BRPI0708362A2 - método e composição para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crÈnica - Google Patents

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BRPI0708362A2
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obstructive pulmonary
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Sachiko Kuno
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Sucampo Ag
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Abstract

MéTODO E COMPOSIçãO PARA O TRATAMENTO DE DOENçA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÈNICA A presente invenção se refere a um método para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica em um indivíduo mamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto bicíclico específico de fórmula (1): e/ou seu tautómero a um indivíduo necessitado.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO ECOMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um método e a uma composiçãopara o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica em um indivíduomamífero.
Antecedentes da Técnica
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é um estado pa-tológico caracterizado por uma limitação do fluxo de ar que não é completa-mente reversível. A limitação do fluxo de ar normalmente é tanto progressi-va, quanto associada a uma resposta inflamatória anormal dos pulmões apartículas ou gases nocivos. DPOC é um termo abrangente freqüentementeusado para descrever duas condições de doença das vias aéreas fixas:bronquite crônica e enfisema, mas exclui asma (limitação reversível do fluxode ar).
O fator de risco mais importante para DPOC é fumar cigarros.Cachimbo, charuto e outras maneiras de fumar tabaco populares em muitospaíses também são fatores de risco para DPOC.
Outras causas de DPOC incluem poeiras e substâncias quími-cas ocupacionais (vapores, irritantes e fumaças), quando as exposições sãosuficientemente intensas ou prolongadas, poluição doméstica de combustí-vel de biomassa usado para cozinhar e aquecer em moradias mal ventiladasou poluição externa aumenta a carga total de partículas inaladas pelo pul-mão, embora seu papel específico na causação de DPOC não seja bemcompreendido. A exposição passiva à fumaça de cigarro também contribuipara sintomas respiratórios e DPOC. Infecções respiratórias no início da in-fância estão associadas a uma função reduzida dos pulmões e mais sinto-mas respiratórios na idade adulta (Iniciativa Global Para Doença PulmonarObstrutiva Crônica, GUIA DE BOLSO PARA DIAGNÓSTICO, CONTROLE EPREVENÇÃO DE DPOC, Um Guia Para Profissionais da Área de Saúde,atualizado em julho de 2005).Os médicos relatam que as atuais terapias proporcionam apenasalívio sintomático e considerariam bem vindo um tratamento que pudessealterar o desenvolvimento de DPOC, retardando a perda progressiva de fun-ção pulmonar ou, de maneira mais importante, revertendo a própria doença.
Entretanto, ainda nenhuma das terapias emergentes traduziu esses concei-tos em benefícios clínicos. Muitos agentes em várias classes terapêuticasestão sendo investigados. Entretanto, não se espera que eles atendam ànecessidade chave não atendida de mitigar ou reverter a perda progressivade função pulmonar.
Prostaglandinas (daqui por diante chamadas de PG(s)) sãomembros da classe de ácidos carboxílicos orgânicos, que estão contidas emtecidos ou órgãos de seres humanos ou outros mamíferos e exibem umaampla gama de, atividade fisiológica. PGs encontradas na natureza (PGsprimárias) em geral têm um esqueleto de ácido prostanóico, conforme mos-trado na fórmula (A):
<formula>formula see original document page 3</formula>
Por outro lado, alguns dos análogos sintéticos de PGs primáriastêm esqueletos modificados. As PGs primárias são classificadas em PGAs,PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs e PGJs, de acordocom a estrutura da fração de anel de cinco elementos e também são classifi-cadas nos três tipos a seguir pelo número e posição da ligação insaturadana fração de cadeia de carbonos:
Subscrito 1: 13,14-insaturada-15-OH
Subscrito 2: 5,6- e 13,14-diinsaturada-15-OH
Subscrito 3: 5,6-, 13,14- e 17,18-triinsaturada-15-OH.
