BRPI0708251A2

BRPI0708251A2 - compostos orgánicos

Info

Publication number: BRPI0708251A2
Application number: BRPI0708251-7A
Authority: BR
Inventors: Pietro Bollinger; Mahavir Prashad; Bernhard Riss; Janet Dawson King; Peter C Hiestand; Yugang Liu; Jonathan King; Vincent Schmidt; Friedrich Schuerch
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-02-23
Filing date: 2007-02-21
Publication date: 2011-05-24
Also published as: CN101389633B; TW200808810A; EP1989209B1; IL192928A0; AU2007218166B2; KR20080106525A; CA2640488A1; AU2007218166B9; RU2430921C2; WO2007096150A3; NZ569551A; NO20083558L; CN101389633A; JP5135233B2; US20090131408A1; RU2008137533A; US8258128B2; WO2007096150A2; EP1989209A2; AR059597A1

Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção relaciona-se aos novos derivados de aza-tia-benzoazuleno de fórmula I conforme definido nas reivindicações, sua preparação, o uso destes novos compostos para a preparação de composições farmacêuticas, o uso destes novos compostos e composições para controlar artrite e condições relacionadas à artrite assim como no tratamento da dor em animais e humanos. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se às composições farmacêuticas, preferivelmente composições veterinárias e métodos para reduzir a inflamação e dor associada com inflamação aguda de partes do corpo, particularmente articulações, devido a danos ou devido a condições artríticas ou outras condições de doença.

Description

COMPOSTOS ORGÂNICOSCAMPO TÉCNICO

A presente invenção relaciona-se aos novos derivadosde aza-tia-benzoazuleno de fórmula I, sua preparação, o usodestes novos compostos para a preparação de composiçõesfarmacêuticas, o uso destes novos compostos e composiçõespara controlar artrite e condições relacionadas à artriteassim como no tratamento da dor em animais e humanos. Maisparticularmente, a presente invenção relaciona-se àscomposições farmacêuticas, preferivelmente composiçõesveterinárias e métodos para reduzir a inflamação e dorassociada com inflamação aguda e crônica de partes docorpo, particularmente articulações, devido a danos oudevido a condições artríticas ou outras condições dedoença.

Animais domésticos assim como seres humanos sofrem dedor em resposta a vários estímulos tais como: processosinflamatórios e degenerativos assim como trauma e cirurgia.A dor possui uma função protetora, resultando em prevençãode circunstâncias potencialmente perigosa e permitindo queprocessos de cura ocorram. A ablação total das respostas dedor não é um objetivo desejável, entrentato há umanecessidade muito real de controlar a dor em animaisdomésticos assim como no homem, por razões humanitárias eéticas e por razões econômicas também. As razõeshumanitárias e éticas devem ser evidentes por si próprias.Na questão econômica, os animais que sofrem de baixo graude dor ou desconforto não fazem o seu melhor, seja ele umcavalo de corrida ou um animal de produção tal como umporco ou rimunante. A osteoartrite é um doença departicular importância em cachorros, gatos e cavalos. Ascausas desta doença são complexas e envolvem fatoresconformacionais e de envelhecimento, que causam uso edesgaste aumentado nas articulações, assim como processosdegenerativos tais como displasia de quadril e cotovelo eosteocondrose dissecante. As causas destas condições sãouma mistura complexa de fatores genéticos, nutricionais ede controle. A osteoartritie resulta em dor crônica debaixo grau em cachorros e gatos como também ocorre em sereshumanos. Uma outra causa mais rara de dor artrítica severaconstante é a doença autoimune, artrite reumatóide. Estadoença tem sido descrita em espécies domésticas mas não éconfrontada com qualquer coisa que se aproxime dafreqüência da osteoartrite. Além da dor encontrada nestasdoenças, elas também possuem um componente degenerativosignificante. Processos inflamatórios dentro da estruturada articulação resulta na liberação de uma multiplicidadede mediadores pró-inflamatórios tais como citoquinasinterleucina 1 e fator de necrose tumoral, emetaloproteinases da matriz (MMP) e outras proteinases.Estes fatores perpetuam a degeneração e inflamação. Oresultado final é um círculo vicioso de eventos que levam àdoença progressiva implacável.

A artrite é um termo geral para mudanças anormais emuma articulação. A artrite pode surgir da destruição dotecido da articulação subsequente a uma infecção, dedefeitos congênicos que afetam a arquitetura estrutural, ede estresse e trauma às superfícies da articulação eestruturas que as sustentam. Supõe-se que as doenças dosistema imune possam levar à inflamação e degeneração dotecido da articulação. Em casos coraumente vistos dedisplasia de quadril, a artrite é parcialmente devida àconformação anormal e pontos de estresse de desalinhamentoda articulação coxofemoral. A cartilagem é adversamentecomprimida e desgasta-se mais rápido do que ela pode seregenerar. A camada óssea abaixo da cartilagem deamortecimento pode ser expostar e tornar-se inflamada, acápsula da articulação que circunda a articulação torna-seespessa, menos elástica e altamente sensível. Os vasossangüíneos para e da área da articulação dilatam-se e aarticulação torna-se inchada e inflamada. Os tecidoselásticos da articulação enrijecem, depósitos de cálciopodem se desenvolver e as terminações nervosas enviamsinais de dor ao cérebro. 0 movimento torna-se mais e maisrestrito devido à degeneração da articulação, e odesconforto e a dor estimulam o paciente a reduzir o uso daarticulação. Infelizmente, o uso reduzido também compõe osproblemas associados com artrite porque o paciente entãoganha peso e o desuso contínuo também limita a mobilidadeda articulação.

Considerando-se a complexidade dos sintomasrelacionados aos diferentes tipos de artrite e doençainflamatória, há ainda uma necessidade por composições queincluam componentes analgésicos e antiinflamatórios, assimcomo componentes para proteger contra a abrasão do tecidoconjuntivo a para suportar sua produção. Considerando-sediferentes efeitos colaterais dos tratamentos correntes,também há ainda uma necessidade por composições para evitarefeitos colateriais como dispepsia, úlcera e sangramentogastrointestinal e projetadas para tanto para tratamento decurta duração quanto para tratamento de longa duração.

As doenças inflamatórias do sistema musculoesqueléticoque ocorrem mais freqüentemente são: artrite (osteoartritee artrite reumatóide em humanos e animais domésticos) edoença do osso navicular que ocorrer principalmente emcavalos.

Artrite é uma doença que afeta as articulações. Hávárias formas, mas a mais comuns são as osteoartrite eartrite reumatóide. Todas as formas de artrite ocorrem emhumanos e em animais não humanos. Além disso, há muitasdores menores comuns, que não são artrite mas são devidasao dano, esforço ou inflamação de tendões e ligamentos esão referidas como Reumatismo dos Tecidos Moles.

Reumatismo dos Tecidos Moles: 0 nome refere-se àsdores e sofrimentos que surgem das estruturas que circundama articulação tais cmo tendões, músculos, bolsas eligamentos. Esta doença complexa pode resultar de fatoresmecânicos tais como o uso excessivo ou uso impróprio destasestruturas ou como uma característica de uma doençaartrítica. Artrite refere-se à inflamação dentro daarticulação que resulta em dor, inchaço e quentura ao redorda articulação e é freqüentemente acompanhada pordificuldade na utilização da articulação. A artrite podelevar a danos dentro da articulação. Este dano pode serlocalizado quando a dor é sentida em uma região ougeneralizado quando a dor é sentida ou por todo corpo ou emmuitas partes do mesmo. O Reumatismo do Tecido Mole ocorrenão apenas em humanos mas é também um problema severo napopulação de envelhece de animais domésticos como gatos masespecialmente cachorros. A diagnose desta doença em animaisé mais difícil que em humanos onde pode-se observar, porexemplo, as seguintes áreas comuns onde ocorre o Reumatismodo Tecido Mole:

• Dedo indicador: dor é sentida ao longo do dedoafetado que algumas vezes tem uma sensação de estalo quandoestendido - causada pelo uso prolongado das mãos.

• Tenossinovite de De Quervain: a dor é sentida aolongo da parte externa do polegar e ao longo do pulso -muitas vezes vista em mães com bebês jovens.

· Cotovelo de Tenista: a dor é sentida ao longo daparte externa do cotovelo causada por atividades vigorosasenvolvendo o braço distendido.

• Tendinite ao redor do ombro: a dor é causada emcertos pontos de movimento particularmente enquantolevantando-se o braço ou estendendo-se a mão para ascostas.

• Bursite Trocantérica: a dor é sentida na parteexterna da articulação do quadril e ao longo da coxa devidoà inflamação de uma bolsa na parte externa do quadril.

· Bursite ao redor do joelho: Há várias bolsas aoredor da articulação do joelho que podem se tornarinflamadas devido à pressão, isto é, com a flexãoprolongada dos joelhos ou em associação com Artrite.

• Dor no calcanhar: pode resultar da inflamação dotendão de Aquilles ou do tecido abaixo do calcanhar. Ambosresultam na dor e rigidez ao se iniciar a caminhada e dorsob o ato de ficar em pé ou de subida prolongados.

• Pata dianteira ou frente do pé: Inchaços e joanetespodem dar origem à dor nos lados da pata dianteira oufrente do pé.Sinais de perigo do reumatismo de tecidos moles sãopor exemplo: A articulação está vermelha, quente, inchada,dolorosa e difíciel de mover; os músculos tornam-semenores; o osso parece curvo; aparecem erupções na pele,linfonodos aumentam de tamanho; febre e resfriamento sedesenvolvem, e há perda de peso.

Osteortrite (AO) é uma doença comum que se desenvolvequando os revestimentos das articulações falham em manter aestrutura normal, levando à dor e mobilidade diminuída. Elaestá associada com o envelhecimento e danos (costuma-sechama-la de artrite de "desgaste pelo uso comum"), e podeocorrer de forma secundária a muitas outras condições.Entretanto, na maioria dos casos sua verdadeira causapermanece desconhecida. Ela é uma doença degenerativa quemuito freqüentemente afeta os dedos, pescoço, lombar,quadris, joelhos e outras articulações. Ela é mais comumcom a idade e em casos de danos às articulações, usoexcessivo das articulações e com excesso de peso. Porexemplo, nos USA mais de 20 milhões de indivíduos possuemosteoartrite. Mais de 50% das pessoas desenvolvem estacondição por volta dos 65 anos de idade.

A osteoartrite é uma doença comum não apenas no homemmas também bem conhecida em cachorros. Ela é a causa maiscomum de dor crônica em cachorros e aproximadamente de 1 a5 cachorros adultos são incapazes de pular, subir escadas eetc., devico à dor artrítica. Muitos casos de osteoartritessurgem de erros de desenvolvimento sofridos enquantofilhotes. Trauma nas articulações pode também ser umprecursor de mudanças degenerativas nas articulações maistarde na vida. Esta doença progressiva crônica écaracterizada pela degeneração da cartilagem articular epela destruição e por alterações no osso subcondral efluido sinovial. Terapias correntes com drogas anti-inflamatórias não esteroidais e agentes tal como o ácidohialurônico não parecem possuir efeitos significantes noretardo do progresso da doença. A osteoartrite éfreqüentemente vista em gatos mais velhor mas podem tambémser vistos de gatos jovens a gatos de meia idade se oanimal teve doença significante ou algum tipo de trauma nasarticulações.

Artrite Reumatóide (RA) afeta mais de 2 milhões depessoas, mais de 60% delas são mulheres. Qualquer um podeadquirir artrite reumatóide, incluindo crianças e pessoasidosas. Entretanto, a doenã freqüentemente começa na idadejovem à idade adulta média. Entre as pessoas com RA,mulheres excedem o número de homens de 3 para 1. NosEstados Unidos, aproximadamente um por cento da população,ou 2,5 milhões de pessoas, possuem artrite reumatóide. Elapode acontece em qualquer idade, mas freqüentemente entreas idades de 20 e 45 anos. Os sintomas característicos daartrite inflamatória são inchaço e dor de uma ou maisarticulações. As articulações afetadas são muitas vezesmais quentes que as outras articulações do corpo. A rigidezdas articulações ao levantar-se pela manhã, ou apósdescansar por um período de tempo, é muito comum e éalgumas vezes o primeiro sintoma.

A artrite reumatóide ocorre não apenas em humanos mastambém freqüentemente em animais domésticos. Esta condiçãopode ser vista em gatos e cachorros de qualquer idade. Ossintomas a serem procurados são: relutância para andar,movimentos reduzidos, animais que mancam ou que elegem umlado do corpo, letargia, febre, merda de apetite, dor óbviae desconforto.

Doença do Osso Navicular (NBD) é uma doença complicadaque é uma causa comum de manqueira em cavalos. A doençaresulta em mudanças degenerativas no osso navicular, nacartilagem e no tendão flexor digital profundo. Muitasvezes a doenã está associada principalmente à cartilagem eaos tendões em vez de ao osso. NBD tem que ser tratada pormétodos elaborados mas todavia quase sempre resulta naperda da perda do cavalo afetado, mas de outra formasaudável. NBD atinge todas as raças de cavalos efreqüentemente ocorre em cavalos de 6 a 12 anos de idade.NBD começa insidiosamente mas pode ser detectada semexceção já em um estágio em que o cavalo não mostraqualquer sintoma ainda.

NBD freqüentemente ocorre apenas nas patas da frentedo cavalo, é mais comum aos tipos de caça de peso médio oupesado, particularmente aqueles que são mantidos comoanimais de uso geral em vez de cavalos de corrida ou deequitação e é extremamente rara em pôneis. Fatores quepodem influenciar aqui são o peso do cavalo em proporção aotamanho de seu casco e também a proteção contra navicularpode ser conquistada a partir de trabalhos físicos longos elentos que os animais de compatição submetem-se e os pôneisde pasto fazem naturalmente.

A pato-fisiologia de NBD não está totalmente clara.Entre as numerosas teorias com relação a sua etiologia,duas são de extremo interesse: culpa-se, por um lado, a mácirculação do sangue no pé e, por outro lado, culpa-se asmudanças nas propriedades biomecânicas do pé, isto é, oosso navicular dos cavalos. De forma correspondente, hádois métodos principais de tratamento que sãofreqüentemente empregados. A explicação biomecânica dadoença exige medidas correspondentes do veterinário assimcomo para os métodos cirúrgicos. A teoria da circulação dosangue, por outro lado, preferivelmente indica o tratamentocom a droga do cavalo que inteciona-se melhorar a ciculaçãodo sangue no osso navicular mas também no tecido que ocircunda. Tentativas tem sido portanto feitas para alcançarum melhoramento usando-se anticoagulamente, por exemplo,warfarina. A inflamação do osso afetado é também tratadacom drogas anti-inflamatórias esteroidais e nãoesteroidais. Entretanto, estes métodos são apenasparcialmente bem sucedidos, sua eficiência é difícil deavaliar, eles são elaborados e, particularmente, nãoalcançam uma cura permanente da doença. Conseqüentemente,há ainda uma necessidade urgente de solucionar o problema.

Uma vez que até agora nenhum modelo confiável para NBDexiste, as composições veterinárias inventicas têm que sertestadas em cavalos que sofrem desta doença.

Além de NBD, todas as doenças listadas acima nãoocorrem apenas em seres humanos mas são observadas tambémem animais. Quanto mais velho os animais se tornam maior éo risco de que eles irão sofrer de uma ou mais destasdoenças. Especialmente a população de animais domésticostorna-se mais velha e mais velha, e há uma rela necessidadede que a doença seja diagnosticada precocemente e tratadaadequadamente.

Todas estas condições e afecções são o objeto decontínua pesquisa que procura por melhores tratamentos quecombinem o alívio da dor e modificação da doença evitando-se efeitos colaterais, como danos ao estômago e mucosaintestinal.

Dor e inflamação são também características de outrascondições que afetam as espécies de animais domésticos,notavelmente em doenças infecciosas, pós-trauma e pós-cirurgia e esta dor também requer tratamento.

Correntemente, as drogas disponíveis para o controle ealívio da dor estão inseridas em duas categoriasprincipais. Primeiro, há os opiatos e os derivados deopiato. Há analgésicos poderosos mas tendem a possuir umaduração de ação um tanto quanto curta e eles possuem váriosefeitos colaterais indesejáveis tais como sonolência econstipação. Uma consideração adicional ao se cogitaropiatos, é que eles oferecem muitas oportunidades paraabuso e como tal são inadequados para uso na práticaambulatorial. O segundo grupo de analgésicos comumenteusado são as drogas antinflamatórias não esteroidais(NSAIDS) melhores representadas pelos inibidores daciclooxigenase (COX). Estas drogas inibem a prostaglandinae outra produção de eicosanóides pela inibição da enzimaCOX. A primeira geração de inibidores da COX tal comoibuprofeno e diclofenado possui em alguns casos efeitoscolaterais gastrointestinais e renais acentuados e muitosérios. Os efeitos gastrointestinais são particularmenteacentuado em cachorros e gatos e podem ser fatais. Isto ostorna inatrativos para uso veterinário e certamente nãopodem ser usados em condições crônicas tais comoosteoartrite. Drogas mais novas que inibem a COX 2seletivamente vão de alguma forma mais adiante no alíviodeste problema porque eles inibem a COX que é induzida nosprocessos inflamatórios e poupam a COX 1 que écontinuamente expressada no trato gastrointestinal e quepossui função protetora. Entretanto, como é conhecido, apartir de dados recentes sobre estas drogas em homem, quehá, apesar de tudo, conseqüências gastrointestinais no usodestas drogas. É razoável esperar o mesmo tipo de problemairá se manisfstar em cachorros e gatos.

