BRPI0708645A2

BRPI0708645A2 - composições e métodos para o tratamento de artrite reumatóide

Info

Publication number: BRPI0708645A2
Application number: BRPI0708645-8A
Authority: BR
Inventors: Ramon Mohanlai; Robert Stephen Kauffman; John J Alam; Irina Kadiyala
Original assignee: Vertex Pharma
Priority date: 2006-03-07
Filing date: 2007-03-07
Publication date: 2011-06-07
Also published as: CL2008002700A1; US20070225339A1; JP2009529529A; AR062248A1; RU2008139625A; KR20080100484A; IL193825A0; WO2007103468A3; NO20084190L; TW200808313A; AU2007223901A1; CA2644421A1; MX2008011490A; WO2007103468A2; EP2026806A2

Abstract

COMPOSIçõES E MéTODOS PARA O TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATOIDE. A presente invenção refere-se aos métodos e composições para o tratamento de RA em indivíduos com a necessidade do mesmo. A invenção também refere-se aos kits e embalagens farmacêuticas compreendendo composições e formas de dosagem.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATÓIDE".

Campo Técnico da Invenção

A presente invenção refere-se aos métodos para o tratamentode artrite reumatóide.

Antecedentes da Invenção

A artrite reumatóide (RA) é caracterizada por processos inflama-tórios crônicos e progressivos nas articulações afetadas e anormalidadesimunológicas sistêmicas que levam à hiperplasia sinovial e destruição dasarticulações. As citocinas que são abundantemente produzidas no fluido si-novial reumatóide inflamado, tal como o fator-α da necrose tumoral (TNF-a),interleucina-ΐβ (IL-1 β), IL-6 e IL-8, desempenham papéis cruciais na patofi-siologia de RA. A significância das citocinas pró-inflamatórias na patogênesede RA é realçada pela eficácia clínica dos inibidores específicos do TNF-α eda IL 1 β (Kremer, Rational use of new and existing disease-modifying agentsin rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med. 134:695-706, 2001).

O tratamento de RA tem sofrido uma mudança dramática desdea introdução de novos fármacos anti-reumáticos modificadores da doença(DMARDs). No entanto, os DMARDs convencionais tais como metotrexato,compostos de ouro, antimaláricos, ciclosporina A, leflunomido, azatioprina,sulfassalazina e d-penicilamina são todos associados com toxicidade, e em-bora o metotrexato permaneça o padrão de tratamento nos Estados Unidose Europa para pacientes com RA, uma resposta de menos do que 50 % demelhora é freqüentemente observada.

Os dados iniciais sugeriram que os tratamentos que inibem oTNF-α possuem perfis de toxicidade favoráveis quando comparados com osDMARDs convencionais. No entanto, o uso a longo prazo destes tratamen-tos tem resultado em preocupações a cerca das toxicidades tais como umrisco aumentado de infecção (por exemplo, tuberculose) e linfoma, assimcomo um risco aumentado de lúpus eritematoso sistêmico (Gabriel et al., Aclinicai and economic review of disease-modifying antirheumatic drugs.Pharmacoeconomics 19:715-28, 2001). O tratamento com etanercept (EN-BREL®), um agente anti-TNF correntemente disponível que é administradopor injeção, em combinação com metotrexato tem resultado em uma taxa deremissão clínica de 35 % (Kremer, supra). No entanto, a inconveniência dereceber injeções e os efeitos colaterais da terapia anti-TNF, incluindo o de-senvolvimento de sérias infecções assim como a incapacidade de limpar asinfecções ativas, indicam que alternativas à terapia de DMARD convencionale aos agentes anti-TNF são necessárias para o tratamento de pacientes comRA (Kremer, supra).

A via de proteína cinase ativada por mitogênio p38 (MAPK) estáenvolvida em vários processos celulares críticos para o desenvolvimento deRA, tais como a expressão supra-regulada da molécula de aderência celularvascular (VCAM) e molécula de aderência intracelular (ICAM) sobre as célu-las endoteliais, expressão aumentada de MAC-1 e expressão diminuída daL-selectina sobre os neutrófilos, ativação de linfócitos Th1; e supra-regulação da produção de citocina por monócitos/macrófagos. Além disso, aMAPK p38 regula a diferenciação de osteoclastos, que estão diretamenteenvolvidos na perda óssea.

Assim, existe uma necessidade para terapias adicionais, regi-mes de dosagem e composições farmacêuticas para tratar a RA. Especifi-camente, existe uma necessidade para terapias, regimes de dosagem ecomposições farmacêuticas compreendendo um inibidor da MAPK p37 paratratar a RA.

Sumário da Invenção

A presente invenção fornece um método para o tratamento deRA, que compreende a administração de VX-702, um inibidor da MAPK p38,a um paciente com a necessidade do mesmo.

Em outra modalidade, a invenção fornece um método para o tra-tamento de RA, compreendendo a administração de VX-702 e um ou maisde outros agentes terapêuticos úteis para o tratamento de RA.

Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição far-macêutica que compreende VX-702 e um veículo farmaceuticamente aceitá-vel.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma embalagemfarmacêutica compreendendo VX-702 ou uma composição farmacêutica domesmo. Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma embalagemfarmacêutica que compreende VX-702, ou uma composição farmacêuticadeste, e um ou mais de outros agentes terapêuticos úteis para o tratamentode RA.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um kit compre-endendo VX-702 ou uma composição farmacêutica do mesmo e instruçõescom relação ao uso de VX-702 para o tratamento de RA.Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se às doses e métodos de tratamen-to de RA mediante a administração de VX-702, um inibidor específico e re-versível oralmente disponível da enzima MAPK p38. O VX-702 possui a se-guinte estrutura:

<formula>formula see original document page 4</formula>

Cinco estudos de Fase 1 de VX-702 em indivíduos saudáveis eum estudo de Fase 2a que avaliaram a segurança e tolerabilidade do VX-702 em indivíduos com angina do peito instável (UAP) que foram escaladospara intervenção coronariana percutânea com ou sem colocação de sondaforam executados. Estudos de múltiplas doses de VX-702 foram conduzidosdurante até 28 dias. As dosagens de até 20 mg/dia foram de moderadamen-te a bem-toleradas em indivíduos saudáveis. A maioria dos eventos adver-sos foi de gravidade suave a moderada e existiram alguns eventos graves.Os indivíduos com UAP foram tratados com até 40 mg/dia de VX-702 duran-te 5 dias e eventos adversos foram de gravidade suave a moderada.Em uma modalidade, a invenção fornece composições farma-cêuticas compreendendo VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, em uma quantidade eficaz para tratar RA, junto de um veículo far-maceuticamente aceitável.

