BRPI0708633A2 - uso de metabàlitos de bupropiona para o tratamento de distérbios inflamatàrios - Google Patents
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Abstract
USO DE METABàLITOS DE BUPROPIONA PARA O TRATAMENTO DE DISTURBIOS INFLAMATàRIOS. Compostos que podem ser utilizados para tratamento ou prevenção de uma condição associada com proliferação de células-T ou que é mediada por citocinas pró-inflamatórias possuem a fórmula (I) ou um sal do mesmo.
Description
USO DE METABÓLITOS DE BUPROPIONA PARA O TRATAMENTO DEDISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS
Campo da Invenção
Esta invenção se refere ao uso de metabólitos debupropiona para o tratamento de distúrbios inflamatórios.Antecedentes da Invenção
Eventos inflamatórios por condução imune são umacausa significativa de muitas doenças inflamatóriascrônicas onde a inflamação prolongada causa destruição dotecido e resulta em dano extenso e eventual falência doórgão afetado. A causa dessas doenças é desconhecida,assim, as pessoas freqüentemente chamam de autoimunes, umavez que elas parecem se originar do sistema imune doindivíduo iniciando em si mesmo. As condições incluemaquelas que envolvem múltiplos órgãos, tais como lúpuseritematoso sistêmico (SLE) e escleroderma. Outros tipos dedoenças autoimunes podem envolver tecidos ou órgãosespecíficos, tais como o tecido musculoesquelético (artritereumatóide, espondilite anquilosante), tratogastrointestinal (doença de Crohn e colite ulcerativa) , osistema nervoso central (Alzheimer, esclerose múltipla,doença de neurona motora, doença de Parkinson e síndrome defadiga crônica), células beta pancreáticas (diabetesmelitus dependente de insulina), a glândula adrenal (doençade Addison), o rim (síndrome de Goodpasture, neuropatiaIgA, nefrite intersticial), glândulas exócrinas (síndromede Sjogren e pancreatite autoimune) e pele (psoríade edermatite atópica.) .
Além . disso, existem doenças inflamatóriascrônicas cuja etiologia é mais ou menos conhecida, mas cujainflamação é também crônica ou persistente. Essas tambémexibem destruição massiva do tecido/órgão e incluemcondições, tais como osteoartrite, doença periodontal,nefropatia diabética, doença pulmonar obstrutiva crônica,arteroscierose, doença do enxerto contra hospedeiro, doençainflamatória pélvia crônica, endometriose, hepatite crônicae tuberculose.; Nestas doenças, a destruição do tecidofreqüentemente danifica o funcionamento do órgão,resultando em reduções progressivas na qualidade de vida efalha do órgão. Essas condições são a causa maior áeenfermidade nos países em desenvolvimento e são pobrementetratadas por terapias atuais.
A inflamação de estruturas çla pelo (dermatite) éum conjunto de condições comum que inclui ceratoseactínica, acne rôsácea, acne vulgar, dermatite por contatoalérgico, angiodema, dermatite atópica, pemifigóide bulus,reações a drogas cutâneas, eritema multiforme, lúpuseritrametoso, fotodermatite, psoríase, artrite psoriática,escleroderma e urticária. Essas doenças são tratadasutilizando-se uma ampla estrutura de terapias, muitas delastêm muitos efeitos colaterais graves.
Os tratamentos de modificação da doença atuais(se existem) para condições por condução imune incluemanticorpos neutralisadores, citotóxicos, corticosteróides,imunossupresores, antihistamínicos, e antimuscarínicos.Esses tratamentos são freqüentemente associados a rotasinconvenientes de administração e efeitos colateraisgraves, levando a problemas de conformidade. Além disso,certas classes de drogas são apenas eficazes para certostipos de doenças inflamatórias, por exemplo,antihistamínicos para rinite.
A bupropiona é um antidepressivo comercializadocom inibição de reabsorção de serotonina e noradrenalinacomo seu mecapismo central de ação. Os metabólitos debupropiona são descritos na literatura como tendo utilidadeterapêutica em várias doenças do sistema nervoso central.
Resumo da Invenção
Surpreendentemente, foi revelado que metabólitosde bupropiona selecionados são moduladores de citocinas epossuem propriedades anti-inflamatórias. De acordo com apresente invenção, uma condição inflamatória, por exemplo,descrita acima, é tratada com o uso de um composto defórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal do mesmo.
