BRPI0708217A2 - sal - Google Patents

Abstract

SAL. A presente invenção refere-se a um novo sal de alisquireno, ao uso e produção respectivos, e preparações farmacêuticas contendo um tal sal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAL".

A presente invenção refere-se a um novo sal do inibidor de reni-na 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2.2-dimetil-3-oxoDrooil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenil]-octanamida de fórmula

<formula>formula see original document page 2</formula>

Este composto tem o nome de INN alisquireno especificamentedescrito em EP 678503 A.

O ingrediente ativo alisquireno é a base livre que é especifica-mente descrita em EP 678503 A e tem um grupo básico, o grupo amino naposição 5. Este grupo tem um pKa de 9,79. Conseqüentemente, um grupoacídico pode ligar-se aos pares isolados de nitrogênio do grupo amino.

EP 678503 A, descreve o sal de cloridrato (exemplo 137) e o salde hemifumarato (exemplo 83) como sais específicos de alisquireno. Entre-tanto, não menciona qualquer propriedade especial destes sais. Enquantoisso, o ingrediente ativo alisquireno na forma do sal de hemifumarato estáem desenvolvimento como um agente anti-hipertensivo. Em contraste com abase livre e o sal de.'HCI1 o sal de hemifumarato é mais fácil de manusear,tem a capacidade de cristalizar-se pelo menos parcialmente e este sal tor-nou-se facilmente disponível. Além disso, foi postulado na técnica que áci-dos fortes em contraste com ácidos fracos, não produzem um sal estávelcom alisquireno.

O sal de hemifumarato tem um ponto de fusão em um crisol a-berto de 96,6°C (taxa de aquecimento de 10 K/minuto) e uma entalpia defusão de 28,9 J g"1.

Hemifumarato de alisquireno é difícil de formular. Tipicamente,em uma formulação galênica que compreende hemifumarato de alisquireno,uma quantidade alta é normalmente necessária da substância de fármaco(DS) com propriedades que fazem a formulação de comprimidos difícil.

Por exemplo, hemifumarato de alisquireno tem um hábito docristal em forma de agulha, que tem uma influência negativa nas proprieda-des de volume da substância de fármaco, por exemplo, propriedades de flu-xo e densidade de volume. O comportamento de compressão da substânciade fármaco é pobre, conduzindo a ligações interparticuladas fracas e altera-ções de polimorfismo sob pressão e / ou amortização sob compressão. He-mifumarato de alisquireno tem um componente elástico forte, que tambémconduz ao enfraquecimento de ligações interparticuladas. A dose alta (até300 ou 600 mg da base livre por comprimido) faz um carregamento de fár-maco alto necessário para alcançar um tamanho de comprimido razoável.

A qualidade de substância de fármaco é muito variável com efei-to sobre a processabilidade de um comprimido, por exemplo, distribuição detamanho de partícula, densidade de volume, fluidez, comportamento umec-tante, área de superfície e tendência à aderência. Além disso, alisquireno éaltamente higroscópico. Em contato com água, o polimorfismo da substânciade fármaco muda para um estado amorfo, que mostra estabilidade inferiorcomparado ao estado cristalino. A combinação destes obstáculos torna umprocesso de fabricação de comprimido padrão extremamente difícil.

A compressão direta não é uma opção possível para produçãorotineira por causa, por exemplo, da alta higroscopicidade, da estrutura departícula em forma de agulha, da pobre fluidez com problemas de processa-bilidade resultante e problemas de uniformidade de dose. Um processo deconpactação por rolo conduz a uma redução do alto volume de massa dasubstância de fármaco. Todavia, a pré-compressão da substância de fárma-co durante a compactação por rolo, faz uma outra compressão nos compri-midos com dureza e resistência suficientes para inabilidade sem uma quan-tidade alta de excipientes extremamente difícil devido a baixa compressibili-dade da substância de fármaco. Um comprimido com uma carga de fármacode alisquireno mais alta do que aproximadamente 35%, foi constatado nãoconduzir a comprimidos robustos (por exemplo, friabilidade, dureza) e umprocesso robusto (por exemplo, aderência e seleção durante a compactaçãopor rolo e formação de comprimido).

Como exolicado acima, a baixa cristalinidade, higroscopicidade eestabilidade relativamente baixa, em particular na presença de umidade,conduz a um processo de fabricação mais complicado, em particular ao iso-lar o produto final. Especificamente, processos tais como filtração e secagempodem ser muito longos como um resultado das propriedades menos dese-jáveis supracitadas de hemifumarato de alisquireno. Hemifumarato de alis-quireno é da mesma forma sensível ao processo de granulação.

Portanto, apesar da contribuição muito maior que o alisquirenofez, as propriedades indesejáveis relatadas foram um impedimento com res-peito à economia de processo. Portanto, há uma necessidade por mais está-veis, por exemplo, formas cristalinas de alisquireno, que ainda mais fáceisde manejar nos processos de secagem, filtração ou granulação depois doestágio final do processo de preparação química e da mesma forma nas e-tapas para preparar as formulações farmacêuticas. Foram feitas muitas ten-tativas fúteis para encontrar formas melhoradas através da formação de sal,as formas que são idealmente tão cristalinas quanto possível, bem comofisicamente e quimicamente estáveis. Apenas o sal de acordo com a inven-ção, seus solvatos e formas polimorfas destes exibe as propriedades melho-radas desejadas.

A formação de sais de alisquireno com as propriedades vantajo-sas desejadas comprovaram ser difíceis. Na maioria de casos, por exemplo,sais amorfos com pouca estabilidade são obtidos (tais como espumas duras,graxas ou óleos). Extensa pesquisa mostrou que o sal de alisquireno de a-cordo com a invenção, provou ser particularmente vantajoso comparado como sal de hemifumarato de alisquireno.

A presente invenção refere-se a um sal de um composto de fór-mula I<formula>formula see original document page 5</formula>

com ácido nítrico, ou respectivamente, uma forma amorfa, um solvato, espe-cialmente hidrato, bem como uma forma polimorfa deste.

Sais preferidos são por exemplo selecionados a partir do sal denitrato de alisquireno em forma amorfa; ou sal de nitrato de alisquireno emforma cristalina ou parcialmente cristalina.

O sal de acordo com a invenção existe preferivelmente em formaisolada e essencialmente pura, por exemplo, em um grau de pureza de>95%, preferivelmente >98%, principalmente >99%. A pureza de enantiôme-ro dos sais de acordo com a invenção é >98%, preferivelmente >99%.

Comparado com o hemifumarato, o sal de acordo com a inven-ção, ou as formas amorfas, solvatos tal como hidratos de sal, e da mesmaforma as formas polimorfas correspondentes deste, tem propriedades ines-peradamente vantajosas. Sob determinadas condições, o sal cristalino e hi-dratos de sal cristalinos têm um ponto de fusão claro que é ligado uma en-talpia de fusão endotérmica, marcada. O sal cristalino de acordo com a in-venção é estável e é de melhor qualidade do que hemifumarato de alisquire-no da mesma forma durante o armazenamento e distribuição.