Além disso, as PGFs são classificadas, de acordo com a confi-guração do grupo hidroxila na posição 9, no tipo α (o grupo hidroxila é deconfiguração a) e tipo β (o grupo hidroxila é de configuração β).Sabe-se que PGEi e PGE2 e PGE3 têm atividades de vasodila-tação, hipotensão, diminuição da secreção gástrica, intensificação dos mo-vimentos do trato intestinal, contração uterina, diurética, broncodilatação eantiúicera. Sabe-se que PGF1a, PGF2a e PGF3a têm atividades de hiperten-são, vasoconstrição, intensificação dos movimentos do trato intestinal, con-tração uterina, atrofia do corpo lúteo e broncoconstrição.
Algumas 15-ceto (isto é, com oxo na posição 15 em vez de hi-dróxi)-PGs e 13,14-diidro (isto é, com ligação simples entre as posições 13 e14)-15-ceto-PGs são conhecidas como substâncias naturalmente produzidaspela ação de enzimas durante o metabolismo de PGs primárias.
A patente norte-americana n9 5.254.588, de Ueno et al., descre-ve que alguns compostos 15-ceto-PG são úteis para o tratamento de umadisfunção pulmonar.
A patente norte-americana nQ 5.362.751, de Ueno et al., descre-ve que alguns compostos 15-ceto-PGE são utilizáveis como um traqueo-broncodilatador.
A patente norte-americana n° 6.197.821, de Ueno et al., descre-ve que alguns compostos 15-ceto-PGE são um antagonista para endotelina,que se considera que tenha uma relação com hipertensão, doença de Buer-ger, asma, doenças oculares e similares.
A patente norte-americana n- 7.064.148 e a publicação de pa-tente norte-americana n° 2003/0166632, de Ueno et al., descrevem quecompostos de prostaglandina abrem e ativam canais de cloreto, particular-mente canais CIC, mais particularmente o canal CIC-2.
As referências acima citadas são aqui incorporadas por referência.
Não se sabe como o composto bicíclico específico age naDPOC.
Sumário da Invenção
Um objetivo da presente invenção é apresentar um método parao tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica em um paciente mamí-fero. Em outro aspecto, um objetivo da presente invenção é apresentar umacomposição farmacêutica para o tratamento de doença pulmonar obstrutivacrônica em um paciente mamífero. O presente inventor conduziu um estudointenso e descobriu que um composto bicíclico específico é útil para o trata-mento de DPOC, o que resultou na presente invenção.
A saber, a presente invenção refere-se a um método para o tra-tamento de doença pulmonar obstrutiva crônica em um indivíduo mamífero,que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um compostobicíclico representado pela Fórmula (I):
em que A1 e A2 são átomos de halogênio iguais ou diferentes; e
B é-CH3,-CH2OH,-COCH2OH-COOH ou seus sais, éteres, és-teres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis e/ou seu tautômero, a umindivíduo necessitado.
A presente invenção também provê uma composição farmacêu-tica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto bicíclico repre-sentado pela fórmula (I) acima e/ou seu tautômero para o tratamento de do-ença pulmonar obstrutiva crônica em um indivíduo mamífero.
A presente invenção também provê o uso de um composto bicí-clico representado pela fórmula (I) acima e/ou seu tautômero, para a fabrica-ção de uma composição farmacêutica para o tratamento de doença pulmo-nar obstrutiva crônica em um paciente mamífero.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 representa um gráfico mostrando a translocação de ci-tocromo c de mitocôndria de A549 após 24 horas de tratamento com CSE napresença ou ausência de 100 nM de Composto A. Células A549 foram culti-vadas até a confluência e tratadas com CSE a 1% (E), 2,5% (H) e 5% (K)durante 24 horas. Depois disso, mediu-se a translocação de citocromo c.Nem 0,1% de DMSO (B) (veículo para o Composto A) nem Composto A (C)isoladamente afetaram significativamente o citocromo c citosólico. CSE cau-sou um aumento significativo na transiocação de citocromo c de maneiradependente da dose. Em todas as doses de CSE, 100 nM de Composto A(E, G, I) protegem contra a translocação de citocromo c induzida por CSE.Os dados são expressos como média ± EPM pg/cavidade, η, o número decavidades por ponto é mostrado acima de cada barra. Os dados são expres-sos como pg/cavidade de citocromo c. Cada cavidade continha 1,5 χ 105 cé-lulas.
