BRPI0708353A2 - compostos terapêuticos - Google Patents

compostos terapêuticos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0708353A2
BRPI0708353A2 BRPI0708353-0A BRPI0708353A BRPI0708353A2 BR PI0708353 A2 BRPI0708353 A2 BR PI0708353A2 BR PI0708353 A BRPI0708353 A BR PI0708353A BR PI0708353 A2 BRPI0708353 A2 BR PI0708353A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
formula
alkoxy
aryl
compound
Prior art date
Application number
BRPI0708353-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Xianbo Zhou
Roderick E M Scott
Rusiko Bourtchouladze
Alan P Kaplan
Terence P Keenan
Andrew Mcriner
Original Assignee
Helicon Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Helicon Therapeutics Inc filed Critical Helicon Therapeutics Inc
Publication of BRPI0708353A2 publication Critical patent/BRPI0708353A2/pt
Publication of BRPI0708353A8 publication Critical patent/BRPI0708353A8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

COMPOSTOS TERAPéUTICOS A invenção diz respeito a composto da fórmula (1) em que R^ 1^-R^ 6^, X, Y e B têm qualquer dos valores aqui descritos, bem como sais de tais compostos, composições compreendendo tais compostos, e métodos terapêuticos que compreendem a administração de tais compostos. Os compostos são inibidores de função da enzima MAO-B e são usados para melhorar a função cognitiva e para tratar desordens psiquiátricas em animais.

Description

"COMPOSTOS TERAPÊUTICOS"
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
Este é um pedido de patente não provisório 37 C.F.R. § 1.53(b), que reivindica prio-ridade sob 37 C.F.R. § 119(e) para os pedidos de patentes provisórios U.S. Nos.60/777.332, depositado em 28 de fevereiro de 2006, e 60/890.455 depositado em 16 de fe-vereiro de 2007, cüjas descrições estão aqui incorporadas pela referência,
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Monoamina oxidase (ΜΑΟ, EC 1.4.3.4) é uma enzima metabólica dependente deflavina responsável pela desaminação oxidativa tanto de neurotransmissores endógenos,aminérgicos quanto de aminas xenobióticas. Existem duas isoformas reportadas de ΜΑΟ,MAO-A e MAO-B, que surgem de dois genes independentes (Bach, et. al., Proc. Natl. A-cad. Sci., 1988, 85, 4934-4938). Ambas as formas de MAO são distribuídas em uma varie-dade de tecidos em quantidades variantes em todo o corpo; no cérebro humano, MAO-Bestá presente em uma quantidade maior do que MAO-A (Saura, et. al., Neuroscience,1996, 70, 755-774).
MAO-A tem maior seletividade para serotonina e adrenalina, enquanto que MAO-Bé seletivo para tiramina e fenetil amina enquanto que ambas as isoformas metabolisarãodopamina. Estudos mostraram que o nível de atividade MAO-B no cérebro aumenta com aidade (Fowler, et.al., J. Neural Transm., 1980, 49, 1-20). O processo de desaminação oxida-tiva, que produz tanto peróxido quanto aldeídos como subprodutos, também foi associado aum aumento no dano oxidativo no cérebro, especialmente a neurônios dopaminérgicos, po-tencialmente exacerbando a degeneração do neurônio associada a doenças, tais como do-ença de Alzheimer e doença de Parkinson. Também existem registros que o nível de ativi-dade MAO-B presente é maior em pacientes com doença de Alzheimer que pode ser ligadoà maior falha cognitiva de pacientes com Alzheimer (Dostert, et.al, Biochem. Pharmacol.,1989, 38, 555-561; and Emilsson, et.al., Neuroscience Letters, 2002, 326, 56-60). Estaligação entre estresse oxidativo e progressão de dano neuronal sugere que a inibição deMAO-B minimizará os efeitos degenerativos de ambas as doenças, aparentemente preve-nindo o metabolismo de monoaminas no cérebro. Além disso, o aumento relativo em ní-veis de dopamina, devido à inibição de seu metabolismo, pode ter efeitos na regulação ajusante de função cognitiva associada a plasticidade, que pode ajudar no reparo, não ape-nas impede a progressão destas doenças.
O uso de inibidores seletivos da MAO-B para doenças neurológicas é conhecido(Bentue-ferrer, et.al., CNSDrugs, 1996, 6, 217-236). A maioria dos inibidores da MAO pa-ra o tratamento de depressão é inibidores irreversível com seletividade mínima para MAO-B versus MAO-A. Isto pode ser problemático devido aos potenciais efeitos colaterais asso-ciados tanto a subseqüente incapacidade da enzima inibida irreversivelmente para efetiva-mente metabolisar aminas de dieta associadas a eventos cardiovasculares (o "efeito dequeijo") quanto ao potencial para interações medicamento-medicamento com outros medi-camentos que são metabolisados pela MAO-B. Medicamentos mais recentes, incluindoselegilina e rasagilina, enquanto inibidores ainda irreversíveis, têm maior seletividade pararMAO-B, e têm melhores perfis de efeito colateral (Chen & Swope, J Clin Pharmacol. 200545, 878-94). Atualmente existe uma necessidade de compostos que são usados para me-lhorar a função cognitiva e para tratar deterioração cognitiva em doença de Parkinson edoença de Alzheimer1 bem como compostos que podem geralmente melhorar a cogniçãoem sujeitos normais, doentes ou idosos. Preferivelmente, tais agentes terão maior potên-cia e/ou menos efeitos colaterais que as terapias atuais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção fornece compostos que inibem a MAO-B que são usados, por exem-plo, para melhorar a função cognitiva em animais (por exemplo, humanos). Desta maneira,a invenção fornece um método para inibir uma ou mais enzimas MAO em um animal com-preendendo administrar ao animal uma quantidade efetiva que inibe a MAO de um compos-to da fórmula I.
Modalidades enumeradas
A invenção fornece as seguintes modalidades enumeradas:
1. Um método para inibir uma ou mais enzimas MAO em um animal compreenden-do administrar ao animal uma quantidade efetiva que inibe a MAO de um composto, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, da fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
R1 é alquilaíCrCe), IiaIoaIquiIa(C1-C6), ou arila, insubstituído ou substituído com umou mais Rc;
um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, BlquiIa(C1-C6), haloalquilaíCrC6), IiidroxiaIquiIa(C1-C6), cicloalquila(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquila ounitro, Het, cicloalquil(C3-C8)alquila(CTC6), BriIaIquiIa(C1-C6), (C1-C6) ou Het BlquiIa(C1-C6);B é arila ou heteroarila;
X é -C(=0), -C(=S), -C(R4)2, -C(OH)-, ou -S(0)z;cada z é independentemente O, 1, ou 2;
Y é R41 -N(R4)2, -OR41-SR41 ou -C(R4)3;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquila(Ci-C6), alquenila(C2-C6), BlquiniIa(C2-C6)1 alcóxi (Ci-C6)1 alcanoílaíCrCe), alcóxi (C1-C6)carbonila, cicloalquila (QrC8)1 cicloalquiKCs-CfOalquilaíCrCe), alcóxi (C1-C6) alquila (C2-C6), IiidroxiaIquiIa(C2-C6)1 CianoaIquiIa(C1-C6)l Blquitio(CrC6)BlquiIa(C2-C6)1 arila, arilalqui-la(C1-C6)l ariloxialquila(C2-C6), InaIoaIquiIa(C2-C6)1 alcóxi (C1-C6) CarboniIaIquiIa(C1-C6)l N-RaR1l Het1 ou Het BlquiIa(C1-C6)l insubstituído ou substituído com um ou mais Rd; ou doisgrupos R4 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são anexados para formar arila,1Het1 ou um sistema de anel bicíclico de 8 um 12 membros ou monocíclico de 3 a 8 membrossaturado ou insaturado compreendendo átomos de carbono e opcionalmente compreenden-do um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de O1 S(O)z, e NRCl em que cada sis-tema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais Rd;
cada Ra e Rb1 é independentemente hidrogênio ou BlquiIa(C1-C6);
cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2l BlcanoiIa(C1-C6)l hidroxial-quilaíCrCe), SlcoxiaIquiIa(C1-C6), Het, BlcoxicarboniIa(C1-C6) ou BlquiIa(C1-C6), insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Re;
cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, amino, aquilami-noíCrCe), BminoaIquiIa(C1-C6)l amido, BlquiIamido(C1-C6), aril amido, ácido carboxílico, al-quilaíCrCe), I-IidroxiaIquiIa(C1-C6), [IaIoaIquiIa(C1-C6)l alcóxi (C1-C6)1 haloalcóxi (C1-C6)1 alca-noíla(CrC6), alcóxi (C1-C6)CarboniIal carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6)l Het1 arila, Het alquila(CrC6), ou BriIaIquiIa(C1-C6), alquilarila^-Ce), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubsti-tuído ou substituído com um ou mais substituintes Re, ou dois Rd juntam com o átomo aoqual eles são anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclico espiro-cíclico, ou dois Rd juntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar um anelbicíclico carbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíclico é in-substituído ou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, BlquiIa(C1-C6)lI-IidroxiaIquiIa(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi (C1-C6), haloalcóxi (C1-C6), alcanoílaíCrCe),alcóxi (C1-C6)CarboniIa, carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), NRfRg, RfRgNC(=0)-, fenila, ou fenilalqui-la(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e R9 juntamente com o nitro-gênio ao qual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tio-morfolino, insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re;
cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, al-quilaíCrCe), Het, arila, alquilHet(CrC6), BlquiIariIa(C1-C6), BlquiIHet(C1-C6) BlquiIa(C1-C6),BlquiIariI(C1-C6)BlquiIa(C1-C6), InaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi (C1-C6), IiaIoaIcoxi(C1-C6), alcanoí-Ia(C1-C6), alcóxi (C1-C6)CarboniIa, carbóxi, e alcanoilóxi(Ci-C6);
R5 é H, alquilaíCrCe), BlqueniIa(C1-C6), BlquiniIa(C1-C6), BriIaIquiIa(C1-C6); e cadaR6 é H1 SlquiIa(C1-C6), amino, amido, ceto, ou arilalquila(Ci-C6);
com um condição de que quando X for -C(=0), Y não seja H.
2. O método da modalidade 1, em que B é heteroarila monocíclico ou bicíclico de 6a 12 membros.
3. O método de ambas as modalidades anteriores em que B é heteroarila com maisque um heteroátomo.
4. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que B éarila.
5. Um método para melhorar a função cognitiva em um animal em necessidade detal tratamento compreendendo administrar ao animal uma quantidade efetiva do compostoda fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer umadas modalidades anteriores.
6. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que oanimal é um animal saudável.
7. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que oanimal é um animal idoso.
8. Um método para ativar o caminho de CREB em um animal em necessidade detal tratamento compreendendo administrar ao animal uma quantidade efetiva que ativa ocaminho de CREB do composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores.
9. Um método para tratar falha de memória, falha cognitiva, doença de Alzheimerou doença de Parkinson associadas à idade em um animal em necessidade de tal tratamen-to compreendendo administrar ao animal uma quantidade efetiva do composto da fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das modalida-des anteriores.
10. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que oanimal tem uma desordem psiquiátrica.
11. 0 método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que oanimal tem uma desordem psicótica, uma desordem neurológica, ou uma desordem neurótica.
12. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que oanimal tem uma desordem do sistema nervoso central.
13. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que oanimal tem trauma de cabeça, trauma de cérebro ou doença cerebrovascular.
14. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que oanimal tem desordem de défict de atenção.
15. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queuma desordem psicótica é esquizofrenia.
16. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que oanimal tem uma desordem afetiva.
17. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queuma doença cerebrovascular é demência vascular.
18. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que afalha cognitiva é associada a depressão.
19. Um método para tratar uma desordem psiquiátrica em um animal compreen-dendo administrar a um animal em necessidade deste uma quantidade efetiva do compostoda fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer umadas modalidades anteriores.
20. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queuma desordem psiquiátrica é uma desordem psicótica, uma desordem neurológica, ou umadesordem neurótica.
21. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queuma desordem psiquiátrica é uma desordem do sistema nervoso central.
22. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queuma desordem do sistema nervoso central é associada a falha de memória da idade, falhacognitiva branda, doença de Alzheimer ou doença de Parkinson.
23. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queuma desordem psiquiátrica é associada ao trauma de cabeça, trauma de cérebro ou doençacerebrovascular.
24. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queuma desordem psiquiátrica é desordem de déficit da atenção.
25. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queuma desordem psicótica é esquizofrenia.
26. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queuma desordem psiquiátrica é uma desordem afetiva.
27. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queuma doença cerebrovascular é demência vascular.
28. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queuma desordem psiquiátrica é depressão.
29. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que oanimal é um animal saudável.
30. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que oanimal é um animal idoso.
31. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queR1 é alquila(C1-C6) IiaIoaIquiIa(C1-C6), ou fenila que é opcionalmente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, azida, alquila(Ci-C6), haloalquila (C1-C6), alcóxi(C1-C6), haloalcóxi (C1-C6), alcanoíla(C1-C6), alcóxi carboni-Ia(C1-C6), carbóxi, e BlcanoiIoxi(C1-C6).
32. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Ré trifluormetila, fenila, metila, ou isopropila.
33. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queR2 é ausente.
34. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queR3 é ausente.
35. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queR2 é alquila(C1-C6), cicloalquila(C3-C8), arila, Het, ou Het BlquiIa(C1-C6).
36. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queR2 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, fenila, ciclopentila, 2-piridila, 2-morfolinoetila, 2,2,2-trifluoretila, ou 2-hidroxietila.
37. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queR3 é hidrogênio, BlquiIa(C1-C6), haloalquila(C1-C6), hidroxialquila(C1-C6), (Cicloalquila C3-C8,arila, Het, BriIaIquiIa(C1-C6), ou Het BlquiIa(C1-C6).
38. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queR3 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, 2-piridila, ciclopentila, fenila, A-trifluormetilfenila, 3-trifluormetilfenila, 2-trifluormetilfenila, 2,2,2-trifluoretila, 2-hidroxietila, 4-clorofenila, benzila, 4-nitrofenila, 2-morfolinoetila, ou cicloexila.
39. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Bé um anel de benzeno, tiofeno, ou piridina.
40. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Bé um anel de tiofeno.
41. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que Xé - C(=0).
42. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em quecada R4 é independentemente H, alquila(C1-C6), alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6) alcó-Xi(C1-C6), BlcanoiIa(C1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6), cicloalquila (C3-C8)1 cicloalquil (C3-CeJalquilaíC1-Ce), alcóxi(C1-C6)alquila(C2-C6), IiidroxiaIquiIa(C2-C6)1 CianoaIquiIa(C1-C6),alquiltioíC1-CeJalquila^-Ce), arila, BriIaIquiIa(C1-C6)l ariloxialquila(C2-C6), haloalquila(C2-C6), alcóxi (C1-C6)CarboniIaIquiIa(C1-C6), N, Het, ou Het alquilaíC1-C6).
43. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em quecada R4 é independentemente hidrogênio, metila, etila, butila, propila, isopropila, 2-fluorfenetila, 2-pirrolidinoetila, 2-furilmetila, 4-metilbenzila, ciclopropilmetila, cicloexilmetila,-4-metoxibenzila, 4-fluorbenzila, 4-piridilmetila, 4-clorobenzila, cicloexila, benzila, 4-metilfenila, 3-pirrolidin-1-ilpropila, 3-clorobenzila, 3,5-dimetilbenzila, 2-(etiltio)etila, isobuti-1a1 alila, 2-hidroxietila, fenila, 3-flúor-6-metilbenzila, 3-piridilmetila, 4-fluorfenetila, 2-fenoxietila, 5-metil-fur-2-ilmetila, 2,2,2-trifluoretila, 2-metoxietila, 2-metilbutila, 2-imidazol-4-iletila, fenetila, 2-morfolinoetila, 3-metilbutila, 2-piperidinoetila, 3-metoxipropila, 3-clorobenzila, 2-furilmetila, 3,5-difluorbeRzila, 2-(2-furil)eti!a, 3-im.idazol.-1 -ilpropila, 2-cianoetila, 2-etilbutila, 2-pirid-3-iletila, S-ff-hidróxi-(3-metilfenetila, S- σ-metilfenetila, 4,4-dimetoxibutila, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propila, 2,2-dimetoxietila, 4-metilfenetila, cianometila, 3-etoxipropila, 3-(N,N-dimetilamino)propila, 3-morfolinopropila, 2-hidroxipropila, 2-metilpropila,etoxicarbonilmetila, 2-metilfenila, 2-hidroxifenila, tetraidrofuran-2-ilmetila, R-tetraidrofuran-2-ilmetila, S-tetraidrofuran-2-ilmetila, 2-aminoetila, 5-aminopentila, 4-(4-clorofenil)piperazina,ou N-piperidinila.
44. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em quecada R4 é independentemente hidrogênio ou BlquiIa(C1-C6).
45. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queambos R4 são tomados juntamente com o átomo ao qual eles são anexados para formar umsaturado ou parcialmente saturado sistema de anel bicíclico ou espirocíclico de 3 a 8 mem-bros monocíclico ou de 8 um 12 membros compreendendo átomos de carbono e opcional-mente compreendendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de O, S(O)z, eNRc, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais Rd;é 0, 1, ou 2;
cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, amida, S(O)2, BlcanoNa(C1-C6), hi-droxialquila(Ci-C6), alcoxialquila^-Ce), Het, BlcoxicarboniIa(C1-C6) ou BlquiIa(C1-C6), in-substituído ou substituído com um ou mais substituintes Rc;
cada Rd é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, al-quila(CrCe), InaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi (C1-C6), IiaIoaIcoxi(C1-C6), BlcanoiIa(C1-C6), alcóxi(C1-C6)CarboniIa, carbóxi, NRfRg, e BlcanoiIoxi(C1-C6); ecada Rf e R9 é independentemente hidrogênio ou alquila(CrC6); ou Rf e R9 junta-mente com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino,morfolino, ou tiomorfolino.
46. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queambos R4 são tomados juntamente com o átomo ao qual eles são anexados para formaraziridina, morfolina, piperidina, 4-metilpiperidina, 2-hidroximetilpirrolidina, pirrolidina, azetidi-na, 3-pirrolina, 4-(4-fluorfenil)piperazina, 3,5-dimetilmorfolina, 4-(2-hidroxietil)piperazina, 3,5-dimetilpiperidina, indolina, R-3-hidroxipirrolidina, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decano, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, 2,3,4,5,6,7-hexaidroazepina, 4-hidroximetilpiperidina, 4-(N,N-dimetilamino)piperidina, 4-(1-pirrolidinil)piperidina, 4-fenilpiperidina, 4-hidróxi-4-fenilpiperidina, 4-(carboxamida)piperidina, 4-hidroxipiperidina, 4-fenilpiperazina, 4-acetilpiperazina, 3-carboxamidapiperidina, 2-carboxipiperidina, 4-trifluormetilpiperidina, 3-trifluormetilpiperidina, peridroazocina, 3,6-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, 4-hidróxi-4-trifluormetilpiperidina, 4-metilomopiperizina, tiomorfolína 1,1 dióxido, 4-(2'-piridil)piperazina,4-(2'-metóxi)etilpiperazina, 4-tbutoxicarbonilaminopiperidina, Peridro-1,2-tiazina 1,1-dióxido,S-aminopiperidina, Hexaidro-piridazina, 4-difluormetileno-piperidina, 3-hidroxipiperidina, A-etilpiperazina, 4-fluorpiperidina, 4,4-difluorpiperidina, 3-fluorpiperidina, 3,3-difluorpiperidina,4-isopropilpiperazina, 4-t-butoxicarbonilpiperazina, ou 4-benzilpiperidina.
47. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queambos R4 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são anexados para formar um anelpiperidina, que é opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azi-da, BlquiIa(C1-C6), hidroxialquila(Ci-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi (C1-C6), haloalcóxi (C1-C6),BlcanoiIa(C1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), NRfR5, RfRgNC(=0)-,fenila, ou fenilalquila^-Ce), em que qualquer fenila é opcionalmente substituído com um oumais Rd; cada Rd é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, al-quilaíCrCe), InaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi (C1-C6), IiaIoaIcoxi(C1-C6), BlcanoNa(C1-C6), alcóxi(C1-C6)CarboniIa, carbóxi, e alcanoilóxi(Ci-C6); e cada Rf e R9 é independentemente hidro-gênio ou BlquiIa(C1-C6); ou Rf e R9 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são anexadosformam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tiomorfolino.
48. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queambos R4 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são anexados para formar um anelpiperidina.
49. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula II:
<formula>formula see original document page 9</formula>
50. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula III:<formula>formula see original document page 10</formula>
51. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula 11Ia:
<formula>formula see original document page 10</formula>
52. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula IV:
<formula>formula see original document page 10</formula>
53. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula IVa:<formula>formula see original document page 11</formula>
54. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula V:
<formula>formula see original document page 11</formula>
55. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula Va:
<formula>formula see original document page 11</formula>
56. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula Vb:<formula>formula see original document page 12</formula>
57. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula VI:
<formula>formula see original document page 12</formula>
58. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula Via:
<formula>formula see original document page 12</formula>
59. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula Vlb:<formula>formula see original document page 13</formula>
60. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula VII:
<formula>formula see original document page 13</formula>
61. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula Vila:
<formula>formula see original document page 13</formula>
62. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula VlIIa:
<formula>formula see original document page 14</formula>
63. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto da fórmula I é um composto da fórmula Vlllb:
<formula>formula see original document page 14</formula>
64. Composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que:
R1 é BlquiIa(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), ou arila, insubstituído ou substituído com umou mais Re;
um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, BlquiIa(C1-C6)l haloalquilaíC!-C6), IiidroxiaIquiIa(C1-C6)l C1CloaIquiIa(C3-C8)1 aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquila ounitro, Het, cicloalqui(C3-C8)alqu'tla(C1-C6)l BriIaIquiIa(C1-C6)l (C1-C6) ou Het BlquiIa(C1-C6);B é arila ou heteroarila;
X é -Ci=O), -C(=S), -C(R4)2, ou -S(O)z;
cada z é independentemente O, 1, ou 2;
Yé R41 -N(R4)2, -OR41-SR41 ou (R4)3;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
alquila(Ci-C6), alquenila(C2-C6), aiquinila(C2-C6), alcóxi (C1-C6), alcanoíla (C2-C6)1 alcóxi (C1-C6)carbonila, cicloalquila(C3-C8), cicloalqui(C3-C8)alquila(C1-C6), BlcoxiaIquiIa(C1-C6)(C2-C6)lNdroxiaIquiIa(C2-C6)1 CianoaIquiIa(C1-C6)l BlquiItio(C1-C6)BlquiIa(C2-C6)l arila, arilalquilaíC1-C6), ariIoxiaIquiIa(C2-C6), haloalquila(C2-C6), alcóxi (C1-C6)CarboniIaIquiIa(C1-C6), NRaRb, Het1ou Het BlquiIa(C1-C6), em que cada alquila, arila, ou Het é insubstituído ou substituído comum ou mais Rd; ou dois grupos R4 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são anexa-dos para formar arila, Het, ou um sistema de anel bicíclico de 8 um 12 membros ou monocí-clico de 3 a 8 membros saturado ou insaturado compreendendo átomos de carbono e op-cionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de O1S(O)zi e NRCl em que cada sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou maisRd;
cada Ra e Rb é independentemente hidrogênio ou BlquiIa(C1-C6);
cada Re é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2, BlcanoiIa(C1-C6), hidroxial-quila(C1-C6), alcóxi (C1-C6JaIquiIa, Het1 alcoxicabonila (C2-C6) ou BlquiIa(C1-C6)l insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Re;
cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, amino, aquilami-no(C,-C6), BminoaIquiIa(C1-C6), amido, alquilamido(C1-C6), aril amido, ácido carboxílico, al-quilaíC1-Ce), NdroxiaIquiIa(C1-C6)l IiaIoaIquiIa(C1-C6)l alcóxi(C1-C6), haloalcóxi (C1-C6)1 alca-noíla(C1-C6)l alcóxi (C1-C6)CarboniIa, carbóxi, alcanoilóxi(C1-C6), Het, arila, Het alquilaíC1-C6), ou BriIaIquiIa(C1-C6)l BlquiIariIa(C1-C6)l sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubsti-tuído ou substituído com um ou mais substituintes Re1 ou dois Rd juntam com o átomo aoqual eles são anexados para formar um cetona ou espirocíclico carbocíclico ou heterocíclicoanel, ou dois Rd juntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar um anelbicíclico carbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíclico é insubsti-tuído ou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, alquila(C1-C6), hidroxi-BlquiIa(C1-C6)l IiaIoaIquiIa(C1-C6)l alcóxi (C1-C6)1 haloalcóxi (C1-C6)1 alcanoíla (C1-C6), alcóxi(C1-C6)CarboniIa, carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6)l NRfRgi RfRgNCfO)-, fenila, ou fenilalquilaíC1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e R9 juntamente com o nitrogênio aoqual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tiomorfolino,insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re;
cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, al-quila^-Ce), Het, arila, alquilHet(C1-C6), BlquiIariIa(C1-C6), BlquiIHet(C1-C6)(C1-C6)BlquiIa,alquilaril(C1-C6)alquila(C1-C6),aloalquila(C1-C6), alcóxi (C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), alcanoí-la(C1-C6), alcóxi (C1-C6)Carbonila, carbóxi, e alcanoilóxi(C1-C6);
R5 éH, alquila(C1-C6), alquenila(C1-C6), alquinila(C1-C6), arilalquila(C1-C6); ecada R6 é H, alquila(C1-C6), amino, amido, ceto, ou arilalquila(C1-C6);
com um condição de que quando B for tiofeno, R1 é trifluormetila, R2 é metila, R3 eR6 são ausente, R5 é Η, X é C(=0) e Y é N(R4)2, ambos R4 não são metila.
65. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, que éselecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula>
66. Um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que:
R1 é BlquiIa(C1-C6)l MaIoaIquiIa(C1-C6), ou arila, insubstituído ou substituído com ummais Re;
um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, alquila(CrC6), haloalquila(C-i-C6), hidroxialquila(Ci-C6), cicloalquila(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquila ounitro, Het, cicloalquil (C3-C8)alquila(CrC6), arilalquila(Ci-C6), (C1-C6) ou HetaIquiIa(C1-C6);
B é heteroarila monocíclico ou bicíclico de 6 a 12 membros;
X é -Ci=O), -C(=S), -C(R4)2, ou -S(O)z;
cada z é independentemente O, 1, ou 2;
Y é R41 -N(R4)2, -OR41-SR4, ou -C(R4)3;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,BlquiIa(C1-C6)l alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), Blcoxi(C1-C6)l BlcanoiIa(C1-C6)l alcóxi (C1-C6) carbonila, cicloalquila(C3-C8), CicloaIquiI(C3-C8)BlquiIa(C1-C6), alcóxKCrCeOalquilaíQrCe),NdroxiaIquiIa(C2-C6), CianoaIquiIa(C1-C6)l BlquiItio(C1-C6)BlquiIa(C2-C6)l arila, arilalquila(Ci-C6), ariloxialquila(C2-C6), haloalquila(C2-C6), alcóxi (C1-C6)CarboniIaIquiIa(C1-C6), NRaRea Het,ou Het BlquiIa(C1-C6), insubstituído ou substituído com um ou mais Rd; ou dois grupos R4são tomados juntos com o átomo ao qual eles são anexados para formar arila, Het1 ou umsistema de anel bicíclico de 8 um 12 membros ou monocíclico de 3 a 8 membros saturadoou insaturado compreendendo átomos de carbono e opcionalmente compreendendo um oumais heteroátomos selecionados de O1 S(O)z, e NRCl em que cada sistema de anel é opcio-nalmente substituído com um ou mais Rd;
cada Ra e R11 é independentemente hidrogênio ou BlquiIa(C1-C6);
cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2, BlcanoiIa(C1-C6), hidroxial-quila(C1-C6), alcoxialquila(CrC6), Het, Blcoxi(C1-C6)CaboniIa ou BlquiIa(C1-C6)l insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Re;
cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, amino, alquilamino(C1-C6)1 aminoalquila(CrC6), amido, BlquiIamido(C1-C6)l aril amido, ácido carboxílico, alqui-la(C1-C6), hIdroxiaIquiIa(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6), IiaIoaIcoxi(C1-C6)l alcanoí-la(C1-C6)l alcóxi CarboniIa(C1-C6)l carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6)l Het1 arila, Het BlquiIa(C1-C6),ou BriIaIquiIa(C1-C6), BlquiIariIa(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Re1 ou dois Rd juntam com o átomo ao qual elessão anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclico espirocíclico, oudois Rd juntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar um anel bicíclicocarbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíclico é insubstituído ousubstituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, BlquiIa(C1-C6), hidroxialqui-la(C1-C6)l IiaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi (C1-C6), haloalcóxi (C1-C6)1 BlcanoiIa(C1-C6)l alcóxi (C1-C6)carbonila, carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6)l NRfRg1 RfRgNCfO)-, fenila, ou fenilalquila^-Ce),sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e R9 juntamente com o nitrogênio aoqual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tiomorfolino,insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re;cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, al-quila(C1-C6), Het1 arila, alquilHet(C1C6), alquilarilaí(C1-C6), alquil Het(C1-C6) alquila(C1-C6),alquilaril(C1-C6)alquila(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi (C1-C6), HaIoaIcoxi(C1-C6), alcanoí-Ia(C1-C6), alcóxi (C1-C6)Carbonila, carbóxi, e Blcanoiloxi(C1-C6);
R5 é H1 alquilaí (C1-C6), Blquenila(C1-C6), alquinila (C1-C6), arilalquila(C1-C6); cada
R 6 é H, alquila(C1-C6)1 amino, amido, ceto, ou arilalquila(C1-C6);ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
67. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, que éselecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 21</formula>
68. Um composto da fórmula I:<formula>formula see original document page 22</formula>
R1 é alquila(C1-C6), haloalquila(C1-C6), ou arila, insubstituído ou substituído com umou mais Re;
um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, BlquiIa(C1-C6)l haloalquilaíC!-C6), hidroxialquila(C1-C6), cicloalquila(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquila ounitro, Het1 cicloalquila(C3-C8)alquilaí(C1-C6), arilalquila(C1-C6), (C1-C6) ou Hetialquila(C1-C6);
B é tiofeno, furano, ou pirrol;
X é -C(=0), -Cf=S), -C(R4)2, ou -S(0)z;
cada ? é independentemente O, 1, ou 2;
Y é -N(R4)2;
ambos grupos R4 são tomados juntamente com o N ao qual eles são anexados pa-ra formar um sistema de anel bicíclico de 8 um 12 membros ou monocíclico de 3 a 8 mem-bros saturado ou insaturado compreendendo átomos de carbono e opcionalmente compre-15 endendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de O, S(O)z7 e NRc, insubstituí-do ou substituído com um ou mais Rd, com um condição de que ambos grupos R4 não com-binem para formar 2H-benzo[b][1,4]oxazina, em que se o sistema de anel for um sistema deanel monocíclico de 5 um 7 membros, it é substituído com um ou mais Rd sem ser halo oualquila;
cada & é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2a BlcanoNa(C1-C6), hidroxialqui-
la(C1-C6),alcoxialquila(C1-C6), Het, alcoxicarbonila(C1-C6) ou alquila(C1-C6), insubstituído ousubstituído com um ou mais substituintes Re;
cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, amino, aquilami-no(C1-C6), aminoalquila(C1-C6), amido, alquilamido(C1-C6)l aril amido, ácido carboxílico, al-quilaí(C1-C6), hidroxialquila(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6)l alcóxi (C1-C6)1 KiaIoaIcoxi(C1-C6)l alca-noíla(C1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), Het1 arila, Het alquilaí(C1-C6), ou arilalquila(C|-C6), arilalquila(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubsti-tuído ou substituído com um ou mais substituintes Re; ou dois Rd juntam com o átomo aoqual eles são anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclico espiro-cíclico, ou dois Rd juntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar um anelbicíclico carbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíclico é insubsti-tuído ou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, (Ci-C6) alquila, hidro-XiaIquiIa(C1-C6), haloalquila(C1-C6), alcóxi (C1-C6)1 halo alcóxi (C1-C6)1 alcanoíla(C1-C6), alcó-xi (C1-C6)CarboniIal carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), NRiRsi R/RsNC(=0)-, fenila, ou fenilalqui-la(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e Rs juntamente com o nitro-gênio ao qual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tio-morfolino, insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re;
cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, al-quilaí(C1-C6), Het, arila, alquil Het(C1-C6)l alquilarilaíC-i-Ce), alquil Het(C1-C6) BlquiIa(C1-C6),alquilariKCT-C^alquila(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6)l IiaIoaIcoxi(C1-C6)l alcanoíla(C1-C6)1 Blcoxi(C1-C6)CarboniIa, carbóxi, e alcanoilóxi(C1-C6);
R5 é H, alquilaíC^Ce), (C1-C6)BlqueniIal BlquiniIa(C1-C6)l BriIaIquiIa(C1-C6); cada R 6é H1 BlquiIa(C1-C6)l amino, amido, ceto, ou BriIaIquiIa(C1-C6);
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
69. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, que éselecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>
70. Composto da formula I:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que
R1 é alquila(C1-C6), haloalquila(C1-C6), ou arila, insubstituído ou substituído com umou mais Re; um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, BlquiIa(C1-C6)l haloalqui-Ia(C1-C6), hidroxialquila(Ci-C6), cicloalquila(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada in-substítuído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquilaou nitro, Het1 cicloalqui(C3-C8)aalquila(C1-C6), arilalquila(C1-C6), (C1-C6) ou Het alquila(C1-C6);
B é tiofeno, furano ou pirrol;
X é -C(=O), -C(=S), -C(R4)2, ou -S(O)z;
cada z é independentemente O, 1, ou 2;
Y é R4, -N(R4)2, -OR41 - SR4, ou (R4)3;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,(C1-C6)BlquiIa, alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), amino, alcóxi (C1-C6), BlcanoiIa(C1-C6),alcóxi (C1-C6)CarboniIa, cicloalquila(C3-C8), cicloalquil (C3-C8) BlquiIa(C1-C6), alcoxialqui-la(C1-C6)(C2-C6), NdroxiaIquiIa(C2-C6), CianoaIquiIa(C1-C6), alquitio(C1-C6)alquila(C2-C6),arila, BriIaIquiIa(C1-C6), ariloxialquila(C2-C6), haloalquila(C2-C6), alcóxi CarboniKC1-C6)alquila(C1-C6), NRbRc1 Het1 ou Het^-CeJalquila, cada qual insubstituído ou substituídocom um ou mais Rd; com um condição de que pelo menos um R 4 é alquenila, alquinila, ouamino;
cada Rb, e Rc é independentemente hidrogênio ou alquila (C1-C6);
cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, amino, aquilami-no(C1-C6), Bminoalquila(C1-C6)l amido, BlquiIamido(C1-C6)l aril amido, ácido carboxílico,Blquila(C1-C6), I-IidroxiaIquiIa(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi (C1-C6), haloalcóxi (C1-C6),BlcanoiIa(C1-C6), alcóxi (C1-C6)CarboniIa, carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6)l Het1 arila, Het alqui-la(C1-C6), ou BriIaIquiIa(C1-C6), BlquiIariIa(C1-C6)l sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato,insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re, ou dois Rd juntam com o á-tomo ao qual eles são anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclicoespirocíclico, ou dois Rd juntam com os átomos aos quais eles são anexados para formarum anel bicíclico carbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíclico éinsubstituído ou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, alquila^-C6), I-IidroxiaIquiIa(C1-C6)l InaIoaIquiIa(C1-C6)l alcóxi (C1-C6)1 haloalcóxi (C1-C6)1 alcanoí-la(C1-C6), alcóxi (C1-C6)CarboniIa, carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), NRfRgi RfRgNC(=0)-, fenila,ou fenilalquila(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e R9 juntamen-te com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, mor-folino, ou tiomorfolino, insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re;
cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, al-quila(C1-C6), Het, arila, BlquiIHet(C1-C6), BlquiIariIa(C1-C6)l alquilHet(C1-C6) BlquiIa(C1-C6)lalquila(C1-C6)aril(C1-C6)Jalquila, haloalquila(C1-C6), alcóxi (C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), alca-noílaíC1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, e BlcanoiIoxi(C1-C6);R5 é H1 alquila(C1-C6), alquenila(C1-C6), alquinila(C1-C6), arilalquila(C1-C6); e cadaR6 é H1 alquila(C1-C6)l amino, amido, ceto, ou arilalquila(C1-C6); ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste.
71. Um composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 127</formula>
em que:
R1 é alquila(CrC6), haloalquila(C1-C6), ou arila, insubstituído ou substituído comum ou mais Re;
um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, alquila(C1-C6), haloalquilaí(C1-C6), Hidroxialquila(C1-C6), cicloalquila(C3-C8)1 aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquila ounitro, Het, cicloalqui(C3-C8)alquila(C1-C6), aminoalquila(C1-C6), (C1-C6) ou Het alquila(C1-C6);
B é tiofeno, furano, ou pirrol;
X é -C(=S) ou -C(R4)2;
Y é R4, -N(R4)2, -OR4, -SR4, ou -C(R4)3; em que quando X é -C(R4)2, Y é -SR4;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
alquila(C1-C6), alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6)i alcóxi (C1-C6), BlcanoiIa(C1-C6), alcóxi(C1-C6)Carbonila, Cicloalquila(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquila(C1-C6), alcóxi (C1-C6) alquila(C2-C6)1 hidroxialquila(C2-C6), cicloalquila(C1-C6)l alquitio(C1-C6)alquila(C2-C6), arila, arilal-quila(C1-C6), ariloxialquila(C2-C6), haloalquila(C2-C6), alcóxi (C1-C6)Carbonilalquila(C1-C6),NRaR1l Het1 ou Het alquila(C1-C6)l insubstituído ou substituído com um ou mais Rd1 ou doisgrupos R4 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são anexados para formar arila,Het1 ou um sistema de anel bicíclico de 8 um 12 membros ou monocíclico de 3 a 8 membrossaturado ou insaturado compreendendo átomos de carbono e opcionalmente compreen-dendo um ou mais heteroátomos selecionados de O1 S(0)z, e NRc, em que cada sistemade anel é opcionalmente substituído com um ou mais Rd;
cada ? é independentemente O, 1, ou 2;
cada Ra e Rb é independentemente hidrogênio ou alquila(C1-C6);
cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2, BlcanoiIa(C1-C6), hidroxial-quila(C1-C6), alcoxialquila(C1-C6), Het1 alcoxicarbonila(C1-C6) ou alquila(C1-C6)l insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Re;
cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, amiiio, aquilami-no(C1-C6), aminoalquila(CC6), amido, alquilamido(C1-C6), aril amido, ácido carboxílico, al-quilaíCrCe), hidroxialquila(C1-C6), haloalquila(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), alca-noílaíCrCe), alcóxi (C1-C6)CarboniIa, carbóxi, alcanoilóxi(C1-C6), Het, arila, Het al'quila(CrC6), ou arilalquila(C1-C6), alquilarila(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubsti-tuído ou substituído com um ou mais substituintes Re1 ou dois Rd juntam com o átomo aoqual eles são anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclico espiro-cíclico, ou dois Rd juntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar um anelbicíclico carbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíclico é insubsti-tuído ou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, alquila(C1-C6), hidroxi-alquila(C1-C6), haloalquila(C1-C6), alcóxi (C1-C6)1 haloalcóxi (C1-C6), alcanoíla(C1-C6), alcóxi(C1-C6)CarboniIa, carbóxi, alcanoilóxi(C1-C6), NRfRg1 RfRgNC(=0)-, fenila, ou fenilalquilaíC!-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e R9 juntamente com o nitrogênio aoqual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tiomorfolino,insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re;
cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, (C1-C6)alquila, Het, arila, alquilHet(C1-C6), alquilarila(C1-C6), alquilHet(C1-C6) alquila(C1-C6), al-quilaril(C1-C6)alquila(C1-C6), haloalquila(C1-C6), alcóxi (C1-C6)1 FiaIoaIcoxi(C1-C6), alcanoíla(C1-C6), alcóxi (C1-C6)CarboniIa, carbóxi, e alcanoiloxi(C1-C6);
R5 é H, alquila(C1-C6), alquenila(C1-C6)l alquiniaa(C1-C6)l arilalquila(C1-C6);cada R6 é H, alquila(C1-C6)l amino, amido, ceto, ou arilalquila(C1-C6);ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
72. Um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da fórmula II
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que:
R1 é alquila(C1-C6), haloalquila(C1-C6), ou arila, insubstituído ou substituído com umou mais Re;
um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, alquila,(C1-C6)haloalquila(C1-C6), hidxialquila(C1-C6) cicloalquila(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquila ounitro, Het, cicloalqail(C1-C3)lquila(C1-C6), arilalquila(C1-C6), (C1-C6)ou Het alquila(C1-C6);
cada de Z1, Z2, e Z3 é independentemente C(R6)p, N(R6)q, O, ou S, em que se Z1
for N(R6)q, O, ou S, pelo menos um de Z1 ou Z2 tem que ser N(R6)q, O, ou S;
cada ρ é independentemente O, 1, ou 2;
cada q é independentemente O ou 1;
X é -C(=0), -C(=S), -C(R4)2l ou -S(0)2;
cada ζ é independentemente O, 1, ou 2;
Y é R4, N(R4)2, -OR4, -SR4, ou (R4)3;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquila(C1-C6)alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), alcóxi (C1-C6), alcanoíla(C1-C6), alcóxi (C1-C6)carbonila, cicloalquila(C3-C8), cicloalquilíQrCsJalquilaíC^Ce), alcóxi (C1-C6)BlquiIa (C2-C6), hidroxialquila(C2-C6), Cianoalquilq(C1-C6)alquito(C1-C6)BlquiIa(C2-C6), arila, arilalqui-Ia(C1-C6), ariloxialquila(C2-C6), haloalquila(C2-C6), alcóxi (C1-C6)CarboniIaIquiIa(C1-C6), N-RaRb, Het, ou Het BlquiIa(C1-C6), em que cada alquila, arila, ou Het é insubstituído ou substi-tuído com um ou mais R3, ou dois grupos R4 são tomados juntos com o átomo ao qual elessão anexados para formar arila, Het, ou um sistema de anel bicíclico de 8 um 12 membrosou monocíclico de 3 a 8 membros saturado ou insaturado compreendendo átomos de car-bono e opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionadosde O, S(O)z, e NRc, em que cada sistema de anel é opcionalmente substituído com um oumais Rd;
cada Ra e Rb é independentemente hidrogênio ou alquila(C1);
cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2, alanoiIa(C1-C6), hidroxial-quilaí(C1-C6)alcoxalquilaC1-C6), Het, alcoxi(C1-C6)cabonila ou alquila(C1-C6)ituídoou substituído com um ou mais substituintes Rc;
cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, amino, alquilaí(C1-C6)amino, aminoalquila(C1-C6) amido, alquilamido(C1-C6 aril amido, ácido carboxílico, al-quila(C1-C6, hidroxialuilaC1-C6), halalquilaC1-C6), alcoxi(C1-C6),haloalcoxiC1-C6), alca-noílaíCCe), alcoxicarbonila (C1-C6), carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), Het, arila, Het alquila(C-i-C6), ou arilalquilaC1-C6), alquil (C1-C6) arila, sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, in-substituído ou substituído com um ou mais substituintes Rc ou dois Rd juntam com o átomoao qual eles são anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclico espi-rocíclico, ou dois Rd juntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar umanel bicíclico carbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíelico ou bicíclico é in-substituído ou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, alquilaíCpCe),hidroxialquila(C1-C6), MaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi(C1-C6), haloalcóxi(C1-C6), BlcanoNa(C1-C6),alcoxicarbonila(C1-C6), carbóxi, Blcanoiloxi(C1-C6), NRfRg, RfRgNC(=O)-, fenila, ou fenilalqui-la(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e R9 juntamente com o nitro-gênio ao qual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tio-morfolino, insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re;
cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, al-quilaíCrCe), Het, arila, alquil Het(C1-C6), BlquiIariIa(C1-C6), alquil Het(C1-C6) BlquiIa(C1-C6),alquilaril(C1-C6)alquila(C1-C6), Kialoalquila(C1-C6), Blcoxi(C1-C6), haloalcóxi (C1-C6), alcanoí-la(C1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, e BlcanoiIoxi(C1-C6);
R5 é H, alquila(C1-C6), Brilalquila(C1-C6); e
cada R6 é H, BlquiIa(C1-C6), amino, amido, ceto, ou BriIaIquiIa(C1-C6);
com um condição de que quando X é -C(=0), Y é N(R4)2a Z1 é O, Z2 é N, e Z3 éCH, ambos de R4 de Y não são H.
73. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da maneira des-crita em qualquer uma das modalidades anteriores, e um diluente ou veículo farmaceutica-mente aceitável.
74. Um método para preparar um composto da fórmula I ou um sal deste da manei-ra descrita em qualquer uma das modalidades anteriores, compreendendo:
a) desproteger um composto correspondente que compreende um ou mais gruposprotetores para fornecer o composto da fórmula I;
b) formar um sal farmaceuticamente aceitável a partir de um composto da fórmula I;
c) para um composto da fórmula I em que X é -C(=®)-, a reação de um ácido inter-mediário da fórmula 100 com uma amina da fórmula é
<formula>formula see original document page 30</formula>
para fornecer o composto da fórmula I; ou
d) para um composto da fórmula I em que R2 está ausente, a reação de uma dice-tona intermediária da fórmula 102 com um hidrazina da fórmula ii:<formula>formula see original document page 31</formula>
para fornecer o composto da fórmula I.
75. Um composto da maneira descrito de acordo com qualquer uma das modalida-des anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso em terapia médica.
76. O uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, da maneira descrita de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, para afabricação de um medicamento usados para melhorar função cognitiva em um animal.
77. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o ani-mal é um animal saudável.
78. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o ani-mal é um animal idoso.79. O uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste, da maneira descrita de acordo com qualquer uma das modalidades ante-riores, para a fabricação de um medicamento usado para inibir enzimas MAO em um animal.
80. O uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, da maneira descrita de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, para afabricação de um medicamento usado para ativar o caminho CREB em um animal.
81. O uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, da maneira descrita de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, para afabricação de um medicamento usado para tratar uma desordem psiquiátrica em um animal.
82. O uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, da maneira descrita de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, para afabricação de um medicamento usado para tratar doença de Alzheimer em um animal.
83. O uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, da maneira descrita de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, para afabricação de um medicamento usado para tratar doença de Parkinson em um animal.
84. Um composto selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula>
85. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que ocomposto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da fórmula I é o composto de a-cordo com qualquer uma das modalidades anteriores.
86. Um composto da fórmula I<formula>formula see original document page 49</formula>
em que:
R1 é alquila(CrC6), haloalquila(Ci-C6), ou arila, insubstituído ou substituído com umou mais Re;
um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, alquila(Ci-C6), haloalquila(C|-C6), I-IidroxiaIquiIa(C1-C6), cicloalquila(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquila ounitro, Het1 cicloalquil(C3-C8)alquila(Ci-C6), arilalquila(Ci-C6), (C1-C6) ou Het alquila(Ci-C6);
B é Het monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros;
X é -C(=0);
Y é-OR4;
R4 é um sistema de anel bicíclico de 8 a 12 membros compreendendo átomos decarbono e opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados de 0, S,e NRc, em que cada sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais Rd;
cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2, BlcanoiIa(C1-C6)l hidroxial-quila(C1-C6), alcoxialquila(CrC6), Het, BlcoxicarboniIa(C1-C6) ou BlquiIa(C1-C6), insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Re;
cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, amino, aquilami-no(CrC6), BminoaIquiIa(C1-C6), amido, BlquiIamido(C1-C6), aril amido, ácido carboxílico, al-quilaíCrCe), IiidroxiaIquiIa(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi (C1-C6), haloalcóxi (C1-C6), alca-noílaíCrCe), alcóxi (C1-C6)CarboniIa, carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), Het, arila, Het alquila(CrC6), ou BriIaIquiIa(C1-C6), BlquiIariIa(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubsti-tuído ou substituído com um ou mais substituintes Re, ou dois Rd juntam com o átomo aoqual eles são anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclico espiro-cíclico, ou dois Rd juntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar um anelbicíclico carbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíclico é insubsti-tuído ou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, BlquiIa(C1-C6), hidroxi-alquila(CrC6), halo BlquiIa(C1-C6), alcóxi(CrC6), halo Blcoxi(C1-C6)l BlcanoiIa(C1-C6)l alcoxi-CarboniIa(C1-C6)l carbóxi, alcanoilóxKC! -C6), NRfRg, RfRgNC(=0)-, fenila, ou fenilalquilaíC,-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e R9 juntamente com o nitrogênio aoqual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tiomorfolino,insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re;
cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azida, al-quilaíCrCe), Het1 arila, alquilHetíCrCe), alquila(C1-C6)arila, alquilHet(C1-C6)alquila(C1-C6),alquiâril(C1-C6)alq-uila- (C1-C6)1 IiaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi (C1-C6)1 haloalcóxi(C1-C6), alcanoí-Ia(CrC6)1 alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, e alcanoilóxi(C1-C6);
R5 é H1 alquila(CrC6), BlqueniIa(C1-C6), BlquiniIa(C1-C6), arilalquila(CrC6); ecada R 6 é H1 BlquiIa(C1-C6), amino, amido, ceto, ou arilalquila(Ci-C6);ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
87. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, que éselecionado do grupo que consiste em
88. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em queY=R4.
Descrição resumida das Figuras
FIGURA 1
A Figura 1 mostra dados para dois compostos representativos da invenção no En-saio da Memória contextual aqui descrito a seguir. Especificamente, compostos 162 e 177,injetados 20 minutos antes do treinamento, melhorou significativamente memória contextualem camundongos ("N indica o número de sujeitos usados nos experimentos)
Descrição detalhada
As definições seguintes são usadas, a menos que de outra forma descrito: halo éflúor, cloro, bromo, ou iodo. Alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, etc. denotam tanto gruposretos quanto ramificados; mas referência a um radical individual tal como propila abrangeapenas o radical de cadeia reta, um isômero de cadeia ramificada tal como isopropila sendoespecificamente referida. Arila denota um radical fenila ou um radical bicíclico carbocíclicoorto fundido tendo cerca de nove a dez átomos do anel no qual pelo menos um anel é aro-mático; Het engloba um radical de um sistema de anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclicocontendo um total de 3-20 átomos, incluindo átomos de carbono e um ou mais heteroátomosselecionados de oxigênio, enxofre, e N(X) em que X está ausente ou é H, O, alquilaíCrC^,fenila ou benzila, em que um ou mais carbonos do anel de Het pode opcionalmente sersubstituído com oxo (=0); Heteroarila engloba um radical de um anel monocíclico aromáticocontendo cinco ou seis átomos do anel consistindo em carbono e um a quatro heteroátomoscada qual selecionado do grupo que consiste em oxigênio não peróxido, enxofre, e N(X) emque X está ausente ou é H, O, alquila(CrC4), fenila ou benzila, bem como um radical de umheterociclo bicíclico orto fundido de cerca de oito a dez átomos do anel derivado dele, parti-cularmente um benz-derivado ou um derivado fundindo um propileno, trimetileno, ou tetra-metileno diradical nele. O termo Het engloba Heteroarila.
O termo "animal" da maneira aqui usada inclui pássaros, répteis, e mamíferos (porexemplo, mamíferos domesticados e humanos).
O termo "inibir seletivamente" da maneira aqui usada significa que um composto i-nibe a atividade de MAO-B com uma maior extensão do que ele inibe a atividade de MAO-A(in vitro ou in vivo). Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I inibe a ativi-dade de MAO-B duas vezes mais que ele inibe a atividade de MAO-A. Em uma outra moda-lidade da invenção, o composto da fórmula I inibe a atividade de MAO-B cinco vezes maisque ele inibe a atividade de MAO-A. Em uma outra modalidade da invenção, o composto dafórmula I inibe a atividade de MAO-B dez vezes mais que ele inibe a atividade de MAO-A.Em uma outra modalidade da invenção, o composto da fórmula I inibe a atividade de MAO-Buma centena de vezes mais que ele inibe a atividade de MAO-A.
O termo "desordem psiquiátrica" da maneira aqui usada inclui desordens psicóticas,desordens neurológicas e desordens neuróticas. O termo inclui esquizofrenia, falha de me-mória associado com idade (AAMI); falha cognitiva branda (MCI), delírio (estado de confu-são aguda); depressão, demência (algumas vezes adicionalmente classificadas como tipode demência de Alzheimer ou não Alzheimer); doença de Alzheimer; doença de Parkinson;doença de Huntington (coréia); retardamento mental; (por exemplo, síndrome de Rubenste-in-Taybi e Downs); doença cerebrovascular (por exemplo, demência vascular, cirurgia póscardíaca); desordens afetivas; desordens psicóticas; autismo (síndrome de Kanner); desor-dens neuróticas; desordem de déficit da atenção (ADD); hematoma subdural; hidrocéfalo depressão normal; tumor cerebral; trauma de cabeça (desordem pós concussional) ou traumade cérebro.
Versados na tecnologia percebem que compostos da invenção tendo um centro qui-ral podem existir e ser isolados em formas oticamente ativas e racêmicas. Alguns compôs-tos podem apresentar polimorfismo. Deve-se entender que a presente invenção englobaqualquer forma racêmica, oticamente ativa, polimórfica, esteroisomérica, ou regioisomérica,ou misturas destes, de um composto da invenção, que possui as propriedades usadas aquidescritas, sendo bem conhecido na tecnologia e como preparar formas oticamente ativas(por exemplo, por resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, por síntese apartir de materiais de partida oticamente ativos, por síntese quiral, ou por separação croma-tográfica usando uma fase estacionária de quiral) e como determinar atividade de inibiçãode MAO-B usando os testes padrões aqui descritos, ou usando outros testes similares quesão bem conhecido na tecnologia.
Valores específicos e preferidos listados a seguir para radicais, substituintes, e fai-xa, são somente para ilustração; eles não excluem outros valores definidos ou outros valo-res nas faixas definidas para os radicais e substituintes.
Especificamente, alquila(Ci-C6) pode ser metila, etila, propila, isopropila, butila,isobutila, sec-butila, pentila, 3-pentila, ou hexila; alquenila(C2-C6) pode ser vinila, alila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1,-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1- hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, ou 5-hexenila; alquini-Ia(C2-C6) pode ser etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila,2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1- hexila, 2-hexinila, 3-hexila, 4-hexinila, ou 5-hexinila;cicloalquila(C3-C3) pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila; cicloal-quil(C3-C8)alquila(Ci-C6) pode ser ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-exilmetila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclobutiletila, 2-ciclopentiletila, ou 2-cicloexiletila; alcóxi (C1-C6) pode ser metóxi, étoxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentóxi, 3-pentóxi, ou hexilóxi; ciano alquila(C2-C6) pode ser 2-cianoetila, 3-cianopropila, 2-cianopropila, ou 4-cianobutila; alcanoíla(CrC6) pode ser acetila, propanoíla ou butanoíla;lialoalquila(C1-C6) pode ser iodometila, bromometila, clorometila, fluormetila, trifluormetila,2-cloroetila, 2-fluoretila, 2,2,2-trifluoretila, ou pentafluoretila; NdroxiaIquiIa(C1-C6) pode serhidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, ou 2,4-hidroxibutila; alcóxi CarboniI(C1-C6)pode ser metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicar-bonila, pentoxicarbonila, ou hexiloxícarbonila; alcanoilóxi(C2-C6) pode ser acetóxi, propa-noilóxi, butanoilóxi, isobutanoilóxi, pentanoilóxi, ou hexanoilóxi; alcóxi (C1-C6JaIquiIa(C2-C6)pode ser 2-metoxietila, 2-etoxietila, 2,2-dimetoxietila, 3-etoxipropila, 4,4-dimetoximetila;CianoaIquiIa(C1-C6) pode ser cianometila ou cianoetila; alcóxi CarboniI(C1-C6)BlquiIa(C1-C6)pode ser metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, metoxicarboniletila, ou etoxicarbonileti-la; arila pode ser fenila, indenila, ou naftila; e heteroarila pode ser furila, imidazolila, triazoli-la, triazinila, oxazoila, isoxazoila, tiazolila, isotiazoila, pirazolila, pirrolila, pirazinila, tetrazoli-la, piridila, (ou seu N-óxido), tienila, pirimidinila (ou seu N-óxido), indolila, isoquinolila (ouseu N-óxido) ou quinolila (ou seu N-óxido).Um valor específico para R1 é trifluormetila, fenila, metila, isopropila, difluormetila,cloro-difluormetila, ou pentafluoretila.
Um valor específico para R2 é metila, etila, propila, isopropila, fenila, ciclopentila, 2-piridila, 2-morfolinoetila, ou 2-hidroxietila.
Um valor específico para R3 é metila, etila, propila, isopropila, 2-piridila, ciclopentila,fenila, 4-trifluormetilfenila, 3-trifluormetilfenila, 2-trifluormetilfenila, 2,2,2-trifluoretila, 2-hidroxietila, 4-clorofenila, benzila, 4-nitrofenila, hidrogênio, 2-morfolinoetila, ou cicloexila.
Em uma modalidade preferida, R3 está ausente.
Um valor específico para B é 2,5-tiofenodiila, 1,4-benzenodiila, 1,3-benzenodiila,2,4-piridinadiila, ou 2,6-píridinadiila.
Um valor específico para X é -C(=0)Y, -C(=S)Y, -C(R4)2Y, ou -S(O)2Y.
Um valor específico para Y é R4, -N(R4)2, -OR4, -SR4, ou -C(R4)3.
Um valor específico para R4 é hidrogênio, metila, etila, butila, propila, isopropila, 2-fluorfenetila, 2-pirrolidinoetila, 2-furilmetila, 4-metilbenzila, ciclopropilmetila, cicloexilmetila, A-metoxibenzila, 4-fluorbenzila, 4-piridilmetila, 4-clorobenzila, cicloexila, benzila, 4-metilfenila,3-pirrolidin-1 -ilproptla, 3-clorobenzila, 3,5-dimetilbenzila, 2-(etiltio)etila, isobutila, alila, 2-hidroxietila, fenila, 3-flúor-6-metilbenzila, 3-piridilmetila, 4-fluorfenetila, 2-fenoxietila, 5-metil-fur-2-ilmetila, 2,2,2-trifluoretila, 2-metoxietila, 2-metilbutila, 2-imidazol-4-iletila, fenetila, 2-morfolinoetila, 3-metilbutila, 2-piperidinoetila, 3-metoxipropila, 3-clorobenzila, 2-furilmetila,3,5-difluorbenzila, 2-(2-furil)etila, 3-imidazol-1-ilpropila, 2-cianoetila,. 2-etilbutila, 2-pirid-3-iletila, S-a-hidróxi-[3-metilfenetila, S-o-metilfenetila, 4,4-dimetoxibutila, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propila, 2,2-dimetoxietila, 4-metilfenetila, cianometila, 3-etoxipropila, 3-(N,N-dimetilamino)propila, 3-morfolinopropila, 2-hidroxipropila, 2-metilpropila, etoxicarbonilmetila,2-metilfenila, 2-hidroxifenila, tetraidrofuran-2-ilmetila, R-tetraidrofuran-2-ilmetila, S-tetraidrofuran-2-ilmetila, 2-aminoetila, 5-aminopentila, 4-(4-clorofenil)piperazina, ou N-piperdinila.
Um valor específico para ambos R4 tomados juntamente com Y ao qual eles sãoanexados é morfolina, piperidina, 4-metilpiperidina, 2,6-dimetilmorfolina, 2-hidroximetilpirrolidina, pirrolidina, azetidina, 3-pirrolina, 4-(4-fluorfenil)piperazina, 3,5-dimetilmorfolina, 4-(2-hidroxietil)piperazina, 3,5-dimetilpiperidina, indolina, R-3-hidroxipirrolidina, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decano, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, 2,3,4,5,6,7-hexaidroazepina, 4-hidroximetilpiperidina, 4-(N,N-dimetilamino)piperidina, 4-(1-pirrolidinil)piperidina, 4-fenilpiperidina, 4-hidróxi-4-fenilpiperidina, 4-(carboxamida)piperidina,4-hidroxipiperidino, 4-fenilpiperazina, 4-acetilpiperazina, 4-benzilpiperidina, A-trifluormetilpiperidina, 3-trifluormetil piperidina, 3-fluorpiperidina, 4-fluorpiperidina, 4,4 difluor-piperidina, 3,3-difluorpiperidina, 4-isopropilpiperizina, 4-t-butoxicarbonil-piperizina, 4-metóxipiperidina, pirrolidina, ou 3-fluorpirrolidina.Um valor específico para ambos R4 tomados juntamente com Y = carbono ao qualeles são anexados é cicloexila, fenila, 4-fluorfenila ou 4-trifluormetilfenil.
Um grupo específico de compostos, são compostos nos quais um R4 é hidrogênio eo outro é hidrogênio, metila, etila, butila, propila, isopropila, 2-fluorfenetila, 2-pirrolidinoetila,2-furilmetila, 4-metilbenzila, ciclopropilmetila, cicloexilmetila, 4-metoxi benzi Ia, 4-fluorbenzila,4-piridilmetila, 4-clorobenzila, cicloexila, benzila, 4-metilfenila, 3-pirrolidin-1-ilpropila, 3-clorobenzila, 2-furilmetila, 3,5-dimetilbenzila, 2-(etiltio)etila, isobutila, alila, 2-hidroxietila, feni-la, 3-flúor-6-metilbenzila, 3-piridilmetila, 4-fluorfenetila, 2-fenoxietila, 5-metil-fur-2-ilmetila,2,2,2-trifluoretila, 2-metoxietila, 2-metilbutila, 2-imidazol-4-iletila, fenetila, 2-morfolinoetila, 3-metilbutila, 2-piperidinoetila, 3-metoxipropila, 3-clorobenzila, 2-furilmetila, 2-etiltioetila, 3,5-difluorbenzila, 2-(2-furil)etila, 3-imidazol-1 -iletila, 2-cianoetila, 2-etilbutila, 2-pirid-3-iletila, S-σ-hidróxi-R-metilfenetila, S-ametilfenetila, 4,4-dimetoximetila, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propila, 2,2-dimetoxietila, 4-metilfenetila, cianometila, 3-etoxipropila, 3-(N,N-dimetil)propila, 3-morfolinopropila, 2-hidroxipropila, 2-metilpropila, etoxicarbonilmetila, 2-metilfenila, 2-hidroxifenila, tetraidrofuran-2-ilmetila, R-tetraidrofuran-2-ilmetila, S-tetraidrofuran-2-ilmetila,2-aminoetila, 5-aminopentila, 4-(4-clorofenil)piperazina, ou N-piperdinila.
Um valor específico para R5 é metila, etila, benzila, propila, e alila.
Um valor específico para R6 é metila.
Um valor específico para Het é um radical de um monocíclico ou sistema de anelbicíclico contendo um total de 3-12 átomos, incluindo um ou mais átomos de carbono, e umou dois heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, e N(X) em que X está ausente oué H, O, alquila(Ci-C4), fenila ou benzila. Valores específicos para Het incluem piperidina,morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, imidazol, furano, piridina, 2-oxopirrolidina, furano, tetrai-drofurano, piperazina, e azetidina.
Processos para preparar compostos da fórmula I são fornecidos como modalidadesadicionais da invenção e são ilustrados pelos procedimentos seguintes nos quais os signifi-cados dos radicais genéricos são da maneira dada a seguir a menos que de outra formaqualificada.
Um composto da fórmula I pode ser preparado usando os esquemas sintéticos ge-rais ilustrados a seguir. Bis arila ou Het. Por exemplo, um composto da fórmula I em que X é-C(=0)- pode ser preparado reagindo um ácido intermediário da fórmula 100 com um aminada fórmula 101.<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução do ácido 100 em um solvente adequado (por exemplo, DMF) é tratadacom hidrato de EDCHCI, HOBT1 e base de Hunig para ativar o ácido; a amina necessária éadicionada ao ácido ativado para fornecer um amida da fórmula 101. Desenvolvimento dareação aquoso padrão seguido por cromatografia flash de fase normal, fornece o amida puri-ficado. A amina também pode ser acoplado ao ácido 100 por meio de ativação com cloretode oxalila ou cloreto de tionila.
