BRPI0708586A2 - derivados heterocìclicos cicloalquilas, respectivo processo de preparo e composições farmacêuticas que contêm - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS HETEROCICLICOS CICLOALQUILAS, RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS CONTêM. Compostos de fórmula (I): na qual: - R^ 1^ representa um grupamento cicloalquila (C~ 3~-C~ 8~); - R~ 2~ representa um grupamento de fórmula (II) tal como definido na descrição; - X representa um átomo de oxigênio, ou um grupamento N-OR', no qual R' representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C~ 1~-C~ 6~), linear ou ramificado, arila ou arilalquila (C~ 1~-C~ 6~), linear ou ramificado, como agentes hipoglicemiantes e hipolipemiantes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSHETEROCÍCLICOS CICLOALQUILAS, RESPECTIVO PROCESSO DEPREPARO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
A presente invenção refere-se aos novos derivados heterocícli-cos cicloalquilas, ao respectivo processo de preparo e às composições far-macêuticas que os contêm.
Os compostos descritos na presente invenção são novos e a-presentam propriedades farmacológicas interessantes: são excelentes agen-tes hipoglicemiantes e hipolipemiantes.
O tratamento do diabetes não-dependente de insulina de tipo Ilcontinua não satisfatório, apesar da colocação no mercado de numerososderivados hipoglicemiantes orais destinados a facilitar a secreção de insulinae a favorecer sua ação no nível dos tecidos alvos periféricos.
Quando dos dez últimos anos, uma classe de compostos de es-trutura tiazolidinadionas (US 5089514, US 5306726) mostrou uma atividadeantidiabética marcada, favorecendo a sensibilidade à insulina nos tecidosperiféricos alvos (músculos esqueléticos, fígado, tecido adiposo) de modelosanimais de diabetes não insulino dependente de tipo II. Esses compostosreduzem também as taxas de insulina e de lipídeos nesses mesmo modelosanimais e induzem in vitro a diferenciação de linhagens celulares de pré-adipócitos em adipócitos (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398).
O tratamento das linhagens celulares pré-adipocitárias com atiazolidinadiona Rosiglitazona acarreta uma indução de genes específicos dometabolismo lipídicos como aP2 e a adipsina, assim como a expressão dostransportadores de glicose GLUT1 e GLUT4, sugerindo que o efeito das tia-zolidinadionas observado in vivo pode ser mediado via o tecido adiposo. Es-se efeito especifico é obtido pelo estímulo dos fatores nucleares de transcri-ção: "peroxisome proliferator-activated receptor gamma" (PPAE γ2). Essesderivados são capazes de restaurar a sensibilidade à insulina no nível dostecidos periféricos, tais como o tecido adiposo ou os músculos esqueléticos(J.E. Gerich, New Engl. Med. 19, 321, 1231-1245).Todavia, os derivados de estrutura tiazolidinadionas (troglitazo-na, rosiglitazona) mostraram no homem efeitos secundários preocupantes,notadamente problemas hepáticos (Script N2 2470, 1999, 8 de setembro,25).
Numerosos agentes hipoglicemiantes apresentam efeitos se-
cundários importantes (hepáticos, cardíacos, hematopoiéticos) que limitamsua utilização a longo prazo no tratamento do diabete não insulino depen-dente de tipo II.
O desenvolvimento de novos agentes terapêuticos menos tóxi-cos e ativos a longo prazo é absolutamente necessário nessa patologia.
Por outro lado, a hiperlipidemia é freqüentemente observada nosdiabéticos (Diabete Care, 1995, 18 (suplemento I), 86/8/93). A associação dahiperglicemia com a hiperlipidemia favorece o risco de doenças cardiovascu-lares nos diabéticos. A hiperglicemia, a hiperlipidemia e a obesidade sãotornadas patologias do mundo moderno marcado por uma ingestão de ali-mentos em grande quantidade e uma falta crônica de exercícios.
O aumento da freqüência dessas patologias apela para o desen-volvimento de novos agentes terapêuticos ativos nessas doenças: compos-tos que apresentam uma excelente atividade hipoglicemiante e hipolipemian-te, evitando os efeitos secundários observados com as tiazolidinadionas são,por conseguinte, muito úteis no tratamento e/ou na profilaxia dessas patolo-gias, e particularmente indicados no tratamento dos diabetes não insulinodependentes de tipo Il para reduzir a insulino - resistência periférica e nor-malizar o controle da glicose.
Os compostos da presente invenção, além de sua novidade,respondem a esses critérios farmacológicos e constituem excelentes agen-tes hipoglicemiantes e hipolipemiantes.
A presente invenção refere-se mais particularmente aos com-postos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual:
- R1 representa um grupamento cicloalquila (C3-C8);
- R2 representa um grupamento de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual R representa um átomo de hidrogênio ou grupamentoalquila (CrC6)1 linear ou ramificado;
- X representa um átomo de oxigênio, ou um grupamento N-OR',no qual R' representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (CrC6), linear ou ramificado, arila ou aril alquila (CrC6), linear ou ramificado;seus isômeros geométricos, enantiômeros e diastereo isômeros, assim comoseus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitá-veis, naturalmente que:
- por isômeros geométricos, entende-se, quando X representaum grupamento N-OR', que a oxima R1 -C (=N-OR')- pode ser de configura-ção Z ou E,
- por arila, entende-se um grupamento fenila ou naftila, essesgrupamentos podendo ser opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupamen-tos escolhidos dentre alquila (CrC6) linear ou ramificado, polialogeno alquila(CrC6) Iinearou ramificado, alcóxi (CrC6), linear ou ramificado, hidróxi, car-bóxi, formila, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupamentosalquila (CrC6), linear ou ramificado), éster, amido, nitro, ciano, ou átomos dehalogênio.