Por todas estas razões, há uma longa sensação denecessidade por analgésicos com um novo modo de ação parapermitir o alívio da dor em muitas diferentas espécies deanimais mas também em humanos com ênfase particular no usoa longo prazo, especilamente em animais domésticos comocachorros e gatos. Os compostos da presente invenção nemsão opiatos nem inibidores da COX e irão satisfazer estanecessidade. Eles são muito mais bem tolerados por aimais,especialmente gatos e cachorros, que os inibidores da COX.

Adicionalmente, a artrite é uma doença degenerativaprogressova crônica como foi descrito aqui acima. As drogasque afetam os mediadores envolvidos neste processo pode terum efeito direto no processo patológico envolvido e retardaou até mesmo segura o progresso da doença. Esta invençãopode atuar de tal maneira além dos seus efeitosanalgésicos.

Isto pode ser um efeito da própria invenção ou podeestar em combinação com um outro agente tal comoglicosaminoglican polissulfatado (PSGAG) ou preparaçõesbutracêuticas tal como Glicosamina.

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃOA presente invenção é baseada na síntese de uma novaclasse de compostos, isto é, derivados de aza-tia-benzoazuleno de Fórmula I conforme definido aqui abaixo,que apresentam um efeito benéfico na profilaxia e terapiade uma ampla faixa de doenças inflamatórios. Foi descobertode forma surpreendente que a administração de um compostoda Fótmula I ou uma composição farmacêutica contendo comoingrediente ativo um composto da Fórmula I a um humano ouum animal não humano sofrendo de uma ou mais das doençasacima referidas resulta em um melhoramento significativo eprolongado da qualidade de vida e uma redução significativada dor causada pela doença. Com estudos radiográficos deveser possível mostrar que os compostos e composiçõessintomas mas verdadeiramente atuam como um modificador dadoença, isto é, exibe um efeito curativo real. É tambéminesperado o efeito benéfico da composição inventiva nadoença do osso navicular (NBD) em cavalos. Uma vantagemparticularmente importante dos compostos inventivos ecomposições farmacêuticas contendo tal composto é suaeficácia pronunciada e a capacidade de uso de longa duraçãosem causar efeitos adversos no humano ou animal tratado,especialmente em cachorros. As composições farmacêuticas deacordo com esta invenção possuem uma influênica muitopositiva na formação de ossos e cartilagem.Inesperadamente, estas composições não apresentam osefeitos colaterais indesejados em animais domésticos,especialmente em cachorros que são observados após otratamento com NSAIDs, como por exemplo o diclofenaco.

Em princípio, humanos e animais não humandos podem sero alvo para este tipo de tratamento. Os animais não humanosde expressão incluem animais de fazenda, tais como vacas,porcos, ovelhas e cabras, aves, tais como galinha, perus egansos, raças de animais pela sua pele tais como marta,raposas, chinchilas, coelhos e semelhantes, assim comoanimais domésticos como gatos e cachorros. Os animais alvomais preferidos são os domésticos como cachorros e gatos,especialmente cachorros sofrente de uma ou mais doençasdescritas aqui antes. Um grupo alvo importante consiste deanimais domésticos envelhecendo, especialmente gatos ecachorros mais velhos, preferivelmente cachorros idosos. Umoutro grupo alvo preferido consiste de animais que têmcasco, incluindo animais selvagens e domestiçados comoantílope, camelos, gado, cervos e alces, burros, girafas,cabras, lhamas e alpacas, hopopótamos, cavalos, alce,ocapis, porcos, rinocerontes, unicórnios, javali e zebrasmas especialmente gado e cavalo, e animais que produzemcarne usados para procriação, especialmente porcos. Outrosanimais não humanos não são, é claro, excluídos.

Os ingredientes ativos da Fórmula I são novoscompostos e podem ser preparados de acordo com o processode preparação descrito aqui abaixo.

Rotas de administração, doses e freqüência de dosagem:É previsto que a presente invenção será administrada porrotas sistêmicas ou não sistêmicas, preferivelmente deforma sistêmica, por exemplo, oralmente, topicamente (deforma transdérmica, através da mucosa) ou na forma desupositório, subcutânea, intramuscular, intravenosa ouatravés de rotas articulares. Uma rota preferida deadministração é a administração oral, dè forma subcutânea eintramuscular. Mais preferida é a absorção oral. A dosagemdiária recomendada para os compostos da Fóruma I é aquantidade terapeuticamente efetiva que depende do pesocorporal do humano ou animal que tem que ser tratado e daseveridade dos sintomas. Em geral, a quantidadeterapeutivamente efetiva é para maioria dos humanos eanimais de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg/kg/dia,preferivelmente 0,01 a cerca de 300 mg/kg/dia, maispreferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg/dia. Ocomposto da presente invenção será dosado e uma freqüênciavariando de várias vezes diariamente, uma vez diariamente,uma vez a cada dois dias a uma vez semanalmente. Comformulações de depósito especiais, pode-se reduzir afreqüência do tratamento a uma vez mensalmente ou a cadatrês meses.

Pode ser vantajoso adicionar à composição inventivauma quantidade biologicamente efetiva de produtos naturaisque possuem um impacto benéfico nas condiçõesinflamatórias. Exemplos de tais compostos naturaisbenéficos são extratos padronizados de White Willow Bark,Green-Iipped Mussel, Ácido Boswélico, glicosamina e sulfatode condroitina.

Em vista do mencionado anteriormente, a presenteinvenção procura atingir os seguintes objetivos evantagens:

É um objetivo principal da pre fornecer um novocomposto aza-tia-benzoazuleno de Fórmula I

<formula>formula see original document page 15</formula>onde

Q é -N(R1) (R2) ou -O-R3;

R1 e R2 independentemente um do outro é H, alquil deC1-C6, alquilcarbonil de C1-C6, alquenil de C2-C6,cicloalquil de C3-C6, cicloalquilcarbonil de C3-C6, alcoxide C1-C6-alquil de Ci-C6, dialquilamino de Ci-C6-alquil deC1-C6, alquil de Ci-C6-Carboxi-alquil de Ci-C6, amino-alquilde C1-C6, hidroxialquil de C1-C6, alquilamino de Ci-C6-alquilde C1-C6 ou R1 e R2 formam juntos com o átomos de nitrogênioao qual eles estão ligados, um anel contendo de 2 a 5átomos de carbono e opcionalmente um átomo de nitrogênio,enxofre ou oxigênio adicional, o referido anelopcionalmente sendo substituído com 1 a 4 substituintesselecionado a partir do grupo consistindo de alquil de Ci-C4 e alcoxi de C1-C4;

R3 é alquil de C1-C6, alquilcarbonil de C1-C6, alquenilde C2-C6, cicloalquil de C3-C6, cicloalquilcarbonil de C3-C6,alcoxi de Ci-Ce-alquil de C1-C6, dialquilamino de Ci-C6-alquil de C1-C6, carboxi de C1-C6-alquil de C1-C6, amino-alquil de C1-C6, hidroxialquil de C1-C6, alquilamino de C1-C6-alquil de C1-C6;

R4 é OH, NH2, alquiloxi de C1-C6, alquilamino de C1-C6,dialquilamino de C1-C6, amino-alquilamino de C1-C6,alquiltio de C1-C6, ariloxi não substituído ou substituídode uma a cinco vezes, arilamino não substituído ousubstituído de uma a cinco vezes, os substituintesindependentemente um do outro sendo selecionado a partir dogrupo consistindo de halogênio, nitro, ciano, alquil de Ci-C6, halo-alquil de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halo-alcoxi deC1-C6, alquenil de C2-C6, halo-alquenil de C2-C6, alquinil deC2-C6, C1cloalquil de C3-C6, alqueniloxi de C2-C6, halo-alqueniloxi de C2-C6, alquiltio de C1-C6, halo-alquiltio deC1-C6, alquilsulfoniloxi de C1-C6, halo-alquilsulfoniloxide C1-C6, alquilsulfinil de C1-C6, halo-alquilsulfinil deC1-C6, alquilsulfonil de C1-C6, halo-alquilsulfonil de C1-C6, alqueniltio de C2-C6, halo-alqueniltio de C2-C6,alquenilsulfinil de C2-C6, halo-alquenilsulfinil de C2-C6,alquenilsulfonil de C2-C6, halo-alquenilsulf onil de C2-C6,alquilamino de C1-C6, dialqui lamino de C1-C6,alquilsulfonilamino de C1-C6, halo-alquilsulf onilamino deC1-C6, alquilcarbonil de C1-C6, halo-alquilcarbonil de C1-C6e alcoxicarbonil de C1-C6;

R5 é H, halogênio, NO2, CN, NH2, SH, OH, CO2H, CHO,alquil de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquiltio de C1-C6,alquilsulf inil de C1-C6, alquilsulf onil de C1-C6,alquilcarboxi de C1-C6, alquilcarbonil de C1-C6,aminocarbonil, alquilcarbonilamino de C1-C6,alquilcarboniloxi de C1-C6 ou alquilsulfonilamino de C1-C6;

R6 é H, halogênio, NO2, CN ou alquil de C1-C6; eo sistema do anel

<formula>formula see original document page 17</formula> é seleC1onado a partir do grupo consistindo de

<formula>formula see original document page 17</formula>

um éster fisiologicamente aceitável ou um salfarmaceuticamente acetável deste.

Pelo termo "éster fisiologicamente aceitável" conformeaplicado aos compostos da invenção, por exemplo, oscompostos de Fórmula I, pretende significar ésteres em queo grupo carboxílico é esterificado e que são hidrolisáveissob condições fisiológicas para produzir um álcool que éela próprio fisiologicamente aceitável, por exemplo, não-tóxico a níveis de dosagem desejados. Tais ésteres incluem,por exemplo, ésteres com álcoois alifáticos possuindo de 1a 4 átomos de carbono.

Os compostos de Fórmula I podem formar sais, porexemplo, said de adição de ácido. Estes são formados, porexemplo, com ácidos inorgânicos fortes, tipicamente ácidosminerais, por exemplo, ácido sulfúrico, um ácido fosfóricoou um ácido halogenado, ou com ácidos carbônicos orgânicosfortes, tipicamente ácidos alcanocarbônicos de Ci-C4substituídos onde apropriado, por exemplo, por halogênio,por exemplo, ácido acético, tal como ácidos dicarbônicosque são insaturados onde necessário, por exemplo, ácidooxálico, malônico, maleico, fumárico ou ftálico,tipicamente ácidos hidroxicarbônicos, por exemplo, ácidoascórbico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, ou ácidobenzóico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tipicamentealcano de C1-C4 ou ácidos arilsulfônicos substituídos ondeapropriado, por exemplo, por halogênio, por exemplo, ácidometano-sulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. Em umsentido mais amplo, os compostos de Fórmula I com pelomenos um grupo ácido pode formar sais com bases. Saisadequados com bases são, por exemplo, sais metálicos,tipicamente sais de metal alcalino ou de metal alcalinoterroso, por exemplo, said de sódio, potássio ou magnésio,ou sais com amônia ou uma amina orgânica, tal comomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- ou tri-alquilamina inferior, por exemplo, etil, dietil, trietil oudimetilpropilamina, ou uma mono-, di- ou trihidroxi-alquilamina inferior, por exemplo, mono-, di- outrietanolamina. Além disso, onde apropriado, sais internoscorrespondentes podem também ser formados. A forma livre épreferida. Entre os sais de compostos da Fórmula I, os saishidroquimicamete benéficos são preferidos. Mais acima e emseguida, compreende-se que os compostos livres da Fórmula Ie seus sais, onde apropriados, incluem também por analogiaos sais correspondentes ou compostos livres da Fórmula I. 0mesmo se aplica para os enanciômeros puros da Fórmula I esais destes.

Um subgrupo preferido dos compostos dentro da FórmulaI consiste de compostos onde o sistema do anel

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selecionado a partir do grupo consistindo de

<formula>formula see original document page 19</formula>

mais preferivelmente

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e R6 é definido sob a Fórlula I.

Um outro subgrupo de compostos dentro da Fórmula Iconsiste de compostos da Fórmula Ia<formula>formula see original document page 20</formula>

onde R3, R4 e R5 são definidos como sob a Fórmula I ourepresentam preferivelmente:

R3 é alquil de C1-C6, mais pref erivelmente metil ouetil;

R4 é OH, NH2 ou alquiloxi de C1-C6, maispreferivelmente OH, metoxi ou etoxi; e

R5 é H, ou halogênio, mais preferivelmente H, F ou Cl.Este grupo é exemplificado na Tabela 1.

Uma modalidade preferida dentro dos compostos daFórmula Ia é qualquer composto individual selecionado apartir do grupo consistindo de ácido [7-cloro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [7-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno] -acético, ácido [7-cloro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2-cloro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético;ácido [2-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2-cloro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2-cloro-7-fluoro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo [f]azulen-4-ilideno]-acético,ácido [2-cloro-7-fluoro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2-cloro-7-fluoro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético,ácido [2 , 7-difluoro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2,7-difluoro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2,7-difluoro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético,ácido [2, 7-dicloro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2,7-dicloro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético e ácido [2,7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético.

O composto mais preferido dentro dos compostos daFórmula Ia é o ácido [2,7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético e especialmente o isômeroeis do ácido [2,7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-ilideno]-acético.

Um subgrupo de interesse dos compostos dentro daFórmula I consiste de compostos da Fórmula Ib<formula>formula see original document page 21</formula>

onde R3, R4 e R5 são definidos como sob a Fórmula I.Este grupo está exemplificado na Tabela 2. Um outrosubgrupo adicional de interesse dos compostos dentro daFórmula I consiste dos compostos da Fórmula Ic<formula>formula see original document page 21</formula>onde R3, R4 e R5 são definidos como sob a Fórmula I.Este grupo está exemplificado na Tabela 3. Um outrosubgrupo preferido dos compostos dentro da Fórmula Iconsiste dos compostos da Fórmula Id

<formula>formula see original document page 22</formula>

onde R3, R4 e R5 são definidos como sob a Fórmula I. 0grupo Id está exemplificado na Tabela 4.

Dentro de todas as fórmulas químicas dadas, ossubstituintes possuem os seguintes significados: Alquil -como um grupo por si próprio e como elemento estrutural deoutros grupos e composotos tais como halogênio-alquil,alquilamino, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinil ealquilsulfonil - é, em cada caso com a devida consideraçãoao número específico de átomos de carbono no grupo oucomposto em questão, ou de cadeia linear, isto é, metil,etil, propil, butil, pentil, hexil, heptil ou octil, ouramificado, por exemplo, isopropil, isobutil, sec-butil,terc-butil, isopentil, neopentil ou isohexil. Cicloalquil -como um grupo por si próprio e como elemento estrutural deoutros grupos e compostos tais como halocicloalquil,cicloalcoxi e cicloalquiltio - é, em cada caso com a devidaconsideração do número específico de átomos de carbono nogrupo ou composto em questão, ciclopropil, ciclobutilciclopentil, ciclohexil, cicloheptil ou ciclooctil.

Alquenil - como um grupo por si próprio e comoelementos estruturais de outros grupos e compostos - é, emcada caso com a devida consideração ao número específico deátomos de carbono no grupo ou composto em questão e àsligações duplas conjugadas ou isoladas - ou de cadeialinear, por exemplo, alil, 2-butenil, 3-pentenil, 1-hexenil, 1-heptenil, 1,3-hexadienil ou 1,3-octadienil, ouramificados, por exemplo, isopropenil, isobutenil,isoprenil, terc-pentenil, isohexenil, isoheptenil ouisooctenil.

Alquinil - como um grupo por si próprio e comoelemento estrutural de outros grupos e compostos - é, emcada caso com a devida consideração ao número especifico deátomos de carbono no grupo ou composto em questão e àsligações duplas conjugadas ou isoladas - ou de cadeialinear, por exemplo, propargil, 2-butinil, 3-pentinil, 1-hexinil, 1-heptinil, 3-hexen-1-inil ou 1,5-heptadien-3-inil, ou ramificado, por exemplo, 3-metilbut-l-inil, 4-etilpent-1-inil, 4-metilhex-2-inil ou 2-metilhept-3-inil.Aril é fenil ou naftil.

Como uma regra, halogênio significa flúor, cloro,bromo ou iodo. 0 mesmo se aplica ao halogênio em combinaçãocom outras significâncias, tal como halogenoalquil. 0halogênio mais preferido é cloro.