Descrição da Invenção
Enquanto a bupropiona sozinha possui atividademoduladora de citocina muito fraca no modelo induzido LPSde liberação de citocina, os compostos da fórmula (I) sãosurpreendentemente modulatores de citocina potentes. Abupropiona é metabolizada não estereoseletivamente para osquatros enantiômeros da fórmula (I), mas estes compostosrepresentam uma proporção relativamente pequena dometabolismo total da droga de origem.
Os compostos para uso na invenção são quirais, eficará entendido que esta invenção inclui quaisquerdiastereoisômeros e enantiômeros de (I) . Umdiastereoisômero ou enetiômero preferido de (I) possuipouca ou nenhuma atividade de reabsorção de monoamina, masmostra potente atividade moduladora de citocina. Essasatividades podem ser determinadas pelo uso dos ensaiosapropriados in vitro e in vivo. Os compostosparticularmente preferidos incluem o par eritro dosdiastereoisômeros e os enantiômeros eritro individuais.
Esses compostos particularmente preferidos são (1S,2R)-eritro-2-(1,1-dimetiletil)amino-1-(3-clorofenil)propan-l-ole (1R, 2S)-eritro-2-(1,1-dimetiletil)amino-1-(3-clorofenil)propan-l-ol. Está entendido que os compostos para uso nainvenção incluem os sais farmaceuticamente ativos, porexemplo, hidrocloreto.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com ainvenção são utilizados para tratar doenças inflamatóriasincluindo, porém não exclusivamente," doenças autoimunesenvolvendo múltiplos órgãos, tais como lúpus eritematososistêmico (SLE) e escleroderma, tecidos e órgãosespecíficos, tais como o tecido musculoesquelético (artritereumatóide, espondilite anquilosante), tratogastrointestinal (doença de Crohn e colite ulcerativa) , osistema nervoso central (Alzheimer, esclerose múltipla,doença neurono-motor, doença de Parkinson, e síndrome defadiga crônica), células beta-pancreáticas (diabetesmelitus dependente de insulina), a glândula adrenal (Doençade Addison), o rim (síndrome de Goodpasture, nefropatiaIgA, nefrite intersticial), glândulas exócrinas (síndromede Sjogren e -pancreatite autoimune) e pele (psoríase edermatite atópica), doenças inflamatórias crônicas, taiscomo osteoartrite, doença periodontal, nefropatiadiabética, doença pulmonar obstrutiva crônica,arterosclerose, doença do enxerto contra hospedeiro, doençainflamatória pélvica crônica, endometriose, hepatitecrônica ou tuberculose, hipersensibilidades mediadas porIgE (tipo I), tais como rinite, asma, anafilaxia edermatite. Condições de dermatite incluem ceratoseactínica, acne rosácea, acne juvenil, dermatite de contatoalérgico, angioderma, dermatite atópica, eczema penfigóide,reações cutâneas a drogas, eritema multiforme, lúpuseritrametoso, fotodermatite, psoriase, artrite psoriática,escleroderma e;. urticária. Condições do olho, tais comoretinopatia diabét ica, degeneraçao ,macular, membrananeovascular coroidal, edema macular cistóide, membrana epí-retinal, orifício macular, olho seco, uveíte econjuntivite, podem também ser tratadas.
Esses compostos podem ser utilizados de acordocom a invenção quando ao paciente é também administrado ouem combinação com outro agente terapêutico selecionadodentre corticosteróide (exemplos incluindo cortisol,cortisona, hidrocortisona, dihidrocortisona,fludrocortisona, prednisona, prednisolona, deflazacort,flunisolida, beconase, metilprednisolona, triamcinolona,betametasona e dexametasona), doenças que modificam drogasanti-reumáticas (DMARDs)(exemplos incluem azulfidina,aurotiomalato, bucilamina, clorambucil, ciclofosfamida,leflunomida, metotrexato, mizoribina, penicilamina esulfasalazina), imunossupresores (exemplos incluindoazatioprina, ciclosporina, micofenolato) , inibidores de COX(exemplos incluindo aceclofenac, acemetacin, alcofenac,alminoprofeno, aloxipirina, amfenac, aminofenazona,antrafenina, aspirina, azapropazona, benorilato,benoxaprofeno, benzidamina, butibufeno, celecoxib,clortenoxacina, salicilato de colina, clometacina,dexcetoprofeno, diclofenac, diflunisal, emorfazona,epirizo.1, etodolac, feclobuzona, felbinac, fenbufeno,fenclofenac, flurbiprofeno, glafenina, salicilato dehidroxiletila, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno,cetoprofeno, cetorolac, fenetidina lactil, loxoprofeno,ácido mefanâmicò, metamizol, mofebutazona, mofezolac,nabumetona, naproxeno, nifenazona, oxametacina, fenacetina,pipebuzona, pranoprofeno, propifenazona, proquazona,rofecoxib, salicilamida, salsalato, sulindac, suprofeno,tiaramida, tinoridina, ácido tolfenâmico, zomepirac),anticorpos neutralizantes (exemplos incluindo etanercept einfliximab), antibióticos (exemplos incluindo doxiciclina eminociclina).