Um composto da fórmula 103a/b pode ser preparado reagindo um dicetona inter-mediário da fórmula 102 com um hidrazina da fórmula ii, da maneira ilustrada a seguir.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Deve-se entender que a reação anterior, bem como outras reações que são usadaspara preparar ou modificar anéis pirazol pode fornecer um regioisômero simples ou umamistura de regioisômeros (por exemplo, uma mistura de compostos da fórmula I em que R2está ausente e compostos da fórmula I em que R3 está ausente). Quando uma mistura resul-ta, os regioisômeros podem ser separados usando inúmeras técnicas padrões (por exemplo,cromatografia) que são bem conhecidas.
Ácidos intermediários da fórmula 100a e 100b podem ser preparados da maneira i-Iustrada a seguir.<formula>formula see original document page 56</formula>
Um ácido da fórmula 104 pode ser convertido ao éster correspondente usandoquaisquer condições adequadas (por exemplo, por tratamento com cloreto de oxalila em umsolvente adequado seguido por tratamento com um álcool). Conversão do éster 105 ao dice-tona 106 seguido por tratamento com o hidrazina necessária, fornece os pirazóis 107a/b. Ahidrólise subseqüente do éster em condições padrões fornece os ácidos da fórmula 100a/b.
Um dicetona intermediário da fórmula 102 pode ser preparado a partir de um ácido ceto dafórmula 108 da maneira ilustrada a seguir.
<formula>formula see original document page 56</formula>
A funcionalidade do ácido de 108 pode ser convertida no grupo -XN(R4)2 do com-posto 109 em condições padrões. O cetona 109 pode ser convertido no dicetona 102 emcondições padrões, por exemplo, por tratamento com um éster da fórmula R1 COOEt.
Nos casos onde compostos são suficientemente básicos ou acídjcos para formarácido ou sais de base não tóxicos estáveis, a administração dos compostos como sais podeser apropriado. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição ácidaorgânicos formados com ácidos que formam um ânion fisiológico aceitável, por exemplo,tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascor-bato, crcetoglutarato, e σ-glicerofosfato. Sais inorgânicos adequados também podem serformados, incluindo sais de cloridrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, e carbonato.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos pa-drões bem conhecidos na tecnologia, por exemplo, reagindo um composto suficientementebásico tal como uma amina com um ácido adequado disponibilizando um ânion fisiologica-mente aceitável. Metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou iítio) ou metal alcalino terro-so (por exemplo, cálcio) sais de ácidos carboxílicos podem também ser feitos.
Os compostos da fórmula I podem ser formulados como composições farmacêuti-cas e administrados a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano em uma va-riedade de formas adaptadas à via de administração escolhida, isto é, oralmente ou parente-ralmente, por vias intravenosas, intramusculares, tópicas ou subcutâneas.
Assim, os presentes compostos podem ser sistemicamente administrados, por e-xemplo, oralmente, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável tal comoum diluente inerte ou um carreador comestível assimilável. Eles podem ser encerrados emcápsulas de gelatina de casca dura ou macia, pode ser compactados em comprimidos, oupodem ser incorporados diretamente com o alimento da dieta do paciente. Para administra-ção terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes eusados na forma de comprimidos ingeríveis comprimidos, bucais, trociscos, cápsulas, elixi-res, suspensões, xaropes, pastilhas, e similares. Tais composições e preparações devemconter pelo menos 0,1 % de composto ativo. As porcentagens das composições e prepara-ções podem, é claro, ser variadas e podem convenientemente ser entre cerca de 2 a cercade 60 % do peso de uma dada forma de dosagem unitária. A quantidade de composto ativoem tais composições terapeuticamente usadas é tal que um nível de dosagem efetivo seráobtido.
Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas, e similares também pode conter o se-guinte: Iigantes tais como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipien-tes tal como fosfato de dicálcio; um agente desintegrante tais como amido de milho, amidode batata, ácido algínico e similares; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e umagente adoçante tais como sacarose, frutose, Iactose ou aspartame ou um agente flavori-zante tais como hortelã pimenta, óleo de galtéria, ou flavorizante de cereja pode ser adicio-nado. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter, além dos mate-riais do tipo anterior, um carreador líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietileno glicol.Vários outros materiais podem estar presentes como revestimento ou para modificar de ou-tra forma o forma física da forma sólida de dosagem unitária. Por exemplo, comprimidos,pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma Iaca ou açúcar e simila-res. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose como um agenteadoçante, metila e propilparabens como conservantes, um pigmento e flavorizante tais comosabor de cereja ou laranja. É claro, qualquer material usado na preparação, qualquer formade dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxicanas quantidades empregadas. Além do mais, o composto ativo pode ser incorporado empreparações e dispositivos de liberação sustentada.
O composto ativo também pode ser administrado intravenosa ou intraperitoneal-mente por infusão ou injeção. Soluções do composto ativo ou seus sais podem ser prepara-dos em água, opcionalmente misturados com um agente tensoativo não tóxico. Dispersõespodem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis liquido, triacetina, e misturasdestes e em óleos. Em condições de armazenagem e uso ordinários, estas preparaçõescontêm um conservante para impedir o crescimento de microorganismos.
As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para injeção ou infusão podemincluir soluções ou dispersões aquosas estéreis ou pós estéreis compreendendo o ingredi-ente ativo que são adaptados para as preparações improvisadas de soluções ou dispersõesinjetáveis ou infusíveis estéreis, opcionalmente encapsuladas em lipossomos. Em todos oscasos, a forma de dosagem final deve ser estéril, fluido e estável nas condições de fabrica-ção e armazenamento. O carreador ou veículo líquido pode ser um solvente ou meios dedispersão líquida compreendendo, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glice-rol, propileno glicol, polietileno glicóis liquido, e similares), óleos vegetais, ésteres de glicerilanão tóxicos, e misturas adequadas destes. A fluidez própria pode ser mantida, por exemplo,pela formação de lipossomos, pela manutenção do tamanho partícula exigido no caso dedispersões ou pelo uso de agentes tensoativos. A prevenção da ação de microorganismospode ser realizada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabéns,clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos, será preferívelincluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. Absorçãoprolongada das composições injetáveis pode ser realizada por o use nas composições deagentes de absorção atrasada, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando o composto ativo naquantidade exigida no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumeradosanteriormente, da maneira exigida, seguido por esterilização de filtro. No caso de pós esté-reis para as preparações de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparações prefe-ridos são secagem a vácuo e as técnicas de liofilização, que produz um pó do ingredienteativo mais qualquer ingrediente adicional desejado presente nas soluções filtradas previa-mente estéreis.
para administração tópica, os presentes compostos podem ser aplicados em formapura, isto é, quando eles são líquidos. Entretanto, eles serão geralmente desejáveis paraadministrá-los na pele como composições ou formulações, em combinação com um carrea-dor dermatologicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.Carreadores sólidos usados incluem sólidos finamente divididos tal como talco, ar-gila, celulose microcristalina, sílica, alumina e similares. Carreadores líquidos usados inclu-em água, álcoois ou glicóis ou misturas água-álcool/glicol, no qual os presentes compostospodem ser dissolvidos ou dispersos em níveis efetivos, opcionalmente com a ajuda de agen-tes tensoativos não tóxicos. Adjuvantes tais como fragrâncias e agentes antimicrobianosadicionais podem ser adicionados para otimizar as propriedades para um dado uso. Ascomposições líquidas resultantes podem ser aplicadas a partir de almofadas absorventes,usadas para impregnar bandagens e outros curativos, ou aspergir na área afetada usandoaspersores aerossóis tipo bomba.
Espessantes tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais e ésteres de áci-dos graxos, álcoois graxos, celuloses modificadas ou materiais minerais modificados podemtambém ser empregados com carreadores líquidos para formar pastas dispersíveis, géis,ungüentos, sabonetes, e similares, para aplicação diretamente na pele do usuário.
Dosagens usadas dos compostos da fórmula I podem ser determinadas comparan-do sua atividade in vitro, e atividade in vivo em modelos animais. Métodos para a extrapo-lação de dosagens efetivas em camundongos, e outros animais, até humanos são conheci-dos na tecnologia; por exemplo, ver Pat. U.S. 4.938.949.
A quantidade do composto, ou um sal ativo ou derivado deste, exigido para uso notratamento variará não apenas com o sal particular selecionado, mas também com a via deadministração, a natureza da condição sendo tratada e a idade e condição do paciente eficará finalmente a critério do médico ou clínico.
Em geral, entretanto, uma dose adequada será na faixa de cerca de 0,15 a cercade 100 mg/kg, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 75 mg/kg de peso corpóreo por dia, talcomo 0,75 a cerca de 50 mg por quilograma de peso corpóreo do recipiente por dia, preferi-velmente na faixa de 1 a 90 mg/kg/dia, mais preferivelmente na faixa de 1 a 60 mg/kg/dia.
O composto é convenientemente administrado em forma de dosagem unitária; porexemplo, contendo 1 a 1.000 mg, convenientemente 10 a 750 mg, mais convenientemente,5 a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
Idealmente, o ingrediente ativo deve ser administrado para obter pico de concentra-ções de plasma do composto ativo de cerca de 0,5 a cerca de 75 μΜ, preferivelmente, cercade 1 a 50 μΜ, mais preferivelmente, cerca de 2 a cerca de 30 μΜ. Isto pode ser obtido, porexemplo, pela injeção intravenosa de uma solução de 0,05 a 5 % do ingrediente ativo, op-cionalmente em salina, ou administrado oralmente como um bolo contendo cerca de 1-100mg do ingrediente ativo. Níveis sangüíneos desejáveis podem ser mantidos por infusão con-tínua para fornecer cerca de 0,01-5,0 mg/kg/hora ou por infusões intermitentes contendocerca de 0,4-15 mg/kg do(s) ingrediente(s) ativo(s).
a dose desejada pode convenientemente ser apresentada em um dose única oucomo doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas,três, quatro ou mais subdoses por dia. A subdose pode por si mesma ser dividida aindamais, por exemplo, em inúmeras administrações livremente espaçadas.
Os compostos da invenção podem também opcionalmente ser administrados emcombinação com um ou mais outros agentes terapêuticos que são efetivos para melhorarcognição e/ou um ou mais agentes terapêuticos que são efetivos para tratar esquizofrenia,falha de memória associado com idade (AAMI); falha cognitiva branda (MCI), delírio (estadoconfusional agudo); depressão, demência (algumas vezes adicionalmente classificadas co-mo tipo de demência de Alzheimer ou não Alzheimer); doença de Alzheimer; doença deParkinson; doença de Huntington (coréia); retardamento mental; (por exemplo, síndrome deRubenstein-Taybi e Downs); doença cerebrovascular (por exemplo, demência vascular, ci-rurgia pós cardíaca); desordens afetivas; desordens psicóticas; autismo (síndrome de Kan-ner); desordens neuróticas; desordem de déficit da atenção (ADD); hematoma subdural;hidrocéfalo de pressão normal; tumor cerebral; trauma de cabeça (desordem pós concus-sional) ou trauma de cérebro (ver DSM-IV, APA 1994).
A capacidade de um composto da invenção de agir como um inibidor de MAO-Bpode ser determinada usando modelos farmacológicos que são bem conhecidos na tecnolo-gia, ou usando o ensaio seguinte.
Ensaio de inibição de MAO
Ensaio enzimático de MAO foi realizado de acordo com o método flurométrico des-crito por Matsumoto and colleagues (Matsumoto, et. al., Clin. Biochem., 1985 18, 126-129) com as modificações seguintes. Recombinante Humano MAO-A e MAO-B expressasem células de inseto foram usados. Para ambos ensaios, composto teste e/ou veículo foi préincubado com enzima purificada em tampão de fosfato pH 7,4 por 15 minutos a 37 °C. Areação iniciou pela adição de 50 μΜ quinuramina. Após um período de incubação de 60 mi-nutos, a reação foi terminada pela adição de NaOH 6 Ν. A quantidade de 4-hidroxiquinolinaformada foi determinada espectrofluorimetricamente a 325 nm/465 nm. Resultados foramconvertidos para inibição de porcentagem e IC501S foram determinados usando o programaXLfit de IDBS (ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford,Surrey, GU2 7QB UK). Compostos representativos da invenção foram avaliados neste en-saio. Tipicamente, os compostos da invenção mostram propriedades inibitórias de MAO-B a0,1-10 μΜ, tipicamente a 5-100 %.. Compostos preferidos também demonstraram seletivi-dade para MAO-B sobre MAO-A.
A capacidade de um composto para ativar CREB pode ser determinada usando oensaio seguinte (ver WO 2004/016227).
Ensaio de Ativação CREB
O ensaio CRE-Luci seguinte é um método bem fundamentado de alta produção pa-ra identificar compostos que melhoram a cognição para aumentar função do caminho CREB.
O ensaio facilita a identificação de melhoradores cognitivos que não afetam a função do ca-minho CREB sozinhos, mas agem para aumentar (melhorar) a função do caminho CREB emcombinação com um agente estimulante da função CREB.
O ensaio é realizado por (a) fazer contato com células hospedeiras (particularmentecélulas de neural origin (por exemplo, células neuroblastoma humano SK-N-MC) tendo umgene Iuciferase operável ligado a um promotor de CRE com um composto teste e um dosesubideal de um agente estimulante de função CREB (por exemplo, forscolina); (b) determi-nar a atividade de Iuciferase nas células hospedeiras que tiveram contato com o compostoteste e com o agente estimulante de função CREB; e (c) comparar a atividade de Iuciferasedeterminada na etapa (b) com a atividade de Iuciferase em células controle que estiveramem contato com o agente estimulante de função CREB e que não estiveram em contato como composto teste (isto é, células controle que estiveram em contato com o agente estimulan-te de função CREB sozinho).
Células hospedeiras compreendendo gene Iuciferase operavelmente ligadas a umpromotor CRE podem ser fabricadas introduzindo nas células um construtor de DNA com-preendendo um gene Iuciferase operavelmente ligado a um promotor CRE. Construtores deDNA podem ser introduzidos em células de acordo com métodos conhecidos na tecnologia(por exemplo, transformação, captação direta, precipitação de fosfato de cálcio, eletropora-ção, bombardeio de projétil, usando lipossomos). Tais métodos são descritos com mais de-talhes, por exemplo, em Sambrooke et al., Molecular cloning: A Iaboratory Manual, 2"d edi-tion (New York: Cold Spring Harbor University Press) (1989); e Ausubel, et at., Current Pro-tocols in Molecular Biology (New York: John Wiley & Sons) (1998).
Células SK-N-MC estáveis transfectadas com construção CRE-Iuc são semeadasem placas de ensaio brancas de 96 poços, (PerkinEImer) a um concentração de 20,000 cé-lulas/poço em meio completo de 100 μΐ_ MEM. Estas células são incubadas em um incuba-dor C02 em condição de cultura celular padrão. Após 18 a 24 horas de incubação, célulassão tratadas tanto com um controle veículo (DMSO, Sigma), os compostos testes (concen-tração final 5 gM), quanto com um controle positivo (HT-0712, concentração final 5 gM) (16poços para cada tratamento) por 2 horas. Forscolina (concentração final 5 gM, Sigma) é emseguida adicionado a 8 poços de cada grupo de tratamento e um quantidade equivalente deDMSO é adicionada aos outros 8 poços. Seis horas após a adição de forscolina, a atividadede luciferase é medida adicionando 25 μΙ_ de reagente do ensaio (BriteLite kit, PerkinEImer)para cada poço. Após a incubação a temperatura ambiente por 3 minutos, luminescência édetectada usando uma leitora de placa Wallac Victors (PerkinEImer). A razão da indução detranscrição é derivada normalizando a atividade de Iuciferase do composto ou controle posi-tivo na presença de forscolina sobre tratamento de forscolina sozinho. O tratamento docomposto sozinho serve como controle para determinar se o composto pode ativar o promo-tor CRE por si mesmo.
Observou-se que os compostos representativos da invenção aumentam a funçãodo caminho CREB usando este ensaio.
A capacidade de um composto de modular o comportamento cognitivo pode ser a-valiada usando o ensaio seguinte para medir a memória após condicionamento de medocontextual.
Ensaio da Memória contextual: Condicionamento de medo
Memória contextual é uma forma de condicionamento de medo Pavlovian no qualum camundongo naíve é colocado em uma nova câmara (contexto) contendo distintas indi-cações visuais, olfatórias è táteis. Após poucos minutos de aclimatação, o camundongo re-ceber um breve choque elétrico brando no seu pé. A partir dessa experiência negativa, ocamundongo lembrará por meses que a câmara é perigosa. Quando colocado no mesmocontexto um pouco depois do treinamento, a resposta natural do camundongo ao perigo é"congelar," ficar parado ainda por muitos segundos. Isto é similar ao que acontece aos hu-manos quando eles experimentam medo. A porcentagem de tempo durante um período deobservação que o camundongo gasta congelado, representa uma medida quantitativa (clas-sificação de memória) de sua memória do contexto.
Condicionamento contextual tem sido extensivamente usado para investigar ossubstratos neurais mediando aprendizado motivado pelo medo (Phillips, R. G., LeDoux, J.E., Behav Neurosci, 1992, 106, 274-285; Kim, J. J., et. at., Behav Neurosci, 1993, 107,1093-1098; Bourtchouladze, R., et .ai, Learn Mem, 1998, 5, 365-374; and Bourtchouladze,R., et .ai, Cell, 1994, 79, 59-68). Condicionamento contextual tem sido também usado paraestudar o impacto de várias mutações em memória dependente de hipocampo (Bourtchou-ladze, R., et .ai, Learn Mem, 1998, 5, 365-374; Bourtchouladze, R., et. al., Cell, 1994, 79,59-68.; Silva, A. J., et. al., CurrBioI, 1996, 6, 1509-1518; Kogan J. L. et al., CurrBioI, 1997,7, 1-11; Abel, T., et. ai, Cell, 1997, 88, 615-626; and Giese K.P., et ai, Science, 1998,279, 870-873); e cepa e diferenças de fundo genético em camundongos (Logue, S. F., et.al., Behav Neurosci, 1997, 111, 104-113; and Nguyen, Ρ. V., et. al., Learn Mem, 2000, 7,170-179). Em virtude de a memória robusta poder ser disparada com uma sessão de treinode poucos minutos, o condicionamento contextual tem sido especialmente usado para estu-dar biologia de processos temporariamente distintos de memória a curto e longo prazo (Kim,J.J., et. ai, Behav Neurosci, 1993, 107, 1093-1098; Bourtchouladze, R., et. al., LearnMem, 1998, 5, 365-374; Bourtchouladze, R., et. ai, Cell, 1994, 79, 59-68; and Abel, T., et.35 ai, Cell, 1997, 88, 615-626). Condicionamento contextual como esse, é um modelo exce-lente para avaliar o papel de vários compostos de medicamento inéditos em memória de-pendent e de hipocampo.Camundongos machos C57BL/6 e ratos machos Sprague Dawley adultos jovens(10-12 semanas de idade) de 250-300 g (Taconic, NY) foram usados. Os camundongos fo-ram alojados em grupo (5 camundongos) em gaiolas de laboratório padrão enquanto os ra-tos foram alojados em pares e mantidos em um ciclo luz-escuro 12:12. Os experimentosforam sempre conduzidos durante a fase de luz do ciclo. Com a excessão de tempo de tes-te, os camundongos têm livre acesso a alimento e água. Os experimentos foram conduzidosde acordo com a garantia do Bem estar Animal #A3280-01 e animais foram mantidos deacordo com o animal Welfare Act e diretriz de Department of Health and Humano Services.
Para avaliar a memória contextual, uma tarefa de condicionamento de medo con-textual modificado originalmente desenvolvida para avaliação de memória em CREB de ca-mundongos kriock-out foi usada (Bourtchouladze, R., et. ai, Cell, 1994, 79, 59-68). No diado treino, o camundongo foi colocado na câmara de condicionamento (Med Associates, Inc.,VA) por 2 minutos antes do início de ação de estímulo não condicionado (US)1 0,5 mA, de 2segundos de choque nos pés. O US foi repetido duas vezes com um intervalo entre experi-mentos de 1 minuto entre choques. O treinamento foi realizado por pacote de software au-tomatizado (Med Associates, Inc.,VA). Após o último treinamento do experimento, os ca-mundongos foram deixados na câmara de condicionamento por mais 30 segundos e foramem seguida colocados de volta em suas gaiolas. 24 horas após o treinamento, o camundon-go foi colocado na mesma câmara de treinamento e a memória contextual foi avaliada clas-sificando o comportamento de congelamento ('congelamento' serve como classificação dememória). O congelamento foi definido como a falta completa de movimento em intervalosde 5 segundos (Kim, J. J., et. al., Behav Neurosci, 1993, 107, 1093-1098; Phillips, R. G.,LeDoux, J. E., Behav Neurosci, 1992, 106, 274-285; Bourtchouladze, R., et. ai, Learn Mem,1998, 5, 365-374; Bourtchouladze, R., et. al., Cell, 1994, 79, 59-68; and Abel, T., et. ai,Cell, 1997, 88, 615-626). O tempo total do teste durou 3 minutos. Após cada sujeito experi-mental, o aparelho experimental foi completamente lavado com 75 % de etanol, água, seco,e ventilado por poucos minutos.