Grupos e compostos contendo carbono substituídos comhalogênio podem ser particularmente halogenados ouperhalogenados, assim no cado de múltipla halogenação, ossubstituintes halogênios podem ser idênticos ou diferentes.Exemplos de halogênio-alquil - como um grupo por si próprioe como um elemento estrutural de outros grupos e compostostais como mono- a trissubstituído por flúor, cloro e/oubromo, tal como CHF2 ou CF3; etil que é mono- apentasubstituído por flúor, cloro, e/ou bromo, tal comoCH2CF3, CF2CF3, CF2CCI3, CF2CHCI2, CF2CHF2, CF2CFCI2, CF2CHBr2,CF2CHCIF, CF2CHBrF ou CCIFCHCIF; propil ou isopropil, mono-a heptassubstituído por flúor, cloro e/ou bromo, tal comoCH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 ou CH(CF3)2; butil ou um deseus isômeros, mono- a nonassubstituído por flúor, cloroe/ou bromo, tal como CF(CF3)ChFCF3 ou CH2(CF2)2CF3; pentil ouum se seus isômeros substituídos de uma vez a onze vezespelo flúor, cloro e/ou bromo, tal como CF(CF3)(CHF)2CF3 ouCH2 (CF2) 3CF3; e hexil ou um de seus isômeros substituídos deuma a trinta vezes pelo flúor, cloro e/ou bromo, tal como(CH2)4CHBrCH2Br, CF2(CHF)4CF3, CH2(CF2)4CF3 ouC(CF3)2(CHF)2CF3.

Os grupos alcoxi preferivelmente possuem umcomprimento de cadeia de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi é,por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi,isobutoxi, sec-butoxi e terc-butoxi, assim como os isômerospentiloxi e hexiloxi; preferivelmente metoxi e etoxi. Osgrupos halogenalcoxi preferivelmente possuem um comprimentode cadeia de 1 a 6 átomos de carbono. Halogenalcoxi é, porexemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,2, 2, 2-trifluoroetoxi, 1,1, 2 , 2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi e 2,2,2-tricloroetoxi, preferivelmente difluorometoxi, 2-cloroetoxie trifluorometoxi.

Um exemplo para alquilcarbonil de C1-C6 é CH3-C(O)-,para cicloalquilcarbonil de C3-C6 é ciclopropil-C(O) -, paraalcoxi de C1-C6-alquil de C1-C6 é CH3-O-CH2-, paradialquilamino de C1-Cg-alqui de C1-C6 é (CH3) (C2H5)N-CH2CH2-,para alquil de C1-Ce-carboxi-alquil de C1-C6 é CH3-O-C(O)-CH2-, apara amino-alquil de C1-C6 é H2N-CH2CH2-, parahidroxialquil de C1-C6 é HO-CH2- ou CH3-CH(OH)-CH2-, paraalquilamino de C1-C6-alquil de C1-C6 é CH3(H)N-CH2CH2-.

Os compostos da Fórmula I, existe em ambas as formaisoméricas eis e trans, isto é, como os isômeros Z e Ε. Apresente invenção deve ser compreendida como abrangendotanto os isômeros eis quanto os isômeros trans assim comomisturas destes. Na presente especificação ereivindicações, os isômeros eis (Z) e trans (E) sãoprojetados de acordo com a nomenclatura CIP convencional[Angew. Chem. 94, 614 (1982) and Loc. cit.]. Assim, oisômero eis é o isômero da Fórmula I' e o isômero trans é oisômero da Fórmula I".

Em geral, os isômeros eis (Z) são preferidos.Conseqüentemente, os compostos da invenção estãopreferivelmente na forma predominante eis. Maispreferivelmente eles são na forma eis pura ousubstancialmente pura. Os isômeros eis e trans individuaisdos compostos da invenção podem ser obtidos de acordo comas técnicas conhecidas na técnica, por exemplo, pelaseparação das misturas de isômero eis/trans, por exemplo,cromatograficamente.

Os compostos da Fórmula I podem ser preparadosconforme resumido no seguinte esquema de síntesa eexplicados e exemplificados em maiores detalhes aqui após.<formula>formula see original document page 26</formula>

Um objetivo adicional da invenção é o processo para apreparação dos compostos da Fórmula I, respectivamente naforma livre ou em uma forma de éster fisiologicamenteaceitáve, ou forma de sal farmaceuticamente aceitável, porexemplo, caracterizado pelo fato de que o composto defórmula

<formula>formula see original document page 27</formula>

que é conhecida ou pode ser produzida analogamente aoscompostos correspondentes conhecidos, e

onde R5, R6, AeQ são definidos conforme dado para aFórmula I, é reagido em um processo de reação de Horner-Wittig com um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 27</formula>

que é conhecido ou pode ser preparado analogamente aoscompostos correspondentes conhecidos, opcionalmente napresença de um catalisador básico, o éster racêmicoresultante opcionalmente saponificado na presença de umcatalisador básico e o isômero desejado isolado,opcionalmente na presença de uma amina, da misturaisomérica resultante, e se desejado, um composto de fórmulaI passível de obtenção de acordo com o método ou de umaoutra forma, respectivamente na forma livre ou na forma desal, é convertido em um outro composto de Fórmula I, umamistura de isômeros passível de obtenção de acordo com ométodo é separado e o isômero desejado isolado e/ou umcomposto livre da Fórmula I passível de obtenção de acordocom o método é convertido em um sal ou um sal de umcomposto de Fórmula I passível de obtenção de acordo com ométodo é convertido no composto livre da Fórmula I ou em umoutro sal.

O que foi declarado acima para os sais dos compostos Itambém aplica-se analogamente aos sais dos materiaisiniciais listados aqui acima e abaixo.

Os parceiros de reação podem ser reagidos entre si umavez que eles estão, isto é, sem a adição de um solvente oudiluente, por exemplo, no fundido. Em muitos casos,entretanto, a adição de um solvente ou diluente inerte, ouuma mistura destes, é uma vantagem. Exemplos de taissolventes ou diluentes são: hidrocarbonetos aromáticos,alifáticos e aliciclicos e hidrocarbonetos halogenados,tais cmo benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina,clorobenzeno, diclorobenzeno, bromobenzeno, éter depetróleo, hexano, coclohexano, diclorometano,triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano,tricloroeteno ou tetracloroeteno; ésteres, tais como éterdietílico, éter dipropílico, éter diidopropílico, éterdibutílico, éter terc-butil metilico, éter de etilenoglicol monometílico, éter de etileno glicol monoetilico,etileno glicol dimetiléter, dimetoxidietiléter,tetrahidrofurano ou dioxano; cetonas tais como acetona,metil etil cetona ou metil isobutil cetona; amidas taiscomo N,N-dimetilformamida, N,N-dietil-formamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou triamida do ácidohexametilfosfórico; nitrilas tais como acetonitrila oupropionitrila; e sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido.Solventes preferidos são sulfóxidos, em particular dimetilsulfóxido.

Bases adequadadas para facilitar a reação são, porexemplo, hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalinoterroso, hidretos, amidas, alcanolatos, acetatos,carbonatos, dialquilamidas ou alquilsilil-amidas,alquilaminas, alquilenodiaminas, opcionalmente N-alquiladas, opcionalmente insaturadas, cicloalquilaminas,heterociclos básicos, hidróxidos de amônio, assim comoaminas carboxilicas. Aqueles que podem ser mencionados pormeio de exemplo são hodróxido de sódio, hidreto, amida,metanolato, acetato, carbonato, terc-butanolato de potássiohidróxido, carbonato, hidreto, diisopropilamida de litio,bis(trimetilsilil)-amida de potássio, hidreto de cálcio,trietilamina, diisopropiletilamina, trietilenodiamina,ciclohexilamina, N-ciclohexil-N,N-dimetil-amina, N, N-dietilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina,quinuclidina, N-metil-morfolina, hidróxido debenziltrimetilamônio, assim como 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU). É dada preferênciaaos hidreto de metal alcalino ou metal alcalino terroso,especialmente aos hidretos metálicos, em particular hidretode litio para o processo de Horner-Wittig e hidróxido desódio para a saponificação do éster.

A reação vantajosamente ocorre em uma faixa detemperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C,preferivelmente de aproximadamente 10°C a aproximadamente80 °C.

Em um processo preferido, um composto de fórmula IV éalcançado a uma temperatura entre 30°C e 60°C em dimetilsulfóxido com um composto de Fórmula IX na presença dehidreto de litio.

Ainda um objetivo adicional da invenção é o processopara a preparação dos compostos de Fórmula VI,respectivamente na forma livre ou na forma de sal, porexemplo, caracterizado pelo fato de que um composto da<formula>formula see original document page 30</formula>

que é conhecida ou pode ser produzido analogamente aoscompostos correspondentes conhecidos, em que R5, R6 e A sãodefinidos como para a Fórmula I, é reagico com POCl3 parafornecer um composto intermediário de Fórmula IV, onde Q éCl, que é então subseqüentemente, opcionalmente na presençade um catalisador básico, reagido com HOR3 ou HN(R1) (R2) ,que são conhecidos ou podem ser produzidos analogamente aoscompostos conhecidos correspondentes e onde Ri, R2 e R3 sãodefinidos como para a Fórmula I.

Os parceiros de reação podem ser reagidos entre si umavez que eles estão, isto é, sem a adição de um solvente oudiluente, por exemplo, no fundido. Em muitos casos,entretanto, a adição de um solvente ou diluente inerte, ouuma mistura destes, é uma vantagem. Exemplos de taissolventes ou diluentes são: hidrocarbonetos aromáticos,alifáticos e alicíclicos e hidrocarbonetos halogenados,tais cmo benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina,clorobenzeno, diclorobenzeno, bromobenzeno, éter depetróleo, hexano, coclohexano, diclorometano,triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano,tricloroeteno ou tetracloroeteno; ésteres, tais como éterdietilico, éter dipropílico, éter diidopropílico, éterdibutílico, éter terc-butil metilico, éter de etilenoglicol monometílico, éter de etileno glicol monoetilico,etileno glicol dimetiléter, dimetoxidietiléter,tetrahidrofurano ou dioxano; cetonas tais como acetona,metil etil cetona ou metil isobutil cetona; amidas taiscomo Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dietil-formamida, NiN-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou triamida do ácidohexametilfosfórico; nitrilas tais como acetonitrila oupropionitrila; e sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido.Solventes preferidos são aromáticos, alifáticos ehidrocarbonetos alicíclicos, em particular tolueno.

A reação vantajosamente ocorre em uma faixa detemperatura de aproximadamente - 20 0C a aproximadamente100°C , preferivelmente de aproximadamente -10°C aaproximadamente 30°C.

Em um processo preferido, um composto de Fórmula V éreagico a uma temperatura entre -IO0C e 30°C em tolueno comPOCl3 e então subseqüentemente com NaOR3 ou HN(Ri) (R2) .

Ainda um objetivo adicional da invenção é o processopara a preparação dos compostos de Fórmula V, por exemplo,caracterizado pelo fato de que um composto de fórmulaque é conhecido ou pode ser produzido analogamente aoscompostos correspondentes conhecidos, e onde R5 é definidoconforme fornecido para Fórmula I, opcionalmente napresença de um catalisador básico, é reagido com umcomposto de Fórmula

<formula>formula see original document page 31</formula>o qual é conhecido ou pode ser produzido analogamenteaos compostos conhecidos correspondentes, e onde R6 e A sãodefinidos como fornecido para a Fórmula I.

Os parceiros de reação podem ser reagidos entre si umavez que eles estão, isto é, sem a adição de um solvente oudiluente, por exemplo, no fundido. Em muitos casos,entretanto, a adição de um solvente ou diluente inerte, ouuma mistura destes, é uma vantagem. Exemplos de taissolventes ou diluentes são: hidrocarbonetos aromáticos,alifáticos e alicíclicos e hidrocarbonetos halogenados,tais cmo benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina,clorobenzeno, diclorobenzeno, bromobenzeno, éter depetróleo, hexano, coclohexano, diclorometano,triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano,tricloroeteno ou tetracloroeteno; ésteres, tais como éterdietílico, éter dipropílico, éter diidopropílico, éterdibutílico, éter terc-butil metílico, éter de etilenoglicol monometílico, éter de etileno glicol monoetílico,etileno glicol dimetiléter, dimetoxidietiléter,tetrahidrofurano ou dioxano; cetonas tais como acetona,metil etil cetona ou metil isobutil cetona; amidas taiscomo N, N-dimetilf ormamida, Ν,Ν-dietil-formamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou triamida do ácidohexametilfosfórico; nitrilas tais como acetonitrila oupropionitrila; e sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido.Solventes preferidos são éteres, em particulartetrahidrofurano ou dioxano.

Bases adequadas para facilitar a reação são, porexemplo, hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalinoterroso, hidretos, amidas, alcanolatos, acetatos,carbonatos, dialquilamidas ou alquilsilil-amidas. Aquelesque podem ser mencionados por meio de exemplo são hidróxidode sódio, hidreto, amida, metanolatom acetato, carbonato,terc-butanolato de potássio, hidróxido, carbonato, hidreto,diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida depotássio ou hidreto de cálcio. Preferência é dada aoshidretos de metal alcalino ou metal alcalino terroso edialquilamidades, especialmente às dialquilamidasmetál.icas, em particular a diisopropilamida de lítio

A reação vantajosamente ocorre em uma faixa detemperatura de aproximadamente -IOO0C a aproximadamente40°C, preferivelmente de aproximadamente -700C aaproximadamente 30°C.

Em um processo preferido, um composto de fórmula III éalcançado a uma temperatura entre -65°C e 20°C emtetrahidrofurano com um composto de Fórmula IV na presençade hidreto de lítio.

Na área veterinária, os compostos de Fórmula I deacordo com a invenção podem ser usados sozinhos ou emcombinação com outros biocidas. Pode ser vantajoso resolvercom um tratamento dous ou mais problemas diferentes.Portanto, os compostos da Fórmula I podem ser combinados,por exemplo, com pesticidas para expandir o espectro deatividade. Se a faixa de atividade deve ser estendida paraendoparasitas, por exemplo, vermifugação, os compostos deFórmula I são adequadamente combinados com substânciaspossuindo propriedades endo-parasíticas. É claro que elespodem também ser usados em combinação com composiçõesantibacterianas. Os parceiros da combinação pesticida podemser adulticidas, isto é, compostos que são efetivosparticularmente contra o estágio adulto dos parasitas alvoou podem ser reguladores de crescimento que atacam osestágios juvenis dos parasitas. Algumas combinações podemlevar a um efeito sinergístico, por exemplo, a quantidadetotal de ingrediente ativo ou efeitos colateraisindesejados podem ser reduzidos, o que é desejável do pontode vista ecológico e de saúde. Grupos preferidos deparceiros de combinação e especialmente os parceiros dacombinação preferidos são mencionados a seguir, de acordocom o qual as combinações podem conter um ou mais destesparceiros além de um composto de Fórmula I.

Parceiros adequados no mistura podem ser biocidas, porexemplo, os inseticidas e acaricidas com um mecanismovariante de atividade, que são mencionados a seguir e sãoconhecidos daqueles habilitados na técnica há muito tempo,por exemplo, inibidores da síntese de quitina, reguladoresde crescimento; ingredientes ativos que atuam comohormônios juvenis; ingredientes ativos que atuam comoadulticidas; inseticidas de amplo espectro, acarididas enematicidas de amplo espectro e também os bem conhecidosantelmínticos (vermífugos) e substâncias "intimidadoras" deinsetos e/ou ácaros, incluindo repelentes ou removedores.

Exemplos não limitantes de inseticidas e acaricidasadequados são:

<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>123 . Naled124 . NCl 8 4125 . NI -2 5, Acetamiprida126 . Nitenpiram127 . Ometoato128 . Oxamil129 . Oxidemeton M130 . Oxideprofos131. Paration132 . Paration-metil133 . Permetrina134 . Fentoato135 . Forato136 . Fosalona137 . Fosmet138 . Foxim139 . Pirimicarb140 . Pirimifós A141. Pirimifós M142 . Promecarb143 . Propaphos144 . Propoxur145 . Protiofos146 . Protoato147 . Piraelofos148 . Piradafention149 . Pyresmethrin150 . Piretrum151. Piridaben<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>

Exemplos não limitantes de antelmínticos (vermífugos)são mencionados a seguir, de acordo com o qual algunsdestes exemplos representativos possuem atividadeinseticida e acaricida além da atividade antelmintica, e jápodem estar listados acima.