Descrição Detalhada da Invenção
O composto bicíclico usado na presente invenção é representa-
em que Ai e A2 são átomos de halogênio iguais ou diferentes; eB é-CH3,-CH2OH,-COCH2OH-COOH ou seus sais, éteres, és-
teres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "halogênio" é convencionalmente usado para incluir á-tomos de flúor, cloro, bromo e iodo. Átomos de halogênio particularmentepreferidos para A1 e A2 são átomos de flúor.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados incluem saisnão-tóxicos convencionalmente usados, por exemplo, um sal com uma baseinorgânica, como um sal de metal alcalino (como sal de sódio e sal de po-tássio), um sal de metal alcalino-terroso (como sal de cálcio e sal de magné-sio), um sal de amônio; ou um sal com uma base orgânica, por exemplo, umsal de amina (como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de cicloexi-lamina, sal de benzilamina, sal de piperidina, sal de etilenodiamina, sal deetanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal detris(hidroximetilamino)etano, sal de monometil- monoetanolamina, sal deprocaína e sai de cafeína), um sai de aminoácido básico (como sal de argi-nina e sal de lisina), sal de tetraalquilamônio e similares. Esses sais podemser preparados por um processo convencional, por exemplo, a partir do áci-do e base correspondentes ou por troca de sal.
Exemplos dos éteres incluem éteres alquílicos, por exemplo, éte-res alquílicos inferiores, como éter metílico, éter etílico, éter propílico, éterisopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter t-butílico, éter pentílico e éter1-ciclopropil etílico; e éteres alquílicos médios ou superiores, como éter octí-lico, éter dietilexílico, éter laurílico e éter cetílico; éteres insaturados, comoéter oleílico e éter linolenílico; éteres alcenílico inferiores, como éter vinílico,éter alílico; éteres alcinílico inferiores, como éter etinílico e éter propinílico;éteres hidroxialquílicos (inferiores), como éter hidroxietílico e éter hidroxiiso-propílico; éteres alcóxi (inferior) alquílicos inferiores, como éter metoximetíli-CO e éter 1-metoxietílico; éteres arílicos opcionalmente substituídos, comoéter fenílico, éter tosílico, éter t-butilfenílico, éter salicílico, éter 3,4-di-metoxifenílico e éter benzamidofenílico; e éteres aril (inferior) alquílicos, co-mo éter benzílico, éter tritílico e éter benzidrílico.
Exemplos de ésteres incluem ésteres alifáticos, por exemplo, és-teres alquílicos inferiores, como éster metílico, éster etílico, éster propílico,éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentí-lico e éster 1-ciclopropiletílico; ésteres alcenílicos inferiores, como éster viní-Iico e éster alílico; ésteres alcinílicos inferiores, como éster etinílico e ésterpropinílico; ésteres hidroxialquílicos (inferiores), como éster hidroxietílico;ésteres alcóxi (inferior) alquílicos inferiores, como éster metoximetílico e és-ter 1-metoxietílico; e ésteres arílicos opcionalmente substituídos como, porexemplo, éster fenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster salicílico, éster3,4-dimetoxifenílico e éster benzamidofenílico; e ésteres aril (inferior) alquíli-cos, como éster benzílico, éster tritílico e éster benzidrílico.
A amida de B significa um grupo representado pela fórmula -CONR'R", em que cada R' e R" é um átomo de hidrogênio, alquila inferior,arila, alquil- ou aril-sulfonila, alcenila inferior ou alcinila inferior e inclui, porexemplo, alquilamidas inferiores, como metilamida, etilamida, dimetilamida edietilamida; ariiamidas, como aniiida e toiuidida; e aiquii- ou arii-sulfonilamidas, como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida e tolilsulfonilamida.
A modalidade preferida compreende um composto bicíclico defórmula (I), em que A1 e A2 são átomos de flúor, e B é -COOH.