Todos os experimentos foram projetados e realizados de um modo balanceado,significando
que (i) para cada condição experimental (por exemplo, um efeito de dose específica) umnúmero igual de camundongos experimental e controle foi usado; e (ii) cada condição expe-rimental foi replicada 2-3 vezes independente, e dias replicados foram adicionados para ge-rar o número final de sujeitos. O procedimento de cada experimento foi filmado. Em cadaexperimento, o experimentador foi inconsciente (venda) para o tratamento dos sujeitos du-rante o treinamento e teste. Dados foram analisados por teste t não pareado de estudanteusando um pacote de software (Statview 5,0,1; SAS lnstitute, Inc). Todos os valores no textoe Figuras são expressos como média + SEM.Compostos foram dissolvidos em DMSO/PBS 1 % e administrados intraperitonial-mente (I.P.) em um volume de 8 mL/kg 20 minutos antes do treinamento. Animais controlereceberam veículos sozinhos (DMSO/PBS 1 %). Para administração oral, os compostos fo-ram dissolvidos em 30 % de DMSO/70 % de CMC. Conseqüentemente, animais controlereceberam 30 % de DMSO/70 % de CMC. Para cada procedimento de treinamento e deinjeção de medicamento, um grupo de animais experimentalmente nalve foi usado.
Para avaliar os efeitos de composto 162 e composto 177 na memória contextual,camundongos foram injetados com um composto ou veículo 20 minutos antes do treinamen-to e treinados com 2 experimentos de treinamento (US). Camundongos foram então testa-dos no mesmo contexto 24 horas após o treinamento (Figura 1). Administração I.P. de 0,01mg/kg de cada composto facilitou significativamente o congelamento do contexto 24 horasapós o treinamento. Compostos representativos da invenção foram também testados e ob-servados produzir efeitos comportamentais quando administrados oralmente.
A capacidade de um composto de modular comportamento cognitivo também podeser avaliada usando o seguinte Ensaio de Reconhecimento do Objeto.
Ensaio de Reconhecimento do Objeto
Reconhecimento do objeto é uma tarefa etologicamente relevante para roedores,que não resulta dom esforço negativo (choque nos pés). Esta tarefa baseia-se na curiosida-de natural de roedores de explorar novos objetos em seus ambientes mais do que no ambi-ente familiar, obviamente, para um objeto ser "familiar," o animal deve estar atento a ele an-tes e lembrar-se da experiência. Conseqüentemente, animais com mais memória estaráatento e explorará um novo objeto mais do que um objeto familiar a eles. Durante o teste, oanimal é apresentado com o objeto de treinamento e um segundo objeto novo. Memória doobjeto de treinamento torna-se familiar ao animal, e ele em seguida gastará mais tempo ex-piorando o novo objeto inédito do que o familiar (Bourtchouladze, R., et. al., Proc Natl AcadSci USA, 2003, 100, 10518-10522). Estudos recentes de neuroimageamento em humanosdemonstram que memória em reconhecimento do objeto depende do córtex pré frontal(PFC) (Deibert, et. ai, Neurology, 1999, 52, 1413-1417). Consistente com esta descoberta,ratos com as lesões PFC mostram memória de trabalho fraca quando eles são exigidos paradiscriminar entre objetos familiares e inéditos (Mitchell, J.B., Laiacona, J., Behav Brain Res,1998, 97, 107-113). Outros estudos em macacos e roedores sugerem que o hipocampo éimportante para reconhecimento do novo objeto (Teng, E., et. al., J. Neurosci, 2000, 20,3853-3863; and Mumby, D. G., Brain Res, 2001, 127, 159-181). Conseqüentemente, reco-nhecimento do objeto fornece um excelente modelo comportamental para avaliar efeitos decompostos de medicamento na tarefa cognitiva associado com função de hipocampo e cór-tex.
Antes do início de treinamento, animais foram treinados por 3-5 minutos por 5 dias.Treinamento e teste foram realizados identicamente para camundongos e ratos com umexceção de dimensões do aparelho de treinamento (para camundongos: uma caixa Plexi-glas de L=48 cm; W=38 cm e H=20 cm; para ratos: uma caixa Plexiglas de L=70 cm; W=60cm e H=35 cm). No dia antes do treinamento, um animal individual foi colocado em um apa-relho de treinamento localizado em uma sala pouco iluminada e deixado se habituar ao am-biente por 15 minutos (ver também Pittenger, C., et. aí., Neuron, 2002, 34, 447-462; andBourtchouladze, R., et. al., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522). O treinamen-to iniciou 24 horas após a habituação. Um animal foi colocado na caixa de treinamento, quecontinha dois objetos idênticos (por exemplo, um pequeno objeto em forma de cone), e foideixado explorar estes objetos. Os objetos foram colocados na área central da caixa e aposição espacial dos objetos (lados esquerdo-direito) foi contrabalanceada entre os sujeitos.Animais foram treinados por 15 minutos. Para teste para retenção da memória, animais fo-ram observados por 10 minutos 24 horas após o treinamento. Um roedor foi apresentadocom dois objetos, um dos quais foi usado durante o treinamento, e assim foi "familiar' e ooutro dos quais foi inédito (por exemplo, um pequeno objeto em forma de pirâmide). Paraassegurar que os alvos de discriminação não diferem no cheiro, após cada sujeito experi-mental, o aparelho e os objetos foram completamente limpos com 90 % de etanol, seco eventilados por poucos minutos.
Os experimentos foram gravados em vídeo por meio de um sistema de câmera devídeo suspensa. Os tipos foram em seguida revistos por um observador blindado e os se-guintes parâmetros comportamentais foram determinados: tempo de exploração de um cadaobjeto; o tempo total de exploração dos objetos; número de abordagens aos objetos; e tem-po (latência) da primeira abordagem até um objeto. O índice de discriminação - classificaçãode memória - foi determinado da maneira descrita anteriormente (Ennaceur, A., Aggleton,J.P., Behav Brain Res, 1997, 88, 181-193; and Bourtchouladze, R., et. al., Proe Natl AeadSei USA, 2003, 100, 10518-10522). Estes Dados foram analisados por Teste t não pareadode Student usando um pacote de software (Statview 5,0,1; SAS lnstitute, Inc). Todos os va-lores no texto e Figuras são expressos com média + SEM.
Os Exemplos seguintes ilustram métodos que são geralmente usados para prepararcompostos da invenção.
Exemplos
Exemplo 1 Preparação de um composto em que R1 é CF3, X é -C(=0)- e B é umanel de tiofeno.<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução do ácido comercialmente disponível foi misturada em DMF. À soluçãoforam adicionado hidrato de EDC-HCI, HOBT1 e base de Hunig para ativar o ácido; ao ácidoativado foi adicionado a amina desejada para produzir o produto final. As reações submeti-das ao desenvolvimento da reação aquosa padrão e os produtos brutos foram subseqüen-temente purificados por cromatografia flash de fase normal. Os produtos finais foram confir-mados para pureza e identidade por LC/MS.
Exemplo 2 Preparação de um composto em que R1 é CF3, X é -C(=0)- e B é umanel fenila
<formula>formula see original document page 66</formula>
Cloreto de oxalila foi adicionado a ácido 3-acetil-benzóico (112) em diclorometanoabaixo de 20 °C. Após o término da reação, a mistura foi concentrada para remover excessode reagente. O resíduo foi dissolvido em diclorometano fresco, resfriado abaixo de 20 °C,seguido então pela adição de amina secundária e trietil amina. A reação agitada por 1 hora,foi finalizada com água, em seguida lavada com HCI 5 % para remover excesso de trietilamina. A camada orgânica foi subseqüentemente lavada com 5 % de bicarbonato de sódiopara remover material de partida não reagido, em seguida lavada com água, seca e concen-trada para dar 3-acetil-N,N-dialquil benzamida (113) em 75-80 % de rendimento.
Tratamento do 3-acetil-benzamida 113 com um solução pré formada etil metil-orto-trifluoracetato de sódio, preparado pela mistura de NaOMe e trifluoracetato de etila em ben-zeno, converteu eficientemente o material no composto de diceto. Acidificação subseqüenteda reação bruta seguido por extração no solvente orgânico deu composto 114 em rendimen-tos de 85-90 %
Os compostos de pirazol finais (115a/b) foram sintetizados pela adição da hidrazinasubstituída apropriada no composto 114 em etanol, etanol acidificado, ou ácido acético, de-pendendo da hidrazina específica usada.
Exemplo 3 Preparação de um composto em que R1 é CF3, X é - C (=0)- e B é umanel fenila
<formula>formula see original document page 67</formula>
Cloreto de oxalila foi adicionado ao ácido 4-acetil-benzóico em diclorometano eDMF abaixo de 20 °C, e a massa da reação concentrada para remover excesso de reagen-te. O resíduo foi dissolvido em diclorometano fresco e a amina secundária foi em seguidaadicionada. Ainda abaixo de 20 °C, trietil amina foi adicionado e agitado por uma hora. Areação foi finalizada com água, lavada com HCI 5 % para remover excesso de trietil amina,e em seguida lavada com 5 % de bicarbonato de sódio para remover o material de partidanão reagido. A camada orgânica foi lavada com água, seca e concentrada para dar 4-acetil-dialquil benzamida 116 em rendimentos de 85-90 %.
O tratamento de benzamida com pré formando sódio etil metil-ortotrifluoracetato apartir de NaOMe e trifluoracetato de etila em benzeno e reagindo o orto-alcóxido pré forma-do com 4-acetil-N,N-dialquil benzamida e acidificação subseqüente seguido por extraçãodeu compostos 117 em rendimentos de 50-55 %.
Os compostos de pirazol finais 118a/b foram sintetizados pela adição da hidrazinasubstituída apropriada no composto 117 em etanol, etanol acidificado, ou ácido acético, de-pendendo da hidrazina específica usada.
Exemplo 4 Preparação de um composto em que R1 é CF3, X é -C(=O)- e B é umanel de piridina
Dois métodos (A e B) foram usados para a síntese de 2,4 compostos de piridina di-substituídos.
Método A: (R3 = 2,2,2 trifluoretila, fenila, 2-hidroxietila, benzila, 2-piridila)piruvato de etila
<formula>formula see original document page 68</formula>
Peróxido de hidrogênio aquoso (30 %, 130 ml_, 1,2 mmol) foi adicionado gota a gotaa piruvato de etila (216 g, 1,9 mol) a -5 cC até 5 cC com agitação. A solução resultante foiadicionada gota a gota a uma mistura de 4-acetilpiridina (15,0 g, 0,12 mmol) a uma misturade ácido sulfúrido concentrado (12,4 g, 0,12 mmol), e heptaidrato de sulfato ferroso (345 g,0,12 mmol) em diclorometano (1,5 L) e água (100 mL) por um período de 2 horas a tempe-ratura ambiente. Após a mistura ser agitada por mais 30 minutos, a camada orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foicombinada e lavada com 5 % de sulfito sódio aquoso seguido por água, seca, e purificadapara dar 119 (5,79 g, 24%).
Uma solução pré formada etil metil-orto-trifluoracetato de sódio a partir de NaOMe etrifluoracetato de etila reagiu com éster etílico do ácido 4-acetil piridina 2-carboxílico embenzeno. Após reação por toda a noite a refluxo, a mistura foi acidificada e extraída comsolvente orgânico para dar 120 em rendimentos de 65-70 %
A 1 equivalente do composto de diceto 120, 1,2 eq da hidrazina mono-substituídafoi adicionado em meio de ácido acético. A reação foi monitorada por TLC. O desenvolvi-mento da reação foi realizado adicionando solução NaHCO3 saturada ao pH=8-9, seguidopor extração com cloreto de metileno. O solvente foi removido e o material bruto foi purifica-do por cromatografia de coluna para dar o composto 121 a/b em 40-50 % de rendimento.
Composto 121a/b foi dissolvido em 1,5 eq de NaOH em água e agitada a tempera-tura ambiente por 2 horas. À mistura foi adicionado solução de ácido cítrico 20 % até cercade pH 2. O produto foi extraído em acetato de etila e concentrado. Ao ácido intermediárioem DMF foram adicionados 1,5 eq de EDCI, 1,3 eq de HOBT, 1,3 eq de dialquil amina, e 4eq de diisopropila etilamina e agitada a temperatura ambiente por toda a noite. O término dareação foi monitorado por TLC. À mistura foram adicionados água e etila, a camada de ace-tato de etila foi concentrada para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia decoluna para render compostos da estrutura geral de 122a/b.
Método B: (R2 ou R3 = alquil)
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto 119 foi dissolvido em 1,5 eq de NaOH em água e agitado a temperatu-ra ambiente por 2 horas. A solução foi acidificada com solução de ácido cítrico 20 % atépH=2 e extraída em acetato de etila. A concentração do solvente deu o produto 124 em 45-50 % de rendimento.
O composto 124 foi dissolvido em 5 volumes de THF e 5 volumes de diclorometano.À solução foi adicionado 1,1 eq de pentafluorfenol seguido por 1,1 eq de DCC. A reação foiagitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi em seguida filtrada através de umleito de Celite e lavada com THF e diclorometano. O filtrado foi concentrado sob vácuo paraobter um sólido marrom, que foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar oéster pentafluorfenílico puro 125.
To uma solução do éster pentafluorfenílico 125 em diclorometano foi adicionado 1,2eq de dialquil amina e 1,5 eq de N-metil morfolina; esta solução foi agitada a temperaturaambiente por toda a noite. Após confirmar o término dareação por TLC1 água foi adicionada à reação e as camadasseparadas. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com diclorometano. As camadasorgânicas foram combinadas e lavadas com solução de salmoura, em seguida concentradapara dar o composto 126 em 45-50 % de rendimento.
Etilmetilortotrifluoracetato de sódio, formado pela mistura de NaOMe e trifluoraceta-to de etila em benzeno, reagiu com o composto 126 em benzeno a refluxo por toda a noite.
A mistura resultante foi acidificada e extraída em solvente orgânico para dar o com-F3Cposto 127 em bons rendimentos (65-70 %).
Ao composto 127, em 10 volumes de etanol, foi adicionado poucas gotas de ácidoacético seguido por 6-7 eq de hidrato de hidrazina (80 %). Esta mistura foi agitada a tempe-ratura ambiente por 3-4 horas durante o monitoramento da reação por TLC. Após o términoda reação, o etanol foi completamente removido sob vácuo e água foi adicionada e agitadavigorosamente a temperatura ambiente para precipitar o produto na forma de um sólido. Omaterial foi filtrado e lavado com quantidades copiosas de água, em seguida seco para dar ocomposto 128.
A uma amostra de 200 mg do composto 128 em 2-3 mL de THF foi adicionado iode-to de alquila e 1 mL de KOH 6 N seguido por brometo de tetrabutil amônio (25 mg). A reaçãofoi agitada a temperatura ambiente por 2-3 horas. Após o término da reação como determi-nado por TLC, as fases foram separadas. A camada de THF foi concentrada e marcada emuma placa TLC de Prep. A eluição foi feita com 30 % de acetato de etila em hexano. Depoisde 10-15 eluições, os dois isômeros geométricos (um no qual R2 estava ausente e um noqual R3 estava ausente) foram separáveis. A sílica gel foi raspada e extraída com acetato deetila e diclorometano, em seguida concentrada para dar os regioisômeros puros do compos-to 129 (no qual R2 ou R3 = Metila ou Etila).
Exemplo 5 Preparação de um composto em que R1 é CF3, X é ~C(=0)- e B é umanel de piridina<formula>formula see original document page 71</formula>
A 8 g do composto 130 em 30 mL de metanol, 11,8 ml_ de cloreto de tionila foramadicionados lentamente a 5 °C. A mistura foi agitada naturalmente por 30 minutos a tempe-ratura ambiente, e foi refluxada por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sobrealto vácuo, em seguida dissolvida em solução de bicarbonato de sódio. Em seguida o com-posto foi extraído em diclorometano, em seguida seco e concentrado para dar 70 % de ren-dimento do composto 131.
A 6 g do composto 131 em 100 mL de benzeno, 2,6 g de NaOMe foram adiciona-dos. A massa da reação foi aquecida até 80 0C e 5 mL de acetato de etila foram adicionadosà reação e adicionalmente refluxada por mais uma hora. A reação foi neutralizada com ácidocítrico e extraída com diclorometano. A remoção de solvente disponibilizou um rendimentode 60 % do composto 132.
A 4 g do composto 132 foram adicionados 40 mL de ácido sulfúrido 20 %, que fo-ram em seguida refluxados por duas horas. Em seguida a mistura da reação foi neutralizadacom o hidróxido de sódio, extraída em diclorometano, e concentrada para dar um rendimen-to de 60 % do composto desejado 133.
A um frasco de base redonda de 1 litro com 150 mL de DMF foi adicionado o com-posto 133 adicionado a 0 °C. À mistura da reação foram adicionados peróxido de hidrogênioe heptaidrato de sulfato ferroso simultaneamente a 0 °C. A mistura da reação foi agitadanaturalmente por toda a noite. A mistura da reação foi vertida na água, em seguida extraídacom diclorometano. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio e concentrada paradisponibilizar 2 % do composto desejado 134.A 1 g do composto 134 em 10 mL de benzeno foram adicionados 0,8 g de metóxidode sódio. A mistura da reação foi aquecida ligeiramente a refluxo, e agitada naturalmentepor duas horas. A mistura da reação foi neutralizada com ácido cítrico em seguida extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar 80 % de rendimen-to do composto 135.
A 200 mg do composto 135 em etanol foi adicionado meti! hidrazina. A mistura foiagitada naturalmente por seis horas a temperatura ambiente. Em seguida a mistura da rea-ção foi neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi em seguida seca e concentrada para disponibilizar um rendimento de 50 % docomposto final 136.
Exemplo 6 Preparação de um composto em que R1 é Fenila1 X é -C(=0)- Y = N1 e Bé um Anel de tiofeno
À solução agitada de diisopropila etilamina (3,69 g, 36,51 mmol) em THF (60 mL)resfriada a -70 °C foi adicionado n-BuLi (2,33 g, 36,51 mmol) por 40 minutos. A mistura foiagitada a -70 °C por 2 horas. A amida 137, dissolvida em uma quantidade mínima de THF,foi adicionada lentamente à mistura da reação e a agitação continuou por 2 horas a -70 °C.A reação foi aquecida até -30 0C e agitada por mais 30 minutos. A mistura foi resfriada devolta para -70 °C, seguido pela adição de cloreto de benzoíla (5,13 g, 36,51 mmols), adicio-nado lentamente durante 20 minutos. A reação foi agitada por 3 horas a 70 °C, e finalizadacom 23 mL de HCI 1,5 Ν. O produto foi extraído com diclorometano, em seguida concentra-do para disponibilizar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel para dar o produto desejado 138 em 20-25 % de rendimento.
O dicetona 138 foi convertido em um composto da fórmula I usando os procedimen-tos descritos no Exemplo 9 a seguir.
Exemplo 7 Preparação de um composto em que R1 é Metila, X é -C(=0)- Y = N, e Bé um Anel de tiofeno
<formula>formula see original document page 72</formula><formula>formula see original document page 73</formula>
Cloreto estânico (1,32 g, 5,07 mmol) foi adicionado gota a gota por um período de50 minutos a uma mistura agitada de amida 137 (0,5 g, 2,53 mmol) e anidrido acético (1,03g, 10,14 mmol), que foi pré-resfriado a 20 °C. Durante a adição, a temperatura não excedeu100 °C. Após descanso por toda a noite a temperatura ambiente, a mistura da reação foinovamente resfriada até 0-20 0C e hidrolisada por agitação por 7 horas com HCI 30 % (1mL). Água (20 ml_) foi adicionada na mistura e agitada por mais 30 minutos a temperaturaambiente. O sólido foi separado por filtração e sólido amarelo amarronzado bruto foi purifi-cado por cromatografia de coluna usando clorofórmio e metanol. O produto 139 foi isoladoem 40-45 % de rendimento.
O dicetona 139 foi convertido em um composto da fórmula I usando os procedimen-tos descritos no Exemplo 9 a seguir.
Exemplo 8 Preparação de um composto em que R1 é lsopropila, X é -C(=0)-, Y =N, e B é um Anel de tiofeno
<formula>formula see original document page 73</formula>
Cloreto estânico (19,8 g, 76,06 mmol) foi adicionado gota a gota por um período de1 horas a uma mistura agitada de amida 139 (5 g, 25,35 mmol) e anidrido isobutírico (24.06g, 152.12 mmol) que foi resfriado to abaixo de 20 0C. Durante esta adição, a temperaturanunca excedeu 100 °C. Após descanso por toda a noite a temperatura ambiente, a misturada reação foi novamente resfriada até 0-20 cC e hidrolisada por agitação por 7 horas comHCI 30 % (25 mL). Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 minutos atemperatura ambiente. Os sólidos foram separados por filtração e um sólido amarelo amar-ronzado bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando clorofórmio emetanol para dar 45-50 % de rendimento do produto 140.
O dicetona 140 foi convertido em um composto da fórmula I usando os procedimen-tos descritos no Exemplo 10 a seguir.
O agente de acilação, anidrido isobutírico, foi preparado da seguinte maneira. Ácidoisobutírico (50 g, 562,4 mmol foi adicionado cloreto de tionila (85 g, 703,03 mmols) lenta-mente por 45 minutos. A mistura foi refluxada por 30 minutos e o cloreto do ácido foi isoladopor destilação. À uma mistura de piridina (40 g, 506 mmol) e benzeno seco (50 mL), foi adi-cionado cloreto de isobutirila (27 g, 253 mmol). Ácido isobutírico (22,32 g, 253 mmol) foi emseguida adicionado lentamente por 10 minutos e a reação foi agitada por 3 horas a tempera-tura ambiente. Os sólidos foram separados por filtração e lavados com benzeno seco. Ofiltrado foi concentrado para dar um produto bruto de cor avermelhada.
