BRPI0708740A2 - compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituÍdos e seu emprego para preparaÇço de medicamentos - Google Patents

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BRPI0708740A2
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Sven Kuehnert
Saskia Zemolka
Michael Haurand
Klaus Schiene
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Gruenenthal Chemie
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Abstract

COMPOSTOS DE IMIDAZO[2,1-B]TIAZOLA SUBSTITUÍDOS E SEU EMPREGO PARA PREPARAÇçO DE MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a compostos de imidazo[2,1-b]tia-zola substituidos de fórmula geral I, processo para sua preparação, medicamento contendo esses compostos, assim como seu emprego para preparação de medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DE IMIDAZO[2,1 -BjTIAZOLA SUBSTITUÍDOS E SEU EMPREGOPARA PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS".
A presente invenção refere-se a compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos, a processo para sua preparação, a medicamento con-tendo esses compostos, assim como a seu emprego para preparação demedicamentos.
Dor pertence aos sintomas básicos na clínica. Existe uma ne-cessidade universal de terapias eficazes contra dor. A necessidade urgentepara satisfazer os pacientes, de um tratamento orientado a um objetivo paralidar com os estados crônicos e não crônicos da dor, sendo que aqui deveser compreendido o tratamento com êxito e satisfatório da dor para o pacien-te, também está documentado pelo maior número de trabalhos científicosque apareceram nos últimos tempos no campo dos analgésicos e na pesqui-sa básica para nocicepção.
Opióides clássicos, como por exemplo morfina, são eficazes naterapia contra dores fortes até muito fortes, entretanto levam freqüentementea conseqüências indesejadas como, por exemplo, depressão respiratória,vômito, sedação, obstipação, ou desenvolvimento da tolerância. Além disso,eles freqüentemente não são suficientemente eficazes para dores neuropáti-cas, entre elas particularmente em pacientes com tumor.
Uma tarefa da presente invenção consiste portanto em colocar àdisposição novos compostos que são especialmente apropriados como com-postos farmaceuticamente ativos em medicamentos, de preferência em me-dicamentos para tratamento de dores.
Verificou-se então surpreendentemente que os compostos deimidazo[2,1-b]tiazol substituídos da fórmula geral I indicada a seguir são a-propriados para regular o receptor mGluR5 (mGluR5 = receptor de glutama-to metabotroper 5) e podem ser especialmente empregados como compos-tos farmaceuticamente ativos para profilaxia e/ou tratamento de perturba-ções ou doenças ligadas a esses receptores ou processos.
Um objeto da presente invenção são portanto compostos de imi-dazo[2,1-b]tiazola substituídos de fórmula geral I,
na qual
R1 e R21 independentemente um do outro, representam respecti-vamente um radical hidrogênio; representam um radical halogênio; -NO2; -CN; -NH2; -NHR5; -NR6R7; -NH-C(=0)-R8; -C(=0)-R9, -C(=0)-NH2; -C(=0)-NHR10; -C(=0)-NR11R12; -C(=0)-0R13; -(CH2)m-C(=0)-0R14 com m = 1, 2, 3,4 ou 5; -0-C(=0)-R15; -(CH2)n-0-C(=0)-R16 com η = 1, 2, 3, 4 ou 5; -OR17; -(CH2)0-O-R18 com o = 1, 2, 3; 4 ou 5; -SR19; -(CH2)p-S(=0)rR20 com ρ = 1, 2,3, 4 ou 5 e t = O, 1 ou 2; -NH-S(=0)2-NR27R28; -S(=0)2-N R29R30; -SF5; -(CH2)u-0-S(=0)2-R31 com u = 1, 2, 3, 4 ou 5; -(CH2)v-0-S(=0)2-0-R32 com ν= 1, 2, 3, 4 ou 5; -(CH^wO-P^OXOR^XOR34) com w = 1, 2, 3, 4 ou 5;
representam um radical alifático linear ou ramificado, saturadoou insaturado, não-substituído ou pelo menos mono-substituído;
representam um radical cicloalifático que apresenta como mem-bro anelar opcionalmente pelo menos um heteroátomo, saturado ou insatu-rado, não- substituído, ou pelo menos monosubstituído, que está ligado a umgrupo alquileno, linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos mono-substituído, e/ou pode ser condensado com um sistema anelar monocíclicoou policíclico, não substituído ou pelo menos monosubstituído com um sis-tema anelar monocíclico ou policíclico, não-substituído ou pelo menos mo-nosubstituído; ou representam um radical arila ou radical heteroarila não-substituído ou pelo menos monosubstituído, que pode estar ligado por umgrupo alquileno, linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos mono-substituído, e/ou com um sistema anelar monocíclico ou policíclico não-substituído ou pelo menos monosubstituído;
R3 e R4, independentemente um do outro, representam respecti-vamente um radical hidrogênio; -C(=0)-R21; -(CH2)q-C(=0)-R22 com q = 1, 2,3, 4 ou 5; -C(=0)-0-R23; -(CH2)r-C(=0)-0-R24 com r = 1, 2, 3, 4 ou 5; -C(=0)-NHR25; -(CH2)s-C(=0)-NHR26 com s = 1, 2, 3, 4 ou 5; representam um radicalalifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou pelomenos monosubstituído;
representam um radical cicloalifático apresentando como mem-bro anelar opcionalmente pelo menos um heteroátomo, saturado ou insatu-rado, não substituído ou pelo menos monosubstituído, que está ligado a umgrupo alquileno, linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos mono-substituído, e/ou pode ser condensado com um sistema anelar monocíclicoou policíclico, não-substituído ou pelo menos monosubstituído;
ou representam um radical arila ou radical heteroarila não substi-tuído ou pelo menos mono-substituído, que está ligado a um grupo alquileno,linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos monosubstituído, e/oupode ser condensado com um sistema anelar monocíclico ou policíclico,não-substituído ou pelo menos monosubstituído,
ou R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles seligam formam, como membro anelar, um radical hetero cicloalifático que apre-senta como membro anelar opcionalmente um heteroátomo, saturado ou insa-turado, não-substituído ou pelo menos monosubstituído, ou pelo menos umoutro heteroátomo, que pode ser condensado com um sistema anelar mono-cíclico ou policíclico, não substituído ou pelo menos monosubstituído;
R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R15 e R161 respectivamente inde-pendentemente um do outro, representam um radical alifático, linear ou rami-ficado, saturado ou insaturado, não-substituído ou pelo menos monosubstitu-ído, ou representam um radical arila ou heteroarila, não-substituído ou pelomenos monosubstituído, que está ligado a um grupo alquileno linear ou rami-ficado, não-substituído ou pelo menos monosubstituído, e/ou a um sistemaanelar monocíclico ou policíclico, não-substituído ou pelo menos monosubs-tituído;
R9, R13, R14, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R231 R24, R251 R26, R27,R28, R29, R30, R31, R32, R33 e R34, respectivamente independentemente um dooutro, representam um radical hidrogênio; representam um radical alifático,linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não-substituído ou pelo menosmonosubstituído, ou representam um radical arila ou heteroarila não-substituídos ou pelo menos mono-substituídos, que estão ligados a um gru-po alquileno, linear ou ramificado, não-substituído, ou pelo menos mono-substituído, e/ou podem ser condensados com um sistema anelar monocícli-co ou policíclico, não-substituído ou pelo menos monosubstituído; monocícli-co ou policíclico;
M1 representa um radical arila ou heteroarila, que pode ser subs-tituído pelo menos por um outro substituinte e/ou pode ser condensado porum sistema anelar monocíclico ou policíclico não substituído ou pelo menosmonosubstituído;
e M2 representa um radical arila ou heteroarila, que pode sernão-substituído ou pelo menos mono substituído, e condensado com umsistema anelar monocíclico ou policíclico não substituído ou pelo menos mo-nosubstituído;
respectivamente na forma de um de seus estereoisômeros pu-ros, especialmente enanciômeros ou diastereômeros, seus racematos, ou naforma de uma mistura de estereoisômeros, especialmente os enanciômerose/ou diastereômeros, em quaisquer proporções de misturação, ou respecti-vamente na forma de seus respectivos sais, ou respectivamente na forma deseus respectivos solvatos.
Desde que um ou mais dos substituintes anteriormente mencio-nados representem um radical alifático saturado ou insaturado, isto é, repre-sente um radical alquila, alquenila ou alquinila, que é mono substituído oupolisubstituído, esse pode ser substituído, de preferência, opcionalmente por1, 2, 3, 4, ou 5, especialmente preferido por 1, 2, ou 3 substituintes, inde*pendentes um do outro, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -C(=0)-0H, -C(=0)-0-(Ci-5-alquila), -SH, -NH2, -NiC1-S- al-quila)2, -N(Ci-5- alquil)(fenil), -N(Ci-5- alquil)(CH2-fenila), -NÍC^- alquil)(CH2-CH2-fenila), -C(=S)-Ci-5- alquila, -C(=S)-fenila e -SO3H, sendo que os radi-cais C1-5" alquila anteriormente mencionados respectivamente podem serlineares ou ramificados e os radicais fenila anteriormente mencionados depreferência podem ser substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, indepen-dentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I,-CN1 -CF3, -OH1 -NH2, -O-CF3, -SH1 -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -C(=0)-0H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5i metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila e terc-butila.
Particularmente preferido pode ser escolhido um radical alifático,isto é, um radical alquila, alquenila, ou alquinila, com 1, 2 ou 3 substituintes,independentemente um do outro, do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -ΟΗ, -C(=0)-0H, -C(=0)-0-CH3, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 e-N(CH3)(C2H5).
Radicais alquenila apresentam pelo menos uma, de preferência1, 2, 3 ou 4 C-C-duplas ligações, e radicais alquinila apresentam pelo menosuma, de preferência 1, 2, 3 ou 4 C-C-triplas ligações.
Como radicais Ci-10-alquila apropriados, que podem ser não-substituídos, monosubstituídos ou polisubstituídos, sejam por exemplo men-cionados, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentil, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, 2-hexila,3-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetilpent-2-ila, -C(H)(C2H5)2, -C(H)(n-C3H7J2 e -CH2-CH2-C(H)(CH3)-(CH2)3-CH3.
Por radicais alquila polisubstituídos podem ser compreendidosaqueles radicais alquila que são substituídos em diversos átomos de C, ounos mesmos átomos de C, de preferência duas ou três vezes substituídos,por exemplo três vezes no mesmo átomo de C, como no caso de -CF3, ouem diversos locais, como no caso de -(CHCI)-(CH2F). A polisubstituição po-de ocorrer com os mesmos substituintes ou substituintes diferentes. Comoradicais alquila substituídos apropriados sejam por exemplo mencionados -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-OH, -(CH2)-NH2, -(CH2)-CN, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F), -(CH2)-(CH2)-OH, -(CH2)-(CH2)-NH2, -(CH2)-(CH2)-CN1 -(CF2)-(CF3), -(CH2)-(CH2)-(CF3) e -(CH2)-(CH2)-(CH2)-OH.
Como radicais C2.6-alquenila apropriados sejam por exemplomencionados etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, hexenila, -CH=CH-CH=CH-CH3 e -CH2-CH2-CH=CH2.
Por radicais alquenila polisubstituídos são compreendidos aque-les radicais alquenila, que ou são substituídos em átomos de C iguais oudiferentes, de preferência duas vezes, por exemplo, duas vezes no mesmoátomo de C, como no caso de -CH=CCI2, ou em diversos locais, como nocaso de -CCI=CH-(CH2)-NH2. A polisubstituição pode ocorrer com os mes-mos substituintes ou substituintes diferentes. Como radicais alquenila substi-tuídos apropriados são mencionados por exemplo -CH=CH-(CH2)-OH, -CH=CH-(CH2)-NH2 e -CH=CH-CN.
Como radicais alquinila C2.6 apropriados são mencionados porexemplo etinila por exemplo etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila e hexinila.
Por radicais alquinila poli substituídos são compreendidos aque-les radicais alquinila que são, polisubstituídos ou em diversos átomos de C,por exemplo duas vezes em diversos átomos de C como no caso de -CHCI-CsCCI. Como radicais alquinila substituídos apropriados são por exemplomencionados -C=C-F, -CsC-CI e -C=C-\.
Desde que um ou mais dos substituintes anteriormente mencio-nados representem um radical cicloalifático ou apresentem um radical cicloa-lifático, que é mono ou polisubstituído, esse pode ser substituído opcional-mente com 1, 2, 3, 4 ou 5, especialmente preferido são substituídos opcio-nalmente por 1, 2 ou 3, substituintes, que independentemente um do outropodem ser selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN1 -NO2, -OH, -SH, -SF5, -NH2, oxo (=O), tioxo (=S), -C(=0)-0H, Cvs-alquila, -C2.5-alquenila, -C2.5-alquinila, -CsC-Si(CH3)3, -CsC-Si(C2H5)3, -(CH2)-O-C1-S-alquila, -S-Ci-5-alquila, -S-fenila, -S-CH2-fenila, -0-C15-alquila, -O-fenila, -O-CH2-fenila, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=0)2-fenila, -S(=0)2-Ci-5-alquila, -S(=0)-Ci-5-alquila, -NH-C1-^aIquiIa, NfC1-S alquilaXC^-alquila), -C^O^O-C^-alquila, -C(=0)-H, -C(=0)-C-i-5-alquila, -CH2-0-C(=0)-fenila, -0-C(=0)-fenila, -NH-S^O^-Cvs-alquila, -NH-C^OJ-C^s-alquila, -C(=0)-NH2, -C^OJ-NH-C^-alquila, -C(=0)-N(C1.5-alquila)2, pirazolila, fenila, furila (furanila), tiadiazolila,tiofenila (tienila) e benzila, sendo que os radicais C1^alquila anteriormentemencionados podem ser respectivamente lineares ou podem ser ramifica-dos, e os substituintes cíclicos ou os radicais cíclicos desses substituintespodem ser propriamente respectivamente opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5, de preferência opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4, substituintesindependentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em F,Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH1 -NH2, -O-CF3, -SH1 -0-Ci-5-alquila, -O-fenila, -O-CH2-fenila, -(CH2)-0-Ci-5-alquila, -S-Cvs-alquila, -S-fenila, -S-CH2-fenila, -Ci-5-alquila, -C2.5-alquenila, -C2.5-alquinila, -CsC-Si(CH3)3, -CsC-Si(C2H5)3, -C(=0)-0-Ci-5-alquila e -C(=0)-CF3.
Particularmente preferentemente os substituintes, respectiva-mente independentemente um do outro, podem ser selecionados do grupoque consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etini-la, propinila, -CsC-Si(CH3)3, -CsC-Si(C2H5)3, -CsC-Si(CH3)3, -CsC-Si(C2H5)3,-CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -SH, -SF5, -NH2, Oxo (=0), Tioxo (=S), -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5l -S(=0)-CH3l -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7l -O-C(CH3)3l -CF3, -CHF2, -CH2F1 -O-CF3l -O-CHF2l -O-CH2F1 -C(=0)-CF3l -S-CF3l -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=0)2-fenila, pirazolila, -N(CH3)2, -N(C2H5)2l -NH-CH3l -NH-C2H5l -CH2-0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-CH3l -C(=0)-0-CH3l -C(=0)-0-C2H5l -C(=0)-0-C(CH3)3l -C(=0)-H, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=0)-C2H5, -O-C(=0)-fenila, -C(=0)-NH2l -C(=0)-NH-CH3l -C(=0)-N(CH3)2, fenila, furila (fu-ranila), tiadiazolila, tiofenila (tienila) e benzila, sendo que os substituintescíclicos ou os radicais cíclicos desses substituintes eles próprios podem sersubstituídos opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ou 5, de preferência opcionalmentepor 1, 2, 3 ou 4, substituintes independentemente um do outro selecionadosdo grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN1 -CF3, -OH1 -NH2l -O-CF3l -SH1 -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila,isobutila, terc-butila, etenila, alila, etinila, propinila, -CsC-Si(CH3)3, -CsC-Si(C2H5)3, -C(=0)-0-Ci-5-alquila e -C(=0)-CF3.
Desde que os radicais cicloalifáticos apresentem um ou maisheteroátomos como membros anelares, esses podem apresentar de prefe-rência, opcionalmente, 1, 2, 3, 4 ou 5, especialmente preferido 1, 2 ou 3, he-teroátom(os) como membro (s) anelar(es), que respectivamente independen-temente um do outro podem ser selecionados do grupo que consiste em ni-trogênio, oxigênio e enxofre.
Por exemplo os radicais cicloalifáticos, que podem ser mono oupoli substituídos, representam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexi-la, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila, ciclododeci-la, cicloheptila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, oxi-ranila, aziridinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, pirrolidinila, isoxazolidini-la, isotioazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila,(1,2,4)-oxadiazolidinila, (1,2,4)-tiadiazolidinila, (1,2,4)-triazolidin-3-ila, (1,3,4)-tiadiazolidinila, (1,3,4)-triazolidin-1-ila, (1,3,4)-triazolidin-2-ila, (2,3)-dihidrofurila, (2,5)-dihidrofurila, (2,3)-dihidrotienila, (2,5)-dihidrotienila, (2,3)-dihidropirrolila, (2,5)-dihidropirrolila, (2,3)-dihidroisoxazolila, (4,5)-dihidroisoxazolila, (2,5)-dihidroisotiazolila, (2,3)-dihidropirazolila, (4,5)-dihidropirazolila, (2,5)-dihidropirazolila, (2,3)-dihidrooxazolila, (4,5)-dihidrooxazolila, (2,5)-dihidrooxazolila, (2,3)-dihidrotiazolila, (4,5)-dihidrotiazolila, (2,5)-dihidrotiazolila, (2,3)-dihidroimidazolila, (4,5)-dihidroimidazolila, (2,5)-dihidroimidazolila, morfolinila, piperidinila, piperazini-la, azocanila, tetrahidropiridazinila, tetrahidropirimidinila, tetrahidropirazinila,(1,3,5)-tetrahidrotriazinila, (1,2,4)-tetrahidrotriazin-1-ila, (1,2,4)-tetrahidrotriazin-3-ila, (1,3)-dihidrooxazinila, (1,3)-ditian-2-ila, tetrahidropirani-la, (1,3)-dioxolan-2-ila, (3,4,5,6)-tetrahidropiridin-2-ila, (1,2,5,6)-tetrahidropiridin-1 -ila, (1,2,3,4)-tetrahidropiridin-1 -ila, (1,2)-dihidropiridin-1 -ila,(1,4)-dihidropiridin-1-ila, 4H-1,3-tiazinila, (1,3)-dihidrooxazin-2-ila, azepanila,(1,4)-diazepanila, tiomorfolinila e ditiolanila.
Podem ser mencionados como particularmente preferidos comoradicais cicloalifáticos, que podem ser mono ou polisubstituídos, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclopentenila,ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, imidazolidinila, tetrahidrofuranila(tetrahidrofurila), piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolidinila, tetrahidro-tiofenila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, dioxolanila, azepanila, diazepanila,azocanila e ditiolanila.Desde que o radical cicloalifático seja condensado com um sis-tema anelar monocíclico ou policíclico, não-substituído ou pelo menos mo-nosubstituído, saturado, insaturado ou aromático, podem ser selecionadosradicais não-substituídos ou pelo menos mono substituídos apropriados, dogrupo que consiste em de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinila; 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila; benzo[1,3]dioxolila; (1,2,3,4)-tetrahidroquinazolinila; in-danila; (1,2,3,4)-tetrahidronaftila; 1H-indenila; (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinila;(1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinila; (2,3)-dihidro-1 H-indolila, (2,3)-dihidro-1H-isoindolila e decahidroisoquinolinila.
Desde que dois dos substituintes anteriormente mencionados
formem, juntamente com o átomo de nitrogênio ligado a eles, como membroanelar, um heteroradical cicloalifático saturado ou insaturado, que é mono-substituído ou polisubstituído, esse pode ser substituído de preferência op-cionalmente com 1, 2, 3, 4 ou 5, especialmente preferido opcionalmente com1, 2 ou 3, substituintes independentemente um do outro selecionados dogrupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -O-CF3, -SH, -SF5,-O-Ci-5-alquila, -O-fenila, -0-CH2-fenila, -(CH2)-0-C1.5-alquila, -S-Ci-5-alquila,-S-fenila, -S-CH2-fenila, -Ci-5-alquila, -C2.5-alquenila, -C2.5-alquinila, -C=C-Si(CH3)3, -C=C-Si(C2H5)3, -C(=0)-0-C-i-5-alquila, -C(=0)-CF3, -S(=0)2-Ci-5-alquila, -S^OJ-C^s-alquila, -S(=0)2-fenila, oxo (=0), tioxo (=S), -N(Ci-5-alquila)2, -N(H)(Ci.5-alquila), -NO2, -S-CF3, -C(=0)-0H, -NH-S(=0)2·^.;;-alquila, -NH-C(=0)-Ci.5-alquila, -C(=0)-H, -C(=0)-Ci-5-alquila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-N(Ci.5-alquila)2, -C(=0)-N(H)(Ci-5-alquila) e fenila, sendo que os radi-cais Ci-5-alquila-anteriormente mencionados podem ser respectivamentelineares ou ramificados, e os radicais fenila podem ser respectivamente não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5, de preferência por 1, 2, 3 ou4 substituintes, independentes um do outro, selecionados do grupo que con-siste em F1 Cl, Br, I1 -CN, -CF3l -OH1 -NH2, -O-CF3l -SH, -0-Ci-5-alquila, -O-fenila, -0-CH2-fenila, -(CH2)-0-Ci-5-alquila, -S-Ci-5-alquila, -S-fenila, -S-CH2-fenila, -Ci-5-alquila, -C2.5-alquenila, -C2.5-alquinila, -CsC-Si(CH3)3, -C=C-Si(C2H5)3, -C(=0)-0-Ci-5-alquila e -C(=0)-CF3.
Particularmente preferentemente os substituintes, respectiva-mente independentemente um do outro, podem ser selecionados do grupoque consiste em F, Cl, Br, I, -CN1 metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,2-butila, isobutila, terc-butila, etenila, alila, etinila, propinila, -CsC-Si(CH3)3, -CeC-Si(C2H5)3, -OH, oxo, tioxo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -(CH2)-O-CH3, -(CH2)-O-C2H5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -NH-S(=0)2-CH3, -C(=0)-0H, -C(=0)-H; -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C(=0)-N(CH3)2, -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-NH2, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=0)-C2H5, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, -C(=0)-0-C(CH3)3 e fenila, sendo que o radical fenila pode ser substituído por 1, 2, 3, 4ou 5, de preferência por 1, 2 ou 3, substituintes independentes um do outro,selecionados de do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN1-CF3, -OH, -NH2,-O-CF3, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila, terc-butila, etenila, alila, etinila, propinila, -C=C-Si(CH3)3, -CsC-Si(C2H5)3, -C(=0)-0-Ci-5-alquila e -C(=0)-CF3.
Desde que o radical heterocicloalifático apresente um ou maisoutros heteroátomos como membro anelar, esses podem apresentar, de pre-ferência opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5, especialmente preferido de preferên-cia 1, 2 ou 3, outro(s) heteroátomo(s) como membro(s) anelar(es) que res-pectivamente, independentemente um do outro, podem ser selecionados dogrupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Como radicais heterocicloalifáticos, que podem ser monosubsti-tuídos ou polisubstituídos, são mencionados por exemplo imidazolidinila,piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, azepanila, dia-zepanila e azocanila.
Desde que o radical heterocicloalifático seja condensado comum sistema anelar não-substituído ou pelo menos mono-substituído, satura-do, insaturado ou aromático, monocíclico ou policíclico, podem ser selecio-nados radicais não-substituídos ou pelo menos radicais mono substituídosapropriados do grupo que consiste em (3,4)-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila;(1,2,3,4)-tetrahidroquinazolinila; (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinila; (1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinila, (2,3)-dihidro-1H-indolila, (2,3)-dihidro-1 H-isoindoiila edecahidroisoquinolinila.
Desde que um ou mais dos substituintes anteriormente mencio-nados representem um radical arila ou heteroarila, ou um radical arila ou he-teroarila, que é mono substituído ou polisubstituído, esse pode de preferên-cia ser opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5, especialmente preferidopor 1, 2 ou 3, substituintes independentes um do outro, selecionados do gru-po que consiste em F1 Cl, Br, I, -CN, -CH2-CN, -NO2, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -CH2-NH2, -C(=0)-0H, -Ci-s-alquila, -(CH2)-0-Ci-5-alquila, -CH2-OH1 -C2.5-alquenila, -C2.5-alquinila, -CeC-Si(CH3)3, -CsC-Si(C2H5)3, -S-C1-5-alquila, -S-fenila, -S-CH2-fenila, -0-Ci-5-alquila, -O-fenila, -0-CH2-fenila, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F1 -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2l -S-CH2F1 -S(=0)2-fenila, -S(=0)2-Ci-5-alquila, -S^OJ-Cvs-alquila, -NH-Ci-5-alquila,N(Ci^aIquiIa)2l -C(=0)-0-Ci.5-alquila, -C(=0)-H; -C(=0)-Ci.5-alquila, -CH2-O-C(=0)-fenila, -0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-Ci.5-alquila, -NH-C(=0)-Ci-5-alquila, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.5-alquila, -C(=0)-N(Ci-5-alquila)2, -Si(fenil)2[Ci-5-alquila], -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-Ci.5-alquila, -S(=0)2-N(Ci.5-alquila)2, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclohexila, (1,3)-dioxolanila, pirazolila, pirrolila, fenila, furila (furanila), tiazoli-la, tiadiazolila, tiofenila (tienila), benzila e fenetila, sendo que os radicais Ci-5-alquila anteriormente mencionados podem ser respectivamente lineares ouramificados, e os substituintes cíclicos ou os radicais cíclicos desses substi-tuintes podem eles próprios ser selecionados opcionalmente com 1, 2, 3, 4ou 5, de preferência opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, indepen-dentemente um do outro, do grupo que consiste em F1 Cl1 Br1 I1-CN1-NO2, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -Ci-5-alquila, -(CH2)-0-Ci.5-alquila, -C2.5-alquenila, -C2.5-alquinila, -CsC-Si(CH3)3l -CsC-Si(C2H5)3l -S-Ci.5-alquila, -S-fenila, -S-CH2-fenila, -0-Ci.5-alquila, -O-fenila, -0-CH2-fenila, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F1 -C(=0)-CF3l -S-CF3l -S-CHF2 e -S-CH2F.