Além disso, ambos os sais cristalinos e amorfos de acordo coma invenção, não são higroscópicos. Desse modo, o sal de acordo com a in-venção provou ser excepcionalmente fisicamente estável. Para umidadesrelativas diferentes, em temperatura ambiente e da mesma forma em umatemperatura ligeiramente mais alta, o sal de acordo com a invenção pratica-mente não mostra absorção de água ou perda de água em uma ampla faixade umidades e durante períodos de algumas horas, por exemplo, quatro ho-ras. Por exemplo, da mesma forma o ponto de fusão dos sais de acordo coma invenção, não será mudado por armazenamento sob umidades relativasdiferentes.Propriedades fisicoquímicas melhoradas de certos sais são degrande importância, igualmente quando eles são produzidos como umasubstância farmaceuticamente ativa e ao produzir, armazenar e aplicar apreparação galênica. Deste modo, começando com constância melhoradados parâmetros físicos, uma qualidade até mais alta das formulações podeser garantida. A alta estabilidade do sal também dá a possibilidade de atingirvantagens econômicas facilitando as etapas de processo mais simples aserem realizadas durante a preparação. A alta cristalinidade preferível do salpermite o uso de uma escolha de métodos analíticos, especialmente os vá-rios métodos de raios X, o uso o qual permite uma análise clara e simples desua liberação a ser feita. Este fator é da mesma forma de grande importân-cia à qualidade da substância ativa e suas formas galênicas durante a pro-dução, armazenamento e administração aos pacientes. Além disso, provi-dências complexas para estabilizar o ingrediente ativo nas formulações ga-lênicas pode ser evitadas.

Desse modo, foi constatado inesperadamente que ao contráriodo conhecimento geral, um ácido forte, isto é, ácido nítrico, pode formar umsal estável com alisquireno.

A invenção conseqüentemente refere-se aos sais cristalinos, damesma forma parcialmente cristalinos e amorfos de alisquireno.

Bem como os solvatos, tais como hidratos, a invenção da mes-ma forma refere-se às formas polimorfas dos sais de acordo com a invenção.

Solvatos e da mesma forma hidratos dos sais de acordo com ainvenção, podem estar presentes, por exemplo, como hemi-, mono-, di-, tri-,tetra-, penta-, hexa-solvatos ou hidratos, respectivamente. Solventes utiliza-dos para cristalização, tais como álcoóis, especialmente metanol, etanol,aldeídos, cetonas, especialmente acetona, ésteres, por exemplo, acetato deetila ou alcanos, especialmente pentano, hexano, heptano ou cicloexano,podem ser embutidos na rede de cristal. A medida em que um solvente sele-cionado ou água conduz a um solvato ou hidrato na cristalização e nas eta-pas de processo subseqüentes, ou conduz diretamente à base livre é geral-mente imprevisível e depende das combinações de condições de processo edas várias interações entre alisquireno e do solvente selecionado, especial-mente água. A respectiva estabilidade dos sólidos cristalinos ou amorfosresultantes na forma de sais, solvatos e hidratos, bem como, os solvatos desal correspondentes ou hidratos de sal, deve ser determinada por experi-mentação. Desse modo, não é possível focalizar somente na composiçãoquímica e na relação estequiométrica das moléculas no sólido resultante,uma vez que sob estas circunstâncias, igualmente, sólidos cristalinos dife-rentes e substâncias amorfas diferentes, podem ser produzidos.

A descrição, hidratos de sal quanto a hidratos correspondentes,podem ser preferida, assim como moléculas de água na estrutura de cristalsão ligadas por fortes forças intermoleculares e assim representa um ele-mento essencial de formação de estrutura destes cristais que, em parte, sãoextraordinariamente estáveis. Isto é um duro contraste para o sal de hemi-fumarato, onde qualquer solvato formado é instável. Entretanto, moléculasde água são da mesma forma existentes em certas treliças de cristal quesão ligadas por forças intermoleculares bastante fracas. Tais moléculas es-tão mais ou menos integradas na formação de estrutura de cristal, porémpara um efeito enérgico inferior. O teor de água em sólidos amorfos pode,em geral, ser determinado claramente, como em hidratos cristalinos, porémé fortemente dependente das condições ambientes e secagem. Em contras-te, no caso de hidratos estáveis, há relações estequiométricas claras entre asubstância farmacêutica ativa e a água. Em muitos casos, estas relaçõesnão satisfazem completamente o valor estequiométrico, normalmente sãoaproximadas por valores inferiores comparados a teoria por causa de certosdefeitos de cristal. A relação de moléculas orgânicas para moléculas de á-gua para a água ligada mais fraca, pode variar por uma considerável exten-são, por exemplo, estendendo-se sobre di-, tri- ou tetra-hídrato. Por outrolado, em sólidos amorfos, a classificação de estrutura molecular de água,não é estequiométrica; a classificação pode ser entretanto da mesma formaapenas por acaso estequiométrica.

Em alguns casos, não é possível classificar a exata estequiome-tria das moléculas de água, uma vez que as estruturas de camada formam-se de forma que as moléculas de água embutidas não podem ser determi-nadas na forma definida.

Para os sólidos cristalinos que têm composição química idêntica,as redes de cristal resultantes diferentes são resumidas pelo termo polimor-fismo.

Qualquer referência aqui anteriormente ou mais adiante, aossais de acordo com a invenção, deve ser entendida como referente da mes-ma forma aos solvatos correspondentes, tal como hidrato, e modificaçõespolimorfas, e da mesma forma, formas amorfas, como apropriado e conveniente.

O diagrama de difração de raios X de pós do sal de nitrato, temvárias reflexões de raios X discretas, e praticamente nenhum sinal de por-ções não-cristalinas ou amorfas. O grau de cristalização é portanto surpre-endentemente alto. Igualmente, cristais relativamente grandes podem sercultivados, e no sentido cristalográfico estes são cristais simples. Tais cris-tais simples permitem determinar a estrutura do sólido. É efetuada por avali-ação auxiliada por computador das intensidades de reflexão medidas por umdifractômetro de raios X.

Este processo para determinar a estrutura de um cristal permite,sob condições normais, tais como pureza física, química e enantioméricaalta dos cristais medidos, uma determinação clara da estrutura a ser realiza-da em um nível molecular ou atômico, isto é, simetria e tamanho das célulaselementares, posições do átomo e fatores de temperatura, e a partir do vo-lume celular averiguado, a densidade fotográfica de raios X é mostrada combase em um peso molecular. Ao mesmo tempo, a determinação da estruturafotográfica de raios X fornece detalhes de sua qualidade.

As propriedades excelentes do sal de nitrato estão em umagrande parte baseadas nos cristais, que formam este sal incorporando-seuma molécula de nitrato por molécula de alisquireno. Desse modo, são pro-duzidas redes de cristal tridimensionais praticamente perfeitas. Este sal temum alto ponto de fusão e entalpia de fusão, que são muito maiores do que ohemifumarato. As redes de cristal extraordinárias do sal, são um fator princi-pal para sua estabilidade química e física.

Em um recipiente de espécime fechado, para uma taxa de aque-cimento de Tr = 10 K-min"1 tem um ponto de fusão de 173 ± 0,2 0C e umaentalpia de fusão de 105,8J/g. O ponto de fusão indicado é um ponto de fu-são que pode apenas ser medido em um recipiente de espécime fechado.