Dentre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citara título não-limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfônico,acético, trifluoro acético, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fu-márico, tártrico, maléico, cítrico, ascórbico, metanossulfônico, canfórico, oxá-lico, etc...
Dentre as bases farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citar atítulo não-limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilami-na, a terc-butilamina, etc...
Os compostos preferidos da invenção são os compostos de fór-mula (I) para os quais R1 representa um grupamento ciclopropila.
R representa preferencialmente um átomo de hidrogênio ou umgrupamento etila.
O grupamento R2 preferido compostos de fórmula (I), de acordocom a invenção, é o grupamento -CH2-CH(C)CH2 CF3)(COOH).
Vantajosamente, o grupamento R2 é de configuração R ou S.
X representa preferencialmente um átomo de oxigênio.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, para osquais R representa um átomo de hidrogênio são vantajosamente transfor-mados em sais, e mais particularmente em sais de sódio.
Ainda mais particularmente, a invenção refere-se aos compostosde fórmula (I) que são:
- o 3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3-(2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de etila;
- o 3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3-(2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico;
- o 3-{4-[2-(6-[ciclopropil(hidroxiimino) metil] -2- oxo -1,3- benzo-tiazol -3- (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de etila;
- o ácido 3-{4-[2-(6-[ciclopropil (hidroxiimino) metil] -2- oxo -1,3-benzotiazol -3- (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico;
- o 3-{4-[2-(6-[ciclopropil (metoxiimino) metil] -2- oxo -1,3- benzo-tiazol -3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de etila;
- o ácido 3-{4-[2-(6-[ciclopropil (metoxiimino) metil] -2- oxo -1,3-benzotiazol -3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico;
- o ácido (S) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzo-tiazol -3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico;- o ácido (R) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzo-tiazol -3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico;
- o (S) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3(2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de sódio;
- o (R) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3- (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de sódio;
- o (S) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3(2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de potássio;
- o (R) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3(2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de potássio;
Os enantiômeros, diastereoisômeros, assim como os sais deadição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável dos compos-tos preferidos da invenção fazem parte integrante da invenção.
A presente invenção refere-se também ao processo de preparodos compostos de fórmula (I), caracterizado pelo fato de se utilizar comoproduto de partida um composto de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 6</formula>
na qual R1 é tal como definido na fórmula (I), sobre o qual secondensa em meio básico um composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 6</formula>
na qual R2 é tal como definido na fórmula (I) e Hal representa umátomo de halogênio, para levar ao composto de fórmula (l/a), caso particulardos compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual R1 e R2 são tais como definidos na fórmula (I), que sãosubmetidos eventualmente à ação de um composto de fórmula RO-NH2 naqual R' é tal como definido na fórmula (I) para levar ao composto de fórmula(l/b), caso particular dos compostos de fórmula (I):
na qual R1, R2 e R' são tais como definidos na fórmula (I), com-postos de fórmula (l/a) e (l/b) que podem ser purificados segundo uma técni-ca clássica de purificação, que se transforma, caso se deseje em seus saisde adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável e do qualse separam eventualmente os isômeros, segundo uma técnica clássica deseparação.
Uma variante vantajosa refere-se ao processo de preparo doscompostos de fórmula (l/b), caracterizado pelo fato de se utilizar como pro-duto de partida um composto de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual R1 é tal como definido na fórmula (I), sobre o qual secondensa um composto de fórmula R' O-NH2, na qual R' é tal como definidona fórmula (I) para levar ao composto de fórmula (V):<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual R1 e R' são tais como definidos na fórmula (I), sobre oqual se condensa em meio básico um composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual R2 é tal como definido na fórmula (I) e Hal representa umátomo de halogênio, para levar ao composto de fórmula (l/b), caso particulardos compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 8</formula>
pode ser purificado segundo uma técnica clássica de purificação, que setransforma, caso se deseje em seus sais de adição a um ácido ou a umabase farmaceuticamente aceitável e do qual se separam eventualmente osisômeros, segundo uma técnica clássica de separação.
Os compostos de fórmula (III) são comerciais ou facilmente a-cessíveis ao técnico por reações de química clássicas ou descritos na literatura.
A presente invenção refere-se também ao processo de preparodos compostos de fórmula (I) para os quais o grupamento R2 é de configura-ção R ou S1 caracterizado pelo fato de se utilizar como produto de partida ocomposto de fórmula (l/c), caso particular dos compostos de fórmula (I):
na qual R1, R2 e R' são tais como definidos na fórmula (I), que<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual Xe R1 são tais como definidos na fórmula (I), sobre oqual se condensa, em presença de um agente de acoplamento, o (S)- fenilglicinol para levar ao composto de fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual X e R1 são tais como definidos anteriormente, que sepurifica por cromatografia para levar aos compostos de fórmula (Vila) e (VI-Ib):
<formula>formula see original document page 9</formula>nas quais X e R1 são tais como definidos anteriormente, com-postos de fórmula (Vila) e (VIIb) que se submete a uma hidrólise em meioácido para levar aos compostos de fórmulas (l/d(a)) e (l/d(b)), casos particu-lares dos compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
nas quais X e R1 são tais como definidos anteriormente,- compostos de fórmula (l/d(a)) e (l/d(b)) sobre o qual se con-densa eventualmente um composto de fórmula RaOH na qual Ra representaum grupamento alquila (CrC6)1 linear ou ramificado, para levar aos compos-tos de fórmula (l/e(a)) e (l/e(b)), casos particulares dos compostos de fórmu-la (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
nas quais X, Ra e R1 são tais como definidos anteriormente, oucompostos de fórmulas (l/d(a)) e (l/a(b)), que são submetidos eventualmenteà ação de RbOH no qual Rb representa Na ou K para levar aos compostosde fórmula (l/f(a)) e (l/f(b)), casos particulares dos compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 11</formula>
nas quais X, Rb e R1 são tais como definidos anteriormente, oscompostos de fórmula (l/d(a)) e (l/a(b)), (l/e(a)) e (l/e(b)), (l/f(a)) e (l/f(b))sendo purificados segundo uma técnica clássica de purificação.
Os compostos da presente invenção possuem propriedadesfarmacológicas muito interessantes.
Esses compostos mostram notadamente uma excelente ativida-de na redução das taxas de glicose sangüínea. Essas propriedades justifi-cam sua aplicação em terapêutica no tratamento e/ou na profilaxia das hi-perglicemias, das dislipidemias e mais particularmente no tratamento dosdiabetes não insulino dependentes de tipo II, a intolerância à glicose, os dis-túrbios ligados à síndrome X (incluindo a hipertensão, a obesidade, a resis-tência à insulina, a aterosclerose, a hiperlipidemia), as doenças arteriais co-ronarianas e outras doenças cardiovasculares (incluindo a hipertensão arte-rial, a insuficiência cardíaca, a insuficiência venosa), as doenças renais (in-cluindo as glomerulonefrite, as glomeruloscleroses, a síndrome nefrótica, anefrosclerose hipertensiva), as retinopatias, os distúrbios ligados à ativaçãodas células endoteliais, psoríase, a síndrome policística ovariana, a demên-cia, as complicações diabéticas e a osteoporose.
Eles podem ser utilizados como inibidores da aldose reductase,para melhorar as funções cognitivas na demência e as complicações do dia-betes, as doenças inflamatórias intestinais, as distrofias miotônicas, as pan-creatites, a arteriosclerose, o xantoma.
A atividade desses compostos é também recomendada para otratamento e/ou a profilaxia de outras doenças, incluindo o diabetes de tipo I,as hipertrigliceridemias, a síndrome X, a resistência à insulina, as dislipide-mias no diabético, as hiperlipidemias, a hipercolesterolemia, a hipertensãoarterial, a insuficiência cardíaca, as doenças cardiovasculares notadamentea aterosclerose.
Além disso, esses compostos são indicados para serem utiliza-dos na regulagem do apetite, notadamente na regulagem da ingestão dealimentos em indivíduos que sofrem de distúrbios, tais como a obesidade, aanorexia, a bulimia, e a anorexia nervosa.
Assim, esses compostos podem ser utilizados na prevenção oupara o tratamento da hipercolesterolemia, da obesidade com efeitos vantajo-sos sobre a hiperlipidemia, a hiperglicemia, a osteoporose, a intolerância àglicose, a resistência à insulina ou as doenças nas quais a insulino-resistência é um mecanismo fisiopatológico secundário. A utilização dessescompostos permite reduzir o colesterol total, o peso corporal, a resistência àlepitina, a glicose plasmática, os triglicerídeos, os LDL, os VLDL, assim co-mo os ácidos graxos livres plasmáticos. Eles podem ser utilizados em asso-ciação com inibidores da HMG CoA reductase, os fibratos, o ácido nicotínico,a colestiramina, o colestipol, o probucol, os GLP1, a metiformina, os bigüa-nídeos ou os inibidores da reabsorção da glicose, e podem ser administra-dos juntos ou em períodos diferentes para agir em sinergia no paciente tratado.
Eles apresentam, por outro lado, uma atividade nas patologiascancerígenas e notadamente nos cânceres hormono-dependentes, tais co-mo o câncer do seio e o câncer do colo, assim como um efeito inibidor dosprocessos de angiogênese implicados nessas patologias.
Dentre as composições farmacêuticas, de acordo com a inven-ção, poderão ser citadas mais particularmente aquelas que são convenien-tes para a administração oral, parenteral, nasal, per ou transcutânea, retal,perlingual, ocular ou respiratória e notadamente os comprimidos simples oudrageificados, os comprimidos sublinguais, os sachês, os pacotes, as geléi-as, as cápsulas, os tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, osgéis dérmicos e as ampolas ingeríveis ou injetáveis.
A posologia varia segundo o sexo, a idade e o peso do paciente,a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou tratamentoseventualmente associados e se escalona entre 0,1 mg e 1 g por 24 horas emuma ou duas ingestões.
A presente invenção refere-se também a uma nova associaçãoentre um derivado heterocíclico de fórmula (I), tal como definida anteriormen-te e um agente antioxidante para a obtenção de composições farmacêuticasúteis no tratamento e/ou na prevenção da obesidade e das sobrecargasponderais caracterizadas por um índice de peso corporal superior a 25.
Os agentes antioxidantes da associação, de acordo com a in-venção, são mais particularmente agentes anti-radicalares ou armadilhas deradicais livres, agentes antilipoperoxidantes, agentes quelantes ou agentescapazes de regenerar os antioxidantes endógenos como a glutação, a vita-mina C ou a vitamina E assim como seus sais de adição a um ácido ou auma base farmaceuticamente aceitável.
O agente antioxidante da associação, de acordo com a invenção, é maispreferencialmente representado por derivados de quinonas como a ubiqui-nona ou coenzima Q10, que age como armadilha de radicais livres, mais queé também capaz de regenerar a vitamina E.
A associação preferida, de acordo com a invenção, é o ácido 3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico, seus enantiômeros, assim como seussais de adição a uma base farmaceuticamente aceitável, e a coenzima Qi0.
Por outro lado, a associação, de acordo com a invenção, possuipropriedades farmacológicas inteiramente surpreendentes: a requerente co-locou, com efeito, em evidência, a existência de uma sinergia entre os doiscompostos da associação, permitindo obter uma redução muito significativada massa graxa corporal, tornando-a útil no tratamento e/ou a prevenção daobesidade e das sobrecargas ponderais caracterizadas por um índice depeso corporal superior a 25.
A obesidade nos Estados Unidos atinge 20% dos homens e 25%das mulheres. São considerados como obesos os pacientes de índice depeso corporal (IMC = peso (kg) / tamanho2 (m2)) superior ou igual a 30 (Int.J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426). A obesidade(IMC > 30) e as sobrecargas ponderais (25 < IMC < 30) podem ter váriasorigens: elas podem sobrevir em conseqüência de uma desregulagem daingestão de alimento, de um distúrbio hormonal ou ainda em conseqüênciada administração de um tratamento: um tratamento antidiabético de tipo Ilcom as sulfoniluréias acarreta uma consideração de peso nos pacientes. Damesma forma, no diabetes de tipo I (insulino-depedente), a insulinoterapia étambém uma fonte de consideração de peso corporal nos doentes (In Pro-gress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
A obesidade e as sobrecargas ponderais são fatores de riscobem-estabelecidos para as doenças cardiovasculares: elas são associadas aum aumento significativo dos riscos de acidentes vasculares cerebrais, dediabetes não-dependente de insulina, pois eles pré-dispõem à insulino resis-tência de insulina as dislipidemias e ao aparecimento de doenças macrovas-culares (nefropatias, retinopatias, angiopatias).
Outras patologias são a conseqüência da obesidade ou de so-brecargas ponderais: podem-se citar, em particular, os cálculos vesiculares,as disfunções respiratórias, várias formas de cânceres e nos casos de obe-sidade muito severa a morte pré-matura (nN. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
A associação, de acordo com a invenção, permite obter umaperda de peso, que mesmo moderada, reduz significativamente todos osfatores de risco associadas à obesidade (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J.Obes., 1992, 21, S5-9).
A associação, de acordo com a invenção, encontra, portanto,sua utilidade no tratamento e/ou na prevenção da obesidade e das sobre-cargas ponderais, caracterizadas por um índice corporal superior a 25. Ainvenção refere-se, portanto, à utilização da associação entre um compostode fórmula (I) e um agente antioxidante para a obtenção de composiçõesfarmacêuticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade edas sobrecargas ponderais caracterizadas por um índice corporal superior a25 e inferior a 30.
Em particular, a associação, de acordo com a invenção, é útil notratamento e/ou na prevenção de obesidade e das sobrecargas ponderaiscaracterizadas por um índice corporal superior a 25 e inferior a 30 induzidaspor um tratamento terapêutico, como o tratamento do diabetes de tipo I ou II.
A invenção refere-se, portanto, à utilização da associação entreum composto de fórmula (I) e um agente antioxidante para obtenção decomposições farmacêuticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção daobesidade e das sobrecargas ponderais caracterizadas por um índice corpo-ral superior a 25 e inferior a 30 induzidas por um tratamento terapêutico, co-mo o tratamento do diabetes de tipo I ou II.
A invenção refere-se também as composições farmacêuticascontendo a associação entre um composto de fórmula (I) e um agente antio-xidante, tal como definida anteriormente em combinação com um ou váriosexcipientes farmaceuticamente aceitável.
Dentre as composições farmacêuticas, de acordo com a inven-ção, poderão ser citadas mais particularmente aquelas que são convenien-tes para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples oudrageificados, os comprimidos sublinguais, as cápsulas, os tabletes, os su-positórios, os cremes, pomadas, géis dérmicos, etc...
Em particular, a invenção refere-se as composições farmacêuti-cas contendo um composto de fórmula (I), tal como definida anteriormente, eum agente antioxidante como a coenzima Qi0 ou a vitamina E, em combina-ção com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A posologia varia segundo o sexo, a idade e o peso do paciente,a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou dos tratamen-tos eventualmente associados e se escalona entre 0,1 mg e 1 g de cadacomponente da associação por 24 horas em uma ou várias ingestões.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção e não a limitam deforma alguma.
ExemeloJj_3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3 (2H) -il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoro etóxi) propanoato de etila
Em 20 ml de dimetilformamida, acrescentar o carbonato de po-tássio (0,01044 mol), depois a 6-(ciclopropilcarbonil) -1,3- benzotiazol -2 (3H)-ona (0,00453 mol). Aquecer a 100 0C durante 1 hora. Acrescentar o 3-[4-(2-cloroetóxi) fenil] -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de etila (0,00348 mol) eaquece a 150 0C durante 16 horas. Evapora o dimetilformamida. Retomar oresíduo por 50 ml de água, depois extrair por duas vezes 50 ml de dicloro-metano. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, depois evaporada. O resí-duo é recristalizado no metanol e leva ao produto do título sob a forma deum pó branco.
Ponto de fusão: 113-115 0C
Exemplo 2: Ácido 3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3(2Η) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoro etóxi) propanóico
Em uma mistura tetrahidrofurano / água (12/8 ml), 0,9 g do com-posto obtido no exemplo 1 são dissolvidos. Depois, 0,12 g de hidróxido delítio são acrescentados em um mínimo de água. O meio reacional é agitadoa 50 0C durante uma noite. O tetrahidrofurano é em seguida evaporado, asolução é hidrolisada, depois acidificada com HCI a 3N. O meio reacional éextraído ao acetato de etila, a fase orgânica é secada sobre sulfato de mag-nésio filtrada, depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido épurificado sobre sílica-gel com um purificador dicloro metano / metanol (95/5)para levar ao produto do título, sob a forma de um pó branco.Ponto de fusão: 124-128 0C
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Exemplo 3: 3-{4-[2-(6-[ciclopropil(hidroxiimino) metil] -2- oxo -1,3- benzotiazol-3 (2Η) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de etila.
Em 30 ml de etanol, solubilizar o composto obtido no exemplo 1(0,00198 mol), o cloridrato de hidroxilamina (0,00594 mol) e a piridina(0,00594 mol). Levar a solução ao refluxo sob agitação mecânica durante 5horas. Evaporar a seco, hidrolisar o resíduo em 100 ml de água, acidificarcom o ácido clorídrico 1N até pH = 1. Secar e lavar o precipitado obtido noéter de petróleo. Purificar sobre sílica-gel com um purificador acetato de etila/ ciclohexano (3/7) para levar ao produto do título sob a forma de um póbranco.
Ponto de fusão: 105-107 0C
Microanálise elementar:
C% H% N%Calculado: 56,52 4,93 5,07Encontrado: 56,53 5,31 5,34
Exemplo 4: ácido 3-{4-[2-(6-[ciclo propil (hidroxiimino) metil] -2- oxo -1,3-benzotiazol -3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico.
Procede-se conforme no exemplo 2 a partir do composto obtidono exemplo 3. O produto do título é obtido sob a forma de um pó esverdeado.
Ponto de fusão: 88-90 0C
Exemplo 5: 3-{4-[2-(6-[ciclopropil (metoxiimino) metil] -2- oxo -1,3- benzotia-zol -3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de etila.
Procede-se conforme no exemplo 3, substituindo-se o cloridratode hidroxilamina pelo cloridrato de O-metilhidroxilamina. O produto do títuloé obtido sob a forma de um óleo.
Microanálise elementar:
C% H% N%Calculado: 57,24 5,16 4,94Encontrado: 57,34 5,38 4,85
Exemplo 6: ácido 3-{4-[2-(6-[ciclopropil (metoxiimino) metil] -2- oxo -1,3-benzotiazol -3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico.
Procede-se conforme no exemplo 2 a partir do composto obtidono exemplo 5. O produto do título é obtido sob a forma de um pó amarelo.Ponto de fusão: 33-34 0CMicroanálise elementar:
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Exemplo 7: ácido (S) -3-{4-[2-(6-(ciclo propil carbonil) -2- oxo -1,3- benzotia-zol -3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico.Estágio A: (2S) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3(2H) - il) etóxi] fenil} -N- [(1S) -2- hidróxi -1- feniletil] -2- (2,2,2- trifluoroetóxi)propanamida.
O composto obtido no exemplo 2 (1g) é dissolvido em 90 ml dediclorometano anidro, e 330 μΙ de trietilamina são acrescentados. A tempera-tura é baixada a 0 0C e 320 mg de HOBt, depois 450 mg de EDCI são adi-cionados. Após 15 minutos de agitação, 290 mg de (S)-fenilglicinol são a-crescentados. A mistura é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente.O meio é hidrolisado, depois extraído ao dicloro metano. As fases orgânicassão secadas, evaporadas e o resíduo purificado sobre coluna semiprepara-tória (purificador: éter de petróleo/acetato de etila 35/65), para levar ao pro-duto do título sob a forma de um sólido branco.Ponto de fusão: 198-202 0C
Estágio B: ácido (S) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoro etóxi) propanóico.
1,5 g do composto obtido no estágio A são dissolvidos em 60 mlde dioxano, depois 60 ml de água são acrescentados. Depois 52,3 ml deácido sulfúrico 4,6 M são adicionados e a mistura é levada ao refluxo do dio-xano durante 4 horas. O meio é hidrolisado em um grande volume de água eextraído ao dicloro metano. As fases orgânicas são secadas e evaporadas eo resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (purificador: diclo-rometano, depois diclorometano / metanol 98/2) para levar ao produto dotítulo sob a forma de um sólido branco.Ponto de fusão: 126-130 0CExemplo 8: ácido (R) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol-3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico.
Estágio A: (2R) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3(2H) - il) etóxi] fenil} -N-[(1S) -2- hidróxi -1- feniletil] -2- (2,2,2- trifluoroetóxi)propanamida.
Procede-se conforme no estágio A do exemplo 7, isolando-se nofim da cromatografia semipreparatória o outro diastereoisômero.
Ponto de fusão: 150-154 0C
Estágio B: ácido (R) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol-3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico.
Procede-se conforme no estágio B do exemplo 7 a partir docomposto obtido no estágio A.
Exemplo 9: (S) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3(2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de sódio.
3,88 ml de uma solução de soda a 0,1 N são acrescentados a200 mg do composto obtido no exemplo 7. A solução é agitada durante 4horas à temperatura ambiente, depois a água é evaporada por liofilizaçãopara levar ao produto do título sob a forma de um sólido branco.Microanálise elementar:
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Exemplo 10: (R) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3(2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de sódio.
Procede-se conforme no exemplo 9 a partir do composto obtidono exemplo 8. Liofilizado.
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Exemplo 11: (S) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3(2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de potássio.Procede-se conforme no exemplo 9, substituindo-se a soda pelapotassa. Liofilizado.
Exemplo 12: (R) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3(2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de potássio.
Procede-se conforme no exemplo 9 a partir do composto obtidono exemplo 8 e substituindo-se a soda pela potassa. Liofilizado.Estudo FarmacológicoExemplo A: estudo da toxicidade aguda
A toxicidade aguda foi apreciada, após administração oral emlotes de 8 ratos (26 + 2 g). Os animais foram observados em intervalos regu-lares durante o primeiro dia e diariamente durante duas semanas, conformeo tratamento. A DL50, acarretando a morte de 50% dos animais, foi avaliadae mostrou a baixa toxicidade dos compostos da invenção.Exemplo B: eficácia nos modelos genéticos
Mutações em animais de laboratório, assim como sensibilidadesdiferentes a regimes alimentares permitiram o desenvolvimento de modelosanimais, apresentando diabetes não insulino - dependentes e hiperlipidemiasassociados à obesidade e à resistência à insulina.
Modelos genéticos ratos (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) eratos Zucker (fa/fa) foram desenvolvidos por diferentes laboratórios paracompreender a fisiopatologia desses doentes e testar a eficácia de novoscompostos antidiabéticos (Diabetes, 1983, 32, 830-838).Efeito Antidiabético e Hipolipemiante no Rato ob/ob
O rato macho ob/ob (HarIan) com 10 semanas de idade é utili-zado para os testes in vivo. Esses animais são mantidos sob um ciclo luz -obscuridade de 12 horas a 25 0C. Esse rato tem uma hiperglicemia basalsituada em 2 g/l. Os animais são randomizados em relação a sua glicemiapara formar grupos de 8. Os compostos testados por via oral são dissolvidosem uma mistura de hidroxietil celulose (HEC 1%) para serem administradosem 3 mg/kg sob um volume de 10 ml / kg, uma vez por dia durante 4 dias. Ogrupo controle recebe os solventes nas mesmas condições gue os grupostratados. A atividade dos produtos é avaliada por uma medida da glicemia,da insulinemia e da trigliceridemia 24 horas, após a última administração epela medida diária do peso corporal.
Os compostos da invenção mostram uma capacidade muito boapara reduzir a glicemia comparável aos efeitos obtidos com a Rosiglitazona,substância de referência.
A título de exemplo, o composto do exemplo 2 administrado em3 mg/kg por via oral no rato ob/ob normaliza a glicemia, a insulinemia e atrigliceridemia: reduções respectivas de 42%, 71% e 45% dos valores obser-vados nos ratos controles.
O composto do exemplo 9 administrado na dose de 1 mg/kgmostra reduções de 39%, 41% e 52% da glicemia, a insulinemia e a triglice-ridemia respectivamente. Observa-se, por outro lado, uma baixa de 14% daconsideração de peso observada nos ratos ob/ob controles.
Por outro lado, nenhum efeito secundário foi observado duranteos testes in vivo.
Exemplo C: composição farmacêutica
1000 comprimidos dosados em 5 mg de (S) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2-(2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de sódio
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Exemplo D: variação do peso corporal
Ratos machos C57 Black 6 ob/ob de 8 a 12 semanas foram utili-zados. Após colocação de uma semana em quarentena, eles foram pesa-dos, depois randomizados em função de seu peso, e 6 grupos homogêneos(peso de partida não significativamente diferente) foram formados. Após te-rem sido pesados, as diferentes associações, de acordo com a invenção,entre um composto de fórmula (I) e um agente antioxidante a testar são inje-tadas por via intraperitoneal uma vez por dia durante 7 dias. As moléculassão injetadas em uma solução DMSO 5% / Solutol 15% / Qsp H2O aquecidaa 65°C para assegurar uma boa dissolução. A solução é, além disso, prea-quecida antes da injeção. Os ratos são pesados todos os dias e o peso obti-do após 7 dias de tratamento é destacado.
Os resultados obtidos mostram claramente:
- que a associação, de acordo com a invenção, entre um com-posto de fórmula (I) e um agente antioxidante permite reduzir significativa-mente o peso dos ratos obesos;
- que existe uma sinergia entre os dois componentes da associ-ação, a perda de peso constatada sendo bem superior com a associação doque com cada componente administrado sozinho.
Exemplo E: composição farmacêutica
100 comprimidos dosados em 30 mg de (S) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2-(2,2,2- trifiuoroetóxi) propanoato de sódio. (Exemplo 9) e 10 mg de coenzima Q10
(S) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3 (2H) - il) etóxi]fenil} -2- (2,2,2- trifiuoroetóxi) propanoato de sódio (Exemplo 9).......3 g
Coenzima Qi0...........................................................1 g
Amidodetrigo.......................................20 g
Amido de milho......................................20 g
Lactose ..................................................30 g
Estearato de magnésio.........................2 g
Sílica......................................................1 g
Hidroxipropilcelulose.............................. 2 g
Claims (26)
1. Compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 23</formula>na qual:- R representa um grupamento cicloalquila (C3-C8);- R2 representa um grupamento de fórmula (II)<formula>formula see original document page 23</formula>na qual R representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila(Ci-C6)iIinearouramificado;- X representa um átomo de oxigênio, ou um grupamento N-OR',no qual R' representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (CrC6), linear ou ramificado, arila ou arilalquila (CrC6), linear ou ramificado;seus isômeros geométricos, enantiômeros e diastereoisômeros, assim comoseus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitá-veis,naturalmente que:- por isômeros geométricos, entende-se, quando X representaum grupamento N-OR', que a oxima R1 -C (=N-OR')- pode ser de configura-ção Z ou E,- por arila, entende-se um grupamento fenila ou naftila, essesgrupamentos podendo ser opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupamen-tos escolhidos dentre alquila (Ci-C6) linear ou ramificada, polihalogeno alqui-la (Ci-C6) linear ou ramificada, alcóxi (CrC6), linear ou ramificado, hidróxi,carbóxi, formila, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupa-mentos alquila (CrC6), linear ou ramificado), éster, amido, nitro, ciano, ouátomos de halogênio.
2. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,para os quais R1 representa um grupamento ciclopropila, seus isômeros ge-ométricos, enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adi-ção a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
3. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,para os quais R representa um átomo de hidrogênio ou grupamento etila,seus isômeros geométricos, enantiômeros e diastereoisômeros, assim comoseus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
4. Compostos de fórmula (i)1 de acordo com a reivindicação 1,para os quais r2 representa o grupamento -Ch2-Ch(OCh2CF3)(COOh),seus isômeros geométricos, enantiômeros e diastereoisômeros, assim comoseus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
5. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,para os quais R2 é de configuração R ou S, seus isômeros geométricos, as-sim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamenteaceitáveis.
6. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,para os quais X representa um átomo de oxigênio, seus isômeros geométri-cos, enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição aum ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
7. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,que é o ácido 3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3 (2H)- il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico, seus isômeros geométri-cos, enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição aum ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,que é o ácido (S) -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3(2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico, assim como seussais de adição à uma base farmaceuticamente aceitáveis.
9. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,que é o (S) ácido -3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3- benzotiazol -3(2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanoato de sódio.
10. Processo de preparo dos compostos de fórmula (I), comodefinido na a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de se utilizar como pro-duto de partida um composto de fórmula (III):<formula>formula see original document page 25</formula>na qual R1 é tal como definido na fórmula (I),sobre o qual se condensa em meio básico um composto de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 25</formula>na qual R2 é tal como definido na fórmula (I), e Hal representaum átomo de halogênio, para levar ao composto de fórmula (l/a), caso parti-cular dos compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 25</formula>na qual R1 e R2 são tais como definidos na fórmula (I), que sesubmetem eventualmente à ação de um composto de fórmula RO-NH2 naqual R' é tal como definido na fórmula (I) para levar ao composto de fórmula(l/b), caso particular dos compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 26</formula>na qual R11 R2 e R' são tais como definidos na fórmula (I), com-postos de fórmula (l/a) e (l/b) que podem ser purificados segundo uma técni-ca clássica de purificação, que se transforma, caso se deseje em seus saisde adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável e do qualse separam eventualmente os isômeros, segundo uma técnica clássica deseparação.
11. Processo de preparo dos compostos de fórmula (l/b), de a-cordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de se utilizar comoproduto de partida um composto de fórmula (III):<formula>formula see original document page 26</formula>na qual R1 é tal como definido na fórmula (I), sobre o qual secondensa um composto de fórmula RO-NH2, na qual R' é tal como definidona fórmula (I) para levar ao composto de fórmula (V):<formula>formula see original document page 26</formula>na qual R1 e R' são tais como definidos na fórmula (I), sobre oqual se condensa em meio básico um composto de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 26</formula>na qual R2 é tal como definido na fórmula (I) e Hal representa umátomo de halogênio, para levar ao composto de fórmula (l/b), caso particulardos compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 27</formula>na qual R1, R2 e R' são tais como definidos na fórmula (I), quepode ser purificado segundo uma técnica clássica de purificação, que setransforma, caso se deseje, em seus sais de adição a um ácido ou a umabase farmaceuticamente aceitável e do qual se separam eventualmente osisômeros, segundo uma técnica clássica de separação.
12. Processo de preparo dos compostos de fórmula (I), comodefinido na invenção 1, para os quais o grupamento R2 é de configuração Rou S, caracterizado pelo fato de se utilizar como produto de partida o com-posto de fórmula (l/c), caso particular dos compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 27</formula>na qual X e R1 são tais como definidos na fórmula (I)1 sobre oqual se condensa, em presença de um agente de acoplamento, o (S)- fenilglicinol para levar ao composto de fórmula (VI):<formula>formula see original document page 28</formula>na qual X e R1 são tais como definidos anteriormente, que sepurifica por cromatografia para levar aos compostos de fórmulas (Vila) e (VI-Ib):<formula>formula see original document page 28</formula>nas quais X e R1 são tais como definidos anteriormente,compostos de fórmulas (Vila) e (VIIb) que se submetem a uma hidrólise emmeio ácido para levar aos compostos de fórmulas (l/d(a)) e (l/d(b)), casosparticulares dos compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 29</formula>nas quais X e R1 são tais como definidos anteriormente,- compostos de fórmula (l/d(a)> e (l/d(b)) sobre o qual se con-densa eventualmente um composto de fórmula RaOH na qual Ra representaum grupamento alquila (CrCe)1 linear ou ramificado, para levar aos compos-tos de fórmula (l/e(a)) e (l/e(b)), casos particulares dos compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 29</formula>nas quais X, Ra e R1 são tais como definidos anteriormente, oucompostos de fórmulas (l/d(a)) e (l/a(b)), que são submetidos eventualmenteà ação de RbOH no qual Rb representa Na ou K para levar aos compostosde fórmulas (l/f(a)) e (l/f(b)), casos particulares dos compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 30</formula>nos quais X1 Rb e R1 são tais como definidos anteriormente, oscompostos de fórmula (l/d(a)) e (l/a(b)), (l/e(a)) e (l/e(b)), (l/f(a)> e (l/f(b))sendo purificados segundo uma técnica clássica de purificação.
13. Composições farmacêuticas, contendo como princípio ativopelo menos um composto de fórmula (I), como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 9, ou um de seus sais de adição a um ácido ou a umabase farmaceuticamente aceitáveis, sozinho ou em combinação com um ouvários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação-13, úteis para a produção de medicamento para o tratamento e/ou a profila-xia das hiperglicemias, das dislipidemias e mais particularmente no trata-mento do diabetes não insulino dependentes de tipo II, da resistência à insu-lina, da intolerância à glicose, os distúrbios ligados à síndrome X, das doen-ças arteriais coronarianas e outras doenças cardiovasculares, das doençasrenais, das retinopatias, dos distúrbios ligados à ativação das células endo-teliais, da psoríase, da síndrome policística ovariana, da demência, da oste-oporose, doenças inflamatórias intestinais, das distrofias miotônicas, daspancreatites, da arteriosclerose, do Xantoma, mas também no tratamento ouna prevenção do diabetes de tipo I, da obesidade, da regulagem do apetite,da anorexia, da bulimia, da anorexia nervosa, assim como das patologiascancerígenas, e notadamente os cânceres hormono-dependentes, tais comoo câncer do seio e o câncer do cólon, e como inibidores de angiogênese.
15. Associação, contendo um composto de fórmula (I), comodefinido em uma das reivindicações 1 a 9, e um agente antioxidante.
16. Associação, de acordo com a reivindicação 15, na qual ocomposto de fórmula (I) é o ácido 3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil) -2- oxo -1,3-benzotiazol -3 (2H) - il) etóxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetóxi) propanóico, seusenantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a umácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
17. Associação, de acordo com a reivindicação 15, na qual oagente antioxidante é a coenzima Q10.
18. Composições farmacêuticas, contendo como princípio ativouma associação, como definido em qualquer uma das reivindicações 15 a-17, sozinha ou em combinação com um ou vários excipientes farmaceutica-mente aceitáveis.
19. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação-18, úteis para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou aprevenção da obesidade.
20. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação-18, úteis para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou aprevenção das sobrecargas ponderais caracterizada por um índice de pesocorporal superior a 25 e inferior a 30.
21. Utilização de uma associação, como definido em qualqueruma das reivindicações 15 a 17, para a obtenção de composições farmacêu-ticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade.
22. Utilização de uma associação, como definido em qualqueruma das reivindicações 15 a 17, para a obtenção de composições farmacêu-ticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade induzida porum tratamento terapêutico.
23. Utilização de uma associação, como definido em qualqueruma das reivindicações 15 a 17, para a obtenção de composições farmacêu-ticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade induzida porum tratamento do diabetes de tipo I ou II.
24. Utilização de uma associação, como definido em qualqueruma das reivindicações 15 a 17, para a obtenção de composições farmacêu-ticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção da obesidade induzida porum tratamento e/ou à prevenção das sobrecargas ponderais caracterizadaspor um índice de peso corporal superior a 25 e inferior a 30.
25. Utilização de uma associação, como definido em qualqueruma das reivindicações 15 a 17, para a obtenção de composições farmacêu-ticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção das sobrecargas ponderais,caracterizadas por um índice de peso corporal superior a 25 e inferior a 30induzidas por um tratamento terapêutico.
26. Utilização de uma associação, como definido em qualqueruma das reivindicações 15 a 17, para a obtenção de composições farmacêu-ticas destinadas ao tratamento e/ou à prevenção das sobrecargas ponderais,caracterizadas por um índice de peso corporal superior a 25 e inferior a 30induzidas por um tratamento do diabetes do tipo I ou II.
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