Particularmente preferentemente os substituintes podem, res-pectivamente independentemente um do outro, ser selecionados do grupoque consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -CH2-CN, -NO2l metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentiia, neo-pentila, etenila,alila, etinila, propinila, -CEC-Si(CH3)3, -CHC-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH1 -CH2-NH2, -CH2-OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3i -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3l -O-CHF2, -O-CH2F,-C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=0)2-fenila, pirazolila, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, -C(=0)-0-C(CH3)3i -C(=0)-H, -C(=0)-CH3i -C(=0)-C2H5, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=0)-C2H5i -0-C(=0)-fenila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3l -C(=0)-N(CH3)2, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -S(=0)2-NH2l -S(=0)2-NH-CH3, -S(=0)2-N(CH3)2i -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H, (I1S)-CJioxoIaniIa1 pirrolila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclohexila, fenila, furila (furanila), tiadiazolila, tiofenila (tienila) e benzila,sendo que os substituintes cíclicos, ou os radicais cíclicos desses substituin-tes podem ser, eles próprios, respectivamente substituídos opcionalmentepor 1, 2, 3, 4, ou 5, de preferência opcionalmente por 1, 2, 3 ou 4 substituin-tes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste emde F1 Cl1 Br1 I, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2l -C(=0)-0H, metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, eteni-la, alila, etinila, propinila, -CeC-Si(CH3)3, -CeC-Si(C2H5)3i -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5l -S-CH3l -S-C2H5, -S(=0)-CH3l -S(=0)2-CH3l -S(=0)-C2H5l -S(=0)2-C2H5l -O-CH3, -O-C2H5l -O-C3H7, -O-C(CH3)3l -CF3l -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F1 -C(=0)-CF3l -S-CF3l -S-CHF2 e -S-CH2F.
Muito especialmente preferido, pode ser escolhido um radicalarila substituído do grupo que consiste em 2-metil-fenila, 3-metil-fenila, A-metil-fenila, 2-flúor-fenila, 3-flúor-fenila, 4-flúor-fenila, 2-ciano-fenila, 3-ciano-fenila, 4-ciano-fenila, 2-hidróxi-fenila, 3-hidróxi-fenila, 4-hidróxi-fenila, 2-amino-fenila, 3-amino-fenila, 4-amino-fenila, 2-dimetilamino-fenila, 3-dimetilamino-fenila, 4-dimetilamino-fenila, 2-metilamino-fenila, 3-metilamino-fenila, 4-metilamino-fenila, 2-acetil-fenila, 3-acetil-fenila, 4-acetil-fenila, 2-metilsulfinil-fenila, 3-metilsulfinil-fenila, 4-metilsulfinil-fenila, 2-metilsulfonil-fenila, 3-metilsulfonil-fenila, 4-metilsulfonil-fenila, 2-metóxi-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-metóxi-fenila, 2-cloro-fenila, 3-cloro-fenila, 4-cloro-fenila, 2-etóxi-fenila, 3-etóxi-fenila, 4-etóxifenila, 2-triflúormetil-fenila, 3-triflúormetil-fenila, A-triflúormetil-fenila, 2-diflúormetil-fenila, 3-diflúormetil-fenila, 4-diflúormetil-fenila, 2-flúormetil-fenila, 3-flúormetil-fenila, 4-flúormetil-fenila, 2-nitro-fenila,3-nitro-fenila, 4-nitro-fenila, 2-etil-fenila, 3-etil-fenila, 4-etil-fenila, 2-propil-fenila, 3-propil-fenila, 4-propil-fenila, 2-isopropil-fenila, 3-isopropil-fenila, A-isopropil-fenila, 2-terc-butil-fenila, 3-terc-butil-fenila, 4-terc-butil-fenila, 2-carbóxifenila, 3-carbóxi-fenila, 4-carbóxifenila, 2-etenil-fenila, 3-etenil-fenila,4-etenil-fenila, 2-etinil-fenila, 3-etinil-fenila, 4-etinil-fenila, 2-alil-fenila, 3-alil-fenila, 4-alil-fenila, 2-trimetilsilaniletinil-fenila, 3-trimetilsilaniletinil-fenila, A-trimetilsilaniletinil-fenila, 2-formil-fenila, 3-formil-fenila, 4-formil-fenila, 2-acetamino-fenila, 3-acetamino-fenila, 4-acetamino-fenila, 2-dimetilami-nocarbonil-fenila, 3-dimetilaminocarbonil-fenila, 4-dimetilaminocarbonil-fenila,2-metóximetil-fenila, 3-metóximetil-fenila, 4-metóximetil-fenila, 2-etóximetil-fenila, 3-etóximetil-fenila, 4-etóximetil-fenila, 2-aminocarbonil-fenila, 3-aminocarbonil-fenila, 4-aminocarbonil-fenila, 2-metilaminocarbonil-fenila, 3-metilaminocarbonil-fenila, 4-metilaminocarbonil-fenila, 2-carbóximetiléster-fenila, 3-carbóximetiléster-fenila, 4-carbóximetiléster-fenila, 2-carbóxi-etiléster-fenila, 3-carbóxietiléster-fenila, 4-carbóxietiléster-fenila, 2-carbóxi-terc-butiléster-fenila, 3-carbóxi-terc-butiléster-fenila, 4-carbóxi-terc-butiléster-fenila, 2-metilmercapto-fenila, 3-metilmercapto-fenila, 4-metilmercapto-fenila,2-etilmercapto-fenila, 3-etilmercapto-fenila, 4-etilmercaptofenila, 2-bifenila, 3-bifenila, 4-bifenila 2-bromofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 2-iodo-fenila,3-iodofenila, 4-iodofenila, 2-triflúormetóxi-fenila, 3-triflúormetóxi-fenila, A-triflúormetóxi-fenila, 2-flúor-3-triflúormetilfenila, 2-flúor-4-metil-fenila, (2,3)-diflúorfenila, (2,3)-dimetil-fenila, (2,3)-diclorofenila, 3-flúor-2-triflúormetilfenila,(2,4)-dicloro-fenila, (2,4)-diflúorfenila, 4-flúor-2-triflúormetil-fenila, (2,4)-dime-tóxifenila, 2-cloro-4-flúor-fenila, 2-cloro-4-nitro-fenila, 2-cloro-4-metil-fenila, 2-cloro-5-triflúormetil-fenila, 2-cloro-5-metóxi-fenila, 2-bromo-5-triflúormetil-fenila, 2-bromo-5-metóxi-fenila, (2,4)-dibromo-fenila, (2,4)-dimetil-fenila, 2-flúor-4-triflúormetil-fenila, (2,5)-diflúor-fenila, 2-flúor-5-triflúormetil-fenila, 5-flúor-2-triflúormetil-fenila, 5-cloro-2-triflúormetil-fenila, 5-bromo-2-triflúormetil-fenila, (2,5)-dimetóxi-fenila, (2,5)-bis-triflúormetil-fenila, (2,5)-dicloro-fenila,(2,5)-dibromo-fenila, 2-metóxi-5-nitro-fenila, 2-flúor-6-triflúormetil-fenila, (2,6)-dimetóxi-fenila, (2,6)-dimetil-fenila, (2,6)-dicloro-fenila, 2-cloro-6-flúor-fenila,
2-bromo-6-cloro-fenila, 2-bromo-6-flúor-fenila, (2,6)-diflúor-fenila, (2,6)-diflúor-3-metil-fenila, (2,6)-dibromo-fenila, (2,6)-diclorofenila, 3-cloro-2-flúor-
fenila, 3-cloro-5-metil-fenila, (3,4)-diclorofenila, (3,4)-dimetil-fenila, 3-metil-4-metóxi-fenila, 4-cloro-3-nitro-fenila, (3,4)-dimetóxi-fenila, 4-flúor-3-triflúorme-tilfenila, 3-flúor-4-triflúormetil-fenila, (3,4)-diflúor-fenila, 3-ciano-4-flúor-fenila,
3-ciano-4-metil-fenila, 3-ciano-4-metóxi-fenila, 3-bromo-4-flúor-fenila, 3-bromo-4-metil-fenila, 3-bromo-4-metóxi-fenila, 4-cloro-2-flúor-fenila, 4-cloro-
3-triflúormetila, 4-bromo-3-metil-fenila, 4-bromo-5-metil-fenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, 4-flúor-3-nitro-fenila, 4-bromo-3-nitro-fenila, (3,4)-dibromo-fenila, 4-cloro-3-metil-fenila, 4-bromo-3-metil-fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, 3-flúor-4-metil-fenila, 3-flúor-5-metil-fenila, 2-flúor-3-metil-fenila, 4-metil-3-nitro-fenila,(3,5)-dimetóxi-fenila, (3,5)-dimetil-fenila, (3,5)-bis-triflúormetil-fenila, (3,5)-diflúor-fenila, (3,5)-dinitro-fenila, (3,5)-dicloro-fenila, 3-flúor-5-triflúormetil-fenila, 5-flúor-3-triflúormetil-fenila, (3,5)-dibromo-fenila, 5-cloro-4-flúor-fenila,5-cloro-4-flúor-fenila, 5-bromo-4-metil-fenila, (2,3,4)-triflúorfenila, (2,3,4)-triclorofenila, (2,3,6)-triflúor-fenila, 5-cloro-2-metóxi-fenila, (2,3)-diflúor-4-metil, (2,4,5)-triflúor-fenila, (2,4,5)-tricloro-fenila, (2,4)-dicloro-5-flúor-fenila,(2,4,6)-tricloro-fenila, (2,4,6)-trimetilfenila, (2,4,6)-triflúor-fenila, (2,4,6)-trime-tóxi-fenila, (3,4,5)-trimetóxi-fenila, (2,3,4,5)-tetraflúor-fenila, 4-metóxi-(2,3,6)-trimetil-fenila, 4-metóxi-(2,3,6)-trimetil-fenila, 4-cloro-2,5-dimetil-fenila, 2-cloro-6-flúor-3-metil-fenila, 6-cloro-2-flúor-3-metila, (2,4,6)-trimetilfenila e(2,3,4,5,6)-pentaflúor-fenila.
Muito particularmente preferido um radical heteroarila substituídopode ser selecionado do grupo que consiste em 3-metil-pirid-2-ila, 4-metil-pirid-2-ila, 5-metil-pirid-2-ila, 6-metil-pirid-2-ila, 2-metil-pirid-3-ila, 4-metil-pirid-3-ila, 5-metil-pirid-3-ila, 6-metil-pirid-3-ila, 2-metil-pirid-4-ila, 3-metil-pirid-4-ila,3-flúor-pirid-2-ila, 4-flúor-pirid-2-ila, 5-flúor-pirid-2-ila, 6-flúor-pirid-2-ila, 3-cloro-pirid-2-ila, 4-cloro-pirid-2-ila, 5-cloro-pirid-2-ila, 6-cloro-pirid-2-ila, 3-triflúormetil-pirid-2-ila, 4-triflúormetil-pirid-2-ila, 5-triflúormetil-pirid-2-ila, 6-triflúormetil-pirid-2-ila, 3-metóxi-pirid-2-ila, 4-metóxi-pirid-2-ila, 5-metóxi-pirid-2-ila, 6-metóxi-pirid-2-ila, 4-metil-tiazol-2-ila, 5-metil-tiazol-2-ila, 4-triflúormetil-tiazol-2-ila, 5-triflúormetil-tiazol-2-ila, 4-cloro-tiazol-2-ila, 5-cloro-tiazol-2-ila, 4-bromo-tiazol-2-ila, 5-bromo-tiazol-2-ila, 4-flúor-tiazol-2-ila, 5-flúor-tiazol-2-ila, 4-ciano-tiazol-2-ila, 5-ciano-tiazol-2-ila, 4-metóxi-tiazol-2-ila,5-metóxi-tiazol-2-ila, 4-metil-oxazol-2-ila, 5-metil-oxazol-2-ila, 4-triflúormetil-oxazol-2-ila, 5-triflúormetil-oxazol-2-ila, 4-cloro-oxazol-2-ila, 5-cloro-oxazol-2-ila, 4-bromo-oxazol-2-ila, 5-bromo-oxazol-2-ila, 4-flúor-oxazol-2-ila, 5-flúor-oxazol-2-ila, 4-ciano-oxazol-2-ila, 5-ciano-oxazol-2-ila, 4-metóxi-oxazol-2-ila,5-metóxi-oxazol-2-ila, 2-metil-(1,2,4)-tiadiazol-5-ila, 2-triflúormetil-(1,2,4)-tiadiazol-5-ila, 2-cloro-(1,2,4)-tiadiazol-5-iia, 2-flúor-(1,2,4)-tiadiazol-5-ila, 2-metóxi-(1,2,4)-tiadiazol-5-ila, 2-ciano-(1,2,4)-tiadiazol-5-ila, 2-metil-(1,2,4)-oxadiazol-5-ila, 2-triflúormetil-(1,2,4)-oxadiazol-5-ila, 2-cloro-(1,2,4)-oxadia-zol-5-ila, 2-flúor-(1,2,4)-oxadiazol-5-ila, 2-metóxi-(1,2,4)-oxadiazol-5-ila e 2-ciano-(1,2,4)-oxadiazol-5-ila.
Como radicais arila apropriados são indicados por exemplo feni-la, 1 -naftila, 2-naftila e antracenila. Um radical arila com 6 membros apropri-ado é um radical fenila.
Desde que um ou mais dos substituintes anteriores representeum radical heteroarila ou apresente um radical heteroarila, seu(s) heteroá-tomo(s) pode(m) ser, respectivamente, independentemente um do outro, depreferência selecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e ni-trogênio. De preferência um radical heteroarila pode apresentar opcional-mente 1, 2, 3, 4 ou 5, especialmente preferido 1, 2 ou 3 heteroátomos.
Como radicais heteroarila com 5 ou 6 membros apropriados se-jam por exemplo mencionados furila (furanila), tienila (tiofenila), pirazolila,imidazolila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila,isoxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, diazinila, tri-azinila, tetrazinila, tetrazolila, purinila, ditiazolila e pentazolila.
Como radicais heteroarila apropriados com 9 ou 10 membrossejam por exemplo mencionados indolila, isoindolila, benzo[b]furanila, iso-benzo[b]furanila, indazolila, indolizinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolini-Ia1 benzo[b]tiofenila e isobenzo[b]tiofenila.Radicais arila ou heteroarila podem ser condensados, no sentidoda presente invenção, com um sistema anelar monocíclico ou bicíclico (anelado).
Desde que o radical heteroarila com 5 ou 6 membros seja con-densado com um sistema anelar monocíclico ou policíclico aromático não-substituído, ou pelo menos mono substituído, podem ser selecionados radi-cais apropriados, não substituídos ou pelo menos monosubstituídos, do gru-po que consiste em indolila, isoindolila, benzo[b]furanila, isobenzo[b]furanila,indazolila, indolizinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, benzo[b]tiofe-nila e isobenzo[b]tiofenila.
Como exemplo como radicais arila com 6 membros, que sãocondensados com um sistema anelar monocíclico ou policíclico, saturado,não substituído ou pelo menos monosubstituído, podem ser mencionados(1,2,3,4)-tetrahidroquinolinila, (1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinila, (2,3)-dihidro-1H-isoindolila, (1,2,3,4)-tetrahidronaftila, (2,3)-dihidro-benzo[1.4]dioxinila,benzo[1.3]dioxolila e (3,4)-dihidro-2H-benzo[1.4]oxazinila.
Por sistema anelar monocíclico ou policíclico são compreendi-dos, no sentido da presente invenção, radicais hidrocarboneto monocíclicosou policíclicos que são saturados, insaturados ou aromáticos, e opcional-mente podem apresentar um ou mais heteroátomos como membros anela-res. Um tal sistema anelar monocíclico ou policíclico, por exemplo, pode sercondensado (anelado) com um radical cicloalifático, um radical heterocicloa-lifático, um radical arila ou um radical heteroarila (anelado).
Desde que os substituintes anteriormente mencionados apresen-tem um sistema anelar policíclico, como por exemplo um sistema anelar bi-cíclico, os diversos anéis podem, respectivamente independentemente umdo outro, apresentar um grau de saturação diferente, isto é, serem satura-dos, insaturados ou aromáticos. Os heteroátomos de cada anel podem, res-pectivamente independentemente um do outro, ser selecionados de prefe-rência do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre. De preferên-cia um anel contem 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos. De preferência os respectivosanéis do sistema anelar monocíclico ou policíclico são de 5, 6 ou 7 mem-bros, especialmente preferido 5 ou 6 membros.
Desde que um ou mais dos substituintes anteriormente mencio-nados apresentem um sistema anelar monocíclico ou policíclico saturado,insaturado ou aromático, que seja monosubstituído ou polisubstituído, depreferência esse pode ser substituído opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ou 5, par-ticularmente preferido opcionalmente por 1, 2 ou 3, substituintes indepen-dentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em de oxo(=0), tioxo (=S), F1 Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CH2-OH, -SH, -SF5, -NH2, -CH2-NH2, -C(=0)-0H, -Ci-5-alquila, -(CH2)-0-Ci-5-alquila, -C2-5-alquenila, -C2.s-alquinila, -C=C-Si(CH3)3, -CEC-Si(C2H5)3, -S-C1-^aIquiIa, -S-fenila, -S-CH2-fenila, -0-Ci-5-alquila, -O-fenila, -0-CH2-fenila, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=0)2-fenila, -S^O^-C^-alquila, -S(=0)-Ci.5-alquila, -NH-Ci-5-alquila, N(Ci-5alquila)2, -C(=0)-0-Ci-5-alquila, -C(=0)-H; -C(=0)-Ci-5-alquila, -CH2-0-C(=0)-fenila, -0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-Ci-5-alquila, -NH-C(=0)-Ci-5-alquila, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.5-alquila, -C(=0)-N(Ci.5-alquila)2, -Si(fenila)2[Ci-5-alquila], -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-Ci.5-alquila, -S(=0)2-N(Ci-5-alquila)2, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohe-xila, (1,3)-dioxolanila, pirazolila, pirrolila, fenila, furila (furanila), tiazolila, tiadi-azolila, tiofenila (tienila), benzila e fenetila, sendo que os radicais Ci-5-alquilaanteriormente mencionados podem ser respectivamente lineares ou ramifi-cados e os substituintes cíclicos ou os radicais cíclicos desses substituintespodem ser propriamente substituídos opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ou 5, depreferência opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, independentemen-te um do outro, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, -C(=0)-0H, -Cvs-alquila, -(CH^-O-Ci-s-alquila, -C2.5-alquenila, -C2.5-alquinila, -C=C-Si(CH3)3, -C=C-Si(C2H5)3, -S-Ci-5-alquila, -S-fenila, -S-CH2-fenila, -0-Ci-5-alquila, -O-fenila, -0-CH2-fenila, -CF3, -CHF2, -CH2F1-O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F.
Particularmente preferentemente os substituintes, respectiva-mente independentemente um do outro são selecionados do grupo que con-siste em oxo (=0), tioxo (=S), F, Cl, Br1 I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, eteni-la, alila, etinila, propinila, -C^C-Si(CH3)3, -CEC-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -CH2-NH2, -CH2-OH1 -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F,-C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=0)2-fenila, pirazolila, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, -C(=0)-0-C(CH3)3, -C(=0)-H, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=0)-C2H5, -0-C(=0)- fenila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-N(CH3)2, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -S(=0)2-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H, (1,3)-dioxolanila, pirrolila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclohexila, fenila, furila (furanila), tiadiazolila, tiofenila (tienila) e benzila,sendo que os substituintes cíclicos ou os radicais cíclicos desses substituin-tes podem ser propriamente, respectivamente substituídos por 1, 2, 3, 4, ou5, de preferência opcionalmente por 1, 2, 3 ou 4, substituintes independen-temente um do outro selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH1 -NH2, -C(=0)-0H, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etini-La, propinila, -CsC-Si(CH3)3, -C^C-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5i -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3l -CHF2, -CH2F1 -O-CF3l -O-CHF2, -O-CH2F1 -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F.
Desde que um dos substituintes anteriormente mencionados a-presente um grupo alquileno linear ou ramificado, o grupo alquileno, podeser de preferência escolhido a partir dos grupos que consistem de -(CH2)-, -(CH2)2-, -C(H)(CH3)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- e -C(C2H5)(H)-.
Particularmente preferido, um grupo alquileno com 1, 2 ou 3substituintes independentes um do outro, podem ser selecionados do grupoque consiste em F1 Cl1 Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2e -N(CH3)(C2H5).
O especialista compreende que alguns dos compostos imida-zo[2,1-b]tiazola de fórmula geral I, substituídos de acordo com a invenção,podem estar presentes na forma de tautômeros que são igualmente objetoda presente invenção, e respectivamente também podem estar presentescomo substâncias ativas nos medicamentos abaixo descritos.
São preferidos os compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituí-dos da fórmula geral I anteriormente indicadas, na qual
R1 e R2, independentemente um do outro, respectivamente repre-sentam um radical hidrogênio; representam um radical halogênio; -NO2; -CN; -NH2; -NHR5; -NR6R7; -NH-C(=0)-R8; -C(=0)-R9, -C(=0)-NH2; -C(=0)-NHR1°; -C(=0)-NR11R12; -C(=0)-0R13; -(CH2)m-C(=0)-0R14 com m = 1, 2, 3, 4 ou 5; -O-C(=0)-R15; -(CH2)n-0-C(=0)-R16 com η = 1, 2, 3, 4 ou 5; -OR17; -(CH2)0-O-R18com o = 1, 2, 3; 4 ou 5; -SR19; -(CH2)p-S(=0)rR20 com ρ = 1, 2, 3, 4 ou 5 e t = O,1 ou 2; -NH-S(=0)2-NR27R28; -S(=0)2-NR29R30; -SF5; -(CH2)u-0-S(=0)2-R31 comu = 1, 2, 3, 4 ou 5; -(CH2)v-0-S(=0)2-0-R32 com ν = 1, 2, 3, 4 ou 5; -(CH2)w-O-P(=0)(0R33)(0R34) com w = 1, 2, 3, 4 ou 5; representam um radical Cm0-alquila, radical C2.6-alquenila ou radical C2.6-alquinila, linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos uma vez substituído;
representam um radical C3-e cicloalifático apresentando comomembro anelar opcionalmente pelo menos um heteroátomo, saturado ouinsaturado, não-substituído ou pelo menos uma vez substituído, que podeestar ligado a um grupo C1-5 -alquileno linear ou ramificado, não substituídoou pelo menos uma vez substituído;
ou representa um radical arila ou heteroarila, com 5 ou 6 membros,não-substituído ou pelo menos uma vez substituído, que está ligado a um grupoCi-5-alquileno não-substituído ou pelo menos uma vez substituído, linear ouramificado, e/ou pode ser condensado com um sistema anelar monocíclico oupolicíclico, não-substituído ou pelo menos uma vez substituído, sendo que oanel do sistema anelar tem, respectivamente, 5, 6 ou 7 membros;
R3 e R4, independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio;
-C(=0)-R21; -(CH2)q-C(=0)-R22 com q = 1, 2, 3, 4 ou 5; -C(=0)-0-R23; -(CH2)r-C(=0)-0-R24 com r = 1, 2, 3, 4 ou 5; -C(=0)-NHR25; -(CH2)s-C(=0)-NHR26 com s = 1, 2, 3, 4 ou 5; representam um radical Ci-i0-alquila,radical C2-6-alquenila ou radical C2-6-alquinila, linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos uma vez substituído;
representa um radical C3-8 cicloalifático que apresenta comomembro anelar opcionalmente pelo menos um heteroátomo, saturado ouinsaturado, não substituído ou pelo menos uma vez substituído, que podeestar ligado a um grupo alquileno C1-5 não-substituído ou pelo menos umavez substituído, linear ou ramificado; ou representa um radical arila ou hete-roarila, não-substituído ou pelo menos uma vez substituído, com 5 ou 6membros, que está ligado a um grupo Ci-5-alquileno, linear ou ramificado,não-substituído ou pelo menos uma vez substituído, e/ou pode ser conden-sado com um sistema anelar monocíclico ou policíclico, pelo menos uma vezsubstituído, sendo que os anéis do sistema anelar são de preferência res-pectivamente de 5, 6 ou 7 membros,
ou R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio, como membroanelar ao qual eles se ligam, formam um radical C4-10 alifático heterocíclicoapresentando opcionalmente pelo menos um outro heteroátomo, saturadoou insaturado, não-substituído ou pelo menos uma vez substituído, que podeser condensado com um sistema anelar não-substituído ou pelo menos umavez substituído, monocíclico ou policíclico, no qual os anéis do sistema ane-lar têm respectivamente 5, 6 ou 7 membros;
R51 R61 R7, R8, R10, R11, R12, R15 e R16, respectivamente inde-pendentemente um do outro, representam um radical Ci-i0-alquila, radicalC2-6-alquenila ou radical C2.6-alquinila, linear ou ramificado, não-substituídoou pelo menos uma vez substituído; ou representam um radical arila ou he-teroarila com 5 até 14 membros, não-substituído ou pelo menos uma vezsubstituído, que está ligado a um grupo Ci.5-alquileno, linear ou ramificado,não-substituído ou pelo menos uma vez substituído e/ou pode ser conden-sado com um sistema anelar monocíclico ou policíclico, não-substituído oupelo menos uma vez substituído, monocíclico ou policíclico, no qual os anéisdo sistema anelar respectivamente representam 5, 6 ou 7 membros;
R9, R13, R14, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27,R281 R29, R301 R311 R321 R33 e R341 respectivamente independentemente um dooutro, representam um radical hidrogênio; representam um radical Cmo-alquila, radical C2-6-alquenila, ou radical C2-6-alquinila, linear ou ramificado,não-substituído ou pelo menos uma vez substituído; ou representa um radi-cal arila, ou radical heteroarila com 5 até 14 membros, não-substituído oupelo menos uma vez substituído, que está ligado por um grupo Cv5-alquileno, linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos monosubstitu-ído, e/ou pode ser condensado com um sistema anelar monocíclico ou poli-cíclico, não substituído ou pelo menos monosubstituído, sendo que o anel dosistema anelar apresenta respectivamente de 5, 6 ou 7 membros;
M1 representa um radical arila ou heteroarila com 5 ou 6 mem-bros, que pode ser substituído por pelo menos um outro substituinte, e podeser condensado com um sistema anelar não substituído, ou monocíclico, oubicíclico, pelo menos monosubstituído, no qual os anéis do sistema anelarapresenta respectivamente 5, 6 ou 7 membros, e
e M2 representa um radical arila ou heteroarila com 5 ou 6 mem-bros, que é não-substituído ou pelo menos monosubstituído e que pode sercondensado com um sistema anelar monocíclico ou bicíclico, não-substituídoou pelo menos monosubstituído, no qual o anel do sistema anelar tem res-pectivamente 5, 6 ou 7 membros;sendo que
os radicais cicloalifáticos anteriormente mencionados podemapresentar opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátom(os) como membros a-nelar(es), que respectivamente independentemente um do outro podem serselecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre,
os radicais heterocicloalifáticos anteriormente mencionados podemapresentar opcionalmente outros 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomo(s) como mem-bro(s) anelar(es), que respectivamente independentemente um do outro podemser selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre,os anéis do sistema anelar monocíclico ou policíclico apresen-
tam, respectivamente, opcionalmente 0, 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) comomembro(s) anelar(es), que independentemente um do outro são seleciona-dos do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre;e
os radicais heteroarila anteriormente mencionados podem apre-sentar opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomo(s) como membro(s) ane-lar(es), que respectivamente independentemente um do outro, podem serselecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio.