Exemplo 9 Preparação de um composto em que R1 é fenila, metila, trifluormetila,cloro-difluormetila, pentafluoretila, ou isopropila; X é -C(=O)-; Y = N; e B é um anel de tiofenoOs métodos seguintes (1-4) foram usados para a construção da fração de pirazolquando o anel B foi um tiofeno
Ciclização com hidrazinas substituídas
<formula>formula see original document page 74</formula>
R1 = fenila, metila, trifluormetila ou isopropila
Métodos de ciclização:-
Mistura equimolar de andaime 141 e mono hidrazina substituída foram misturadosjuntos em etanol contendo poucas gotas de ácido acético. A massa da reação foi agitadapor mais do que 12 horas a temperatura ambiente e monitorada por TLC.
Quantidades equimolares de andaime 141 e cloridrato de hidrazina mono substituí-do (para benzila, ciclopentil e 4-clorofenil hidrazinas que estão presentes como sais de HCl)foram misturadas juntas em etanol e a massa da reação foi agitada a temperatura ambientee monitorada por TLC.
Quantidades equimolares de andaime 141 e 2-hidrazino piridina foram misturadasjuntas em ácido acético. A reação foi agitada a refluxo e progresso da reação foi monitoradopor TLC.
Mistura equimolar de andaime 141 e hidrazinas mono alquila foram misturadas jun-tas em ácido acético. A massa da reação foi agitada a temperatura ambiente e monitoradapor TLC.
N-alquilação de 1-H pirazóis usando microondas
<formula>formula see original document page 75</formula>
As sínteses foram realizadas misturando composto 144 com excesso de iodeto dealquila e uma quantidade catalítica de brometo de tetrabutil amônio (TBAB). As misturasforam adsorvidas em carbonato de potássio e irradiadas em uma garrafa de vidro aberta (15mL) em um forno de microondas doméstico por 2-3 minutos para fornecer compostos145a/b.
Método de transferência de fase para N-alquilação de 1-H-pirazóis
Em certos casos a utilidade de alquilação assistida por microondas foi limitada porcausa da volatilidade de certos iodetos de alquila, tal como iodetos de metila e etila, queimpedem a conversão completa do produto desejado. O procedimento seguinte foi usadoem tais casos.
<formula>formula see original document page 75</formula>
R1=fenila, metila, trifluormetila ou isopropilaA uma solução de 1 mL de THF e 1 mL de solução de KOH 6 N foram adicionado200 mg de N-1-H pirazol 144 e uma quantidade catalítica de brometo de tetrabutil amônio(TBAB). A mistura foi agitada por 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mistura foramadicionados 2 equivalentes do haleto de alquila exigido, que foram subseqüentemente agi-tados a temperatura ambiente até que a reação fosse completa como determinado por TLC.Método de sulfato de dialquila para N-alquilação de 1-H-pirazóisPirazóis podem ser alquilados com boa regioespecificidade favorecendo o produto111 em condições não básicas usando sulfatos de dialquila. De um modo geral, razões de>9:1 (111:111a) são obtidas.
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma suspensão de pirazol 146 em tolueno (-10 mL/g) foi tratada com sulfato dedimetila (1,5 eq) e aquecida a 90-100 0C por 24 horas em cujo tempo mais 0,125 eq desulfato de dimetila foi adicionado depois de 10 horas de aquecimento. A mistura da reaçãofoi em seguida resfriada e diluída com EtOAc1 lavada com água, uma solução NaHCO3saturada, e salmoura. A camada orgânica foi seca sob MgSO4, filtrada e evaporada in va-cuo para disponibilizar um sólido bruto. Os dois produtos de regioisômero, 111 e 111apodem ser purificados e separados por cromatografia em sílica gel utilizando EtO-Ac/hexano como eluentes ou recristalizados a partir de EtOAc/hexano.
Exemplo 10 Preparação de um composto em que R1 é trifluormetila; X é -CH2-; Y= N; e B é um anel de tiofeno<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma solução de aldeído 147 em diclorometano («20 mL/g) foi tratada com amina(1,1 eq) seguido por boroidreto de triacetóxi e agitada por 16 horas. A mistura da reaçãofoi em seguida tratada com uma solução NaHC03 saturado e agitada naturalmente por 15minutos após tempo no qual a mistura da reação foi particionada entre EtOAc e água. Acamada orgânica foi adicionalmente lavada com uma solução de salmoura e seca sobreMgSO4a filtrada, e evaporada in vácuo. O produto bruto pode ser purificado por cromatogra-fia em sílica gel utilizando EtOAc/hexano como eluentes.
Exemplo 11 Preparação de um composto em que R1 é trifluormetila; X é - C(O)-;Y = C; e B é um tiofeno ou anel fenila;
métodos de acilação:-
Formilação de andaime 152 e tratamento subseqüente do produto 153 com 2-4 eqde reagente Grignard a 0-10 cC seguido por oxidação do álcool resultante 154 na cetona155.
Tratamento de amida andaime de Weinreb 158 e 2-4 eq de reagente de Grignard a0-1,0°C.
Acilação de Friedel-Crafts de andaime 160 com um excesso de haleto de acila.1.
<formula>formula see original document page 77</formula>
Procedimento geral para alquilação de Andaime 149Uma solução de NaH (1,1 eq) em DMF (5 mL/g NaH) foi tratada em porções comdicetona 149 e agitada até que a evolução gasosa tenha pegado. A reação foi em seguidatratada com haleto de alquila (2,0 eq) e aquecida a 50-60 0C por 16 horas com quantidadesadicionais de todos os haleto e aquecer se a reação não estiver completa. No término, amistura da reação foi particionada entre EtOAc (50 mL/g NaH) e uma solução de ácido sulfú-rido 5 % (50 mL/g NaH). A camada orgânica foi adicionalmente lavada com água e salmou-ra, em seguida seca sobre MgSO4, filtrada, e evaporada in vácuo para disponibilizar o pro-duto 150. O produto bruto é de um modo geral de pureza suficiente para uso, mas pode serpurificado por cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc/hexano como eluentes.
Procedimento geral para Carbonilação de Andaime 152
Uma solução de DMF (10 mL/g de 152) a 5-10 °C foi tratada com oxicloreto de fós-foro (10 eq) e aquecida naturalmente a temperatura ambiente após cujo tempo tiofeno 152foi adicionado. A solução resultante foi aquecida a 80-100 °C por 16-24 horas até que a rea-ção atingisse o término. A reação foi em seguida resfriada até 0-5 °C e cuidadosamente tra-tada com uma solução aquosa saturada de K2CO3 e EtOAc. A camada orgânica foi adicio-nalmente lavada com água e salmoura em seguida seca sobre MgSO4, filtrada, e evaporadain vácuo para disponibilizar o produto 153. O produto bruto pode ser purificado por cromato-grafia em sílica gel utilizando EtOAc/hexano como eluentes.
Procedimento geral para adição Grignard de Andaime 153
Uma solução de aldeído 153 em THF (20 mL/g) foi tratada com uma solução deTHF 1 M de reagente Grignard (1,5 eq} e agitada por 1 hora. A reação foi em seguida trata-da com um solução aquosa saturada de cloreto de amônio e EtOAc. A camada orgânica foiadicionalmente lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada, e evaporada in vácuopara disponibilizar o produto 154. O produto bruto pode ser purificado por cromatografia emsílica gel utilizando EtOAc/hexano como eluentes.
Procedimento geral para a oxidação de Andaime 154
Uma solução de carbinol 154 em diclorometano (20 mL/g) foi tratada com dicloro-cromato de piridínio (1,5 eq) e agitada por 3 horas. A reação foi em seguida evaporada aovolume, diluída com EtOAc, e filtrada através de um plug de Celite. A camada orgânica foiem seguida evaporada in vácuo para disponibilizar o produto bruto 155. O produto brutopode ser purificado por cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc/hexano como eluentes.<formula>formula see original document page 79</formula>
Procedimento geral para o acoplamento de 157 com cloridrato de N1O-dimetilidroxilamina para fornecer Andaime 158
Uma mistura de ácido 157, cloridrato de Ν,Ο-dimetilidroxilamina (1,2 eq), trietilami-na (1,2 e, e DMAP (cat.), em diclorometano (I mL/g) e DMF (0,1 ml_/g) a 0-5 °C, foi tratadacom DCC (1,2 eq). A mistura da reação foi aquecida naturalmente até a temperatura ambi-ente e agitada por 16 horas após cujo tempo, a reação foi filtrada através de Celite com aajuda de EtOAc e evaporada in vácuo para disponibilizar o produto bruto 158. O produtobruto pode ser purificado por cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc/hexano como elu-entes.
Procedimento geral para adição de Grignard a 158 para fornecer Andaime 159Uma solução de amida Weinreb 158 em THF (20 mL/g) foi tratada com um soluçãode THF 1 M de reagente Grignard (4,0 eq) e agitada por 2 horas. A reação foi em seguidatratada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e EtOAc. A camada orgâni-ca foi adicionalmente lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada, e evaporada in vá-cuo para disponibilizar o produto bruto 159. O produto bruto pode ser purificado por croma-tografia em sílica gel utilizando EtOAc/hexano como eluentes.
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma solução de 160 em diclorometano (100 mL/g) foi tratada com FeC13 (1,6 eq)seguido por cloreto de ácido carboxílico (1,6 eq). A reação foi aquecida a refluxo por 16 ho-ras seguido por particionamento com água. A porção de diclorometano foi em seguida secasobre Na2SO4, filtrada, e concentrada in vácuo para disponibilizar o produto bruto 161. Oproduto bruto pode ser purificado por cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc/hexanocomo eluentes.
Exemplo 12 Preparações de Compostos da invenção
Usando os procedimentos gerais identificados anteriormente, os compostos seguin-tes da invenção foram preparados.
<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table>
Exemplo 13
O seguinte ilustra formas de dosagem farmacêuticas representativas, contendoum composto da fórmula I ('composto X'), para uso terapêutico ou profilático em humanos.
<table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>
As formulações anteriores podem ser obtidas pelos procedimentos convencionaisbem conhecidos na tecnologia farmacêutica.
Todos as publicações, patentes, e documentos de patente estão incorporados aquipela referência, como se tivessem individualmente incorporados pela referência. A invençãofoi descrita com referência a vários modalidades e técnicas específicas e preferidas. Entre-tanto, deve-se entender que muitas variações modificações podem ser feitas sem fugir doespírito e escopo da invenção.

Claims (88)

1. Método para inibir uma ou mais enzimas MAO em um animal, compreendendoadministrar ao animal uma quantidade efetiva de inibição de MAO de um composto, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, da fórmula I:<formula>formula see original document page 121</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é alquila(C1-C6), haloalquila(C1-C6), ou arila, insubstituído ou substituído com umou mais Re;um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, alquila(C1-C6), haloalquila(C1-C6), hidroxialquila(C1-C6), Cicloalquila(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquila ounitro, Het, cicloalquil(C3-C8)alquila(C1-C6), arilalquila(C1-C6), (C1-C6) ou Het alquila(C1-C6);B é arila ou heteroarila;X é -C(=0), -C1=S), -C(R4)2, -C(OH)-, ou -S(O)z;cada z é independentemente O, 1 ou 2;Y é R4, -N(R4)2, -OR4, -SR4, ou (R4)3;cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquila(C1-C6), alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), alcoxi(C1-C6), alcanoila(C1-C6), alcoxicar-bonila(C1-C6), cicloalquila(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquila(C1-C6), alcoxialquila(C1-C6)(C2-C6),hidroxialquila(C2-C6), Cianoalquila(C1-C6), alquitio(C1-C6)alquila(C2-C6), arila, arilalquila(CrC6), ariloxialquila(C2-C6), haloalquila(C2-C6), alcoxicarbonilalquila(C1-C6)(C1-C6), NRaRb, Het,ou Het alquila(C1-C6), insubstituído ou substituído com um ou mais Rd; ou dois grupos R4são tomados juntos com o átomo ao qual eles são anexados para formar arila, Het, ou umsistema de anel bicíclico de 8 a 12 membros ou monocíclico de 3 a 8 membros saturado ouinsaturado compreendendo átomos de carbono e opcionalmente compreendendo um oumais heteroátomos adicionais selecionados de O, S(O)z, e NRc, em que cada sistema deanel é opcionalmente substituído com um ou mais Rd;cada Ra e Rb é independentemente hidrogênio ou (alquila(C1-C6);cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2, alcanoila(C1-C6), hidroxial-quila(C1-C6), alcoxialquila(C1-C6), Het, alcoxicarbonila(C1-C6) ou alquila(C1-C6), insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Re;cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, amino, aquilami-no(C1-C6), aminoalquila(C1-C6), amido, alquilamido(C1-C6), aril amido, ácido carboxílico, al-quila(C1-C6), NdroxiaIquiIa(C1-C6), haloalquila(C1-C6), alcoxi(C1-C6), halalcoxi(C1-C6), alca-noíla(C1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), Het1 arila, Het alquila(Ci-C6), ou arilalquila(CrC6), BlquiIariIa(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubsti-tuído ou substituído com um ou mais substituintes Re, ou dois Rd ajuntam com o átomo aoqual eles são anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclico espiro-cíclico, ou dois Rd ajuntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar umanel bicíclico carbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíciico é in-substituído ou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, alquila(Ci-C6),NdroxiaIquiIa(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6), haloalcóxi(CrC e), BlcanoiIa(C1-C6),alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), NRfRg1 RfRgNC(=0)-, fenila, ou fenilalqui-Ia(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e Rgjuntamente com o nitro-gênio ao qual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tio-morfolino, insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re;cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, al-quila(Ci-C6), Het, arila, alquil Het(C1-C6), BlquiIariIa(C1-C6)l alquil Het(C1-C6) BlquiIa(C1-C6),alquilariKCrCeJalquilaíCrCe), IiaIoaIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6), IiaIoaIcoxi(C1-C6), alcanoí-Ia(C1-C6)l alcóxi CarboniIa(C1-C6)l carbóxi, e alcanoilóxi(Ci-C6);R5 é H1 BlquiIa(C1-C6), BlqueniIa(C1-C6)l SlquiniIa(C1-C6), arilalquila(CrC6); ecada R6 é H, alquila(C-i-C6), amino, amido, ceto, ou BriIaIquiIa(C1-C6);com a condição de que, quando X for -C(=0), Y não seja H.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Bé heteroarila monocíclico ou bicíclico de 6 a 12 membros.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Bé heteroarila com mais que um heteroátomo.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Bé arila.
5. Método para melhorar a função cognitiva em um animal que necessita de tal tra-tamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao animal uma quan-tidade efetiva do composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, deacordo com a reivindicação 1.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que oanimal é um animal saudável.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que oanimal é um animal velho.
8. Método para ativar o caminho CREB em um animal que necessita de tal trata-mento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao animal uma quanti-dade efetiva de ativação do caminho CREB do composto da fórmula I1 ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1.
9. Método para tratar prejuízo da memória associado com idade, prejuízo cognitivo,doença de Alzheimer ou doença de Parkinson em um animal que necessita de tal tratamen-to, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao animal uma quantidadeefetiva do composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordocom a reivindicação 1.
10. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERiZADO peio fato de queo animal tem uma desordem psiquiátrica.
11. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de queo animal tem uma desordem psicótica, uma desordem neurológica, ou uma desordem neu-rótica.
12. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de queo animal tem uma desordem do sistema nervoso central.
13. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de queo animal tem trauma de cabeça, trauma cerebral ou cerebrovascular.
14. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de queo animal tem desordem de déficite de atenção.
15. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de quea desordem psicótica é esquizofrenia.
16. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de queo animal tem uma desordem afetiva.
17. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de quea doença cerebrovascular é demência vascular.
18. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de queo prejuízo cognitivo é associado com depressão.
19. Método para tratar uma desordem psiquiátrica em um animal,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um animal que necessitadeste uma quantidade efetiva do composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste, de acordo com a reivindicação 1.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de quea desordem psiquiátrica é uma desordem psicótica, uma desordem neurológica, ou umadesordem neurótica.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de quea desordem psiquiátrica é uma desordem do sistema nervoso central.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de quea desordem do sistema nervoso central é prejuízo da memória associado com idade, prejuí-zo cognitivo brando, doença de Alzheimer ou doença de Parkinson.
23. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de quea desordem psiquiátrica é associado com trauma da cabeça, trauma cerebral ou doençacerebrovascular.
24. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de quea desordem psiquiátrica é desordem de déficit da atenção.
25. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de quea desordem psicótica é esquizofrenia.
26. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de quea desordem psiquiátrica é uma desordem afetiva.
27. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de quea doença cerebrovascular é demência vascular.
28. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de quea desordem psiquiátrica é depressão.
29. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queo animal é um animal saudável.
30. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queo animal é um animal velho.
31. método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila(C1-C6) IiaIoaIquiIa(C1-C6), ou fenila que éopcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionadosde halo, ciano, nitro, azido, alquila(Ci-C6), haloalquila(Ci-C6), alcóxi(C-i-C6), haloalcóxiíC!-C6), alcanoíla(Ci-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, e BlcanoiIoxi(C1-C6).
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é trifluormetila, fenila, metila, ou isopropila.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 está ausente.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 está ausente.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32 e 34,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é BlquiIa(C1-C6), cicloalquila(C3-C8), arila, Het, ouHet alquila(Ci-C6).
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32 e 34-35,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, feni-la, ciclopentila, 2-piridiia, 2-morfolinoetila, 2,2,2-trifluoretila, ou 2-hidroxietila.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é hidrogênio, BlquiIa(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6),NdroxiaIquiIa(C1-C6), cicloalquila(C3-C8), arila, Het, BriIaIquiIa(C1-C6), ou Het BlquiIa(C1-C6).
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33 e 37,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, 2-piridila, ciclopentila, fenila, 4-trifluormetilfenila, 3-trifluormetilfenila, 2-trifluormetilfenila, 2,2,2-trifluoretila, 2-hidroxietila, 4-clorofenila, benzila, 4-nitrofenila, 2-morfolinoetila, ou cicloexila.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38,CARACTERIZADO pelo fato de que B é um anel de benzeno, tiofeno, ou piridina.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39,CARACTERIZADO pelo fato de que B é um anel de tiofeno.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-40,CARACTERIZADO pelo fato de que X é -C(=0).
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41,CARACTERIZADO pelo fato de que cada R4 é independentemente H, alquila(CrC6), al-quenila(C2-C6), alquinila(C2-C6) alcóxi(CrC6), BlcanoiIa(C1-C6), alcóxi carbonila(C1-C6),cicloalquila(C3-C8), cicloalquKCs-CeJalquilaíCTCe), alcóxi(C1-C6)alquila(C2-C6), hidroxialqui-Ia(C2-C6), CianoaIquiIa(Ci-C6), alquitioíCrQOalquilaíQrCe), arila, arilalquila(C1-C6), ariloxi-alquila(C2-C6), haloalquila(C2-C6), alcóxi carbonil(C1-C6)alquila(C1-C6), NRbRc, Het, ou Hetalquila(C1-C6).
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-42,CARACTERIZADO pelo fato de que cada R4 é independentemente hidrogênio, metila,etila, butila, propila, isopropila, 2-fluorfenetila, 2-pirrolidinoetila, 2-furilmetila, 4-metilbenzila,ciclopropilmetila, cicloexilmetila, 4-metoxibenzila, 4-fluorbenzila, 4-piridilmetila, 4-clorobenzila, cicloexila, benzila, 4-metilfenila, 3-pirrolidin-1 -ilpropila, 3-clorobenzila, 3,5-dimetilbenzila, 2-(etiltio)etila, isobutila, alila, 2-hidroxietila, fenila, 3-flúor-6-metilbenzila, 3-piridilmetila, 4-fluorfenetila, 2-fenoxietila, 5-metil-fur-2-ilmetila, 2,2,2-trifluoretila, 2-metoxietila,-2-metilbutila, 2-imidazol-4-iletila, fenetila, 2-morfolinoetila, 3-metilbutila, 2-piperidinoetila, 3-metoxipropila, 3-clorobenzila, 2-furilmetila, 3,5-difluorbenzila, 2-(2-furil)etila, 3-imidazol-1-ilpropila, 2-cianoetila, 2-etilbutila, 2-pirid-3-iletila, S-a-hidróxi-/?-metilfenetila, S-a-metilfenetila,-4,4-dimetoxibutila, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propila, 2,2-dimetoxietila, 4-metilfenetila, cianometi-Ia1 3-etoxipropila, 3-(N,N-dimetilamino)propila, 3-morfolinopropila, 2-hidroxipropila, 2-metilpropila, etoxicarbonilmetila, 2-metilfenila, 2-hidroxifenila, tetraidrofuran-2-ilmetila, R-tetraidrofuran-2-ilmetila, S-tetraidrofuran-2-ilmetila, 2-aminoetila, 5-aminopentila, 4-(4-clorofenil)piperazina, ou N-piperidinila.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-43,CARACTERIZADO pelo fato de que cada R4 é independentemente hidrogênio ou alquila(C1-C6).