Estas duas características termodinâmicas ilustram as proprie-dades físicas vantajosas, comparadas ao hemifumarato, corn os dois dadoscorrespondentes, isto é, um ponto de fusão em um cadinho aberto de 96,6°C(taxa de aquecimento de 10 K/min) e uma entalpia de fusão de 28,9 J-g"1.Estes dados termodinâmicos, junto com os dados de raios X são a fundaçãopara a resistência física e química especial do sal de nitrato de alisquireno.

Uma medida do espectro de absorção de infravermelho (espec-tro de DRIFT- IR - Transformação de Fourier de Infravermelho de ReflexãoDifusa - IR) do sal de nitrato de alisquireno em um pó de brometo de potás-sio mostra as seguintes faixas significantes expressas em números de ondarecíprocos (crrr1): 358cm"1 (O-H ou N-H), 2960em"1 (C-H), 1665cm'1 (amida,C=O), 1516cm"1 (amida ou C=C aromática), 1388cm"1 (NO3" ou C-H)1191 cm1 (C-O), 1136cm"1 (éter ou álcool terciário C-O), 1028cm"1 (éter ouálcool terciário C-O), 809cm"1 (C-H aromático ou NO3"), 631 cm"1 (amida). Amargem de erro para todas as faixas de absorção é ± 2 cm"1.

A invenção refere-se ao nitrato cristalino, um sólido cristalino queé caracterizado claramente pelos dados e parâmetros obteve da análise deraios X de cristal simples e padrões de pó de raios X. Uma discussão deta-lhada da teoria dos métodos de difração de raios X de cristal simples e adefinição dos dados de cristal avaliados e os parâmetros pode ser encontra-da em Stout & Jensen, X-Ray Structure Determinatíon; A Practical Guide,Mac Millian Co., New York, N.Y. (1968) capítulo 3.

Medida dos padrões de pó de raios X de nitrato SPP100 foi feitacom um difractômetro de pó Scintag XDS2000 em geometria de reflexão,utilizando a radiação de Cu-Ka (Iamda=I .54056 A) com um detector de Silí-cio resfriado por Peltier em temperatura ambiente (25 graus C). Faixa devarredura foi de 1,5 grau a 40 graus em 2 teta com uma taxa de varredurade 3 graus/minuto. As reflexões mais intensivas no diagrama de difração deraios X mostram os seguintes intervalos de plano de intertreliça: d em [Á](+0.1 Á): 17,0, 9,6, 8,3, 7,5, 6,2, 5,8, 5,5, 4,6, 4,5, 4,3, 4,2, 4,1, 4,0, 3,8, 3,7,3,3,3,1,2.9,2.1

Os dados e parâmetros da determinação de estrutura de raios Xde cristal simples para o sal de nitrato de alisquireno são contidos na Tabela 1.

Tabela 1

Dados de cristal e parâmetros do sal de nitrato de alisquireno em 100 K

Dados de cristal

<table>table see original document page 10</column></row><table><table>table see original document page 11</column></row><table>

Programas de computador utilizados

SHELXTL V6.10 ([Sheldrick GM (2000)])

SCHAKAL 86 (Keller, Freiburg 1986)

PLATON (Spek, Acta Crist., 1990)

Esta forma do sal de nitrato de alisquireno pode ser convertidaem uma forma de temperatura alta aquecendo-a em uma temperatura acimade 60°C. Os dados e parâmetros da determinação de estrutura de raios Xde cristal simples para esta forma de temperatura alta do sal de nitrato dealisquireno são contidos na Tabela 1a.Tabela 1a

<table>table see original document page 12</column></row><table>matriz completa, mínimosquadrados, F22400,11600,2514

1,0472572

tratamento de todos os átomos de hidrogê- misturadonio na molécula, incluindo nas moléculasde água

correção da extinção SHELXL

densidade de elétron residual máxi- 0,375 / -0,248

ma/mínima

na diferença conclusiva - cálculo de Fourierparâmetros de estrutura absoluta -0,2(8)

Programas de computador utilizadosSHELXTL V6.10 ([Sheldrick GM (2000)])SCHAKAL 86 (Keller, Friburgo 1986)PLATON (Spek, ActaCryst., 1990)

Desse modo, a presente invenção da mesma forma refere-se àsformas diferentes do sal de nitrato de alisquireno, em particular formas poli-mórficas diferentes.

Uma característica essencial para a qualidade de uma substân-cia ativa pura igualmente para os procedimentos físicos-químicos tais comosecagem, peneiração, moagem, e nos processos galênicos que são realiza-dos com excipientes farmacêuticos, isto é, em processos de misturação emgranulação, em secagem por atomização, em formação de comprimido, é aabsorção de água ou perda de água desta substância ativa dependendo datemperatura e da umidade relativa do ambiente em questão. Com certasformulações, água livre e ligada é sem dúvida introduzida com excipientese/ou água é adicionada à massa de processo por razões associadas com oprocesso de formulação respectivo. Desta maneira, a substância farmacêuti-

Refinamento da estruturamétodo

número de parâmetros

índice de acordo (R todos os dados)

índice de acordo ponderado (Rw todos os

dados)

Fator S (Ajustamento de boa qualidade)número de reflexões utilizadoca ativa é exposta a água livre durante períodos bastante longos de tempo,dependendo da temperatura da atividade diferente (pressão de vapor parcial).

Uma clara caracterização desta propriedade é obtida por meiosde medidas isotérmicas durante intervalos de tempo predeterminados e umi-dade relativa predeterminada utilizando absorção de vapor dinâmica (DVS-1da companhia Surface Measurement Systems LTD1 Marlow, Buckinghamshi-re, UK). A Tabela 4 ilustra a mudança de massa, isto é, a absorção ou perdade água como uma função de umidade relativa a 25°C para uma amostra de39,4 mg do sal de nitrato de alisquireno e durante um período de 2 horasdepois do equilíbrio em cada nível de umidade. A mudança em massa du-rante o ciclo de absorção e desabsorção é mostrada.

Tabela 2

<table>table see original document page 14</column></row><table>

O erro de medida deste método de absorção com base na ter-mogravimetria é cerca de 0,1%. Portanto, o sal de nitrato de alisquireno sobas condições utilizadas, que são realísticas de um ponto de vista farmacêuti-co-galênico, não mostra nenhuma perda ou absorção de água mensurável.

Desse modo, a amostra é não-higroscópica com uma absorção de umidadede 0,3% a 95% de RH. Isto é surpreendente em uma maior abrangência da-da às propriedades do hemifumarato. Esta propriedade é crucial nos está-gios finais de fabricação química e da mesma forma na prática em todos osestágios de processo galênico das formas de dosagem diferentes. Esta es-tabilidade excepcional similarmente beneficia os pacientes através da dispo-nibilidade constante do ingrediente ativo.

A estabilidade excepcional do sal de nitrato de alisquireno paraágua pode da mesma forma ser mostrada em testes de estabilidade. Nestes,o teor de água do sal de nitrato de alisquireno permanece constante igual-mente em um recipiente aberto e em uma ampola selada depois de quatrosemanas a 40°C e 75% de umidade relativa. Isto é contrastado com a esta-bilidade relativamente inferior do sal de hemifumarato de alisquireno comomostrado na Tabela 3:

Tabela 3

<table>table see original document page 15</column></row><table>

Devido à cristalinidade vantajosa do sal de nitrato, este sal é a-dequado para prensar diretamente para formar as formulações de comprimi-do correspondentes.