Além disso são preferidos compostos substituídos de imida-zo[2,1-b]tiazola de fórmula geral I anteriormente indicada, na qual
R1 e R21 independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio; representam um radical halogênio; -NO2; -CN; -NH2; -NHR5; -NR6R7; -NH-C(=0)-R8; -C(=0)-R9, -C(=0)-NH2; -C(=0)-NHR10; -C(=0)-NR11R12; -C(=0)-0R13; -(CH2)m-C(=0)-0R14 com m = 1, 2 ou3; -0-C(=0)-R15; -(CH2)n-0-C(=0)-R16 com η = 1, 2 ou 3; -OR17; -(CH2)0-O-R18 com o = 1, 2 ou 3; -SR19; -(CH2)p-S(=0),-R2° com ρ = 1, 2 ou 3 e t = O, 1ou 2; -NH-S(=0)2-NR27R28; -S(=0)2-NR29R3°; -SF5; -(CH2)u-0-S(=0)2-R31com u = 1, 2 ou 3; -(CH2)v-0-S(=0)2-0-R32 com ν = 1, 2 ou 3; -(CH2)w-O-P(=0)(0R33)(0R34) com w = 1, 2 ou 3; representam um radical escolhido dogrupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-OH, -(CH2)-NH2, -(CH2)-CN, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F), -(CH2)-(CH2)-OH, -(CH2)-(CH2)-NH2, -(CH2)-(CH2)-CN, -(CF2)-(CF3), -(CH2)-(CH2)-(CF3) e -(CH2)-(CH2)-(CH2)-OH; representam um radical esco-lhido do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohe-xila, cicloheptila, ciclooctila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ci-clooctenila, imidazolidinila, tetrahidrofuranila (tetrahidrofurila), piperidinila,piperazinila, morfolinila, pirrolidinila, tetrahidrotiofenila, tetrahidropiranila, tio-morfolinila, dioxolanila, azepanila, diazepanila, azocanila e ditiolanila, querespectivamente é não-substituído ou pode ser opcionalmente substituídopor 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentes um do outro, selecionados dogrupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopro-pila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, ali-la, etinila, propinila, -C=C-Si(CH3)3, -C=C-Si(C2H5)3, -C=C-Si(CH3)3, -C=C-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH1 -SH1 -SF5, -NH2l Oxo (=0), tioxo(=S), -C(=0)-0H, -S-CH3l -S-C2H5l -S(=0)-CH3l -S(=0)2-CH3l -S(=0)-C2H5l -S(=0)2-C2H5> -O-CH3l -O-C2H5l -O-C3H7l -O-C(CH3)3l -CF3l -CHF2l -CH2F1 -O-CF3, -O-CHF2l -O-CH2F1 -C(=0)-CF3, -S-CF3l -S-CHF2l -S-CH2F1 -S(=0)2-fenila, pirazolila, -N(CH3)2l -N(C2H5)2l -NH-CH3l -NH-C2H5l -CH2-0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-CH3l -C(=0)-0-CH3l -C(=0)-0-C2H5l -C(=0)-0-C(CH3)3l -C(=0)-H, -C(=0)-CH3l -C(=0)-C2H5i -NH-C(=0)-CH3i -NH-C(=0)-C2H5i -O-C(=0)-fenila, -C(=0)-NH2i -C(=0)-NH-CH3i -C(=0)-N(CH3)2i fenila, furila (fu-ranila), tiadiazolila, tiofenila (tienila) e benzila;
ou representam um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, benzila, fenetila, (3-fenil)-prop-1-ila, furila (furanila), tienila (tiofeni-la), pirazolila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, pirrolila, oxazolila,oxadiazolila, isoxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piranila,diazinila, triazinila, tetrazinila, tetrazolila, purinila, ditiazolila, pentazolila, indo-Iila1 isoindolila, benzo[b]furanila, isobenzo[b]furanila, indazolila, indolizinila,quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, benzo[b]tiofenila e isobenzo[b]tio-fenila, que podem ser respectivamente não-substituídas ou opcionalmentesubstituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente um do outroselecionados do grupo que consiste em F1 Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila,n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etinila, propinila, -C=C-Si(CH3)3, -C=C-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3l -CH2-O-C2H5, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5l -O- C3H7l -O-C(CH3)3l -CF3l -CHF2l -CH2F1 -O-CF3l -O-CHF2l -O-CH2F1 -C(=0)-CF3l -S-CF3l -S-CHF2l -S-CH2F1 -S(=0)2-fenila, pirazolila, -N(CH3)2l -N(C2H5)2l -NH-CH3l -NH-C2H5l -CH2-0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-CH3, -C(=0)-0-CH3l -C(=0)-0-C2H5i -C(=0)-0-C(CH3)3i -C(=0)-H, -C(=0)-CH3i -C(=0)-C2H5i -NH-C(=0)-CH3i -NH-C(=0)-C2H5i -0-C(=0)-fenila, -C(=0)-NH2l -C(=0)-NH-CH3i -C(=0)-N(CH3)2i -Si(fenil)2[C(CH3)3], (1,3)-dioxolanila,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, fenila, furila (furanila), tiadia-zolila, tiofenila (tienila) e benzila;e respectivamente os outros radicais apresentam o significadoanteriormente mencionado, respectivamente opcionalmente na forma de umdos seus estereoisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastere-ômeros, seus racematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros,especialmente dos enanciômeros e/ou diastereômeros, em uma proporçãode misturação qualquer, ou respectivamente na forma de seus respectivossais, ou respectivamente na forma de seus respectivos solvatos.
São igualmente preferidos os compostos substituídos de imida-zo[2,1-b]tiazola da fórmula geral I anteriormente indicada, na qual
R3 e R4, independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio;
-C(=0)-R21; -(CH2)q-C(=0)-R22 com q = 1, 2 ou 3; -C(=0)-0-R23; -(CH2)r-C(=0)-0-R24 com r = 1, 2 ou 3; -C(=0)-NHR25; -(CH2)s-C(=0)-NHR26com s = 1, 2 ou 3; representam um radical escolhido do grupo que consisteem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila,n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-OH, -(CH2)-NH2,-(CH2)-CN, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F), -(CH2)-(CH2)-OH1 -(CH2)-(CH2)-NH2, -(CH2)-(CH2)-CN, -(CF2)-(CF3), -(CH2)-(CH2)-(CF3) e -(CH2)-(CH2)-(CH2)-OH; representam um radical selecionado do grupo queconsiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ci-clooctila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, imidazoli-dinila, tetrahidrofuranila (tetrahidrofurila), piperidinila, piperazinila, morfolinila,pirrolidinila, tetrahidrotiofenila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, dioxolanila,azepanila, diazepanila, azocanila e ditiolanila, que respectivamente é não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes inde-pendentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em F, Cl,Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila,terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etinila, propinila, -CsC-Si(CH3)3, -CsC-Si(C2H5)3, -CsC-Si(CH3)3, -CsC-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -SH, -SF5, -NH2, Oxo (=0), tioxo (=S), -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3l -S(=0)2-CH3i -S(=0)-C2H5i -S(=0)2-C2H5i -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3l -CF3, -CHF2l -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3l -S-CF3l -S-CHF2l -S-CH2F1 -S(=0)2-fenila, pirazolila, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-CH3, -C(=0)-0-CH3l -C(=0)-0-C2H5, -C(=0)-0-C(CH3)3, -C(=0)-H, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=0)-C2H5, -0-C(=0)-fenila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-N(CH3)2, fenila, furila (furanila), tiadiazo-lila, tiofenila (tienila) e benzila e/ou pode estar ligado a um grupo Ci-3-alquileno linear ou ramificado;
ou representam um radical escolhido do grupo que consiste emfenila, furila (furanila), tienila (tiofenila), pirazolila, imidazolila, tiazolila, tiadia-zolila, triazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, piridinila, piridazi-nila, pirimidinila, pirazinila, piranila, diazinila, triazinila, tetrazinila, tetrazolila,purinila, ditiazolila, pentazolila, indolila, isoindolila, benzo[b]furanila, isoben-zo[b]furanila, indazolila, indolizinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila,benzo[b]tiofenila e isobenzo[b]tiofenila, que respectivamente é não-substi-tuído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes indepen-dentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br1 I,-CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etinila, propinila, -C^C-Si(CH3)3, -CEC-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -SH1 -SF5, -NH2, -C(=0)-OH1 -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3i -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5,-O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=0)2-fenila, pira-zolila, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-CH3, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, -C(=0)-0-C(CH3)3, -C(=0)-H, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=0)-C2H5, -0-C(=0)-fenila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-N(CH3)2, -Si(fenil)2[C(CH3)3],(1,3)-dioxolanila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, fenila, furila(furanila), tiadiazolila, tiofenila (tienila) e benzila e/ou pode estar ligado atra-vés de um grupo Ci-3-alquileno linear ou ramificado;
ou R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, como membro anelar, formam um radical escolhido do grupo queconsiste em imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolidinila,tiomorfolinila, azepanila, iazepanila e azocanila, respectivamente não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes,independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em F,Cl, Br, I, -CN1 metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila,terc-butila, etenila, alila, etinila, propinila, -C=C-Si(CH3)3, -C=C-Si(C2H5)3, -OH, oxo, tioxo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -(CH2)-O-CH3, -(CH2)-O-C2H5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -NH-S(=0)2-CH3, -C(=0)-0H, -C(=0)-H; -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C(=0)-N(CH3)2, -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-NH2, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=0)-C2H5, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, -C(=0)-0-C(CH3)3 e fenila,
e respectivamente os outros radicais têm o significado anterior-mente mencionado, respectivamente opcionalmente na forma de um de seusestereoisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastereômeros,seus racematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, especial-mente os enanciômeros e/ou diastereômeros, em quaisquer proporções demistura, ou respectivamente na forma de seus respectivos sais, ou respecti-vamente na forma de seus respectivos solvatos.
São igualmente preferidos compostos de imidazo[2,1-b]tiazolasubstituídos da fórmula geral I anteriormente indicada, na qual
R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R15 e R16, respectivamente inde-pendentemente um do outro, representam um radical selecionado do grupoque consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila,terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2)4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-OH, -(CH2)-NH2, -(CH2)-NH-CH3, -(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-CN, -(CH2)-(CF3)1 -(CH2)-(CHF2)1 -(CH2)-(CH2F)1 -(CH2)-(CH2)-OH1 -(CH2)-(CH2)-NH2, -(CH2)-(CH2)-CN, -(CF2)-(CF3)1 -(CH2)-(CH2)-(CF3)1 -(CH2)-(CH2)-(CH2)-OH1 -(CH2)-C(=0)-OH, -(CH2)-C(=0)-0-CH3, -(CH2)-C(=0)-0-C2H5i -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0H, -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-CH3 e -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-C2H5; ou representam umradical selecionado do grupo que consiste em fenila, benzila, fenetila, furila (fu-ranila), tienila (tiofenila), pirazolila, imidazolila, tiazoliia, tiadiazolila, triazolila, pir-rolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazi-nila, piranila, diazinila, triazinila, tetrazinila, tetrazolila, purinila, ditiazolila, penta-zolila, indolila, isoindolila, benzo[b]furanila, isobenzo[b]furanila, indazolila, indoli-zinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, benzo[b]tiofenila e isoben-zo[b]tiofenila, que respectivamente é não-substituído ou opcionalmente podeser substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente um do outroselecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN1 -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila,etenila, alila, etinila, propinila, -OH1 -SH1 -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3i -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F;
e respectivamente os outros radicais têm o significado anterior-mente mencionado, respectivamente opcionalmente na forma de um de seusestereoisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastereômeros,seus racematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, especial-mente os enanciômeros e/ou diastereômeros, em uma proporção qualquerde mistura, ou respectivamente na forma dos respectivos sais, ou respecti-vãmente na forma dos respectivos solvatos.
Além disso são preferidos os compostos de imidazo[2,1-b]tiazolasubstituídos da fórmula geral I anteriormente indicada, na qual
R9, R131 R14, R17, R18, R19, R20, R211 R22, R23, R24, R25, R26, R27.R28, R29, R30, R31, R32, R33 e R34, respectivamente independentemente um dooutro, representam um radical hidrogênio; representam um radical selecio-nados do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-OH, -(CH2)-NH2, -(CH2)-NH-CH3, -(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-CN1 -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F), -(CH2)-(CH2)-OH, -(CH2)-(CH2)-NH2,-(CH2)-(CH2)-CN, -(CF2)-(CF3), -(CH2)-(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CH2)-(CH2)-OH, -(CH2)-C(=0)-0H, -(CH2)-C(=0)-0-CH3i -(CH2)-C(=0)-0-C2H5, -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0H, -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-CH3 e-(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-C2H5; ou repre-sentam um radical selecionado do grupo que consiste em fenila, benzila, feneti-la, furila (furanila), tienila (tiofenila), pirazolila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila,triazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, piridinila, piridazinila, piri-midinila, pirazinila, piranila, diazinila, triazinila, tetrazinila, tetrazolila, purinila,ditiazolila, pentazolila, indolila, isoindolila, benzo[b]furanila, isobenzo[b]furanila,indazolila, indolizinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, benzo[b]tiofenila eisobenzo[b]tiofenila, que é respectivamente não-substituído ou opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentes um do outro, sele-cionados do grupo que consiste em F1 Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila,etenila, alila, etinila, propinila, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F;
e respectivamente os demais radicais têm o significado anteri-ormente mencionado, respectivamente opcionalmente na forma de seus es-tereoisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastereômeros, seusracematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, especialmentedos enanciômeros e/ou diastereômeros, em qualquer proporção de mistura-ção, ou respectivamente na forma de seus sais correspondentes, ou respec-tivamente na forma de seus solvatos correspondentes.
São igualmente preferidos os compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos da formula geral I anteriormente indicada, na qual
M1 representa um radical selecionado do grupo que consiste emfenila, furanila, tiofenila (tienila), pirazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila,piridinila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, imidazolila, oxa-diazolila, triazolila, diazinila, triazinila, tetrazinila e tetrazolila, que pode serrespectivamente não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou4 substituintes independentes um do outro, selecionados do grupo que con-siste em F, Cl, Br, I, -CN1 -CH2-CN1 -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila,etinila, propinila, -OH1 -SH1 -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F;
e respectivamente os demais radicais que apresentam o signifi-cado anteriormente indicado, respectivamente opcionalmente na forma deum de seus estereoisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diaste-reômeros, seus racematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros,especialmente dos enanciômeros e/ou diastereômeros, em uma proporçãode misturação qualquer, ou respectivamente na forma de seus sais corres-pondentes, ou respectivamente na forma de seus solvatos correspondentes.
Além disso são preferidos os compostos de imidazo[2,1 -b]tiazolasubstituídos da fórmula geral I anteriormente indicada, na qual
M1 representa um radical selecionados do grupo que consistedos radicais de 1 até 38,
<formula>formula see original document page 30</formula>
que pode ser respectivamente não-substituído ou opcionalmente substituídopor 1, 2, 3 ou 4 substituintes, independentes um do outro, selecionados dogrupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN1 -CH2-CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etinila, propinila, -OH1 -SH1 -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3i -S(=0)-C2H5j -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3l-CF3, -CHF2l -CH2F1 -O-CF3l -O-CHF2, -O-CH2F1 -C(=0)-CF3l -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F1 e que respectivamentepode estar ligado com o biciclo e o átomo de carbono da tripla ligação, emqualquer direção nas posições caracterizadas por uma linha sinuosa;
e respectivamente os outros radicais apresentam o significadomencionado anteriormente, respectivamente opcionalmente na forma de umde seus estereoisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastereô-meros, seus racematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros,especialmente de enanciômeros e/ou diastereômeros, em uma proporção demistura qualquer, ou respectivamente na forma dos sais correspondentes,ou respectivamente na forma dos solvatos correspondentes.
Além disso, são preferidos compostos de imidazo[2,1-b]tiazolasubstituídos, da Fórmula geral I anteriormente indicada, na qual
M2 representa um radical selecionado do grupo que consiste emfenila, furanila, tiofenila (tienila), pirazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila,piridinila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila,triazolila, diazinila, triazinila, tetrazinila, tetrazolila, pentazolila, imidazolila,quinolinila, isoquinolinila, naftila, indolila, isoindolila, benzofuranila, isobenzo-furanila, benzotiofenila e isobenzotiofenila, que podem ser respectivamentenão-substituídos ou opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituin-tes, independentes um do outro, selecionados do grupo que consiste em deF, Cl, Br, I, -CN1 -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etinila, propinila, -CeC-Si(CH3)3, -CsC-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F1 -O-CF3l -O-CHF2l -O-CH2F1 -C(=0)-CF3l -S-CF3l -S-CHF2l -S-CH2F1 -S(=0)2-fenila, pirazolila, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3l -NH-C2H5l -CH2-0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-CH3l -C(=0)-0-CH3l -C(=0)-0-C2H5l -C(=0)-0-C(CH3)3, -C(=0)-H, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5i -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=0)-C2H5i -O-C(=0)-fenila, -C(=0)-NH2i -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-N(CH3)2,Si(fenil)2[C(CH3)3], -CH2-NH2, pirrolila, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2i -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH1 -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H, -S(=0)2-N(CH3)2, (1,3)-dioxolanila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila,fenila, furila (furanila), tiadiazolila, tiofenila (tienila) e benzila;
e respectivamente os demais radicais possuem o significado an-teriormente mencionado, respectivamente opcionalmente na forma de um deseus estereoisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastereôme-ros, seus racematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, es-pecialmente dos enanciômeros e/ou diastereômeros, em uma proporção demisturação qualquer, ou respectivamente na forma de sais correspondentes,ou respectivamente na forma de solvatos correspondentes.
São igualmente preferidos compostos de imidazo[2,1-b]tiazola da fórmula geral I anteriormente indicada, na qual
M2 representa um radical selecionado do grupo que consiste dosradicais de 1 até 36,
<table>table see original document page 32</column></row><table>
que pode estar ligada respectivamente na posição indicada por uma linhasinuosa, com o átomo de carbono de tripla ligação, e pode ser não substituí-do ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5, substituintes indepen-dentes um do outro, selecionados do grupo que consiste em de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5i -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;
e respectivamente os outros radicais têm os significados anteri-ormente mencionados, respectivamente opcionalmente na forma de um deseus estereoisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastereôme-ros, seus racematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros puros,especialmente dos enanciômeros e/ou diastereômeros, em qualquer propor-ção de misturação, ou respectivamente na forma de sais correspondentes,ou respectivamente na forma de solvatos correspondentes.
São especialmente preferidos os compostos substituídos de imi-dazo[2,1-b]tiazol-compostos da fórmula geral I anteriormente indicada naqual
R1 e R2, independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -I; -NO2; -CN; -NH2; -NHR5; -NR6R7; -C(=0)-R9, -C(=0)-NH2; -C(=0)-NHR1°; -C(=0)-NR11R12; -C(=0)-OR13; -(CH2)m-C(=0)-0R14 com m = 1, 2 ou 3; -0-C(=0)-R15; -OR17; -(CH2)0-O-R18 com o = 1, 2 ou 3; -S(=0)2-NH2; -SF5; -(CH2)u-0-S(=0)2-R31 com u =1, 2 ou 3; -(CH2)v-0-S(=0)2-0-R32 com ν = 1, 2 ou 3; -(CH2)w-O-P(=0)(0R33)(0R34) com w = 1, 2 ou 3; representam um radical selecionadodo grupo que consiste em de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3); represen-tam um radical selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobuti-Ia1 ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila, que pode ser respecti-vamente não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 subs-tituintes, independentes um do outro, selecionados do grupo que consisteem de F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, -OH, oxo (=0), tioxo (=S), -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2e -O-CH2F;
ou representam um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, benzila, fenetila, (3-fenil)-prop-1-ila, furila (furanila), tienila (tiofeni-la), pirazolila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidi-nila e pirazinila, que respectivamente pode ser não-substituído ou opcional-mente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentes um do ou-tro, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila,neo-pentila, etenila, alila, etinila, propinila, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H,-S-CH3, -S-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5i -C(=0)-0-C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila e fenila;
R3 e R4, independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio;
-C(=0)-R21; -(CH2)q-C(=0)-R22 com q = 1, 2 ou 3; -C(=0)-0-R23; -(CH2)r-C(=0)-0-R24 com r = 1, 2 ou 3; -C(=0)-NHR25; -(CH2)s-C(=0)-NHR26com s = 1, 2 ou 3; representam um radical selecionados do grupo que con-siste em de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila; representam um radical selecio-nado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohe-xila, cicloheptila e ciclooctila, que respectivamente pode ser não-substituídoou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, independentesum do outro, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN1 -NO2,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, -OH, oxo (=O), tioxo (=S), -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7 e -O-C(CH3)3 e/ou podem estar ligados a um grupo Ci-3-alquileno linear ou ra-mificado;
ou representam um radical selecionado do grupo que consisteem de fenila, furila (furanila), tienila (tiofenila), pirazolila, imidazolila, tiazolila,tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, que pode ser res-pectivamente não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou5 substituintes, independentes um do outro, selecionados do grupo que con-siste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F1 -O-CF3l -O-CHF2l -O-CH2F1 -C(=0)-CF3> -S-CF3l -S-CHF2l -S-CH2F1 -N(CH3)2l -N(C2H5)2l -NH-CH3l -NH-C2H5, ciclopropi-
Ia1 ciclobutila e ciclopentila, e/ou podem estar ligados a um grupo Ci-3-alquileno linear ou ramificado;
ou R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados formam, como membro anelar, um radical selecionado do grupo queconsiste em imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolidinila,tiomorfolinila, azepanila, diazepanila e azocanila, que pode ser respectiva-mente não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 subs-tituintes, independentes um do outro, selecionados do grupo que consisteem F1 Cl, Br, I1 -CN1 metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, iso-butila, terc-butila, -OH, oxo, tioxo, -O-CH3l -O-C2H5l -O-C3H7l -NH2l -N(CH3)2l-N(C2H5)2, -NH-CH3l -NH-C2H5l -NO2l -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH1 -SF5l -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C(=0)-N(CH3)2, -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, -C(=0)-0-C(CH3)3 e fenila;
R5, R6, R7, R10, R11, R121 R15 e R16, respectivamente independen-tes um do outro, representam radicais selecionados do grupo que consisteem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila,n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila> -CF3, -CF2H1 -CFH2l -(CH2)-(CHF2)1 -(CH2)-(CH2F)1 -(CF2)-(CF3)1 -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0H, -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-CH3 e-(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-C2H5; ou representam um radical selecionado do gru-po que consiste em fenila, benzila, fenetila, furila (furanila), tienila (tiofenila),pirazolila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila epirazinila, que respectivamente pode ser não-substituído ou opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentes um do outro, se-lecionados do grupo que consiste em F1 Cl1 Br1 I1 -CN1 -NO2l metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, -OH1 -SH, -SF5l -NH2l -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -O-CH3l -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3l -CF3, -CHF2l -CH2F1 -O-CF3l -O-CHF2, -O-CH2Fe -C(=0)-CF3;
R91 R131 R141 R171 R18, R21, R221 R231 R241 R251 R261 R311 R321 R33 eR341 respectivamente independentemente uns dos outros, representam umradical hidrogênio; representam um radical selecionado do grupo que consis-te em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila,n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-OCtiIa1 (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3); ou representam um radical seleciona-do do grupo que consiste em fenila, benzila, fenetila, furila (furanila), tienila(tiofenila), pirazolila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila,pirimidinila e pirazinila, que respectivamente pode ser não-substituído ouopcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentesum do outro, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br1 I1-CN1-NO2,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, -OH, -SH, -SF5, -NH2l -C(=0)-0H, -S-CH3l -S-C2H5l -O-CH3l -O-C2H5l -O-C3H7l -O-C(CH3)3l -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F e -C(=0)-CF3;
M1 representa um radical selecionado do grupo que consiste dosradicais 1 até 9, 11, 21, 22 e 36 até 38,<formula>formula see original document page 37</formula>
que pode ser respectivamente não-substituído ou opcionalmente substituídopor 1 ou 2 substituintes, independentes um do outro, selecionados do grupoque consiste em F, Cl, Br, Ι, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etini-la, propinila, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3l -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5) -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3,-CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F1 -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F, e que pode estar ligado, respectivamente em qual-quer direção, em uma posição indicada por uma linha sinuosa, com o bicicloe o átomo de carbono da tripla ligação;
e M2 representa um radical selecionado do grupo que consistedos radicais 1 até 36,
<formula>formula see original document page 37</formula>que respectivamente pode ser substituído na posição caracterizada por umalinha sinuosa com o átomo de carbono ligado à tripla ligação e não-subs-tituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes inde-pendentes um do outro selecionados do grupo que consiste em F1 Cl, Br, -CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3l -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2i -S(=0)2-NH-CH3i -CH2-OH1 -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3l -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3i -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;
respectivamente opcionalmente na forma de um de seus estere-oisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastereômeros, seus ra-cematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, especialmentedos enanciômeros e/ou diastereômeros, em quaisquer proporções de mistu-ra, ou respectivamente na forma dos sais correspondentes, ou respectiva-mente na forma dos solvatos correspondentes.