O composto bicíclico desta invenção existe como uma forma bi-cíclica em um estado sólido, mas forma parcialmente um tautômero do com-posto acima quando dissolvido em um solvente. Na ausência de água, com-postos representados pela fórmula (I) existem predominantemente na formado composto bicíclico. Em meios aquosos, acredita-se que ocorra ligação dehidrogênio entre, por exemplo, a cetona na posição C-15, bloqueando, dessaforma, a formação do anel bicíclico. Além disso, acredita-se que os átomosde halogênio na posição C-16 promovam a formação do anel bicíclico. Otautomerismo entre o hidróxi na posição C-11 e a fração ceto na posição C-15, mostrada abaixo, é particularmente significativo no caso de compostoscom uma ligação simples 13,14 e dois átomos de flúor na posição C-16.
De acordo com a presente invenção, o dito "tautômero" do com-posto de fórmula (I), por exemplo, um tautômero monocíclico com um grupoceto na posição C-15 e átomos de halogênio na posição C-16, também podeser usado para o tratamento.
Um composto preferido de acordo com a invenção em sua formamonocíclica pode ser chamado de 13,14-diidro-15-ceto-16,16-difluoro-18(S)-metil-PGEi, de acordo com a nomenclatura convencional de prostaglandinas.
O composto usado na presente invenção pode ser preparadopelo método apresentado na patente norte-americana nQ 5.739.161 (a refe-rência citada é aqui incorporada por referência).
De acordo com a presente invenção, um indivíduo mamífero po-de ser tratado pela presente invenção por administração do composto usadona presente invenção. O indivíduo pode ser qualquer indivíduo mamífero,incluindo um ser humano. O composto pode ser aplicado por via sistêmicaou tópica. Normalmente, o composto pode ser administrado por administra-ção oral, administração intranasal, administração por inalação, injeção intra-venosa (incluindo infusão), injeção subcutânea, administração intra-retal,administração transdérmica e similares.
A dose pode variar dependendo da espécie do animal, idade,peso corporal, sintoma a ser tratado, efeito terapêutico desejado, via de ad-ministração, prazo do tratamento e similares. Um efeito satisfatório pode serobtido por uma administração sistêmica ou tópica de 1 - 4 vezes ao dia ouadministração contínua com uma quantidade de 0,00001 - 500 μ9/Κς por dia,de preferência 0,0001 - 100 μο/kg, mais preferivelmente 0,001 -10 μς/kg.
O composto pode ser formulado, de preferência, em uma com-posição farmacêutica adequada para administração de maneira convencio-nal. A composição pode ser aquela adequada para administração oral, ad-ministração intranasal, administração por inalação, injeção ou perfusão, as-sim como pode ser um agente externo, supositório ou pessário.
A composição da presente invenção também pode conter aditi-vos fisiologicamente aceitáveis. Os ditos aditivos podem incluir os ingredien-tes usados com os presentes compostos, como excipiente, diluente, carga,ressolvente, lubrificante, adjuvante, aglutinante, desintegrador, agente derevestimento, agente de encapsulação, base de ungüento, base de supositó-rio, agente de aerossolização, emulsificador, agente dispersante, agente desuspensão, espessante, agente de tonicidade, agente de tamponamento,agente refrescante, conservante, antioxidante, agente corretivo, sabor, co-rante, um material funcional, como ciclodextrina e polímero biodegradável,estabilizador. Os aditivos são bem-conhecidos na técnica e podem ser sele-cionados daqueles descritos em livros de referência gerais em farmácia.A quantidade do composto acima definido na composição da in-venção pode variar dependendo da formulação da composição e pode sergeralmente de 0,000001 - 10,0%, mais preferivelmente 0,00001 - 5,0%, maispreferivelmente 0,0001 - 1%.
Exemplos de composições sólidas para administração oral inclu-em comprimidos, trociscos, comprimidos sublinguais, cápsulas, pílulas, pós,grânulos e similares. A composição sólida pode ser preparada por mistura-ção de um ou mais ingredientes ativos com pelo menos um diluente inativo.A composição também pode conter outros aditivos além dos diluentes inati-vos, por exemplo, um lubrificante, um desintegrador e um estabilizador.Comprimidos e pílulas podem ser revestidos com uma película entérica ougastroentérica, caso necessário. Eles podem ser cobertos com duas ou maiscamadas. Também podem ser adsorvidos em um material de liberação pro-longada ou microencapsulados. Além disso, as composições podem ser en-capsuladas por meio de um material facilmente degradável, como gelatina.Também podem ser dissolvido em um solvente apropriado, como ácidosgraxos ou seus mono, di ou triglicerídeos para formar uma cápsula mole. Ocomprimido sublingual pode ser usado quando se necessita a propriedadede ação rápida.