Além das propriedades fisicoquímicas boas do sal de nitrato, éda mesma forma vantajoso usar este sal para melhorar e simplificar o pro-cesso de fabricação total do fármaco. Por exemplo, ao empregar, por exem-plo os processos como descrito em EP 678503 A, o sal de hemifumaratodeve ser formado em uma etapa separada depois de desproteção de N. Aoempregar ácido nítrico, entretanto, a desproteção de N e a formação de salpodem ser realizadas em uma única etapa, desse modo, tornando oprocesso de fabricação mais eficiente.

Um outro objetivo da invenção é a preparação dos sais de acor-do com a invenção.

Os sais de acordo com a invenção, incluindo formas amorfas oucristalinas destes, podem ser preparados como segue:

Para formar o sal, o processo é realizado em um sistema de sol-vente, em que os dois reagentes, isto é, o alisquireno básico e o ácido res-pectivo, são suficientemente solúveis. É conveniente utilizar um solvente oumistura de solvente, em que o sal resultante é apenas ligeiramente solúvelou não-solúvel sob qualquer condição, para obter a cristalização ou precipi-tação. Uma variante para o sal de acordo com a invenção seria utilzar umsolvente em que este sal é muito solúvel, e subseqüentemente adicionar umanti-solvente a esta solução, que é um solvente em que o sal resultante temapenas solubilidade inferior. Uma outra variante para cristalização de salconsiste em concentrar a solução de sal, por exemplo, aquecendo-se, senecessário, sob pressão reduzida, ou evaporando-se o solvente lentamente,por exemplo, em temperatura ambiente, ou semeando-se com a adição decristais de semeadura, ou ajustando-se a atividade de água requerida paraformação de hidrato.

Os solventes que podem ser utilizados são, por exemplo, CrC5-alcanóis, preferivelmente etanol e isopropanol, bem como CrC5-dialquilcetonas, preferivelmente acetona e misturas destes com água.

Os anti-solventes para cristalização de sal podem ser, por e-xemplo, C3-C7-alquilnitrilos, especialmente acetonitrila, ésteres, especial-mente Ci-C5-alquiléster de ácido C2-C7-alcanocarboxílico, tal como acetatode etila ou isopropila, di-(Ci-C5-alquil)-éteres, tal como terc-butilmetiléter,além disso, tetraidrofurano, C5-C8-alcanos, especialmente pentano, hexano,cicloexano ou heptano, e tolueno.

Para produzir hidratos, um processo de dissolução e cristaliza-ção é utilizado em particular, ou um processo de cristalização de equilíbrioem água.

O processo para preparar o sal é caracterizado pelo fato de que

(i) base livre de alisquireno é dissolvida em um solvente orgâni-co,

(ii) ácido nítrico é misturado com um solvente orgânico,

(iii) as soluções obtidas nas etapas (i) e (ii) são misturadas,

(iv) o solvente é concentrado, por exemplo, aquecendo-se, senecessário sob pressão reduzida ou evaporando-se lentamente, por exem-plo, em temperatura ambiente, até precipitação,(v) ao resíduo de evaporação opcionalmente mais solvente or-gânico é adicionado em particular se uma suspensão espessa forma-se,

(vi) a suspensão é filtrada e secada para obter o sal.

No processo de dissolução (i), o solvente orgânico empregado évantajosamente um álcool, tal como etanol ou isopropanol, ou alquilnitrila,especialmente acetonitrila, e água. Mais preferivelmente, o solvente orgânicoé um álcool, tal como isopropanol. O solvente orgânico pode ser qualquergrau adequado, preferido é um grau de alta pureza, tal como >90%, maispreferivelmente >95%, tal como grau de HPLC. Se necessário, o solventepode ser aquecido em temperatura ambiente a, por exemplo 25 a 60 0C,mais preferivelmente 30 a 50 0C. A base livre de alisquireno pode ser dissol-vida no estado em que se encontra ou pode ser empregada em uma formapré-dissolvida. A base livre de alisquireno pré-dissolvida é preferida. O sol-vente para pré-dissolver a base livre de alisquireno pode ser a mesma comoacima, preferivelmente um álcool tal como etanol.

Na etapa do processo (ii), o solvente orgânico empregado é van-tajosamente um álcool, tal como etanol ou isopropanol, ou alquil nitrila, es-pecialmente acetonitrila, e água. Mais preferivelmente, o solvente orgânico éum álcool, tal como isopropanol. O solvente orgânico pode ser qualquer grauadequado, preferido é um grau de alta pureza, tal como >90%, mais preferi-velmente >95%, tal como grau de HPLC. Se necessário, o solvente pode seraquecido acima da temperatura ambiente a, por exemplo 25 a 60°C, maispreferivelmente 30 a 50 °C. O ácido nítrico é empregado preferivelmente naforma de uma solução aquosa. Preferivelmente, a solução aquosa de ácidonítrico é um de 0,5 a 20 N, mais preferivelmente um de 1 a 10 N, tal comoum de 6 N.

Na etapa de processo (iv), a solução misturada é vantajosamen-te deixada em repouso para lentamente evaporar o solvente. Esta é adminis-trada preferivelmente em temperatura ambiente tal como 20 a 25°C. A con-centração da solução misturada pode ocorrer da mesma forma aquecendo-se acima da temperatura ambiente, por exemplo a >25 a 100 °C, mais prefe-rivelmente 30 a 70 0C. Alternativamente, a solução é resfriada abaixo datemperatura ambiente, mais preferivelmente a -10 a < 20 0C, ainda mais pre-ferivelmente -5 a 10 0C. Ela é tipicamente deixada em repouso durante umtempo suficiente para induzir a precipitação, tal como 1 a 48 h; preferivel-mente 17 a 36h, mais preferivelmente 20 a 30 h. Em alguns exemplos, emparticular, quando funcionando em uma escala de laboratório, 4 - 8 h podemser suficientes.

Etapa (v) é preferivelmente adicionado para ajudar a transferên-cia da amostra e filtração, de outra maneira o resíduo se na forma de umasuspensão é bastante espesso e não fácil de transferir.

Na etapa do processo (vi), a secagem é realizada preferivelmen-te em temperaturas elevadas, mais preferivelmente 30 a 150 0C, ainda maispreferivelmente 40 a 100 0C, preferivelmente 45 a 70 0C. Alternativamenteou além disso, a secagem pode ser realizada abaixo da pressão atmosféri-ca, preferivelmente em um vácuo de 20000 a 2000 Pa (0,2 a 0,02 bar), maispreferivelmente 10000 a 5000 Pa (0,1 a 0,05 bar). A secagem é administra-da tipicamente até que uma massa constante fosse produzida. Preferivel-mente, o produto é secado durante 5 a 36 h, preferivelmente 10 a 24 h, pre-ferivelmente 15 a 20 h.

Os processos para formar sais são também objetivos da presen-te invenção.

Em uma variante preferida, cristalização pode ser otimizada, porexemplo acelerada, adicionando-se pelo menos um cristal de semente.