Muito especialmente preferidos são os compostos de imida-zo[2,1-b]tiazola substituídos da fórmula geral I anteriormente indicada, naqual
R1 e R21 independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -I; -NO2; -CN; -NHR5; -NR6R7; -C(=0)-R9, -C(=0)-0R13; -(CH2)-0-C(=0)-R16; -OR17; -(CH2)-0-S(=0)2-R31; -(CH2)-0-S(=0)2-0-R32; -(CH2)-0-P(=0)(0R33)(0R34); -SF5; representam umradical selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopro-pila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CF3)1 -(CH2)-(CHF2)1 -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3); representam umradical selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila;
ou representam um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, benzila, fenetila e (3-fenil)-prop-1-ila, que respectivamente podeser não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substitu-intes, independentes um do outro, selecionados do grupo que consiste em F,Cl, Br, I, -CN1 -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F1-O-CF3, -O-CHF2 e -O-CH2F;
R3 e R41 independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio;
-C(=0)-R21; -(CH2)q-C(=0)-R22 com q = 1, 2 ou 3; -(CH2)r-C(=0)-O-R24 com r = 1, 2 ou 3; representam um radical selecionado do grupo queconsiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila,terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila; representam um radical selecio-nado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohe-xila, cicloheptila e ciclooctila, que pode estar ligado a um grupo -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH(CH3))- ou -(CH2)3;
ou representam um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, furila (furanila), tienila (tiofenila), piridinila, piridazinila, pirimidinila epirazinila, que pode ser respectivamente não-substituído ou opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentes um do outro, se-lecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2 e -O-CH2F e/oupode estar ligado a um grupo -(CH2), grupo -(CH2)2, grupo -(CH(CH3)) ougrupo-(CH2)3;
ou R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elesse ligam, formam como membro anelar um radical selecionado do grupo queconsiste em piperidinila, piperazinila, morfolinila e pirrolidinila, que respecti-vamente pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3,4 ou 5 substituintes, independentes um do outro, selecionados do grupo queconsiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila,terc-butila, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C(=0)-N(CH3)2, -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5 e -C(=0)-0-C(CH3)3;
R51 R61 R7 e R16, respectivamente independentemente um dooutro, representam um radical selecionado do grupo que consiste em metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F), -(CF2)-(CF3), -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0H; -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-CH3 e -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-C2H5; ou representam um radical selecionado do grupo que consis-te em fenila, benzila e fenetila, que respectivamente pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes,independentes um do outro, selecionados do grupo que consiste em F, Cl,Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila,terc-butila, -O-CH3 e -O-C2H5;
R91 R13, R17, R21, R22, R24, R311 R32, R33 e R34, respectivamenteindependentemente um do outro, representam um radical hidrogênio; repre-sentam um radical selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila,3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CF3)1 -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F) e-(CF2)-(CF3); ou representam um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, benzila e fenetila, que respectivamente pode ser não-substituídoou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentesum do outro, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila,-O-CH3 e -O-C2H5;
M1 representa um radical selecionado do grupo que consiste dosradicais 1 até 6, 21, 22, 36 e 37,
<formula>formula see original document page 40</formula>que respectivamente podem ser não-substituídos ou opcionalmente substitu-ídos por 1 ou 2 substituintes, independentes um do outro, selecionados dogrupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -CH2-CN1 -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2 e -O-CH2F, e que respectivamente pode estar ligado emqualquer direção com o biciclo e o átomo de carbono da tripla ligação nasposições caracterizadas pelas linhas sinuosas;
e M2 representa um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila,
4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila, 2-tiofenila (2-tienila), 3-tiofenila (3-tienila), 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila,
5-pirimidinila, 2-pirazinila, 5-quinolinila, 6-quinolinila, 7-quinolinila e 8-quinolinila,
que respectivamente pode ser não-substituído ou opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentes um do outro, se-lecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, -CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH1 -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3l -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenila)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5l NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH1 -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e pode ser substituído por -S(=0)2-N(CH3)2;
respectivamente opcionalmente na forma de um de seus estere-oisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastereômeros , seusracematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, especialmentedos enanciômeros e/ou diastereômeros, em quaisquer proporções de mistu-ra, ou respectivamente na forma dos sais correspondentes, ou respectiva-mente na forma dos solvatos correspondentes.
Igualmente muito particularmente preferidos são os compostosda fórmula gerai Ia de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos
<formula>formula see original document page 42</formula>
na qual
R1, R21 R3 e R4 apresentam o significado anteriormente mencio-nado,
e R35 e R361 independentemente um do outro, respectivamenterepresentam um radical selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, -CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2> -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH1 -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;
respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos corres-pondentes.
São igualmente muito particularmente preferidos os compostosde imidazo[2,1-b]tiazola substituídos da fórmula geral Ib
<formula>formula see original document page 42</formula>
na qual
R1, R2, R3 e R4 têm o significado anteriormente mencionado,e R37 e R38, independentemente um do outro, representam res-pectivamente um radical selecionado do grupo que consiste em de H, F1 Cl,Br, -CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2l -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2l -NO2l -O-CF3l -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila,(1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3I -CH2-OH, -C(=0)-OH1 -CH2-O-CH3J -C(=0)-NH2I -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3I -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;
respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos corres-pondentes.
Igualmente são muito particularmente preferidos os compostosde imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de fórmula geral Icic.
na qual
R11 R2, R3 e R4 têm o significado anteriormente mencionado,e R39 e R40, independentemente um do outro, representam res-pectivamente um radical selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br,-CN, -CF3, -SF5l -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;
respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos corres-pondentes.
São igualmente muito particularmente preferidos os compostosde imidazo[2,1 -b]tiazola substituídos de fórmula geral Id,na qual
R11 R2, R3 e R4 têm o significado anteriormente mencionado,e R41 e R421 independentemente um do outro, representam res-pectivamente um radical selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br,5 -CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -10 NH-S(=0)2-C2H5i -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;
respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos corres-pondentes.
Igualmente são muito particularmente preferidos os compostosimidazo[2,1 -b]tiazola substituídos de fórmula geral le,
<formula>formula see original document page 44</formula>
na qual
R1, R2, R3 e R4 têm o significado de acordo com a reivindicação12,
e R43 e R44, independentemente um do outro representam res-pectivamente um radical selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br,-CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2i -S(=0)2-NH-CH3i -CH2-OH, -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3i -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;
respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos corres-pondentes.
Igualmente são muito especialmente preferidos compostos deimidazo[2,1-b]tiazola substituídos de fórmula geral If,
na qual
R1, R2, R3 e R4 têm o significado anteriormente mencionado,e R45 e R46, independentemente um do outro, respectivamenterepresentam um radical selecionado do grupo que consiste em H, F1 Cl, Br, -CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3l -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;
respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos corres-pondentes.
Igualmente muito particularmente preferidos são os compostosde imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de fórmula geral Ig,na qual
R1, R21 R3 e R4 têm o significado anteriormente mencionado,e R47 e R481 independentemente um do outro, representam res-pectivamente um radical selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br,-CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5l -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3i -NH-C(=NH)-NH2l -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;
respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos corres-pondentes.
Igualmente são muito particularmente preferidos os compostosde imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de fórmula geral Ih,
<formula>formula see original document page 46</formula>
na qual
R1, R2, R3 e R4 têm o significado anteriormente mencionado,e R49 e R501 independentemente um do outro, representam respectivamenteum radical selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, -CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila,iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH1 -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2i -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;
respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos corres-pondentes.
Compostos ainda mais preferidos são os compostos de imida-zo[2,1-b]tiazola substituídos das fórmulas gerais Ia1 Ib1 Ic1 ld, le, If1 Ig e Ih,anteriormente indicadas nas quais
R1 representa um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -CN; -C(=0)-OR13; ou representa um radical selecionado do grupo que consiste em meti-la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila e n-pentila;
R2 representa um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -CN; -C(=0)-OR13; ou representa um radical selecionado do grupo que consiste em meti-la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila e n-pentila;
R3 representa um radical hidrogênio;
R4 representa um radical hidrogênio; representa -C(=0)-R21 ourepresenta um radical selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila;
R13 representa um radical selecionado do grupo que consiste emmetila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila;
R21 representa um radical selecionados do grupo que consisteem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila,n-pentila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, ou representa um radical fenila, que érespectivamente não-substituído;
e R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R441 R45, R46, R471 R481R49 e R50, independentemente um do outro respectivamente representam umradical selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, -CN1-OH, -CF3, me-tila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila e terc-butila;
respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente na forma dos solvatos correspondentes.
Igualmente muito particularmente preferidos são os compostosde imidazo[2,1-b]tiazola substituídos da fórmula geral I anteriormente indica-da, na qual
R1 representa um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -CN; -O-CH3; -C(=0)-R9, -C(=0)-0R13; -(CH2)-0-C(=0)-R16; -(CH2)-0-S(=0)2-R31; -(CH2)-O-S(=0)2-0-R32; -(CH2)-0-P(=0)(0R33)(0R34); ou representa um radical sele-cionado do grupo que consiste em de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CF3)1 -(CH2)-(CHF2)1 -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3);
R2 representa um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -CN; -O-CH3; -C(=0)-R9, -C(=0)-0R13; -(CH2)-0-C(=0)-R16; -(CH2)-0-S(=0)2-R31; -(CH2)-O-S(=0)2-0-R32; -(CH2)-0-P(=0)(0R33)(0R34); ou representa um radical sele-cionado do grupo que consiste em de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, -CF3, -CF2H1-CFH2, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3);
R3 representa um radical hidrogênio ou representa um radicalselecionado do grupo que consiste em metila, etila e isopropila;
R4 representa um radical hidrogênio; representa-C(=0)-R21 ourepresenta um radical selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila,3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila;
ou R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão ligados formam como membro anelar um radical escolhido do grupoque consiste em pirrolidinila, piperidinila e morfolinila;
R16 representa um radical selecionado do grupo que consiste em-(CH2)-(CH2)-C(=0)-0H; -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-CH3 e -(CH2)-(CH2)-C(=0)-O-C2H5;
R9, R13, R31, R321 R33 e R34, respectivamente independentementeum do outro, representam um radical hidrogênio; ou representam um radicalselecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila,neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3);
R21 representa um radical selecionado do grupo que consiste emmetila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H1 -CFH2l -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3) ou representa um radical fenila quepode ser respectivamente não-substituído ou opcionalmente pode ser substi-tuído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentes um do outro, seleciona-dos do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila,-O-CH3 e -O-C2H5;
M1 representa um radical selecionado do grupo que consiste dosradicais 1, 3, 5, 22, 36 e 37,
<formula>formula see original document page 49</formula>
que respectivamente é não-substituído, e que respectivamente pode estarligado ao átomo de carbono em qualquer direção, nas posições indicadaspela linha sinuosa, com o biciclo e o átomo de carbono da ligação tripla;
M2 representa um radical selecionado do grupo que consiste emfenila, 2-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-tiofenila (2-tienila), 3-tiofenila (3-tienila),2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 2-tiazolila e 4-tiazolila, que pode ser res-pectivamente não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ousubstituintes, independentes um do outro, selecionados do grupo que con-siste em F, Cl, Br, -CN1 -O-CH3l -OH1 -CF3l metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila e terc-butila;
respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente na forma dos solvatos correspondentes.
Igualmente muito particularmente preferidos são os compostosde imidazo[2,1-b]tiazola substituídos, da fórmula geral I anteriormente indi-cados, na qual
R1 representa um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -CN; -C(=0)-OR13; ou representa um radical selecionado do grupo que consiste em meti-la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila e n-pentila;
R2 representa um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -CN; -C(=0)-OR13; ou representa um radical selecionado do grupo que consiste em meti-la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila e n-pentila;
R3 representa um radical hidrogênio;
R4 representa um radical hidrogênio; representa -C(=0)-R21 ourepresenta um radical selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila;
R13 representa um radical selecionado do grupo que consiste emmetila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila;
R21 representa um radical selecionado do grupo que consiste emmetila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, ou representa um radical fenila, que érespectivamente não-substituído;
M1 representa um radical selecionado do grupo que consiste dosradicais 1, 3, 5 e 22,
que é respectivamente não-substituído, e que respectivamente pode estarligado em qualquer direção, através daquela posição indicada por uma linhasinuosa, com o biciclo e o átomo de carbono da tripla ligação;
e M2 representa um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, 2-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-tiofenila (2-tienila), 3-tiofenila (3-tienila), 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 2-tiazolila e 4-tiazolila, que respec-tivamente pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3,
4 ou 5 substituintes, independentes um do outro, selecionados do grupo queconsiste em F, Cl, Br, -CN, -OH, -CF3, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila e terc-butila;
respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente na forma dos solvatos correspondentes.
Ainda mais preferidos são os compostos de imidazo[2,1-b]tiazolasubstituídos da fórmula geral I anteriormente indicada selecionados do grupoque consiste em
[1] 6-(5-(feniletinil)tiofen-2-il)-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)-imida-zo[2,1 -b]tiazol-5-amina,
[2] N-terc-butil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,
[3] Hidrocloreto de N-terc-butil-3-metil-6-(5-(piridin-2-ileti-nil)tiofen-2-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,
[4] N-terc-butil-2-metil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)-imida-zo[2,1-b]tiazol-5-amina,
[5] Hidrocloreto de N-terc-butil-2,3-dimetil-6-(5-(piridin-2-ileti-nil)tiofen-2-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,
[6] Hidrocloreto de N-terc-butil-2-cloro-6-(5-(piridin-2-ileti-nil)tiofen-2-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,
[7] N-terc-butil-6-(5-(piridin-4-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1 -b]tia-zol-5-amina,
[8] Hidrocloreto de metiléster de ácido 5-(terc-butilamino)-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico,
[9] N-terc-butil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiazol-2-il)imidazo[2,1-b]tia-zol-5-amina,
[10] 6-(5-piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,
[11] N-terc-butil-2-metil-6-(4-(piridin-2-iletinil)fenil)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,
[12] N-terc-butil-6-(5-(piridin-2-iletinil)furan-2-il)imidazo[2,1-
b]tiazol-5-amina,
[13] N-terc-butil-3-metil-6-(5-(feniletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,
[14] 6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,
[15] N-terc-butil-6-(5-(pirimidin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,
[16] N-terc-butil-6-(5-((3-flúorpiridin-2-il)etinil)tiofen-2-il)imida-zo[2,1 -b]tiazol-5-amina,
[17] N-terc-butil-6-(5-((2-flúorpiridin-4-il)etinil)tiofen-2-il)imida-zo[2,1 -b]tiazol-5-amina,
[18] N-terc-butil-6-(5-(tiofen-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1 -b]tiazol-5-amina,
[19] N-terc-butil-6-(5-(tiazol-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,
[20] 3-((5-(5-(terc-butilamino)imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)tiofen-2-il)etinil)fenol,
[21 ] 3-((5-(5-(terc-butilamino)imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)tiofen-2-il)etinil)benzonitrila,
[22] N-etil-6-(6-(feniletinil)piridin-3-il)imidazo[2,1 -b]tiazol-5-amina,
[23] N-terc-butil-6-(5-((3-metilpiridin-2-il)etinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,
[24] N-(6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1 -b]tiazol-5-il)acetamida e
[25] N-(6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1 -b]tiazol-5-il)benzamida;
respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspondentes, ou res-pectivamente na forma dos solvatos correspondentes.
São igualmente especialmente preferidos os compostos de imi-dazo[2,1-b]tiazola substituídos da fórmula geral I anteriormente indicada, queapós 60 minutos de incubação em 450 pg de proteína de homogenato decérebro de suíno, a uma temperatura entre 20°C e 25°C, em uma concen-tração menor do que 2500 nM, de preferência menor do que 1000 nM, espe-cialmente preferido menor do que 700 nM, muito especialmente preferidomenor do que 100 nM, ainda mais preferido menor do que 70 nM, provocamum deslocamento de 50 porcento de [3H]-2-metil-6-(3-metóxifenil)-etinilpiridina, que está presente em uma concentração de 5 nM.
A determinação do deslocamento de [3H]-2-Metil-6-(3-metóxifenil)-etinilpiridina ocorre assim como descrito no capítulo ProcessosFarmacológicos, I. Processo para determinação da Inibição da ligação de[3H]-MPEP no ensaio de ligação do receptor de mGlu5 (PharmakologischeMethoden1 I. Methode zur Bestimmung der Hemmung der [3H]-MPEP-Bindung im mGluR5-Rezeptor-Bindungsassay).
Um outro objeto da presente invenção é um processo para pre-paração de compostos de fórmula geral I anteriormente indicada, de acordocom pelo menos um composto de fórmula geral II,
<formula>formula see original document page 53</formula>
na qual R1 e R2 têm o significado anteriormente indicado, são reagidos emum meio de reação, opcionalmente na presença de pelo menos um ácidoorgânico ou inorgânico ou pelo menos um sal de metal de transição, compelo menos uma isocianida de fórmula geral III,
<formula>formula see original document page 53</formula>
na qual R3 tem o significado anteriormente indicado, e pelo menos um aldeí-do de fórmula geral IV,
<formula>formula see original document page 53</formula>
na qual M1 e M2 têm o significado anteriormente indicado, e o composto as-sim obtido da fórmula geral V,
na qual R1, R2, R3, M1 e M2 têm o significado anteriormente mencionado, éopcionalmente purificado e/ou isolado, e opcionalmente convertido em umrespectivo sal, e esse opcionalmente é purificado e/ou isolado,ou pelo menos um composto de fórmula geral II,
<formula>formula see original document page 53</formula>
na qual R1 e R2 têm o significado anteriormente indicado, é reagido em ummeio de reação, opcionalmente na presença de pelo menos um ácido orgâ-nico ou inorgânico, ou pelo menos um sal de metal de transição, com pelomenos uma isocianida de fórmula geral III,
<formula>formula see original document page 54</formula>
na qual R3 tem o significado anteriormente indicado, e pelo menos um aldeí-do de fórmula geral VI,
<formula>formula see original document page 54</formula>
na qual M1 tem o significado anteriormente indicado e X representa um gru-po de partida, de preferência representa um radical halogênio, ou representaum éster de ácido sulfônico, particularmente preferido representa cloro, bro-mo ou sulfonato de triflúormetano, e o composto assim obtido de fórmulageral VII,
<formula>formula see original document page 54</formula>
na qual R1, R2, R3, M1 e X têm o significado anteriormente mencionado, éopcionalmente purificado e/ou isolado, e opcionalmente convertido em umsal correspondente, e esse é opcionalmente purificado e/ou isolado, e con-vertido
por reação com pelo menos um acetileno de fórmula geral XI,
H—ΞΞΞ—S1R3
na qual R, independentemente um do outro, representa respectivamente umradical alquila linear ou ramificado ou representa um radical fenila não-substituído, em um meio de reação, opcionalmente na presença de pelo me-nos um catalisador apropriado, opcionalmente na presença de pelo menosum sal de cobre (I), de preferência na presença de iodeto de cobre (I), e op-cionalmente na presença pelo menos de uma base inorgânica e/ou orgânica,para formar um respectivo composto substituído de fórmula geral XII,<formula>formula see original document page 55</formula>
na qual R11 R21 R3 e M1 têm o significado anteriormente mencionado e R,independentemente um do outro, respectivamente representa um radicalalquila linear ou ramificado, ou representa um radical fenila não-substituído,e é opcionalmente purificado e/ou isolado, e é opcionalmente convertido emum sal correspondente, e esse é opcionalmente purificado e/ou isolado,
e pelo menos um composto de fórmula geral Xll em um meio dereação, opcionalmente na presença de pelo menos uma base inorgânicae/ou orgânica, opcionalmente na presença pelo menos um sal inorgânico, eopcionalmente na presença de pelo menos um sal de amônio, é convertidopara formar um composto respectivamente substituído de fórmula geral XIII,
<formula>formula see original document page 55</formula>
na qual R1, R2, R3 e M1 têm o significado anteriormente mencionado, e sãoopcionalmente purificados e/ou isolados, e opcionalmente são convertidosem um sal correspondente, e esse é opcionalmente purificado e/ou isolado,e pelo menos um composto de fórmula geral XIII, e/ou pelo me-nos um composto de fórmula geral XII, ou reação com pelo menos um com-posto de fórmula geral M2-X, na qual M2 tem o significado anteriormentemencionado e X representa um grupo de partida, de preferência representaum radical halogênio, ou representa um éster de ácido sulfônico, particular-mente preferido representa cloro, bromo ou sulfonato de triflúormetano, con-vertido em um meio de reação, opcionalmente na presença de pelo menosum catalisador apropriado, opcionalmente na presença de pelo menos umabase inorgânica e/ou orgânica, opcionalmente na presença de pelo menosum sal inorgânico e opcionalmente na presença de pelo menos um sal deamônio, em um composto respectivamente substituído de fórmula geral V,
<formula>formula see original document page 55</formula>na qual R1, R2, R3, M1 e M2 têm o significado anteriormente mencionado esão opcionalmente purificados e/ou isolados, e opcionalmente convertidosem um sal correspondente e esse é opcionalmente purificado e/ou isolado,
ou um composto de fórmula geral Vll por reação com pelo me-nos um acetileno de fórmula geral VIII,
<formula>formula see original document page 56</formula>
na qual M2 tem o significado anteriormente indicado, é convertido em ummeio de reação, opcionalmente na presença de pelo menos um catalisadorapropriado, opcionalmente na presença de pelo menos um sal de cobre(l),de preferência na presença de iodeto de cobre (I) e opcionalmente na pre-sença de pelo menos uma base inorgânica e/ou orgânica, para formar umcomposto respectivamente substituído de fórmula geral V,
<formula>formula see original document page 56</formula>
na qual R1, R21 R3, M1 e M2 têm o significado anteriormente mencionado, eopcionalmente são unificados e/ou isolados, e opcionalmente, convertidosem um respectivo sal, e esse é opcionalmente purificado e/ou isolado,
e opcionalmente o composto de fórmula geral V, por reação compelo menos um composto de fórmula geral R4-X, na qual R4 tem o significa-do anteriormente indicado e X representa um grupo de partida, de preferên-cia representa um radical halogênio ou representa um éster de ácido sulfôni-co, particularmente preferido representa cloro, é convertido em um meio dereação, na presença de pelo menos uma base orgânica ou inorgânica, depreferência na presença de pelo menos um sal de hidreto metálico,
ou por reação com pelo menos um composto de fórmula geralR21-C(=0)-0H, na qual R21 tem o significado anteriormente indicado, é con-vertido em um meio de reação, opcionalmente na presença de pelo menosuma base orgânica ou inorgânica e/ou na presença de pelo menos um agen-te de ligação,
ou por reação com pelo menos um composto de fórmula geralR21-C(=0)-X, na qual R21 tem o significado anteriormente indicado e X repre-senta um grupo de partida, de preferência representa um radical halogênioou representa um éster de ácido sulfônico, especialmente preferido repre-senta cloro, bromo ou sulfonato de triflúormetano, é convertido em um meiode reação, opcionalmente na presença pelo menos uma base orgânica ouinorgânica,
ou por reação com pelo menos um composto de fórmula geralR21-C(=0)-H, na qual R21 tem o significado anteriormente indicado, em ummeio de reação, opcionalmente na presença de pelo menos um agente deredução,
é convertido em um composto de fórmula geral I, opcionalmentena forma de um sal correspondente,
na qual R1, R2, R3, R4, M1 e M2 têm o significado anteriormente indicado, eesse é opcionalmente purificado e/ou isolado.
Igualmente um objeto da presente invenção é um processo parapreparação de compostos da fórmula geral I anteriormente indicada de acor-do com pelo menos um composto de fórmula geral V,
<formula>formula see original document page 57</formula>
na qual R1, R2, R3, M1 e M2 têm o significado anteriormente mencionado, sãoreagidos opcionalmente em um meio de reação na presença pelo menos umácido orgânico ou inorgânico, e o composto assim obtido de fórmula geral IX,
<formula>formula see original document page 57</formula>
na qual R1, R2, M1 e M2 têm o significado anteriormente mencionado, sãoopcionalmente purificados e/ou isolados, e opcionalmente são convertidosem um respectivo sal, e esse é opcionalmente purificado e/ou isolado, e éconvertido em um meio de reação, na presença pelo menos uma base inor-gânica ou orgânica, de preferência na presença pelo menos um sal de hidre-to metálico, com pelo menos um composto de fórmula geral R3-X, na qual R3tem o significado anteriormente indicado e X representa um grupo de parti-da, de preferência representa um radical halogênio ou representa um ésterde ácido sulfônico, especialmente de preferência representa cloro, ou em ummeio de reação, opcionalmente na presença pelo menos uma base orgânicaou inorgânica e/ou opcionalmente na presença de pelo menos um agente deligação com pelo menos um composto de fórmula geral R21-C(=0)-0H, naqual R21 tem o significado anteriormente indicado, ou em um meio de rea-ção, opcionalmente na presença de pelo menos uma base orgânica ou ino-gânica com pelo menos um composto de fórmula geral R21-C(=0)-X, na qualR21 tem o significado anteriormente indicado e X representa um grupo departida, de preferência representa um radical halogênio ou representa uméster de ácido sulfônico, especialmente preferido representa cloro, bromo outriflúormetanosulfonato,
ou em um meio de reação, opcionalmente na presença pelo me-nos um agente de redução com pelo menos um composto de fórmula geralR21-C(=0)-H, na qual R21 tem o significado anteriormente mencionado,
é convertido em um respectivo composto de fórmula geral X,opcionalmente na forma de um sal correspondente,
<formula>formula see original document page 58</formula>
na qual R1, R2, R3, M1 e M2 têm o significado anteriormente mencionado, eesses são opcionalmente purificados e/ou isolados,
e opcionalmente o composto de fórmula geral X por reação compelo menos um composto de fórmula geral R4-X, na qual R4 tem o significa-do anteriormente mencionado e X representa um grupo de partida, de prefe-rência representa um radical halogênio ou representa um éster de ácido sul-fônico, particularmente preferido representa cloro, em um meio de reação,na presença pelo menos uma base orgânica ou inorgânica, de preferênciana presença de pelo menos um sal de hidreto metálico,
ou por reação com pelo menos um composto de fórmula geral R21-C(=0)-0H, na qual R21 tem o significado anteriormente mencionado, em ummeio de reação, opcionalmente na presença de pelo menos uma base orgânicaou inorgânica, e/ou na presença de pelo menos um agente de ligação,
ou por reação com pelo menos um composto de fórmula geralR21-C(=0)-X, na qual R21 tem o significado anteriormente indicado e x repre-senta um grupo de partida, de preferência representa um radical halogênioou representa um éster de ácido sulfônico, especialmente de preferênciarepresenta cloro, bromo ou sulfonato de triflúormetano, em um meio de rea-ção, opcionalmente na presença de pelo menos uma base orgânica ou inor-gânica,
ou por reação com pelo menos um composto de fórmula geralR21-C(=0)-H, na qual R21 tem o significado anteriormente mencionado, emum meio de reação, opcionalmente na presença pelo menos um agente deredução,
é convertido em um composto da fórmula geral anteriormenteindicada, opcionalmente na forma de um sal correspondente,
<formula>formula see original document page 59</formula>
na qual R1, R2, R3, R4, M1 e M2 têm o significado anteriormentemencionado, e esse opcionalmente é purificado e/ou isolado.