Exemplos de composições líquidas para administração oral, ad-ministração intranasal ou administração por inalação incluem emulsões, so-luções, suspensões, xaropes e elixires e similares. A dita composição tam-bém pode conter um diluente inativo convencionalmente usado, por exem-plo, água ou álcool etílico. A composição pode conter outros aditivos alémdos diluentes inativos, como um adjuvante, por exemplo, agentes umectan-tes e agentes de suspensão, adoçantes, sabores, fragrância e conservantes.
A composição da presente invenção pode estar na forma deuma composição para pulverização que contenha um ou mais ingredientesativos e pode ser preparada de acordo com um método conhecido.
Exemplos de preparações intranasais podem ser soluções, sus-pensões ou emulsões aquosas ou oleosas compreendendo um ou mais in-gredientes ativos. Para a administração de um ingrediente ativo por inalação,a composição da presente invenção pode estar na forma de uma suspensão,solução ou emulsão que possa formar um aerossol ou na forma de um póadequado para inalação de pó seco. A composição para administração porinalação também pode compreender um propelente convencionalmente u-sado.
Exemplos de composições injetáveis da presente invenção paraadministração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões estéreisaquosas ou não-aquosas. Diluentes para a solução ou suspensão aquosapodem incluir, por exemplo, água destilada para injeção, solução salina fisio-lógica e solução de Ringer.
Diluentes não-aquosos para soluções e suspensões podem in-cluir, por exemplo, propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, comoazeite-de-oliva, álcoois, como etanol e ,polissorbato. A composição tambémpode compreender aditivos, como conservantes, agentes umectantes, agen-tes emulsificadores, agentes dispersantes e similares. Eles podem ser esteri-lizados por filtração através de, por exemplo, um filtro de retenção de bacté-rias, combinação com um esterilizador ou por meio de esterilização com gásou irradiação com um radioisótopo. A composição injetável também pode serapresentada como uma composição em pó esterilizada para ser dissolvidaem um solvente para injeção esterilizado antes do uso.
Outra forma da presente invenção é um supositório ou pessário,que pode ser preparado por misturação dos ingredientes ativos em uma ba-se convencional, como manteiga de cacau, que amoleça à temperatura cor-poral, e tensoativos não-iônicos com temperaturas de amolecimento ade-quadas podem ser usados para melhorar a capacidade de absorção.
O termo "tratamento" ou "tratar" aqui usado inclui qualquer meiode controle, como prevenção, cuidado, alívio da condição, atenuação dacondição ou interrupção da progressão.
Conforme acima mencionado, o termo "doença pulmonar obstru-tiva crônica" ou "DPOC" inclui um estado patológico caracterizado por umalimitação do fluxo de ar que não seja completamente reversível. DPOC é umtermo abrangente freqüentemente usado para descrever duas condições dedoença das vias aéreas fixas, bronquite crônica e enfisema. Portanto, o pre-sente composto é útil para o tratamento de DPOC incluindo bronquite crôni-ca e enfisema.
DPOC freqüentemente se associa a exacerbações de sintomas,e muitas exacerbações são causadas por infecção da árvore traqueobrôn-quica ou um aumento da poluição do ar. De acordo com a presente inven-ção, também se apresenta o tratamento de infecção baseado em ou acom-panhado por DPOC usando a composição farmacêutica da invenção.
A composição farmacêutica da presente invenção pode conterum ou mais compostos de fórmula (I) e também pode conter um ou maisingredientes farmacologicamente ativos além do composto de fórmula (I),contanto que não contradigam a finalidade da presente invenção.
Seguem-se detalhes adicionais da presente invenção com refe-rência a exemplos de teste, que, entretanto, não pretendem limitar a presen-te invenção.