Os sais de acordo com a invenção podem ser utilizados, por e-xemplo, na forma de preparações farmacêuticas, as quais contêm a subs-tância ativa, por exemplo, em uma quantidade terapeuticamente eficaz dasubstância ativa, opcionalmente junto com um veículo farmaceuticamenteaceitável, por exemplo com um sólido, inorgânico ou orgânico, ou opcional-mente da mesma forma veículo farmaceuticamente líquido aceitável, que éadequado para administração enteral, por exemplo, oral ou parenteral.

A invenção refere-se, em particular, a uma composição farma-cêutica, especialmente em uma unidade de dosagem sólida, preferivelmentepara administração oral, opcionalmente junto com um veículo farmacêutica-mente aceitável.

Preparações farmacêuticas deste tipo podem ser utilizadas, porexemplo, para a profilaxia e tratamento de doenças ou condições que podemser inibidas bloqueando-se o receptor de AT1, por exemplo uma doença oucondição selecionada a partir do grupo que consiste em

(a) hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiênciarenal, insuficiência renal especialmente crônica, reestenose depois daangioplastia transluminal percutânea, e reestenose depois de ponte desafena da artéria corònária;

(b) aterosclerose, resistência à insulina e síndrome X, diabetesmelito tipo 2, obesidade, nefropatia, insuficiência renal, por exemplo,insuficiência renal crônica, hipotireoidismo, sobrevivência pós infartomiocárdico (Ml), cardiopatias coronárias, hipertensão no idoso, hipertensãodislipidêmica familiar, aumento da formação de colágeno, fibrose eremodelação depois de hipertensão (efeito antiproliferativo da combinação),todas estas doenças ou condições associadas com ou sem hipertensão;

(c) disfunção endotelial com ou sem hipertensão,

(d) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerose ehipercolesterolemia, e

(e) glaucoma.

Usos primários são para o tratamento de pressão sangüínea altae insuficiência cardíaca congestiva, bem como infarto pós-miocárdico.

A pessoa versada na técnica pertinente é completamentepermitida selecionar um modelo teste animal padrão e relevante paracomprovar as indicações terapêuticas e efeitos benéficos indicados emseguida e anteriormente.

As atividades farmacêuticas quando realizadas poradministração dos sais representantes da presente invenção ou dacombinação de agentes ativos utilizados de acordo com a presente invençãopodem ser demonstradas, por exemplo, utilizando-se os modelosfarmacológicos correspondentes conhecidos na técnica pertinente. A pessoaversada na técnica pertinente é completamente permitida selecionar ummodelo teste animal pertinente para comprovar as indicações terapêuticas eefeitos benéficos indicados em seguida e anteriormente.

A eficácia do fármaco é avaliada em vários modelos animais in-cluindo o rato de sal-acetato de desoxicorticosterona (DOCA-sal) e o ratoespontaneamente hipertensivo (SHR)1 mantidos em uma dieta com sal nor-mal ou com carregamento de sal (4-8% de sal na ração de rato ou 1% deNaCI como água potável).

O modelo teste de DOCA-sal utiliza um protocolo de estudo a-gudo ou crônico. Um procedimento de estudo agudo envolve a avaliação dosefeitos de várias substâncias teste durante um período experimental de seishoras utilizando ratos com cateteres venosos e arteriais femorais de demora.

O Procedimento de Estudo Agudo avalia substâncias teste quanto a sua ca-pacidade de reduzir a pressão sangüínea durante a fase estabelecida dehipertensão por DOCA-sal. Ao contrário, o Procedimento de Estudo Crônicoavalia a capacidade das substâncias teste prevenir ou retardar a elevaçãona pressão sangüínea durante a fase de desenvolvimento de hipertensãopor DOCA-sal. Portanto, a pressão sangüínea será monitorada no procedi-mento de estudo crônico por meios de um radiotransmissor. O radiotrans-missor é cirurgicamente implantado na aorta abdominal dos ratos, antes doinício do tratamento com DOCA-sal e desse modo, antes da indução da hi-pertensão. Pressão sangüínea é cronicamente monitorada durante períodosde até 6 semanas (aproximadamente uma semana antes da administraçãode DOCA-sal e durante 5 semanas mais tarde).

Os ratos são anestesiados com 2-3% de isoflurano em inalantede oxigênio por Amital sódico (amobarbital) 100 mg/kg, ip. O nível de anes-tesia é avaliado por um padrão de respiração rítmico fixo.

Procedimento de estudo agudo:

Os ratos submetem-se a uma nefrectomia unilateral na hora doimplante de DOCA. O pêlo é cortado no flanco esquerdo e atrás do pescoçoe esfregado com cotonetes de álcool estéreis e povidona/iodo. Durante acirurgia, os ratos são colocados em uma almofada de aquecimento paramanter temperatura corporal a 37°C.Uma incisão de 20 mm é feita através da pele e do músculo sub-jacente para expor o rim esquerdo. O rim é livrado do tecido circundante,exteriorizado e duas ligaduras (seda 3-0) são amarradas com firmeza aoredor da artéria renal e da veia proximal a sua junção com a aorta. A veia eartéria renal são em seguida rompidas e o rim removido. Os ferimentos dapele e músculo são fechados com sutura de seda 4-0 e clipes de ferimentode aço inoxidável, respectivamente. Ao mesmo tempo, uma incisão de 15mm é feita na parte de trás do pescoço e uma pélete de liberação de 3 se-manas (Innovative Research of America, Sarasota, Florida) contendo acetatode desoxicorticosterona (100 mg/kg) é implantada subcutaneamente. O feri-mento é, em seguida, fechado com clipes de inoxidável-aço e ambos os fe-rimentos são tratados com povidona/iodo; aos ratos é administrado uma in-jeção intramuscular pós-cirúrgica de procaína penicilina G (100.000 U) e bu-prenorfina (0,05 - 0,1 mg/kg) s.c. Os ratos são colocados imediatamente em1% de NaCI + 0,2% de KCI água potável; este tratamento continua durantepelo menos 3 semanas, tempo no qual os animais ficaram hipertensivos edisponíveis para experimentação.

Quarenta e oito horas antes da experimentação, os animais sãoanestesiados com isoflurano e os cateteres são implantados na artéria femo-ral e veia para medir a pressão arterial, coleção de sangue, e administraçãode compostos teste. Os ratos são permitidos recuperar-se durante 48 horasao mesmo tempo que amarrados em uma gaiola caseira PIexigIas que damesma forma serve como a câmara experimental.

Procedimento de estudo crônico:

Este procedimento é igual ao anterior exceto que os ratos sãoimplantados com um radiotransmissor, 7-10 dias antes da nefrectomia unila-teral e início de DOCA e sal. Além disso, ratos não submeteram-se à cirurgiapara colocação de cateteres arteriais e venosos femorais. Radiotransmisso-res são implantados como descrito por M.K. Bazil, C. Krulan e R.L. Webb.em J.Cardíovasc. Pharmacol. 22: 897-905,1993.

Os protocolos são, em seguida, configurados no computadorpara medida da pressão sangüínea, taxa cardíaca, etc, em pontos de tempopredeterminados. Dados de referência são coletados em vários pontos detempo e durante vários intervalos de tempo. Por exemplo, valores de pré-dose ou de referencia normalmente consistem em coleta de dados e calculando-se a média durante 3 períodos de tempo de 24 horas, sucessivos an-tes da administração do fármaco.