O processo de acordo com a invenção para preparação doscompostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos da fórmula geral anterior-mente indicada também são indicados no seguinte esquema de 1 até 14.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Esquema 1
Em uma reação de ligação de três componentes, aminas dafórmula geral Il são reagidas com isocianetos da fórmula geral Ill e aldeídosde fórmula geral IV em um meio de reação, de preferência selecionado dogrupo que consiste em clorofórmio, diclorometano, acetonitrila, metanol eetanol, com adição de pelo menos um ácido orgânico ou inorgânico, de pre-ferência ácido trifluoracético ou ácido perclórico, ou por adição de pelo me-nos um sal de metal de transição, de preferência com adição de pelo menosum triflato de metal de transição (metal de transição de metanosulfonato detriflúormetano), particularmente preferido com adição de pelo menos um tri-flato de metal de transição selecionado do grupo que consiste em triflúorme-tanosulfonato de escândio (III), triflúormetanosulfonato de itérbio e triflúorme-tanosulfonato de índio (III), de preferência a temperaturas de O0C até 150°C,opcionalmente são convertidos na presença de radiação por microondaspara formar compostos de fórmula geral V.
Um outro processo para preparação de compostos de imida-zo[2,1-b]tiazola substituídos da fórmula geral anteriormente indicada viacompostos da fórmula geral V anteriormente indicada está reproduzido noEsquema 2.
Esquema 2.
Na etapa 1, em uma reação de ligação de três componentes,aminas da fórmula geral Il são reagidas com isocianetos de fórmula geral Ille aldeídos de fórmula geral VI, na qual X representa um grupo de partida, depreferência representa um radical halogênio ou representa um éster de ácidosulfônico, especialmente preferido representa cloro, bromo ou triflúormeta-nosulfonato, em um meio de reação, de preferência selecionado do grupoque consiste em clorofórmio, diclorometano, acetonitrila, metanol e etanol,com adição de pelo menos um ácido orgânico ou inorgânico, de preferênciaselecionado do grupo que consiste em ácido trifluoracético ou ácido perclóri-co, ou com adição de pelo menos um sal de metal de transição, de preferên-cia com adição de pelo menos um triflato de metal de transição (triflúormeta-no sulfonato de metal de transição), especialmente preferido com adição depelo menos um triflúormetano sulfonato de metal de transição selecionadodo grupo que consiste em triflúormetanosulfonato de escândio (III), triflúor-metanosulfonato de itérbio e triflúormetanosulfonato de índio (III), de prefe-rência a temperaturas de O0C até 150°C, opcionalmente na presença de ir-radiação de microondas, para formar compostos de fórmula geral VII, naqual X representa um grupo de partida, de preferência representa um radicalhalogênio ou representa um éster de ácido sulfônico, especialmente preferi-do representa cloro, bromo ou triflúormetansulfonato.
Na etapa 2, compostos da fórmula geral Vll anteriormente indi-cada, na qual X representa um radical halogênio ou um éster de ácido sulfô-nico, especialmente preferido representa cloro, bromo ou triflúormetanosul-fonato, são reagidos com acetileno de fórmula geral Vlll em um meio de rea-ção, de preferência selecionado do grupo que consiste em metanol, acetatode etila, etanol, isopropanol, n-butanol, dioxano, clorofórmio, ciclorometano,piridina, sulfóxido de dimetila, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida,acetonitrila, dietiléter, água e as misturas correspondentes, especialmentepreferentemente selecionadas do grupo que consiste em dimetilformamida,acetato de etila, tetrahidrofurano, água e as respectivas misturas, de prefe-rência com adição de pelo menos um catalisador de paládio, de preferênciaselecionado do grupo que consiste em dicloreto de Paládio (II) [PdCI2], ace-tato de bis(trifenilfosfina)-paládio (II) [Pd(PPh3)2(OAc)2], cloreto debis(trifenilfosfina)-paládio (II) [PdCI2(PPh3)2], acetato de paládio (II)[Pd(OAc)2; Ac = acetato], coreto de bis(acetonitrila)-paládio (II)[(CH3CN)2)PdCI2], cloreto de bis(benzonitrila)-paládio(ll) [(PhCN)2PdCI2] etetracis(trifenilfosfina)paládio [(PPh3)4Pd], especialmente preferido selecio-nados do grupo que consiste em Pd(PPh3)2(OAc)2, (PPh3)4Pd e Pd-CI2(PPh3)2, opcionalmente na presença pelo menos um sal de cobre (I), depreferência na presença de iodeto de cobre (I), opcionalmente na presençade pelo menos uma fosfina, de preferência de uma fosfina selecionada dogrupo que consiste em trifenilfosfina, tri-(terc-butil)-fosfina, trifenilarsina e tri-(orto-toluil)-fosfina, especialmente preferido na presença de trifenilfosfina,opcionalmente com adição de pelo menos um sal inorgânico, de preferênciacom adição de cloreto de lítio e/ou cloreto de zinco, opcionalmente com adi-ção de pelo menos uma base orgânica, de preferência de uma base orgâni-ca selecionada do grupo que consiste em trietilamina, diisopropilamina, dii-sopropiletilamina e [1,4]-diazabiciclo-[2.2.2]octano e/ou adição de pelo me-nos uma base inorgânica, de preferência selecionada do grupo que consisteem carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, e carbonato decésio, sendo que especialmente a base orgânica também pode ser o meiode reação, a temperaturas de preferência de -70°C até 300°C, especialmen-te preferido de -70°C até 150°C, opcionalmente na presença de irradiaçãode microondas, para formar compostos de fórmula geral V.
Na Etapa 3 compostos da fórmula geral Vll anteriormente indi-cada são reagidos com compostos com compostos da fórmula geral Xl ante-riormente indicada sob as condições indicadas no Esquema 2, Etapa 2, paraformar compostos da fórmula geral XII.
Na Etapa 4 compostos da fórmula geral Xll anteriormente indi-cada são reagidos em um meio de reação, de preferência selecionado dogrupo que consiste em metanol, acetato de etila, etanol, isopropanol, n-butanol, dioxano, clorofórmio, diclorometano, piridina, sulfóxido de dimetila,tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrila, dietiléter, água e asrespectivas misturas, especialmente preferido selecionado do grupo queconsiste em dimetilformamida, acetato de etila, tetrahidrofurano, água e asrespectivas misturas, opcionalmente na presença de pelo menos uma baseinorgânica, de preferência na presença de pelo menos uma base inorgânicaselecionada do grupo que consiste em carbonato de potássio, hidróxido desódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidró-xido de potássio e hidróxido de lítio, opcionalmente na presença de pelo me-nos uma base inorgânica, de preferência pelo menos uma base inorgânicaselecionada do grupo que consiste em trietilamina e piridina, opcionalmentena presença de pelo menos um sal inorgânico, de preferência na presençade pelo menos um sal de amônio ou na presença de flúoreto de potássioe/ou flúoreto de sódio, especialmente preferido na presença de pelo menosum sal de amônio selecionado do grupo que consiste em tetra-n-butila flúo-reto de amônio, tetra-n-butil-iodeto de amônio e tetrabutil brometo de amô-nio, a temperaturas de preferência de -70°C até 300°C, especialmente pre-ferido de -70°C até 150°C, opcionalmente na presença de irradiação por mi-croondas, para formar compostos de fórmula geral XIII.
Na Etapa 5 compostos das fórmulas gerais Xll e Xlll anterior-mente indicadas são reagidos com compostos da fórmula geral M2-X1 naqual X representa um radical halogênio ou um éster de ácido sulfônico, es-pecialmente preferido representa cloro, bromo ou triflúormetanosulfonato,em um meio de reação, de preferência selecionado do grupo que consisteem metanol, acetato de etila,'etanol, isopropanol, n-butanol, dioxano, cloro-fórmio, diclorometano, piridina, sulfóxido de dimetila, tolueno, tetrahidrofura-no, dimetilformamida, acetonitrila, dietiléter, água e as respectivas misturas,especialmente preferido selecionados do grupo que consiste em dimetilfor-mamida, acetato de etila, tetrahidrofurano, água e as respectivas misturas,de preferência com adição de pelo menos um catalisador de paládio, de pre-ferência selecionado do grupo que consiste em dicloreto de paládio (II) [Pd-Cl2], acetato de bis(trifenilfosfina)-paládio (II) [Pd(PPh3)2(OAc)2], cloreto debis(trifenilfosfina)-paládio (II) [PdCI2(PPh3)2], acetato de paládio (II)[Pd(OAc)2; Ac = acetato], cloreto de bis(acetonitril)-paládio (II)[(CH3CN)2)PdCI2], cloreto de bis(benzonitrila)-paládio (II) [(PhCN)2PdCI2] etetracis(trifenilfosfina)paládio [(PPh3)4Pd], especialmente preferido selecio-nados do grupo que consiste em de Pd(PPh3)2(OAc)2, (PPh3)4Pd e Pd-CI2(PPh3)2, opcionalmente na presença de pelo menos um sal de cobre (I),de preferência na presença de iodeto de cobre (I), opcionalmente na presen-ça de pelo menos uma fosfina, de preferência uma fosfina selecionada dogrupo que consiste em trifenilfosfina, tri-(terc-butil)-fosfina, trifenilarsina e tri-(orto-toluil)-fosfina, especialmente preferido na presença de trifenilfosfina,opcionalmente com adição de pelo menos um sal inorgânico, de preferênciapor adição de cloreto de lítio e/ou cloreto de zinco, opcionalmente na pre-sença de pelo menos um sal de amônio ou na presença de flúoreto de po-tássio e/ou flúoreto de sódio, de preferência na presença de pelo menos umsal de amônio selecionado do grupo que consiste em flúoreto de tetra-n-butilamônio, iodeto de tetra-n-butil-amônio e brometo de tetrabutilamônio,opcionalmente com adição de pelo menos uma base orgânica, de preferên-cia uma base orgânica selecionada do grupo que consiste em trietilamina,diisopropilamina, diisopropiletilamina e [1,4]-Diazabiciclo-[2.2.2]octano, e/ouadição de pelo menos uma base inorgânica, de preferência selecionada dogrupo que consiste em carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódioe carbonato de césio, sendo que especialmente a base orgânica tambémpode ser o meio de reação, a temperaturas de preferência de -70°C bis300°C, especialmente preferido de -70°C bis 150°C, opcionalmente na pre-sença de irradiação de microondas para formar compostos da fórmula geral V.
A reação de compostos da fórmula geral Xll com compostos dafórmula geral M2-X ocorre, de preferência, na presença de pelo menos umsal de amônio ou na presença de flúoreto de potássio e/ou flúoreto de sódio.
Os compostos da fórmula geral V, como representado no Es-quema 3, são reagidos formando compostos da fórmula geral X.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Esquema 3.
Na Etapa 1 compostos da fórmula geral V anteriormente indica-da, são reagidos em um meio de reação, de preferência selecionado do gru-po que consiste em etanol, metanol e acetona, por adição de pelo menos umácido orgânico, de preferência ácido acético ou ácido trifluoracético e/ou poradição de pelo menos um ácido inorgânico, de preferência ácido clorídricoou ácido sulfúrico, a temperaturas de preferência de OcC até 80°C, opcio-nalmente na presença de irradiação por microondas, para formar compostosda fórmula geral IX.
Na etapa 2 compostos da fórmula geral IX anteriormente indica-da são reagidos com ácidos carboxílicos da fórmula geral R21-C(=0)-0H, naqual R21 tem o significado anteriormente mencionado, são reagidos em ummeio de reação, de preferência selecionado do grupo que consiste em dieti-léter, tetrahidrofurano, acetonitrila, metanol, etanol, dimetilformamida e diclo-rometano, opcionalmente na presença de pelo menos um reagente de liga-ção, de preferência selecionado do grupo que consiste em hexaflúorfosfatode 1-benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (BOP), diciclohexilcarbodi-imida (DCC), N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI), N-óxido dehexaflúorfosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1, 2, 3-triazola[4, 5-b]piridino-1-ilmetileno]-N-metilmetanoamínio (HATU)1 hexaflúorfosfato de 0-(benzotria-zol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazola(HOAt), opcionalmente na presença de pelo menos uma base inorgânica, depreferência selecionada do grupo que consiste em carbonato de potássio ecarbonato de césio, ou uma base orgânica, de preferência selecionada dogrupo que consiste em trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina e diisopropi-letilamina, de preferência a temperaturas de -70°C até 100°C, opcionalmentena presença de irradiação de microondas, formando compostos da fórmulageral X.
Alternativamente os compostos da fórmula geral IX, são reagi-dos com derivados de ácido carboxílico ou derivados de ácido carboxílico defórmula R21-C(=0)-X, sendo que X representa um radical halogênio, de pre-ferência cloro ou bromo, em um meio de reação de preferência selecionadodo grupo que consiste em dietiléter, tetrahidrofurano, acetonitrila, metanol,etanol, dimetilformamida e diclorometano, com ou sem adição de pelo me-nos uma base orgânica ou inorgânica, por exemplo trietilamina, dimetilami-nopiridina, piridina ou diisopropilamina, opcionalmente na presença de pelomenos uma base orgânica, de preferência selecionada do grupo que consis-te em trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina e diisopropilamina, ou umabase inorgânica, a temperaturas de preferência de -70°C até 100°C, opcio-nalmente na presença de irradiação em microondas, formando compostosda fórmula geral X.
Como outras alternativas, compostos da fórmula geral IX sãoreagidos com aldeídos da fórmula geral R21-C(=0)-H em um meio de reação,de preferência selecionado do grupo que consiste em dietiléter, tetrahidrofu-rano, metanol, etanol, diclorometano e tolueno, com adição de pelo menosum agente de redução, de preferência selecionado do grupo que consisteem borohidreto de sódio, acetóxiborohidreto de sódio ou cianoborohidreto desódio, a temperaturas de preferência de -70°C até 100°C, opcionalmente napresença de irradiação por microondas, para formar compostos de fórmulageral X.
Igualmente os compostos da fórmula geral IX podem ser reagidos com compostos da fórmula geral R3-X, na qual X representa um radicalhalogênio, de preferência cloro, em um meio de reação, de preferência sele-cionado do grupo que consiste em tolueno, tetrahidrofurano e dietiléter, sobadição de pelo menos um sal de hidreto metálico, de preferência com adiçãode pelo menos um sal de hidreto metálico selecionado do grupo que consisteem hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de lítio, a temperaturas depreferência de 0°C até 40°C, formando compostos de fórmula geral X.
Compostos de fórmulas XeV são reagidos conforme indicadono Esquema 4 para formar os compostos de fórmula geral I, sendo que osmesmos métodos podem ser empregados como descrito no esquema 3, e-tapa 2.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Esquema 4.
Os compostos das fórmulas II, III, IV, Vl e Vlll anteriormente in-dicadas, assim como as fórmulas gerais R3-X, R4-X, R21-C(=0)-0H, R21-C(=0)-X e R21-C(=0)-H anteriormente mencionadas, são respectivamenteobteníveis comercialmente no mercado e/ou podem ser preparados segundoprocessos usuais conhecidos dos especialistas.
As reações anteriormente descritas podem ser executadas, res-pectivamente, sob condições usuais conhecidas pelos especialistas, por e-xemplo tendo em vista a pressão ou seqüência da adição dos componentes.Opcionalmente, a execução do processo sob as respectivas condições óti-mas são determinadas pelo especialista por pré-ensaios simples.
Os produtos intermediários e produtos finais obtidos por reaçõesanteriormente descritas podem respectivamente, caso desejado e/ou neces-sário, ser purificados e/ou isolados segundo processos usuais, conhecidospelos especialistas. Processos de purificação apropriados são por exemploprocessos de extração e processos cromatográficos, tais como cromatogra-fia de colunas ou cromatografia preparatória.
Todas as etapas de processos anteriormente descritas, bemcomo respectivamente também a purificação e/ou isolamento dos produtosintermediários ou produtos finais, podem ser realizados parcialmente ou to-talmente sob uma atmosfera de gás inerte, de preferência sob atmosfera denitrogênio.
Os compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de acordocom a invenção das fórmulas gerais I, Ia, lb, lc, ld, le, lf, Ig e Ih, anteriormen-te mencionadas, seguir denominados apenas como compostos de acordocom a fórmula geral I, assim como os respectivos estereoisômeros, tantopodem ser isolados na forma de suas bases livres, seus ácidos livres, comotambém na forma dos respectivos sais, especialmente sais fisiologicamentecompatíveis.
As bases livres dos respectivos compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de acordo com a invenção da fórmula geral I anterior-mente mencionada, bem como os respectivos estereoisômeros podem, porexemplo, ser convertidas por reação com um ácido inorgânico ou orgânico,de preferência com ácido clorídrido, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácidofosfórico, ácido metanosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido carbônico,ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico,ácido mandélico, ácido fumárico, ácido lático, ácido cítrico, ácido glutamíni-co, ou ácido asparagínico, nos respectivos sais de preferência sais fisiologi-camente compatíveis.
As bases livres dos respectivos compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos da fórmula geral I anteriormente mencionados e dosrespectivos estereoisômeros podem ser igualmente convertidas com os áci-dos livres ou um sal de um substituto de açúcar, tal como por exemplo saca-rina, ciclamato ou acesulfam, nos respectivos sais fisiologicamente compatíveis.Respectivamente os ácidos livres dos compostos de imida-zo[2,1-b]tiazola substituídos da fórmula geral I anteriormente mencionada edos respectivos estereoisômeros são convertidos por reação com uma baseapropriada nos respectivos sais fisiológicamente compatíveis. Por exemplosejam mencionados os sais de metal alcalino, sais de metal alcalino terroso,ou sais de amônio [NHxR4-J+, nos quais χ = O, 1, 2, 3 ou 4, e R representaum radical Ci-4-alquila linear ou ramificado.
Os compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de acordocom a invenção da fórmula geral I anteriormente mencionada e os respecti-vos estereoisômeros podem opcionalmente ser obtidos igualmente como osrespectivos ácidos, as respectivas bases, ou sais desses compostos, segun-do métodos usuais, conhecidos dos especialistas, e também na forma deseus solvatos, de preferência na forma de seus hidratos.
Desde que os compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídosde acordo com a invenção, da fórmula geral I anteriormente mencionada,possam ser obtidos após sua preparação na forma de uma mistura de seusestereoisômeros, de preferência na forma de seus racematos ou outras mis-turas de seus diversos enanciômeros e/ou diastereômeros, esses podem serseparados e ser opcionalmente isolados segundo processos conhecidos pe-Ios especialistas. Por exemplo podem ser mencionados processos de sepa-ração cromatográficos, especialmente processo de cromatografia líquida sobpressão normal ou sob pressão elevada, de preferência processo de MPLC-e HPLC, assim como processo de cristalização fracionada. Assim especial-mente enanciômeros individuais, p. ex., sais de diastereômeros formados,podem ser separados uns dos outros, por meio de HPLC em fase quiral es-tacionária, ou por meio de cristalização com ácidos quirais, a saber (+)-ácidotartárico, (-)-ácido tartárico ou (+)-10-ácido canforasulfônico.
Os compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de acordocom a invenção, da fórmula geral I anteriormente citada, e os respectivosestereoisômeros assim como respectivamente os respectivos ácidos, bases,sais e solvatos correspondentes são toxicologicamente inofensivos e são,portanto, apropriados como compostos farmaceuticamente ativos em medi-camentos.
Um outro objeto da presente invenção é, portanto, um medica-mento contendo pelo menos um composto de imidazo[2,1-b]tiazola de acor-do com a invenção, da fórmula geral anteriormente indicada, respectivamen-te opcionalmente na forma de seus estereoisômeros puros, especialmenteenanciômeros ou diastereômeros, seus racematos, ou na forma de uma mis-tura de estereoisômeros, especialmente dos enanciômeros e/ou diastereô-meros, em uma proporção de misturação qualquer, ou respectivamente naforma de um de seus respectivos sais, assim como opcionalmente um oumais outros coadjuvantes farmaceuticamente inofensivos.
O medicamento de acordo com a invenção é apropriado pararegular o receptor mGluR5, particularmente para inibir o receptor de m-GluR5.
De preferência o medicamento de acordo com a invenção é a-dequado para a profilaxia e/ou o tratamento de distúrbios e/ou doenças, depreferência para distúrbios e/ou doenças, que pelo menos parcialmente sãotransmissíveis por receptores mGluR5.
Especialmente preferentemente o medicamento de acordo coma invenção é, portanto, apropriado para o tratamento e/ou a profilaxia da dor,de preferência da dor selecionada do grupo que consiste em dor aguda, dorcrônica, dor neuropática e da dor visceral; dores de cabeça; depressões;doenças neurodegenerativas, de preferência selecionada do grupo que con-siste em esclerose múltipla, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson e MorbusHuntington; doenças cognitivas, de preferência estados de insuficiência cog-nitiva, especialmente preferido da síndrome do déficit de atenção (ADS); per-turbações psiquiátricas, de preferência selecionadas do grupo que consisteem estados de medo e ataques de pânico; epilepsia; tosse; incontinênciaurinária; diarréia; prurido; esquizofrenia; isquemias cerebrais; espasmosmusculares; cãimbras; doenças pulmonares, de preferência selecionadas dogrupo que consiste em asma e pseudokrupp; regurgitação (vômito); ataquede apoplexia; discinesia; retinopatia; falta de ânimo; sonolência; falta de von-tade; inflamação da Iaringe (laringite); distúrbio alimentar, de preferência se-lecionados do grupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesida-de; dependência de álcool; dependência de medicamentos; dependência dedrogas, de preferência dependência de nicotina e/ou dependência de cocaí-na; abuso de álcool; abuso de medicamento; abuso de drogas; de preferên-cia abuso de nicotina e/ou abuso de cocaína; manifestações da desintoxica-ção na dependência de álcool, dependência a medicamento, e/ou depen-dência de álcool (especialmente nicotina e/ou cocaína); aumento da tolerân-cia perante a medicamentos, de preferência perante a opióides naturais ousintéticos; síndrome de refluxo do estômago para o esôfago; doença de re-fluxo gastroesofageal; síndrome do intestino irritado; para diurese; para anti-natriurese; para influenciar o sistema cardiovascular; para aumento da aten-ção; para aumento da libido; para modulação da motilidade ou para aneste-sia local.
Muito especialmente preferido o medicamento de acordo com ainvenção é apropriado para profilaxia da dor, de preferência da dor selecio-nada do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática edor visceral; perturbações psiquiátricas, de preferência selecionadas do gru-po que consiste em estados de medo e ataques de pânico; dependência deálcool; dependência a medicamentos; perturbações da alimentação, de pre-ferência selecionadas do grupo que consiste em de bulimia, caquexia, ano-rexia e obesidade; abuso de medicamentos, abuso de drogas; de preferên-cia abuso de nicotina e/ou de cocaína; abuso de álcool; manifestações dedesintoxicação na dependência de álcool, de medicamentos e/ou drogas(especialmente nicotina e/ou cocaína); desenvolvimento da tolerância peran-te medicamentos e/ou drogas, especialmente perante opióides naturais ousintéticos; síndrome do refluxo de estomago-esôfago, gastroesofageal, do-ença de refluxo e síndrome do intestino irritado.
Ainda mais preferentemente o medicamento de acordo com ainvenção é apropriado para a profilaxia e/ou tratamento da dor, de preferên-cia da dor escolhida do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dorneuropática e dor visceral.
Igualmente ainda mais preferido o medicamento de acordo coma invenção é apropriado para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios psi-quiátricos, de preferência selecionados do grupo que consiste em estadosde medo e ataques de pânico.
Mais preferido ainda o medicamento de acordo com a invençãoé apropriado para a profilaxia e/ou tratamento de dores, de preferência dedores agudas, dores crônicas, dores neuropáticas, ou dores viscerais.
Um outro objeto da presente invenção é o emprego de pelo me-nos um composto de imidazo[2,1-b]tiazola substituída de acordo com a in-venção da fórmula geral anteriormente indicada, respectivamente opcional-mente na forma de um de seus estereoisômeros puros, especialmente e-nanciômeros ou diastereômeros, de seus racematos, ou na forma de umamistura de estereoisômeros, especialmente dos enanciômeros e/ou diaste-reômeros, em quaisquer proporções de misturas, ou respectivamente naforma de um sal correspondente, ou respectivamente na forma de um solva-to correspondente, assim como opcionalmente um ou mais coadjuvantesfarmaceuticamente compatíveis, para preparação de um medicamento pararegulação do receptor de mGluR5, de preferência para inibição do receptorde mGluR5.
É preferido o emprego de pelo menos um composto de imida-zo[2,1 -bjtiazola substituída de acordo com a invenção, da fórmula geral ante-riormente indicada, respectivamente opcionalmente na forma de um de seusestereoisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastereômeros,seus racematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, especial-mente dos enanciômeros e/ou diastereômeros, em uma proporção qualquerde mistura, ou respectivamente na forma de um sal correspondente, ou res-pectivamente na forma de um solvato correspondente, assim como opcio-nalmente um ou mais coadjuvantes farmaceuticamente compatíveis, parapreparação de um medicamento para profilaxia e/ou tratamento de distúrbiose/ou doenças, que pelo menos parcialmente são transmitidas por receptoresde mGluR5.
É especialmente preferido o emprego de pelo menos um com-posto de imidazo[2,1 -bjtiazola substituído de acordo com a invenção da fór-mula geral anteriormente indicada, respectivamente opcionalmente na formade um de seus estereoisômeros puros, especialmente enanciômeros ou di-astereômeros, seus racematos, ou na forma de uma mistura de estereoisô-meros, especialmente dos enanciômeros e/ou diastereômeros, em quaisquerproporções de mistura, ou respectivamente na forma de um sal correspon-dente, ou respectivamente na forma de um solvato correspondente, assimcomo opcionalmente um ou mais coadjuvantes farmaceuticamente compatí-veis, para preparação de um medicamento para profilaxia e/ou tratamento dador, de preferência da dor selecionada do grupo que consiste em dor aguda,dor crônica, dor neuropática e dor visceral; enxaqueca; depressão; doençasneurodegenerativas, de preferência selecionadas do grupo que consiste emesclerose múltipla, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson e Morbus Hunting-ton; doenças cognitivas, de preferência estados de insuficiência cognitiva,especialmente preferido da síndrome de déficit de atenção (ADS); perturba-ções psiquiátricas, de preferência selecionados do grupo que consiste emestados de medo e ataques de pânico; epilepsia; tosse; incontinência uriná-ria; diarréia; prurido; esquizofrenia; isquemias cerebrais; espasmos muscula-res; cãimbras; doenças pulmonares, de preferência selecionadas do grupoque consiste em asma e pseudokrupp; regurgitação (vômito); ataque de a-poplexia; discinesia; retinopatia; falta de ânimo; sonolência; falta de vontade;inflamação da Iaringe (laringite); distúrbios alimentares, de preferência sele-cionados do grupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade;dependência de álcool; dependência de medicamentos; dependência dedrogas, de preferência dependência de nicotina e/ou dependência de cocaí-na; abuso de álcool; abuso de medicamentos; abuso de drogas; de prefe-rência abuso de nicotina e/ou de cocaína; manifestações de desintoxicaçãona dependência de álcool, medicamentos e/ou drogas (especialmente nicoti-na e/ou cocaína); desenvolvimento da tolerância perante medicamentos,especialmente perante opióides naturais ou sintéticos; síndrome de refluxodo estômago-esôfago) doença de refluxo gastroesofageal; síndrome do in-testino irritado; para diurese; para antinatriurese; para influenciar o sistemacardiovascular; para aumento da atenção; para aumento da libido; para mo-dulação da motilidade ou para anestesia local.
