BRPI0708378A2 - uso de dha e ara na preparação de uma composição para prevenção ou tratamento de obesidade - Google Patents
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Abstract
USO DE DHA E ARA NA PREPARAçãO DE UMA COMPOSIçãO PARA PREVENçãO OU TRATAMENTO DE OBESIDADE. A presente invenção refere-se a um novo método para a prevenção ou tratamento de obesidade em um indivíduo. O método compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de DHA e ARA, sozinhos ou em combinação um com o outro, a um indivíduo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE DHAE ARA NA PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA PREVENÇÃOOU TRATAMENTO DE OBESIDADE".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
(1) Campo da Invenção
A presente invenção refere-se, de modo geral, a um método pa-ra a prevenção ou tratamento de obesidade.
(2) Descrição da Técnica Relacionada
Nos Estados Unidos, mais de 25% dos adultos e mais de 14%das crianças e adolescentes são obesos. A obesidade é uma condição mé-dica que leva vários fatores em conta, tais como um índice de massa corpo-ral (BMI) e circunferência da cintura. Por exemplo, se um homem tem umBMI acima de 30 e tem uma circunferência da cintura que é maior do que1,016 m (40 polegadas), ele pode ser considerado obeso. A obesidade étambém determinada baseado em uma comparação da quantidade de tecidoadiposo, um tecido conectivo especializado que funciona como o principallocal de armazenamento de gordura, versus músculo magro no corpo. A o-besidade causa morbidade significativa, expectativa de vida reduzida e foimostrado que contribui para a pressão sangüínea elevada, problemas derespiração, derrame, doenças cardíacas, diabetes, hiperlipidemia, níveis al-tos de colesterol, doença da vesícula biliar, gota, alguns tipos de câncer eosteoartrite.
Há evidência de que a obesidade vai da infância à idade adulta.Zive, M.M. e colaboradores, Infant-feeding Practices and Adiposity in 4-y-oldAnglo- and Mexican-Americans, Am. J. Clin. Nutr. 55: 1104-1108 (1992). Naverdade, estudos descobriram que um terço dos adultos obesos foram crian-ças obesas e 50% dos adolescentes obesos foram obesos na infância. Mu-Ihins, A.G., The Prognosis in Juvenile Obesityl Arch. Dis. Childhood 33: 307-314 (1958); Poskitt, E.M.E., The Fat Child. Clin. Paediatr. Endocrin. 141-158(1981).
Embora a obesidade no adulto possa ser facilmente medida a-través do BMI e circunferência da cintura, o mesmo não se aplica aos bebêsou crianças. Pesquisadores e clínicos concordam que uma avaliação dacomposição corporal, a qual é uma medida da quantidade de massa corporalque está presente como gordura, osso e músculo magro, proporciona umamedição muito melhor do crescimento e estado nutricional em bebês ou Cri-anças do que medições de comprimento e peso. Assim, o melhor meio paraprevenir o início de obesidade na infância, adolescência ou idade adulta po-de ser melhorar a composição corporal na infância.
Portanto, seria benéfico proporcionar uma composição que pu-desse melhorar a composição corporal de bebês e crianças e, assim, preve-nir o início de obesidade na infância, adolescência ou idade adulta. Alémdisso, seria benéfico proporcionar uma fórmula ou suplemento nutricionalpara bebês contendo tal composição de forma a melhorar a composiçãocorporal de bebês e crianças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Resumidamente, a presente invenção é dirigida a um novo mé-todo para a prevenção ou tratamento de obesidade em um indivíduo, o mé-todo compreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de DHA ou ARA, sozinho ou em combinação um com ooutro. O indivíduo pode ser um bebê ou uma criança.
A invenção é também dirigida a um novo método para aumentoda massa muscular magra e redução de tecido adiposo de um indivíduo, ométodo compreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de DHA ou ARA, sozinho ou em combinação umcom o outro. Além disso, a invenção é dirigida a um método para aumentoda expressão de IL-15 no músculo esquelético de um indivíduo, o métodocompreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de DHA ou ARA, sozinho ou em combinação um com o ou-tro. A invenção é, adicionalmente, dirigida a um método para diminuição daexpressão de IL-15 no tecido adiposo subcutâneo do indivíduo, o métodocompreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de DHA ou ARA, sozinho ou em combinação um com o outro.Ainda, a invenção é dirigida a um método para aumento da ex-pressão de adiponectina no músculo esquelético de um indivíduo, o métodocompreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de DHA ou ARA, sozinho ou em combinação um com o ou-tro. Além disso, a invenção é dirigida a um método para diminuição da ex-pressão do receptor de Ieptina hepático em um indivíduo, o método compre-endendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de DHA ou ARA, sozinho ou em combinação um com o outro.
Dentre as diversas vantagens que se descobriu serem obtidaspela presente invenção, está o fato de que ela previne o início de ou trata aobesidade. A invenção aumenta a quantidade de músculo magro no corpo ereduz a quantidade de tecido adiposo. Como tal, a invenção pode tambémprevenir a ocorrência de muitas doenças e distúrbios associados à obesidade.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS
Referência agora será feita em detalhe às modalidades da in-venção, um ou mais exemplos dos quais são apresentados abaixo. Cadaexemplo é proporcionado para fins de explicação da invenção, não uma limi-tação da invenção. Na verdade, será evidente para aqueles versados natécnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presenteinvenção, sem se desviar do escopo ou espírito da invenção. Por exemplo,as características ilustradas ou descritas como parte de uma modalidade,podem ser usadas em outra modalidade para proporcionar ainda outra mo-dalidade.
Assim, se pretende que a presente invenção abranja tais modifi-cações e variações como dentro do escopo das reivindicações em anexo eseus equivalentes. Outros objetivos, características e aspectos da presenteinvenção são descritos em ou são óbvios a partir da descrição detalhada aseguir. Será entendido por aqueles versados na técnica que a presente dis-cussão é uma descrição de modalidades exemplificativas somente e não sedestina a ser Iimitativa dos aspectos mais amplos da presente invenção.
Conforme usado aqui, o termo "super-regular" significa um efeitoregulatório positivo sobre a expressão de genes.
O termo "sub-regular" significa um efeito regulatório negativosobre a expressão de genes.
Conforme usado aqui o termo "expressão" significa a conversãode informação genética codificada em um gene ao RNA mensageiro (mFI-NA), RNA de transferência (tRNA) ou RNA ribossômico (rRNA) através detranscrição.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a umaquantidade que resulta em uma melhora ou remediação da doença, distúrbioou sintomas da doença ou condição.