(Al) Praziquantel = 2-ciclohexilcarbonil-4-oxo-1,2,3,6,7,llb-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolina(A2) Closantel = 3,5-diiodo-N-[5-cloro-2-metil-4-(a-ciano-4-clorobenzil)fenil]-salicilamida(A3) Triclabendazol = 5-cloro-6-(2,3-diclorofenoxi)-2-metiltio-lH-benzimidazol

(A4) Levamisol = L-(-)-2,3,5,6-tetrahidro-6fenilimidazo[2,lb]tiazol

(A5) Mebendazol = metiléster do ácido (5-benzoil-lH-benzimidazol-2-il)carbamínico

(A6) Omphalotin = um produto da fermentaçãomacrocíclica do fungo Owphalotus olearius descrito em WO97/20857

(A7) Abamectina = avermectina Bl(A8) Ivermectina = 22,23-dihidroavermectina Bl(Α9) Moxidectina = 5-o-demetil-28-desoxi-25-(1,3-dimetil-l-butenil)-6,28-epoxi-23-(metoxiimino)-milbemicina

(AlO) Doramectina = 25-ciclohexil-5-o-demetil-25-de(1-metilpropil)-avermectina Ala

(All) Milbemectina = mistura de milbemicina A3 emilbemicina A4

(A12) Milbemicinoxima = 5-oxima de milbemectinaExemplos não limitantes de repelentes e removedoresadequados são:

(Rl) DEET (N,N-dietil-m-toluamida)

(R2) KBR 3023 N-butil-2-oxicarbonil-(2-hidroxi)-piperidina

(R3) Cimiazol = N,-2,3-dihidro-3-metil-1,3 -tiazol-2 -ilideno-2,4-xilideno

Os referidos parceiros na mistura são mais bemconhecidos dos especialistas nesta área. A maioria estádescrita em várias edições de Pesticide Manual, The BritishCrop Protection Council, London, e outros nas váriasedições de The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, NewJersy, USA ou na literatura de patentes. Portanto, aseguinte listagem é restrita a alguns lugares onde elespodem der encontrados por meio de exemplo.

(I) 2-metil-2-(metiltio)propionaldeíd-o-metilcarbamoiloxima (Aldicarb), The Pesticide Manual, 11aEd. (1997), The British Crop Protection Council, London,página 26;

(II) S-(3,4 -dihidro-4-oxobenzo[d]-[1,2,3]-triazin-3-ilmetil)o,o-dimetil-fosforoditioato (Azinfós-metil) , ThePesticide Manual, 11a Ed. (1997), The British CropProtection Council, London, página 67;(III) etil-N-[2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-iloxicarbonil-(metil)aminotio]-N-isopropil -p-alaninato

(Benfuracarb), The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997), TheBritish Crop Protection Council, London, página 96;

(IV) 2-metilbifenil-3-ilmetil-(Z) - (IRS)-cis-3-(2-clor-3,3,3-trifluorprop-l-enil) -2,2-dimetileiclopropancarboxilato (Bifentrina), The Pesticide Manual, 11a Ed.(1997), The British Crop Proteetion Council, London, página118 ;

(V) 2-terc-butilimino-3-isopropil-5-fenil-l,3,5-tiadiazian-4-ona (Buprofezina), The Pesticide Manual, 11aEd. (1997), The British Crop Proteetion Couneil, London,página 157;

(VI) 2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-metilcarbamato (Carbofuran), The Pesticide Manual, 11a Ed.(1997), The British Crop Proteetion Couneil, London, página18 6;

(VII) 2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-(dibutilaminotio)metilcarbamato (Carbosulfan) , ThePestieide Manual, 11a Ed. (1997) , The British CropProteetion Couneil, London, página 188;

(VIII) S,S'- (2-dimetilaminotrimetileno)-bis(tiocarbamato) (Cartap), The Pestieide Manual, 11a Ed.(1997), The British Crop Proteetion Couneil, London, página193;

(IX) 1-[3,5-dicloro-4-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridiloxi)fenil]-3-(2,6-difluorobenzoil) -uréia(Clorfluazuron), The Pestieide Manual, 11a Ed. (1997), TheBritish Crop Proteetion Council, London, página 213;

(X) o, o-dietil-o-3,5,6-tricloro-2-piridil-fosforotioato (Clorpirifós), The Pesticide Manual, 11a Ed.(1997), The British Crop Protection Council, London, página235;

(XI) (RS)-a-c iano- 4 - fluoro-3 -fenoxibenz i1-(1RS,3RS,1RS, 3RS)-3-(2,2-diclorovinil) -2,2-di-metilciclopropancarboxilato (Ciflutrina), The Pesticide Manual, 11a Ed.(1997), The British Crop Protection Council, London, página293;

(XII) Mistura de (S)-a-ciano-3-fenoxibenzil-(Z)-(li?, 3R) -3- (2-cloro-3 , 3 , 3-trif luoro-propenil) -2,2-dimetilciclopropanocarboxilato e (R)-a-ciano-3-fenoxibenzil-(Z) -(1R,3R)-3-(2-cloro-3 , 3 , 3-trifluoropropenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato(Lambda-Cialotrin), The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997),The British Crop Proteetion Couneil, London, página 300;

(XIII) Raeemato consistindo de (S)-a-ciano-3-f enoxibenzil- (li?, 3 R) -3- (2 , 2-diclorovinil) -2,2-dimetilciclopropanocarboxilato e (R) -a-ciano-3-fenoxibenzil-(1S,35)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (Alfa-Cipermetrina), ThePesticide Manual, 11a Ed. (1997), The British CropProtection Council, London, página 3 08;

(XIV) Mistura de estereoisômeros de (S)-a-ciano-3-fenoxibenzil-(1RS,3RS,1RS,3RS) -3- (2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (zeta-Cipermetrina), ThePestieide Manual, 11a Ed. (1997), The British CropProtection Council, London, página 314;

(XV) (S)-a-ciano-3-fenoxibenzil-(IR,3R)-3-(2,2-dibromovini1) -2,2-dimetilciclopropanocarboxilato(Deltametrina), The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997), TheBritish Crop Protection Council, London, página 344;

(XVI) (4-clorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)uréia(Diflubenzuron), The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997), TheBritish Crop Proteetion Couneil, London, página 395;

(XVII) (1,4,5,6,7,7-hexachloro-8,9,10-trinorbom-5-en-2,3 -ilenbismetiIeno)-sulfito (Endosulfan), The PesticideManual, 11a Ed. (1997), The British Crop ProteetionCouneil, London, página 459;

(XVIII) a-etiltio-o-tolil-metilcarbamato(Etiofenearb) , The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , TheBritish Crop Proteetion Couneil, London, página 479;

(XIX) o, o-dimetil-o-4-nitro-nj-tolil-fosforotioato(Fenitrothion), The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997), TheBritish Crop Proteetion Couneil, London, página 514;

(XX) 2-sec-butilfenil-metilcarbamato (Fenobuearb) , ThePestieide Manual, 11a Ed. (1997), The British CropProteetion Couneil, London, página 516;

(XXI) (RS)-a-ciano-3-fenoxibenzil-(RS)-2-(4-clorofenil)-3-metilbutirato (Fenvalerato), The PestieideManual, 11a Ed. (1997) , The British Crop ProteetionCouneil, London, página 53 9;

(XXII) S-[formil(metil)carbamoilmetil]-o,o-dimetil-fosforoditioato (Formotion), The Pestieide Manual, 11a Ed.(1997), The British Crop Proteetion Couneil, London, página625;

(XXIII) 4-metiltio-3,5-xilil-metilcarbamato(Metioearb), The Pestieide Manual, 11a Ed.(1997), TheBritish Crop Proteetion Council, London, página 813;

(XXIV) 7-clorbiciclo[3.2.0]hepta-2,6-dien-6-il-dimetilfosfato (Heptenofós), The Pestieide Manual, 11a Ed.(1997), The British Crop Protection Council, London, página670;

(XXV) 1-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-nitroimidazolidin-2-ilidenamina (Imidacloprid), The Pesticide Manual, 11a Ed.(1997), The British Crop Proteetion Couneil, London, página706;

(XXVI) 2-isopropilfenil-metilcarbamato (Isoprocarb),The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British CropProteetion Couneil, London, página 729;

(XXVII) o, S-dimetil-fosforamidotioato(Metharnidophos), The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997), TheBritish Crop Proteetion Couneil, London, página 808;

(XXVIII) S-metil-N- (metilcarbamoiloxi)tioacetimidato(Metomil), The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997), TheBritish Crop Proteetion Couneil, London, página 815;

(XXIX) metil-3-(dimetoxifosfinoiloxi)but-2-enoato(Mevinfós) , The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997), TheBritish Crop Proteetion Couneil, London, página 844;

(XXX) o,o-dietil-o-4-nitrofenil-fosforotioato(Paration) , The Pestieide Manual, 11a Ed. (1997) , TheBritish Crop Proteetion Couneil, London, página 926;

(XXXI) o,o-dimetil-o-4-nitrofenil-fosforotioato(Parathion-metil), The Pestieide Manual, 11a Ed. (1997),The British Crop Proteetion Council, London, página 928;

(XXXII) S-6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-ilmetil-o,o-dietil-fosfor-ditioato (Fosalona), ThePestieide Manual, 11a Ed. (1997), The British CropProteetion Council, London, página 963;

(XXXIII) 2-dimetilamino-5,6-dimetilpirimidin-4-il-dimetilcarbamato (Pirimicarb), The Pestieide Manual, 11aEd. (1997), The British Crop Protection Council, London,página 985;

(XXXIV) 2-isopropoxifenil-metilcarbamato (Propoxur),The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British CropProtection Couneil, London, página 1036;

(XXXV) 1-(3,5-dicloro-2,4-difluorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)uréia (Teflubenzuron), The PesticideManual, 11a Ed. (1997), The British Crop ProtectionCouneil, London, página 1158;

(XXXVI) S-terc-butiltiometil-o,o-dimetil-fosforoditioato (Terbufós), The Pesticide Manual, 11a Ed.(1997), The British Crop Proteetion Couneil, London, página1165;

(XXXVII) etil-(3 -terc-butil-1-dimetilearbamoil-IH-1, 2, 4-triazol-5-il-tio)-acetato, (Triazamato), ThePesticide Manual, 11a Ed. (1997), The British CropProteetion Couneil, London, página 1224;

(XXXVIII) Abameetina, The Pestieide Manual, 11a Ed.(1997), The British Crop Proteetion Couneil, London, página3;

(XXXIX) 2-sec-butilfenil-metilcarbamato (Fenobuearb),The Pestieide Manual, 11a Ed. (1997), The British CropProteetion Couneil, London, página 516;

(XL) N- terc-butil-N'-(4-etilbenzoil)-3, 5-dimetilbenzohidrazida (Tebufenozida), The Pestieide Manual,11a Ed. (1997), The British Crop Proteetion Couneil,London, página 1147;

(XLI) (±)-5-amino-l-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil)-4-trifluorometil-sulfinilpirazol- 3-carbonitrila(Fipronil), The Pestieide Manual, 11a Ed. (1997), TheBritish Crop Protection Council, London, página 545;

(XLII) {RS)-α-c iano-4-fluoro-3-f enoxibenz i1(IRS,3RS,1RS, 3RS)-3-(2,2-diclorovinl)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (beta-Ciflutrina), The Pesticide Manual, 11aEd. (1997), The British Crop Protection Couneil, London,página 295;

(XLIII) (4-etoxifenil)-[3-(4-fluoro-3-fenoxifenil)propil] (dimetil)silano (Silafluofeno), ThePesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British CropProteetion Couneil, London, página 1105;

(XLIV) terc-butil (E)-α-(1,3-dimetil-5-fenoxipirazol-4-il-metilenamino-oxi)-p-toluato (Fenpiroximato), ThePesticide Manual, 11a Ed. (1997) , The British CropProteetion Couneil, London, página 530;

(XLV) 2-terc-butil-5-(4-terc-butilbenziltio)-4-cloropiridazin-3(2H) -ona (Piridaben), The Pesticide Manual,11a Ed. (1997), The British Crop Proteetion Council,London, página 1161;

(XLVI) 4- [ [4-(1,1-dimetilfenil)fenil] etoxi] -quinazolina (Fenazaquina), The Pestieide Manual, 11a Ed.(1997), The British Crop Proteetion Council, London, página 507;

(XLVII) éter 4-fenoxifenil-(RS)-2-(piridiloxi)propólico (Piriproxifen), The Pestieide Manual,11a Ed. (1997), The British Crop Proteetion Council,London, página 1073;

(XLVIII) 5-cloro-N- {2-[4-(2-etoxietil) -2,3-dimetilfenoxi] etil}-6-etilpirimidin-4-amina (Pirimidifen),The Pestieide Manual, 11a Ed. (1997) , The British CropProtection Council, London, página 1070;48/95(XLIX) (E) -N- (6-cloro-3-piridilmetil)-N-etil-N'-metil-2-nitrovinilideno diamina (Nitenpiram), The PesticideManual, 11a Ed. (1997) , The British Crop ProtectionCouncil, London, página 880;

(L) (E) -N1- [ (6-cloro-3-piridil)metil] -W2-Ciano-N1-metilacetamidina (NI-25, Acetamiprid), The PesticideManual, 11a Ed. (1997), The British Crop ProtectionCouneil, London, página 9;

(LI) Avermeetina Bi, The Pesticide Manual, 11a Ed.(1997), The British Crop Proteetion Couneil, London, página3;

(LII) um extrato ativo contra inseto a partir de umaplanta, especialmente (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12 ,12a-

hexhidro-2-isopropenil-8,9-dimetoxi-cromeno[3,4-b]furo[2,3-h]cromen-6-ona (Rotenona), The Pesticide Manual, 11a Ed.(1997), The British Crop Protection Council, London, página1097; e um extrato de Azadirachta indica, especialmenteazadiraquitina, The Pesticide Manual, 11a Ed. (1997), TheBritish Crop Protection Council, London, página 59; e

(LIII) uma preparação que contém nemátodes ativoscontra insetos, preferivelmente Heterorhabditisbaeteriophora e Heterorhabditis megidis, The PestieideManual, 11a Ed. (1997), The British Crop ProtectionCouncil, London, página 671; Steinemema feltiae, ThePestieide Manual, 11a Ed. (1997), The British CropProtection Council, London, página 1115 e Steinememaseapterisei, The Pestieide Manual, 11a Ed. (1997) , TheBritish Crop Protection Council, London, página 1116;

(LIV) uma preparação passível de obtenção a partir deBaeillus subtilis, The Pestieide Manual, 11a Ed. (1997),The British Crop Protection Council, London, página 72; oude uma cepa de Bacillus thuringiensis com exceção doscompostos isolados de from GC91 ou de NCTC11821; ThePesticide Manual, 11a Ed. (1997), The British CropProtection Council, London, página 73;

(LV) uma preparação que contém fungo ativo contrainsetos, preferivelmente Verticillium lecanii, ThePesticide Manual, 11a Ed. (1997), The British CropProtection Council, London, página 1266; Beauveriabrogniartii, The Pestieide Manual, 11a Ed. (1997) , TheBritish Crop Protection Council, London, página 85 eBeauveria bassiana, The Pestieide Manual, 11a Ed. (1997) ,The British Crop Protection Council, London, página 83;

(LVI) uma preparação que contém vírus ativos contrainsetos, preferivelmente Neodipridon Sertifer NPV, ThePesticide Manual, 11a Ed. (1997), The British CropProtection Council, London, página 1342; Mamestra brassieaeNPV, The Pestieide Manual, 11a Ed. (1997), The British CropProtection Council, London, página 759 e Cydia pomonellagranulosis virus, The Pestieide Manual, 11a Ed. (1997), TheBritish Crop Protection Council, London, página 291;

(CLXXXI) 7-cloro-2,3,4a,5-tetrahidro-2-[metoxicarbonil(4-trifluorometoxifenil)-carbamoil]indol[1,2e]oxazolin-4a-carboxilato (DPX-MP062,Indoxicarb) , The Pestieide Manual, 11a Ed. (1997), TheBritish Crop Protection Council, London, página 4 53;(CLXXXII) N'-terc-butil-W- (3, 5-dimetilbenzoil) -3-metoxi-2-metilbenzohidrazida (RH-2485, Metoxifenozida) , ThePestieide Manual, 11a Ed. (1997), The British CropProtection Council, London, página 1094; e(CLXXXIII) Ester isopropílico do ácido (N'-[4-metoxi-bifenil-3-il]-hidrazina carboxílico (D 2341), Brighton CropProtection Conference, 1996, páginas 487-493;

(CLXXXIV) Espinosad é uma mistura de Espinosina A eEspinosina D; US-5.362.634; (R2) Book of Abstracts, 212°ACS National Meeting, Orlando, FL, 25 a 29 de agosto(1996), AGRO-020. Editora: American Chemical Society,Washington, D.C. CONEN: 63BFAF.

Como uma conseqüência do detalhes acima, um aspectoadicional essencial da presente invenção relaciona-se àspreparações em combinação para um tratamento simultâneo decondições inflamatórias e o controle de parasitasimportantes economicamente em animais não humanos de sanguequente, caracterizados pelo fato de que as composiçõesveterinárias contêm, além de um composto de fórmula I, pelomenos um ingrediente ativo possuindo a mesma esfera deatividade ou uma esfera diferente e pelo menos um veículofisiologicamente aceitável. A presente invenção não estárestrita a combinações duplas.