Muito especialmente preferido é o emprego de pelo menos umsubstituinte do composto de imidazo[2,1-b]tiazola substituído de acordo coma invenção da fórmula geral anteriormente indicada, respectivamente opcio-nalmente na forma de um de seus estereoisômeros puros, especialmenteenanciômeros ou diastereômeros, seus racematos, ou na forma de uma mis-tura de estereoisômeros, especialmente de enanciômeros e/ou diastereôme-ros, em uma proporção de misturação qualquer, ou respectivamente na for-ma de um sal correspondente, ou respectivamente na forma de um solvatocorrespondente, assim como opcionalmente um ou mais coadjuvantes far-maceuticamente compatíveis, para preparação de um medicamento paraprofilaxia e/ou tratamento da dor, de preferência da dor selecionada do gru-po que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visceral;distúrbios psiquiátricos, de preferência selecionados do grupo que consisteem estados de medo e ataques de pânico; dependência de álcool; depen-dência de medicamento; distúrbios alimentícios, de preferência selecionadosdo grupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; depen-dência de drogas, de preferência de nicotina e/ou dependência de cocaína;abuso de álcool; abuso de medicamento; abuso de drogas; de preferênciaabuso de nicotina e/ou abuso de cocaína; manifestações da desintoxicaçãoda dependência de álcool, medicamentos e/ou drogas (especialmente nicoti-na e/ou cocaína); desenvolvimento de tolerância contra medicamentos e/oudrogas, especialmente perante opióides naturais ou sintéticos; síndrome derefluxo do estômago-esôfago, doença de refluxo gastroesofageal e síndromedo intestino irritado.
Ainda mais preferido é o emprego de pelo menos um compostoimidazo[2,1-b]tiazola substituído de acordo com a invenção da fórmula geralanteriormente indicada, respectivamente opcionalmente na forma de um deseus estereoisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastereôme-ros , seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, es-pecialmente dos enanciômeros e/ou diastereômeros,em uma proporção demistura qualquer, ou respectivamente na forma de um sal correspondente,ou respectivamente na forma de um solvato correspondente, assim comoopcionalmente um ou mais coadjuvantes farmaceuticamente compatíveispara preparação de um medicamento para profilaxia e/ou tratamento da dor,de preferência da dor selecionada do grupo que consiste em dor aguda, dorcrônica, dor neuropática e dor visceral.
Ainda mais preferido é o emprego pelo menos um composto deimidazo[2,1-b]tiazola substituído de acordo com a invenção da fórmula geralanteriormente indicada, respectivamente opcionalmente na forma de um deseus estereoisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastereôme-ros, seus racematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, es-pecialmente dos enanciômeros e/ou diastereômeros, em quaisquer propor-ções de misturas, ou respectivamente na forma de um sal correspondente,ou respectivamente na forma de um solvato, assim como opcionalmente umou mais coadjuvantes farmaceuticamente compatíveis, para preparação deum medicamento para profilaxia e/ou tratamento de distúrbios psiquiátricos,de preferência selecionado do grupo que consiste em estados de medo eataques de pânico.
O medicamento de acordo com a invenção é apropriado paraadministração em adultos e crianças, inclusive crianças pequenas e bebês.
O medicamento de acordo com a invenção pode se apresentarcomo um medicamento líquido, semi-sólido ou sólido, por exemplo na formade soluções para injeção, gotas, sucos, xaropes, sprays, suspensões, table-tes, esparadrapos, cápsulas, emplastros, supositórios, pomadas, cremes,loções, géis, emulsões, aerosóis, ou na forma multiparticular, por exemplona forma de pelotas ou granulados, opcionalmente prensado em tabletes,preenchido em cápsulas, ou suspensos em um líquido, e como tais tambémsão administrados.
Além de pelo menos um composto de imidazo[2,1-b]tiazolasubstituído da fórmula geral anteriormente indicada, opcionalmente na formade um seu estereoisômero puro, especialmente enanciômeros ou diastere-ômeros, seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisômeros, es-pecialmente dos enanciômeros ou diastereômeros, em quaisquer propor-ções de mistura, ou opcionalmente na forma de um sal correspondente ouna forma de um solvato correspondente, o medicamento de acordo com ainvenção contém comumente outros coadjuvantes farmacêuticos fisiologi-camente compatíveis, que de preferência podem ser selecionados do grupoque consiste em materiais carreadores, preenchedores, solventes, diluentes,materiais tenso-ativos, corantes, conservantes, agentes expansores, agen-tes de deslizamento, agentes lubrificantes, aromas, e aglutinantes.
A escolha dos coadjuvantes fisiológicamente compatíveis, assimcomo as quantidades a serem empregadas, elas próprias dependendem domedicamento oral, subcutâneo, parenteral, intravenoso, intraperitoneal, in-tradérmico, intramuscular, intranasal, bucal, retal ou local, que devem seraplicados, por exemplo, em infecções na pele, da mucosa e nos olhos. Paraa aplicação oral são apropriados, de preferência, os preparados na forma detabletes, drágeas, cápsulas, granulados, pelotas, gotas, sucos, e xaropes,para a aplicação parenteral, tópica e inalativa de soluções, suspensões, pre-parados secos facilmente reconstitíveis, assim como sprays.
Os compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de acordocom a invenção para o emprego em medicamentos de acordo com a inven-ção, em um depósito na forma dissolvida ou em um curativo, opcionalmentesob adição de agentes promotores de penetração na pele, são preparadosde aplicação percutânea apropriados.
Formas de preparados empregáveis oralmente ou percutanea-mente podem também ser liberadas retardadamente, na liberação do res-pectivo composto de imidazo[2,1-b]tiazola substituído de acordo com a in-venção.
A preparação do medicamento de acordo com a invenção ocorrecom o auxílio de agentes, dispositivos, métodos e processo usuais conheci-dos do estado da técnica, como eles por exemplo são descritos na ,,Reming-ton's Pharmaceutical Sciences", fabricante A.R. Gennaro, 17a edição, MackPublishing Company, Easton, Pa, 1985, especialmente na parte 8, capítulo76 até 93. A respectiva descrição é introduzida aqui como referência e valecomo parte da divulgação.A quantidade dos respectivos compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de acordo com a invenção da fórmula geral anterior-mente indicada a ser aplicada aos pacientes pode variar e é por exemplodependente do peso ou idade do paciente, assim como do tipo de aplicação,da indicação e o grau de gravidade da doença. Comumente são aplicadospor dia 0,005 até 2000 mg/kg, de preferência 0,05 até 500 mg/kg, especial-mente preferido 0,05 até 100 mg/kg de peso corporal do paciente, de pelomenos um tal composto de acordo com a invenção.
Processos farmacológicos:
1. Processo para determinação da afinidade para o receptor mGluR5
Homogenado de cérebro de suíno é preparado por homogeniza-ção (Polytron PT 3000, Kinematica AG, 10.000 rotações por minuto por 90segundos) de metade do cérebro de suínos sem medula, sem cerebelo, esem ponte, em solução tampão com pH 8,0 (30mM Hepes, Sigma, n° da re-quisição H3375 + 1 tablete completo em 100ml, Roche Diagnostics, n° darequisição 1836145) na proporção de 1:20 (peso do cérebro/volume) e cen-trifugação diferencial em 900 χ g e 40.000 χ g. Em preparados incubados,respectivamente 450 pg de proteína do homogenado do cérebro são incu-bados por 60 minutos à temperatura ambiente com 5nM 3[H]-MPEP (Tocris,n° da requisição R1212) (MPEP = 2-metil-6-(3-metóxifenil)-etinilpiridina) e oscompostos a serem verificados (10 μΜ no teste) em solução tampão (comoacima).
Depois disso, os preparados são filtrados com o auxílio de umBrandel Cell Harvester (Brandel, Tipo Robotic 9600) em placas Unifilterpla-tes com filtros de fibra de vidro (Perkin Elmer1 n° da requisição 6005177), eem seguida são lavados 3 vezes com solução tampão (como acima) cadaqual com 250 μl por amostra. As placas de filtro são em seguida secadas por60 minutos a 55°C. Em seguida adiciona-se por cavidade 30 μl de cintiladorUltima Gold™ (Packard BioScience, n° da requisição 6013159) e após 3 ho-ras as amostras são medidas no contador β (Mikrobeta, Perkin Elmer). Aligação não-específica é determinada por adição de 10 μΜ de MPEP (Tocris,n° da requisição 1212).2a. Teste de formalina em ratos
O teste de formalina (Dubuisson, D. e Dennis, S.G., 1977, Pain14, 161 - 174) apresenta um modelo para a dor aguda bem como para a dorcrônica. Através de uma única injeção de formalina no lado dorsal de umapata traseira em cobaias com movimento livre, é induzida uma reação bifási-ca nociceptiva, que é estudada através da observação de três padrões decomportamento claramente diferenciáveis entre si. A reação tem duas fases:Fase 1 = Reação imediata (Duração até 10 min; retrair a pata, lamber), Fase2 = reação tardia (após um intervalo; igualmente retrair a pata, lamber; dura-ção até 60 minutos). A primeira fase reflete uma estimulação direta dos noci-sensores periféricos com elevado input nociceptivo espinhal ou liberação deglutamato (fase de dor aguda); a 2a. Fase reflete uma hipersensibilizaçãoespinhal e periférica (fase de dor crônica). Nas verificações aqui anterior-mente apresentadas foi avaliado o componente crônico da dor (Fase 2).Formalina é aplicada com o volume de 50μΙ e uma concentração
de 5% subcutaneamente no lado dorsal da pata traseira direita de cada ani-mal. As substâncias a serem testadas são aplicadas oralmente (p.o.), endo-venosamente (i.v.) ou intraperitonealmente (i.p.) 30 minutos antes da injeçãode formalina. As modificações de comportamento específicas, como levantare retrair as patas, deslocamentos de peso do animal, bem como reações dedentada e de lambida, são observadas e registradas em um espaço de tem-po de 21 até 27 minutos após injeção de formalinina. A composição dos di-versos modos de comportamento resulta na denominada Pain-Rate (PR)(taxa de dor), que apresenta o cálculo de uma reação de nocicepção médiarelativo ao intervalo parcial de 3 minutos. O cálculo da PR ocorre com baseem uma ponderação numérica (= respectivamente o fator 1, 2, 3) dos modosde comportamento observados (relativo à nota de comportamento 1, 2, 3) eé calculado através da seguinte fórmula:
PR = [(T0X 0) + (Τι χ 1) + (T2 χ 2) + (T3 x 3)]/180na qual T0, Ti, T2, e T3 respectivamente corresponde ao tempo em segun-dos, no qual o animal mostra o modo de comportamento do animal 0, 1, 2 ou3. O tamanho do grupo é de 10 animais (n=10).2b. Teste de Formalina no Camundonqo
Formalina é aplicada com o volume de 20 μΙ e uma concentra-ção de 1 % subcutaneamente do lado dorsal da pata traseira direita de cadaanimal. As substâncias a serem testadas são aplicadas de forma intraperito-neal (i.p.) 15 minutos antes da injeção de formalina. As modificações decomportamento específicas, como levantar e agitar das patas (nota 3, Du-buisson & Dennis, 1977), são observadas e registradas no espaço de tempode observação de 21 até 24 minutos após a injeção de formalina. O tamanhodo grupo é de 10 animais (n=10).
3. Dor Neuropática nos Ratos
A verificação da eficácia na dor neuropática foi realizada no mo-delo de Bennett (chronic constriction injury; Bennett e Xie1 1988, Pain 33: 87-107). As respectivas partes da literatura valem aqui como parte da presentedivulgação.
Ratos Sprague-Dawley com um peso de 140-160 g são equipa-dos sob narcose de Nembuotal com quatro ligaduras frouxas do nervo isqui-ático direito. Os animais desenvolvem na pata enervada com o nervo danifi-cado uma super sensibilidade da pata, que após uma fase de recuperaçãode uma semana é quantificada por cerca de quatro semanas por meio deuma placa metálica fria a 4°C (alodinia a frio). Os animais são observadospor um espaço de tempo de 2 minutos nessa placa e o número de reaçõesde retração e levantamento das patas danificadas é medido. Relativo ao va-lor prévio antes da aplicação da substância, a eficácia da substância é medi-da em um espaço de tempo de uma hora, em quatro momentos (15, 30, 45,60 minutos após a aplicação) e a superfície resultante sob a curva (AUC)assim como a inibição da alodinia a frio é expressa em relação aos pontosde medição individuais em eficácia porcento em relação ao veículo controle(AUC) ou ao valor de partida (pontos de medição individual). O tamanho dogrupo é de η = 10. A significância de uma eficácia anti-alodínica é determi-nada por meio dos valores AUC sobre um teste T aos pares (* 0,05 > ρ>0,01; ** 0,01 > ρ > 0,001; *** ρ < 0,001; Arcomage e Berry, 1987, Stat. Me-thods in Medicai Research, Londres: Blackwell Scientific Publications).
4. Modelo .,Elevated Plus Maze"
No modelo ,,elevated plus maze" (EPM) os compostos são testa-dos quanto aos possíveis efeitos ansiolíticos. Os testes são realizados comratos machos Sprague-Dawley (200-250 g) e 2 ,,elevated plus mazes" (MedAssociates) com uma barreira luminosa infra vermelha eletronicamente regu-lada para determinação das localizações dos animais no labirinto. Cada labi-rinto possui 2 braços abertos e 2 braços fechados e uma plataforma central.As bordas dos braços abertos são limitadas por formas estreitas. Todo o la-birinto é montado em uma base metálica.
No início de um teste de 5 minutos cada animal é colocado indi-vidualmente com a cabeça na direção de um braço fechado na plataformacentral.
Os seguintes parâmetros são determinados ou calculados e ava-liados:
Número e porcentagem de entradas no braço aberto e fechado,assim como porcentagem de tempo no braço aberto e fechado e na plata-forma central.
Os dados são analisados por meio de uma ANOVA 1-fatorial(comparar o grupo de tratamento versus o grupo do veículo). O nível de sig-nificância é fixado em ρ < 0,05. Todos os grupos têm um tamanho N = 10.
O teste é igualmente descrito em Hogg, S. (1996) A review of thevalidity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxi-ety. Pharmacol. Biochem. Behav. 54, 21-30 e Rodgers, R.J., Cole, J.C.(1994) The elevated plus-maze: pharmacology, methodology and ethology.Em: Cooper, S.J., Hendrie, C.A. (eds.) Ethology and Psychopharmacology.Wiley & Sons; págs. 9-44. Os respectivos locais da literatura valem aqui co-mo parte da divulgação.
5. Descrição do teste de influxo funcional de Ca2+20.000 CHO-hmGluR5 células/cavidade (Euroscreen, Gosselies,Bélgica) são pipetadas em placas com 96 cavidades (BD Biosciences, Hei-delberg, Alemanha, Ref 356640, clear bottom, 96 well, Poly-D-Lysine) e in-cubadas durante a noite em solução tampão de HBSS (Gibco N0 14025-050)com os seguintes aditivos: 10% de FCS (GlBCO1 10270-106) e doxiciclina(BD Biosciences Clontech 631311 600ng/ml).
Para verificação funcional as células foram carregadas com 2μΜ Fluo-4 e 0,01 vol.-% de Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV1Leiden1 Países Baixos) em solução tampão de HBSS (Hank's buffered salinesolution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha) com probenicida(Sigma P8761, 0,69 mg/ml) por 30 min a 37°C.
As células são então lavadas 3 vezes com solução tampão delavagem (solução tampão HBSS, Gibco N0 14025-050, com probenicida(Sigma P8761, 0.69 mg/ml)) e em seguida extraídas com a mesma soluçãotampão ad 100 μΙ. Após 15 minutos as placas são transferidas para a deter-minação da medição de Ca2+ na presença de DHPG ((S)-3,5-dihidróxife-nilglicina, Tocris Biotrend Chemikalien GmbH, Colônia, Alemanha, concen-tração final DHPG: 10 μΜ) bem como na presença ou na ausência de subs-tâncias teste em um leitor de placa Fluorometric Imaging Plate Reader (FLI-PR1 Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
A fluorescência dependente de Ca2+é assim medida antes e a -pós a adição das substâncias do teste. A quantificação ocorre por mediçãoda maior intensidade de fluorescência no tempo.
Após o registro de uma linha de base de fluorescência por 10segundos adiciona-se 50 μΙ de uma solução de substância teste (diversasconcentrações de substância teste em solução tampão em HBSS com 1%de DMSO e 0,02% Tween 20, Sigma) e o sinal de fluorescência é medidopor 6 minutos. Em seguida 50 μΙ da solução de DHPG ((S)-3,5-dihidróxifenilglicina, Tocris Biotrend Chemikalien GmbH, Colônia, Alemanha,concentração de DHPG: 10 μΜ) e a alimentação de Ca2+ são simultanea-mente medidos por 60 segundos. A concentração final de DMSO é de 0,25% e o teor final de Tween 20 é de 0,005%. Os dados são analisados comMicrosoft Excel e GraphPad Prism. As curvas de eficácia da dose são calcu-ladas por regressão não linear e os valores de IC50 são determinados. Cadaponto de dados é determinado 3 vezes e os valores IC50 são determinadospor média de no mínimo 2 medições independentes.Os valores de Ki são calculados segundo a fórmula:Ki = IC50/(1 +(AGKonz./EC50)).
AG«onz. = 10 μΜ; EC50 corresponde à concentração de DHPGque é necessária para o fluxo semi-máximo de Ca2+.
Instruções Gerais para a Preparação de imidazo[2,1-b1tiazolas substituídascomo exemplo
Esquema geral de síntese 1:
<formula>formula see original document page 81</formula>
A reação de aminas da fórmula geral Il com isocianetos de fór-mula geral Ill e aldeídos de fórmula geral IV para formar compostos da fór-mula geral V foi realizada em solventes orgânicos ou misturas de solventes,por exemplo clorofórmio, DCM1 MeCN1 MeOH ou EtOH1 com adição de umácido orgânico ou inorgânico, por exemplo ácido trifluoracético ou ácido per-clórico, ou por adição de um triflato de metal de transição, por exemplo trifla-to de escândio (III), triflato de de índio (III), a temperaturas de O0C até 150°C.
Esquema Geral de síntese 2:
<formula>formula see original document page 81</formula>
Na Etapa 1 foi realizada a reação de aminas da fórmula geral II,com isocianetos de fórmula geral Ill e aldeídos de fórmula geral VI, na qual Xrepresenta um radical halogênio, para formar compostos da fórmula geral Vllem solventes ou misturas de solventes, por exemplo de clorofórmio, DCM,MeCN, MeOH ou EtOH, com adição de um ácido inorgânico ou orgânico, porexemplo ácido trifluoracético ou ácido perclórico ou com adição de um triflatode metal de transição, por exemplo triflato de escândio (III), triflato de itérbioou triflato de índio (III), a temperaturas de O0C até 150°C.
Na Etapa 2 ocorreu a reação de compostos da fórmula geral VII,na qual X representa um radical halogênio, com acetileno de fórmula geralVlll formando compostos da fórmula geral V em um solvente ou mistura desolvente, por exemplo de tolueno, THF, DMF1 MeCN, Eter, NEt3 ou diisopro-pilamina, com adição de um catalisador de paládio, por exemplo cloreto debis(trifenilfosfina)-paládio(ll), de iodeto de cobre(l) e uma base orgânica, porexemplo NEt3 ou diisopropilamina, e/ou base inorgânica, por exemplo carbo-nato de potássio ou carbonato de césio, a temperaturas de -70°C até 150°C.Esquema de síntese geral 3:
<formula>formula see original document page 82</formula>
Na Etapa 1 compostos da fórmula geral V foram convertidos emaminas de fórmula geral IX em um solvente ou mistura de solventes, por e-xemplo de EtOH, MeOH ou acetona, com adição de um ácido orgânico ouinorgânico, por exemplo ácido acético, ácido trifluoracético, ácido clorídricoou ácido sulfúrico, a temperaturas de 0°C até 80°C.
Na Etapa 2 compostos da fórmula geral IX (1 equivalente) foramreagidos com ácidos carboxílicos (1 equivalente) de fórmula geral R21-C(=0)-0H foram convertidos em um solvente ou mistura de solvente, porexemplo de éter, THF, MeCN, MeOH, EtOH, DMF ou DCM, com ou sem a-dição de um reagente de ligação (1 equivalente), por exemplo DCC, BOP,HATU ou EDCI, e opcionalmente na presença pelo menos uma base inorgâ-nica ou orgânica, por exemplo NEt3 ou diisopropiletilamina, a temperaturasde -70°C até 100°C, formando compostos da fórmula geral X.
Alternativamente os compostos da fórmula geral IX (1 equivalen-te) foram convertidos com halogenetos de ácido carboxílico (1 equivalente)ou derivados de ácido carboxílico de fórmula geral R21-C(=0)-X, na qual Xrepresenta um radical halogênio, em um solvente ou mistura de solventes,por exemplo de éter, THF, MeCN, MeOH, EtOH, DMF ou DCM, com ou semadição de uma base orgânica ou inorgânica, por exemplo NEt3, DMAP, piri-dina ou diisopropilamina, a temperaturas de -70°C até 100°C, formandocompostos da fórmula geral X.
Como outra alternativa compostos da fórmula geral IX (1 equiva-lente) foram reagidos com aldeídos (1 equivalente) de fórmula geral R21-C(=0)-H em um solvente ou mistura de solventes, por exemplo de éter, THF,MeOH, EtOH1 DCM ou tolueno, e a seguir adição de um agente de redução,por exemplo borohidreto de sódio, acetóxi borohidreto de sódio ou cianobo-rohidreto de sódio, a temperaturas de -70°C até 100°C, formando compos-tos da fórmula geral X.
Igualmente compostos da fórmula geral IX (1 equivalente) foramreagidos com compostos da fórmula geral R4-X (1,1 equivalente), na qual Xrepresenta um radical halogênio, de preferência cloro, em um solvente oumistura de solventes, por exemplo de tolueno, THF, ou éter, sob adição deum sal de hidreto metálico (1,1 equivalentes), de preferência com adição dehidreto de sódio, formando compostos da fórmula geral X a temperaturas de0°C até 40°C.
Esquema Geral de Síntese 4:
<formula>formula see original document page 83</formula>
Os compostos da fórmula geral V ou X são reagidos com osmesmos métodos, como descrito no esquema geral de síntese 3, Etapa 2,formando compostos da fórmula geral I.
Esquema Geral de Síntese 5:
<formula>formula see original document page 83</formula>
Na Etapa 1 os compostos da fórmula geral Vll anteriormente in-dicada (1,0 equivalente), na qual X representa um radical halogênio ou uméster de ácido sulfônico, especialmente preferido representa cloro, bromo ousulfonato de triflúormetano, são reagidos com acetileno de fórmula geral Vlll(5,0 equivalentes) em acetonitrila sob adição de tetracis(trifenilfosfina)paládio[(PPh3)4Pd] (10 Mol.-%) e sob adição de [1,4]-diazabiciclo-[2.2.2]octan (2,0equivalentes) sob refluxo, formando compostos de fórmula geral V.
Na Etapa 2 os compostos da fórmula geral Xll anteriormente in-dicada (1,0 equivalentes) em um meio de reação, de preferência selecionadodo grupo que consiste em metanol e diclorometano e as respectivas mistu-ras, são reagidas na presença de carbonato de potássio (10 moles%) a tem-peraturas de 0°C até 30°C, formando compostos da fórmula geral XIII.
Na Etapa 3 os compostos da fórmula geral Xlll anteriormenteindicada (1,0 equivalente) são reagidos com compostos da fórmula geral M2-X (1,25 equivalentes), na qual X representa um radical halogênio ou um és-ter de ácido sulfônico, especialmente preferido representa cloro, bromo ousulfonato de triflúormetano em acetato de etila, com adição de cloreto debis(trifenilfosfina)-paládio(ll) [PdCI2(PPh3)2] (5 moles%), na presença de io-deto de cobre (I) (6 moles%), com adição de trietilamina (2,0 equivalentes), atemperaturas de 40°C até 60°C, formando compostos da fórmula geral V.
A seguir as instruções descritas anteriormente para a prepara-ção de compostos de imidazo[2,1-b]tiazolas substituídas são detalhadamen-te esclarecidas por meio de alguns compostos de exemplo.
Os seguintes exemplos servem para o esclarecimento minuciosoda invenção não limitando porém a idéia geral da invenção.Exemplos
Os rendimentos dos compostos preparados não são otimizados.Todas as temperaturas são não corrigidas.
Abreviações: aq. aquosod diasBrine solução aquosa, saturada de NaCIDCM diclorometanoDMF N,N-dimetilformamidaEE etiléster de ácido acéticoEter dietiléterges. saturadoNEt3 trietilaminaRT temperatura ambienteSC cromatografia em colunasTBME tercbutil metil-éter
Os produtos químicos e solventes empregados foram sintetiza-dos comercialmente pelos fornecedores usuais (Acros, Avocado, Aldrich,Bachem, Fluka, Lancaster1 Maybridge, Merck, Sigma, TCI1 etc.) relativo a ousintetizados segundo os métodos conhecidos pelo especialista
Como fase estacionária para a cromatografia de coluna empre-gou-se sílica gel 60 (0,040 - 0,063 mm) da Firma E. Merck, Darmstadt.
As verificações cromatográficas de camada fina foram realizadascom placas prontas de HPTLC, sílicalgel 60 F 254, da Firma E. Merck,Darmstadt.
As proporções de mistura de solventes, precursores ou para ve-rificações cromatográficas são sempre indicadas em volume/volume.