O termo "bebê" significa um ser humano pós-natal que tem me-nos de cerca de 1 ano de idade.
O termo "criança" significa um ser humano que tem entre cercade 1 ano e 12 anos de idade. Em algumas modalidades, uma criança tementre as idades de cerca de 1 e 6 anos. Em outras modalidades, uma crian-ça tem entre as idades de cerca de 7 e 12 anos.
Conforme usado aqui, o termo "fórmula para bebês" significauma composição que satisfaz os requisitos de nutriente de um bebê, sendoum substituto para o leite humano. Nos Estados Unidos, os conteúdos deuma fórmula para bebês são orientados por regulamentações federais apre-sentadas em 21 C.F.R. Seções 100, 106, e 107. Essas regulamentaçõesdefinem os níveis de macronutrientes, vitaminas, minerais e outros ingredi-entes, em um esforço para estimular as propriedades nutricionais e outraspropriedades do leite materno.
De acordo com a presente invenção, os inventores descobriramum novo método para a prevenção ou tratamento de obesidade em um indi-víduo o qual compreende administração de uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de ácido docosahexaenóico (DHA) e ácido araquidônico (ARA) aoindivíduo.
Na verdade, foi mostrado na presente invenção que a adminis-tração de DHA ou ARA, sozinho ou em combinação um com o outro, aumen-ta a expressão de interleucina-15 (IL-15) no músculo esquelético e diminui aexpressão de IL-15 em tecido adiposo subcutâneo, indicando que a adminis-tração de DHA ou ARA, sozinho ou em combinação um com o outro, contri-bui para alteração da composição corporal de um bebê ou criança para termais músculo magro e menos tecido adiposo gorduroso,
A IL-15 é uma citocina a qual é altamente expressa em tecidomuscular esquelético e a qual tem efeitos anabólicos sobre a proteína domúsculo esquelético. Isso estimula a síntese de proteína de fibra do músculoesquelético e inibe a degradação da proteína. Quinn, L.S. e colaboradores,Interleukin-15: A NoveIAnaboIiccitokine for skeletal muscie, Endocrinol. 136:(8)3669-3672 (1995). Também foi mostrado que a administração de IL-15inibe o depósito de tecido adiposo branco, possivelmente tendo um efeitodireto sobre tal tecido. Alvarez, B. e colaboradores, Effects of lnterleukin-15(IL-15) on Adiposo Tissue Mass in Rodent Obesity Modeis: Evidence for Di-rect IL-15 Aetion on Adiposo Tissue, Biochimica et Biophysica Acta 1570: 33- 37(2002).
Através da estimulação do crescimento de músculo e inibição decrescimento de tecido adiposo, o método da presente invenção pode alterara composição corporal e pode ser útil no tratamento de obesidade. Id. Naverdade, foi sugerido que alterações em receptores de IL-15 seriam respon-sáveis por alguns tipos de obesidade. Id. Assim, os efeitos de DHA ou ARA,sozinhos ou em combinação um com o outro, sobre a expressão de IL-15são úteis na alteração da composição corporal de bebês e crianças e possi-velmente na prevenção da obesidade posteriormente na vida.
Também foi mostrado que a presente invenção aumenta a ex-pressão do receptor-2 de adiponectina no músculo esquelético. A adiponec-tina é um hormônio de proteína produzido e secretado exclusivamente pelotecido adiposo que regula o metabolismo de lipídios e glicose. Ela media asatividades de quínase de proteína ativada aumentada (AMPK) e atividadesde Iigante de receptor de (PPAR)-a proliferador de peroxissoma-ativado,bem como oxidação de ácido graxo e captação de glicose pela adiponectinade comprimento total. Expressão aumentada de adiponectina no músculoesquelético aumenta a oxidação de ácido graxo no músculo esquelético.Os níveis hormonais estão inversamente correlacionados com oíndice de massa corporal e obesidade. Assim, foi sugerido que uma expres-são aumentada de adiponectina preveniria ou trataria a obesidade. Haluzik,M. e colaboradores, Adiponectin and Its Role in the Obesity-Induced Insulin,Physiol. Res. 53: 123-129 (2004). Tendo em vista que a presente invençãomostrou que DHA ou ARA, sozinhos ou em combinação um com o outro,aumenta a expressão de receptor-2 de adiponectina no músculo esquelético,assim, aumentando os níveis de adiponectina, o método da presente inven-ção é útil na alteração da composição corporal e prevenção ou tratamentode obesidade.
A presente invenção, adicionalmente, mostra que a suplementa-ção com DHA ou ARA, sozinhos ou em combinação um com o outro, reduz aexpressão do receptor de Ieptina hepático. A Ieptina é um hormônio produzi-do por tecido adiposo branco que está envolvido no metabolismo de energiae regulação de peso corporal. A Ieptina opera como um fator em circulaçãoque envia um sinal de saciedade ao hipotálamo, assim, suprindo o apetite.Também foi mostrado que a Ieptina aumenta o dispêndio de energia, medidacomo consumo aumentado de oxigênio, temperaturas corporais maiores eperda de tecido adiposo. Assim, em indivíduos que não têm quaisquer defei-tos genéticos no gene de obesidade (ob), os quais codificam Ieptina1 níveisaumentados de Ieptina em circulação estão correlacionados a menos tecidoadiposo.
Dados sugerem que o fígado é a fonte primária de receptor solú-vel de leptina em circulação (sOb-R), a qual captura a Ieptina livre e limita aação da leptina. O método da presente invenção mostra que o DHA ou ARA,sozinhos ou em combinação um com o outro, pode sub-regular a expressãodo receptor de leptina no fígado. Através de diminuição da expressão do re-ceptor de leptina, mais leptina permanece em circulação, assim, contribuindopara uma redução no tecido adiposo.
Na presente invenção, foi mostrado que a administração de DHAou ARA, sozinhos ou em combinação um com o outro, a bebês e criançasaltera a composição corporal, tendo maiores quantidades de músculo magroe uma menor quantidade de tecido adiposo. DHA e ARA são ácidos graxospoliinsaturados de cadeia longa (LCPUFA) os quais foi anteriormente mos-trado que contribuem para a saúde e crescimento de bebês. Especificamen-te, foi mostrado que o DHA e ARA sustentam o desenvolvimento e manuten-ção do cérebro, olhos e nervos de bebês. Birch, E. e colaboradores., A Ran-domized Controlled Trial of Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acid Supple-mentation of Formula in Term Infants after Weaning at 6 Weeks of Age, Am.J. Clin. Nutr. 75: 570-580 (2002). Clandinin, M. e colaboradores, Formulaswith Docosahexaenoic Acid (DHA) and Araehidonie Aeid (ARA) Promote Bet-ter Growth and Development Seores in Very-Low-Birth-Weight Infants(VLBW), Pediatr. Res. 51: 187A-188A (2002). DHA e ARA são, tipicamente,obtidos através do leite materno em bebês que são alimentados no peito.