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41,CARACTERIZADO pelo fato de que ambos R4 são tomados juntamente com o átomo aoqual eles são anexados para formar um sistema de anel bicíclico ou espirocíclico de 3 a 8membros monocíclicò ou de 8 a 12 membros saturado ou parcialmente saturado compreen-dendo átomos de carbono e opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos adi-cionais selecionados de O, S(O)z, e NRc, cujo sistema de anel é opcionalmente substituídocom um ou mais Rd;ζ é 0,1 ou 2;cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2, Blcanoiia(C1-C6), hidroxiai-QuiIa(C1-C6), alcoxialquilaíCrCe), Het, BlcoxicarboniIa(C1-C6) ou BlquiIa(C1-C6), insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Rc;cada Rd é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, al-quila(Ct-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6), haloalcóxi(C-i-C6), BlcanoiIa(C1-C6), alcóxi car-bonilaíCrCe), carbóxi, NRfRg, e BlcanoiIoxi(C1-C6); ecada Rf e Rg é independentemente hidrogênio ou BlquiIa(C1-C6); ou Rf e Rg junta-mente com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino,morfolino, ou tiomorfolino.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41,CARACTERIZADO pelo fato de que ambos R4 são tomados juntamente com o átomo aoqual eles são anexados para formar aziridina, morfolina, piperidina, 4-metilpiperidina, 2-hidroximetilpirrolidina, pirrolidina, aziridina, 3-pirrolina, 4-(4-fluorfenil)piperazina, 3,5-dimetilmorfolina, 4-(2-hidroxietil)piperazina, 3,5-dimetilpiperidina, indolina, R-3-hidroxipirrolidina, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decano, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, 2,3,4,5,6,7-hexaidroazepina, 4-hidroximetilpiperidina, 4-(N,N-dimetilamino)piperidina, 4-(1-pirrolidinil)piperidina, 4-fenilpiperidina, 4-hidróxi-4-fenilpiperidina, 4-(carboxamida)piperidina,-4-hidroxipiperidina, 4-fenilpiperazina, 4-acetilpiperazina, 3-carboxamidapiperidina, 2-carboxipiperidina, 4-trifluormetilpiperidina, 3-trifluormetilpiperidina, peridroazocina, 3,6--dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, 4-hidróxi-4-trifluormetilpiperidina, 4-metilomopiperizina,-1,1 dióxido de tiomorfolina, 4-(2-piridil)piperazina, 4-(2'-metóxi)etilpiperazina, 4-t-butoxicarbonilaminopiperidina, 1,1-dióxido de peridro-1,2-tiazina, 3-aminopiperidina, hexai-dro-piridazina, 4-difluormetileno-piperidina, 3-hidroxipiperidina, 4-etilpiperazina, 4-fluorpiperidina, 4,4-difluorpiperidina, 3-fluorpiperidina, 3,3-difluorpiperidina, 4-isopropilpiperazina, 4-t-butoxicarbonilpiperazina, ou 4-benzilpiperidina.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41,CARACTERIZADO pelo fato de que ambos R4 são tomados juntamente com o átomo aoqual eles são anexados para formar um anel piperidina, que é opcionalmente substituídocom um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, BlquiIa(C1-C6), NdroxiaIquiIa(C1-C6), halo-alquila(CrC6), Blcoxi(C1-C6), IiaIoaIcoxi(C1-C6), BlcanoiIa(C1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6),carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), NRfRg, RfRgNC(=0)-, fenila, ou fenilalquila^-Ce), em que qual-quer fenila é opcionalmente substituído com um ou mais Rd; cada Rd é independentementeselecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, alquila(C1-C6), haloalquila(C1-C6), alcóxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), alcanoíla(C1-C6), alcóxi carbonila(C1-C6), carbóxi, e alcanoiloxi(C1-C6);e cada Rf e Rg é independentemente hidrogênio ou alquila(C1-C6); ou Rf e Rg juntamentecom o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfoli-no, ou tiomorfolino.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41,CARACTERIZADO pelo fato de que ambos R4 são tomados juntamente com o átomo aoqual eles são anexados para formar um anel piperidina.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33 e 37-38,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fórmula II:<formula>formula see original document page 127</formula>
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32 e 34-36,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fórmula III:<formula>formula see original document page 127</formula>
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, 34-36 e 50,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fórmulaIIIa:<formula>formula see original document page 127</formula>
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33, 37-38, e 49,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fórmula IV:<formula>formula see original document page 128</formula>
53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33, 37-38, 49 e 52,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fórmula IVa: <formula>formula see original document page 128</formula>
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33, 37-38, 49, e 52--53, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fórmula <formula>formula see original document page 128</formula>
55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33, 37-38, 49, e 52--54, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fórmula Va:
56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33, 37-38, 52, e 54,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fórmula Vb: <formula>formula see original document page 129</formula>
57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, 34-36, e 50-51,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fórmula VI: <formula>formula see original document page 129</formula>
58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, 34-36, 50-51, 55e 57, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fórmula Via: <formula>formula see original document page 129</formula>
59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, 34-36, 50-51, 55e 57-58, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto dafórmula Vlb:
60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, 34-36, 50-51 e-57, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fórmulaVII:<formula>formula see original document page 130</formula>
61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, 34-36, 50-51, 57e 59, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fór-mula VIIa:<formula>formula see original document page 130</formula>(VIIa)
62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33 e 37-38,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fórmulaVIIIa:<formula>formula see original document page 130</formula>
63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32 e 34-36,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula I é um composto da fórmulaVII Ib:<formula>formula see original document page 131</formula>
64. Composto da formula I.CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é alquila(C1-C6), lialoalquila(C1-C6), ou arila, insubstituído ou substituído com umou mais Re;um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, BlquiIa(C1-C6), haloalquila(C1-C6), IiidroxiaIquiIa(C1-C6), cicloalquila(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquila ounitro, Het, cicloalquila-QOalquilaíCrCe), Brilalquila(C1-C6), (C1-C6) ou Het Alquila(C1-C6);B é arila ou heteroarila;X é -0(=0). -Ci=S), -C(R4)2, ou -S(O)z;cada ζ é independentemente 0, 1 ou 2;Y é R4, - N (R 4 )2, -OR4, -SR41 ou -C(R4)3;cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,BlquiIa(C1-C6), alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), Blcoxi(C1-C6), BlcanoiIa(C1-C6), (alcoxicar-bonila (C1-C6), cicloalquila(C3-C8), cicloalquiKQrCeJalquilaíCrCe), alcóxiíCrCeJalquilaíC^C6), hidroxialquila(C2-C6), Cianoalquila(C1-C6), alquitioíCrCeJalquila^-Ce), arila, arilalqui-la(C1-C6), ariloxialquila(C2-C6), haloalquila(C2-C6), alcóxi carbonil^-CeJalquilaíC^Ce), N-RaRb, Het1 ou Het BlquiIa(C1-C6)l em que cada alquila, arila, ou Het é insubstituído ou substi-tuído com um ou mais Rd; ou dois grupos R4 são tomados juntos com o átomo ao qual elessão anexados para formar arila, Het, ou um sistema de anel bicíclico de 8 a 12 membros oumonocíclico de 3 a 8 membros saturado ou insaturado compreendendo átomos de carbonoe opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de O,S(O)z, e NRc, em que cada sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais Rd;cada Ra e Rb é independentemente hidrogênio ou BlquiIa(C1-C6);cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2, alcanoíla(Ci-C6), hidroxial-quila(CrC6), BlcoxiaIquiIa(C1-C6), Het1 Blcoxi(C1-C6)CarboniIa ou BlquiIa(C1-C6)l insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Re;cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, amino, aquilami-noíCCe), BminoaIquiIa(C1-C6)l amido, BlquiIamido(C1-C6), aril amido, ácido carboxílico, al-quilaíCrCe), NdroxiaIquiIa(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6), KiaIoaIcoxi(C1-C6), alca-noílaíCrCe), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), Het, arila, Het alquila(CrC6), ou BriIaIquiIa(C1-C6), BlquiIariIa(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubsti-tuído ou substituído com um ou mais substituintes Re, ou dois Rd ajuntam com o átomo ao qualeles são anexados para formar um cetona ou anel espirocíclico carbocíclico ou heterocíclico,ou dois Rd ajuntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar um anel bicícli-co carbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíclico é insubstituídoou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, BlquiIa(C1-C6), hidroxialqui-Ia(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi(CrC6), IiaIoaIcoxi(C1-C6), BlcanoiIa(C1-C6)l alcóxi carbo-NIa(C1-C6)l carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), NRfRg, RfRgNC(=0)-, fenila, ou fenil BlquiIa(C1-C6),sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e Rg juntamente com o nitrogênio aoqual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tiomorfolino,insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Rc,cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, al-quilaíC^Ce), Het, arila, alquil Het(C1-C6), BlquiIariIa(C1-C6)l alquil Het(C1-C6) BlquiIa(C1-C6)lalquilarilíCí-CeJalquilaíCrCe), IiaIoaIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6), haloalcóxiíC^Ce), alcanoí-Ia(C1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, e BlcanoiIoxi(C1-C6);R5 é H, BlquiIa(C1-C6)l BlqueniIa(C1-C6), BlquiniIa(C1-C6)l BriIaIquiIa(C1-C6); ecada R6 é H, alquila(CrC6), amino, amido, ceto, ou BriIaIquiIa(C1-C6);com a condição de que, quando B for tiofeno, R1 for trifluormetila, R2 for metila, R3 eR6 estiverem ausentes, R5 for Η, X for C(=0) e Y for N(R4)2, ambos R4 não são metila.
65. Composto, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 133</formula><formula>formula see original document page 134</formula><formula>formula see original document page 135</formula>
66. Composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 135</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é alquilaíCrCe), haloalquila(Ci-C6), ou arila, insubstituído ou substituído com umou mais Re,um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, alquila(Ci-C6), haloalquila(C1-C6), NdroxiaIquiIa(C1-C6), cicloalquila(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquila ounitro, Het, cicloalquKÇrCeJalquilaíCrCe), arilalquila(Ci-C6), ou Het(C1-C6) BlquiIa(C1-C6);B é heteroarila monocíclico ou bicíclico de 6 a 12 membros;X é -C(=0), -C(=S), -C(R4)2, ou -S(O)z;cada ζ é independentemente O, 1 ou 2;Y é R4, -N(R4)2, - OR4, - SR4, ou - C ( R 4) 3;cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquila(CrC6), alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), Blcoxi(C1-C6), BlcanoiIa(C1-C6), alcóxi car-bonila(Ci-C6), cicloalquila(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquila(Ci-C6), alcóxiíCrCeJalquilaíQrC6), hidroxialquila(C2-C6), CianoaIquiIa(C1-C6), alquiltio^-CeJalquila^-Ce), arila, arilalqui-Ia(C1-C6)l ariloxialquila(C2-C6), haloalquila(C2-C6), alcoxicarboniKC^CeJalquilaíCrCe), NRaRblHet, ou Het BlquiIa(C1-C6), insubstituído ou substituído com um ou mais Rd; ou dois gruposR4 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são anexados para formar arila, Het, ouum sistema de anel bicíclico de 8 a 12 membros ou monocíclico de 3 a 8 membros saturadoou insaturado compreendendo átomos de carbono e opcionalmente compreendendo um oumais heteroátomos selecionado de O, S(O)z e NRc, em que cada sistema de anel é opcio-nalmente substituído com um ou mais Rd;cada Ra e R b é independentemente hidrogênio ou BlquiIa(C1-C6);cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2, BlcanoiIa(C1-C6), hidroxiai-quilaíCrCe), BlcoxiaIquiIa(C1-C6), Het1 BlcoxicarboniIa(C1-C6) ou BlquiIa(C1-C6)l insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Re;cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, amino, alquiami-no(Ci-C6), aminoalquila(CrC6), amido, BlquiIamido(C1-C6)l aril amido, ácido carboxílico, al-quilaíCi-Ce), IiidroxiaIquiIa(C1-C6)l InaIoaIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6), KiaIoaIcoxi(C1-C6)l alca-noíla(Ci-C6), Blcoxi(C1-C6)CarboniIa, carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6)l Het1 arila, Het BlquiIa(C1-C6)lou BriIaIquiIa(C1-C6), alquilarilaíCrCe), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Rei ou dois Rd ajuntam com o átomo ao qual elessão anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclico espirocíclico, oudois Rd ajuntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar um anel bicíclicocarbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíclico é insubstituído ousubstituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, alquila(Ci-C6), hidroxialqui-Ia(C1-C6)l IiaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi(CrC6), IiaIoaIcoxi(C1-C6), alcanoílaíCí-Ce), alcóxi carbo-nila(Ci-C6), carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), NRfRg, RfRgNC(=0)-, fenila, ou fenilalquilaíCrCe),sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e Rg juntamente com o nitrogênio aoqual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tiomorfolino,insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re;cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, al-quila(C|-C6), Het, arila, BlquiIHet(C1-C6)l BlquiIariIa(C1-C6)l alquilHet(CrC6) BlquiIa(C1-C6),alquilarilíCrCeJalquilaíC^Ce), IiaIoaIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6)l IiaIoaIcoxi(C1-C6)l alcanoí-Ia(C1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6)l carbóxi, e alcanoilóxi(CrC6);R5 é H, BlquiIa(C1-C6), BlqueniIa(C1-C6)l BlquiniIa(C1-C6)l BriIaIquiIa(C1-C6);cada R6 é H1 BlquiIa(C1-C6), amino, amido, ceto, ou BriIaIquiIa(C1-C6);ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
67. Composto, de acordo com a reivindicação 66, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 137</formula><formula>formula see original document page 138</formula>
68. Composto da fórmula I:<formula>formula see original document page 138</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é alquila(C1-C6), haloalquila(C1-C6), ou arila, insubstituído ou substituído com umou mais Re;um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, alquila(C1-C6), haloalquila(C1-C6), hidroxialquila(C1-C6), cicloalquila(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquila ounitro, Het1 cicloalquil(C3-C8)alquila(C1-C6), arilalquila(C1-C6), ou Het(C1-C6) alquila(C1-C6);B é tiofeno, furano, ou pirrol;X é -0(=0), -C(=S), -C(R4)2, ou-S(0)z;cada z é independentemente O, 1 ou 2;Y é-N(R4)2;ambos grupos R4 são tomados juntamente com o N ao qual eles são anexados pa-ra formar um sistema de anel bicíclico de 8 a 12 membros ou monocíclico de 3 a 8 membrossaturado ou insaturado compreendendo átomos de carbono e opcionalmente compreenden-do um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de O, S(O)z, e NRc, insubstituído ousubstituído com um ou mais Rd, com a condição de que ambos grupos R4 não combinempara formar 2H-benzo[b][1,4]oxazina, em que se o sistema de anel for um sistema de anelmonocíclico de 5 a 7 membros, ele seja substituído com um ou mais Rd sem ser halo oualquila;cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2,alcanoila(C1-C6), hidroxialqui-la(C1-C6), alcoxialquila(C1-C6), Het, Blcoxi(C1-C6)Carbonila ou alquila(C1-C6), insubstituído ousubstituído com um ou mais substituintes Re;cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, amino, aquilami-no(C1-C6), aminoalquila(C1-C6), amido, alquilamido(C1-C6), aril amido, ácido carboxílico, al-QuiIa(C1-C6)l NcIrOXiaIquiIa(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi(Ci-C6), IiaIoaIcoxi(C1-C6)l alca-IioiIa(C1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6)l Het1 arila, Het alquila(CrC6), ou BriIaIquiIa(C1-C6)l BlquiIariIa(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubsti-tuído ou substituído com um ou mais substituintes Re, ou dois Rd ajuntam com o átomo ao qualeles são anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclico espirocíclico,ou dois Rd ajuntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar um anel bicícli-co carbocíclico ou heterocíclico em que cada anel espirocíclico ou bicíclico é insubstituídoou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, BlquiIa(C1-C6)l hidroxialqui-Ia(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6)l KiaIoaIcoxi(C1-C6)l BlcanoiIa(C1-C6), alcóxi car-bonila^-Ce), carbóxi, SlcanoiIoxi(C1-C6), NRfRgi RfRgNC(=0)-, fenila, ou fenilalquila^-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e Rg juntamente com o nitrogênioao qual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tiomorfoli-no, insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re,cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, al-quila(Ci-C6), Het, arila, alquilHet(CrC6), alquilarilaíCrCe), alquil Het(C1-C6) BlquiIa(C1-C6),alquilarilíCrCeJalquilaíCT-Ce), IiaIoaIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6), IiaIoaIcoxi(C1-C6), alcanoíla(C1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, e BlcanoiIoxi(C1-C6);R5 é H1 alquila(Ci-C6), BlqueniIa(C1-C6)l BlquiniIa(C1-C6)l BriIaIquiIa(C1-C6);cada R6 é H1 BlquiIa(C1-C6)l amino, amido, ceto, ou BriIaIquiIa(C1-C6);ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
69. Composto de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 140</formula><formula>formula see original document page 141</formula>
70. Composto da formula I:<formula>formula see original document page 141</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é alquila(C1-C6), haloalquila(C1-C6), ou arila, insubstituído ou substituído com umou mais Re, um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, alquila(C1-C6), haloalqui-Ia(C1-C6), InidroxiaIquiIa(C1-C6), cicloalquila(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada in-substituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquilaou nitro, Het, Cicloalqui(C3-C8)alquila(C1-C6), aril alquila(C1-C6), (C1-C6) ou Het BlquiIa(C1-C6);B é tiofeno, furano ou pirrol;X é -C(=0), -Ci=S), -C(R4)2, OU -S(O)z;ζ é 0, 1 ou 2;Y é R41 -N(R4)2, -OR41-SR41 ou -C(R4)3;cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquiIa(C1-C6)l alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), amino, alcoxi(C1-C6)l alcanoila(C1-C6)l al-cóxi Carbonila(C1-C6)l CiCloalquila(C3-C8)1 cicloalquil(C1-C6)alquila(C1-C6), alcoxialquilaíCr-C6)(C2-C6), hidroxialquila(C2-C6), CianoaIquiIa(C1-C6), alquiltio(C1-C6)alquila(C2-C6), arila, ari-alquila(C1-C6)l ariloxialquila(C2-C6), haloalquila(C2-C6), alcóxi Carbonil(C1-C6)alquila(C1-C6),NRbRc, Het1 ou Het BlquiIa(C1-C6)l cada qual insubstituído ou substituído com um ou maisRd; com a condição de que pelo menos um R4 seja alquenila, alquinila, ou amino;cada Rb e Rc é independentemente hidrogênio ou alquila(C1-C6);cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, amino, alquila(C1-C6)amino, BminoaIquiIa(C1-C6), amido, BlquiIamido(C1-C6), aril amido, ácido carboxílico, al-quila(CrC6). NdroxiaIquiIa(C1-C6)l IiaIoaIquiIa(C1-Ce)l Blcoxi(C1-C6)l IiaIoaIcoxi(C1-C6)l alca-noíla(C1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6)l carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6)l Het1 arila, Het alquilaíCrC6), ou ariIaIquiIa(C1-C6), alquilarila(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubsti-tuído ou substituído com um ou mais substituintes Re, ou dois Rd ajuntam com o átomo aoqual eles são anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclico espiro-cíclico, ou dois Rd ajuntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar umanel bicíclico carbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíclico é in-substituído ou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, alquila(C1-C6),NdroxiaIquiIa(C1-C6), KiaIoaIquiIa(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), alcanonila(C1-C6),alcóxi Carbonila(C1-C6), carbóxi, alcanoilóxi(C1-C6), NRfRg, RfRgNC(=0)-, fenila, ou fenilalqui-la(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e Rg juntamente com o nitro-gênio ao qual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tio-morfolino, insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re,cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, al-quila(C1-C6), Het, arila, alquilHet(C1-C6), alquilarila(C1-C6), alquilHet(C1-C6) alquila(C1-C6),alquilaril(C1-C6)alquila(C1-C6), haloalquila(C1-C6)l alcoxi(C1-C6)l haloalcoxi(C1-C6)l alcanoí-la(C1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, e BlcanoiIoxi(C1-C6);R5 éH, BlquiIa(C1-C6)l alquenila(C1-C6), alquinila(C1-C6)l Arialquila(C1-C6); ecada R6 é H, alquila(C1-C6), amino, amido, ceto, ou arilalquila(C1-C6);ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
71. Composto da fórmula I:<formula>formula see original document page 143</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é alquila(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), ou arila, insubstituído ou substituído comum ou mais Re;um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, BlquiIa(C1-C6), haloalquilaíC!-C6), IiidroxiaIquiIa(C1-C6), cicloalquila(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual in-substituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalqui-Ia ou nitro, Het, cicloalquKCs-CeJalquilaíC^Ce), BriIaIquiIa(C1-C6), (C1-C6) ou Het SlquiIatC1-C6);B é tiofeno, furano, ou pirrol;X é-C(=S) ou-C(R4)2;Y é R41-N(R4)2, -OR4, -SR4, ou -C(R4)3em que, quando X for -C(R4)2, Y é -SR4;cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquila(CrC6), alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), Slcoxi(C1-C6)l SlcanoiIa(C1-C6)l alcóxiCarboniIa(C1-C6)l CicIoaIquiIs(C3-C8), CicloslquiI(C3-C8)SlquilS(C1-C6)l alcoxisIquilsíC!-C6)(C2-C6), hidroxislquils(C2-C6), CisnosIquiIs(C1-C6)l slquiltio(Ci-C6)slquils(C2-C6), arila,arilalquila(Ci-C6), ariloxialquila(C2-C6), haloalquila(C2-C6), alcóxi carboniKC^CeJalquilaíC!-C6), NraRb, Het, ou Het SlquiIa(C1-C6), insubstituído ou substituído com um ou mais Rd, oudois grupos R4 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são snexsdos psrs formar umsistema de anel bicíclico de 8 a 12 membros ou monocíclico de 3 a 8 membros saturado ouinsaturado compreendendo átomos de carbono e opcionalmente compreendendo um oumais heteroátomos selecionado de O, S(O)z, e NRc, em que csds sistems de snel é opcio-nslmente substituído com um ou msis Rd;ζ é O, 1 ou 2;cada Ra e Rb é independentemente hidrogênio ou BlquiIa(C1-C6);cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2, BlcanoiIa(C1-C6), hidroxial-quila(Ci-C6), SlcoxiaIquiIa(C1-C6)l Het, BlcoxicarboniIa(C1-C6) ou SlquilS(C1-C6), insubstituídoou substituído com um ou msis substituintes Re;csda Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, amino, squilsmi-noíCrCe), SminoaIquilS(C1-C6), smido, slquilsmido(Ci-C6), sril smido, ácido carboxílico, al-quilaíC^Ce), hidroxialquila(Ci-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6), IiaIoaIcoxi(C1-C6), alca-noíla(CrC6), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, alcanoilóxi(C-i-C6), Het1 arils, Het slquilsíC!-C6), ou BriIaIquiIa(C1-C6), BlquiIariIa(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubsti-tuído ou substituído com um ou mais substituintes Re, ou dois Rd ajuntam com o átomo aoqual eles são anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclico espiro-cíclico, ou dois Rd ajuntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar umanel bicíclico carbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíclico é in-substituído ou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, BlquiIa(C1-C6),liidroxiaIquiIa(C1-C6), aIquiIa(C1-C6), alcóxi(Ci-Ce), IiaIoaIcoxi(C1-C6), BlcanoiIa(C1-C6),alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6), NRfRg, RfRgNC(=0)-, fenila, ou fenilalqui-la(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e Rg juntamente com o nitro-gênio ao qual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tio-morfolino, insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re,cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, al-quila(C1-C6), Het, arila, alquilHet(C1-C6), alquilarila(C1-C6), BlquiIHet(C1-C6) BlquiIa(C1-C6),alquilarilíCrCeJalquilaíC^Ce), aIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6), KiaIoaIcoxi(C1-C6), alcanoí-la(C1-C6), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, e BlcanoiIoxi(C1-C6);R5 é H, alquila(C1-C6), BlqueniIa(C1-C6), alquinila(Ci-C6), BriIaIquiIa(C1-C6);cada R6 é H1 alquilaíCrCe), amino, amido, ceto, ou arilalquila(C1-C6);ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
72. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da fórmula Il<formula>formula see original document page 144</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é alquiIa(C1-C6), aIquiIa(C1-C6)l ou arila, insubstituído ou substituído com umou mais Re;um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, BlquiIa(C1-C6)l haloalquilaíCrC6), IiidroxiaIquiIa(C1-C6)l CiCloaIquiIa(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquila ounitro, Het, cicloalquilíCs-CeJalquilaíCrCe), BriIaIquiIa(C1-C6)l (C1-C6) ou Het BlquiIa(C1-C6);cada de Z1l Z2 e Z3 é independentemente C(R6)pi N(R6)qi O, ou S1 em que, se Z1 forN(R6)q, O, ou S, pelo menos um de Z1 ou Z2 deve ser N(R6)q, O1 ou S;cada ρ é independentemente O1 1 ou 2;cada q é independentemente O ou 1;X é -C(=0), -C(=S), --C(R4)21 ou -S(O)z;cada ζ é independentemente 0,1 ou 2;Y é R41 N(R4)2, -OR41-SR41 ou -c(R4)3;cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquila(C1-C6)l alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), alcóxi(Ci-C6), Bicanoiia(C1-C6), alcóxi car-bonila(C1-C6)l cicloalquila(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquila(C1-C6), Blcoxi(C1-C6)BlquiIa(C2-C6),hidroxialquila(C2-C6), CianoaIquiIa(C1-C6)l alquitioíC^CeJalquilaíC^Ce), arila, arilalquilaíCrC6), ariloxialquila(C2-C6), haloalquila(C2-C6), alcóxi CarboniI(C1-C6)BlquiIa(C1-C6), NRaRb, Het,ou Het BlquiIa(C1-C6), em que cada alquila, arila, ou Het é insubstituído ou substituído comum ou mais Rdl ou dois grupos R4 são tomados juntos com o átomo ao qual eles são anexa-dos para formar arila, Het1 ou um sistema de anel bicíclico de 8 a 12 membros ou monocícli-co de 3 a 8 membros saturado ou insaturado compreendendo átomos de carbono e opcio-nalmente compreendendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de O, S(O)z, eNRc, em que cada sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais Rd;cada Ra e Rb é independentemente hidrogênio ou alquila(C1-C6);cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2l alcanoila(C1-C6), hidroxial-quila(CrC6), BlcoxiaIquiIa(C1-C6)l Het, Blcoxi(C1-C6)CarboniIa ou BlquiIa(C1-C6)l insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Re;cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, amino, aquilami-no(C1-C6), BminoaIquiIa(C1-C6)l amido, BlquiIamido(C1-C6)l aril amido, ácido carboxílico, al-quilaíCrCe), I-IidroxiaIquiIa(C1-C6), InaIoaIquiIa(C1-C6), alcóxi(C-i-C6), IiaIoaIcoxi(C1-C6), alca-noílaíC^Ce), alcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, BlcanoiIoxi(C1-C6)l Het1 arila, Het alquila(Ci-C6), ou BriIaIquiIa(C1-C6), alquilarila(CrC6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubsti-tuído ou substituído com um ou mais substituintes Re, ou dois Rd ajuntam com o átomo aoqual eles são anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclico espiro-cíclico, ou dois Rd ajuntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar umanel bicíclico carbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíclico é in-substituído ou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, BlquiIa(C1-C6)lhidroxialquila(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), Blcoxi(C1-C6), InaIoaIcoxi(C1-C6)l BlcanoiIa(C1-C6)lalcóxi CarboniIa(C1-C6), carbóxi, alcanoilóxi(C-i-C6), NRfRg, RfRgNC(=0)-, fenila, ou fenilalqui-la(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e Rg juntamente com o nitro-gênio ao qual eles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tio-morfolino, insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Re;cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, al-quila(C1-C6), Het, arila, alquilHet(C1-C6), alquilarila(C1-C6), BlquiIHet(C1-C6) BlquiIa(C1-C6),alquilaril^-CeJalquilaíCrCe), IiaIoaIquiIa(C1-C6)l Blcoxi(C1-C6)l ^iaIoaIcoxi(C1-C6)l alcanoí-la(C1-C6), alcóxi Carbonila(C1-C6), carbóxi, e alcanoiloxi(C1-C6);R5 é H1 BlquiIa(C1-C6)l BriIaIquiIa(C1-C6); ecada R6 é H, BlquiIa(C1-C6)l amino, amido, ceto, ou arilalquila(C1-C6);com a condição de que, quando X for -C(=0), Y for N(R4)2, Z1 for O1 Z2 for N e Z3for CH, ambos R4 de Y não são H.
