática da invenção.Variações dessas modalidades preferidas podem se tornaraparentes aos versados na técnica com a leitura dadescrição acima. Os inventores esperam que os versados natécnica empreguem tais variações que forem adequadas e osinventores pretendem que a invenção seja colocada naprática de modo diferente do especificamente descrito nopresente documento. Conseqüentemente a presente invençãoinclui todas as modificações e equivalentes do objetocitado nas reivindicações apensas ao presente que sejampermitidas pela lei aplicável. Além disso, qualquercombinação dos elementos descritos acima em todas as suasvariações possíveis é abrangida pela invenção a não ser queseja indicado em contrário no presente documento ou deoutro modo claramente contradito pelo contexto.
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Claims (24)
1. Método para a preparação de um análogo decardiolipina tendo as fórmulas I, II ou III<formula>formula see original document page 31</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que compreende fazer-se reagirum álcool da fórmula IV<formula>formula see original document page 31</formula>com um ou mais reagentes de fosfaramidito e glicerol 2-0-protegido ou glicerol 2-O-substituído na presença de umativador, em que, nas Fórmulas I, II, III ou IVY1 e Y2 são iguais ou diferentes e consistem em-O-C(O)-, -O-, -S-, ou -NH-C(O)-;Ri e R2 são iguais ou diferentes e consistem em H,grupo alquila C2 a C34 saturado ou insaturado;R3 é (CH2)n e η = O - 15;R4 é hidrogênio, alquila, alquila substituído,cicloalquila, cicloalquila substituído, um peptídeo,dipeptídeo, polipeptídeo, proteína, carboidrato,heterocíclico, nucleosídeo, polinucleotídeo;R5 é um linker compreendendo alquila, alquilasubstituído, cicloalquila, cicloalquila substituído,alquilóxi, polialquilóxi, um peptídeo, um dipeptídeo,polipeptídeo, proteína, carboidrato; eX é um cátion não tóxico.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um dosfosforamiditos de acoplamento é da fórmula VI. <formula>formula see original document page 32</formula>
3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um dasfosforamiditos é da fórmula VII. <formula>formula see original document page 32</formula>
4. Método de preparação de cardiolipina ou de umanálogo seu das fórmulas I, II, ou III, CARACTERIZADO pelofato de que compreende fazer-se reagir glicerol 2-0-protegido com um ou mais fosfotriésteres na presença detribrometo de piridínio.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que um ou mais dosfosfotriésteres são produzidos fazendo-se reagir um álcoolda fórmula IV com fosforamidito da fórmula geral VIII napresença de um ativador.<formula>formula see original document page 33</formula>
6. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que oativador é selecionado do grupo que consiste em cloridratode piridínio, triflato de piridínio, acetato de piridínio,cloroacetato de piridínio, dicloroacetato de piridínio,tricloroacetato de piridínio e trifluoracetato depiridínio.
7. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 5 ou 6, CARACTERIZADO pelo fato de que oativador preferido é trifluoracetato de piridínio tendo afórmula IX<formula>formula see original document page 33</formula>
8. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2, 4 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R6nas fórmulas VI, VII, ou VIII é um grupo protetor fosfatoincluindo fosfatos de alquila incluindo de metila, benzila,etila, ciclohexila, t-butila; fosfatos de 2-etila incluindode 2-cianoetila, 4-ciano-2-butenila, 2-(metildifenilsilil)etila, 1,2-(trimetilsilil)etila, 2-(trifenilsilil)etila; fosfatos de haloetila incluindo de-2,2, 2-tricloroetila, 2,2,2-tribromo etila, 2,2,2-trifluoretila; fosfates de benzila incluindo de 4-clorobenzila, de fluorenil-9-metila, de difenilmetila eamidatos.
9. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2, 3, 5 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de quegrupos protetores de fosfato são metila, grupo benzila ougrupo cianoetila.
10. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, CARACTERIZADOpelo fato de que pelo menos um de Ri e/ou R2 é um grupoalquila saturado ou insaturado tendo entre 2 e 34 carbonos.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que a cardiolipina compreendeácidos graxos de cadeia curta tendo entre 4 e 18 carbonos.
12. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 ou 11, CARACTERIZADO pelo fato de que acardiolipina tem entre 6 e 14 carbonos.
13. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10,CARACTERIZADO pelo fato de que a cardiolipina compreendeácidos graxos de cadeia longa tendo entre 14 e 34 carbonos.
14. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13,CARACTERIZADO pelo fato de que a cardiolipina é saturadae/ou insaturada.
15. Cardiolipina ou análogo de cardiolipina,CARACTERIZADO pelo fato de que é preparado pelo método dequalquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,-10, 11 ou 12.
16. Método de preparação de 1,1',2,2'-tetramiristoil cardiolipina da fórmula 11, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende fazer-se reagir 1,2-dimiristoil-sn-glicerol da fórmula 5 com um reagentefosforamidito da fórmula 6 e glicerol 2-0-protegido dafórmula 8 na presença de um ativador, removendo-se emseguida o grupo protetor.<formula>formula see original document page 35</formula>
17. Método, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADO pelo fato de que o ativador é trifluoracetatode piridínio.
18. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 4 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de queos intermediários e os produtos finais são purificados porcristalização e/ou técnicas de cromatografia de coluna.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que a cristalização e/oucromatografia de coluna é conduzida usando-se um únicosolvente ou uma mistura de solventes comuns orgânicos.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que os solventes comunsorgânicos são selecionados do grupo que consiste empentano, hèxano, heptano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, acetato de etila, etanol, metanol,isopropanol, acetona, 2-butanona, tetraidrofurano,acetonitrila e tolueno.
21. Método de preparação de um lipossoma,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a preparação deuma cardiolipina ou de um análogo de cardiolipina pelométodo de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6,-7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19 OU 20incluindo-se a cardiolipina ou o análogo de cardiolipina emum lipossoma.
22. Composição de lipossoma, CARACTERI ZADA pelofato de que compreende uma cardiolipina ou um análogo decardiolipina preparado pelo método de qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 16, 17, 18, 19 ou 20 e um agente ativo na composição.
23. Método para o tratamento de uma doença humanaou doença animal, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendea preparação de cardiolipina ou de um análogo decardiolipina por qualquer método de qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 16, 17, 18, 19 ou 20 e incluindo a cardiolipina ou oanálogo de cardiolipina complexado com um agente e aadministração do lipossoma a um paciente que tenhanecessidade dele.
24. Método de fornecimento de um agente ativo a umacélula, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende apreparação de uma cardiolipina ou de um análogo decardiolipina por qualquer método de qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,- 14, 16, 17, 18, 19 ou 20 incluindo a cardiolipina ou oanálogo de cardiolipina e um agente ativo em um lipossoma eo fornecimento do lipossoma a uma célula.
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