Em bebês que são alimentados por fórmulas, contudo, DHA e ARA devemser suplementados na dieta.
Embora tenha sido mostrado que o DHA e ARA são benéficospara o desenvolvimento do cérebro, olhos e nervos em bebês, não foi ante-riormente mostrado que o DHA e ARA têm qualquer efeito sobre a preven-ção ou tratamento de obesidade. Os efeitos positivos de DHA e ARA na pre-venção e tratamento de obesidade foram surpreendentes e inesperados.
Em algumas modalidades da presente invenção, o indivíduoprecisa de prevenção ou tratamento de obesidade. O indivíduo pode estarem risco em virtude de predisposição genética, dieta, estilo de vida, doen-ças, distúrbios e semelhantes. Em determinadas modalidades, o indivíduo éum bebê ou criança. Nessas modalidades, o bebê ou criança pode precisarde prevenção ou tratamento de obesidade.
Na presente invenção, a forma de administração de DHA e ARAnão é crítica, contanto que uma quantidade terapeuticamente eficaz sejaadministrada ao indivíduo. Em algumas modalidades, o DHA e ARA são ad-ministrados a um indivíduo via comprimidos, pílulas, encapsulações, peque-nas cápsulas, gelcaps, cápsulas, gotas oleosas ou sachês. Em outra moda-lidade, o DHA e ARA são adicionados a um produto alimentício ou bebida econsumidos. O produto alimentício ou bebida pode ser um produto nutricio-nal para crianças, tal como uma fórmula de transição, leite para crescimentoou leite em pó ou o produto pode ser um produto nutricional para bebês, talcomo uma fórmula para bebês.
Em determinadas modalidades, o indivíduo é um bebê. Nessas5 modalidades, o DHA ou ARA, sozinhos ou em combinação um com o Outroipode ser suplementado em uma fórmula para bebês a qual pode, então, seralimentada ao bebê.
Em uma modalidade, a fórmula para bebês para uso na presenteinvenção é nutricionalmente completa e contém tipos e quantidades ade-10 quadas de lipídio, carboidrato, proteína, vitaminas e minerais. Uma quanti-dade de lipídio ou gordura pode, tipicamente, variar de cerca de 3 a cerca de7 g/100 kcal. Uma quantidade de proteína pode, tipicamente, variar de cercade 1 a cerca de 5 g/100 kcal. Uma quantidade de carboidratos pode, tipica-mente, variar de cerca de 8 a cerca de 12 g/100 kcal. Fontes de proteína15 podem ser qualquer uma usada na técnica, por exemplo, leite desnatado,proteína de soro, caseína, proteína de soja, proteína hidrolisada, aminoáci-dos e semelhantes. Fontes de carboidrato podem ser qualquer uma usadana técnica, por exemplo, lactose, glicose, sólidos de xarope de milho, malto-dextrinas, sacarose, amido, sólidos de xarope de arroz e semelhantes. Fon-20 tes de lipídio podem ser qualquer uma usada na técnica, por exemplo, óleosvegetais, tal como óleo de palma, óleo de canola, óleo de milho, óleo de so-ja, palmoleína, óleo de coco, óleo de triglicerídeo de cadeia média, óleo degirassol com elevado teor de ácido oléico, óleo de açafrão com elevado teorde ácido oléico e semelhantes.25 Convenientemente, uma fórmula para bebês comercialmente
disponível pode ser usada. Por exemplo, as fórmulas Enfalac, Enfamil®, En-famil® Premature, Enfamil® com Ferro, Lactofree®, Nutramigen®, Pregesti-mil®, e ProSobee® (disponíveis da Mead Johnson & Company, Evansville,IN, E.U.A.) podem ser suplementadas com níveis adequados de DHA ou30 ARA, sozinhos ou em combinação um com o outro, e usadas na prática dométodo da invenção. Adicionalmente, Enfamil® LIPIL®, a qual contém níveiseficazes de DHA e ARA, está comercialmente disponível e pode ser utilizadana presente invenção.
O método da invenção requer a administração de DHA ou ARA,sozinhos ou em combinação um com o outro. Nessa modalidade, a propor-ção em peso de ARA:DHA é, tipicamente, de cerca de 1:3 a cerca de 9:1.
Em uma modalidade da presente invenção, essa proporção é de cerca de1:2 a cerca de 4:1. Em ainda outra modalidade, a proporção é de cerca de2:3 a cerca de 2:1. Em uma modalidade particular, a proporção é cerca de2:1. Em outra modalidade particular da invenção, a proporção é cerca de1:1,5. Em outras modalidades, a proporção é cerca de 1:1,3. Em ainda ou-tras modalidades, a proporção é cerca de 1:1,9. Em uma modalidade parti-cular, a proporção é cerca de 1,5:1. Em uma outra modalidade, a proporçãoé cerca de 1,47:1.
Em determinadas modalidades da invenção, o nível de DHA estáentre cerca de 0,0% e 1,00% de ácidos graxos em peso. Assim, em determi-nadas modalidades, o ARA sozinho pode tratar ou reduzir a obesidade.
O nível de DHA pode ser cerca de 0,32% em peso. Em algumasmodalidades, o nível de DHA pode ser cerca de 0,33% em peso. Em outramodalidade, o nível de DHA pode ser cerca de 0,64% em peso. Em outramodalidade, o nível de DHA pode ser cerca de 0,67% em peso. Em aindaoutra modalidade, o nível de DHA pode ser cerca de 0,96% em peso. Emuma outra modalidade, o nível de DHA pode ser cerca de 1,00% em peso.
Em modalidades da invenção, o nível de ARA está entre 0,0% e0,67% de ácidos graxos, em peso. Assim, em determinadas modalidades dainvenção, DHA sozinho pode tratar ou reduzir a obesidade. Em outra moda-lidade, o nível de ARA pode ser cerca de 0,67% em peso. Em outra modali-dade, o nível de ARA pode ser cerca de 0,5% em peso. Em ainda outra mo-dalidade, o nível de DHA pode estar entre cerca de 0,47% e 0,48% em peso.
A quantidade eficaz de DHA em uma modalidade da presenteinvenção é, tipicamente, de cerca de 3 mg por kg de peso corporal por dia acerca de 150 mg por kg de peso corporal por dia. Em uma modalidade dainvenção, a quantidade é de cerca de 6 mg por kg de peso corporal por dia acerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia. Em outra modalidade, aquantidade é de cerca de 15 mg por kg de peso corporal por dia a cerca de60 mg por kg de peso corporal por dia.
A quantidade eficaz de ARA em uma modalidade da presenteinvenção é, tipicamente, de cerca de 5 mg por kg de peso corporal por dia acerca de 150 mg por kg de peso corporal por dia. Em uma modalidade dapresente invenção, a quantidade varia de cerca de 10 mg por kg de pesocorporal por dia a cerca de 120 mg por kg de peso corporal por dia. Em outramodalidade, a quantidade varia de cerca de 15 mg por kg de peso corporalpor dia a cerca de 90 mg por kg de peso corporal por dia. Em ainda outramodalidade, a quantidade varia de cerca de 20 mg por kg de peso corporalpor dia a cerca de 60 mg por kg de peso corporal por dia.
A quantidade de DHA na fórmula para bebês para uso na pre-sente invenção varia, tipicamente, de cerca de 2 mg/100 quilocalorias (kcal)a cerca de 100 mg/100 kcal. Em outra modalidade, a quantidade de DHAvaria de cerca de 5 mg/100 kcal a cerca de 75 mg/100 kcal. Em ainda outramodalidade, a quantidade de DHA varia de cerca de 15 mg/100 kcal a cercade 60 mg/100 kcal.
A quantidade de ARA na fórmula para bebês para uso na pre-sente invenção varia, tipicamente, de cerca de 4 mg/100 quilocalorias (kcal)a cerca de 100 mg/100 kcal. Em outra modalidade, a quantidade de ARAvaria de cerca de 10 mg/100 kcal a cerca de 67 mg/100 kcal. Em ainda outramodalidade, a quantidade de ARA varia de cerca de 20 mg/100 kcal a cercade 50 mg/100 kcal. Em uma modalidade particular, a quantidade de ARAvaria de cerca de 25 mg/100 kcal a cerca de 40 mg/100 kcal. Em uma moda-lidade, a quantidade de ARA é cerca de 30 mg/100 kcal.
A fórmula para bebês suplementada com óleos contendo DHA eARA para uso na presente invenção pode ser feita usando métodos padrõesconhecidos na técnica. Por exemplo, uma quantidade equivalente de umóleo o qual está normalmente presente na fórmula para bebês, tal como óleode girassol com elevado teor de ácido oléico, pode ser substituída por DHA eARA.
A fonte de ARA e DHA pode ser qualquer fonte conhecida natécnica, tal como óleo marinho, óleo de peixe, óleo de uma única célula, lipí-dio de gema de ovo, lipídio de cérebro e semelhantes. O DHA e o ARA po-dem estar na forma natural, contanto que o restante da fonte de LCPUFAnão resulte em qualquer efeito prejudicial substancial no bebê. Alternativa-mente, o DHA e o ARA podem ser usados na forma refinada.
A fonte de LCPUFA pode ou não pode conter ácido eicosapen-taenóico (EPA). Em algumas modalidades, o LCPUFA usado na invençãocontém pouco ou nenhum EPA. Por exemplo, em determinadas modalida-des, a fórmula para bebês usada aqui contém menos de cerca de 20 mg/100kcal de EPA; em algumas modalidades, menos de cerca de 10 mg/100 kcalde EPA; em outras modalidades, menos de cerca de 5 mg/100 kcal de EPA;e, em ainda outras modalidades, substancialmente nenhum EPA.
Fontes de DHA e ARA podem ser óleos de uma única célula,conforme ensinado nas Patentes U.S. NQs 5.374.657, 5.550.156 e5.397.591, as descrições das quais são incorporadas aqui por referência emsua totalidade.
Em uma modalidade da presente invenção, DHA ou ARA, sozi-nhos ou em combinação um com o outro, é suplementado na dieta de umbebê a partir do nascimento até o bebê atingir cerca de um ano de idade.
Em uma modalidade particular, o bebê pode ser um bebê prematuro. Emoutra modalidade da invenção, DHA ou ARA, sozinhos ou em combinaçãoum com o outro, são suplementados na dieta de um indivíduo a partir donascimento até o indivíduo atingir cerca de dois anos de idade. Em outrasmodalidades, DHA ou ARA, sozinhos ou em combinação um com o outro,são suplementados na dieta de um indivíduo durante o tempo de vida doindivíduo. Assim, em modalidades particulares, o indivíduo pode ser umacriança, adolescente ou adulto.
Em uma modalidade, o indivíduo da invenção é uma criança en-tre as idades de um e seis anos. Em outra modalidade, o indivíduo da inven-ção é uma criança entre as idades de sete e vinte anos. Em modalidadesparticulares, a administração de DHA a crianças entre as idades de um evinte anos é eficaz no tratamento ou prevenção de obesidade. Em outrasmodalidades, a administração de DHA e ARA a crianças entre as idades deum e vinte anos é eficaz no tratamento ou prevenção de obesidade.
Em determinadas modalidades da invenção, DHA ou ARA, sozi-nhos ou em combinação um com o outro, é eficaz no tratamento ou preven-ção de obesidade em um animal. O animal pode ser um que precisa de talprevenção ou tratamento. O animal é, tipicamente, um mamífero, o qual po-de ser animais domésticos, de fazenda, de zoológico, esportivos ou de esti-mação, tais como cachorros, cavalos, gatos, gado e semelhantes.
A presente invenção é também dirigida ao uso de DHA ou ARA,sozinhos ou em combinação um com o outro, para a preparação de um me-dicamento para o tratamento ou prevenção de obesidade. Nessa modalida-de, o DHA ou ARA, sozinhos ou em combinação um com o outro, pode serusado para preparar um medicamento para o tratamento ou prevenção deobesidade em qualquer humano ou neonato animal. Em algumas modalida-des, o animal precisa de tratamento ou prevenção de obesidade.
Os exemplos a seguir descrevem várias modalidades da presen-te invenção. Outras modalidades dentro do escopo das reivindicações aquiserão evidentes para aqueles versados na técnica considerando-se a espe-cificação ou prática da invenção conforme descrito aqui. Pretende-se que aespecificação, junto com os exemplos, seja considerada como sendo exem-plificativa somente, com o escopo e espírito da invenção sendo orientadospelas reivindicações as quais seguem aos exemplos. Nos exemplos, todosos percentuais são fornecidos em uma base em peso, a menos que de outromodo indicado.
Exemplo 1
Esse exemplo descreve os resultados de suplementação deDHA e ARA no aperfeiçoamento da composição corporal.
Métodos
Animais
Todo o trabalho com animais ocorreu na Southwest Foundationfor Biomedical Research (SFBR) localizada em San Antonio, TX. Os protoco-los com animais foram aprovados pela SFBR e o Cornell University Instituti-onal Animal Care and Use Committee (IACUC). As características dos ani-mais são resumidas na Tabela 1.
Tabela 1. Características de Babuínos Neonatal
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Catorze babuínos prenhes tiveram parto espontâneo em tornode 182 dias de gestação. Os neonatos foram transferidos para o viveiro a 24horas do nascimento e aleatoriamente distribuídos a um de três grupos dedieta. Os animais foram alojados em incubadoras fechadas até 2 semanasde idade e, então, movidos para gaiolas individuais de aço inoxidável em umviveiro com acesso controlado. Temperaturas ambientes foram mantidas emtemperaturas entre 24,4°C a 21,TO (76QF a 82eF), com um ciclo de 12 horasde claro/escuro. Eles foram alimentados com fórmulas experimentais até 12semanas de vida.
Dietas
Os animais foram atribuídos a uma de três fórmulas experimen-tais, com concentrações de LCPUFA apresentadas na Tabela 2.
Tabela 2. Composição de LCPUFA na fórmula
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As concentrações alvos foram ajustadas conforme mostrado en-tre parênteses e as dietas foram formuladas com excesso para levar emconta a variabilidade analítica e fabricação e/ou possíveis perdas durantearmazenamento. As fórmulas de controle (C) e L com teor moderado deDHA, são fórmulas para bebês humanos comercialmente disponíveis Enfa-mil® e Enfamil LIPIL®, respectivamente. A fórmula L3 tinha uma concentra-ção equivalente de ARA e foi ajustada em três vezes a concentração de DHA.
As fórmulas foram fornecidas pela Mead Johnson & Company(Evansville, IN) na forma pronta para alimentação. Cada dieta foi tampadaem latas às quais foram atribuídos dois códigos de cores diferentes para en-ganar os investigadores. Foi oferecida aos animais 0,028 kg (1 onça) dafórmula quatro vezes ao dia às 07:00, 10:00, 13:00 e 16:00, com uma ali-mentação adicional durante as 2 primeiras noites. No dia 3 e depois, aosneonatos foram oferecidas 0,112 kg (4 onças) no total; quando eles consu-miram a quantidade toda, a quantidade oferecida foi aumentada em incre-mentos diários de 0,056 kg (2 onças). Os neonatos foram alimentados ma-nualmente durante os primeiros 7-10 dias, até a alimentação independenteser estabelecida.
Crescimento
O crescimento neonatal foi avaliado usando medições de pesocorporal, registradas duas ou três vezes por semana. Os dados de circunfe-rência da cintura e comprimento crânio-caudal foram obtidos semanalmentepara cada animal. Os pesos dos órgãos foram registrados na necropsia a 12semanas.
Amostragem
Os animais foram anestesiados e sacrificados através de flebo-tomia a 84,57 ± 1,09 dias. O sangue foi coletado em tubos Vacutainer con-tendo EDTA e as células sangüíneas vermelhas (RBC) e o plasma foramseparados através de centrifugação. Os olhos e um hemisfério do cérebroforam removidos e imediatamente dissecados. As estruturas do sistema ner-voso central (SNC) foram dissecadas por um neurologista experiente, pesa-das, congeladas rapidamente em nitrogênio líquido e armazenadas a -80°Caté serem analisadas em sua totalidade. A retina e uma amostra de um gra-ma do ventrículo esquerdo e lóbulo direito do fígado foram removidas e tra-tadas similarmente.Tecidos foram coletados do músculo esquelético, subcutâneo etecido adiposo visceral e fígado e isolados para análise de expressão emmicroarranjo de DNA.
Análise
Lipídios totais foram extraídos de homogenatos teciduais usandoo método de Bligh e Dyer. Metil ésteres de ácido graxo (FAME) foram prepa-rados usando hidróxido de sódio e trifluoreto de boro a 14% (BF3) em meta-nol e foi analisado através de cromatografia gasosa (HP 5890; coluna BPX-70, SGE1 Austin1 TX), usando como veículo gás H2, conforme descrito previ-amente. As identidades de ácido graxo (FA) foram determinadas através deespectrometria de massa aleatória por ionização química covalente de adutoe, então, quantificadas usando heptadecanoato de metila como um padrãointerno e fatores de resposta derivados de uma mistura de FAME com pesoigual. As concentrações FA são expressas como peso percentual dos ácidosgraxos totais de 14 a 24 carbonos.
Estatísticas
Os dados são expressos como média ± SD. Análise estatísticafoi conduzida usando análise de variância (ANOVA) para testar a hipótesede médias equivalentes para medições tomadas em 12 semanas e a corre-ção de Tukey foi usada para controlar comparações múltiplas. Alterações noconsumo da fórmula, peso corporal, circunferência da cintura e comprimentocrânio-caudal ao longo do tempo foram testados com um modelo de regres-são de coeficiente aleatório para comparar grupos com LCPUFA (L, L3) como controle (C). As análises foram realizadas usando SAS for Windows 9.1(SAS lnstitute, Cary, NC) com significância declarada a ρ < 0,05.
Resultados
Crescimento
Não há nenhuma diferença significativa no consumo da fórmulaentre os grupos com LCPUFA e o grupo C ao longo do tempo (p = 0,64).
Similarmente, nenhuma mudança significativa ao longo do tempo foi encon-trada para o peso corporal (BW, ρ = 0,47), a circunferência da cintura (p =0,68), comprimento crânio-caudal (CRL, ρ = 0,38) ou a proporção BW/CRL(ρ > 0,50) (dados não apresentados). Não há nenhuma diferença significati-va nos dados a 12 semanas para essas medidas de antropometria. Não hánenhuma diferença significativa e nenhuma tendência nos pesos dos órgãosa 12 semanas, expressos como um percentual do peso corporal (BW)1 parao cérebro, fígado, timo, baço, coração, pulmões, o rim direito ou o pâncreas.
Ácidos qraxos no fígado e coração
O aumento de DHA na fórmula elevou significativamente as con-centrações de DHA no fígado; os grupos L e L3 tinham 2,2 e 3,6 vezes maisDHA do que o grupo C, respectivamente. Em contraste ao DHA, ARA nadieta aumentou os níveis no fígado no grupo L; ARA caiu 14,3% do grupo Lpara o L3. As concentrações do produto de alongamento de ARA, ácido a-drênico (AdrA), eram significativamente mais altas no grupo C (0,99 ±0,13%) com relação a L e L3. Uma tendência similar, mas não significativa,foi observada para o ácido docosapentaenóico (DPA) n-6; os níveis erammaiores nos animais C, seguido pelos grupos L e L3. As concentrações deDPAn-3 caíram 2 vezes para animais com LCPUFA comparado com os con-troles. DPAn-6/DHA era significativamente elevados para os grupos C e L,comparado com L3, em 4,6 e 14 vezes. O aumento no LCPUFA foi compen-sado pela redução nos ácidos graxos mono-insaturados totais (MUFA) e áci-do linoléico (LA, 18:2n-6), mas não ácidos graxos saturados totais (SFA).
Conforme no fígado, o DHA no coração aumentou nos grupos Le L3 2,8 e 3,9 vezes, respectivamente, enquanto que o DPAn-3 caiu signifi-cativamente. O aumento no DHA parece ser feito às custas do SFA, emboraa redução no SFA de C para L para L3 não alcance a significância estatísti-ca. O ácido linoléico reduziu de C para L, mas L e L3 não foram diferentes.
Ácidos qraxos no RBC e plasma
A suplementação elevou significativamente o DHA nas RBCspara os grupos L e L3 em 3,8 e 4,6 vezes, comparado com os controles.Uma tendência similar foi observada no plasma: o DHA aumentou em 4,6 e7,5 vezes para os grupos suplementados com LCPUFA, L e L3. Enquanto oARA aumentou significativamente de C para L nas RBCs, os níveis de ARAdeclinaram do grupo L para o L3. Uma tendência consistente, mas não signi-ficativa, está presente para as concentrações de ARA no plasma, com umaumento moderado de C (5,36 ± 1,00) para L (10,06 ± 0,99) e um nível in-termediário em L3 (7,79 ± 0,84). AdrA é um componente menor, mas res-ponde às dietas nas RBCs e plasma, onde ele diminuiu significativamente nogrupo L3 comparado com os grupos C e L. As concentrações de DPAn-6eram significativamente mais altas nas RBCs com controles. Os níveis deDPAn-3 eram mais altos no grupo C comparado com os grupos L e L3 nasmedições de RBC e plasma. A proporção de DPAn-6/DHA dos animais con-trole e L era significativamente maior se comparado com o grupo L3, apro-ximadamente em 4 e 10 vezes.
Ácidos Graxos na Retina
Mudanças no DHA retinal em virtude da dieta com LCPUFA nãoalcançou significância, enquanto que as médias dos grupos L e L3 forammaiores do que o grupo C em quantidades similares aos relatórios anterio-res. As concentrações de ARA não foram influenciadas pela composição dafórmula. As concentrações de DPAn-6 eram significativamente mais altasnos controles comparado com o grupo mais suplementado, L3. Os níveis deDPAn-3 aumentaram com a dieta com LCPUFA, com L3 significativamenteelevado comparado com o grupo C. O índice DPAn-6/DHA para os grupos Ce L foi 3,6 vezes maior do que o grupo com a fórmula com elevado teor deDHA, L3.
Ácidos Graxos no SNC
As concentrações de DHA aumentaram significativamente comníveis maiores de DHA na fórmula no giro pré-central do córtex cerebral, aregião do córtex do motor primário. A suplementação aperfeiçoou os níveisde DHA para 24% e 43% comparado com os controles nos grupos L e L3,respectivamente, e a diferença entre L e L3 foi estatisticamente significativa.A suplementação com LCPUFA também aumentou significativamente o DHAno córtex frontal para 30% e 41% nos grupos L e L3, respectivamente, com-parado com os controles; contudo, as diferenças entre L e L3 eram significa-tivamente limítrofes (p = 0,10).
A fórmula com DHA aumentou o DHA nas regiões gânglios ba-sais do globo pallidus e caudado e nos colliculus superior e colliculus inferiorda região mediana do cérebro; contudo, não há nenhuma diferença detectá-vel entre os grupos L e L3. As tendências não-significativas no putamen eamídala foram consistentes com esse padrão. O DPAn-6 aumentou significa-tiva e consistentemente de C para L para L3 em todas as regiões do SNC.
Com a exceção de duas regiões do SNC1 a manipulação de die-ta teve pequena influência nos níveis de ARA. Os níveis de ARA no globopallidus e colliculus superior foram maiores no grupo L, mas reduziram signi-ficativamente em 10% com a fórmula com DHA adicional.
Resultados similares para os índices de suficiência de n-3 foramobtidos em todas as regiões do cérebro. A proporção de DPAn-6/DHA erasignificativamente elevada para C comparado com o grupo com a fórmulacom elevado teor de DHA, L3, em todas as regiões do SNC. Os grupos L eL3 eram significativamente diferentes no lóbulo frontal, globo pallidus, cau-dado e colliculus inferior. Os grupos CeL foram consistentemente elevadospara 2 a 5 vezes, respectivamente, comparado com o grupo L3.
Composição corporal
Os resultados do estudo mostram que, durante as semanas i-mediatamente pós-natal, a suplementação em níveis de DHA a 0,33%/ ARAa 0,67% e DHA a 1,00%/ARA a 0,67% aumentou a expressão de IL-15 nomúsculo esquelético e reduziu a expressão de IL-15 no tecido adiposo sub-cutâneo quando comparado com um grupo de controle não suplementado.
Os efeitos de DHA e ARA sobre a expressão IL-15 sugerem uma relaçãoentre o metabolismo do músculo esquelético e tecido adiposo. A suplemen-tação com DHA e ARA pode promover a mobilização de estoques de lipídiono tecido adiposo, ao mesmo tempo em que também influencia favoravel-mente a síntese e aumento de proteína no músculo esquelético. Além disso,a suplementação com DHA e ARA aumentou a expressão de adiponectinano músculo esquelético e reduziu a expressão do receptor de Ieptina hepáti-co. Esses resultados são mostrados na Tabela 3.Tabela 3.1
<table>table see original document page 20</column></row><table>
1Os valores são valores de base Log 2 . Assim, uma mudança de 2 vezesem uma escala de Iog 2 representa uma mudança de quatro vezes em umaescala linear . Por exemplo, a expressão IL-15 em tecido adiposo subcutâ-neo foi quase 8 vezes maior em uma escala linear no grupo de controlecomparado com o grupo L3 (6,444 vs. 3,556 = 2,888).
Discussão
O presente estudo mostrou que o aumento de DHA de O (C) pa-ra 0,33% (L) aumenta os níveis de DHA em todos os tecidos estudados, em-bora o aumento na retina, putamen e amídala não alcance significância esta-tística no presente estudo.
DHA na dieta a 0,3% peso/peso normalizou os níveis de DHAteciduais encontrados em neonatos amamentados para todas as regiões doSNC, exceto para os lóbulos do córtex cerebral, onde o DHA aumentoucomparado com os controles, mas era 87% a 90% dos níveis da amamenta-ção no peito. Uma hipótese razoável é que níveis maiores de DHA poderiamaumentar adicionalmente o DHA no córtex para os níveis da amamentaçãono peito. Os presentes dados mostraram que o DHA no giro pré-central au-mentou para 24% em C para L e 43% em C para L3. O aumento adicional deL para L3 de 19% era estatisticamente significativo, indicando que o maiorteor de DHA na fórmula L3 era eficaz para aumentar o DHA no giro pré-central. Embora o presente estudo não contenha um grupo de controle deamamentados no peito, a magnitude do aumento foi similar à intensificaçãoassociada a uma comparação da amamentação no peito vs. parto. Os inven-tores notaram que a magnitude do aumento de DHA no giro pré-central eramenor do que duas vezes, enquanto que a quantidade de DHA na dieta foitriplicada entre L e L3. Essa observação indica que o nivelamento das con-centrações de ácido graxo tecidual em resposta ao aumento de ácidos gra-xos na dieta, demonstrada em ratos, foi obtido no cérebro de primatas emníveis de DHA na dieta os quais eram similares aos maiores níveis reporta-dos com o leite materno.
O gânglio basal é um conjunto de órgãos do SNC que integra ecoordena os sinais do córtex frontal associados à função executiva e coor-denação motora. O colliculus superior é uma estrutura do tronco cerebralque controla os movimentos rápidos dos olhos e também tem funções corti-cais e o colliculus inferior está associado à localização de sons. Coletiva-mente, essas regiões do SNC não mostraram nenhuma diferença significati-va no DHA entre os grupos L e L3. Apenas no globo pallidus estava a dife-rença não-significativa no DHA em L e L3 de importância biológica potencial(11%); nos outros tecidos, o DHA aumentou em menos do que 4% ou redu-ziu ligeiramente. Partindo dessa observação, pode ser inferido que o poderestatístico necessariamente modesto desse estudo com primatas não limitaa capacidade de detectar as diferenças. Esses resultados são consistentescom a conclusão de que o DHA no córtex cerebral é muito sensível a níveismodestos de DHA na dieta. Considerando que o DHA no SNC humano au-menta no decorrer dos dois anos de vida e que o córtex cerebral é, quantita-tivamente, a maior região do SNC1 a demanda por DHA pode ser importantemuito além da infância.
O leite materno humano e de babuíno contém os n-3 LCPUFAEPA e DPA em concentrações que são uma fração substantiva da concen-tração de DHA. Em seres humanos adultos, esses LCPUFA são muito maiseficientemente convertidos em DHA do que o ácido α-linolênico (ALA). Afórmula para bebês Norte Americana contém quantidades negligenciáveis deEPA e n-3 DPA em virtude do fato de a fonte de n-3 LCPUFA, óleo de algasmarinhas Crypthecodinium cohnii, não conter esses LCPUFAs. Níveis deDHA que são maiores do que aqueles nas fórmulas presentemente disponí-veis e mais similares à fórmula L3 podem ser indicados para compor essesn-3 LCPUFAs menores. Na verdade, o estudo descobriu que o n-3 DPA caiem muitos tecidos em resposta a um teor moderado de DHA, mas retornapara o nível de DHA em L3. A exceção foi a retina, na qual n-3 DPA aumen-tou à medida que o DHA aumentava. O EPA estava em níveis vestigiais noSNC.
No fígado, RBC e plasma, o ARA se elevou significativamenteno grupo L e, então, obteve um valor intermediário no grupo L3; um padrãoequivalente, mas não significativo, foi encontrado no coração. Os presentesresultados são consistentes com os dados anteriores, indicando que as con-centrações de ARA em tecidos, particularmente no SNC, são mais resisten-tes às fórmulas com ARA do que DHA. Nenhuma mudança foi encontradano córtex cerebral, retina, putamen, caudado e amídala. Contudo, no grupoL3, o ARA foi reduzido comparado com o controle no colliculus superior ecomparado com o L no globo pallidus.
Ácido docosapentaenóico (DPAn-6) é um produto do alonga-mento e 4-5 desaturação de ARA que se eleva consistentemente em defici-ência de ácido graxo n-3 experimental e também cai em resposta à suple-mentação com DHA em primatas, de outro modo normal. O DPAn-6 caiu emtodos os tecidos com aumento de DHA e, em alguns tecidos, tal como o cór-tex cerebral, os valores de DPAn-3 em L3 eram uma fração dos valores deC. Essa redução e o aumento associado no DHA impulsionou a proporçãode DPA/DHA diminuída nos grupos L a L3.
Esses resultados indicam que o DHA é mais sensível às manipu-lações de dieta do que o ARA em muitos tecidos. Eles mostram que o DHAno córtex cerebral aumenta com concentrações de DHA maiores do que a-quelas que são incluídas na presente fórmula comercial para bebês, aomesmo tempo em que não aumentam os níveis de DHA no sistema de gân-glios basais e límbico.
Os dados também proporcionam suporte para a hipótese de queo DHA na fórmula em concentrações maiores do que o presentemente usa-do nas fórmulas mas, no entanto, bem dentro da faixa conhecida do leitematerno humano, normaliza a composição de tecido do SNC para mais pró-ximo daquela do aleitamento materno. Mudanças na composição tecidualem si não justificam a alteração da composição da dieta e estariam associa-das a demonstrações de eficácia, junto com aperfeiçoamentos nos resulta-dos funcionais.
Esses dados também demonstram que o DHA e ARA (1) regu-lam reciprocamente a expressão de IL-15 em músculo esquelético e tecidoadiposo, o que favorece a massa muscular aumentada e se opõe ao exces-so de adiposidade; (2) reduzem a expressão do receptor de Ieptina hepático,assim, promovendo maiores efeitos de saciedade da Ieptina em circulação; e(3) aumentam a expressão do receptor de adiponectina no músculo esquelé-tico, o que enriquece a oxidação de ácido graxo e a sensibilidade à insulina.
A suplementação com DHA e ARA também reduziu a síntesehepática de novo de LCPUFA mediada via diminuição da proteína-2 de Iiga-ção regulatória de esterol (SREBP2) com supressão coordenada de desatu-rase de esterol-CoA (delta-9 desaturase), desaturase de ácido graxo (delta-5desaturase) e desaturase-2 de ácido graxo (delta-6 desaturase). A supres-são de desaturase de esterol-CoA (SCD) suprime o acúmulo de ácidos gra-xos ômega-9 nas membranas para manter composição apropriada da mem-brana de fosfolipídios. Isso é necessário para o crescimento fetal e neonatalnormais. Diminuição de SCD é consistente com a supressão da síntese denovo de ácido graxo através de DHA e ARA. O resultado líquido seria umaredução na composição de palmitoleato de triglicerídeos e adipócitos. Nopresente estudo, aumento dos níveis de DHA resultou em maior supressãode níveis de mRNA de SCD, sugerindo que níveis maiores de DHA supri-mem mais efetivamente a lipogênese de novo e promovem uma composiçãomais favorável de triglicerídeo e lipoproteína.
O resultado líquido de todas essas ações levam à lipogênese denovo reduzida e oxidação de ácido graxo enriquecida, sensibilidade aperfei-çoada à insulina e responsividade aperfeiçoada à leptina, culminando em umambiente metabólico não-favorável ao desenvolvimento de obesidade.
Todas as referências citadas na presente especificação incluin-do, sem limitação, todos os papéis, publicações, patentes, pedidos de paten-te, apresentações, textos, relatórios, manuscritos, brochuras, livros, posta-gens na internet, artigos de jornal, periódicos e semelhantes, são aqui incor-porados por referência à presente especificação em sua totalidade. A dis-cussão das referências aqui se destina meramente a resumir as afirmativasfeitas por seus autores e nenhuma admissão é feita de que qualquer refe-rência constitui a técnica anterior. Os requerentes reservam o direito de con-testar a exatidão e pertinência das referências citadas.
Embora modalidades preferidas da invenção tenham sido descri-tas usando termos, dispositivos e métodos específicos, tal descrição é parafins ilustrativos somente. As palavras usadas são palavras de descrição aoinvés de limitação. Deve ser entendido que alterações e variações podemser feitas por aqueles versados na técnica, sem se desviar do espírito ou doescopo da presente invenção, a qual é apresentada nas reivindicações aseguir. Além disso, deve ser entendido que aspectos das várias modalidadespodem ser alterados conjuntamente ou em parte. Por exemplo, embora mé-todos para a produção de um suplemento nutricional líquido comercialmenteestéril feito de acordo com esses métodos tenham sido exemplificados, ou-tros usos são considerados. Portanto, o espírito e escopo das reivindicaçõesem anexo não devem estar limitados à descrição das versões preferidascontidas nas mesmas.
Claims (25)
1. Uso de uma quantidade de DHA e ARA na preparação deuma composição para a prevenção ou tratamento de obesidade em um indi-víduo.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o indivíduo pre-cisa de tal tratamento ou prevenção.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a proporção empeso de ARA: DHA na composição é de cerca de 1:3 a cerca de 9:1.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a proporção empeso de ARA: DHA na composição é cerca de 2:1.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a proporção empeso de ARA: DHA na composição é cerca de 1:1,5.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o indivíduo éum bebê.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, em que a composição éadministrada ao bebê durante o período de tempo do nascimento até o bebêter cerca de um ano de idade.
8. Uso de acordo com a reivindicação 6, em que a composição éuma fórmula para bebês.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que a fórmula parabebês compreende DHA em uma quantidade de cerca de 15 mg a cerca de-60 mg por 100 kcal de fórmula para bebês.
10. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que a fórmula parabebês compreende ARA em uma quantidade de cerca de 25 mg a cerca de-40 mg por 100 kcal de fórmula para bebês.
11. Uso de uma quantidade de DHA e ARA na preparação deuma composição para aumento da massa de músculo magro e redução detecido adiposo de um indivíduo.
12. Uso de uma quantidade de DHA e ARA na preparação deuma composição para aumento da massa de músculo magro e redução detecido adiposo de um bebê, em que a proporção em peso de ARA:DHA nacomposição é de cerca de 1:3 a cerca de 9:1.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que a proporçãoem peso de ARA:DHA na composição é cerca de 2:1.
14. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que a proporçãoem peso de ARA:DHA na composição é cerca de 1:1,5.
15. Uso de uma quantidade de DHA e ARA na preparação deuma composição para aumento da expressão de IL-15 no músculo esquelé-tico de um indivíduo.
16. Uso de uma quantidade de DHA e ARA na preparação deuma composição para diminuição da expressão de IL-15 no tecido adipososubcutâneo de um indivíduo.
17. Uso de uma quantidade de DHA e ARA na preparação deuma composição para aumento da expressão de adiponectina no músculoesquelético de um indivíduo.
18. Uso de uma quantidade de DHA e ARA na preparação deuma composição para diminuição da expressão do receptor de Ieptina hepá-tico em um indivíduo.
19. Uso de uma quantidade de DHA na preparação de umacomposição para a prevenção ou tratamento de obesidade em um bebê.
20. Uso de uma quantidade de ARA na preparação de umacomposição para a prevenção ou tratamento de obesidade em um bebê.
21. Uso de uma quantidade de DHA na preparação de umacomposição para a prevenção ou tratamento de obesidade em uma criança.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, em que a criança es-tá entre as idades de um a seis anos.
23. Uso de acordo com a reivindicação 21, em que a criança es-tá entre as idades de cerca de sete e vinte anos.
24. Uso de acordo com a reivindicação 21, a composição adicio-nalmente compreendendo ARA.
25. Uso de uma quantidade de ARA na preparação de umacomposição para a prevenção ou tratamento de obesidade em uma criança.
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