Qualquer rota de administração adequada pode serutilizada. Por exemplo, qualquer dentre rotas de liberaçãooral, tópica, parenteral, ocular, retal, vaginal, inalação,bucal, sublingual e intranasal podem ser adequadas. A dosedo agente ativo dependerá da natureza e do grau dacondição, da idade e da condição do -paciente e de outrosfatores conhecidos por aqueles versados na técnica. Umadose típica é de a partir de 0,1, por exemplo, 10 a 100 mgdados de uma a três vezes ao dia.
O seguinte esquema e síntese ilustram apreparação de compostos da fórmula I.
<formula>formula see original document page 7</formula>2-bromo-1-(3-clorofenil)propan-l-ona (2)
Um balão de fundo redondo de 2 L de 3 gargalosequipado com um funil conta-gotas foi carregado com 3-cloropropiofenona (1) (110 g, 0,65 mol) e 770 mL de CH3CN.
A mistura de reação resultante foi resfriada para 0°C sobnitrogênio. Bromo (33,4 mL, 0,65 mol) foi adicionado gota: agota à solução, inicialmente a 0°C, mas durante a adição(aproximadamente 1/4 de Bromo foi adicionado) o banho degelo foi removido [nota: a reação foi lavada com 30% desolução aquosa de metabissulfito de sódio]. A mistura dereação foi deixada aquecer a 30°C até que o inicio dareação ocorreu (evolução de gás e descoloração). A adiçãocompleta levou 1,5 horas. Após a adição completar, amistura de reação foi, então, resfriada a 0°C e umasolução saturada de bicarbonato de sódio (-550 mL) foiadicionada cuidadosamente. As camadas foram separadas e acamada aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 440 mL).
As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfatode sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo paradar um sólido amarelo pálido (152 g, rendimentoquantitativo), que não necessitou de qualquer purificaçãoadicional e foi utilizado diretamente na próxima etapa.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δΗ 7,99 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,55(d, 1H), 7,41 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 1,89 (d, 3H).
2-terc-butilamino-l- (3-clorofenil)propan-1-ona (3)
2-bromo-1-(3-clorofenil)propan-l-ona (2) cru (152g, 0,65 mol) foi dissolvido em 600 mL de acetonitrila(grade HPLC) em um balão de fundo redondo de 2 L de 3gargalos adaptado a um condensador e um funil conta-gotas.Terc-butilamina (172,5 mL, 1,63 mol) foi adicionada gota agota à mistura resultante, a temperatura ambiente e sobnitrogênio. A mistura de reação foi, então, aquecida emrefluxo por aproximadamente 5 horas. Durante este tempo, oprogresso da reação foi monitorado por análise TLC (sílica,hexano:acetato de etila, 90:10). Ao consumir o material deinicio, a mistura de reação foi resfriada a temperaturaambiente, filtrada com celita e a celita foi lavada comaproximadamente 250 mL de acetato de etila. 0 filtrado foilavado com uma solução de KOH 2M (350 mL). As camadas foramseparadas e a fase orgânica foi secada com sulfato de sódioanidro, filtrada e concentrada à secura para dar um óleolaranja pálido (147 g, rendimento quantitativo), que nãoprecisou de qualquer purificação adicional.1H-NMR (500 MHg, CDCl3) ÔH 7,98 (s, 1H), 7,87 (d, 1H) , 7,56(d, 1H), 7,43 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,04 (singleto amplo,1H), 1,35 (d, 3H), 1,05 (s, 9H).
2-terc-butilamino-l- (3-clorofenil)propan-l-ol (4)
147 g (0,65 mol) do 2-bromo-l-(3-clorofenil)propan-l-ona (3) cru foram dissolvidos em 1500mL de etanol, em um balão de fundo redondo de 2 L. Asolução resultante foi resfriada a 0 0C sob nitrogênio eNaBH4 (27,1 g, 0,72 mol) foi adicionado em porções enquantoem agitação. Durante a adição, a temperatura foi mantidaabaixo de 5 0C.; Depois que a adição final foi completada, amistura de reação foi deixada reagir a temperatura ambientee foi monitorada por análise de TLC (silica, hexano:acetatode etila, 50:50). No consumo completo do material de inicio(aproximadamente 1 hora), 147 mL de HCl (37%) foramadicionado até que o pH 1 foi observado. KOH sólido (-25 g)em uma quantidade mínima de água foi, então, adicionado atéque o pH fosse ajustado em 7-8. A mistijra foi concentradasob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi basifiçadoadicionalmente com KOH sólido (-25 g) em uma quantidademínima de água, ajustando-se o pH em 10-11. A mistura foiextraída em TBME (2 χ 500 mL) . As camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com salmoura, secadas com MgSO4 anidroe concentradas para produzir um óleo marrom cru.
Purificação: o material cru (127 g) foipurificado por cromatografia por eluição gradiente emsilica gel (hex-ano: acetato de etila, 90/10 hexano: acetatode etila, 5:95). Frações ponto a ponto foram combinadas .ereduzidas sob pressão reduzida para ;;peso constante. Istoresultou em um sólido de ponto de fusão baixo como umamistura de diastereoisômeros (90,6 g, rendimento 58%).1H-NMR (500 MH ζ, CDCl3) δ 7,16-7,37 (m, 10H, ambosdiastereoisômeros), 4,55 (d, 1H, isômero maior), 3,84 (d,1H, isômero menor), 3,08 (m, 1H, isômero maior), 2,61 (m,1H, isômero menor), 1,15 (s, 9H, isômero maior), 1,14 (s,9H, isômero menor), 1,01 (d, 3H, isômero menor), 0,77 (d,3H, isômero maior).
13C-NMR (125 MHζ, CDCl3) ÔH 145, 16, 144, 19, 134, 12, 134, 00,129, 63, 129,42, 129,22, 127, 65, 127,25, 126, 97, 126, 30,125,57, 125,14, 124,35, 74,24, 71,95, 54,54, 51,84, 51,32,51,29, 30,34, 30,18, 30,04, 20,39, 18,83, 17,81.Spec. Mass: 242 em +ve ESI
Análise HPLC: isômero eritro 72,85%, isômero treo 25,51%
Os isômeros eritro separados e o pardiastereoisomérico treo de 2-terc-butilamino-l-(3-clorofenil)propan-l-ol foram obtidos por HPLC quiralpreparatório, utilizando-se uma coluna de 20 μπι CHIRALPAK®330 χ 50, uma fase móvel de 90/10 C02/etanol + 1% dedietilamina, uma taxa de fluxo de 60 mL/min e umcomprimento de onda de detecção UV era 230 nm em umatemperatura de 25 °C. 99 g de 2-terc-butilamino-l-(3-clorofenil)propan-l-ol foram separados utilizando-se estemétodo para dar:(-) - (eritro) -2-terc-butilamino-l- (3-clorofenil)propan-l-ol(5)
30,3 g de um óleo marrom claroTempo de retenção 10,1 minAnálise HPLC (área % em 230 nm) > 98Pureza isomérica > 99
(+) - (eritro) -2-terc-butilamino-l- (3-clorofenil)propan-l-ol(6)
29,6 g de um óleo marrom escuroTempo de retenção 11,7 minAnálise HPLC (área % em 230 nm) > 97Pureza isomérica > 99
(+/-) - (treo) -2-terc-butilamino-l- (3-clorofenil)propan-l-ol(7)
18,5 g de um óleo marrom pálidoTempo de retenção 12,4 e 14,6 minAnálise HPLC (área % em 230 nm) > 98,5Pureza diastereoisomérica > 99
(+/-) - (eritro) -2-terc-butilamino-l- (3-clorofenil)propan-l-ol (8)
Os seguintes ensaios fornecem evidências dainvenção.