É um outro importante objetivo da presente invençãofornecer uma composição farmacêutica compreendendo umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto daFórmula I ou um éster fisiologicamente aceitável ou saldeste junto com um veículo fisiologicamente aceitável. Estacomposição farmacêutica é muito adequada para tratarinflamação aguda e crônica em humanos e animais e apresentaresultados de cura muito positivos com relação às doençasrelacionadas ao osso acima discutidas.

Em uma modalidade preferida a referida composiçãofarmacêutica é administrada através de uma rota sistêmica,por exemplo, parenteralmente ou preferivelmente oralmente ahumanos ou animais ou como um tratamento profilático oupreferivelmente como tratamento curativo.

É um objetivo adicional desta invenção fornecer umacomposição terapêutica para a proteção, tratamento e reparode tecido conjuntivo em animais não humanos e um métodopara o tratamento de tecido conjuntivo em um pacientehumano ou animal.

Uma importante parte da presente invenção é umacomposição farmacêutica para administração oral que, quantoingerida, é efetiva no tratamento da dor e desconforto dedoenças inflamatórias tais como, mas não limitada a,artrite reumatóide, osteoartrite, displasia de quadril,artrite reumatóide juvenil, reumatismo de tecido mole,gota, dor lombar, estados de dor, distensões, dor decabeça, dor nas costas, e dores musculares gerais apósexercícios e esforços.

É ainda um outro objetivo da presente invençãofornecer uma composição para ser administrada oralmente, aqual melhora a saúde geral, qualidade de vida, e bem estardaqueles humanos e animais que sofrem de doençasinflamatórias crônicas, incluindo reumatismo e artrite.

É ainda um objetivo da presente invenção fornecer umacomposição segura e efetiva que pode ser usada para reduzira dosagem de, ou substituir as Drogas Antiinflamatórias NãoEsteroidais Sintéticas (NSAIDs) , para o tratamentosintomático da dor, inflamação e inchaço em humanos eanimais.

É também um objetivo da presente invenção fornecer umacomposição segura e efetiva para o tratamento da dor,inflamação e inchaço em indivíduos em que as NSAIDs não sãomais desejáveis devido à toxidade gástrica, intolerância dointestino e risco de dano renal. É um objetivo adicional dapresente invenção fornecer uma composição que é formuladausando-se ingredientes botânicos biológicos rigorosamente ecorretamente identificados, analisados e documentados dosquais os ingredientes ativos foram extraídos para sepreparar um concentrado, que resulta na composição finalpadronizada para conter níveis mínimos de certos produtosquímicos indicadores possuindo atributos fisiológicosdesejados.

Modalidades preferidas da presente invenção são:

• Uma composição farmacêutica compreendendo umaquantidade efetiva de um composto da fórmula I junto com umveículo fisiologicamente aceitável.

• Uma composição farmacêutica compreendendo além deuma quantidade efeita de extrato padronizado de NhiteWillow Bark, Green-Iipped Mussel, Ácido Boswélico,glicosamina e/ou sulfato de condroitina.

• Uma forma de dosagem compreendendo uma dosagemdiária do composto da Fórmula I de cerca de 0,1 a cerca de500 mg/kg/dia é mais preferida, pref erivelmente de 1 acerca de 500 mg/kg/dia, mais pref erivelmente de cerca de0,1 a cerca de 100 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cercade 2 a cerca de 100 mg/kg/dia, ainda mais preferivelmentede cerca de 2 a cerca de 25 mg/kg/dia.

• Vantajosamente, a referida composição farmacêutica éuma composição veterinária.

• Uma . modalidade preferivelmente desta invençãoconsiste em uma composição farmacêutica compreendendo umadosagem diária de cerca de 10 a cerca de 500 mg/kg deWillow Barkl de cerca de 10 a cerca de 500 mg/kg de extratode mexilhão e de cerca de 2 a cerca de 100 mg/kg de ácidosBoswélicos.

• Ainda mais preferido é uma tal composiçãofarmacêutica se ela compreende além de uma dosagem diáriade 1 a 400 mg/kg de glicosamina e/ou de 1 a 500 mg/kg desulfato de condroitina.

• Uma modalidade preferida consiste de um método paraa prevenção, metafilaxia ou tratamento de osteoartrite emum animal não humano e/ou para reduzir a inflamação e dorassociada com inflamação aguda das partes do corpo. Estemétodo compreende a administração de uma composiçãoconforme exposto antes.

• Uma outra modalidade preferida consiste do uso deuma das referidas composições veterinárias em um métodopara a prevenção, metafilaxia ou tratamento de osteoartriteem um humano ou um animal.

• É também preferido o uso de um composto da Fórmula Ina produção de uma composição farmacêutica, preferivelmentepara a prevenção, metafilaxia ou tratamento de osteoartriteem um humano ou um animal, especialmente para reduzir ainflamação e dor associadas à inflamação aguda de partes docorpo e/ou para reduzir a inflamação e dor associadas àinflamação aguda de partes do corpo, particularmentearticulações, devido a danos ou devido a condiçõesartríticas ou outras condições de doença.

• Uma modalidade preferida adicional é uma composiçãofarmacêutica para a prevenção, metafilaxia ou tratamento deosteoartrite.• São além disso preferidos os métodos para aprevenção, metafilaxia e tratamento de osteoarthritis em umhumano ou um animal compreendendo uma composição conformedefinida acima ao referido humano ou animal.

· O tratamento preferivelmente é a administração oralde um dos compostos descritos da Fórmula I ou sozinho ou emcombinação com um outro componente benéfico epreferivelmente na forma de uma composição farmacêutica.

É desnecessário dizer que os ingredientes ativos dapresente invenção podem ser combinados com substânciasbenéficas adicionais, tais como vitaminas, por exemplo, dasérie B ou sais de magnésio.

Em uma outra modalidade preferida da presenteinvenção, a forma de dosagem para o tratamento oral podeconsistir de uma ou mais cápsulas ou comprimidos para oconsumo oral animal. As faixas de dosagem definidas aquiantes são para 1 kg de peso corporal por dia. Esta dosagempode ser administrada em uma forma de dosagem única diáriaem que todos os componentes estão presentes.

Alternativamente, as composições do suplemento nutricionalpara a presente invenção podem ser administradas mais deuma vez, preferivelmente duas vezes, por dia. O número deadministrações diárias irá depender das necessidades doanimal não humano que as recebe. Diferentes doenças e danosdo tecido conjuntivo podem exigir diferentes quantidadesdas composições da presente invenção. Com relação a isto,várias dosagens podem ser administradas dependendo dasnecessidades particulares do animal não humano.

Estas composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser feitas por métodos convencionais. Por exemplo, osingredientes acima descritos são combinados como oingrediente ativo em uma mistura homogênea com pelo menosum veículo adequado de acordo com técnicas de formulaçãoconvencionais. 0 veículo deve ser um veículofisiologicamente aceitável e pode tomar uma variedade deformas dependendo da forma de preferivelmente desejada paraadministração.

Na preparação das composições veterinárias na forma dedosagem local, qualquer meio veterinário usual pode serempregado. Para as preparações líquidas orais (por exemplo,suspensões, elixíres, suplementos alimentares e soluções),meio contendo, por exemplo, água, óleos, álcoois, agentesflavorizantes, preservativos e agentes corantes e etc.podem ser usados. Veículos fisiologicamente aceitáveis taiscomo amidos, açúcares, diluentes, agentes granulantes,lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes, e etc.,podem ser usados para preparar óleos sólidos (por exemplo,pós, cápsulas, pílulas, comprimidos ovais, comprimidos,grânulos microencapsulados, micro-comprimidos, grânulosrevestidos e lozangos). Cápsulas e comprimidos são asformas de dosagem oral preferidas. Formas de liberaçãocontrolada podem também ser utilizadas. Por causa de suafacilidade de administração, lozangos, comprimidos,pílulas, comprimidos ovais e cápsulas representam a formade dosagem unitária oral mais vantajosa, em cujo caso osveículos veterinários sólidos são obviamente empregados. Sedesejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar oude revestimento entérico por técnicas padrões. Uma forma dedosagem preferida consiste de comprimidos altamentepalatáveis consistindo de uma matriz palatável onde oingrediente ativo está incorporado em uma forma demascaramento de gosto. As composições da presente invençãopodem estar na forma de um ou mais destas formas de dosagemoral, isto é, uma dosagem única pode estar em múltiplasformas.

Para a formulação das composições que são para seremadministradas a humanos ou animais, tal como animaisdomésticos, animais criados em fazendas e animais deestimação, adjuvantes e veículos conhecidos da práticamédica e veterinária para formas galênicas orais podem serusados.

Veículos adequados fisiologicamente aceitáveis sãoespecialmente cargas, tais como açúcares (por exemplo,lactose, sacarose, manitol ou sorbitol), preparações decululose e/ou fosfatos de cálcio (por exemplo, fosfatotricálcio ou hidrogenofosfato de cálcio), em um sentidomais amplo também ligantes, tais como pastas de amidousando, por exemplo amido de milho, trigo, arroz ou batata,gelatina, tragacanto, metilcelulose e/ou, se desejado,desintegrantes, tais como os amidos acima mencionados, emum sentido mais amplo também amido de carboximetil,polivinilpirrolidona entrecruzada, agar, ácido algínico ouum sal deste, tal como alginato de sódio. Excipientes sãoespecialmente condicionadores de fluxo e lubrificantes, porexemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico ou saisdestes, tal como estearato de magnésio ou estearato desódio, e/ou polietileno glicol. Núcleos de comprimidospodem ser fornecidos com revestimentos adequados, ondeapropriado entéricos, usando-se entre outras coisas,soluções de açúcar concentradas que podem compreender gomaarábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicole/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento emsolventes orgânicos adequados ou misturas de solventesadequadas, ou, para a preparação de revestimentosentéricos, soluções de preparações de celulose adequadas,tal como ftalato de acetilcelulose ou ftalato dehidroxipropilmetilcelulose. Corantes, flavorizantes oupigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ourevestimentos de comprimidos, por exemplo, para propósitosde identificação ou para indicar diferentes dosagens dosingredientes ativos.

Também, preparações administráveis oralmente incluemcápsulas rígidas consistindo de gelatina e também cápsulasseladas macias consistindo de gelatina e um plastificante,tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas rígidas podemconter o ingrediente ativo na forma de grânulos, porexemplo, em uma mistura com cargas, tal como Iac tose,ligàntes, tais como amidos, e/ou glidantes (lubrificantes) ,tais como talco ou estearato de magnésio, e onde apropriadoestabilizantes. Em cápsulas macias, os ingredientes ativossão preferivelmente dissolvidos ou suspensos em líquidosadequados, tais como óleos graxos, óleo de parafina oupolietileno glicóis líquidos, e estabilizantes também podemser adicionados. Entre outras formas, cápsulas, que podemser tanto facilmente mastigadas quanto também engolidasinteiras, são preferidas.

As composições da invenção podem ser preparadas de umamaneira conhecida, por exemplo, por meio de métodos demisturação, granulação, revestimento, dissolução ouliofilização convencionais. Composições farmacêuticas paraadministração oral podem ser obtidas, por exemplo,combinando-se o ingrediente ativo com veículos sólidos,granulando-se uma mistura resultante onde apropriado, eprocessando-se a mistura ou grânulos, se desejado ounecessário, para formar comprimentos ou núcleos decomprimido depois da adição de excipientes adequados.

Os ingredientes ativos adicionais naturais como WillowBarkf Mussel Extract e Ácido Boswélico são usados nestascomposições na forma sólida padronizada e preferivelmentejunto com, pelo menos, um dos adjuvantes convencionalmenteempregados na técnica da formulação, tal como diluentes,por exemplo, solventes ou veículos sólidos, ou compostosativos de superfície (tensoativos). Para uso em humanos eanimais, tais como animais domésticos, animais de criaçãoem fazendas e animais de estimação, é claro, apenasadjuvantes fisiologicamente aceitáveis são usados.

Não é necessário dizer que os compostos da Fórmula Ida presente invenção podem ser combinados com substânciasbenéficas adicionais, tais como vitaminas, por exemplo, dasérie B ou sais de magnésio.

Alternativamente, e de uso particular em grandesanimais, as composições farmacêuticas para a presenteinvenção podem, por exemplo, ser administradas em colheres.Estas preparação podem ser feitas por métodosconvencionais. Por exemplo, para preparar as composiçõesfarmacêuticas da invenção, um ou mais compostos da FórmulaI são misturados de forma homogênea com um veículo adequadode acordo com técnicas de combinação convencionais. 0veículo pode assumir uma ampla variedade de formasdependendo da forma de preparação desejada paraadministração, por exemplo, oral, sublingual, nasal,gutural, retal, transdérmica ou parenteral.

Na preparação das composições na forma de dosagemoral, qualquer meio farmacêutico usual pode ser empregado.

Para as preparações líquidas orais (por exemplo,suspensões, elixires, suplementos alimentares e soluções),meio contendo, por exemplo, água, óleos, álcoois, agentesflavorizantes, preservativos e agentes corantes e etc.podem ser usados. Veículos tais como amidos, açúcares,diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, ligantes,agentes desintegrantes, e etc., podem ser usados parapreparar óleos sólidos (por exemplo, pós, cápsulas,pílulas, comprimidos ovais, comprimidos, grânulosmicroencapsulados, micro-comprimidos, grânulos revestidos elozangos). Cápsulas e comprimidos são as formas de dosagemoral preferidas. Formas de liberação controlada podemtambém ser utilizadas. Por causa de sua facilidade deadministração, lozangos, comprimidos, pílulas, comprimidosovais e cápsulas representam a forma de dosagem unitáriaoral mais vantajosa, em cujo caso os veículos farmacêuticossólidos são obviamente empregados. Se desejado, oscomprimidos podem ser revestidos com açúcar ou derevestimento entérico por técnicas padrões. As composiçõesda presente invenção podem estar na forma de um ou maisdestas formas de dosagem oral, isto é, uma dosagem únicapode estar em múltiplas formas.

Para produtos parenterais, o veículo irá compreendercomumente água estéril, embora outros ingredientes podemestar incluídos, por exemplo, para ajudar a solubilidade oupara propósitos de preservação. Suspensões injetáveis podemtambém ser preparadas, em cujo caso, os veículos líquidosapropriados, agentes de suspensão e etc. podem serempregados.

Para a formulação das composições que são para seremadministradas a humanos, animais domésticos, animais decriação em fazendas e animais de estimação, adjuvantesconhecidos da prática médica e veterinária para formasorais, parenterais e de implante podem ser usados.

Veículos adequados são especialmente cargas, tais comoaçúcares (por exemplo, lactose, sacarose, manitol ousorbitol), preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio(por exemplo, fosfato tricálcio ou hidrogenofosfato decálcio), em um sentido mais amplo também ligantes, taiscomo pastas de amido usando, por exemplo amido de milho,trigo, arroz ou batata, gelatina, tragacanto, metilcelulosee/ou, se desejado, desintegrantes, tais como os amidosacima mencionados, em um sentido mais amplo também amido decarboximetil, polivinilpirrolidona entrecruzada, agar,ácido algínico ou um sal deste, tal como alginato de sódio.Excipientes são especialmente condicionadores de fluxo elubrificantes, por exemplo, ácido silícico, talco, ácidoesteárico ou sais destes, tal como estearato de magnésio ouestearato de sódio, e/ou polietileno glicol. Núcleos decomprimidos podem ser fornecidos com revestimentosadequados, onde apropriado entéricos, usando-se entreoutras coisas, soluções de açúcar concentradas que podemcompreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona,polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções derevestimento em solventes orgânicos adequados ou misturasde solventes adequadas, ou, para a preparação derevestimentos entéricos, soluções de preparações decelulose adequadas, tal como ftalato de acetilcelulose ouftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Corantes,flavorizantes ou pigmentos podem ser adicionados aoscomprimidos ou revestimentos de comprimidos, por exemplo,para propósitos de identificação ou para indicar diferentesdosagens dos ingredientes ativos.

Também, composições farmacêuticas administráveisoralmente incluem cápsulas rígidas consistindo de gelatinae também cápsulas seladas macias consistindo de gelatina eum plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. Ascápsulas rígidas podem conter o ingrediente ativo na formade grânulos, por exemplo, em uma mistura com cargas, talcomo lactose, ligantes, tais como amidos, e/ou glidantes,tais como talco ou estearato de magnésio, e onde apropriadoestabilizantes. Em cápsulas macias, os ingredientes ativossão preferivelmente dissolvidos ou suspensos em líquidosadequados, tais como óleos graxos, óleo de parafina oupolietileno glicóis líquidos, e estabilizantes também podemser adicionados. Entre outras formas, cápsulas, que podemser tanto facilmente mastigadas quanto também engolidasinteiras, são preferidas.

As formulações adequadas para a administraçãoparenteral são especialmente soluções aquosas dosingredientes ativos na forma solúvel em água, por exemplo,sais solúveis em água, no sentido mais amplo tambémsuspensões dos ingredientes ativos, tais como suspensõesinjetáveis oleosas apropriadas usando solventes ou veículoslipofílicos adequados, tais como óleos, por exemplo, óleode gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, porexemplo, oleato de etila, ou triglicerídeos, ou suspensõesinjetáveis aquosas contendo agentes de aumento deviscosidade, por exemplo, carboximetil celulose de sódio,sorbitol e/ou dextrano, e onde apropriado estabilizantes.

As composições farmacêuticas (drogas) da invençãopodem ser preparadas de uma maneira conhecida, por exemplo,por meio de métodos de misturação, granulação,revestimento, dissolução ou liofilização convencionais.Composições farmacêuticas para administração oral podem serobtidas, por exemplo, combinando-se o ingrediente ativo comveículos sólidos, granulando-se uma mistura resultante ondeapropriado, e processando-se a mistura ou grânulos, sedesejado ou necessário, para formar comprimentos ou núcleosde comprimido depois da adição de excipientes adequados. Osingredientes ativos são usados nestas composições na formapura e um ingrediente ativo sólido, por exemplo, em umtamanho de partícula específico, ou preferivelmente juntocom - pelo menos - um dos adjuvantes convencionalmenteempregados na técnica de formulação, tais como diluentes,por exemplo, solventes ou veículos sólidos, ou compostosativos de superfície (tensoativos). Para uso em humanos,animais domésticos, animais de criação em fazendas eanimais de estimação, é claro, apenas adjuvantesfisiologicamente aceitáveis são usados.

As composições farmacêuticas (drogas) para humanos ouanimais também formam o aspecto mais importante dainvenção.

Tendo-se discutido a presente invenção, ela será maisclaramente percebida e mais bem compreendida a partir dosseguintes exemplos de formulação específicos, que sãoobjetivados para fornecerem exemplos ilustrativos mas nãolimitantes. Eles representam modalidades preferidas dapresente invenção.

As vantagens da invenção tornar-se-ão maiscompletamente aparentes a partir da descrição ereivindicações, que seguem, ou podem ser aprendidas pelaprática da invenção.

Nos seguintes exemplos de formulação de uso em homem,animais domésticos, animais de criação em fazenda e emanimais de estimação, o termo "ingrediente ativo" écompreendido para significar um ou mais ingrediente(s)ativo(s) mencionado(s) na reivindicação 1, preferivelmenteo composto ácido 2,7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-(4Z)-ilideno]-acético.

EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO

EXEMPLO Fl

Comprimidos: contendo um composto da Fórmula I podemser preparados como segue:

Composição (para 1000 comprimidos)

Ingrediente Ativo 25 g

Lactose 100,7 g

Amido de trigo 6,25 g

Polietileno glicol 6000 5,0 g

Talco 5,0 g

Estearato de magnésio 1,8 g

Água deionizada q.s.

Preparação: Todos os ingredientes sólidos sãoprimeiramente passados através de uma peneira com umtamanho de malha de 0,6 mm. 0 ingrediente ativo, a lactose,o talco, e metade do amido são então misturados. A outrametade do amido é suspensa em 4 0 mL de água, e estasuspensão é adicionada a uma solução em ebulição dopolietileno glicol em 100 mL de água. A pasta de amidoresultante é adicionada ã mistura, e esta é entãogranulada, água sendo adicionada onde apropriado. Ogranulado é seco durante a noite a 35°C, passado através deuma peneira com um tamanho de malha de 1,2 mm, misturadocom o estearato de magnésio, e comprimido para formar oscomprimidos côncavos em ambos os lados e com um diâmetro de6 mm.

Comprimidos: (cada um contendo um total de 0,0183 g doingrediente ativo) são preparados como segue:Composição (para 10.000 comprimidos)

Ingrediente Ativo 183,00 g

Lactose 290,80 g

Amido de batata 274,70 g

Ácido esteárico 10,00 g

Talco 217,00 g

Estearato de magnésio 2,50 g

Silica coloidal 32,00 g

Etanol q.s.

Uma mistura do ingrediente ativo, lactose e 274,70 gde amido de batata são umidificados com solução etanólicade ácido esteárico e são granulados através de uma peneira.Após secagem, o amido de batata restante, o talco, oestearato de magnésio e a sílica coloidal são adicionados ea mistura é comprimida para formar comprimidos de 0,1 g depeso cada, que, se assim desejado, podem ser pontuados parapermitir um ajuste mais fino da dose.

EXEMPLO F2Cápsulas: cada uma contendo um total de 0,022 g doingrediente ativo podem ser preparadas como segue:

<table>table see original document page 66</column></row><table>

0 ingrediente ativo é misturado com lactose, a misturaé umidificada uniformemente com uma solução aquosa dagelatina e granulada através de uma peneira com um tamanhode malha de 1,2 a 1,5 mm. O granulado é misturado com oamido de milho seco e o talco, e porções de 300 mg sãocarregadas em cápsulas de gelatina rígidas (tamanho 1).

Exemplo F3;

Pré-mistura (suplemento alimentar)

<table>table see original document page 66</column></row><table>

EXEMPLO F4

Bolos:<table>table see original document page 67</column></row><table>

A metilcelulose é primeiramente agitada em água. Apóso material ter inchado, o ácido silícico é agitado e amistura é homogeneamente suspensa. 0 ingrediente ativo e oamido de milho são misturados. A suspensão aquosa étrabalhada dentro desta mistura e trabalhada até se tornaruma massa. A massa resultante é granulada através de umapeneira 12 M e seca. Em uma etapa adicional, todos os 4adjuvantes são completamente misturados. Finalmente, aspré-misturas resultantes das duas primeiras etapas parciaissão misturadas e comprimidas para formar bolos.

EXEMPLO F5

<table>table see original document page 67</column></row><table>Preparação: O ingrediente ativo é dissolvido em partedo óleo com agitação e onde apropriado aquecimentomoderado, então é ajustado ao volume desejado e filtrado deforma estéril através de um filtro de membrana adequado comum tamanho de poro de 0,22 μπι.

Os exemplos a seguir de preparação e aplicação servempara explicar a invenção sem limita-la aos aspectosindividuais destes exemplos.

EXEMPLO F6

Soluções (para diluição com água potável):

15% de ingrediente ativo em 2,2-dimetil-4-hidroximetil-1-1,3-dioxolano

10% de ingrediente ativo em éter dietileno glicolmonoetílico

10% de ingrediente ativo em polietileno glicol (300mol em peso)

5% de ingrediente ativo em glicerol

EXEMPLO F7

Pó solúvel:

25 partes de ingrediente ativo

1 parte de lauril sulfato de sódio

3 partes de sílica coloidal

71 partes de uréia

Os constituintes são misturados e a mistura éfinamente triturada em um moinho adequado. Outrosingredientes ou agentes ativos biocidas, que são inertesaos ingredientes ativos e aceitáveis ao homem e animais queserão tratados, ou sais minerais e vitaminas, podem sermisturados às composições descritas.

Muitas modificações podem ser feitas sem se afastar doespírito básico da presente invenção. Conseqüentemente,será avaliado por aqueles habilitados na técnica que dentrodo escopo das reivindicações em anexo, a invenção pode serpraticada de outra forma que não a especificamente aquidescrita.

As composições veterinárias (drogas) para animais nãohumanos formam o aspecto muito importante da invenção.

Os seguintes exemplos de preparação são ilustrativosdo processo de preparação da presente invenção mas não alimita aos compostos e condições de processo específicos.

EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO

Exemplo P1:

Preparação de 7-cloro-2-etoxi-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona

<formula>formula see original document page 69</formula>

Um frasco de fundo arredondado de 4 gargalos equipadocom um agitador mecânico, termômetro digital, funil deadição e um condensador com entrada-saída de nitrogênio écarregado com etilcloroformato (2,21 kg) e acetonitrila(1,97 kg) . A solução clara é resfriada até -IOcC e umasolução de ácido 4-cloroantraníIico (1 kg) em piridina(2,42 kg) é adicionada por 2 horas a -10°C. Posteriormentea agitação é mantida por 1 hora. A temperatura é lentamenteelevada a 10°C, e tolueno (3,74 kg) é adicionado por 10minutos a 15°C, seguido por água deionizada (4 kg),adicionada por 5 minutos a 15°C. A mistura é agitada a 15°Cpor 5 minutos e deixada a assentar por 10 minutos. A camadaaquosa do fundo é descartada e água deionizada (2 kg) éadicionada por 5 minutos com agitação eficiente a 15°C.Após 5 minutos de agitação, a mistura é deixada a assentarpor 10 minutos e a camada aquosa do fundo é descartada. Alavagem é repetida duas vezes com 2 kg de água. O tolueno édestilado a 35°C sob pressão reduzida (2-4 kPa) . Àmistura resultante (2L), heptano (3L) é adicionado por 5minutos. A mistura é agitada e resfriada a uma temperaturainterna de -10°C por um período de 40 minutos. A mistura éagitada a esta temperatura por 1 hora adicional. Então, osólido é coletado por filtração, lavado com heptano (2 χ1L) e seco a vácuo (8 - 10 kPa) a 45°C. O produto brutoobtido por este meio, possuindo um ponto fusão de 83-88°C,é usado como está para a próxima etapa.

Exemplo P2:

Preparação de 7-cloro-9H-3-tia-9-aza-benzo[f]azuleno-4,10-diona

<formula>formula see original document page 70</formula>

Um frasco de fundo arredondado de 4 gargalos equipadocom um agitador mecânico, termômetro digital, funil deadição e um condensador com entrada-saída de nitrogênio écarregado com ácido tiofen-3-carboxílico (448,2 g) etetrahidrofurano (4,7 L) e agitado até dissolução. Asolução é resfriada a 0°C e diisopropilamina (245 mL) éadicionada por 5 minutos. Então, uma solução 1,6M de butillítio em hexano (4,8 L) é adicionada por 2,5 horas enquantose mantém a temperatura interna a 0°C. A mistura é agitadapor uma hora adicional antes de ser resfriada a -65°C.Então, 7-cloro-2-etoxi-benzo[d] [1,3]oxazin-4-ona (830g),dissolvida em tetrahidrofurano (1,7 L) é adicionada por 1hora. A mistura é agitada a -650C por 1 hora, então éaquecida a 0°C por 4 0 minutos e agitada por 3 0 minutos.Então água (4 L) é adicionada por 10 minutos deixando atemperatura elevar-se a 20°C. A mistura é agitada a estatemperatura por 16 horas antes de ser concentrada sobpressão reduzida para remover os solventes orgânicos. Aoresíduo, etanol (11 L) e hidróxido de lítio (295,5 g) sãoadicionados. A mistura é aquecida a 600C por 45 minutos,agitada a esta temperatura por 3 horas, e então atemperatura é elevada a 75 0C por 10 minutos e ácidohidroclórico (2 L, 37% m/m) é adicionado por 10 minutos sobrefluxo moderado. A mistura é agitada por uma hora a 60-65°C. A suspensão é então resfriada até temperaturaambiente e o sólido é coletado, lavado 5 vezes com água(total de 4,2 L) , etanol (total de 5 L) e seca sob vácuo(60°C, 5 kPa) para produzir o composto do título com umponto de fusão maior que 280°C.

Exemplo P3:

Preparação de 7-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ona

<formula>formula see original document page 71</formula>

Um frasco de fundo arredondado de 4 gargalos equipadocom um agitador mecânico, termômetro digital, funil deadição e um condensador com entrada-saída de nitrogênio écarregado com 7-cloro-9H-3-tia-9-aza-benzo[f]azuleno-4 ,10-diona (559,6g), tolueno (6,8 kg) e dimetilformamida (100,73g). À supensão agitada, oxicloreto de fósforo (357,2 g) éadicionado por 5 minutos a 20-25°C. As tubulações sãolavadas com tolueno (774 g) , então a temperatura é elevadaa 108°C por 1 hora e a agitação é continuada por cerca de 5horas. Então, a mistura é resfriada a -5°C e uma solução a30% de metilato de sódio (1,43 kg) é adicionada por 30minutos a -5°C. Após a adição, a mistura é aquecida a 400Cpor uma hora e o solvente é destilado a 20-45°C sob pressãoreduzida. Ao resíduo, água deionizada (6,7 kg) é adicionadae a mistura é concentrada sob pressão reduzida a 7 L.Então, heptano (3,06 kg) é adicionado e a temperatura éelevada a 70°C por 1 hora, seguida por agitação adicionalde 10 minutos. A suspensão é então resfriada a 0°C e osólido é coletado por filtração, lavado com heptano (2 χ383 g) e água deionizada (2 χ 1,1 kg) e seca sob vácuo a65°C para produzir o composto do título com um ponto defusão maior que 195-197°C.

Exemplo P4:

Preparação de ácido [7-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-(4Z)-ilideno]-acético

Um frasco de fundo arredondado de 4 gargalos equipadocom um agitador mecânico, termômetro digital, funil deadição e um condensador com entrada-saída de nitrogênio écarregado com hidreto de lítio (25 g) e dimetil sulfóxido(3,55 kg). À suspensão, acetato de trimetilfosfono (574,1g) é adicionado por 30 minutos a 20°C. A mistura reacionalé agitada a 30°C por 1 hora, então 7-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ona (700 g) é adicionado em umaporção usando-se um funil para pó sendo lavado depois comdimetil sulfóxido (306 g). A temperatura é elevada a 60°Cpor 40 minutos e a mistura é agitada por 5 horas. A reaçãoé resfriada a 25 °C por um período de 30 minutos e umasolução de hidróxido de sódio (171,2 g) em água deionizada(1,07 kg) é adicionada por 30 minutos. A mistura é agitadapor 30 minutos e então acetato de isopropila (4,3 L) e águadeionizada (7 kg) são adicionados. A mistura bifásica éagitada a 20-25°C por 5 minutos e a camada aquosa do fundoé separada. A esta camada, acetato de isopropila (2,7 kg) éadicionado e após 5 minutos de agitação, a camada aquosa dofundo é separada. A esta camada aquosa, acetato deisopropila (4,9 kg) é adicionado seguido por ácidofosfórico (714,5 kg) por 20 minutos a 20-30°C (com um pHfinal de 3-3,5). A mistura é então aquecida a 60-65°C por60 minutos e as fases são separadas. A fase orgânica élavada três vezes com água deionizada (2,09 kg), lentamenteresfriada a -10°C por 2 horas e então agitada por 1 horapermitindo-se a cristalização parcial do isômero nãodesejado. A suspensão é filtrada e o líquido mãeconcentrado a um mínimo. O último é diluído com etanolabsoluto (3,32 L) e novamente concentrado para removertotalmente o acetato de isopropila. O resíduo é diluídonovamente com etanol absoluto (3,32 L) e diciclohexilamina(380 g) é adicionada a cerca de 60°C por um período de 20minutos. A solução clara é então resfriada a 15°C por 2horas e mantida a esta temperatura por 1 hora e finalmentefiltrada. O sólido é lavado com etanol (2 χ 275 g) e seco a6O0C sob pressão não reduzida para obter o compostoenriquecido, o sal diciclohexilamina do ácido [7-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-(4Z)-ilideno]-acético.

O último é suspenso em metanol/água 1:1 (9,6) e ácidofosfórico 85% (105,1 g) é adicionado. A suspensão éaquecida a 60°C por 5-10 minutos, então resfriada a 25°C eagitada por 1 hora. A suspensão é filtrada e o sólido élavado com metanol/água 1:1 (826 mL) e seca a vácuo paraproduzir o ácido [7-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-(4Z)-ilideno]-acético com um ponto de fusãode 186-188°C.

Exemplo P5:

Preparação de ácido [2,7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-(4Z)-ilideno]-acético

<formula>formula see original document page 74</formula>

Um frasco de fundo arredondado equipado com umagitador mecânico, termômetro digital, funil de adição e umcondensador com entrada-saída de nitrogênio é carregado comdiisoprolilamina (462,9 mL) e tetrahidrofurano (4,2 mL). Asolução é resfriada a -78ccc e n-butil litio (1,71 L, 1,6 Mem hexano) é adicionado por um período de 1 hora. Após aadição, a mistura reacional é agitada por 1 hora e o ácido[7-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-(4Z)-ilideno]-acético (350 g), dissolvido em tetrahidrofurano(1,4 L), é adicionado gota a gota por 1 hora enquanto semantinha a temperatura a -70°C. A agitação é mantida por 1hora a -78°C. Depois, a solução amarela é transferidaatravés de um tubo frio a uma solução de hexacloroetano(779 g) , dissolvida em tetrahidrofurano (4,2 L) , por umperíodo de 45 minutos enquanto se mantém a temperatura a -25°C. A solução amarela é então deixada a aquecerlentamente até OcC por 3 0 minutos e é mantida nestatemperatura por 30 minutos. Então, água deionizada (2,26kg) é adicionada por 5 minutos e a emulsão resultante éconcentrada a vácuo para remover o solvente. Então, éterterc-butiImetíIico (5,25 L) e água (3 L) são adicionados.Após agitação vigorosa, a fase orgânica é removida esubstituída com acetato de isopropila (7 L) . Então, amistura é acidificada com ácido fosfórico (339 L) para seobter um valor de pH de 2-3. Depois, a fase orgânica éseparada e concentrada a 1/10, metanol (6,2 L) é adicionadoe a temperatura é elevada a 65°C por 4 0 minutos. A soluçãoé destilada a um volume de 3,4 L, a suspensão resultante éresfriada a -150C e agitada por 1 hora. 0 precipitadocristalino é coletato por filtração, lavado com metanolfrio (500 mL) e seco a vácuo (50°C, 2-5 kPa) paraproduzir o ácido [2,7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f ] azulen-(4Z)-ilideno]-acético com um ponto de fusãode 195-197 ° C.

No seguinte, Me significa metil e Et significa etil.

Tabela 1 - Compostos da Fórmula 1a

<formula>formula see original document page 75</formula><table>table see original document page 76</column></row><table>

MP de 1.007 = 189-192°C [isômero cis(Z)]

MP de 1.008 = 213-216°C [isômero trans(E)]

Tabela 2 - Compostos da fórmula Ib<table>table see original document page 77</column></row><table>

<formula>formula see original document page 77</formula><formula>formula see original document page 78</formula>

Tabela 4 - Compostos da fórmula Id78/95

<table>table see original document page 79</column></row><table>

EXEMPLOS BIOLÓGICOS

No seguinte, "COMPOSTO A" significa ácido [2,7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-(4Z)-ilideno]-acético da fórmula

<formula>formula see original document page 79</formula>de acordo com o exemplo de preparação P5.

Diclofenaco derivado de ácido benzenoacético, é umaNSAID (droga antiinflamatória não esteroidal) do inibidorda ciclooxigenase (COX). Este inibidor da COX-2 nãoseletivo é usado para o tratamento de artrite reumatóide,osteoartrite e espondilite anquilosante, e também para umavariedade de condições inflamatórias não reumáticas.Quimicamente, ele é o sal de sódio do ácido 2- [(2,6-diclorofenil)amino]benzenoacético apresentando a seguinteestrutura química:

EXEMPLO BI:

Efeito de um COMPOSTO A em cachorros com inflamaçãoaguda na articulação do joelho (modelo de dor aguda/estudoda placa de força)

Objetivo: O objetivo deste estudo é avaliar o efeitoanalgésico e antiinflamatório de uma única dose do COMPOSTOA usando-se um modelo de sinovite induzida por cristal deurato da articulação do joelho em cachorros através daanálise cinética do passo (placa de força).

Material e Métodos: Este experimento é executado deacordo com um protocolo aprovado por Novartis Animal HealthResearch Center em St-Aubin, Switzerland, e está emconcordância com a Lei Suiça de Proteção aos Animais.

Animais: Um total de seis cachorros da raça Beagle (4machos e 2 fêmeas) com idades entre 2 e 9 anos e pesando de13 a 15,8 kg é recrutado para este estudo. Os cachorros sãoalojados em grupos de dois em cercados com luz etemperatura controlados. A cada cachorro é oferecido de 150a 3 00 g de ração seca uma vez ao dia pela manhã. Água estádisponível à vontade através de bebedores de bico.

Modelo de Sinovite Aguda: Neste estudo, artrite agudaporém reversível é induzida por injeção intra-articular(articulação do joelho esquerdo ou direito) de umasuspensão salina (NaCl 0,9%) contendo 15 mg de cristais deurato monossódico.

Injeções intra-articulares: Cachorros são sedados commedetomidina (40 μg/kg, i.v.). A articulação do joelhoesquerdo ou direito é presa e preparada assepticamente parainjeção intrasinovial. Uma agulha de tamanho 20 é inseridalateralmente ao ligamento patelar e é introduzida no espaçoarticular. Para assegurar a colocação correta da agulha,uma pequena quantidade de fluido sinovial é aspirada comuma seringa vazia de 2 mL. Então, aproximadamente 2 mL dasuspensão de urato monossódico são injetados na cavidade daarticulação através da agulha previamente posicionada. Asedação é então neutralizada com injeção de atipamezol (40pg/kg, i. v.). Os cachorros são então levados de volta aseus cercados por aproximadamente 3 horas. Freqüentemente,após este período, o ato de mancar induzido pela injeção dasuspensão de cristais de urato monossódico, é desenvolvidoaté um ponto onde os cachorros se tornam não capazes desuportar peso na perna injetada ao ficarem de pé,caminharem e trotarem. Se neste momento o grau de manqueirado cachorro não é suficiente, os cachorros são excluídosdesta parte do experimento.Tratamentos: De acordo com o protocolo, ambos ostratamentos são administrados por via oral aproximadamente3 horas após a injeção da suspensão de cristais de uratomonossódico, e apenas aos cachorros que desenvolveram umalto grau de manqueira. Para a parte 1, metade doscachorros são alocados ao grupo tratado com COMPOSTO A e osoutros cachorros são alocados ao grupo de controle. Para aparte 2, os tratamentos são cruzados, de forma que oscachorros que são tratados com o COMPOSTO A na parte 1 sãoadministrados com o tratamento de placebo, e vice versa. Ostratamentos são administrados a doses de 0 mg/kg (placebo)e 2 mg/kg. 0 COMPOSTO A é misturado a uma formulação deplacebo (veículo de micro-emulsão sem ingrediente ativo)imediatamente antes da administração. Os volumesapropriados com base nos pesos corporais dos cachorros sãofornecidos per os com seringas. Desde então, todas asseringas são rinsadas com NaCl 0,9% e aplicadas aoscachorros. Os cachorros de controle recebem 10 mL daformulação de placebo indêntica.

Análise da placa de força: Uma plataforma biomecânica(OR6-6-1000, Advanced Mechanical Technologies Inc.,Watertown, Mass.) que mede forças tridimensionais eimpulsos é usada para nosso estudo. Os cachorros sãotrotados sobre a placa de força, 1, 2, 3, 4 e 6 horas apósa administração dos tratamentos para se obter os dados deforças verticais e impulsos do membro afetado. Valores dereferência incluíram os dados da placa de força obtidos nodia anterior da indução de manqueira e estão expostos como100% da capacidade do cachorro. A fim de minimizar o efeitoda variação inter-indivíduo, escolheu-se calcular eexpressar os dados medidos como percentual dos valores dereferência. Pelo uso de um software (Acquire Software7.20e, Robert Wells, Michigan State University, EastLansing, Mich.) foi instalado com a placa de força e umcomputador, a força máxima vertical (ZpkF) é medida. Todosos dados são normalizados ao peso corporal dos cachorros.Dados de outras forças de reação terrestres (por exemplo,forças máximas de impulso vertical, frenagem e propulsão)são também registrados e armazenados mas não analisados.Calcula-se a média dos dados de 5 a 6 experimentos válidosdo membro injetado em um dado momento de medição e seexpressam os mesmos como percentuais dos pré-valores. Se oscachorros não podem trotar sobre a placa de força porqueeles não estão suportando peso suficiente em suas pernasinjetadas para se obter medidas confiáveis, a eles sãodadas uma pontuação "zero", expressando a incapacidade docachorro de trotar.

Projeto de Estudo: O estudo é dividido em duas partes,cada parte sendo idêntica, com um período de recuperação deum mínimo de 14 dias entre cada parte. Cada parte consistede um dia de experimento de análise de placa de força. Oprojeto experimental é um projeto de cruzamento com avantagem de que todos os cachorros recebem uma vez todos ostratamentos (COMPOSTO A a 2 mg/kg + placebo) e são seuspróprios controles. Um período de recuperação de um mínimode 14 dias é mostrado em experimentos anteriores para sersuficiente para permitir a cura adequada das articulaçõesdo joelho injetadas.

Resultados: Das 12 injeções planejadas de cristais deurato monossódico (6 em cada parte) , 11 induziram sinoviteconforme esperado, com cachorros apresentando alto grau demanqueira de 2 a 3 horas após a injeção dos cristais deurato monossódico. Uma injeção em cachorro induziu um graude manqueira mediano; este cachorro foi excluído após oexperimento. Todos os cachorros recuperaram-secompletamente da manqueira dentro de 24 horas.

A Tabela 1 mostra os resultados para as pernasposteriores injetadas dos cachorros. Os resultadosmostrados representam valores médios da força máxima Z (aforça máxima vertical de uma perna sobre a placa de forçadurante um passo) das seis passagens válidas de cadacachorro e expressados como valores percentuais dos pré-valores. Pré-valores são medidos no dia antes da indução damanqueira. 0 tratamento é dado em T = OH. As medições naplaca de força são executadas antes do tratamento (pré-valores) e nos momentos pós-tratamento a seguir: +1, +2,+3, +4 e +6 horas. Os resultados individuais assim como asmedidas dos dois grupos de tratamento são mostrados naTabela 1.

Tabela 1

Efeito do COMPOSTO A na manqueira no modelo de sinovite decristal de urato em cachorro (H = hora)

<table>table see original document page 84</column></row><table><formula>formula see original document page 85</formula>

A Tabela 1 mostra os resultados da placa de força decachorros individuais (tratados com placebo e COMPOSTO A)assim como as médias dos dois grupos de tratamento, isto é,força máxima Z (expressada como percentual dos pré-valores)das pernas posteriores injetadas de cinco e seis cachorrostratados com placebo, respectivamente COMPOSTO A.

Conforme visto na Tabela 1, todos os cachorros nãosuportam peso até o momento T+1H. Todos os cachorrostratados com placebo ficaram mancos durante todo o períodode medição do experimento pós-tratamento (de 0 a 6 horas).

No grupo tratado com o COMPOSTO A a 2 mg/kg p.o., umcachorro apresentou uma melhora precoce em T+2H, trêsoutros cachorros mostraram um começo de ação em T+3H com aforça máxima Z variando de 71,9 a 86,7%, os dois últimoscachorros responderam ao tratamento 4 a 6 horas após aadministração do COMPOSTO A com 80,9 e 78,5% de seus pré-valores.

Os resultados deste experimento demonstram que oscompostos da Fórmula I, e especialmente o COMPOSTO A sãocandidatos promissores para o desenvolvimento decomposições farmacêuticas para o tratamento de dor eefeitos inflamatórios.EXEMPLO B2:

Efeito do COMPOSTO A em um modelo de rato deinflamação e artrite reumatóide (edema de carragenina emrato)

Introdução: O COMPOSTO A é uma nova drogaantiinflamatória que inibe o inchaço e as mudançashistopatológicas em dois modelos de artrite crônica emratos com potência muito alta. Adicionalmente, ele é ativoem vários modelos de inflamação aguda. A droga é muito bemtolerada mesmo a doses, que são mais de 10 vezes maioresque a dose efetiva em modelos de doença crônica.

Edema de Carragenina em Rato: Os efeitos do COMPOSTO Asão investigados no modelo de edema de carragenina. Nestemodelo, um inchaço de pata agudo é induzido por injeçãosub-plantar de carragenina. O inchaço da pata possui umaduração de aproximadamente 8 horas e é completamenteresolvido em 24 horas. O modelo é usado para avaliar asatividades antiinflamatórias da nova terapêutica e é tambémsensível a drogas tais como inibidores da COX comoDiclofenaco, que é usado como um composto de controle

positivo no modelo.

Método: Ratos machos OFA (5 animais/grupo) sãotratados oralmente com o COMPOSTO A (1, 3 e 9 mg/kg),Diclofenaco (3 mg/kg) ou veículo (formulação de placebo).Uma hora depois (0 hora) os ratos receberem uma injeçãointraplantar de 100 pL de uma solução de carragenina 1% p/vem solução salina a 0,9% na pata traseira e o diâmetro dapata é medido por meio de um compasso de micro-calibre. Asmedições do diâmetro da pata são repetidas 3 e 5 horas apósa injeção da carragenina. 0 percentual de inibição doinchaço da pata em 3 e 5 horas é calculado por referênciaaos animais tratados com veiculo (0% de inibição).

Os efeitos (% de inibição do inchaço) do tratamentocom o COMPOSTO A, Diclofenaco e veículo são mostrados naTabela 2.

Tabela 2

Efeito do COMPOSTO A no inchaço da pata no modelo de edemade carragenina em rato

<table>table see original document page 87</column></row><table>

0 edema é induzido por uma injeção subplantar decarragenina na pata do rato. Os diâmetros da pata sãomedidos no momento da injeção de carragenina (0 hora) e em3 e 5 horas. Os compostos são adminsitrados 1 hora antes dainjeção de carragenina. O COMPOSTO A foi dosado a 1, 3 e 9mg/kg p.o. e Diclofenaco a 3 mg/kg p.o.

0 COMPOSTO A demonstra inibição relacionada à dose nomodelo de edema de carragenina após 3 e 5 horas, sobre umadose de 1 a 9 mg/kg. 0 Diclofenaco a 3 mg/kg é também muitoefetivo neste modelo com 87-91% de inibição em ambos osmomentos.

Os resultados deste experimento demonstram que oscompostos da Fórmula I, e especialmente o COMPOSTO A sãocandidatos promissores para o desenvolvimento decomposições farmacêuticas para o tratamento de artrite.

EXEMPLO B3:

Artrite induzida por colágeno (proteção de cartilagem,modificação da doença, tratamento profilático)Modelos animais de RA necessitam refletir pelo menosalgumas das características encontradas em RA humana(Billingham e outros, 1979). Artrite induzida por colágeno(CIA) foi proposta para satisfazer estas exigências (Duriee outros, 1994). Especialmente, a similaridade napatofisiologia da articulação torna este modelo animal maisatrativo para a avaliação de drogas anti-reumáticas(Takeshita e outros, 1997). Hiperplasia sinovial, que é umaparte integral da doença, paralela à migração de leucócitospara dentro do espaço da articulação; erosão e destruiçãoda superfície da cartilagem podem também ser encontrados(Holmdahl e outros, 1985). A CIA em rato, originalmentedescrita por Trentham e outros (1977), foi estabelecida eestudos extensivos com CsA foram feitos, incluindo imagempor ressonância magnética tri-dimensional (MRI) ehistologia (Beckmann e outros, 1995, 1998). Diferenças nasusceptibilidade de várias cepas de rato para odesenvolvimento da doença foram relatadas (Cremer e outros,1995; Kamada e outros, 1997; Knoerzer e outros, 1997) .

Método: Para este estudo, o COMPOSTO Aeo Diclofenacoinibidor da COX são dissolvidos em um solvente contendo 5%de glicose (5 mL/kg). Os compostos são fornecidos oralmenteuma vez ao dia. Ratos fêmeas da cepa híbrida WAGxBUF/Fl(peso 13 0 g) são usados. Os animais são divididos em váriosgrupos, um grupo de placebo (N=8) e quatro grupos detratamento (cada um N = 7-8) . 0 tratamento começa no picoda doença (dia 0) e continua por 11 dias. 0 inchaço éavaliado a intervalos de tempo regulares medindo-se aespessura externa das patas traseiras na região metatársicausando-se um compasso de micro-calibre. As amostras detecido para avaliação histológica são obtidas no final doexperimento in vivo, 5 horas após a última dose oral doCOMPOSTO A ou placebo no dia 11.

Resultados:

Inchaço das patas traseiras:

0 diâmetro médio das patas traseiras dos ratos antesda imunização é 3,09 ± 0,01 mm e aumentou até 5,36 ± 0,14mm imediatamente antes do tratamento com o COMPOSTO A ouDiclofenaco (dia 0) . Do dia 0 ao dia 11, o inchaço daspatas traseiras dos animais tratados com veículo, COMPOSTOA ou Diclofenaco diminuiu (Tabela 3).

Tabela 3

Médias dos grupos tratados com COMPOSTO A e Diclofenaco doinchaço da pata traseira na artrite induzida por colágenonos ratos

<table>table see original document page 89</column></row><table>

Os resultados são médias ± SEM dos grupos de cada 4-8animais de diâmetros de pata em mm no dia -12 (antes daimunização do colágeno tipo II no adjuvante de Freundincompleto), dia 0 (início do tratamento) e dia 11 (finaldo tratamento).

0 efeito do COMPOSTO A no inchaço da pata é mostradona Tabela 4. Os dados mostrados representam a capacidade dotratamento (COMPOSTO A em 4 diferentes doses crescentes) emreduzir o volume da pata traseira medido no dia 2, dia 7 edia 11.

Tabela 4

Efeito do COMPOSTO A no inchaço da pata traseira na artriteinduzida por colágeno nos ratos

<table>table see original document page 90</column></row><table>

Teste de 2 lados de Dunnett: * ρ < 0,05, ** ρ < 0,01, *** ρ< 0,001, outros valores não significativos

O COMPOSTO A dado em doses de 0,3, 1, 3 e 9 mg/kg pordia p.o., rapidamente, diminuiu de forma significativaestatisticamente o inchaço da pata traseira dependente dedose (do dia 2 ao dia 11) . Uma análise do AUC durante o dia0 a 11 revela inibições medianas do inchaço de 2 9 ± 9,2 %(a 0,3 mg/kg), 37 ± 6,8% (a 1 mg/kg), 51 ± 7,1% (a 3 mg/kg)e 67 ± 5,4% (a 9 mg/kg) , respectivamente. 0 Diclofenacoinibe o inchaço da pata a um grau significativo (57 ± 9,9%)quando este composto é fornecido a uma dose de 1 mg/kg pordia p.o. Um efeito detrimental no ganho do peso corporalnão é observado com o COMPOSTO A.