Em uma modalidade, o VX-702, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, é fornecido em uma quantidade de 1 a 20 mg na composi-ção farmacêutica. Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma com-posição farmacêutica compreendendo de 2,5 a 15 mg de VX-702, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na composição farmacêutica. Emuma outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêuticacompreendendo de 2,5 a 12,5 mg de VX-702, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, na composição farmacêutica. Em mais uma outra modalida-de, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo cercade 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 mg de VX-702, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, na composição farmacêutica. Em mais uma outra mo-dalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 mg de VX-702, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, na composição farmacêutica. Em uma outra modalidade, ainvenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo cerca de 5a 10 mg de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, nacomposição farmacêutica. Em mais uma outra modalidade, a invenção for-nece uma composição farmacêutica compreendendo de 5 a 10 mg de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na composição far-macêutica. Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica de cerca de 5 mg ou 10 mg de VX-702. Em mais uma outramodalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica de 5 mg ou10mgde VX-702.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo cerca de 1 mg a cerca de 40 mg de VX-702,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalida-de, a quantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, é de cerca de 30 mg a cerca de 40 mg de VX-702. Em mais umaoutra modalidade, o VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 20 mg a cerca de 30mg de VX-702. Em uma outra modalidade, a quantidade de VX-702, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg,12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg ou 40 mg.

Como aqui usado, uma quantidade ou dose específica recitadade VX-702 refere-se àquela quantidade ou dose da forma de base livre deVX-702. Quando "um sal farmaceuticamente aceitável" de uma quantidadeespecífica de VX-702 for recitada (por exemplo, "5 mg de VX-702, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo"), a quantidade do sal farmaceuti-camente aceitável é aquela quantidade que é equivalente em uma base mo-lar de VX-702 como a quantidade específica da forma de base livre de VX-702.

A quantidade de um sal farmaceuticamente aceitável de VX-702que é equivalente a uma dada quantidade da forma de base livre de VX-702é facilmente determinada por uma pessoa versada na técnica. Determina-seo peso molecular do sal de VX-702 particular de interesse e divide o pesomolecular desta forma de sal pelo peso molecular da forma de base livre deVX-702 para obter a relação do peso do sal para a base livre (sal/base livre).Depois, multiplica-se a quantidade específica da forma de base livre por estarelação para obter a quantidade equivalente da forma de sal de VX-702.

Uma outra modalidade desta invenção fornece um método parao tratamento de RA em um indivíduo com a necessidade do mesmo com-preendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em general, o VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em umacomposição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamenteaceitável.

Como aqui usado, os termos "tratar RA", "tratando RA", ou "tra-tamento de RA" significam a diminuição da gravidade dos sintomas de RA.Em uma modalidade, a gravidade dos sintomas de RA pode ser medida pelaavaliação do médico'e/ou indivíduo dos sintomas da doença. Estas avalia-ções podem incluir, inter alia, a redução em número de articulações incha-das e/ou fracas, avaliação de dor do indivíduo, auto-avaliação de incapaci-dade, saúde geral, avaliações totais do médico e/ou indivíduo da doença,e/ou resposta de fase aguda como medido por testes de laboratório.

Em uma modalidade, a avaliação dos sintomas da doença, porexemplo, em testes clínicos, é medida pela definição preliminar do AmericanCollege of Rheumatology (ACR) da melhora na RA (ACR2o)·

Em uma outra modalidade, a avaliação dos sintomas de doença,por exemplo, em testes clínicos, é medida pelos critérios de resposta da Eu-ropean League Against Rheumatism (EULAR). Outras avaliações dos sinto-mas da doença de RA também são conhecidas e podem ser usadas paraavaliar o tratamento de RA por VX-702.

Em uma modalidade, a quantidade de VX-702, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, está entre cerca de 1 mg/dia e 20 mg/dia.Em uma modalidade particular, a quantidade de VX-702, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, é pelo menos cerca de 1 mg/dia. Em umaoutra modalidade, a quantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, é de cerca de 2,5 mg/dia. Em uma outra modalidade, aquantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, éde cerca de 4 mg/dia. Em uma outra modalidade, a quantidade de VX-702,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é de cerca de 5 mg/dia. Emuma outra modalidade, a quantidade de VX-702, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, é de cerca de 6 mg/dia. Em uma outra modalidade, aquantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, éde cerca de 7 mg/dia. Em uma outra modalidade, a quantidade de VX-702,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de cerca de 8 mg/dia.Em uma outra modalidade, a quantidade de VX-702, ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, é de cerca de 9 mg/dia. Em uma outra moda-lidade, a quantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável mesmo, é de cerca de 10 mg/dia. Em uma outra modalidade, a quantidadede VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de cerca de12,5 mg/dia. Em uma outra modalidade, a quantidade de VX-702, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, é de cerca de 15 mg/dia. Em umaoutra modalidade, a quantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, é de cerca de 20 mg/dia.

Em mais uma outra modalidade, a quantidade de VX-702, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, não é mais do que cerca de 20mg/dia. Em uma outra modalidade, a quantidade de VX-702, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo, não é mais do que cerca de 15mg/dia. Em uma outra modalidade, a quantidade de VX-702, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo, não é mais. do que cerca de 12,5mg/dia. Em uma outra modalidade, a quantidade de VX-702, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo, não é mais do que cerca de 10mg/dia. Em uma outra modalidade, a quantidade de VX-702, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo, não é mais do que cerca de 5 mg/dia.Em uma outra modalidade, a quantidade de VX-702, ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, não é mais do que cerca de 2,5 mg/dia.

Deve ficar entendido que estas quantidades inferiores e superio-res podem ser combinadas para fornecer faixas de doses preferíveis para aadministração de VX-702. Por exemplo, em uma modalidade, o VX-702, ou osal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está em uma quantidade de cer-ca de 2,5 mg a cerca de 12,5 mg.

Em qualquer uma destas formas de realização, a quantidade deVX-702 é administrada uma vez ao dia. Alternativamente, a quantidade deVX-702 é administrada duas vezes ao dia (isto é, BID; q12h) ou três vezesao dia (isto é, TID; q8h).

Em uma outra modalidade, o VX-702, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, é administrado uma vez por semana, duas ve-zes por semana, a cada três dias ou dia sim, dia não. Em uma outra modali-dade, a quantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, administrada uma vez por semana, duas vezes por senama, a cadatrês dias ou dia sim, dia não é de cerca de 2,5 mg a cerca de 40 mg per dia.Em mais uma outra modalidade, a quantidade de VX-702, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, é de cerca de 2,5 mg a cerca de 20 mgper dia.

Em uma modalidade particular, a invenção fornece um métodode tratamento de RA em um indivíduo, compreendendo a administração de2,5 a 12,5 mg/dia de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, uma vez ao dia ao dito indivíduo. Em uma outra modalidade a in-venção fornece um método de tratamento de RA em um indivíduo, compre-endendo a administração de 5 a 10 mg/dia de VX-702, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, uma vez ao dia ao dito indivíduo. Em umaoutra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento de RA emum indivíduo, compreendendo a administração de 5 ou 10 mg/dia de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez ao dia aodito indivíduo.

Como descrito com maiores detalhes no Exemplo 1, o VX-702foi testado em seres humanos e observado ser eficaz para o tratamento deRA, isto é, para a diminuição da gravidade dos sintomas de RA. Os indiví-duos que receberam 5 mg ou 10 mg de VX-702 uma vez ao dia durante do-ze semanas apresentaram uma melhora em seus sintomas comparada comos indivíduos que receberam um placebo nas 12 semanas de tratamento. Oseventos adversos foram de uma forma geral de suaves a moderados.

Os métodos desta invenção podem também envolver a adminis-tração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais para a RA. Os agen-tes terapêuticos adicionais que podem ser usados com VX-702 incluem, semlimitação, fármacos antiinflamatórios não esteroidáis (NSAIDS; por exemplo,aspirina, ibuprofen, naproxen, cetoprofen, indometacina e celecoxib), injeçãolocal e/ou administração oral de esteróides antiinflamatórios (por exemplo,cortisona ou prednisona), metotrexato, administração oral e/ou injeções in-tramusculares de compostos de ouro, antimaláricos (por exemplo, hidroxiclo-rocina), ciclosporina, leflunomida, azatioprina, sulfassalazina, d-penicilamina,ciclofosfamida e micofenolato; ou combinações dos mesmos. Conseqüente-mente, em uma outra modalidade, esta invenção fornece um método com-preendendo a administração de VX-702 e um ou mais agentes terapêuticosadicionais para RA.Em uma modalidade, um agente terapêutico adicional que podeser usado com VX-702 é metotrexato. Em uma outra modalidade, o metotre-xato é administrado em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 30 mg porsemana. Em mais uma outra modalidade, o metotrexato é administrado emuma quantidade de cerca de 2,5 a cerca de 30 mg por semana. Em maisuma outra modalidade, o metotrexato é administrado em uma quantidade decerca de 5 a cerca de 20 mg por semana. Em mais uma outra modalidade, ometotrexato é administrado em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 10mg por semana. Em uma outra modalidade, o metotrexato é administradoduas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas sema-nas ou uma vez ao mês. Em uma outra modalidade, o metotrexato é admi-nistrado uma vez por semana. Em general, o metotrexato pode ser adminis-trado oralmente, como uma pílula ou formulação líquida, ou pode ser admi-nistrado intravenosamente. Um ou mais agentes terapêuticos, além do VX-702 e metotrexato, também podem ser usados.

Em uma outra modalidade, os agentes terapêuticos adicionaisincluem agentes biológicos. Em uma outra modalidade, um ou mais agentesbiológicos são selecionados de um antagonista do fator α da necrose tumo-ral (TNFa), um antagonista de interleucina-1 α (IL-1a), um antagonista deCD28 e um antagonista de CD20. Em mais uma outra modalidade, um oumais agentes biológicos são selecionados do grupo consistindo de etaner-cept (ENBREL®), adalimumab (HUMIRA®), infliximab (REMICADE®), anakin-ra (KINERET®), abatacept (ORENCIA®), rituximab (RITUXAN®) e certolizu-mab pegol (CIMZIA®). Um ou mais agentes terapêuticos, além do VX-702 eLüT: ou mais agentes biológicos, também podem ser usados.

Como é reconhecido pelos médicos versados, o VX-702 é prefe-rivelmente administrado de forma oral. Alguns dos agentes terapêuticos adi-cionais para a RA podem ser administrados oralmente ou podem ser admi-nistrados em uma maneira diferente, tal como intravenosa, intramuscular,parenteralmente, ou via injeção local no sítio de inflamação. Não obstante,nada aqui limita os métodos ou combinações desta invenção em quaisquerformas ou regime de dosagem específicas. Assim, cada componente de umacombinação de acordo com esta invenção pode ser administrado separada-mente, em conjunto, ou em qualquer combinação dos mesmos.

Os métodos aqui podem envolver a administração ou co-administração de a) combinações de VX-702 e um ou mais de outros agen-tes terapêuticos para RA; ou b) VX-702 em mais do que uma forma de do-sagem. A co-administração inclui a administração de cada inibidor na mes-ma forma de dosagem ou em diferentes formas de dosagem. Quando admi-nistrado em diferentes formas de dosagem, os inibidores podem ser adminis-trados em diferentes momentos, incluindo quase simultaneamente ou emqualquer período de tempo perto da administração das outras formas de do-sagem. As formas de dosagem separadas podem ser administradas emqualquer ordem. Isto é, quaisquer formas de dosagem podem ser adminis-tradas antes da, juntamente com, ou seguinte às outras formas de dosagem.

O VX-702, e qualquer um ou mais agentes terapêuticos adicio- nais, pode ser formulado em formas de dosagem separadas. Alternativa-mente, para diminuir o número de formas de dosagem administrado a umpaciente, o VX-702, e qualquer agente adicional, pode ser formulado emconjunto com qualquer combinação. Quaisquer formas de dosagens separa-das podem ser administradas ao mesmo tempo ou diferentes tempos. Deveficar entendido que as formas de dosagem devem ser administradas dentrode um período de tempo tal que os efeitos biológicos sejam vantajosos.

Como aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a aqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento médicoconfiável, adequados para uso em contato com os tecidos de seres huma-nos e animais inferiores sem a toxicidade indevida, irritação, resposta alérgi-ca e similares, e são comensuráveis com uma relação de benefício/risco ra-zoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxi-co que, após a administração a um recipiente, é capaz de fornecer um com-posto desta invenção.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem-conhecidos natécnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem os sais farmaceutica-mente aceitáveis com detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e basesinorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácidonão tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são os sais de um grupo de aminoformado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicostais como ácido acético, ácido óxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácidocítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou mediante o uso de outros mé-todos usados na técnica tais como troca de íon. Outros sais farmaceutica-mente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato,benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canfor-sulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, eta-nossulfonato, formiato, fumarato, glicoeptonato, glicerofosfato, gluconato,hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidreto, 2-hidróxi-etanossulfonato,lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato,metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato,palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato,pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares. Os sais derivados debases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso,amônio e N+(Ci.4alquila)4.

Esta invenção da mesma forma visiona a quaternização dequaisquer grupos contendo nitrogênio dos compostos aqui descritos. Os pro-dutos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo podem ser obtidos por talquaternização. Os sais de metal alcalino-terroso ou alcalino representativosincluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Outros sais far-maceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico,amônio quaternário, e cátions de amina formados usando contra-íons taiscomo haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de al-quila inferior e sulfonato de arila.

Como descrito acima, as composições farmaceuticamente acei-táveis da presente invenção adicionalmente compreendem um veículo, adju-vante ou veículo farmaceuticamente aceitável, que, como aqui usado, incluiqualquer um e todos os solventes, diluentes, ou outros auxiliares líquidos deveículo, dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos,agentes espessantes ou emulsificanates, conservantes, aglutinantes sólidos,lubricantes e outros mais, tais como adequados para a forma de dosagemparticular desejada. Remington1S Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Editi-on, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve váriosveículos usados na formulação das composições farmaceuticamente aceitá-veis e as técnicas conhecidas para a preparação das mesmas. Exceto àmedida que quando qualquer meio veículo convencional for incompatívelcom os compostos da invenção, tal como pela produção de qualquer efeitobiológico indesejável ou de outra maneira interação em uma maneira deleté-ria com qualquer outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamenteaceitável, seu uso é contemplado de estar dentro do escopo desta invenção.

Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículosfarmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a eles, troca-dores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, taiscomo álbumina do soro humano, substâncias tamponantes tais como fosfa-tos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeoparciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, taiscomo sulfato de protamina, hidrogeno fosfato dissódio, hidrogeno fosfato depotássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de mag-nésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polieti-leno-poüoxipropileno, lanolina, açúcares tais como lactose, glicose e sacaro-se; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus de-rivados tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato decelulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais comomanteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo de amendo-im, óleo de semente de algodão; óleo de cártamo; óleo de gergelim; óleo deoliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; um tal propileno glicol ou polietile-no glicol; ésteres tais como oleato de etila e Iaurato de etila; ágar; agentestamponantes tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácidoalgínico; água livre de pirogênio; salina isotônica; solução de Ringer; álcooletílico, e soluções tamponantes de fosfato, assim como outros lubrificantescompatíveis não tóxicos tais como Iauril sulfato de sódio e estearato demagnésio, assim como agentes colorantes, agentes de liberação, agentesde revestimento, adoçantes, flavorizantes e agentes perfumantes, conser-vantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição deacordo com o julgamento do formulador.

Os compostos utilizados nas composições e métodos desta in-venção também podem ser modificados pelas funcionalidades apropriadasanexas para intensificar as propriedades biológicas seletivas. Tais modifica-ções são conhecidas na técnica e incluem aqueles que aumentam a pene-tração biológica em um dado sistema biológico (por exemplo, sangue, siste-ma linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, au-mentam a solubilidade para permitir a administração mediante injeção, alte-ram o metabolismo e alteram a taxa de excreção.

De acordo com uma modalidade preferida, as composições des-ta invenção são formuladas para administração farmacêutica em um mamí-fero, particularmente um ser humano.

Tais composições farmacêuticas da presente invenção (assimcomo as composições para uso nos métodos, combinações, kits, e embala-gens desta invenção) podem ser administradas oralmente, parenteralmente,sublingualmente, por pulverização com inalação, topicamente, retalmente,nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou através de um reservatório im-plantado. O termo "parenteral" como aqui usado inclui técnicas de injeção ouinfusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial,intraesternal, intratecal, intraepática, intralesional e intracraniana. Preferivel-mente, as composições são administradas oral ou intravenosamente. Maispreferivelmente, as composições são administradas oralmente.

As formas injetáveis estéreis das composições de acordo comesta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspen-sões podem ser formuladas de acordo com as técnicas conhecidas na técni-ca usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes desuspensão. A preparação de injetáveis estéreis também pode ser uma solu-ção ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxicofarmaceuticamente aceitável, por exemplo, como uma solução em1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser em-pregados são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotôni-ca. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregadoscomo um meio solvente ou de suspensão. Para este propósito, qualquer ó-leo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou di-glicerídeos sintéti-cos. Os ácidos graxos, tais como ácido oléico e seus derivados de glicerí-deo, são úteis na preparação de injetáveis quando forem óleos farmaceuti-camente aceitáveis naturais, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, espe-cialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensõesde óleo podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de ca-deia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similaresque são comumente usados na formulação de formas de dosagens farma-ceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoati-vos comumente usados tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsifi-cantes ou intensificadores da biodisponibilidade que são comumente usadosna fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras farmaceuti-camente aceitáveis podem também ser usados para os propósitos de formulação.

Nas composições desta invenção compreendendo VX-702 e umou mais agentes terapêuticos adicionais, VX-702 e o agente adicional devemestar presentes em níveis de dosagem entre cerca de 10 a 100 %, e maispreferivelmente entre cerca de 10 a 80 % da normalidade de dosagem ad-ministrada em um regime de monoterapia.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser oral-mente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitávelincluindo, mas não são limitados a, cápsulas, tabletes, pílulas, pós, grânulos,suspensões ou soluções aquosas. No caso de tabletes para uso oral, os veí-culos que são comumente usados incluem Iactose e amido de milho. Os a-gentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, são da mesma formatipicamente adicionados. Para a administração oral em uma forma de cápsu-la, os diluentes úteis incluem Iactose e amido de milho seco. Quando assuspensões aquosas foram requeridas para uso oral, o ingrediente ativo écombinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejável, cer-tos agentes adoçantes, flavorizantes ou colorantes também podem ser adi-cionados. As formas de dosagem líquidas aceitáveis incluem emulsões, so-luções, suspensões, xaropes e elixires.

Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invençãopodem ser administradas na forma de supositórios para a administração re-tal. Estes podem ser preparados mediante a mistura do agente com um ex-cipiente não irritativo adequado que seja sólido em temperatura ambiente,mas líquido ha temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar ofármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polieti-Ieno glicóis.

As composições farmacêuticas desta invenção também podemser administradas topicamente.

Como é reconhecido na técnica, as composições farmacêuticastambém podem ser administradas na forma de lipossomas.

Os requerentes têm demonstrado que o VX-702 é oralmente bi-odisponível. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas preferidasdesta invenção são formuladas para a administração oral.

A administração de VX-702 em conexão com esta invenção po-de ser usada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingredi-ente ativo que pode ser combinada com os materiais veículos para produziruma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e omodo particular de administração. Uma preparação típica conterá de cercade 0,5 % a cerca de 95 % de composto ativo (p/p). Preferivelmenté, tais pre-parações contêm de cerca de 5 % a cerca de 90 % de composto ativo.

Após a melhora de uma condição do paciente, uma dose de ma-nutenção de um composto, composição ou combinação desta invenção podeser administrada, se necessário. Subseqüentemente, a dosagem ou fre-qüência de administração, ou ambas, pode ser reduzida, como uma funçãodos sintomas, em um nível em que a condição melhorada é retida quando ossintomas forem aliviados para o nível desejado, o tratamento deve cessar.Os pacientes podem, entretanto, requerer tratamento intermitente em umabase de longo prazo após qualquer recorrência dos sintomas da doença.

Deve também ficar compreendido que uma dosagem específicae o regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerão deuma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico em-pregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de adminis-tração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e a avaliação do médicodo tratamento e a gravidade da doença particular sendo tratada.

As composições farmacêuticas podem também ser prescritas aopaciente em "embalagens de paciente" ou "embalagens farmacêuticas" con-tendo o curso inteiro do tratamento em uma única embalagem, geralmenteuma embalagem de blister. As embalagens do paciente possuem uma van-tagem sobre as prescrições tradicionais, onde um farmacêutico divide umaprovisão de acordo com o paciente de um produto farmacêutico a partir deuma provisão volumosa, em que o paciente já possui acesso ao suplementoda embalagem contido na embalagem do paciente, normalmente ausentenas prescrições tradicionais. A inclusão de um suplemento de embalagem foimostrada de melhorar a concordância do paciente com as instruções do mé-dico.

Ficará entendido que a administração da combinação da inven-ção por meio de uma embalagem única do paciente, ou embalagens do pa-ciente de cada formulação, contendo dentro de uma embalagem suplementoque instrui o paciente ao uso correto da invenção, é um aspecto adicionaldesejável desta invenção.

De acordo com um outro aspecto da invenção é uma embala-gem que compreende pelo menos o VX-702 (em dosagens de acordo comesta invenção) e um suplemento de informação contendo as direções sobreo uso da combinação da invenção. Qualquer composição, forma de dosa-gem, regime terapêutico ou outra modalidade desta invenção pode ser apre-sentada em uma embalagem farmacêutica. Em uma modalidade alternativadesta invenção, a embalagem farmacêutica compreende um ou mais agen-tes terapêuticos adicionais como aqui descritos. O agente ou agentes tera-pêuticos adicionais podem ser fornecidos na mesma embalagem ou em em-balagens separadas. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é metotrexato.

Um outro aspecto desta envolve um kit acondicionado para umpaciente utilizar no tratamento de RA, compreendendo: uma única ou umapluralidade de formulações farmacêuticas de VX-702; um recipiente que alo-ja a(s) formulação(ões) farmacêutica(s) durante a armazenagem e antes daadministração; e instruções para realizar a administração do fármaco em ummaneira eficaz para tratar a RA.

Em uma outra modalidade, o kit acondicionado ainda compreen-de uma ou mais formulações farmacêuticas compreendendo agentes tera-pêuticos adicionais úteis para o tratamento de RA. Conseqüentemente, estainvenção fornece kits para a administração simultânea ou seqüencial de umadose de VX-702 e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Tipicamente,um tal kit compreenderá, por exemplo, uma composição de cada composto eagente(s) adicionais opcionais em um veículo farmaceuticamente aceitável(e em uma ou em uma pluralidade de formulações farmacêuticas) e instru-ções escritas para a administração simultânea ou seqüencial. Em uma mo-dalidade, o agente terapêutico adicional é metotrexato.

Em uma outra modalidade, um kit acondicionado é fornecido oqual contém uma ou mais formas de dosagem para a auto-administração;um meio recipiente, preferivelmente lacrado, para o alojamento das formasde dosagem durante a armazenagem e antes do uso; e instruções para umpaciente realizar a administração do fármaco. As instruções tipicamente se-rão instruções escritas em um suplemento de embalagem, um rótulo, e/ouem outros componentes do kit, e a forma ou formas de dosagem são comoaqui descritas. Cada forma de dosagem pode ser individualmente alojada,como em uma lâmina de uma folha de metal laminado plástico com cadaforma de dosagem isolada das outras células ou bolhas individuais, ou asformas de dosagem podem ser alojadas em um recipiente único, como emuma garrafa plástica. Os presentes kits da mesma forma tipicamente inclui-rão meios para o acondicionamento dos componentes do kit individuais, istoé, as formas de dosagem, o meio de recipiente, e as instruções escritas parauso. Tais meios de acondicionamento podem tomar a forma de uma caixa depapelão ou papel, uma sacola plástica ou de folha metálica, etc.

Um kit de. acordo com esta invenção pode personificar qualqueraspecto desta invenção tal como qualquer composição, forma de dosagem,regime terapêutico ou embalagem farmacêutica.

As embalagens e kits de acordo com esta invenção opcional-mente compreendem uma pluralidade de composições ou formas de dosa-gem. Conseqüentemente, incluídas dentro desta invenção estariam as em-balagens e kits contendo uma composição ou mais do que uma composição.

Embora certas formas de realização exemplares são represen-tadas e descritas abaixo, será observado que os compostos desta invençãopodem ser preparados de acordo com os métodos descritos de uma formageral acima usando materiais de partida apropriados geralmente disponíveisa uma pessoa versada na técnica.

A fim de que esta invenção seja mais completamente compre-endida, o exemplo que segue é apresentado. Este exemplo é para o propósi-to de ilustração apenas e não deve ser interpretado como Iimitativo do esco-po da invenção de qualquer maneira.

Exemplo 1

O VX-702 foi examinado em um estudo de escalação controladapor placebo, de múltiplas doses e dose simples em 315 indivíduos com RAmoderada ou severa.

Os indivíduos foram divididos em 3 grupos de tamanho aproxi-madamente igual de 100 a 105 indivíduos cada. Em um grupo, os indivíduosreceberam 5 mg de VX-702 uma vez ao dia ou 2,5 mg de VX-702 duas ve-zes ao dia (total 5 mg/dia) durante doze semanas. Um outro grupo recebeu10 mg de VX-702 uma vez ao dia durante doze semanas. Outro grupo osindivíduos receberam placebo uma vez ao dia durante doze semanas.

As composições usadas no estudo foram como se segue:<table>table see original document page 20</column></row><table>

Os indivíduos tinham que estar entre as idades de 18 a 75 anos(inclusivo) e terem RA ativa de seis meses de duração ou mais longo peloscritérios revisados da ACR. Os indivíduos tinham que ter níveis do soro deproteína reativa C (CRP) maiores do que 2 mg/dl_ no momento da escolha aesmo, uma contagem de articulação inchada de oito ou maior (de 28) e con-tagem de articulação fraca de 10 ou maior (de 28). Os indivíduos não podi-am ter tido nenhum tratamento anterior com terapia de fármacos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARD) ou resposta inadequada àterapia de DMARD. Se um indivíduo tivesse recebido terapia anterior comum anticorpo ou proteína de ligação ao TNF (anti-TNF) ou com antagonistado receptor de IL-1 recombinante (IL-IRa), o indivíduo podia ter tratamentodescontinuado devido às razões de tolerabilidade, mas não ter tratamentodescontinuado por causa de uma resposta inadequada. Os indivíduos tam-bém devem ter terapia de DMARD descontinuada (exceto para sulfassalazi-na ou hidroxicloroquina) durante pelo menos um mês antes da escolha aesmo. Os indivíduos podem receber uma NSAID e/ou prednisona (<10mg/dia) se eles tiverem sido tratados em uma dose estável durante pelo me-nos um mês antes da escolha a esmo.

As avaliações de segurança dos indivíduos no estudo foram damesma forma conduzidas. Estas incluíram exames físicos, incluindo as me-dições dos sinais vitais (incluindo a pressão sangüínea, freqüência cardíaca,freqüência respiratória e temperatura); avaliações clínicas de laboratório(hematologia, química e teste de urinálise); depuração de creatinina; eventosadversos; monitoramento Holtere eletrocardiograma (ECG) (12-sondas).

As respostas ao tratamento foram avaliadas pelas mudanças noACR (por exemplo, ACR2o) ou critérios EULAR. As respostas ao tratamentoforam medidas em Semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12. As avaliações de segurançatambém foram conduzidas nestes pontos de tempo. O monitoramento Holtere o ECG não foram executados em cada ponto de tempo. Quatro semanasapós a conclusão do estudo, respostas ao tratamento e avaliações de segu-rança foram conduzidas sobre os indivíduos.Definição Preliminar do ACR da Melhora na RA (ACRgij):Requerida: > 20 % de melhora na contagem de articulação fraca

> 20 % de melhora na contagem de articulação inchada

e, pelo menos 20 % de melhora em 3 dos 5 que seguem:

avaliação da dor do indivíduo

avaliação global do indivíduo

avaliação global do médico

incapacidade auto-avaliada do indivíduo

reagente de fase aguda (CRP ou ESR)

Medida da Atividade da Doença Método de avaliaçãoContagem da articulação fraca Contagem da articulação fraca do ACR,

uma avaliação de 28 articulações. A conta-gem da articulação deve ser feita mediante

a marcação de vários aspectos diferentesde fraqueza, quando avaliados pela pres-são e manipulação no exame físico. A in-formação de vários tipos de fraqueza devedepois ser fechada em uma dicotomia úni-ca fraca versus não fraca.

Contagem da articulação inchada Contagem da articulação inchada do ACR,uma avaliação de 28 articulações. As arti-culações são classificadas como inchadasou não inchadas.

Avaliação de dor do indivíduo Uma dor horizontal VAS (0-100 mm) é u-sada para avaliar o nível corrente do indivíduo de dor.

Avaliação global do indivíduo A avaliação global do indivíduo de sua artri-te é documentada em uma escala de 0 a 10.

Avaliação global do médico A avaliação do médico da atividade da do-ença do indivíduo foi documentada em umaescala de 0 a 10.

Incapacidade auto-avaliada do indivíduo O instrumento de auto-avaliação de HAQque mede a função química em indivíduoscom RA é aceitável, válido, possui confian-ça, e foi provado em testes de RA de sersensível a mudança.

Reagente de fase aguda Uma taxa de sedimentação de eritrócito

Westergren ou nível de proteína reativa ao C.

As respostas de ACR5O e ACR7O requerem > 50 % e > 70 % demelhora, respectivamente, nos mesmos critérios como descrito para a res-posta de ACR20.

Critérios de Resposta EULAR

EULAR é descrito em Fransen et ai., Clinicai and ExperimentalRheumatology 23 (Suppl. 39): S93-99, 2005, que é por meio desta incorpo-rado por referência em sua totalidade. EULAR se baseia na Disease ActivityScore (DAS), um índice clínico de atividade de doença de RA que combinainformação das articulações inchadas, articulações fracas, a resposta defase aguda e saúde geral em uma medição contínua de inflamação reuma-tóide. DAS2S é um índice similar ao DAS original, consistindo em uma conta-gem de articulação fraca 28 (faixa de 0 a 28), uma contagem de articulaçãoinchada 28 (faixa de 0 a 28), taxa de sedimentação de eritrócito (ESR) euma avaliação da saúde geral opcional em uma escala análoga visual (faixade Oa 100).

Resultados de Segurança

O VX-702 foi bem-tolerado com a taxa de descontinuação dotratamento para eventos adversos sendo baixa e similar àquela vista no gru-po de placebo. As descontinuações prematuras para eventos adversos ocor-reram em 2 % dos pacientes que receberam placebo, 3 % dos pacientescom 5 mg de VX-702, e 5 % dos pacientes com 10 mg de VX-702. Os even-tos adversos mais comuns que levaram à descontinuação de tratamento fo-ram vistos em dois pacientes cada um e foram como se segue: gastroenteri-te, náusea/vômito, erupção e diminuição da capacidade renal (creatinina nossoro aumentada). Nenhum paciente descontinuou com relação às elevaçõesnos testes de função hepática. Eventos adversos sérios isolados foram rela-tados em 2 % dos pacientes tratados com placebo, e de 4 a 7 % de pacien-tes tratados com VX-702. A gastroenterite foi o único evento adverso sériorelatado em mais do que um paciente.

Os eventos adversos mais comuns foram de uma forma geralavaliados suaves ou moderados e eram infecções (infecções respiratóriassuperiores, gastroenterite, nasofaringite, etc) observadas em 10 % dos paci-entes tratados com VX-702 versus 5 % de recebedores de placebo; distúr-bios gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarréia) observados em 8 % dospacientes tratados com VX-702 versus 6 % de recebedores de placebo; edistúrbios da pele (brotoeja, acne, sarna) observados em aproximadamente9 % de pacientes tratados com VX-702.

Nenhum efeito clinicamente significativo sobre os parâmetros delaboratório, incluindo testes da função hepática, esteve evidente. Em cadavisita em tratamento, de 2 a 4 % de pacientes tratados com VX-702 e 1 a 2% de recebedores de placebo apresentaram um valor de ALT que estavaacima do limite superior do normal. Nenhum paciente desenvolveu uma ele-vação de ALT de três vezes o limite superior do normal, o qual requereu adescontinuação do tratamento.

Holter extensivo (24 a 72 horas de monitoramento de eletrocar-diograma (EKG) contínuo conduzidas 6 vezes/paciente durante o estudo)não revelou qualquer diferença nas taxas de atividade ectópica ventricularentre os pacientes que receberam placebo e aqueles que receberam VX-702, e não revelou uma tendência aumentada com relação as arritmias como tratamento de VX-702. Os eletrocardiogramas digitais revelaram um au-mento mínimo no intervalo QT: a partir de uma linha de base QTcF (QT cor-rigido de Fridericia) de aproximadamente 400 msec no final do tratamento ospacientes com placebo demonstraram uma mudança média de -0,6 msec,enquanto os pacientes com VBX-702 apresentaram um aumento médio de 3e 6 msec em QTcF nos grupos de 5 e 10 mg, respectivamente. Nenhum pa-ciente demonstrou um aumento máximo em QTcF de >60 msec em qualquerponto do estudo.

Efeitos sobre os Sinais e Sintomas de Artrite Reumatóide

A análise final dos resultados do estudo demonstrou existir umaumento estatisticamente significativo dependente da dose nas taxas deresposta ACR20 com o tratamento de VX-702: 28 % dos recipientes de pla-cebo, 36 % dos pacientes tratados com 5 mg de VX-702 e 40 % dos pacien-tes tratados com VX-702 alcançaram uma respostas ACR20 (p = 0,02; testeJonckheere-Terpstra para o aumento da resposta de dose). Além disso, 32% dos recebedores de placebo, 40 % dos pacientes tratados com 5 mg de702 e 44 % dos pacientes tratados com 10 mg de VX-702 alcançaram umaresposta EULAR (moderada ou boa) (p = 0,02). Os efeitos estatisticamentesignificativos dependentes da dose também foram demonstrados de melhorapercentual em DAS28. ACR20, EULAR, DAS28, mudança percentual nasarticulações fracas, mudança percentual nas articulações inchadas e redu-

<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>

Todos os documentos citados são aqui incorporados por referência.

Embora tenham sido descritas várias formas de realização destainvenção, fica evidente que nossos exemplos básicos podem ser alteradospara fornecer outras formas de realização que utilizem os compostos e mé-todos desta invenção. Portanto, será observado que o escopo desta inven-ção deve ser definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas formasde realização específicas que foram representadas por meio do exemplo acima.

Claims

1. Composição farmacêutica que compreende VX-702, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz paratratar artrite reumatóide, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica que compreende VX-702, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg de VX-702, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,em que VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estápresente em uma quantidade de cerca de 2,5 mg a cerca de 15 mg de VX-702.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,em que VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estápresente em uma quantidade de cerca de 2,5 mg a cerca de 12,5 mg de VX-702.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4,em que VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estápresente em uma quantidade de cerca de 4 mg a cerca de 11 mg de VX-702.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5,em que VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estápresente em uma quantidade de 4 mg, 5, mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10mg ou 11 mg de VX-702.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5,em que VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estápresente em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 10 mg de VX-702.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7,em que VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estápresente em uma quantidade de 5 mg ou 10 mg de VX-702.

9. Composição farmacêutica compreendendo VX-702, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de cerca de 1mg a cerca de 40 mg de VX-702, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9,em que VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estápresente em uma quantidade de cerca de 30 mg a cerca de 40 mg de VX-702.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9,em que VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estápresente em uma quantidade de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg de VX-702.

12. Método de tratamento de artrite reumatóide em um indivíduocom necessidade do mesmo, que compreende a administração de VX-702,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade efi-caz para tratar referida artrite reumatóide no dito paciente.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a ditaquantidade é aquela que é eficaz para diminuir a gravidade dos sintomas deartrite reumatóide como medida pelo ACR2O-

14. Método de tratamento de artrite reumatóide em um indivíduocom necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduode VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em umaquantidade de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg per dia.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a ditaquantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, éde cerca de 2,5 mg a cerca de 15 mg de VX-702.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a ditaquantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, éde cerca de 2,5 mg a cerca de 12,5 mg de VX-702.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que a ditaquantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, éde cerca de 4 mg a cerca de 11 mg de VX-702.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a ditaquantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, éde 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg ou 11 mg de VX-702.

19. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a ditaquantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, éde cerca de 5 mg a cerca de 10 mg de VX-702.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a ditaquantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, éde 5 mg ou 10 mg de VX-702.

21. Método de tratamento de artrite reumatóide em um indivíduocom necessidade do mesmo, compreendendo a ádministração ao indivíduode VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em umaquantidade de cerca de. 1 mg a cerca de 40 mg perdia.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a ditaquantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, éde cerca de 30 mg a cerca de 40 mg de VX-702.

23. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a ditaquantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, éde cerca de 20 mg a cerca de 30 mg de VX-702.

24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 12 a 20, em que VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,é administrado uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia.

25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que VX-702,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vezou duas vezes ao dia.

26. Método de acordo com a reivindicação 25, em que VX-702,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vezao dia.

27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 21 a 23, em que VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,é administrado uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia.

28. Método de acordo com a reivindicação 27, em que VX-702,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vezou duas vezes ao dia.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, em que VX-702,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vezao dia.

30. Método acordo com cada uma das reivindicações 12 ou 13,em que VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é admi-nistrado uma vez por semana, duas vezes por semana, a cada três dias oudia sim, dia não.

31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a ditaquantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, éde cerca de 2,5 mg a cerca de 40 mg per dia.

32. Método de acordo com a reivindicação 31, em que a ditaquantidade de VX-702, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, éde cerca de 2,5 mg a cerca de 20 mg per dia.

33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-12 a 20 ou 24 a 26, em que o dito VX-702, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, é administrado como uma composição farmacêutica.

34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-21 a 23 ou 27 a 32, em que o dito VX-702, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, é administrado como uma composição farmacêutica.

35. Método de tratamento da artrite reumatóide em um indivíduocom necessidade do mesmo, que compreende a administração ao indivíduode VX-702 em uma quantidade de 5 mg a 10 mg per dia.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, em que o dito VX--702 é administrado uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.

37. Método de acordo com a reivindicação 36, em que o dito VX--702 é administrado uma vez ao dia.

38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-12 a 20, 24 a 26, 33 ou 35 a 37, em que o dito método compreende a admi-nistração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais para a artrite reu-matóide.

39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que o dito umou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo consis-tindo em um fármaco antiinflamatório não esteroidal, um esteróide antiinfla-matório, metotrexato, um composto de ouro, um antimalárico, ciclosporina,leflunomida, azatioprina, sulfassalazina, d-penicilamina, ciclofosfamida e mi-cofenolato.

40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o dito umou mais agentes terapêuticos adicionais é metotrexato.

41. Método de acordo com a reivindicação 40, em que o dito me-totrexato é administrado em uma quantidade de cerca de 2,5 a cerca de 30mg semanalmente.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, em que o dito me-totrexato é administrado em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 10 mgsemanalmente.

43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 40 a 42, em que o dito metotrexato é administrado uma vez por semana.

44. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 21 a 23, 27 a 32 ou 34, em que o dito método compreende a administraçãode um ou mais agentes terapêuticos adicionais para a artrite reumatóide.

45. Método de acordo com a reivindicação 44, em que o dito umou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo consis-tindo em um fármaco antiinflamatório não esteroidal, um esteróide antiinfla-matório, metotrexato, um composto de ouro, um antimalárico, ciclosporina,leflunomida, azatioprina, sulfassalazina, d-penicilamina, ciclofosfamida e mi-cofenolato.

46. Método de acordo com a reivindicação 44, em que o dito umou mais agentes terapêuticos adicionais é metotrexato.

47. Método de acordo com a reivindicação 46, em que o dito me-totrexato é administrado em uma quantidade de cerca de 2,5 a cerca de 30mg semanalmente.

48. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o dito me-totrexato é administrado em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 10 mgsemanalmente.

49. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-46 a 48, em que o dito metotrexato é administrado uma vez por semana.

50. Método de acordo com cada uma das reivindicações 38 ou-44, em que o dito um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecio-nados de um ou mais agentes biológicos.

51. Método de acordo com a reivindicação 50, em que o dito umou mais agentes biológicos são selecionados do grupo consistindo em umantagonista do fator α da necrose tumoral (TNFa), um antagonista da inter-leucina-1 α (IL-1a), um antagonista de CD28 e um antagonista de CD20.

52. Método de acordo com a reivindicação 51, em que o dito umou mais agentes biológicos são selecionados do grupo consistindo em eta-nercept (ENBREL®), adalimumab (HUMIRA®), infliximab (REMICADE®), a-nakinra (KINERET®), abatacept (ORENCIA®), rituximab (RITUXAN®) e certo-Iizumab pegol (CIMZIA®).

53. Embalagem farmacêutica que compreende uma composiçãocompreendendo VX-702 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmocomo definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, ou uma com-posição ou forma de dosagem compreendendo VX-702 ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo para a prática do método como definido emqualquer uma das reivindicações de 12 a 20, 24 a 26, 33, ou 35 a 39.

54. Embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 53,em que dita embalagem farmacêutica compreende uma composição ou for-ma de dosagem compreendendo VX-702 ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, e metotrexato ou uma composição farmacêutica do mesmo.

55. Embalagem farmacêutica que compreende uma composiçãocompreendendo VX-702 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmocomo definida em qualquer uma das reivindicações de 9 a 11, ou uma com-posição ou forma de dosagem compreendendo VX-702 ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo para a prática do método como definido emqualquer uma das reivindicações de 21 a 23, 27 a 32, 34 ou 40 a 52.

56. Embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 55,em que a dita embalagem farmacêutica compreende uma composição ouforma de dosagem que compreende VX-702 ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e metotrexato ou uma composição farmacêutica domesmo.

57. Kit que compreende uma composição compreendendo VX-702 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definida emqualquer uma das reivindicações de 1 a 8, ou uma composição ou forma dedosagem compreendendo VX-702 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo para a prática do método como definido em qualquer uma das rei-vindicações de 12 a 20, 24 a 26, 33, ou 35 a 39.

58. Kit de acordo com a reivindicação 57, em que o dito kit com-preende uma composição ou forma de dosagem compreendendo VX-702 ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e metotrexato ou uma com-posição farmacêutica do mesmo.

59. Kit que compreende uma composição compreendendo VX-702 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definida emqualquer uma das reivindicações de 9 a 11, ou uma composição ou forma dedosagem compreendendo VX-702 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo para a prática do método como definido em qualquer uma das rei-vindicações de 21 a 23, 27 a 32, 34 ou 40 a 52.

60. Kit de acordo com a reivindicação 59, em que o dito kit com-preende uma composição ou forma de dosagem compreendendo VX-702 ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e metotrexato ou uma com-posição farmacêutica do mesmo.

61. Embalagem de acordo com a reivindicação 53 ou kit de a-cordo com a reivindicação 57, que compreende uma pluralidade de compo-sições ou formas de dosagem compreendendo VX-702 ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo.

62. Embalagem de acordo com a reivindicação 54 ou kit de a-cordo com a reivindicação 58, que compreende uma pluralidade de compo-sições ou formas de dosagem compreendendo VX-702 ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, e uma pluralidade de composições ou formasde dosagem compreendendo metotrexato ou uma composição farmacêuticado mesmo.

63. Embalagem de acordo com a reivindicação 55 ou kit de a-cordo com a reivindicação 59, que compreende uma pluralidade de compo-sições ou formas de dosagem compreendendo VX-702 ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo.

64. Embalagem de acordo com a reivindicação 56 ou kit de a-cordo com a reivindicação 60, que compreende uma pluralidade de compo-sições ou formas de dosagem compreendendo VX-702 ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, e uma pluralidade de composições ou formasde dosagem compreendendo metotrexato ou uma composição farmacêuticado mesmo.

65. Composição farmacêutica compreendendo VX-702 ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

66. Composição de acordo com a reivindicação 65, em que adita composição compreende cerca de 1 a cerca de 40 mg de VX-702, cercade 10 a cerca de 20 % de fosfato de cálcio dibásico, cerca de 10 a cerca de 20 % de celulose microcristalina, cerca de 0,1 a cerca de 1,0 % de Iauril sul-fato de sódio, cerca de 0,1 a cerca de 2,5 % de sódio de croscarmelose, cer-ca de 0,0 a cerca de 1 % de dióxido de silício coloidal, cerca de 0,1 a cercade 5 % de estearato de magnésio e cerca de 10 a cerca de 70 % de monoi-drato de lactose.