73. Composição farmacêutica, CARACTERIZADO pêlo fato de que compreendeum composto da maneira descrita de acordo com qualquer uma das reivindicações 64-72, eum diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
74. Método para preparar um composto da fórmula I ou um sal deste, da maneiradescrita de acordo com qualquer uma das reivindicações 64-72, CARACTERIZADO pelofato de que compreende:a) desproteger um composto correspondente que compreende um ou mais gruposde proteção para fornecer o composto da fórmula I;b) formar um sal farmaceuticamente aceitável a partir de um composto da fórmula I;c) para um composto da fórmula I em que X é -C(=Q)-, reagir um ácido intermediá-rio da fórmula 100 com uma amina da fórmula i:<formula>formula see original document page 146</formula>par fornecer o composto da fórmula I; oud) para um composto da fórmula I em que R2 está ausente, reagir um dicetona in-termediário da fórmula 102 com um hidrazina da fórmula ii:<formula>formula see original document page 146</formula>Para fornecer o composto da fórmula I.
75. Composto da maneira descrita de acordo com qualquer uma das reivindicações-64-72, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que épara o uso em terapia médica.
76. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável des-te, da maneira descrita em de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, ou 64-72,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento usado paramelhorar a função cognitiva em um animal.
77. Uso, de acordo com a reivindicação 76, CARACTERIZADO pelo fato de que oanimal é um animal saudável.
78. Uso, de acordo com a reivindicação 76, CARACTERIZADO pelo fato de que oanimal é um animal velho.
79. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável des-te, da maneira descrita de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 64-72,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento usado parainibir enzimas MAO em um animal.
80. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável des-te, da maneira descrita de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 64-72,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento usado paraativar o caminho CREB em um animal.
81. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável des-te, da maneira descrita de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 64-72,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento usado paratratar uma desordem psiquiátrica em um animal.
82. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável des-te, da maneira descrita de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 64-72,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento usado paratratar doença de Alzheimer em um animal.
83. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável des-te, da maneira descrita de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 64-72,CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento usado paratratar doença de Parkinson em um animal.
84. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo queconsiste em<formula>formula see original document page 148</formula><formula>formula see original document page 149</formula><formula>formula see original document page 150</formula><formula>formula see original document page 151</formula><formula>formula see original document page 152</formula><formula>formula see original document page 153</formula><formula>formula see original document page 154</formula><formula>formula see original document page 155</formula><formula>formula see original document page 156</formula><formula>formula see original document page 157</formula><formula>formula see original document page 158</formula><formula>formula see original document page 159</formula><formula>formula see original document page 160</formula><formula>formula see original document page 161</formula><formula>formula see original document page 162</formula><formula>formula see original document page 163</formula><formula>formula see original document page 164</formula>
85. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ocomposto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da fórmula I é o composto de a-cordo com a reivindicação 84.
86. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 164</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é BlquiIa(C1-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), ou arila, insubstituído ou substituído com umou mais Re;um de R2 e R3 está ausente e o outro é hidrogênio, BlquiIa(C1-C6), haloalquilaíC!-C6), IiidroxiaIquiIa(C1-C6), cicloalquila(C3-C8), aminoalquila(C2-C6), ou arila, cada qual insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila, halo, haloalquila ounitro, Het, cicloalquiKCs-CeJalquila^-Ce), BriIaIquiIa(C1-C6), (C1-C6) ou Het alquila(CrC6);B é Het monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros;X é -C(=O);Y é -OR4;R4 é um sistema de anel bicíclico de 8 a 12 membros compreendendo átomos decarbono e opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos selecionado de O,S(O)z, e NRc, em que cada sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou maisRd;z é 0, 1 ou 2;cada Rc é independentemente hidrogênio, arila, S(O)2, alcanoila(C1-C6), hidroxial-quila(C1-C6), alcoxialquila(C1-C6), Het, alcóxi(C1-C6)carbonila ou alquila(C1-C6), insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Re;cada Rd é independentemente halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, amino, alquilamino(C1-C6), aminoalquila(C1-C6)l amido, alquilamido(C1-C6), aril amido, ácido carboxílico, alqui-Ia(C1-C6)l hidroxialquila(C1-C6)l haloalquila(C1-C6)l alcoxi(C1-C6)l haloalcoxi(C1-C6)l alcanoí-Ia(C1-C6)l alcóxi Carbonila(C1-C6)l carbóxi, alcanoiloxi(C1-C6)l Het, arila, Het alquila(C1-C6),ou arilalquila(C1-C6), alquilarila(C1-C6), sulfonila, sulfonamido, uréia, carbamato, insubstituídoou substituído com um ou mais substituintes Re, ou dois Rd ajuntam com o átomo ao qualeles são anexados para formar um cetona ou anel carbocíclico ou heterocíclico espirocíclico,ou dois Rd ajuntam com os átomos aos quais eles são anexados para formar um anel bicícli-co carbocíclico ou heterocíclico, em que cada anel espirocíclico ou bicíclico é insubstituídoou substituído com um ou mais halo, hidróxi, ciano, nitro, azido, alquila(C1-C6), hidroxialqui-Ia(C1-C6), haloalquila(C1-C6), alcóxi(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), alcanoNa(C1-C6), alcóxi carboni-Ia(C1-C6), carbóxi, alcanoiloxi(C1-C6), NRfRg, RfRgNC(=O)-, fenila, ou fenil(C1-C6)alquila, sul-fonila, sulfonamido, uréia, carbamato, em que Rf e Rg juntamente com o nitrogênio ao qualeles são anexados formam um anel piperidino, pirrolidino, morfolino, ou tiomorfolino, insubs-tituído ou substituído com um ou mais substituintes Re;cada Re é independentemente selecionado de halo, hidróxi, ciano, nitro, azido,alquila(C1-C6), Het, arila, alquilHet(C1-C6), alquilarila(C1-C6)l alquilHet(C1-C6) alqui-Ia(C1-C6)l alquilaril (C1-C6) alquilaí(C1-C6), haloalquila(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalcó-Xi(C1-C6), alcanoila(C1-C6), alcóxi Carbonila(C1-C6), carbóxi, e alcanoilóxi(C1-C6);R5 é H, alquila(C1-C6), alquenila(C1-C6), alquinila(C1-C6), arilalquila(C1-C6); ecada R6 é H, alquila(C1-C6), amino, amido, ceto, ou arilalquila(C1-C6);ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
87. Composto, de acordo com a reivindicação 86, CARACTERIZADO pelo fato deque é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 166</formula>
88. Composto, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADO pelo fa-to de que Y=R4.
BRPI0708353A 2006-02-28 2007-02-27 Compostos terapêuticos BRPI0708353A8 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77733206P 2006-02-28 2006-02-28
US60/777.332 2006-02-28
US89045507P 2007-02-16 2007-02-16
US60/890.455 2007-02-16
PCT/US2007/005157 WO2007100851A1 (en) 2006-02-28 2007-02-27 Therapeutic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0708353A2 true BRPI0708353A2 (pt) 2011-05-24
BRPI0708353A8 BRPI0708353A8 (pt) 2017-09-19

Family

ID=38230110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0708353A BRPI0708353A8 (pt) 2006-02-28 2007-02-27 Compostos terapêuticos

Country Status (14)

Country Link
US (3) US7919626B2 (pt)
EP (2) EP1989185B8 (pt)
JP (1) JP5503874B2 (pt)
CN (1) CN101484424B (pt)
AR (1) AR059687A1 (pt)
AU (1) AU2007221020B9 (pt)
BR (1) BRPI0708353A8 (pt)
CA (1) CA2644068C (pt)
ES (1) ES2425578T3 (pt)
IL (1) IL193678A (pt)
NZ (2) NZ570847A (pt)
SG (1) SG171617A1 (pt)
TW (1) TWI403321B (pt)
WO (1) WO2007100851A1 (pt)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ570847A (en) * 2006-02-28 2011-10-28 Helicon Therapeutics Inc Therapeutic compounds
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
KR101669432B1 (ko) 2007-08-27 2016-10-26 다트 뉴로사이언스 (케이만) 엘티디. 치료적 이속사졸 화합물
CN102256963B (zh) 2008-12-19 2014-06-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为ccr2受体拮抗剂用于治疗炎症、哮喘和copd的环状嘧啶-4-甲酰胺
CN102405047B (zh) * 2009-01-30 2014-07-09 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 结晶型的n-{(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐
WO2011009484A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Novartis Ag Arylpyrazoles and arylisoxazoles and their use as pkd modulators
US8642621B2 (en) * 2009-09-16 2014-02-04 The University Of Edinburgh (4-phenyl-piperidin-1-yl)-[5-(1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-3-yl]-methanone compounds and their use
ES2674275T3 (es) 2009-12-17 2018-06-28 Centrexion Therapeutics Corporation Antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos
AU2011247116B2 (en) 2010-04-29 2015-12-03 The University Of Edinburgh 3, 3 -disubstituted- ( 8 - aza - bicyclo [3.2.1] oct- 8 - yl) -[5- (1H - pyrazol - 4 -yl) -thiophen-3 -yl] methanones as inhibitors of 11 (beta) -HSD1
JP5646736B2 (ja) 2010-05-12 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、これらの製造方法、及び薬物としてのこれらの使用
WO2011141474A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011144501A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 antagonists and uses thereof
WO2011147772A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
US9296692B2 (en) * 2011-09-15 2016-03-29 Taipei Medical University Use of indolyl and indolinyl hydroxamates for treating heart failure of neuronal injury
WO2014158916A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Dart Neuroscience, Llc Substituted naphthyridine and quinoline compounds as mao inhibitors
JP6282721B2 (ja) 2013-03-14 2018-02-21 ダート・ニューロサイエンス・（ケイマン）・リミテッド Ｐｄｅ４阻害剤としての置換ピリジン及びピラジン化合物
CN103800681A (zh) * 2014-01-09 2014-05-21 周忠梅 一种治疗水瘀互结型小儿脑积水的中药制剂
CN104398797A (zh) * 2014-11-10 2015-03-11 李玉刚 治疗小儿脑积水的中药组合物及制备方法
CN104725317B (zh) * 2015-01-12 2017-12-29 陕西科技大学 一种具抗肿瘤活性的吡唑羧酸类化合物及其合成方法
WO2016179432A2 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Dart Neuroscience, Llc Systems and methods for cognitive testing
EP3942934A1 (en) 2015-06-12 2022-01-26 Vettore, LLC Mct4 inhibitors for treating disease
PT3317270T (pt) 2015-07-02 2020-08-24 Centrexion Therapeutics Corp (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidina-1-il)(5-metil-6-(((2r,6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2h-pirano-2-il)metilamino)pirimidina-4-il)citrato de metanona
US10214492B2 (en) 2016-12-12 2019-02-26 Vettore, LLC Heterocyclic inhibitors of MCT4
US11040947B2 (en) 2017-03-22 2021-06-22 The Research Foundation For The State University Of New York Substituted quinazolines as matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors
CN109503469B (zh) * 2018-11-16 2020-08-04 浙江理工大学 一种2-乙酰基吡啶的制备方法
CN110790700B (zh) * 2019-11-13 2023-06-20 怀化金鑫新材料有限公司 一种2-乙酰基吡啶的合成方法
WO2023139248A1 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Inhibitors of acyl protein thioesterases against microbial infections
WO2023141648A1 (en) * 2022-01-24 2023-07-27 Yale University 2-fluoroethyl procarbazine compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204482A (en) * 1988-07-28 1993-04-20 Hoffman-Laroche Inc. Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
DE19744026A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
AR025884A1 (es) * 1999-10-01 2002-12-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
US6727264B1 (en) * 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
CA2454613A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
WO2004013130A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Argenta Discovery Limited Substituted thienyl-hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors
ATE463739T1 (de) 2002-08-19 2010-04-15 Helicon Therapeutics Inc Screening-verfahren für kognitive erweiterungsvorrichtungen
DE10251137A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Basf Ag Ultradünne Materialien aus Faser und Superabsorber
SE0300010D0 (sv) 2003-01-07 2003-01-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1599447A1 (en) * 2003-02-28 2005-11-30 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
DE10315571A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolverbindungen
US6890942B2 (en) * 2003-05-16 2005-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Acyl sulfonamides as inhibitors of HIV integrase
TW200538098A (en) * 2004-03-22 2005-12-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1742627A4 (en) * 2004-05-06 2009-08-26 Plexxikon Inc PDE4B HEMMER AND ITS USE
US20090093485A1 (en) * 2004-10-29 2009-04-09 Astrazeneca Ab Novel Sulphonamide Derivatives as Glucocorticoid Receptor Modulators for the Treatment of Inflammatory Diseases
BRPI0612287A8 (pt) 2005-06-27 2019-01-22 Exelixis Inc composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear
JP2009509932A (ja) * 2005-09-07 2009-03-12 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
NZ570847A (en) * 2006-02-28 2011-10-28 Helicon Therapeutics Inc Therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN101484424B (zh) 2014-05-14
NZ570847A (en) 2011-10-28
US20110160248A1 (en) 2011-06-30
HK1123545A1 (en) 2009-06-19
BRPI0708353A8 (pt) 2017-09-19
ES2425578T3 (es) 2013-10-16
TW200744586A (en) 2007-12-16
CN101484424A (zh) 2009-07-15
NZ595571A (en) 2013-04-26
WO2007100851A1 (en) 2007-09-07
CA2644068C (en) 2015-04-21
US20070203154A1 (en) 2007-08-30
AR059687A1 (es) 2008-04-23
EP1989185A1 (en) 2008-11-12
EP1989185B8 (en) 2013-06-26
JP2009528362A (ja) 2009-08-06
EP2465850B1 (en) 2016-11-23
TWI403321B (zh) 2013-08-01
AU2007221020B9 (en) 2013-04-04
AU2007221020B2 (en) 2013-02-14
EP1989185B1 (en) 2013-05-22
JP5503874B2 (ja) 2014-05-28
SG171617A1 (en) 2011-06-29
IL193678A (en) 2016-04-21
IL193678A0 (en) 2009-05-04
US8791137B2 (en) 2014-07-29
AU2007221020A1 (en) 2007-09-07
US20100317648A1 (en) 2010-12-16
US7919626B2 (en) 2011-04-05
US8399487B2 (en) 2013-03-19
EP2465850A1 (en) 2012-06-20
CA2644068A1 (en) 2007-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0708353A2 (pt) compostos terapêuticos
KR101567454B1 (ko) 치료적 이속사졸 화합물
CN103068800A (zh) 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基化合物
KR20250034020A (ko) 세로토닌 관련 장애를 치료하는 데 유용한 세로토닌성 제제로서의 인돌린 유도체
AU2013200480B2 (en) Therapeutic compounds
HK1172615A (en) Therapeutic compounds
HK40091505A (zh) 用於治疗cns病症的作为血清素能致幻剂的赛洛辛衍生物
HK1123545B (en) Therapeutic compounds
HK40105243A (zh) 作为血清素能药物的用於治疗与之相关的疾病的吲哚衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
B25C Requirement related to requested transfer of rights

Owner name: HELICON THERAPEUTICS, INC. (US)

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: DART NEUROSCIENCE LLC (US)

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: DART NEUROSCIENCE (CAYMAN) LTD. (KY)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements