BRPI0708560A2 - processo para a preparação de um composto, e, composto - Google Patents

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BRPI0708560A2
BRPI0708560A2 BRPI0708560-5A BRPI0708560A BRPI0708560A2 BR PI0708560 A2 BRPI0708560 A2 BR PI0708560A2 BR PI0708560 A BRPI0708560 A BR PI0708560A BR PI0708560 A2 BRPI0708560 A2 BR PI0708560A2
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compound
iii
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naphthyridin
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BRPI0708560-5A
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Nicholas David Tyrrell
Neil Tremayne
Graham Robert Evans
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Ucb Pharma Sa
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Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMIPOSTO, E, COMPOSTO. Um processo para preparar derivados de 1-Halo-2,7-nafliridinila é descrito (1), em que X é Cl ou Br; processo este que compreende as etapas seguintes: (i) reação de um derivado de 3-ciano-4-metilpiridina da fórmula (A): com um composto da fórmula (II), na presença de um N,N-dimetilformamida dialquilacetal C16; para fornecer um derivado de enamina da fórmula (III), (ii) ciclização da enamina da fórmula (III), para obter o composto da fórmula (IV), (iii) reação do composto da fórmula (IV) com um agente de halogenação, para obter um composto da fórmula (I).

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, E,COMPOSTO"
A presente invenção é direcionada para um processo parapreparar derivados de l-Halo-2,7-naftiridinila e para uma classe de reagentesde enamina que podem ser usados como reagentes no processo. Derivados del-Halo-2,7-naftiridinila são úteis como intermediários na preparação decompostos farmacologicamente ativos. Por exemplo, Pedido de PatenteInternacional WO 02/068393 divulga uma classe de derivados de fenilalaninaenamida, incluindo derivados de 2,7-naftiridin-l-ilamina fenilalanina comoinibidores potentes de integrinas a4. l-halo-2,7-naftiridinas são úteis comointermediários na preparação de tais derivados de fenilalanina enamida.
Ikekawa, N. (Chem. Pharm, Buli, 1958, 6, 269-72) primeirorelatou a síntese de l-cloro-2,7-naftiridina (CAS Ns 69042-30-4) porintermédio de 2,7-naftiridin-l-ol partindo de ácido 4-metil nicotínico. Asíntese global foi de rendimento baixo e inadequada para fabricação em largaescala.
Subseqüentemente Baldwin, JJ. (J. Org. Chem, 1978, 43 (25),4878-80) relatou uma síntese melhorada de l-hidroxi-2,7-naftiridina partindode 3-ciano-4-metil piridina (CAS N- 5444-01-9).
No procedimento de Baldwin 3-ciano-4-metil piridina éconvertido em N,N-dimetil-2-(3-ciano-4-piridil)etenamina (geometria trans,CAS N2 67988-51-6) por intermédio da ação de NN-dimetil formamidadimetil acetal. Entretanto a reação requer temperaturas altas (150° C) etempos de reação longos (16 horas). Além disso o produto requer purificaçãopor destilação, usando temperatura alta e vácuo baixo, 150 a 160° C, 0,2 mmHg, (US-4176183) com um rendimento global que é apenas moderado (63%). Por causa das condições de reação severas e da necessidade para apurificação por destilação o procedimento é inconveniente para a fabricaçãoem larga escala.No procedimento de Baldwin N,N-dimetil-2-(3-ciano-4-piridil)etenamina (CAS Ns 67988-51-6) é convertido em 2,7-naftiridin-l-ol(CAS Nfi 67988-50-5) pela ação de brometo de hidrogênio em ácido acético.Ao passo que a reação por si só é muito eficiente no isolamento do produtoque é difícil. O produto tem que ser isolado do meio aquoso por extraçãocontínua porque o produto tem solubilidade de água significante. Depois daextração contínua o produto requer outra purificação por cromatografiacintilante para fornecer apenas um rendimento moderado.
2, 7-Naftiridin-1 -ol (CAS N- 67988-50-5) pode ser convertido,por exemplo, a l-cloro-2,7-naftiridina (CAS N- 69042-30-4) aquecendo-se anaftiridona em oxicloreto de fósforo em um vaso selado em temperatura alta,durante um período de tempo prolongado (conforme US 4.859.671), mas istodá origem a apenas um rendimento moderado do produto. Em nossas mãos areação, em particular em larga escala, é inconstante especialmente quandoconduzida em concentração elevada visto que a mistura de reação tende aaglomerar dando origem à decomposição, rendimentos mais baixos e produtode pureza mais baixa.
A WO 02/068393 também divulga um método para apreparação de derivados de l-halo-2,7-naftiridina usando N,N-dimetil-2-(3-ciano-4-piridil)etenamina.
Nós desenvolvemos agora um novo processo para a síntese dederivados de l-halo-2,7-naftiridina, por intermédio de uma enamina ciclizada,que é particularmente respectiva à síntese de larga escala. O processo éconveniente para operar e vantajosamente fornece intermediários cristalinosde rendimento alto, puros que não requerem períodos de reação longos para apreparação.
A presente invenção conseqüentemente fornece um processopara a preparação de um composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 4</formula>
fórmula (A):
em queX é Cl ou Br;
processo este que compreende as etapas seguintes:(i) reação de um derivado de 3-ciano-4-metilpiridina da
(A)
com um composto da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 4</formula>
na presença de um Ν,Ν-dimetilformamida dialquilacetal Ci_6;para fornecer um derivado de enamina da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que ReR independentemente representam hidrogênio, Clou Br; e Cy representa um anel heterocíclico de 4 a 6 membros ligado em Nem que m é 1 ou 2; η é 1 ou 2; Y representa - CHR-, -NR1-, -O- ou -S(O)x-; χé zero, 1 ou 2; cada R independentemente representa hidrogênio ou alquila Ci.6; e R1 representa hidrogênio ou alquila Ci_6;
(ii) ciclização da enamina da fórmula (III), seguido, conformenecessário, pela remoção de todos os átomos de Cl ou Br, para obter ocomposto da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 5</formula>
(iii) reação do composto da fórmula (IV) com um agente dehalogenação, para obter um composto da fórmula (I).
Em uma forma de realização X no composto da fórmula (I) éum átomo de Cl. Em uma outra forma de realização X no composto dafórmula (I) é um átomo de Br. X no composto da fórmula (I) épreferivelmente Cl.
Exemplos adequados do composto da fórmula (A) incluem 3-ciano-4-metilpiridina, 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina, 5-cloro-3-ciano-4-metilpiridina, 6-cloro-3-ciano-4-metilpiridina, 3-ciano-2,5-dicloro-4-metilpiridina, 3 -ciano-2,6-dicloro-4-metilpiridina, 3 -ciano-5,6-dicloro-4-metilpiridina, 2-bromo-3 -ciano-4-metilpiridina, 5 -bromo-3 -ciano-4-metilpiridina, 6-bromo-3-ciano-4-metilpiridina, 3-ciano-2,5-dibromo-4-metilpiridina, 3-ciano-2,6-dibromo-4-metilpiridina, 3-ciano-5,6-dibromo-4-metilpiridina, 2-bromo-5-cloro-3-ciano-4-metilpiridina, 2-bromo-6-cloro-3-ciano-4-metilpiridina, 5-bromo-2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina e 6-bromo-2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina. Exemplos particulares do composto da fórmula(A) incluem 3-ciano-4-metilpiridina e 3-ciano-2,6-dicloro-4-metilpiridina.
Em uma forma de realização particular ReR são todoshidrogênio, tal que o derivado da fórmula (A) é 3-ciano-4-metilpiridina e ocomposto da fórmula (III) é:
<formula>formula see original document page 5</formula>Em uma outra forma de realização R2eR3 são todos Cl. Emuma outra forma de realização R2 é hidrogênio e R3 é Cl. Ainda em uma outraforma de realização R2eR3 são todos Br. Em uma outra forma de realizaçãoR2 é hidrogênio e R3 é Br. Em uma outra forma de realização R2 é Cl e R3 éBr.
Em uma outra forma de realização particular o composto dafórmula (A) é 3-ciano-2,6-dicloro-4-metilpiridina.
Em uma forma de realização, m é 1. Em uma outra forma derealização, m é 2.
Em uma forma de realização, η é 1. Em uma outra forma derealização, η é 2.
Adequadamente, m é 1 e η é 2.
Adequadamente, R representa hidrogênio ou metila. Em umaforma de realização, R é hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R éalquila Ci_6, especialmente metila.
Adequadamente, R1 representa hidrogênio ou metila. Em umaforma de realização, R1 é hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R1 éalquila Cj.6, especialmente metila.
Em uma forma de realização, χ é zero, Em uma outra forma derealização, χ é 1. Em uma outra forma de realização, χ é 2.
Em uma forma de realização particular, Y representa -CHR-,especialmente -CH2-.
Exemplos adequados para o grupo Cy incluem azetidin-l-ila,pirrolidin-l-ila, 2-metilpirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, 2-metilpiperidin-l-ila,3-metilpiperidin-l-ila, 4-metilpiperidin-l-ila, 3,5-dimetilpiperidin-l-ila,piperazin-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, morfolin-4-ila, 2,6-dimetilmorfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila e l,l-dioxotiomorfolin-4-ila. Exemplos particulares deCy incluem pirrolidin-l-ila, 2-metilpirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, 2-metilpiperidin-l-ila, 3-metilpiperidin-l-ila, 4-metilpiperidin-l-ila, 3,5-dimetilpiperidin-l-ila e 2,6-dimetilmorfolin-4-ila. Em uma forma derealização da invenção Cy representa pirrolidin-l-ila.
Exemplos representativos do compostos da fórmula (III)incluem 4-[2-(pirrolidin-l-il)vinil]nicotinonitrila e 2,6-dicloro-4-[2-(pirrolidin-1 -il)vinil]nicotinonitrila.
Um exemplo particular do composto (III) é 4-[2-(pirrolidin-l-il)vinil]nicotinonitrila.
Os compostos da fórmula (III) são novos e representam umoutro aspecto da invenção. Os compostos da fórmula (III) podem existir comoo isômero contra (E) ou junto (Z) ou como uma mistura destes. A invenção éintencionada a abranger os isômeros individuais e misturas destes emqualquer proporção.
O composto da fórmula (IV) pode existir como tautômeros e ainvenção é intencionada a abranger tautômeros individuais e misturas destesem qualquer proporção.
A presença de certos substituintes nos compostos das fórmulas(I), (II), (III) ou (IV) podem habilitar sais dos compostos a serem usados. Saisadequados incluem sais de adição de ácido tais como cloridreto oubromidreto. Compostos das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) e seus sais podemestar na forma de um solvato, tais como hidrato ou alcoolato, e todos taissolvatos estão incluídos dentro do escopo da presente invenção.
A Etapa (i) do processo descrito acima envolve a conversão deum derivado de 3-ciano-4-metilpiridina da fórmula (A) em um derivado deenamina da fórmula (III). A enamina da fórmula (III) é vantajosamentepreparada usando condições de reação relativamente suaves de uma duraçãocurta. Vantajosamente, o produto resultante convenientemente cristaliza-sediretamente do meio de reação em rendimento e pureza altos, assim evitandoa necessidade para extração de solvente e outra purificação.
A reação pode ser realizada em dois estágios. Tipicamente noprimeiro estágio um composto da fórmula (II), tal como pirrolidina, écondensado com um Ν,Ν-dimetilformamida dialquilacetal Ci_6, tal como N,N-dimetilformamida dimetilacetal, em uma temperatura elevada, tal comorefluxo, durante um tempo de cerca de 0,5 a 5 horas, usualmente 1,0 a 1,5horas. Destilação seguinte dos voláteis residuais da mistura condensadaresultante pode ser usada no próximo estágio da reação como é. Um derivadode 3-ciano-4-metilpiridina da fórmula (A) é usualmente empastado em umsolvente adequado, preferivelmente um álcool inferior tal como álcoolisopropílico, seguido por adição do produto da condensação do estágio um. Amistura de reação é adequadamente agitada na temperatura ambiente ouaquecida em uma temperatura elevada, por exemplo, refluxo, durante umtempo de cerca de 0,5 a 6 horas, usualmente 1,5 a 2,0 horas. Outro produto dacondensação pode ser adicionado de modo que a reação continue a conclusão.Seguindo a remoção de solvente a pasta fluida cristalina resultante pode serfiltrada. Quando o composto da fórmula (A) é 3-ciano-4-metilpiridina aenamina resultante da fórmula (III) foi descoberto ser obtenível em umrendimento típico de 87 %.
Etapa (ii) do processo envolve ciclização da enamina dafórmula (III), seguido, conforme necessário, pela remoção de todos os átomosde Cl ou Br, para obter l-hidroxi-2,7-naftiridina da fórmula (IV).
A reação pode ser convenientemente realizada usando HBr,HCl ou H3PO4, usualmente HBr ou HCl, tipicamente HBr ou HCl aquosos,opcionalmente na presença de ácido trifluoroacético. A reação pode serrealizada em um solvente adequado, tipicamente um solvente ácido tal comoácido acético. Para ilustrar, uma enamina da fórmula (III) pode ser agitada emácido acético, usualmente a 0 a 25° C, tipicamente 10 a 15° C, seguido poradição de ácido trifluoroacético em uma tal taxa de modo a manter atemperatura da reação. A mistura resultante pode ser adicionada a umamistura de água e HBr ou HCl, tipicamente HBr em ácido acético, mantendoa temperatura da reação a 25 a 60° C, tipicamente a 40 a 50° C. Uma vez quea reação atingiu a conclusão o solvente pode ser removido sob destilação avácuo, tipicamente submetendo à azeotropia com tolueno. Outro solvente,tipicamente um álcool inferior, por exemplo, etanol, é adequadamenteadicionado a partir do qual, depois de outra concentração, os precipitados doproduto como o sal de HBr ou HCl.
Em um método alternativo, ácido clorídrico concentrado podeser usado para ciclizar a enamina. Para ilustrar, uma enamina da fórmula (III)pode ser adicionada ao ácido clorídrico, usualmente a 0 a 25° C. A misturaresultante é aquecida a 60 a 100° C, tipicamente a 80° C. Uma vez que areação atingiu a conclusão o solvente pode ser removido sob destilação avácuo. Outro solvente, tipicamente um álcool, por exemplo, n-propanol oupropan-2-ol, é adequadamente adicionado a partir do qual, depois de outraconcentração, os precipitados do produto como o Hidrato do sal de HCl.
Alternativamente uma vez que a reação atingiu a conclusão areação pode ser esfriada até a temperatura ambiente e o produto coletado porfiltração.
Quando 3-ciano-4-metilpiridina é usado na etapa (i) doprocesso o composto resultante da fórmula (IV) foi descoberto ser obtenívelem um rendimento típico de 96 %. Isolamento como o sal de HBr ou HClvantajosamente remove a necessidade para outra extração de solvente epurificação.
Quando o derivado de enamina da fórmula (ITI) contémátomos de Cl ou Br, estes são todos removidos depois da ciclização.Tipicamente o intermediário ciclizado é tratado com gás hidrogênio napresença de um catalisador adequado, tal como paládio em carbono napresença de acetato de sódio, em um solvente adequado, tal como um álcoolinferior, por exemplo metanol. O composto resultante da fórmula (IV) foidescoberto ser obtenível em um rendimento típico de 64 %.Etapa (iii) do processo envolve a conversão do derivado dehidróxi da fórmula (IV) no derivado de halo da fórmula (I). Tipicamente oderivado de hidróxi é usado como o sal de HBr ou HCl. Vantajosamente o usodo sal na reação de halogenação resulta em um rendimento mais alto eproduto mais puro do que aquele obtido usando a base livre correspondente.Bromidreto de 2,7-naftiridin-l-ol é novo e forma um outro aspecto da invenção.
No geral o sal de 2,7-naftiridin-l-ol é reagido com um agentede halogenação adequado, por exemplo, um agente de cloração tal comooxicloreto de fósforo (POCI3) ou um agente de bromação tal comooxibrometo de fósforo (POBr3). Quando o sal de HBr é reagido com POCl3 oproduto resultante é no geral uma mistura das I-Cl- e I-Br- 2,7-naftiridinas,tipicamente em uma razão de aproximadamente 9:1 respectivamente, quepode ser usada para outra elaboração como é.
Uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilformamida (DMF)também pode ser utilizada na reação, vantajosamente resultando em umareação mais rápida, mais pura e rendimento mais alto que pode ser realizadaem concentração mais alta.
Para ilustrar, POCl3 é tipicamente adicionado ao sal de HBr de2,7-naftiridin-l-ol, seguido por adição às gotas de DMF. A reação éadequadamente aquecida, usualmente ao refluxo durante 1 a 5 horas,tipicamente 3 horas. A reação é adequadamente extinta pela adição a umamistura esfriada, tipicamente a -10° C, de uma solução aquosa básica, porexemplo, amônia em água, e um solvente orgânico adequado tal como acetatode etila, mantendo a temperatura em menos do que 20° C, preferivelmentemenos do que 15° C. Depois de extrair a camada aquosa com mais solventeorgânico, por exemplo, acetato de etila, a camada orgânica pode ser lavadacom água, seca e evaporada usando técnicas padrão. O composto resultante dafórmula (I) foi descoberto ser obtenível em um rendimento típico de 85 a 96%.
De fato, é possível usar o sal de HBr ou HCl de 2,7-naftiridin-l-ol, preferivelmente o hidrato do sal de cloridreto, na reação de halogenação,usando preferivelmente POCl3.
O mais particularmente o uso do hidrato do sal de HBr ou HClna reação de halogenação, tipicamente o hidrato do sal de HCl na reação decloração, vantajosamente resulta em uma solução no fim da reação,comparado ao uso do sal de HBr ou HCl anidro que resulta em um sólidoespesso. A solução resultante é mais fácil para extinguir na conclusão dareação e é especialmente responsável pelo uso na síntese em larga escala.
Como usado aqui hidrato refere-se a formas cristalinas de umasubstância orgânica em que o solvente na estrutura cristalina é água. A pessoahabilitada avaliará que hidratos podem ser formados por exposiçãoprolongada ao ar do sal anidro correspondente.
O hidrato cristalino dos sais de HBr e HCl de 2,7-naftiridin-l-ol, por exemplo como caracterizado em seguido, em particular hidrato decloridreto de 2,7-naftiridin-l-ol, são novos e formam um outro aspecto dainvenção.
Para ilustrar, POCI3 é tipicamente adicionado ao hidrato decloridreto de 2,7-naftiridin-l-ol. A reação é adequadamente aquecida,usualmente para submeter ao refluxo durante 1 a 5 horas, tipicamente 3 horas.A mistura de reação depois é diluída com diclorometano. A reação éadequadamente extinta pela adição a uma mistura esfriada de uma soluçãoaquosa básica, por exemplo, amônia em água, e um solvente orgânicoadequado tal como diclorometano, em condições ideais mantendo atemperatura em menos do que 20° C, preferivelmente menos do que 15° C.Depois de extrair a camada aquosa, a camada orgânica pode ser lavada comágua, seca e evaporada usando técnicas padrão. A camada orgânica lavadacom água pode ser parcialmente destilada e depois um outro solvente, talcomo acetonitrila, pode ser adicionado, seguido por outra destilação parcial.Este processo depois pode ser repetido. Água depois pode ser adicionada aoresíduo resultante, em condições ideais mantendo a temperatura interna acimade 50° C, seguido por esfriamento gradual a preferivelmente 5o C. Depois dorepouso o sólido resultante pode ser coletado por filtração e tipicamentelavado com água e seco.
O composto resultante da fórmula (I) foi descoberto serobtenível em um rendimento típico de 85 a 96 %.
Em um método alternativo, o agente de halogenação pode sergerado a partir de uma mistura de cloreto de tetra-n-butilamônio e pentóxidode fósforo.
A conversão direta da enamina (III) ao composto (I) onde X éBr também pode ser obtida. Assim, em um outro aspecto, a presente invençãofornece um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) comodescrito acima em que X é Br, que compreende reagir um composto dafórmula (III) como definido acima com HBr. Aqui, uma solução da enamina(III) é convenientemente preparada e à esta solução esfriada (por exemplo, -5oC) é adequadamente adicionado brometo de hidrogênio gasoso. Um solventetal como ácido acético pode ser usado. Alternativamente um solvente talcomo diclorometano pode ser utilizado. Quando a reação for concluída amistura é tipicamente vertida em NaHCO3 saturado. As camadas depois sãoseparadas e a camada orgânica seca e evaporada fornecendo o brometo bruto(I)·
Em uma maneira similar a conversão direta da enamina (III)ao composto (I) onde X é Cl também pode ser obtida. Assim, em um outroaspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de umcomposto da fórmula (I) como descrito acima em que X é Cl, que compreendereagir um composto da fórmula (III) como definido acima com HCl.Tipicamente uma solução da enamina (III) é agitada em um solventeadequado, tal como ácido acético, seguido pela adição de HCl em, porexemplo, ácido acético.
Os seguintes Exemplos não limitantes são intencionados ailustrar a presente invenção. Todas as temperaturas são em °C. As seguintesabreviações são usadas:
IPA - álcool isopropílicoDCM - diclorometano;EtOH - etanol;DMSO - sulfóxido de dimetila;Me - metila;MeCN - acetonitrila;
EtOAc - acetato de etila;
MeOH - metanol;
AcOH - ácido acético;
Ar - arila;
iPr - isopropila;
SG - gravidade específica;
DMF - Ν,Ν-dimetilformamida.
Os nomes IUPAC dos compostos mencionados nos Exemplos
foram gerados com ACD versão 6.00.
Os espectros de 1H RMN são registrados em um espectrômetroAV-300 ou DRX-400 da Bruker operando a 300,13 MHz ou 400,13 MHzpara prótons, e executando o pacote de software XWINNMR da Bruker. Osespectros foram adquiridos na temperatura ambiente a menos que de outromodo estabelecido. Substituições químicas são dadas em ppm referenciado aoTMS interno ou ao sinal de solvente residual.
SistemadeHPLCl Coluna Phenomenex Luna 5μ C-18 (2),
150 χ 4,6 mm
Fase móvel Componente A; 20 mM pH 7 KH2PO4tampão;
Componente B: 90 % de MeCN/10 % deHPLC água;
Vazão: 2 ml/min.
Comprimento de onda do detector 210 nm
Gradiente Tempo (min) Composição A:B (v/v)
0,0 (Início da rodada) 50:50
1,0 50:50Sistema de HPLC 2
Fase móvel
12,0 (Fim da rodada) 50:50Coluna Phenomenex Luna 5 μ C-18 (2),150 χ 4,6 mm
Componente A: 95:5 20 mM pH 7KH2P04:MeCN;
Componente B: 25:75 20 mM pH 7KH2P04:MeCN;Vazão: 2 ml/min.Comprimento de onda do detector 228 nm
Gradiente Tempo (min) Composição A:B (v/v)
0,0 (Início da rodada) 100:08,0 0:10011,50 0:100
11,55 100:0
15,0 (Fim da rodada) 100:0
Tempos de retenção (RT) de LCMS cotados foram gerados emum Hewlett Packard 1100 LC/MS usando o método seguinte:
pH = 2,5 coluna Phenomenex Luna 3μ Cis (2) 50 χ 4,6 mm;fase móvel A = 0,1 % de ácido fórmico em água; fase móvel B = 0,1 % deácido fórmico em MeCN; vazão de 0,9 mLmin"1; temperatura da coluna 40°C.
Gradiente:- Tempo (min) Composição A:B (v/v)
0,0 (Início da rodada) 95:52,00 5:95
3,00 5:95
5,0 95:5
5,5 fim
pH = 5,8 coluna Phenomenex Luna 5μ Cj8 (2) 100 χ 4,6 mm;
fase móvel A = 5 mM de NH4OAc pH 5,8; fase móvel B = 95:5 MeCN: 100
mM de NH4OAc pH 5,8; vazão de 3,0 mLmin"1; temperatura da coluna 35° C.Gradiente:- Tempo (min) Composição A:B (v/v)
0,0 (Início da rodada) 95:5
4,40 5:955,30 5:95
5,32 95:5,0
6,50 95:5,0
Vários métodos incluindo análise de Karl-Fisher, difração empó para raio X (XRPD), raio X de cristal único, espectroscopia noinfravermelho, calorimetria diferencial de varredura (DSC) e estudos deabsorção de vapor dinâmica também são usados para caracterizar os
Exemplos 2, 2a, 3 e 4.
Exemplo 1 4-[2-Pirrolidin-l-ilvinil]nicotinonitrila
Estágio 1 - Condensação de pirrolidina e dimetilformamidadimetilacetal
Dimetilformamida dimetilacetal (11,21 g, 1,11 equivalentes)foi carregado à pirrolidina (10,22 g, 1,70 equivalentes) na temperaturaambiente. A mistura foi aquecida a 83° C e agitada nesta temperatura durante1,5 horas, a reação ajustada para a destilação atmosférica e destilada até umatemperatura interna de 118° C foi obtida, depois deixada esfriar e o óleomóvel resultante usado diretamente na próxima etapa.
Estágio 2 - Formação de enamina
3-Ciano-4-metilpiridina (10,00 g, 1,0 equivalente) foiempastado em IPA (10 ml), e o produto da condensação do Estágio 1carregado na temperatura ambiente, seguido por um enxágüe com IPA (10ml). A mistura foi aquecida ao refluxo e mantida no refluxo durante 2 horas,quando a análise de HPLC (sistema 1) mostrou conversão a 98 %. A reaçãofoi deixada esfriar e agitada no ambiente durante a noite, depois do que osólido foi coletado por filtração, empastado no filtro com IPA (16 ml) depoislavado com IPA (7 ml). O sólido foi seco à vácuo para fornecer o compostotítulo, 14,76 g de rendimento, 87 %. δΗ (CDCl3) 8,49 (1H, s), 8,23 (1H, d J5,9 Hz), 7,56 (1H, d, J 13,2 Hz), 7,09 (1H, d, J 5,9 Hz), 5,21(1H, d, J 13,2Hz), 3,40 (4H, m), 2,00 (2H, t, J 6,6 Hz). LCMS pH 5,8 (ES+) RT 2,92minutos, 200 (M+H)+.Aminas exceto pirrolidina também são adequadas, uma tabeladas quais é fornecida abaixo. Em um exemplo representativo, piperidina (1,19g, 1,65 equivalentes) e NN-dimetilformamida dimetilacetal (1,11 g, 1,10equivalentes) foram dissolvidos em IPA (2 ml) e aquecidos ao refluxo durante2 horas. Neste momento 3-ciano-4-metilpiridina (1,0 g, 1,0 equivalentes) foiadicionado e a reação submetida ao refluxo durante um adicional de 2 horas.Dados de LCMS de pH 5,8 para esta e as outras aminas são fornecidosabaixo:
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Exemplo 2 Bromidreto de 2,7-naftiridin-l-ol
Método A
Exemplo 1, 668,6 g (1 equiv) foi empastado em AcOH, 835 ml(1,25 volumes) e esfriado com agitação até 10 a 15° C. Ácido trifluoroacético,1,84 L (2,75 volumes) foi carregado, mantendo a temperatura abaixo de 20°C, durante a adição. A solução resultante foi adicionada a uma mistura deágua, 135 ml (0,2 volumes, 2,2 equivs) e HBr, 1,35L (45 % em p/p em AcOH,2 volumes, 2,2 equivs) enquanto mantendo a temperatura abaixo de 45° C. Amistura foi agitada de 40 a 50° C, até que a conversão fosse consideradacompleta por HPLC (sistema 1) (1,5 a 2 h). A mistura foi estabelecida paradestilação a vácuo, e a pressão reduzida cuidadosamente para concluir adestilação (4,5 a 5 volumes coletados, @ 110 a 70 mbar, 40 a 60° C). Tolueno(2 volumes) foi carregado e o solvente destilado (2 a 2,5 volumes, @ 110 a 70mbar, 40 a 60° C) e o processo repetido. Etanol (3,5 volumes) foi carregado euma proporção do solvente de reação removido por destilação (1,3 a 1,6volumes, @ 110 a 70 mbar, 40 a 60° C). A mistura foi deixada esfriar, agitadano ambiente e o precipitado coletado por filtração. A torta do filtro foiempastada com etanol (1,7 volumes), filtrada e seca a vácuo de 40 a 50° C,para fornecer o composto título como um sólido branco amarelado (745,9 g,97,9 %). δΗ (DMSO) 9,47 (1H, s), 8,78 (1H, d, J 6,3 Hz), 8,08 (1H, d, J 6,3Hz), 7,83 (1H, t, J 6,8 Hz), 6,81 (1H, d, J 7,0 Hz). LCMS pH 2,5 (ES+) RT0,53 minutos, 147 (M+H)+. análise de Karl-Fisher 0,9 % de água por p/p.
Espectroscopia no infravermelho (Espectro de PE, amostragemde ATR) é caracterizada por (mas não restrita a) picos em 1653, 1633, 1247,1223, 813, 796 & 759 cm"1.
Calorimetria diferencial de varredura (DSC) (Meter ToledoDSC 12E, autoclave de alumínio, taxa de varredura a 10° C/min, 30 a 320° C)mostra um endossaram com início de cerca de 265°.
Método B
Similarmente, 4-[2-piperidin-l-il-vinil]nicotinonitrila (18,79 g)foi ciclizado como descrito no Método A para fornecer o composto títulobruto, 19,64 g (98 %), LCMS (pH 5,8) RT 1,38 minutos, (M+H)+ 147.
Exemplo 2a Hidrato de bromidreto de 2,7-naftiridin-l-ol
Análise de Karl-Fisher 7,5 % p/p de água, eqüivalendo a 1,0mol de água por mol de bromidreto de 2,7-naftiridin-l-ol.
Espectroscopia no infravermelho (Espectro de PE,Amostragem de ATR) é caracterizada por (mas não restrita a) picos em cercade 3394, 1653, 1633, 1253, 1229, 837 & 781 cm"1. A faixa ampla em 3394cm"1 é característica de grupo -OH intermolecular, ligado a hidrogênio.
DSC (Meter Toledo DSC12E, autoclave de alumínio, taxa devarredura a 10° C/min, 30 a 320° C) mostra um início de endossaram amplode cerca de 65° C, seguido por um endossaram similar com início de cerca de265° C.Exemplo 3 Cloridreto de 2,7-naftiridin-l-ol
4-[2-Pirrolidin-l-ilvinil]nicotinonitrila (exemplo 1) (2,00 g) foiadicionado, na temperatura ambiente, a HCl SG 1,18 (10 ml) durante umperíodo de 5 minutos. A solução foi agitada na temperatura ambiente durante50 minutos depois aquecida a 80° C durante 20 minutos, quando a análise porHPLC (sistema 1) indicou a conversão completa. A reação foi deixada esfriardepois concentrada sob pressão reduzida, e submetida à azeotropia quatrovezes com etanol. A este resíduo foi adicionado etanol (4,5 ml) e a suspensãoresultante agitada no ambiente durante 2 horas, depois do tempo este que osólido foi isolado por filtração, lavado com etanol (2x1 ml) e seco a vácuopara fornecer o composto título, 1,64 g de rendimento (90 %) como um sólidoverde. δΗ (MeOD) 9,52 (1H, s), 8,75 (1H, d, J 6,5 Hz), 8,15 (1H, d, J 6,5 Hz),7,87 (1H, d, J 7,1 Hz), 6,88 (1H, d, J 7,1 Hz). LCMS pH 2,5 (ES+) RT 0,53minutos, 147 (M+H)+.
Análise de Karl Fischer (isolado a partir de etanol seco) 0,93% p/p de água.
Padrões de Difração em pó para raio X (XRPD) (material emmassa) foram coletados em um difratômetro D5000 da Siemens usandoradiação de CuKa. Caracterizados (mas não restritos a) pêlos seguintes picos:9,4, 13,1, 14,0, 14,3, 15,8, 16,8, 20,5, 23,4, 23,8, 25,0, 25,3, 26,7, 27,0, 27,5,28,0, 28,3, 29,3, 30,8, 35,8, 36,5 graus 2 teta.
Espectroscopia no infravermelho (Espectro de PE,Amostragem de ATR) é caracterizada por (mas não restrita a) picos em 1678,1611, 1462, 845, 806 & 798 cm"1.
DSC (Meter Toledo DSC 12E, Autoclave de alumínio, taxa devarredura a 10° C/min, 20 a 220° C) mostra um endossaram amplo único,início de cerca de 155° C e terminando em 210° C.
Estudos de absorção de vapor dinâmica (Surface MeasurementSystems DVS 1000) em 25° C mostram uma perda muito lenta de cerca de1,2 % p/p a O % de RH durante oito horas. Esta perda é rapidamenterecuperada no aumento de RH acima de 10 %, e existe um outro ganho lentode cerca de 1 % p/p por 95 % de RH. As mudanças em peso com RH foramreproduzíveis através de duas ciclos de RH.
Exemplo 4 Hidrato de cloridreto de 2,7-naftiridin-l-ol
Método A
4-[2-PinOlidin-l-ilvinil]nicotinonitrila (exemplo 1) (10,01 g)foi adicionado a HCl SG 1,18 (50 ml) durante um período de 5 minutos natemperatura ambiente. A reação depois foi aquecida a 80° C, análise porHPLC (sistema 1) depois de 35 minutos indicando a conversão completa. Areação foi esfriada a 40° C e vácuo aplicado, e 2,5 ml de destilado removidos.À reação depois foi adicionado propan-l-ol (40 ml), vácuo aplicadonovamente e 30 ml de destilado removidos. Uma segunda porção de propan-l-ol foi adicionada, vácuo aplicado novamente e 27 ml de destiladoremovidos. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e depoisde agitar durante 15 minutos o sólido foi coletado por filtração, empastado nofiltro com propan-l-ol (15 ml) e lavado com propan-l-ol (2x10 ml). Estesólido foi seco a vácuo para fornecer o composto título como um sólidoamarelo claro, 8,88 g de rendimento (88 %). Dados de RMN como acima no
Exemplo 3.
Análise de Karl Fischer (cristalizado a partir de n-propanol oui-propanol aquosos) 9,2 % p/p de água, 1,0 equivalentes, hidrato.
Dados de raio X de cristal único: Cristais foram cultivados apartir de n-propanol aquoso (Instrumento: Nonius Kappa CCD) C8 H9 Cl N202, M = 200,62, Monoclinic, Space Group C2/c, a 12,4267 (3) Angstroms b7,5329 (2) Angstroms c 18,7840 (7) Angstroms, alfa = 90,00 graus, beta =?94,0230 (10) graus, gama = 90,00 graus, V = 1754,02 Angstroms cúbicos, T =120 Κ, Z = 8, Densidade (calculada) =1,519 g/cm3, λ = 0,71073 Angstroms.Resíduos finais para 124 parâmetros foram Rj (I>2sigma(I)}= 0,0411 e wR2= 0,0965.
O padrão de pó de raio X simulado associado com estaestrutura é caracterizado (mas não restrito a) pêlos seguintes picos: 9,4, 13,8,14,4, 14,7, 17,0, 17,7, 20,2, 23,6, 23,9, 25,3, 26,9, 27,1, 27,7, 27,9, 28,3, 28,8,29,7, 31,0, 33,3, 35,5, 36,1, 36,8 graus 2 teta (dados simulados por Mercury1,4,1 para λ = 1,54056 Angstroms).
Um padrão de difração em pó para raio X experimental obtidode uma amostra em massa foi descoberto ser um igual ao padrão únicosimulado acima: Difractômetro Xpert da Philips, usando radiação de CuKanão monocromado, em temperatura ambiente laboratorial, forneceu picos em:9,5, 13,7, 14,3, 14,6, 16,8, 17,6, 20,0, 23,3, 23,8, 25,1, 26,7, 27,0, 27,5, 27,7,28,0, 28,6, 29,4, 30,8, 33,3, 35,1, 35,6, 36,6 graus 2 teta.
Espectroscopia no infravermelho (Espectro de PE,Amostragem de ATR) é caracterizada por (mas não restrito a) picos em cercade 3383, 1678, 1635, 1462, 845, 812 & 783 cm"1. A faixa ampla a 3383 cm-1 écaracterística de grupos -OH intermoleculares, ligados a hidrogênio, e écompatível com a estrutura cristalina de raio X para este material.
DSC (Meter Toledo DSC 12E, Autoclave de alumínio, taxa devarredura a 10° C/min, 20 a 220° C) mostra três eventos: um endossaramamplo inicial, início de cerca de 125° C, um início de endossaram acentuadode cerca de 165° C, e um início de endossaram amplo final de cerca de 190°C.
Estudos de absorção de vapor dinâmica (Surface MeasurementSystems DVS 1000) a 25° C não mostraram essencialmente nenhuma perdaou ganho de peso em 2 ciclos abrangendo a faixa de 0 a 95 % RH, implicandoem estabilidade considerável.
Método B
4-[2-Pirrolidin-l-ilvinil]nicotinonitrila (exemplo 1) (20,00 g)foi adicionado a HCl SGl518 (60 ml) na temperatura ambiente, e esta adiçãoenxaguada com uma outra carga de HCl SGl518 (20 ml). A solução resultantefoi aquecida a 80° C durante 1 hora e mantida nesta temperatura durante 20minutos. Ela depois foi esfriada a 40° C e propan-2-ol (100 ml) adicionadodurante trinta minutos. Vácuo foi aplicado e 96 ml de destilado removidos.Uma outra carga de propan-2-ol (100 ml) foi feita, vácuo aplicado novamentee 63 ml de destilado removidos. A mistura depois foi esfriada a 20° C, agitadadurante 2,75 horas e o sólido coletado por filtração. O sólido foi lavado com20 ml de propan-2-ol aquoso a 10 %, empastado no precipitado com 30 ml depropan-2-ol aquoso a 10 % e lavado com um adicional de 20 ml de propan-2-ol aquoso a 10 %. O sólido foi seco a vácuo para produzir o composto títulocomo um sólido amarelo, 18,47 g (92 %), dados de RMN como acima noexemplo 3.
Exemplo 5 2,7-Naftiridin-l-ol
Método A
O Exemplo 1 (1,00 g, 1 equivalente) foi carregado a um frascoseguido por 85 % em peso de H3PO4 (10 ml) e aquecido a 90° C. Depois de35 minutos experimentado e analisado por LCMS pH 5,8 RT 1,38 min,(M+H)+ 147.
Método B
O Exemplo 1 (1,0 g) foi colocado em suspensão/dissolvido emácido acético glacial (3,88 ml) e água (90,5 μΐ, 1 eq), depois agitado natemperatura ambiente para a adição de 45 % p/v de HBr em AcOH (3,62 ml,4,0 eq). A reação depois foi aquecida a 40° C e experimentada em intervalospara a análise por HPLC. Depois de 4 h e 40 minutos a conversão foicompleta, e um rendimento da solução de 73 % do composto título foi obtido.
Exemplo 6 l-Cloro-2,7-naftiridina a partir dobromidreto de 2,7-naftiridin-l-ol
Oxicloreto de fósforo, 1,645 kg (2 vols) foi adicionado aoExemplo 2, 0,50 kg e a mistura agitada como DMF, 20 g (0,1 eq em mol) foicarregada a partir de um funil de gotejamento. A mistura depois foi fervidasob refluxo durante 3 horas. O topo do trocador de calor foi ventilado atravésde um depurador enchido com soda cáustica por intermédio de umborbulhador de gás enchido com óleo para remover o HCl expandido. Apreparação foi esfriada a 20 a 25° C e experimentada para verificação daconclusão de HPLC (sistema 2) antes do procedimento.
Embora a reação estivesse em progresso, um segundo vaso foicarregado com amônia 0,88, 3,65 kg (8,3 vols) e água, 4,15 kg (8,3 vols). Estamistura foi subseqüentemente resfriada a -IO0 C e acetato de etila, 4,5 kg (5vols) adicionado. Os conteúdos do vaso de reação depois foram extintos nosconteúdos do segundo vaso, mantendo a temperatura < 15° C. O resfriamentofoi desligado no final da adição e a mistura deixada agitar depois desedimentar. Uma vez que a camada orgânica foi criada, a fase aquosa foiextraída com mais acetato de etila, 4,5 kg (5 vols) carregados por intermédiodo vaso de reação e linha de conexão. Depois da segunda agitação eseparação, uma terceira lavagem com acetato de etila, 1,35 kg (2 vols) foicarregada ao vaso de reação e esfriada até 0 a 5o C. Líquidos aquosos depoisforam adicionados lentamente ao vaso de reação mantendo a temperaturainterna < 15° C até que ela fosse completa. Depois de uma agitação a misturafoi transferida ao vaso de processamento e os líquidos aquosos remanescentese acetato de etila, 2,25 kg (3 vols) utilizados como lavagens em linha. O totalfoi agitado novamente no vaso de processamento antes da terceira separação.Os líquidos aquosos foram extraídos pela quarta vez com acetato de etila, 4,5kg (5 volumes) carregados ao vaso de processamento por intermédio do vasode reação. A seguir da quarta separação, as soluções de acetato de etilacombinadas foram filtradas, retro-lavadas com água (1 volume), e depoissecas em sulfato de magnésio (0,25 eqs em peso). A suspensão foi filtrada e atorta inorgânica lavada com mais acetato de etila, 0,45 kg (2 χ 1 volume).Remoção do solvente a vácuo forneceu o produto bruto que foisuficientemente puro a ser usado sem purificação a jusante, depois dasecagem a vácuo a 35 a 40° C para fornecer o composto título como umsólido branco amarelado (609 g, 95,1 %). Mistura de NB de l-cloro-2,7-naftiridina e l-bromo-2,7-naftiridina em uma razão de aproximadamente90:10 de Cl:Br como mostrado por HPLC (sistema 2). Dados relatados para ol-cloro-2,7-naftiridina. δΗ (CDCl3) 9,76 (1H, s), 8,83 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,48(1H, d, J 5,7 Hz), 7,67 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,63 (1H, d, J 5,7 Hz). LCMS pH 2,5(ES+) RT 2,10 minutos, 165,2 (M+H)+. MP = 117,6° C.
Exemplo 7 l-Cloro-2,7-naftiridina do hidrato de cloridretode 2,7-naftiridin-l-ol
Método A
Oxicloreto de fósforo 108 ml, 170 g (2 vols) foi adicionado aoExemplo 4,60 g (contendo ~ 9 % de água em peso). A mistura depois foifervida sob refluxo durante 3,5 horas. O topo do trocador de calor foiventilado através de um depurador enchido com soda cáustica por intermédiode um borbulhador de gás enchido com óleo para remover o HCl expandido.
A preparação foi esfriada até 20 a 25° C e experimentada para uma HPLC(sistema 2) que mostrou que a reação foi à conclusão. A mistura de reação foiadicionado 240 ml de DCM, para auxiliar a lavagem do vaso. O reator depoisfoi ajustado para 5 a 10° C e a mistura de reação acima lentamente ecuidadosamente adicionada a uma mistura de 0,88 de amônia (8 vols) 480 mle água (8 vols) 480 ml, mantendo a temperatura abaixo de 15° C. Uma vezque a camada orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída com maisDCM, 240 ml que também foi usado para lavar o vaso de reação. As camadasorgânicas combinadas depois foram retro-lavadas com água 180 ml. Remoçãodo solvente a vácuo forneceu o produto bruto que foi suficientemente puro aser usado sem purificação a jusante, depois da secagem a vácuo a 35 a 40° Cpara fornecer o composto título como um sólido branco amarelado (47,5 g,96,7 %). δΗ (CDCl3) 9,76 (1H, s), 8,83 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,48 (1H, d, J 5,7Hz), 7,67 (1Η, d, J 5,7 Hz), 7,63 (1H, d, J 5,7 Hz). LCMS pH 2,5 (ES+) RT2,10 minutos, 165,2 (M+H)+. MP = 118,1 a 119,8° C.
Método B
Oxicloreto de fósforo 1500 ml, 2469,5g (2 vols) foi adicionadoao Exemplo 4, 750g (contendo ~ 9 % de água em peso). A mistura depois foifervida sob refluxo durante 2 horas. O topo do trocador de calor foi ventiladoatravés de um depurador enchido com soda cáustica por intermédio de umborbulhador de gás enchido com óleo para remover o HCl expandido. Apreparação foi esfriada até 20 a 25° C e experimentada para um HPLC(sistema 2) que mostrou que a reação foi à conclusão. À mistura de reação foiadicionado 4500 ml de DCM, para auxiliar a lavagem do vaso. O reatordepois foi ajustado para 5 a 10° C e a mistura de reação acima lentamente ecuidadosamente adicionada a uma mistura de 0,88 de amônia (8 vols) 6375ml e água (8 vols) 6375 ml, mantendo a temperatura abaixo de 15° C. Umavez que a camada orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída com maisDCM, 2 χ 1500 ml que também foi usada para lavar o vaso de reação. Ascamadas orgânicas combinadas depois foram retro-lavadas com água 3750ml. A solução de DCM resultante depois foi destilada na pressão atmosférica,com a remoção de ~ 6600 ml de solvente. Ao vaso de destilação, foiadicionado acetonitrila 900 ml e a destilação continuou, com a remoção deum adicional de 900 ml de destilado. Este processo foi repetido com umaoutra adição de acetonitrila 900 ml e remoção de 900 ml de destilado. Aoresíduo resultante, foi adicionado água 3000 ml durante um período de 30minutos, mantendo a temperatura interna acima de 50° C. A pasta fluidadepois foi esfriada gradualmente até 5 o C mantida neste ponto durante umahora e o sólido coletado por filtração, lavagem com água 1500 ml. Depois dasecagem a vácuo a 35 a 40° C para fornecer o composto título como umsólido branco amarelado (526,5 g, 85,5 %). HPLC > 99,8 % de pureza. δΗ(CDCl3) 9,76 (1H, s), 8,83 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,48 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,67 (1H,d, J 5,7 Hz), 7,63 (1H, d, J 5,7 Hz). LCMS pH 2,5 (ES+) RT 2,10 minutos,165,2 (M+H)+. MP= 118,1 a 119,8° C.
Exemplo 8 l-Cloro-2,7-naftiridina do 2,7-Naftiridin-l-ol(Procedimento de cloração alternativo)
Uma mistura de 2,7-nafiiridin-l-ol (Exemplo 5) 1,0 g (6,85mmol), cloreto de tetrabutilamônio 2,21 g (7,95 mmol) e pentóxido de fósforo2,31 g (0,016mol) em 15 ml de tolueno foi agitada em um frasco de fundoredondo. A mistura depois foi fervida sob refluxo durante 4,5 horas. Apreparação foi esfriada até 20 a 25° C e experimentada para HPLC (sistema 2)que mostrou que a reação foi a aproximadamente 20 % de conclusão. Osolvente de tolueno foi removido do massa do sólido e a remoção do solventea vácuo forneceu o produto bruto que foi suficientemente puro a ser usadosem purificação a jusante, depois da secagem a vácuo até 35 a 40° C parafornecer o composto título como um sólido branco (200 mg, 17,8 %). δΗ(CDCl3) 9,76 (1H, s), 8,83 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,48 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,67 (1H,d, J 5,7 Hz), 7,63 (1H, d, J 5,7 Hz). LCMS pH 2,5 (ES+) RT 2,10 minutos,165,2 (M+H)+. MP = 118,1 a 119,8° C.
Exemplo 9 l-Bromo-2,7-naftiridina diretamente daenamina
Método A
Exemplo 1 (100 g) foi dissolvido em 15 a 20 volumes dediclorometano (1,5 a 2,0 L) e esfriado até -5° C. A esta solução foi adicionadobrometo de hidrogênio gasoso. Durante o curso da reação a mistura foideixada para aquecer até 20° C. A conversão foi monitorada por HPLC(sistema 2) e foi completa depois de aproximadamente 5 horas. A mistura dereação depois foi vertida em NaHCO3 saturado, e as camadas separadas com aunidade aquosa sendo extraída ainda com diclorometano. As camadasorgânicas combinadas depois foram secas (MgSO4) e depois evaporadas àsecura. A bromonafitiridina bruta 97,7g (93 %) foi purificada porrecristalização a partir de metanol/água, depois da secagem a vácuo a 35 a 40°C para fornecer o composto título como um sólido marrom claro (59,9 g, 57%). δΗ (CDCl3) 9,70 (1H, s), 8,82 (1H, d, J 6,0 Hz), 8,46 (1H, d, J 5,7 Hz),7,63 (2H, t, J 5,3 Hz). LCMS pH 2,5 (ES+) RT 2,22 minutos, 211,1 (M+H)+.
Método B
O Exemplo 1 (1,0 g) foi colocado em suspensão/dissolvido emácido acético glacial (3,88 ml) e agitado na temperatura ambiente para aadição de 45 % p/v de HBr em AcOH (3,62 ml, 4,0 eq). A reação depois foiaquecida a 40° C e experimentada em intervalos para a análise por HPLC.Depois de 30 minutos a conversão da enamina foi completa, e um rendimentoda solução de 68 % do composto título foi obtido.
Exemplo 10 l-Cloro-2,7-naftiridina diretamente da
enamina
Exemplo 1 (1,0 g) foi colocado em suspensão/dissolvido emácido acético glacial (3,65 ml) e agitado na temperatura ambiente para aadição de HCl em AcOH (~ 5,3 M, 3,85 ml, 4,0 eq). A reação depois foiaquecida a 40° C e experimentada em intervalos para a análise por HPLC. A 1h 50 min a conversão da enamina foi incompleta, mas um rendimento dasolução de 13 % do composto título foi obtido.
Exemplo 11 2,6-Dicloro-4-(2-pirroIidin-l-
ilvinil)nicotinonitrila
A um frasco foi carregado dimetilformamida dimetilacetal(7,18 g, 1,1 equivalentes) e pirrolidina (6,39 g, 1,7 equivalentes) e a misturaaquecida a 95° C durante duas horas. Neste momento a reação foi destiladaaté que a temperatura interna atingisse 114° C e o óleo resultante foiarmazenado sob nitrogênio. A um frasco separado 2,6-dicloronicotinonitrila(10,05 g, 1,00 equivalentes) e propan-2-ol (10 ml) foram adicionados, e a estamistura foi adicionado o óleo da primeira etapa, junto com um adicional de 10ml de propan-2-ol. Isto fez com que a temperatura interna elevasse para 45° Ce um precipitado vermelho formou-se. A reação foi agitada na temperaturaambiente durante 2 horas, quando o sólido foi isolado por filtração. A torta dofiltro foi empastada com propan-2-ol (10 ml), lavada com propan-2-ol (10 ml)e seca a vácuo para produzir o composto título, 4,94 g (34 %). LCMS (pH5,8) RT 4,17 minutos, [M+H]+ 268/270.
Exemplo 12 6,8-Dicloro-[2,7]naftiridin-l-ol
A um frasco foi adicionado c.HCl (8 ml), ao qual foiadicionado o Exemplo 11 (1,00 g) e a adição lavada em com c.HCl (2 ml). Areação foi aquecida a 60° C durante 90 minutos e depois deixada esfriar até atemperatura ambiente. O sólido foi isolado por filtração, lavado com água (2ml) e seco a vácuo para fornecer o composto título, 0,25 g (31 %). LCMS (pH5,8) RT 2,34 minutos, [M+H]+215/217.
Exemplo 13 [2,71naftiridin-l-ol
A um frasco foi carregado o Exemplo 12 (0,20 g, 1,00equivalentes), 5 % Pd/C (0,02 g, 10 % em peso), acetato de sódio (0,31 g, 4,1equivalentes) e metanol (10 ml). Este depois foi agitado na temperaturaambiente sob pressão atmosférica de hidrogênio durante 221A horas. A reaçãofoi filtrada através de Celite® e concentrada sob pressão reduzida. O resíduofoi particionado entre DCM (10 ml) e água (5 ml) e a camada aquosa extraídacom DCM (2 χ 5 ml). Os orgânicos foram combinados, secos com sulfato desódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o compostotítulo, 0,09 g (64 %). LCMS (pH 5,8), RT 1,38 minutos, [M+H]+ 147.

Claims (10)

1. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 28</formula>em queX é Cl ou Br;caracterizado pelo fato de que compreende as etapas seguintes:(i) reação de um derivado de 3 -ciano-4-metilpiridina dacom um composto da fórmula (II):<formula>formula see original document page 28</formula>na presença de um NN-dimetilformamida dialquilacetal Ci_6ípara fornecer um derivado de enamina da fórmula (III):<formula>formula see original document page 28</formula>em que ReR independentemente representam hidrogênio, Clou Br; e Cy representa um anel heterocíclico de 4 a 6 membros ligado em Nem que m é 1 ou 2; η é 1 ou 2; Y representa -CHR-, -NR1-, -O- ou -S(O)x-; χ ézero, 1 ou 2; cada R independentemente representa hidrogênio ou alquila Ci_6;e R1 representa hidrogênio ou alquila Ci. 6;(ii) ciclização da enamina da fórmula (III), seguido, conformenecessário, pela remoção de todos os átomos de Cl ou Br, para obter ocomposto da fórmula (IV):(iii) reação do composto da fórmula (IV) com um agente dehalogenação, para obter um composto da fórmula (I).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Cy representa pirrolidin-l-ila.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que, na etapa (ii), a ciclização é realizada usandoHBr, HCl ou H3PO4.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 3, caracterizado pelo fato de que, na etapa (iii), o agente de halogenação éoxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo ou é gerado a partir de cloreto detetra-n-butilamônio e pentóxido de fósforo.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 4, caracterizado pelo fato de que o sal de bromidreto ou cloridreto docomposto da fórmula (IV) é usado na etapa (iii) do processo.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que o hidrato do sal de bromidreto ou cloridreto do composto dafórmula (IV) é usado na etapa (iii) do processo.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6,caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (IV) é hidrato decloridreto de 2,7-naftiridin-l-ol.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (III):<formula>formula see original document page 30</formula>em que Kz e Rj independentemente representam hidrogênio, Clou Br; e Cy representa um anel heterocíclico de 4 a 6 membros ligado em Nem que m é 1 ou 2; η é 1 ou 2; Y representa -CHR-, -NR1-, -O- ou -S(O)x-; χ ézero, 1 ou 2; cada R independentemente representa hidrogênio ou alquila Ci_6;e R1 representa hidrogênio ou alquila Ci_6.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é hidrato debromidreto de 2,7-naftiridin-l-ol cristalino ou hidrato de cloridreto de 2,7-naftiridin-l-ol cristalino.
10. Processo para a preparação de um composto da fórmula(I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de quecompreende reagir um composto da fórmula (III), como definido nareivindicação 1 com HBr ou HCl.
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