Ensaio em camundongo LPS
Em camundongos Balb C ByJ de 7 semanas de idade(24-28 g) foram administrados, por administração i.p. (5mL/Kg) ou oral. (10 mL/Kg), veiculo ou artigo de teste. 30minutos após, esses animais foram preparados com umainjeção intraperitoneal de 1 mg/Kg LPS. 2 horas após,amostras de sangue preparadas LPS foram coletadas sobanestesia de luz de isoflurano em tubos normais por punçãoretro-orbital. As amostras foram deixadas coagular atemperatura ambiente e, então, agitadas a 6000 g por 3 mina 4 °C. o soro foi armazenado a -20 0C até o uso. Os níveisde soro TNFa e IL-IO foram analisados em duplicata pelatécnica ELISA.
A bupropiona (3) tinha um efeito pequeno nasecreção TNF alfa induzida por LPS nas principais dosesadministradas enquanto seu efeito na secreção IL-IO nãoesteve presente. As formas reduzidas de bupropiona (7)(racemato treo) ι e (8) (racemato eritro) tinham efeitosmoduladores de citocina. (7) foi o agente mais potente,inibindo TNF alfa em todas as doses administradas epotencializando ã secreção IL-IO na doses mais elevadas.(7) foi um modulador de citocina consideravelmente menospotente, tendo ura efeito inibidor pequeno em TNF alfa nadose mais alta, e nenhum efeito real em IL-IO em qualquerdose.
Os enantiômeros eritro (5} e (6) tinham bonsperfis moduladores de citocina. (5) inibiu a produção deTNFa após estimulação LPS, porém não tiveram efeito nosníveis IL-10. (6), entretanto, inibiu TNFae potencializoua secreção de IL-10. Ambas as moléculas tiveram perfismoduladores de citocina que destacaram seu potencial comoseu tratamento anti-inflamatório e imunomodulador.Ensaio de pata de carragena
Ratos Wistar machos em jejum (18 horas) (105-130g) foram pesados e um leitura pletismômetro em mercúriobasal foi tomada da pata traseira direita por submersão dapata no mercúrio até a junta tibiotarsal. Subseqüentemente,veículos, itens de referência e artigos de teste foramadministrados por alimentação oral (10 mL/Kg) . Meia horadepois do tratamento, 0,1 mL de carragena 2% em soluçãosalina 0,9% foram injetados na área subplantar da patatraseira direita. A pata direita foi medida novamente completismômetro em 1, 2, 3, 4 e 5 horas após administração decarragena. Os efeitos no volume da pata foram expressoscomo a área sob a curva do volume da para pelo tempo. Aatividade (inibição do volume da pata) foi expressa como a.% de atividade anti-inflamatória versus o controle doveiculo.
Os compostos (5) e (6) mostraram, cada um, umefeito anti-inflamatório dependente da dose contra o edemana pata induzido por carragena intraplantar.Ensaio de adjuvante de rato
Ratos Wistar machos (180 a 200 g) foraminoculados com injeção subplantar de adjuvante de Freund(suspensão de Mycobacterium butyricum em óleo mineral) napata direita no dia 0. Inoculações simuladas foraminjetadas da mesma forma com solução salina 0,9% em paresde ratos Wistar machos. No dia 2, os animais foram pesados.Nos dias 3, 4, 7, 9 e 11, os animais foram pesados e ambasas patas traseiras direita e esquerda foram medidas porpletsimometria por submersão da pata até a juntatibiota rsal. No dia , 11, os ratos com volumes da patatraseira esquerda aumentados em 20% foram selecionados paraa continuação do estudo. No mesmo dia, nos ratos quecontinuaram foram administrados o artigo de teste oralmente(10 mL/Kg em água destilada) e a partir de então, uma vezao dia até c final do estudo. Os volumes das patastraseiras esquerda e direita foram medidos nos dias 11, 14,15, 16, 18 e 21.
Ambos os compostos (5) e (6) tiveram efeitosprotetores contra adjuvantes de artrite. (5) reduziu oedema da pata nas duas doses principais, enquanto (6)inibiu a inflamação na pata em todas as doses (3, 10 e 30mg/Kg).