Pressão sangüínea, taxa cardíaca e atividade são determinadasem vários pontos de tempo pré-selecionados antes, durante, e depois daadministração de fármaco. Todas as medidas são realizadas em animaisnão reprimidos e imperturbados. O tempo de estudo máximo, determinadopor vida de bateria, pode ser tão longo quanto nove meses. Para estudosdesta duração, os ratos são dosados oralmente (veículo de 1-3 ml/kg), nãomais que duas vezes diariamente ou o fármaco é administrado por meio deágua potável ou misturado com alimento. Para estudos de uma duraçãomais curta, isto é, até 8 semanas, os fármacos são dados por meio de mini-bombas osmóticas subcutaneamente implantadas. Minibombas osmóticassão selecionados com base no tempo e taxa de liberação de fármaco. Dosa-gens de alisquireno variam de 1 a 10 mg/kg/dia.

Adicionalmente, SHR são utilizados para estudar os efeitos dealisquireno. A experiência hipertensiva de SHR é modificada por carrega-mento de sal crônico em um esforço para suprimir o sistema de angiotensinarenina (RAS) ou depleção de sal crônica para ativar o RAS no SHR. Estasmanipulações serão realizadas para avaliar mais extensivamente a eficáciadas várias substâncias teste. As experiências realizadas em ratos esponta-neamente hipertensivos (SHR) são fornecidas por Taconic Farms, German-town, New York (Tac:N(SHR)fBR). Um dispositivo radiotelemétrico (DataSciences International, Inc., St. Paul, Minnesota) é implantado na aorta ab-dominal inferior de todos os animais teste entre as idades de 14 a 16 sema-nas de idade. Todos os SHR são permitidos recuperar-se do procedimentode implante cirúrgico durante pelo menos 2 semanas antes do início das ex-periências. Parâmetros cardiovasculares são continuamente monitoradospor meio do radiotransmissor e transmitidos a um receptor onde o sinal digi-talizado é em seguida coletado e armazenado utilizando um sistema de a-quisição de dados computadorizados. Pressão sangüínea (pressão arterial,sistólica e diastólica média) e a taxa cardíaca são monitoradas em conscien-tes, movendo-se livremente e SHR imperturbado em suas gaiolas caseiras,

A pressão sangüínea arterial e taxa cardíaca são medidas a cada 10 mindurante 10 segundos e registradas. Os dados relatados para cada rato re-presentam os valores médios calculados durante um período de 24 horas esão preparados das amostras de 144-10 min coletadas cada dia. Os valoresde referência para pressão sangüínea e taxa cardíaca consistem em médiade três leituras de 24 horas sucessivas tiradas antes de iniciar os tratamen-tos de fármaco. Todos os ratos são alojados individualmente em um ambien-te controlado por temperatura e umidade e são mantidos em um ciclo escurode luz de 12 horas.

Além dos parâmetros cardiovasculares, as determinações se-manais de peso corporal da mesma forma são registradas em todos os ra-tos. Os tratamentos são administrados na água potável, por meio de gava-gem oral diária ou em minibombas osmóticas como mencionado acima. Seadministrados em água potável, o consumo de água é medido cinco vezespor semana. Doses de alisquireno para ratos individuais são, em seguida,calculadas com base no consumo de água para cada rato, na concentraçãode substância de fármaco na água potável, e pesos corporais individuais.

Todas as soluções de fármaco na água potável são preparadas recentemen-te a cada três a quatro dias. Dosagens típicas para alisquireno em água po-tável varia de 3 a 30 mg/kg/dia. Entretanto, em casos em que a taxa de res-pondedor é aumentada com o tratamento por combinação, as dosagens sãoidênticas àquelas utilizadas como monoterapia.

Quando os fármacos são administrados por gavagem oral, a do-se de alisquireno varia de 1 a 50 mg/kg/dia.

Na conclusão dos estudos crônicos, ratos com DOCA-sal ouSHR são anestesiados e o coração removido rapidamente. Depois da sepa-ração e remoção dos apêndices atriais, o ventrículo esquerdo e ventrículoesquerdo mais direito (total) são pesados e registrados. Massa ventriculartotal e ventricular esquerda são, em seguida, normalizadas ao peso corporale relatadas. Todos os valores relatados para pressão sangüínea e massacardíaca representam a média + sem do de grupo.

A função vascular e estrutura são avaliadas depois do tratamen-to para avaliar os efeitos benéficos da combinação. SHR são estudados deacordo com os métodos descritos por Intengan HD, Thibault G, Li JS, Schif-frin EL, Circulation 100 (22): 2267-2275, 1999. Similarmente, a metodologiapara avaliar a função vascular em ratos com DOCA-sal é descrita em Inten-gan HD, Park JB, Schiffrin, EL, Hypertension 34 (4 Parte 2): 907-913,1999.

As preparações farmacêuticas presentes que, nesse caso dese-jadas, podem conter substâncias ativas farmacológicamente adicionais, sãopreparadas de uma maneira conhecida de per si, por exemplo, por meio deprocessos de misturação, granulação, revestimento, dissolução ou Iiofiliza-ção convencionais, e contém de cerca de 0,1% a 100%, especialmente decerca de 1% a cerca de 50%, de Iiofilizados até 100% da substância ativa.

A invenção refere-se similarmente às composições que contêmos sais de acordo com a invenção.

A invenção refere-se similarmente ao uso dos sais de acordocom a invenção preferivelmente para a produção de preparações farmacêu-ticas, especialmente para a profilaxia e da mesma forma para o tratamentode doenças ou condições que podem ser moduladas por inibição de renina.Usos primários são para o tratamento de pressão sangüínea alta, insuficiên-cia renal, disfunção ventricular esquerda e insuficiência cardíaca.

A invenção refere-se similarmente ao uso para a profilaxia e tra-tamento de doenças ou condições que podem ser moduladas por inibição derenina, caracterizado pelo fato de que um paciente, incluindo um pacientehumano, requerendo tal tratamento é administrado com uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um sal de acordo com a invenção, opcionalmenteem combinação com pelo menos uma composição para o tratamento de do-enças cardiovasculares e condições e doenças relacionadas listadas anteri-ormente ou em seguida.

A invenção refere-se similarmente às combinações, por exem-plo, combinações farmacêuticas, contendo um sal da presente invenção ou,em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destas em combinaçãocom pelo menos uma composição para o tratamento de doenças cardiovas-culares e condições e doenças relacionadas como listado anteriormente ouem seguida, ou em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável destas.

Combinações com outras composições para o tratamento de doenças cardi-ovasculares e condições e doenças relacionadas como listado anteriormenteou em seguida, ou em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável des-tas, são também objetivos da presente invenção.