Exemplo 1
(Métodos)
Cobaias foram expostas à fumaça de cigarro usando-se um sis-tema de fumo (INH06-CIG01A, M.I.P.S. Inc.). Cada animal foi colocado emum suporte de exposição, e o suporte foi fixado em uma câmara de exposi-ção. A fumaça de cigarro de 30 cigarros por dia (Peace®, Japan TobaccoInc.) foi extraída de um gerador de fumaça para a câmara de exposição, 5dias por semana, durante 25 dias (Dias 1 a 25). Em um grupo de exposiçãofalsa, o ar atmosférico, em vez de fumaça de cigarro, foi extraído para a câ-mara de exposição.
Uma solução aquosa de Composto A (13,14-diidro-15-ceto-16,16-difluoro-18(S)-metil-PGE-i) foi vaporizada usando-se um nebulizadorpressurizado (LC Plus Nebulizer, Pari GmbH) e inalada pelos animais emuma câmara de um sistema de inalação (SIS-A, Sibata Scientific TechnologyLtd.) durante 30 minutos 1 hora antes da exposição à fumaça de cigarro.
A resistência específica das vias aéreas (sRaw) de animaisconscientes foi medida por uma técnica de pletismografia de fluxo duplo comum sistema de medição de função respiratória (Pulmos-1, M.I.P.S Inc.) noDia 26.
Depois das medições de sRaw, os animais foram anestesiadoscom cetamina (60 mg/kg) e xilazina (8 mg/kg), e a traquéia foi canulada. Afunção pulmonar foi medida usando-se um sistema de medição de funçãopulmonar (Biosystem Manoeuvers, Buxco Electronics, Inc.). Os parâmetrosde medição consistiam no volume residual (RV) e volume expiratório forçadoem 100 msec (FEV100)·
Depois da medição da função pulmonar, os animais foram sacri-ficados por remoção do sangue sob anestesia, e o tórax foi aberto. Cincomililitros de solução salina foram instilados nos pulmões através de uma câ-nula traqueal, e o fluido de lavagem foi recuperado por aspiração suave. Es-se procedimento foi repetido, e os fluidos de lavagem recuperados foramcombinados (10 mL no total, fluido de lavagem broncoalveolar, BALF). Onúmero de macrófagos (monócitos) no BALF foi contado.
(Resultados)
Conforme mostrado na Tabela 1, a resistência específica das vi-as aéreas (sRaw) no grupo de controle foi aumentada pela exposição à fu-maça de cigarro, em comparação com a do grupo de exposição falsa. O
Composto A inibiu significativamente o aumento de sRaw induzido pela ex-posição à fumaça de cigarro, em comparação com o grupo de controle.
Conforme mostrado na Tabela 2, o volume residual (RV) no gru-po de controle foi aumentado, e o volume expiratório forçado em 100 mseç(FEVioo) foi diminuído pela exposição à fumaça de cigarro, em comparaçãocom aqueles no grupo de exposição falsa. O Composto A inibiu significati-vamente essas alterações induzidas pela exposição a fumaça de cigarro, emcomparação com o grupo de controle.
Conforme mostrado na Tabela 3, o número de macrófagos (mo-nócitos) no fluido de lavagem broncoalveolar no grupo de controle foi au-mentado pela exposição à fumaça de cigarro, em comparação com a dogrupo de exposição falsa. O Composto A inibiu significativamente o aumentono número de macrófagos (monócitos) induzido pela exposição à fumaça decigarro, em comparação com o grupo de controle.
Tabela 1. Efeito do Composto A sobre a resistência específica das vias aé-reas (sRaw) em cobaias expostas à fumaça de cigarro
<table>table see original document page 14</column></row><table>
## ρ < 0,01 Significativamente diferente do grupo de exposição falsa
** ρ < 0,01 Significativamente diferente do grupo de controle
Tabela 2. Efeitos do Composto A sobre o volume residual (RV) e o volumeexpiratório forçado em 100 msec (FEV10o) em cobaias expostas à fumaça decigarro
<table>table see original document page 14</column></row><table>
# ρ < 0,05, ## ρ < 0,01 Significativamente diferente do grupo de exposiçãofalsa
* ρ < 0,05, " ρ < 0,01 Significativamente diferente do grupo de controle
Tabela 3. Efeito do Composto A sobre a contagem celular de macrófagos(monócitos) em fluido de lavagem broncoalveolar em cobaias expostas àfumaça de cigarro
<table>table see original document page 14</column></row><table>## ρ < 0,01 Significativamente diferente do grupo de exposição falsa* ρ < 0,05 Significativamente diferente do grupo de controle
Esses resultados mostram que o Composto A é benéfico paratratar DPOC.