• Histologia:

As patas traseiras de ratos artríticos de controle(tratados com veículo), tomadas post-mortem no final do dia11 do tratamento, obtiveram escores histológicosrelativamente altos comparados aos escores histológicos dosanimais tratados com o COMPOSTO A (0,3, 1, 3 e 9 mg/kg) ouDiclofenaco (1 mg/kg).

Tabela 5

Efeito do COMPOSTO A e Diclofenaco em quatroparâmetros histológicos na artrite induzida por colágenonos ratos

<table>table see original document page 91</column></row><table>

o COMPOSTO A (em doses de 0,3 a 9 mg/kg/dia) reduziuos escores dos quatro parâmetros dependentemente de dosecom efeitos muito signif icantes à mais alta dose (p <0,01), demonstrando assim claramente os efeitos protetoresdeste composto nos processos de proliferação de tecido eerosivo dentro das articulações afetadas.

Conclusão: O COMPOSTO A diminui de forma muitosignificativa e dependente da dose o inchaço das patastraseiras logo no 2o dia de tratamento, um efeito que é atémais forte pelos dias 7 e 11 da terapia. Com relação aisto, o composto é perfeitamente comparável ao compostoativo de referência tal como o Diclofenaco inibidor da COX.O COMPOSTO A não interfere com o ganho de peso corporal, oque indicaria efeitos adversos ou tóxicos. Além disso, ocomportamento geral dos animais é normal.

A avaliação histológica dos quatro parâmetrosinvestigados nas patas traseiras dos ratos no final doestudo também demonstrou claramente a eficácia terapêutica,apresentando os efeitos protetores do COMPOSTO A de umaforma dependente da dose nos processos de proliferação detecido e erosivo dentro das articulações afetadas.

Os resultados deste experimento demonstram que oscompostos da Fórmula I, e especialmente o COMPOSTO Aapresentam um efeito terapêutico significativo nosprocessos de proliferação de tecido e erosivo dentro dasarticulações afetadas. Eles são candidatos promissores parao desenvolvimento de composições farmacêuticas para otratamento de composições farmacêuticas antiinflamatórias.

EXEMPLO B4:

Artrite induzida por adjuvante/inflamação crônica

A artrite induzida por adjuvante no rato tem sido omodelo mais freqüentemente usado de inflamação crônica. Elaé também um dos modelos mais comumente usados para avaliardrogas antiinflamatórias e anti-artríticas (Billingham,1983) . Uma poliartrite crônica desenvolve-se em váriasarticulações após a injeção intradérmica de adjuvante deFreund completo. As lesões são caracterizadas por inchaço,periostite e remodelagem de osso. A lesão épredominantemente uma periartrite em vez de uma artriteverdadeira. Qualquer desctruição de cartilagem que ocorraparece ser secundária à reabsorção de osso e não háevidências de um ataque direto na cartilagem como um eventoinicial (Smith e outros, 1982).

A artrite por adjuvante pode ser tratada usando-sedois regimes de dosagem diferentes, ou iniciando-se nomesmo momento da imunização com adjuvante (dosagemprofilática) ou a partir do dia 1 quando a respostaartrítica já está estabelecida (dosagem terapêutica). Émais difícil inibir a artrite por adjuvante com regime dedosagem terapêutico do que com o regime profilático. Ambasas versões de artrite por adjuvante são, entretanto,extremamente sensíveis aos efeitos de inibidores da COX nãoseletivos e inibidores de COX 2 seletivos onde de 70-90% deinibição do inchaço pode ser alcançado a doses apropriadas.

Estes modelos podem ser proféticos para alguns dosprocessos pensados para serem relevantes em artritereumatóide.

Indução da Artrite:

Método: Ratos fêmeas Wistar pesando de 150-170 g(alojados em condições padrões, 5 animais por gaiola, comcomida e a água à vontade) são injetados i.d. na base dacalda com 0,1 mL de óleo mineral contendo 0,6 mg deMycobacterium tuberculosis mortas por calor Iiofilizadas.

Os ratos são tratados oralmente com o COMPOSTO A ouformulação de placebo do dia 15 ao dia 22 (regime dedosagem terapêutica) ou com o COMPOSTO A do dia 0 ao dia 14após imunização (regime de dosagem profilático). No finaldo experimento, o inchaço das articulações tarsais é medidopor meio de um compasso de micro-calibre. Para o estudo decomparação ao Diclofenaco, ambos os compostos sãofornecidos do dia 15 ao dia 29 com leituras no dia 22 e 29.O percentual de inibição do inchaço da pata é calculado comreferência aos animais artríticos tratados com placebo (0%de inibição) e animais normais tratados com placebo (100%de inibição). Cinco animais são usados por grupo. Os dadossão analisados usando-se ANOVA não paramétrico de Kruskal-Wallis seguido pelo teste de Comparação Múltipla de Dunn.

Resultados

Tabela 6

Comparação dos efeitos de diferentes doses do COMPOSTO Ana artrite induzida por adjuvante em desenvolvimento emratos (regime de dosagem profilática)_

<table>table see original document page 94</column></row><table>

* n.s. ** ρ < 0,05 (comparado aos animais de controleartríticos). 0 COMPOSTO A a uma dose de 3 mg/kg p.o. inibeo desenvolvimento de inchaço na artrite induzida poradjuvante em desenvolvimento em 88%. 0 ED50 calculado é 0,8mg/kg p.o.

Tabela 7

Comparação dos efeitos de diferentes doses do COMPOSTO A naartrite induzida por adjuvante estabelecida em ratos(regime de dosagem terapêutico)<table>table see original document page 95</column></row><table>

* η.s., ** ρ < 0,001 (comparado a animais de controlede artrite, tratamento de 7 dias)

O COMPOSTO A fornecido a 9 mg/kg/dia inibe o inchaçodas patas traseiras na artrite induzida por adjuvanteestabelecida com uma inibição máxima de cerca de 65%.Comparativamente, o Diclofenaco (1 mg/kg/dia) inibe oinchaço em até 4 7%.

Tabela 8

Comparação dos efeitos do COMPOSTO A na artrite induzidapor adjuvante estabelecida em ratos após uma ou duassemanas de regime de tratamento

<table>table see original document page 95</column></row><table>

* ρ < 0,01 (comparado a animais de controle deartrite, leituras no dia 22 e dia 29) .O COMPOSTO A inibe o inchaço das patas traseiras naartrite induzida por adjuvante estabelecida com umainibição máxima de cerca de 71% (COMPOSTO A a 5 mg/kg/dia)após 14 dias de tratamento. Os ED50's para o COMPOSTO A sãoiguais ou menores que 1,25 mg/kg p.o. usando-se o regime detratamento de uma semana e menor que 1,25 quando se usa oregime de tratamento de duas semanas.

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de ter a Fórmula I: <formula>formula see original document page 97</formula> em que:Q é -N(R1) (R2) ou -O-R3;R1 e R2 independentemente um do outro é H, alquil deC1-C6, alqui lcarbonil de C1-C6, alquenil de C2-C6,cicloalquil de C3-C6, cicloalquilcarbonil de C3-C6, alcoxide Ci-C6-alquil de Ci-C6, dialquilamino de Ci-C6-alquil deC1-C6, alquil de C1-C6-Carboxi-alquil de C1-C6, amino-alquilde C1-C6, hidroxialquil de C1-C6, alquilamino de Ci-C6-alquilde C1-C6 ou R1 e R2 formam juntos com átomos de nitrogênioao qual eles estão ligados, um anel contendo de 2 a 5átomos de carbono e opcionalmente um átomo de nitrogênio,enxofre ou oxigênio adicional, o referido anelopcionalmente sendo substituído com 1 a 4 substituintesselecionados a partir do grupo consistindo de alquil de C1-C4 e alcoxi de C1-C4;R3 é alquil de C1-C6, alquilcarbonil de C1-C6, alquenilde C2-C6, cicloalquil de C3-C6, cicloalquilcarbonil de C3-C6,alcoxi de Ci-C6-alquil de C1-C6, dialquilamino de C1-C6-alquil de C1-C6, carboxi de C1-C6-alquil de C1-C6, amino-alquil de C1-C6, hidroxialquil de C1-C6, alquilamino de C1-C6-alquil de C1-C6;R4 é OH, NH2, alquiIoxi de C1-C6, alquilamino de C1-C6,dialqui lamino de C1-C6, amino-alqui lamino de C1-C6,alquiltio de C1-C6, ariloxi não substituído ou substituídode uma a cinco vezes, arilamino não substituído ousubstituído de uma a cinco vezes, os substituintesindependentemente um do outro sendo selecionado a partir dogrupo consistindo de halogênio, nitro, ciano, alquil de C1-C6, halo-alquil de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halo-alcoxi deC1-C6, alquenil de C2-C6, halo-alquenil de C2-C6, alquinil deC2-C6, cicloalquil de C3-C6, alqueniloxi de C2-C6, halo-alqueniloxi de C2-C6, alquiltio de C1-C6, halo-alquiltio deC1-C6, alqui lsulfoni Ioxi de C1-C6, halo-alquilsulf oniloxide C1-C6, alqui lsulfinil de C1-C6, halo-alquilsulf inil deC1-C6, alquilsulfonil de C1-C6, halo-alquilsulfonil de C1-C6, alqueniltio de C2-C6, halo-alqueniltio de C2-C6,alquenilsulfinil de C2-C6, halo-alquenilsulfinil de C2-C6,alquenilsulfonil de C2-C6, halo-alquenilsulfonil de C2-C6,alquilamino de C1-C6, dialquilamino de C1-C6,alqui lsulfoni lamino de C1-C6, halo-alquilsulf onilamino deC1-C6, alquilcarbonil de C1-C6, halo-alquilcarbonil de C1-C6e alcoxicarbonil de C1-C6;R5 é H, halogênio, NO2, CN, NH2, SH, OH, CO2H, CHO,alquil de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquiltio de C1-C6,alquilsulf inil de C1-C6, alquilsulf onil de C1-C6,alqui lcarboxi de C1-C6, alquilcarbonil de C1-C6,aminocarbonil, alquilcarbonilamino de C1-C6,alqui lcarboni Ioxi de C1-C6 ou alquilsulf onilamino de C1-C6;R6 é H, halogênio, NO2, CN ou alquil de C1-C6; eo sistema do anel<image>image see original document page 98</image>é selecionado a partir do grupo consistindo de<formula>formula see original document page 99</formula>um éster fisiologicamente aceitável ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por ser da Fórmula I ou um ésterfisiologicamente aceitável ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste onde o sistema de anel<image>image see original document page 99</image>selecionado a partir do grupo consistindo de<image>image see original document page 99</image> mais preferivelmente <image>image see original document page 99</image>e o substituinte R6 é definido como na reivindicação-1.

3. Composto da Fórmula I, de acordo com areivindicação 1, caracterizado por possuir a Fórmula Ia<formula>formula see original document page 99</formula>onde R3, R4 e R5 são definidos como sob a Fórmula I ouum éster fisiologicamente aceitável ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

4. Composto da Fórmula Ia, de acordo com areivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R3 é alquilde C1-C6, mais preferivelmente metil ou etil; R4 é OH, NH2ou alquiloxi de C1-C6, mais pref erivelmente OH, metoxi ouetoxi; e R5 é H, ou halogênio, ou um éster fisiologicamenteaceitável ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

5. Composto da Fórmula Ia, de acordo com areivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é umcomposto selecionado a partir do grupo consistindo de:ácido [7-cloro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [7-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [7-cloro-10-etoxi--3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2-cloro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno] -acético; ácido [2-cloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2-cloro-10-etoxi--3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2-cloro-7-f luoro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo [f] azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2-cloro-7-fluoro-10-metoxi-3-tia--9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2-cloro-7-fluoro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno] -acético, ácido [2,7-difluoro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2,7-difluoro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido[2, 7-difluoro-10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo[f] azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2,7-dicloro-10-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético, ácido [2,7-dicloro--10-etoxi-3-tia-9-aza-benzo tf]azulen-4-ilideno] -acético eácido [2,7-dicloro-10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético ou um éster fisiologicamente aceitável ousal farmaceuticamente aceitável deste.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado por ser o isômero eis do ácido [2,7-dicloro-- 10-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-ilideno]-acético ouum éster fisiologicamente aceitável ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

7. Composto da Fórmula I, de acordo com areivindicacao 1, caracterizado por possuir a Formula Ib:<formula>formula see original document page 101</formula>um éster fisiologicamente aceitável ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

8. Composto da Fórmula I, de acordo com areivindicação 1, caracterizado por possuir a Fórmula Ic:<formula>formula see original document page 101</formula>um éster fisiologicamente aceitável ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

9. Composto da Fórmula I, de acordo com areivindicação 1, caracterizado por possuir a Fórmula Id:<formula>formula see original document page 101</formula>onde R3, R4 e R5 são definidos como sob a Fórmula I ouum éster fisiologicamente aceitável ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

10. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcom da Fórmula I da reivindicação 1 ou um ésterfisiologicamente aceitável ou um sal deste, junto com umadjuvante, um diluente ou um veiculo fisiologicamenteaceitáveis deste.

11. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 10, caracterizada pelo fato de que ela estáem uma forma de dosagem oral ou transdérmica.

12. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 10, caracterizada pelo fato de que ela é umacomposição veterinária em uma forma de dosagem palatável.

13. Método de tratar inflamação em um humano ou umanimal em necessidade de tal tratamento, o métodocaracterizado por compreender administrar ao referidohumano ou animal uma quantidade efetiva antiinflamatória deum composto da Fórmula I da reivindicação 1 ou um ésterfisiologicamente aceitável ou sal farmaceuticamenteaceitável deste.

14. Método de tratar, controlar ou reduzir artrite emum humano ou um animal em necessidade de tal tratamento, ométodo caracterizado por compreender administrar aoreferido humano ou animal uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto da Fórmula I da reivindicação 1 ouum éster fisiologicamente aceitável ou salfarmaceuticamente aceitável deste.

15. Método de aliviar a dor em um humano ou um animalem necessidade de tal tratamento, o método caracterizadopor compreender administrar ao referido indivíduo umaquantidade efetiva analgesicamente de um composto daFórmula I da reivindicação 1 ou um éster fisiologicamenteaceitável ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

16. Uso de um composto da Fórmula I da reivindicação-1, caracterizado por ser em um método de tratamento deinflamação em um humano ou um animal.

17. Uso de um composto da Fórmula I da reivindicação-1, caracterizado por ser em um método de tratamento deartrite em um humano ou um animal.

18. Uso de um composto da Fórmula I da reivindicação-1, caracterizado por ser em um método de tratamento da dorem um humano ou um animal.

19. Uso de um composto da Fórmula I da reivindicação-1, caracterizado por ser na produção de uma composiçãofarmacêutica.

20. Processo para a produção de uma composiçãofarmacêutica para uso no tratamento de meiosantiinflamatórios e antipiréticos, a referida composiçãocompreendendo i) um composto da Fórmula I da reivindicação-1 ou um éster fisiologicamente aceitável ou um salfarmaceuticamente aceitável deste junto com ii) um ou maisadjuvantes, diluentes ou veículos farmaceuticamenteaceitáveis, o processo caracterizado por compreenderconduzir o componente i) em mistura homogênea com ocomponente ii) e efetuar a formulação ou preparação dacomposição de forma a fornecer ou permitir a administraçãodeste.

21. Processo para a preparação de compostos da Fórmula-1 da reivindicação 1 na forma livre ou na forma de um ésterfisiologicamente aceitável, ou na forma de um salfarmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de queum composto de fórmula <formula>formula see original document page 104</formula> que é conhecida ou pode ser produzida analogamente aoscompostos correspondentes conhecidos, eonde R5, R6, AeQ são definidos conforme dado para aFórmula I, é reagido com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 104</formula> que é conhecida ou pode ser preparada analogamente aoscompostos correspondentes conhecidos,opcionalmente na presença de um catalisador básico, oéster racêmico resultante opcionalmente saponificado napresença de um catalisador básico e o isômero desejadoisolado, opcionalmente na presença de uma amina, da misturaisomérica resultante, e se desejado, um composto de fórmulaI passível de obtenção de acordo com o método ou de umaoutra forma, respectivamente na forma livre ou na forma desal, é convertido em um outro composto de Fórmula I, umamistura de isômeros passível de obtenção de acordo com ométodo é separado e o isômero desejado isolado e/ou umcomposto livre da Fórmula I passível de obtenção de acordocom o método é convertido em um sal ou um sal de umcomposto de Fórmula I passível de obtenção de acordo com ométodo é convertido no composto livre da Fórmula I ou em umoutro sal.