A combinação pode ser feita, por exemplo, com as composiçõesseguintes, selecionadas a partir do grupo que consiste em um:

(i) inibidor de HMG-Co-A reductase ou um salfarmaceuticamente aceitável deste,

(ii) inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou umsal farmaceuticamente aceitável deste,

(iii) bloqueador do canal de cálcio ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste,

(iv) inibidor de aldosterona sintase ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste,

(v) antagonista de aldosterona ou um sal farmaceuticamente a-ceitável deste,

(vi) inibidor da enzima conversora de angiotensina du-al/endopeptidase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes,

(vii) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste,

(viii) bloqueadores do receptor de angiotensina Il (ARB) ou umsal farmaceuticamente aceitável destes, e

(ix) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Inibidores de HMG-Co-A reductase (da mesma forma chamadosinibidores de p-hidróxi-p-metilglutaril-co-enzima-A reductase) serão entendi-dos como sendo aqueles agentes ativos que podem ser utilizados para dimi-nuir os níveis de lipídio incluindo colesterol no sangue.A classe de inibidores de HMG-Co-A reductase compreendecompostos que têm características estruturais discrepantes. Por exemplo,menção pode ser feita dos compostos aue são selecionados a partir dogrupo que consiste em atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina,diidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina,mevastatina, pravastatina, rivastatina, sinvastatina e velostatina, ou, emcada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destas.

Inibidores de HMG-Co-A reductase preferidos são aquelesagentes que foram comercializados, mais preferido é fluvastatina epitavastatina ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destas.

A interrupção da degradação enzimática de angiotensina I paraangiotensina Il com os assim chamados inibidores de ACE (da mesma formachamados inibidores da enzima conversora de angiotensina) é uma variantebem-sucedida para o regulamento da pressão sangüínea e, desse modo, damesma forma torna disponível um método terapêutico para o tratamento deinsuficiência cardíaca congestiva.

A classe de inibidores de ACE compreende compostos que têmcaracterísticas estruturais discrepantes. Por exemplo, menção pode ser feitados compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste emalacepril, benazepril, benazeprilate, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril,enalapril, enaprilate, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril,quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, e trandolapril, ou, em cada caso, umsal farmaceuticamente aceitável destes.

Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que foramcomercializados, mais preferidos são benazepril e enalapril.

A classe de CCBs essencialmente compreende diidropiridinas(DHPs) e não DHPs tais como CCBs tipo diltiazem e tipo verapamil.

Um CCB útil na referida combinação é preferivelmente uma DHPrepresentativa selecionada a partir do grupo que consiste em anlodipina,felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina,niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e nivaldipina, e épreferivelmente uma não DHP representativa selecionada a partir do grupoque consiste em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil,mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, e em cada caso, um salfarmaceuticamente aceitável destes. Todos estes CCBs sãoterapeuticamente utilizados, por exemplo, como fármacos anti-hipertensivos,anti-angina de peito ou anti-arrítmicos.

CCBs preferidos compreendem amlodipina, diltiazem, isradipina,nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e verapamil, ou,por exemplo, dependentes de CCB específico, um sal farmaceuticamenteaceitável deste. Especialmente preferido como DHP é anlodipine ou um salfarmaceuticamente aceitável, especialmente o besilato, deste. Umrepresentativo especialmente preferido de não DHPs é verapamil ou um salfarmaceuticamente aceitável, especialmente o cloridrato, deste.

Inibidor de aldosterona sintase é uma enzima que convertecorticosterona em aldosterona hidroxilando-se cortocosterona para formar18-OH-corticosterona e 18-OH-corticosterona em aldosterona. A classe deinibidores de aldosterona sintase é conhecida por ser aplicada para otratamento de hipertensão e aldosteronismo primário compreende ambosinibidores de aldosterona sintase esteróides e não esteróides, o último sendoo mais preferido.

Preferência é dada a inibidores de aldosterona sintasecomercialmente disponíveis ou aqueles inibidores de aldosterona sintaseque foram aprovado pelas autoridades de saúde.

A classe de inibidores de aldosterona sintase compreendecompostos que têm características estruturais discrepantes. Por exemplo,menção pode ser feita dos compostos que são selecionados a partir dogrupo que consiste em inibidores de aromatase não esteróides anastrozol,fadrozol (incluindo (+)-enantiômero deste), bem como o inibidor dearomatase esteróide exemestano, ou, em cada caso onde aplicável, um salfarmaceuticamente aceitável deste.

O inibidor de aldosterona sintase não-esteróide mais preferido éo (+)-enantiômero do cloridrato de fadrozol (Patentes US 4617307 e4889861) de fórmula<formula>formula see original document page 28</formula>

Um antagonista de aldosterona esteróide preferido é eplerenonada fórmula

<formula>formula see original document page 28</formula>

espiroriolactona.

Um inibidor da enzima conversora de angiotensinadual/endopetidase neutra preferido (ACE/NEP) é, por exemplo, omapatrilate(cf. EP 629627), fasidotril ou fasidotrilate, ou, se apropriável, um salfarmaceuticamente aceitável deste.

Um antagonista de endotelina preferido é, por exemplo,bosentano (cf. EP 526708 A), além disso, tezosentano (cf. WO 96/19459),ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Bloqueadores do receptor de angiotensina II adequado que po-dem ser empregados na combinação da presente invenção incluem antago-nistas do receptor de ATi que têm características estruturais discrepantes,preferidos são aqueles com as estruturas não peptídicas. Por exemplo,menção pode ser feita dos compostos que são selecionados a partir do gru-po que consiste em valsartana (EP 443983), Iosartana (EP 253310), cande-sartana (EP 459136), eprosartana (EP 403159), irbesartana (EP 454511),olmesartana (EP 503785), tasosartana (EP 539086), telmisartana (EP522314), o composto com a designação E-4177 da fórmula<formula>formula see original document page 29</formula>

o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula

<formula>formula see original document page 29</formula>

e o composto com a designação o composto ZD-8731 da fórmula

<formula>formula see original document page 29</formula>

ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Antagonistas de receptor de ATi preferidos são aqueles agentesque alcançaram o mercado, mais preferido é valsartana, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste.

Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionadoa partir do grupo que consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida,metilclotiazida, e clorotalidona. Mais preferido é hidroclorotiazida.

Preferivelmente, as quantidades conjuntamenteterapeuticamente eficazes dos agentes ativos de acordo com a combinaçãoda presente invenção podem ser administradas simultaneamente ouseqüencialmente em qualquer ordem, separadamente ou em umacombinação fixa.

A estrutura dos agentes ativos identificada pelos nomescomerciais ou por genéricos pode ser tirada da edição atual do compêndiopadrão "The Merck Index" ou da base de dados, por exemplo, PatentesInternacionais (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdocorrespondente destes está aqui incorporado por referência. Qualquerpessoa versada na técnica é completamente capaz de identificar os agentesativos e, com base nestas referências, igualmente capaz de fabricar e testaras indicações farmacêuticas e propriedades em modelos teste padrões,igualmente in vitro e in vivo.

Os ingredientes ativos correspondentes ou saisfarmaceuticamente aceitáveis destes podem da mesma forma ser utilizadosna forma de um solvato, tal como um hidrato ou incluindo outros solventes,utilizados para cristalização.

Os compostos a ser combinados podem estar presentes comosais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes compostos tiverem, porexemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adiçãode ácido. Sais de adição de ácido correspondentes podem da mesma formaser formados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente.Os compostos tendo um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem damesma forma formar sais com bases.