Exemplo 2(Métodos)
A fumaça de 8 cigarros foi extraída lentamente através de 100mL de meio de cultura livre de soro, e a suspensão resultante foi filtrada a-través de um filtro de 0,20 pm. A solução foi considerada como um extratode 100% de fumaça de cigarro (CSE). Células alveolares do tipo Il de pul-mão humano (A549) foram cultivadas em placas de 96 cavodades durante48 h a uma concentração final de 1,5 χ 105 células por cavidade. As célulasforam, então, tratadas separadamente com 100 nM de Composto A ou 1%,2,5% e 5% de CSE. Em outros conjuntos, 100 nM de Composto A foram adi-cionados juntamente com 1%, 2,5% ou 5% de CSE. Todas as incubaçõesforam feitas a 37°C durante 24 h. Após 24 h de tratamento, as células foramlavadas com PBS a 0 - 4°C três vezes. A medição do citocromo c que estavatranslocado no citosol, um marcador de lesão celular, foi realizada de acordocom as instruções fornecidas com um kit para ensaio ELISA de citocromo c.(Resultados)
CSE na faixa de 1,0% - 5% causou um aumento dependente dadose na liberação de citocromo c das mitocôndrias no citosol das células(translocação) após 24 horas de tratamento. Conforme mostrado na figura 1,não houve nenhum aumento significativo na translocação de citocromo c a1% de CSE, em comparação com o controle sem 0,1% de DMSO, mas atranslocação foi significativa para 2,5% e 5% de CSE (P < 0,01 e P <0,005,respectivamente). Resultados similares foram observados quandocomparados com 0,1% de DMSO de controle para 1%, 2,5% e 5% de CSE(NS, P < 0,01 e P < 0,05, respectivamente). O Composto A diminuiu signifi-cativamente a translocação de citocromo c em comparação com o controlede DMSO a 1%, 2,5% e 5% de CSE (P < 0,05, P < 0,02 e P < 0,005, respec-tivamente). Os resultados demonstram os efeitos protetores de Composto Asobre células alveolares.
Esses resultados mostram que o Composto A é benéfico paratratar DPOC.
Embora a invenção tenha sido descrita em detalhes com refe-rência a suas modalidades específicas, ficará claro para aqueles versadosna técnica que várias alterações e modificações podem ser feitas sem sairde seu espírito e âmbito.

Claims (9)

1. Uso de um composto bicíclico representado pela Fórmula (I): <formula>formula see original document page 17</formula> em que A1 e A2 são átomos de halogênio iguais ou diferentes; eB é -COOH1 incluindo seus sais, éteres, ésteres ou amidas far-maceuticamente aceitáveis;e/ou seu tautômero, para a fabricação de uma composição far-macêutica para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica em umindivíduo mamífero.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que Ai e A2 sãoátomos de flúor.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, em que B é -COOH.
4. Método para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crô-nica em um indivíduo mamífero, que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto bicíclico representado pela Fórmula (I): <formula>formula see original document page 17</formula> em que A1 e A2 são átomos de halogênio iguais ou diferentes; eB é -COOH, incluindo seus sais, éteres, ésteres ou amidas far-maceuticamente aceitáveis;e/ou seu tautômero, a um indivíduo necessitado.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que A-i e A2 sãoátomos de flúor.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, em que B é -COOH.
7. Composição farmacêutica para o tratamento de doença pul-monar obstrutiva crônica em um indivíduo mamífero, compreendendo umaquantidade eficaz de um composto bicíclico representado pela Fórmula (I):em que A1 e A2 são átomos de halogênio iguais ou diferentes; eB é -COOH, incluindo seus sais, éteres, ésteres ou amidas far-maceuticamente aceitáveis; e/ou seu tautômero.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, em que A1 eA2 são átomos de flúor.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, em que B é -COOH.
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