Colite induzida por DSSCamundongos machos BDF 1 de 8-10 semanas de idade(~30g) foram armazenados em condições normais. No inicio doestudo, água normal foi trocada por uma solução de sulfatode dextrano 3% para induzir inflamação colônica. Ao mesmotempo, actarite e controle positivo de budesonida foramadministrados retalmente duas vezes ao dia por 7 dias. Nodia 8 o animal foi sacrificado e intestino grosso foiremovido. Os dois terços inferiores foram avaliados porseveridade histológica (sistema de pontuação; 1 suave a 4severo). O camundongo foi avaliado em pontuações desangramento retal cumulativo, pontuações de diarréia emedidas de hemocultura cumulativa.
Os compostos (5) e (6) nas doses principaistiveram um efeito marcante nas pontuações histológicasinduzidas por sulfato de dextranc oral. (6) foimarginalmente mais efetivo; um efeito de melhora grande foiobservado na dose menor. Isto sugere que ambos poderiam terutilidade no tratamento de doença inflamatória dointestino.
Encefalite autoimune experimental
Camundongos SJL aclimatizados foram sensitizadospor uma injeção subcutânea de proteína de proteolipideo(PLP) em adjuvante completo de Freund (CFA) agindo como uminoculo encefalitogênico. O inoculo foi administradosubcutaneamente em uma concentração de 125 μg PLP/30C^g CFAem um volume de 200 μL. 48 horas depois, uma injeçãointraperitoneal de toxina de coqueluche (PTX) foiadministrada em uma dose de 20 μg/Kg, para aumentar apermeabilidade em barreira de sangue-cérebro.
o composto (6) foi administrado a partir doprimeiro dia do experimento e uma vez ao dia até o final,oralmente em uma dose de 10 mg/Kg. Copaxona foiadministrada intraperitonealmente em uma dose de 25 mg/Kg.Por todo o experimento, exames clínicos cuidadosos e pesoscorporais foram tomados para se observar o bem estar doanimal.
Foi -revelado que o composto (6) melhoroucompletamente a segunda recaída dò modelo EAE de camundongoS JL.
Claims (21)
1. Uso de um composto para tratamento ouprevenção de uma condição inflamatória em que o composto éda fórmula (I)<formula>formula see original document page 16</formula>ou um sal do mesmo.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em quea condição é uma doença degenerativa crônica, tal comoartrite reumatóide, osteoartrite ou osteoporose.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em quea condição é uma doença destrutiva crônica, tal comoesclerose múltipla.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em quea condição é uma doença respiratória, tal como asma oudoença pulmonar obstrutiva crônica.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em quea condição é uma doença inflamatória do intestino, tal comocolite ulcerativa ou doença de Crohn.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em quea condição é uma condição dermatológica, tal como psoriase,escleroderma ou dermatite atópica.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em quea condição é uma doença dental, tal como doença periodentalou gengivite.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em quea condição é nefropatia diabética, nefrite lúpus,nefropatia IGA ou glomerulonefrite.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em quea condição é lúpus eritomatoso sistêmico.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em qúea condição é doença do enxerto contra hospedeiro.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em quea condição é uma condição oftálmica.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, emque a condição oftálmica é degeneração macular relacionadaà idade.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, emque a condição oftálmica é retinopatia diabética.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 11, emque a condição oftálmica é membrana neovascular coroidal,edema macular cistóide, membrana epi-retinal e rompimentomacular.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 11, emque a condição oftálmica é olho seco.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 11, emque a condição oftálmica é uveite.
17. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3:, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15 ou 16, em que o composto é uma mistura racêmica ounão racêmica de um par de diastereoisômeros.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, emque o composto é uma mistura racêmica ou não racêmica dopar de diastereoisômeros eritro.
19. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17 ou 18, em que o composto é (1S,2R)-eritro-2-(1,1-dimetiletil)amino-1-(3-clorofenil)propan-l-ol ou (IR,-2S)-eritro-2-(1,1-dimetiletil)amino-1-(3-clorofenil)propan-l-ol.
20. Uso, de acordo com a qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 11 i' 18 ou 19, em que ao indivíduo em tratamentoé também administrado outro agente terapêutico selecionadodentre corticosteróides, citotóxicos, antibióticos,imunossupresores ou drogas anti-inflamatórias nãoesteróides.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, emque o composto (I) e o outro agente são fornecidos emcombinação.
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