Em uma variação destes, a presente invenção refere-seigualmente ao "fc/f-de-partes", por exemplo, no sentido que os componentesa ser combinados de acordo com a presente invenção podem ser dosadosindependentemente ou por uso de combinações fixas diferentes comquantidades distintas dos componentes, isto é, simultaneamente ou empontos de tempo diferentes. As partes do kit de partes podem, em seguida,por exemplo ser administradas simultaneamente ou cronologicamentealternadas, que estão em pontos de tempo diferentes e com intervalos detempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes.PreferiveImente, os intervalos de tempo são escolhidos tal que o efeito nadoença tratada ou condição no uso combinado das partes é maior do que oefeito que seria obtido por uso de apenas qualquer um dos componentes.

A invenção refere-se, além disso, a um pacote comercialcompreendendo à combinação de acordo com a presente invençãojuntamente com instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencial.

Dosagem pode depender de vários fatores, tal como modo deaplicacão, epecies, idade e/ou condicão individual. Por exemplo, as doses aser administradas em animais de sangue quente, incluindo homem, de apro-ximadamente 75 kg de peso corporal, especialmente as doses eficazes paraa inibição de atividade de renina, por exemplo, baixando-se a pressão san-güínea, são de cerca de 3 mg a cerca de 3 g, preferivelmente de cerca de 10mg a cerca de 1 g, por exemplo, de 20 a 200 mg/pessoa/dia, dividida preferi-velmente em 1 a 4 doses únicas que podem, por exemplo, ser da mesmamedida. Normalmente, crianças recebem cerca da metade da dose do adul-to. A dose necessária para cada indivíduo pode ser monitorada, por exem-plo, medindo-se a concentração de soro do ingrediente ativo, e ajustada aum nível ideal. Doses únicas compreendem, por exemplo, 75 mg, 150 mg ou300 mg por paciente adulto com base na base livre.

A invenção é ilustrada, em particular, pelos exemplos e da mes-ma forma refere-se aos novos compostos nomeados nos exemplos e ao seuuso e aos métodos para a preparação destes.

Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção sem limi-tar a invenção de qualquer maneira.

Exemplo 1:

Produção do sal de nitrato de (2(S),4(S),5(S),7(S)N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1 -metiletin-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenin-octanamida

3,21 g de base livre de (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenil]-octanamide em solução de etanol (43% em peso) foramdissolvidos em 2 ml de álcool isopropílico (grau de HPLC). Separadamente,0,5 ml de ácido nítrico (6N) foi misturado com 2 ml de álcool isopropílico(grau de HPLC). As duas soluções de álcool isopropílico acima foram mistu-radas em temperatura ambiente e nenhuma precipitação ocorreu. Os solven-tes na solução misturada foram evaporados em temperatura ambiente atéque uma precipitação ocorra. A suspensão torna-se muito espessa. 2 ml deálcool isopropílico foi adicionado à suspensão espessa. A suspensão foi agi-tada em temperatura ambiente durante mais 4 horas. A suspensão foi filtra-da e o sólido foi secado em um forno a vácuo (vácuo local 5000 Pa (0.05bar)) a 50°C, durante a noite. O produto secado pesou 1,275g (rendimento:82,9%). O produto foi secado em um forno a vácuo a 65eC durante mais 6horas e foi subseqüentemente caracterizado.

O ponto de fusão para o sal de nitrato de alisquireno, produzidode acordo com o exemplo 1, para uma taxa de aquecimento de 10 K»min"1 eem um recipiente de espécime fechado com um volume interno pequeno édeterminado como 173°C e a entalpia de fusão como 105,8J/g

A pureza de enantiômero do sal produzido de acordo com o e-xemplo 1 é determinada por um método de HPLC estéreo-específico. A se-paração estéreo-específica é obtida por uma coluna quiral (Chiral AGP). Apureza de enantiômero é determinada como ee = 100%.

Análise elementar produz os seguintes valores medidos dos e-Iementos presentes no sal de nitrato de alisquireno. Os resultados da análiseelementar, dentro dos limites de erro, correspondem à fórmula de soma donitrato de alisquireno.

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Claims (10)

1. Sal de um composto da fórmula I<formula>formula see original document page 33</formula>com ácido nítrico.

2. Sal, de acordo com a reivindicação 1, na forma de cristal, for- ma parcialmente cristalina ou amorfa.

3. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por umespectro de DRIFT-IV tendo as seguintes faixas de absorção expressas emnúmeros de onda recíprocos (cm1): 358cm"1 (O-H ou N-H), 2960çm"1 (C-H),-1665cm"1 (amida, C=O), 1516cm"1 (amida ou C=C aromático), 1388cm'1(NO3" ou C-H) 1191 cm"1 (C-0), 1136cm"1 (éter ou álcool terciário C-O),-1028cm"1 (éter ou álcool terciário C-0), 809cm"1 (C-H aromático ou NO3"),-631 cm"1 (amida); ou um padrão de difração de pó de Raios X tirado com umdifractômetro de pó Scintag XDS2000 compreendendo o seguintes intervalosde plano de intertreliça: d em [Á] (±0,1 A): 17,0, 9,6, 8,3, 7,5, 6,2, 5,8, 5,5,-4,6,4,5,4,3,4,2,4,1,4,0,3,8,3,7,3,3,3,1,2,9,2,1.

4. Sal, de acordo com uma dentre as reivindicações 1-3, na for-ma de um solvato.

5. Sal, de acordo com uma dentre as reivindicações 1-4, na for-ma de um hidrato.

6. Sal, de acordo com uma dentre as reivindicações 1 -5, em umaforma selecionada a partir do grupo que consiste em(i) uma forma cristalina;(ii) uma forma parcialmente cristalina;(iii) uma forma amorfa; e(iv) uma forma polimorfa.

7. Preparação farmacêutica contendo um composto como defini-do em uma dentre as reivindicações 1 a 6 e um excipiente farmaceuticamen-te aceitável ou aditivo.

8. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7,contendo um sal como definido em uma dentre as reivindicações 1-6 emcombinação com pelo menos uma composição selecionada a partir do grupoque consiste em um:(i) inibidor de HMG-Co-A reductase ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste,(ii) inibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE) ou umsal farmaceuticamente aceitável deste,(iii) bloqueador de canal de cálcio ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste,(iv) inibidor de aldosterona sintase ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste,(v) antagonista de aldosterona ou um sal farmaceuticamente a-ceitável deste,(vi) inibidor de enzima conversora de angiotensina dual / endo-peptidase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,(vii) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente a-ceitável deste,(viii) bloqueadores de receptor de angiotensina Il (ARB) ou umsal aceitável farmaceuticamente destes, e(ix) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

9. Uso de um composto, como definido em uma dentre as reivin-dicações 1 a 6 na preparação de um medicamento para a profilaxia ou tra-tamento de doenças e condições que podem ser moduladas por inibição derenina.

10. Processo para a fabricação de um sal, como definido na rei-vindicação 1, caracterizadado pelo fato de que,(i) base livre de alisquireno é dissolvida em um solvente orgânico,(ii) ácido nítrico é misturado com um solvente orgânico,(iii) as soluções obtidas nas etapas (i) e (ii) são misturadas,(iv) o solvente é concentrado, por exemplo, aquecendo-se, senecessário sob pressão reduzida ou evaporando-se lentamente, por exem-plo, em temperatura ambiente, até precipitação,(v) ao resíduo de evaporação, opcionalmente mais solvente or-gânico é, adicionado em particular se uma suspensão espessa se formar,(vi) a suspensão é filtrada e secada para obter o sal.