A análise de todos os exemplos ocorreu por espectroscopia demassa e espectroscopia por RNM.Exemplo 1: Síntese de 6-(5-(feniletinil)tiofen-2-il)-N-(2.4.4-trimetilpentan-2-il)imidazoí2.1-b1tiazol-5-amina
Uma solução de 400 mg (4,0 mmol) de 2-aminotiazola, 1018 mg(4,8 mmol) de 5-feniletinil-tiofeno-2-carbaldeído, 557 mg (4,0 mmol) de(2,4,4-trimetilpentan-2-il)-isocianeto e 400 μΙ de um ácido perclórico 20% a-quoso em DCM (8 ml) foi agitada por 5 dias a RT (temperatura ambiente).Em seguida reagiu-se com solução de Na2C03 aquosa 1 molar. As fasesforam separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicasreunidas foram lavados com salmoura e secadas em MgSO4. Após a filtra-ção e remoção do solvente a vácuo com o resíduo realizou-se uma SC (E-E/Hexano 1:4), sendo obtidos 637 mg (1,47 mmol, 37%) de 6-(5-(fenileti-nil)tiofen-2-il)-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina.Exemplo 2: Síntese de N-terc-Butil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imida-zo[2.1 -bltiazol-5-amina
Uma solução de 400 mg (4,0 mmol) de 2-aminotiazola, 938 mg(4,4 mmol) de 5-(piridin-2-il-etinil)-tiofen-2-carbaldeído, 332 mg (4,0 mmol)de terc.butil-isocianida e 400 μΙ de um ácido perclórico 20% aquoso em clo-rofórmio (10 ml) foi agitada por 10 dias à RT. Em seguida reagiu-se comuma solução aquosa de Na2CO3 1 molar. As fases foram separadas e a faseaquosa foi extraída com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram la-vadas com salmoura e secadas em MgS04. Após filtração e remoção dossolventes a vácuo executoii-se uma SC com o resíduo (EE/DCM 15:85),sendo obtido 223 mg de produto cru impuro. A partir do mesmo obteve-sepor cristalização a partir de EE 156 mg (0,41 mmol, 10%) de N-terc-butil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina.
Exemplo 3: Síntese de hidrocloreto de N-terc-butil-3-metil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina
Uma solução de 256 mg (2,25 mmol) de 2-amino-4-metil-tiazola,527 mg (2,48 mmol) de 5-(piridin-2-il-etinil)-tiofeno-2-carbaldeído, 205 mg(2,48 mmol) de isocianeto de terc.butila e 58 μl de um ácido perclórico 70%aquoso em clorofórmio (2 ml) foi agitada por 16 h a RT. Em seguida diluiu-secom DCM (20 ml) e reagiu-se com uma solução aquosa de Na2CO3 1 molar(10 ml). Após 10 minutos de agitação à RT as fases orgânicas foram sepa-radas. A fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas reunidasforam secadas em MgSO4. Após filtração e remoção do solvente a vácuorealizou-se uma SC com o resíduo (EE/DCM 25:75), sendo obtido 41 mg doproduto bruto não purificado. Esse foi dissolvido em acetona (1 ml) e reagidocom 1 μl de água e 11 μl de trimetilclorosilano. O precipitado originado foiaspirado e lavado com éter. Assim obteve-se 18 mg (0,04 mmol, 2%) de hi-drocloreto de N-terc-butil-3-metil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina.
Exemplo 4: Síntese de N-terc-butil-2-metil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2.1-b]tiazol-5-amina
Uma solução de 256 mg (2,25 mmol) de 2-amino-5-metil-tiazola,527 mg (2,48 mmol)de 5-(piridin-2-il-etinil)-tiofen-2-carbaldeído, 205 mg(2,48 mmol) isocianeto de terc.butila e 58 μl de um ácido perclórico 70% a-quoso em clorofórmio (2 ml) foi agitada por 16 h à RT. Em seguida diluiu-secom DCM (20 ml) e reagiu-se com uma solução aquosa de Na2CO3 (10 ml) 1molar. Após 10 minutos de agitação à RT as fases foram separadas. A faseaquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas reunidas foram secadasem MgSO4. Após filtração e remoção dos solventes a vácuo realizou-se como resíduo uma SC (EE/DCM 25:75), com a qual obteve-se 367 mg de produ-to bruto não purificado. Desse obteve-se por cristalização de EE 48 mg (0,12mmoí, 5%) de N-terc-butil-2-metil-6-(5-(piridin-2-ilêtinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina.
Exemplo 5: Síntese de hidrocloreto de N-terc-butil-2.3-dimetil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)-imidazor2.1-b1tiazol-5-amina
Exemplo 6: Síntese de hidrocloreto de N-terc-butil-2-cloro-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)-imidazof2.1-b1tiazol-5-amina
A síntese dos Exemplos 5 e 6 ocorre segundo o processo des-crito para o Exemplo 3.
Exemplo 7: N-terc-butil-6-(5-(piridin-4-iletinil)tiofen-2-il)imidazof2,1-b1tiazol-5-amina
Exemplo 8: Hidrocloreto de metil éster de ácido 5-(terc-butilamino)-6-(5-(piridin-2-iletinintiofen-2-il)-imidazoí2.1-b1tiazol-2-carbonoxílico
A síntese dos Exemplos 7 e 8 ocorre segundo o processo des-crito para o Exemplo 4.
Exemplo 9: N-terc-butil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiazol-2-il)imidazof2.1-b1tiazol-5-amina
a) Síntese de 6-(5-bromotiazol-2-il)-N-terc-butilimidazor2.1-bltiazol-5-aminaUma solução de 100 mg (1,0 mmol) de 2-amino-tiazola, 191 mg(1,0 mmol) de 5-bromo-tiazola-2-carbaldeído e 97 mg (1,17 mmol) deterc.butilisonitrila em etanol (4 ml) foi reagida com ácido perclórico 1 molar(10 μΙ) e aquecida por 5 minutos em microonda (Biotage lnitiator). Em segui-da a solução de reação foi concentrada a vácuo. Com o resíduo realizou-seuma SC (TBME/Hexano 1:1), obtendo-se 71 mg (0,2 mmol, 20%) de 6-(5-bromotiazol-2-il)-N-terc-butilimidazo[2,1 -b]tiãzol-5-amina ([MH+] 357,0).b) Síntese de N-terc-butil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiazol-2-il)imidazof2.1-b1tiazol-5-amina
Uma mistura de 235 mg (0,66 mmol) de 6-(5-bromotiazol-2-il)-N-terc-butilimidazo[2,1-b]tiazol-5-amina, 22 mg (0,033 mmol) de cloreto debis(trifenilfosfina)-paládio-(ll), 12 mg (0,066mmol) de iodeto de cobre (I), 80μΙ (0,79 mmol) de 2-etinilpiridina e 731 μΙ (5,28 mmol) NEt3 em DMF (2 ml)foi aquecida no microonda (Biotage Initiator) por 10 min a 120°C. A soluçãode reação foi diluída com água e extraída diversas vezes com EE. As fasesorgânicas reunidas foram lavadas e secadas em MgSO4. Após a filtração eremoção do solvente a vácuo realizou-se com o resíduo uma SC (1.TBME,2.MeOH), obtendo-se 43 mg (0,11 mmol, 17%) de N-terc-butil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiazol-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina.
Exemplo 10: Síntese de 6-(5-piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)-N-(2,4,4-trimetilpen-tan-2-il)imidazo[2,1-b1tiazol-5-amina
Uma solução de 5,0 g (50,0 mmols) de 2-amino-tiazola, 10,7 g(50,0 mmols) de 5-(piridin-2-il-etinil)-tiofen-2-carbaldeído, 7,0 g (50,0 mmols)de isocianato de (2,4,4-trimetilpentan-2-ila) e 1,0 ml de um ácido perclórico70% aquoso em clorofórmio (25 ml) foi aquecida sob agitação por 5 d a50°C. Em seguida diluiu-se com DCM e reagiu-se com uma solução aquosade Na2CO3 1 molar. Após 10 minutos de agitação à RT as fases foram sepa-radas. A fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas reunidasforam secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. Obteve-se porvárias cristalizações do resíduo de EE 11,86 g (27,3 mmol, 55%) de 6-(5-piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)-N-(2,4,4-trimamina.
Exemplo 11: N-terc-butil-2-metil-6-(4-(piridin-2-iletinil)fenil)imidazor2.1 -bltiazol-5-amina
A síntese do Exemplo 11 ocorre segundo o processo descritopara o Exemplo 10.
Exemplo 12: Síntese de N-terc-butil-6-(5-(piridin-2-iletinil)furan-2-il)imida-zof2.1 -bltiazol-5-amina
Uma solução de 380 mg (3,8 mmols) de 2-amino-tiazola, 749 mg(3,8 mmols) de 5-(piridin-2-il-etinil)-furan-2-carbaldeído, 378 mg (3,8 mmols)de terc.butil-isonitrila e 73 μΙ de um ácido perclórico 70% aquoso em cloro-fórmio (2 ml) foram aquecidos sob agitação por 16 h a 45°C. Em seguidadiluiu-se com DCM e reagiu-se com uma solução aquosa 1 molar deNa2CO3. Após 10 minutos de agitação a RT separou-se as fases aquosas. Afase aquosa foi extraída com DCM. As fases aquosas orgânicas reunidasforam secadas em Na2S04l filtradas e concentradas a vácuo. Obteve-se porSC (EE) com o resíduo 472 mg (1,3 mmol, 34%) de N-terc-butil-6-(5-(piridin-2-iletinil)furan-2-il)imidazo[2,1 -b]tiazol-5-amina.
Exemplo 13: N-terc-butil-3-metil-6-(5-(feniletinil)tiofen-2-il)imidazo[2.1-b1tia-zol-5-amina
A síntese do Exemplo 13 ocorreu segundo o processo descritopara o exemplo Exemplo 12.
Exemplo 14: Síntese de 6-(5-(Piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazor2.1-b1tiazol-5-amina
Uma solução de 2,5 g (5,75 mmols) de 6-(5-piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina (E-xemplo 10) em DCM (30 ml) foi reagida com ácido trifluoracético (30 ml) eagitada por 25 minutos à RT. Em seguida ajustou-se basicamente sob resfri-amento (banho gelado) com uma solução aquosa 12 molar de NaOH (pH >12). O resíduo originado foi filtrado e dissolvido em uma mistura de EE (200ml) e DCM (50 ml) e lavado com água (15 ml) e secado em Na2SO4. Após aremoção do solvente a vácuo obteve-se 773 mg (2,40 mmols, 42%) de 6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1 -b]tiazol-5-amina.
Exemplo 16: N-terc-butil-6-(5-((3-flúorpiridin-2-il)etinil)tiofen-2-il)imidazor2.1-bltiazol-5-amina
a) Síntese de 6-(5-bromotiofen-2-in-N-terc-butilimidazof2.1-b1tiazol-5-amina
A uma solução de 12,0 g (119,9 mmols) de 2-amino-tiazola emclorofórmio (60 ml) introduziu-se 22,9 g (119,9 mmols) de 5-bromo-tiofen-2-carbaldeído e 11,0 g (131,9 mmols) de terc.-butil-isonitrila. A solução de rea-ção foi reagida com um ácido perclórico 1 molar (2,3 ml) e aquecida sob agi-tação por 5 d a 50°C. Após o resfriamento à RT diluiu-se com DCM e reagiu-se com uma solução aquosa de Na2CO31 molar. Após 10 minutos de agita-ção à RT as fases foram separadas. A fase orgânica foi secada em Na2SO4,filtrada e concentrada a vácuo. Obteve-se por cristalização do resíduo a par-tir de EE 6,6 g (18,5 mmols, 15%) de 6-(5-bromotiofeno-2-il)-N-terc-butilimidazo[2,1 -b]tiazol-5-amina ([MH+] 356,0).b) Síntese de N-terc-butil-6-(5-((trimetilsilil)etinil)tiofen-2-il)imidazof2,1-bltiazol-amina
A uma suspensão de 12,5 g (35,1 mmols) de 6-(5-bromotiofen-2-il)-N-terc-butiíimidazo[2,1-b]tiazol-5-amina em acetonitrila (150 ml) foram adi-cionados sucessivamente 4,1 g (3,5 mmols) de tetracis(trifenil)fosfina-paládio(O), 17,2 g (175,4 mmols) de trimetil-sililacetileno e 7,9 g (70,2 mmols)de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano. A solução de reação foi aquecida sob reflu-xo por 72 h e em seguida concentrada a vácuo. Obteve-se por SC (DCM/EE95:5) 3,0 g (7,9 mmols, 23%) de N-terc-butil-6-(5-((trimetilsilil)etinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina ([MH+] 374,1).
c) Síntese de N-terc-Butil-6-(5-etiniltiofen-2-il)imidazoí2.1-b1tiazol-5-amina
Uma suspensão de 3,0 g (7,9 mmols) de N-terc-butil-6-(5-((trimetilsilil)-etinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina em uma mistura deDCM (12 ml) e metanol (58 ml) foi aquecida a 35°C e reagida com 108 mg(0,79 mmol) de carbonato de potássio. Após 100 minutos de agitação à RTadicionou-se água e DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foiextraída com DCM. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água,secadas em Na2S04, filtradas e concentradas a vácuo. Os 2,17 g (7,2mmols, 91%) do produto bruto obtido em N-terc-butil-6-(5-etiniltiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina ([MH+] 302,1) foram reagidos sem maior puri-ficação na etapa seguinte.
d) Síntese de N-terc-butil-6-(5-((3-flúorpiridin-2-il)etinil)tiofen-2-il)imidazor2.1-bltiazol-5-amina
Uma solução de 450 mg (1,49 mmol) de N-terc-butil-6-(5-etiniltiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina, 333 mg (1,90 mmol) de 3-flúor-2-iodo-piridina, 38 mg (0,06 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio-(II)1 19 mg (0,07 mmol) de iodeto de cobre (I) e 389 μΙ (2,80 mmols) de NEt3em EE (21 ml) foi aquecida sob agitação por 20 h a 50°C. Em seguida con-centrou-se a vácuo e realizou-se uma SC (EE) com o resíduo, obtendo-se456 mg (1,15 mmol, 77%) de N-terc-butil-6-(5-((3-fluorpiridin-2-il)etinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1 -b]tiazol-5-amina.
Exemplo 15: N-terc-butil-6-(5-(pirimidin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2.1-bltiazol-5-amina
Exemplo 17: N-terc-butil-6-(5-((2-fluorpiridin-4-il)etinil)tiofen-2-il)imidazo^bltiazol-5-aminba
Exemplo 18: N-terc-butil-6-(5-(tiofen-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazor2,1 -bltiazol-5-amina
Exemplo 19: N-terc-butil-6-(5-(tiazol-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazor2.1 -bltiazol-5-amina
Exemplo 20: 3-((5-(5-(terc-butilamino)imidazoí2.1 -b1tiazol-6-il)tiofen-2-il)etinil)fenol
Exemplo 21: 3-((5-(5-(terc-butilamino)imidazo[2.1 -b1tiazol-6-il)tiofen-2-il)etinil)benzonitrila
Exemplo 23 N-terc-butil-6-(5-((3-metilpiridin-2-il)etinN)tiofen-2-il)imidazo[2.1-bltiazol-5-amina
A síntese dos exemplos 15, 17, 18, 19, 20, 21 e 23 ocorreu se-gundo processo descrito para o Exemplo 16.
Exemplo 25: Síntese de N-(6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazor2,1-b1tiazol-5-il)benzamida
A uma solução de 185 mg (0,57 mmol) de 6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina (Exemplo 14) e 174 μΙ (1,26mmol) de NEt3 em DCM (3 ml) gotejou-se, sob resfriamento (banho gelado),59 μΙ (0,52 mmol) de cloreto de benzoíla. Após 16 h de agitação à RT diluiu-se com EE. Em seguida lavou-se sucessivamente com uma solução satura-da aquosa de carbonato de sódio e solução saturada aquosa de cloreto desódio. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentra-das a vácuo. Realizou-se com o resíduo uma SC (EE) obtendo-se 10 mg(0,02 mmol, 4%) de N-(6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)benzamida.
Exemplo 22: N-etil-6-(6-(feniletininpiridin-3-il)imidazor2.1 -bltiazol-5-amina
A síntese do Exemplo 22 ocorreu segundo o processo descritono Exemplo 4.
Exemplo 24: N-(6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazof2.1 -b1tiazol-5-il)aceta-midaA síntese do Exemplo 24 ocorreu segundo o processo descritono Exemplo 25.
Na tabela que se segue são indicados os valores obtidos pormeio de espectrometria de massa.
<table>table see original document page 92</column></row><table>
Dados farmacolóqicos:
1. A afinidade dos compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituí-dos de acordo com a invenção da fórmula geral I para o receptor de mGluR5foi determinada como anteriormente descrito.
Os compostos de imidazo[2,1 -b]tiazola substituídos de acordo coma invenção mostram uma afinidade excelente para o receptor de mGluR5.
Nas tabela 1 que se segue os dados farmacológicos são repro-duzidos para os compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de acordocom os exemplos de 1 até 4:Tabela 1:
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2. Os compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de acordo
com a invenção mostram igualmente uma excelente eficácia no teste deFormalina nos ratos como é reproduzido na tabela 2 que se segue.Tabela 2:
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3. Os compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de acordocdom a invenção mostram uma excelente afinidade para o receptor de m-GluR5 (Tabela 3).
Tabela 3.
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Claims (34)

1. Compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de fórmulageral I,<formula>formula see original document page 95</formula>na qualR1 e R2, independentemente um do outro, representam respecti-vamente um radical hidrogênio; representam um radical halogênio; -NO2; -CN; -NH2; -NHR5; -NR6R7; -NH-C(=0)-R8; -C(=0)-R9, -C(=0)-NH2; -C(=0)-NHR10; -C(=0)-NR11R12; -C(=0)-0R13; -(CH2)m-C(=0)-0R14 com m = 1, 2, 3,- 4 ou 5; -0-C(=0)-R15; -(CH2)n-0-C(=0)-R16 com η = 1, 2, 3, 4 ou 5; -OR17; -(CH2)0-O-R18 com o = 1, 2, 3; 4 ou 5; -SR19; -(CH2)p-S(=0)rR20 com ρ = 1, 2,- 3, 4 ou 5 e t = O, 1 ou 2; -NH-S(=0)2-NR27R28; -S(=0)2-NR29R3°; -SF5; -(CH2)u-0-S(=0)2-R31 com u = 1, 2, 3, 4 ou 5; -(CH2)v-0-S(=0)2-0-R32 com ν= 1, 2, 3, 4 ou 5; -(CHíOw-O-P^OXOR^XOR34) com w = 1, 2, 3, 4 ou 5;representam um radical alifático linear ou ramificado, saturadoou insaturado, não-substituído ou pelo menos mono-substituído;representam um radical cicloalifático que apresenta como mem-bro anelar opcionalmente pelo menos um heteroátomo, saturado ou insatu-rado, não- substituído, ou pelo menos monosubstituído, que está ligado a umgrupo alquileno, linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos mono-substituído, e/ou pode ser condensado com um sistema anelar monocíclicoou policíclico, não substituído ou pelo menos monosubstituído com um sis-tema anelar monocíclico ou policíclico, não-substituído ou pelo menos mo-nosubstituído; ou representam um radical arila ou radical heteroarila não-substituído ou pelo menos monosubstituído, que pode estar ligado por umgrupo alquileno, linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos mono-substituído, e/ou com um sistema anelar monocíclico ou policíclico não-substituído ou pelo menos monosubstituído;R3 e R4, independentemente um do outro, representam respecti-vamente um radical hidrogênio; -C(=0)-R21; -(CH2)q-C(=0)-R22 com q = 1, 2,-3, 4 ou 5; -C(=0)-0-R23; -(CH2)r-C(=0)-0-R24 com r = 1, 2, 3, 4 ou 5; -C(=0)-NHR25; -(CH2)s-C(=0)-NHR26 com s = 1, 2, 3, 4 ou 5; representam um radicalalifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou pelomenos monosubstituído;representam um radical cicloalifático apresentando como mem-bro anelar opcionalmente pelo menos um heteroátomo, saturado ou insatu-rado, não substituído ou pelo menos monosubstituído, que está ligado a umgrupo alquileno, linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos mono-substituído, e/ou pode ser condensado com um sistema anelar monocíclicoou policíclico, não-substituído ou pelo menos monosubstituído;ou representam um radical arila ou radical heteroarila não substi-tuído ou pelo menos mono-substituído, que está ligado a um grupo alquileno,linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos monosubstituído, e/oupode ser condensado com um sistema anelar monocíclico ou policíclico,não-substituído ou pelo menos monosubstituído,ou R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles seligam formam, como membro anelar, um radical hetero cicloalifático que apre-senta como membro anelar opcionalmente um heteroátomo, saturado ou insa-turado, não-substituído ou pelo menos monosubstituído, ou pelo menos umoutro heteroátomo, que pode ser condensado com um sistema anelar monocí-clico ou policíclico, não substituído ou pelo menos monosubstituído;R5, R6, R7, R8, R101 R111 R12, R15 e R16, respectivamente inde-pendentemente um do outro, representam um radical alifático, linear ou rami-ficado, saturado ou insaturado, não-substituído ou pelo menos monosubstitu-ido, ou representam um radical arila ou heteroarila, não-substituído ou pelomenos monosubstituído, que está ligado a um grupo alquileno linear ou rami-ficado, não-substituído ou pelo menos monosubstituído, e/ou a um sistemaanelar monocíclico ou policíclico, não-substituído ou pelo menos monosubs-tituído;R9, R131 R14, R171 R18, R19, R20, R21, R221 R231 R24, R25, R26, R27,R28, R29, R30, R31, R32, R33 e R34, respectivamente independentemente um dooutro, representam um radical hidrogênio; representam um radical alifático,linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não-substituído ou pelo menosmonosubstituído, ou representam um radical arila ou heteroarila não-substituídos ou pelo menos mono-substituídos, que estão ligados a um gru-po alquileno, linear ou ramificado, não-substituído, ou pelo menos mono-substituído, e/ou podem ser condensados com um sistema anelar monocícli-co ou policíclico, não-substituído ou pelo menos monosubstituído; monocícli-co ou policíclico;M1 representa um radical arila ou heteroarila, que pode ser subs-tituído pelo menos por um outro substituinte e/ou pode ser condensado porum sistema anelar monocíclico ou policíclico não substituído ou pelo menosmonosubstituído;e M2 representa um radical arila ou heteroarila, que pode sernão-substituído ou pelo menos mono substituído, e condensado com umsistema anelar monocíclico ou policíclico não substituído ou pelo menos mo-hosubstituído;respectivamente na forma de um de seus estereoisômeros pu-ros, especialmente enanciômeros ou diastereômeros, seus racematos, ou naforma de uma mistura de estereoisômeros, especialmente os enanciômerose/ou diastereômeros, em quaisquer proporções de misturação, ou respecti-vãmente na forma de seus respectivos sais, ou respectivamente na forma deseus respectivos solvatos.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queR1 e R2, independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio; representam um radical halogênio; -NO2; -CN; -NH2; -NHR5; -NR6R7; -NH-C(=0)-R8; -C(=0)-R9, -C(=0)-NH2; -C(=0)-NHR10; -C(=0)-NR11R12; -C(=0)-0R13; -(CH2)m-C(=0)-0R14 com m = 1, 2, 3,-4 ou 5; -0-C(=0)-R15; -(CH2)n-0-C(=0)-R16 com η = 1, 2, 3, 4 ou 5; -OR17; -(CH2)0-O-R18 com o = 1, 2, 3; 4 ou 5; -SR19; -(CH2)p-S(=0)t-R20 com ρ = 1, 2,-3, 4 ou 5 e t = O, 1 ou 2; -NH-S(=0)2-NR27R28; -S(=0)2-NR29R3°; -SF5; -(CH2)u-0-S(=0)2-R31 com u = 1, 2, 3, 4 ou 5; -(CH2)v-0-S(=0)2-0-R32 com ν= 1, 2, 3, 4 ou 5; -(CH2)w-0-P(=0)(0R33)(0R34) com w = 1, 2, 3, 4 ou 5; re-presentam um radical Ci-i0-alquila, radical C2.6-alquenila ou radical C2.6-alquinila, linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos uma vez subs-tituído;representam um radical C3-8 cicloalifático apresentando comomembro anelar opcionalmente pelo menos um heteroátomo, saturado ouinsaturado, não-substituído ou pelo menos uma vez substituído, que podeestar ligado a um grupo C1.5 -alquileno linear ou ramificado, não substituídoou pelo menos uma vez substituído;ou representa um radical arila ou heteroarila, com 5 ou 6 mem-bros, não-substituído ou pelo menos uma vez substituído, que está ligado aum grupo Ci-5-alquileno não-substituído ou pelo menos uma vez substituído,linear ou ramificado, e/ou pode ser condensado com um sistema anelar mo-nocíclico ou policíclico, não-substituído ou pelo menos uma vez substituído,sendo que o anel do sistema anelar tem, respectivamente, 5, 6 ou 7 mem-bros;R3 e R4, independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio;-C(=0)-R21; -(CH2)q-C(=0)-R22 com q = 1, 2, 3, 4 ou 5; -C(=0)-0-R23; -(CH2)r-C(=0)-0-R24 com r =1, 2, 3, 4 ou 5; -C(=0)-NHR25; -(CH2)s-C(=0)-NHR26 com s = 1, 2, 3, 4 ou 5; representam um radical Ci-10-alquila,radical C2.6-alquenila ou radical C2.6-alquinila, linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos uma vez substituído;representa um radical C3.8 cicloalifático que apresenta comomembro anelar opcionalmente pelo menos um heteroátomo, saturado ouinsaturado, não substituído ou pelo menos uma vez substituído, que podeestar ligado a um grupo alquileno C1-5 não-substituído ou pelo menos umavez substituído, linear ou ramificado; ou representa um radical arila ou hete-roarila, não-substituído ou pelo menos uma vez substituído, com 5 ou 6membros, que está ligado a um grupo Ci-5-alquileno, linear ou ramificado,não-substituído ou pelo menos uma vez substituído, e/ou pode ser conden-sado com um sistema anelar monocíclico ou policíclico, pelo menos uma vezsubstituído, sendo que os anéis do sistema anelar são de preferência res-pectivamente de 5, 6 ou 7 membros,ou R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio, como membroanelar ao qual eles se ligam, formam um radical C4 - 10 alifático heterocíclicoapresentando opcionalmente pelo menos um outro heteroátomo, saturadoou insaturado, não-substituído ou pelo menos uma vez substituído, que podeser condensado com um sistema anelar não-substituído ou pelo menos umavez substituído, monocíclico ou policíclico, no qual os anéis do sistema ane-lar têm respectivamente 5, 6 ou 7 membros;R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R15 e R16, respectivamente inde-pendentemente um do outro, representam um radical C1-10-alquila, radicalC2-6-alquenila ou radical C2-6-alquinila, linear ou ramificado, não-substituídoou pelo menos uma vez substituído; ou representam um radical arila ou he-teroarila com 5 até 14 membros, não-substituído ou pelo menos uma vezsubstituído, que está ligado a um grupo C1-5-alquileno, linear ou ramificado,não-substituído ou pelo menos uma vez substituído e/ou pode ser conden-sado com um sistema anelar monocíclico ou policíclico, não-substituído oupelo menos uma vez substituído, monocíclico ou policíclico, no qual os anéisdo sistema anelar respectivamente representam 5, 6 ou 7 membros;n9 p13 d14 q17 p18 p19 p20 p21 p22 p23 p24 p25 p26 p27π,π ,π ,π ,π ,π ,π ,π ,π ,π ,π,η ,π ,π ,R28, R29, R30, R31, R32, R33 e R34, respectivamente independentemente um dooutro, representam um radical hidrogênio; representam um radical Cm0-alquila, radical C2-6-alquenila, ou radical C2-6-alquinila, linear ou ramificado,não-substituído ou pelo menos uma vez substituído; ou representa um radi-cal arila, ou radical heteroarila com 5 até 14 membros, não-substituído oupelo menos uma vez substituído, que está ligado por um grupo Ci-5-alquileno, linear ou ramificado, não-substituído ou pelo menos monosubstitu-ído, e/ou pode ser condensado com um sistema anelar monocíclico ou poli-cíclico, não substituído ou pelo menos monosubstituído, sendo que o anel dosistema anelar apresenta respectivamente de 5, 6 ou 7 membros;M1 representa um radical arila ou heteroarila com 5 ou 6 mem-bros, que pode ser substituído por pelo menos um outro substituinte, e podeser condensado com um sistema anelar não substituído, ou monocíclico, oubicíclico, pelo menos monosubstituído, no qual os anéis do sistema anelarapresentam respectivamente 5, 6 ou 7 membros, ee M2 representa um radical arila ou heteroarila com 5 ou 6 mem-bros, que é não-substituído ou pelo menos monosubstituído e que pode sercondensado com um sistema anelar monocíclico ou bicíclico, não-substituídoou pelo menos monosubstituído, no qual o anel do sistema anelar tem res-pectivamente 5, 6 ou 7 membros;sendo queos radicais cicloalifáticos anteriormente mencionados podemapresentar opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátom(os) como membros a-nelar(es), que respectivamente independentemente um do outro podem serselecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre,os radicais heterocicloalifáticos anteriormente mencionados po-dem apresentar opcionalmente outros 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomo(s) comomembro(s) anelar(es), que respectivamente independentemente um do outropodem ser selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio eenxofre,os anéis do sistema anelar monocíclico ou policíclico apresen-tam, respectivamente, opcionalmente O, 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) comomembro(s) anelar(es), que independentemente um do outro são seleciona-dos do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre;eos radicais heteroarila anteriormente mencionados podem apre-sentar opcionalmente 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomo(s) como membro(s) ane-lar(es), que respectivamente independentemente um do outro, podem serselecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de queR1 e R2, independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio; representam um radical halogênio; -NO2; -CN; -NH2; -NHR5; -NR6R7; -NH-C(=0)-R8; -C(=0)-R9, -C(=0)-NH2; -C(=0)-NHR10; -C(=0)-NR11R12; -C(=0)-0R13; -(CH2)m-C(=0)-0R14 com m = 1, 2 ou-3; -0-C(=0)-R15; -(CH2)n-0-C(=0)-R16 com η = 1, 2 ou 3; -OR17; -(CH2)0-O-R18 com o = 1, 2 ou 3; -SR19; -(CH2)p-S(=0)rR20 com ρ = 1, 2 ou 3 e t = O1 1ou 2; -NH-S(=0)2-NR27R28; -S(=0)2-NR29R3°; -SF5; -(CH2)u-0-S(=0)2-R31com u = 1, 2 ou 3; -(CH2)v-0-S(=0)2-0-R32 com ν = 1, 2 ou 3; -(CH2)w-O-P^OXOR^XOR34) com w = 1, 2 ou 3; representam um radical escolhido dogrupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-OH, -(CH2)-NH2, -(CH2)-CN, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F)1 -(CH2)-(CH2)-OH, -(CH2)-(CH2)-NH2, -(CH2)-(CH2)-CN1 -(CF2)-(CF3)1 -(CH2)-(CH2)-(CF3) e -(CH2)-(CH2)-(CH2)-OH; representam um radical esco-lhido do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohe-xila, cicloheptila, ciclooctila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ci-clooctenila, imidazolidinila, tetrahidrofuranila (tetrahidrofurila), piperidinila,piperazinila, morfolinila, pirrolidinila, tetrahidrotiofenila, tetrahidropiranila, tio-morfolinila, dioxolanila, azepanila, diazepanila, azocanila e ditiolanila, querespectivamente é não-substituído ou pode ser opcionalmente substituídopor 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentes Um do outro, selecionados dogrupo que consiste em F, Cl, Br1 I1 -CN1 -NO2l metila, etila, n-propila, isopro-pila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, ali-Ia1 etinila, propinila, -C=C-Si(CH3)3, -C=C-Si(C2H5)3, -C=C-Si(CH3)3, -C=C-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -SH1 -SF5l -NH2l Oxo (=0), tioxo(=S), -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3l -S(=0)2-CH3l -S(=0)-C2H5l -S(=0)2-C2H5l -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=0)2-fenila, pirazolila, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-CH3, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, -C(=0)-0-C(CH3)3, -C(=0)-H, -C(=0)-CH3l -C(=0)-C2H5i -NH-C(=0)-CH3i -NH-C(=0)-C2H5i -O-C(=0)-fenila, -C(=0)-NH2l -C(=0)-NH-CH3l -C(=0)-N(CH3)2l fenila, furila (fu-ranila), tiadiazolila, tiofenila (tienila) e benzila;ou representam um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, benzila, fenetila, (3-fenil)-prop-1-ila, furila (furanila), tienila (tiofeni-Ia), pirazolila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, pirrolila, oxazolila,oxadiazolila, isoxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piranila,diazinila, triazinila, tetrazinila, tetrazolila, purinila, ditiazolila, pentazolila, indo-lila, isoindolila, benzo[b]furanila, isobenzo[b]furanila, indazolila, indolizinila,quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, benzo[b]tiofenila e isoben-zo[b]tiofenila, que podem ser respectivamente não-substituídas ou opcio-nalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentementeum do outro selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etinila, propinila, -C^C-Si(CH3)3, -C=C-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5i -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=0)2-fenila, pirazolila, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-CH3, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, -C(=0)-0-C(CH3)3, -C(=0)-H, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=0)-C2H5, -0-C(=0)-fenila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-N(CH3)2, -Si(fenil)2[C(CH3)3], (1,3)-dioxolanila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, fenila, furila (fu-ranila), tiadiazolila, tiofenila (tienila) e benzila;
4. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1até 3, caracterizado pelo fato de queR3 e R4, independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio;-C(=0)-R21; -(CH2)q-C(=0)-R22 com q = 1, 2 ou 3; -C(=0)-0-R23; -(CH2)r-C(=0)-0-R24 com r = 1, 2 ou 3; -C(=0)-NHR25; -(CH2)s-C(=0)-NHR26com s = 1, 2 ou 3; representam um radical escolhido do grupo que consisteem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila,n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-OH, -(CH2)-NH2,-(CH2)-CN, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F), -(CH2)-(CH2)-OH, -(CH2)-(CH2)-NH2, -(CH2)-(CH2)-CN, -(CF2)-(CF3), -(CH2)-(CH2)-(CF3) e -(CH2)-(CH2)-(CH2)-OH; representam um radical selecionado do grupo queconsiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ci-clooctila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, imidazoli-dinila, tetrahidrofuranila (tetrahidrofurila), piperidinila, piperazinila, morfolinila,pirrolidinila, tetrahidrotiofenila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, dioxolanila,azepanila, diazepanila, azocanila e ditiolanila, que respectivamente é não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes inde-pendentemente um do outro selecionados do grupo qüe consiste em F, Cl,Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila,terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etinila, propinila, -CsC-Si(CH3)3, -C=C-Si(C2H5)3, -CsC-Si(CH3)3, -CsC-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -SH1 -SF5, -NH2, Oxo (=0), tioxo (=S), -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5l -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3l -S-CF3l -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=0)2-fenila, pirazolila, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-CH3, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5i -C(=0)-0-C(CH3)3, -C(=0)-H, -C(=0)-CH3l -C(=0)-C2H5l -NH-C(=0)-CH3i -NH-C(=0)-C2H5, -0-C(=0)-fenila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3i -C(=0)-N(CH3)2i fenila, furila (furanila), tiadiazo-lila, tiofenila (tienila) e benzila e/ou pode estar ligado a um grupo Ci-3-alquileno linear ou ramificado;ou representam um radical escolhido do grupo que consiste emfenila, furila (furanila), tienila (tiofenila), pirazolila, imidazolila, tiazolila, tiadia-zolila, triazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, piridinila, piridazi-nila, pirimidinila, pirazinila, piranila, diazinila, triazinila, tetrazinila, tetrazolila,purinila, ditiazolila, pentazolila, indolila, isoindolila, benzo[b]furanila, isoben-zo[b]furanila, indazolila, indolizinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila,benzo[b]tiofenila e isobenzo[b]tiofenila, que respectivamente é não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes in-dependentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em F1 Cl1Br1 I1 -CN1 -NO2l metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila,terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etinila, propinila, -C=C-Si(CH3)3, -CEC-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH1 -SH1-SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3i -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5) -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=0)2-fenila, pirazolila, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-CH3, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, -C(=0)-0-C(CH3)3, -C(=0)-H, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=0)-C2H5i -O-C(=0)-fenila, -C(=0)-NH2l -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-N(CH3)2i -Si(fenil)2[C(CH3)3], (1,3)-dioxolanila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci-clohexila, fenila, furila (furanila), tiadiazolila, tiofenila (tienila) e benzila e/oupode estar ligado através de um grupo Ci-3-alquileno linear ou ramificado;ou R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, como membro anelar, formam um radical escolhido do grupo queconsiste em imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolidinila,tiomorfolinila, azepanila, iazepanila e azocanila, respectivamente não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes,independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em F,Cl, Br, I1 -CN1 metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila,terc-butila, etenila, alila, etinila, propinila, -C^C-Si(CH3)3, -CsC-Si(C2H5)3, -OH, oxo, tioxo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -(CH2)-O-CH3, -(CH2)-O-C2H5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -SF5l -S-CH3l -S-C2H5l -S(=0)-CH3l -S(=0)2-CH3l -S(=0)-C2H5l -S(=0)2-C2H5l -NH-S(=0)2-CH3l -C(=0)-0H, -C(=0)-H; -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C(=0)-N(CH3)2l -C(=0)-NH-CH3i -C(=0)-NH2, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=0)-C2H5l -C(=0)-0-CH3l -C(=0)-0-C2H5i -C(=0)-0-C(CH3)3 e fenila,
5. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1até 4, caracterizado pelo fato de queR51 R61 R7, R8, R10, R111 R121 R15 e R161 respectivamente inde-pendentemente um do outro, representam um radical selecionado do grupoque consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila,terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (21414)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H1 -CFH2, -(CH2)-OH1 -(CH2)-NH2, -(CH2)-NH-CH3, -(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-CN, -(CH2)-(CF3)1 -(CH2)-(CHF2)1 -(CH2)-(CH2F)1 -(CH2)-(CH2)-OH1 -(CH2)-(CH2)-NH2l -(CH2)-(CH2)-CN, -(CF2)-(CF3)1 -(CH2)-(CH2)-(CF3)1 -(CH2)-(CH2)-(CH2)-OH1 -(CH2)-C(=0)-OH, -(CH2)-C(=0)-0-CH3, -(CH2)-C(=0)-0-C2H5i -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0H, -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-CH3 e -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-C2H5; ou representamum radical selecionado do grupo que consiste em fenila, benzila, fenetila,furila (furanila), tienila (tiofenila), pirazolila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila,triazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, piridinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, piranila, diazinila, triazinila, tetrazinila, tetrazolila, puri-nila, ditiazolila, pentazolila, indolila, isoindolila, benzo[b]furanila, isoben-zo[b]furanila, indazolila, indolizinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila,benzo[b]tiofenila e isobenzo[b]tiofenila, que respectivamente é não-substituído ou opcionalmente pode ser substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substi-tuintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consisteem F, Cl1 Br, I1 -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobuti-Ia1 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etinila, propinila, -OH1 -SH1 -SF5l -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3l -S(=0)-C2H5l -S(=0)2-C2H5i -O-CH3l -O-C2H5l -O-C3H7l -O-C(CH3)3l -CF3l -CHF2, -CH2F1 -O-CF3l -O-CHF2l -O-CH2F1 -C(=0)-CF3l -S-CF3l -S-CHF2 e-S-CH2F;
6. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1até 5, caracterizado pelo fato de quep9 p13 p14 p17 p18 p19 p20 p21 p22 p23 p24 p25 p26 p27π , η , π , π ,π ,η ,π ,γι , π ,π ,π ,π ,π ,π ,R281 R291 R301 R31, R321 R33 e R341 respectivamente independentemente um dooutro, representam um radical hidrogênio; representam um radical selecio-nado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H1 -CFH2, -(CH2)-OH1 -(CH2)-NH2l -(CH2)-NH-CH3l -(CH2)-N(CH3)2l -(CH2)-CN1 -(CH2)-(CF3)1 -(CH2)-(CHF2)1 -(CH2)-(CH2F)1-(CH2)-(CH2)-OH, -(CH2)-(CH2)-NH2, -(CH2)-(CH2)-CN, -(CF2)-(CF3), -(CH2)-(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CH2)-(CH2)-OH, -(CH2)-C(=0)-0H, -(CH2)-C(=0)-0-CH3i -(CH2)-C(=0)-0-C2H5i -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0H, -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-CH3 e-(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-C2H5;ou representam um radical selecionado do grupo que consiste em fenila,benzila, fenetila, furila (furanila), tienila (tiofenila), pirazolila, imidazolila, tiazo-lila, tiadiazolila, triazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, piridini-la, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, diazinila, triazinila, tetrazinila,tetrazolila, purinila, ditiazolila, pentazolila, indolila, isoindolila, ben-zo[b]furanila, isobenzo[b]furanila, indazolila, indolizinila, quinolinila, isoquino-liníla., quinazolinila, benzo[b]tiofenila e isobenzo[b]tiofenila, que é respecti-vamente não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes, independentes um do outro, selecionados do grupo que con-siste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etinila, pro-pinila, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -Ο-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F.
7. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1até 6, caracterizados pelo fato de queM1 representa um radical selecionado do grupo que consiste emfenila, furanila, tiofenila (tienila), pirazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila,piridinila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, imidazolila, oxa-diazolila, triazolila, diazinila, triazinila, tetrazinila e tetrazolila, que pode serrespectivamente não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou-4 substituintes independentes um do outro, selecionados do grupo que con-siste em F, Cl, Br, I, -CN1 -CH2-CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila,etinila, propinila, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3,-S-CHF2 e-S-CH2F.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de queM1 representa um radical selecionado do grupo que consiste dosradicais 1 até 38,<formula>formula see original document page 107</formula>que pode ser respectivamente não-substituído ou opcionalmente substituídopor 1 ou 2 substituintes, independentes um do outro, selecionados do grupoque consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etini-la, propinila, -OH1 -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F, e que pode estar ligado, respectivamente em qual-quer direção, em uma posição indicada por uma linha sinuosa, com o bicicloe o átomo de carbono da tripla ligação.
9. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações,caracterizado pelo fato de queM2 representa um radical selecionado do grupo que consiste emfenila, furanila, tiofenila (tienila), pirazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila,piridinila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila,triazolila, diazinila, triazinila, tetrazinila, tetrazolila, pentazolila, imidazolila,quinolinila, isoquinolinila, naftila, indolila, isoindolila, benzofuranila, isobenzo-furanila, benzotiofenila e isobenzotiofenila, que podem ser respectivamentenão-substituídos ou opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituin-tes, independentes um do outro, selecionados do grupo que consiste em deF, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etinila, propinila, -CsC-Si(CH3)3, -CEC-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -SH1 -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, --O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=0)2-fenila, pirazolila, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-0-C(=0)-fenila, -NH-S(=0)2-CH3, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, -C(=0)-0-C(CH3)3, -C(=0)-H, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=0)-C2H5, -Ο-Ι 5 C(=0)-fenila, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-N(CH3)2,Si(fenil)2[C(CH3)3], -CH2-NH2, pirrolila, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H, -S(=0)2-N(CH3)2, (1,3)-dioxolanila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopéntila, ciclohexila,fenila, furila (furanila), tiadiazolila, tiofenila (tienila) e benzila;
10. Compostos de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de queM2 representa um radical selecionado do grupo que consiste dosradicais de 1 até 36,<formula>formula see original document page 108</formula><formula>formula see original document page 109</formula>que pode estar ligado respectivamente na posição indicada por uma linhasinuosa, com o átomo de carbono de tripla ligação, e pode ser não substituí-do ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, indepen-dentes um do outro, selecionados do grupo que consiste em de F, Cl1 Br, -CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH1-O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5i fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3i -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;presentam um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -I; -NO2; -CN; -NH2; -NHR5; -NR6R7; -C(=0)-R9, -C(=0)-NH2; -C(=0)-NHR1°; -C(=0)-NR11R12; -C(=0)-OR13; -(CH2)m-C(=0)-0R14 com m = 1, 2 ou 3; -0-C(=0)-R15; -OR17; -(CH2)0-O-R18 com o = 1, 2 ou 3; -S(=0)2-NH2; -SF5; -(CH2)u-0-S(=0)2-R31 com u =-1, 2 ou 3; -(CH2)v-0-S(=0)2-0-R32 com ν = 1, 2 ou 3; -(CH2)w-O-P(=0)(0R33)(0R34) com w = 1, 2 ou 3; representam um radical selecionadodo grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobuti-la, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentiia, iso-pentila, neo-pentila,
11. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 até 10, caracterizados pelo fato de queR1 e R2, independentemente um do outro, respectivamente re-n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CF3)1 -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3); representam umradical selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila, que pode ser respectivamentenão-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes,independentes um do outro, selecionados do grupo que consiste em de F,Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, -OH1 oxo (=0), tioxo (=S), -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2 e -Ο-CH2F;ou representam um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, benzila, fenetila, (3-fenil)-prop-1-ila, furila (furanila), tienila (tiofeni-la), pirazolila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidi-nila e pirazinila, que respectivamente pode ser não-substituído ou opcional-mente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentes um do ou-tro, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN1-NO2, metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila,neo-pentila, etenila, alila, etinila, propinila, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H,-S-CH3, -S-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, -C(=0)-0-C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila e fenila;R3 e R4, independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio;-C(=0)-R21; -(CH2)q-C(=0)-R22 com q = 1, 2 ou 3; -C(=0)-0-R23; -(CH2)r-C(=0)-0-R24 com r = 1, 2 ou 3; -C(=0)-NHR25; -(CH2)s-C(=0)-NHR26com s = 1, 2 ou 3; representam um radical selecionados do grupo que con-siste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila; representam um radical selecio-nado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohe-xila, cicloheptila e ciclooctila, que respectivamente pode ser não-substituídoou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes, independentesum do outro, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN1 -NO2,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, -OH, oxo (=0), tioxo (=S), -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7 e -O-C(CH3)3 e/ou podem estar ligados a um grupo C1-3-alquileno linear ou ra-mificado;ou representam um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, furila (furanila), tienila (tiofenila), pirazolila, imidazolila, tiazolila,tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, que pode ser res-pectivamente não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou- 5 substituintes, independentes um do outro, selecionados do grupo que con-siste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -Ο-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3i -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, ciclopropi-la, ciclobutila e ciclopentila, e/ou podem estar ligados a um grupo Ci-3-alquileno linear ou ramificado;ou R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados formam, como membro anelar, um radical selecionado do grupo queconsiste em imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolidinila,tiomorfolinila, azepanila, diazepanila e azocanila, que pode ser respectiva-mente não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 subs-tituintes, independentes um do outro, selecionados do grupo que consisteem F, Cl, Br, I, -CN, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, iso-butila, terc-butila, -OH, oxo, tioxo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2,-N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5, -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C(=0)-N(CH3)2, -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, -C(=0)-0-C(CH3)3 e fenila;R5, R6, R7, R10, R11, R12, R15 e R16, respectivamente independen-tes um do outro, representam radicais selecionados do grupo que consisteem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila,n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F), -(CF2)-(CF3), -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0H, -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-CH3 e-(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-C2H5; ou representam um radical selecionado do gru-po que consiste em fenila, benzila, fenetila, furila (furanila), tienila (tiofenila),pirazolila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila epirazinila, que respectivamente pode ser não-substituído ou opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentes um do outro, se-lecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -O-CH3l -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2l -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2Fe -C(=0)-CF3;R9, R13, R141 R17, R18, R21, R22, R231 R241 R25, R26, R31, R32, R33 ΘR341 respectivamente independentemente uns dos outros, representam umradical hidrogênio; representam um radical selecionado do grupo que consis-te em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila,n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,414)-trimetil-pent-2-ila1 -CF3, -CF2H1 -CFH2, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3); ou representam um radical seleciona-do do grupo que consiste em fenila, benzila, fenetila, furila (furanila), tienila(tiofenila), pirazolila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila,pirimidinila e pirazinila, que respectivamente pode ser não-substituído ouopcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentesum do outro, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I1 -CN, -NO2,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, -OH, -SH, -SF5, -NH2l -C(=0)-0H, -S-CH3l -S-C2H5l -O-CH3l -O-C2H5, -O-C3H7l -O-C(CH3)3l -CF3l -CHF2l -CH2F1 -O-CF3l -O-CHF2l -O-CH2F e -C(=0)-CF3;M1 representa um radical selecionado do grupo que consiste dosradicais 1 até 9, 11, 21, 22 e 36 até 38,<formula>formula see original document page 113</formula>que pode ser respectivamente não-substituído ou opcionalmente substituídopor 1 ou 2 substituintes, independentes um do outro, selecionados do grupoque consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, etenila, alila, etini-la, propinila, -OH, -SH, -SF5, -NH2, -C(=0)-0H, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5i -S(=0)2-C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -C(=0)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 e -S-CH2F, e que pode estar ligado, respectivamente em qual-quer direção, em uma posição indicada por uma linha sinuosa, com o bicicloe o átomo de carbono da tripla ligação;e M2 representa um radical selecionado do grupo que consistedos radicais 1 até 36,<formula>formula see original document page 113</formula>que respectivamente pode ser substituído na posição caracterizada por umalinha sinuosa com o átomo de carbono ligado à tripla ligação e não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes in-dependentes um do outro selecionados do grupo que consiste em F, Cl1 Br, -CN1 -CF3l -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH1 -O-CH3, -O-C2H5l -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3l -S-CF3l -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3i -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3l -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2l -S(=0)2-NH-CH3i -CH2-OH1 -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3l -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3i -NH-C(=0)-CH3i -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;respectivamente opcionalmente na forma de um de seus estere-oisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastereômeros, seus ra-cematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, especialmentedos enanciômeros e/ou diastereômeros, em quaisquer proporções de mistu-ra, ou respectivamente na forma dos sais correspondentes, ou respectiva-mente na forma dos solvatos correspondentes.
12. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 até 11, caracterizados pelo fato de queR1 e R21 independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -I; -NO2; -CN; -NHR5; -NR6R7; -C(=0)-R9, -C(=0)-0R13; -(CH2)-0-C(=0)-R16; -OR17; -(CH2)-0-S(=0)2-R31; -(CH2)-0-S(=0)2-0-R32; -(CH2)-0-P(=0)(0R33)(0R34); -SF5; representam umradical selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopro-pila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, -CF3, -CF2H1 -CFH2, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2)1 -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3); representam umradical selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila;ou representam um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, benzila, fenetila e (3-fenil)-prop-1-ila, que respectivamente podeser não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substitu-intes, independentes um do outro, selecionados do grupo que consiste em F1Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2 e -O-CH2F;R3 e R4, independentemente um do outro, respectivamente re-presentam um radical hidrogênio;-C(=0)-R21; -(CH2)q-C(=0)-R22 com q = 1, 2 ou 3; -(CH2)r-C(=0)-O-R24 com r = 1, 2 ou 3; representam um radical selecionado do grupo queconsiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila,terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila; representam um radical selecio-nado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohe-xila, cicloheptila e ciclooctila, que pode estar ligado a um grupo -(CH2)-, -(CH2)2-,-(CH(CH3))-ou-(CH2)3;ou representam um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, furila (furanila), tienila (tiofenila), piridinila, piridazinila, pirimidinila epirazinila, que pode ser respectivamente não-substituído ou opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentes um do outro, se-lecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN1-NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F1 -O-CF3, -O-CHF2 e -O-CH2F e/oupode estar ligado a um grupo -(CH2), grupo -(CH2)2, grupo -(CH(CH3)) ougrupo -(CH2)3;ou R3 e R41 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elesse ligam, formam como membro anelar um radical selecionado do grupo queconsiste em piperidinila, piperazinila, morfolinila e pirrolidinila, que respecti-vãmente pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3,- 4 ou 5 substituintes, independentes um do outro, selecionados do grupo queconsiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila,terc-butila, -S(=0)-CH3, -S(=0)2-CH3, -S(=0)-C2H5, -S(=0)2-C2H5> -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, -C(=0)-N(CH3)2, -C(=0)-NH-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5 e -C(=0)-0-C(CH3)3;R5, R6, R7 e R16, respectivamente independentemente um dooutro, representam um radical selecionado do grupo que consiste em metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F), -(CF2)-(CF3)1 -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0H; -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-CH3 e -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-C2H5; ou representam um radical selecionado do grupo que consis-te em fenila, benzila e fenetila, que respectivamente pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes,independentes um do outro, selecionados do grupo que consiste em F, Cl,Br, I, -CN1-NO2, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila,terc-butila,-O-CH3 e-O-C2H5;R9, R13, R17, R21, R22, R24, R31, R32, R33 e R34, respectivamenteindependentemente um do outro, representam um radical hidrogênio; repre-sentam um radical selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila,3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F) e-(CF2)-(CF3); ou representam um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, benzila e fenetila, que respectivamente pode ser não-substituídoou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentesum do outro, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila,-O-CH3 e -O-C2H5;M1 representa um radical selecionado do grupo que consiste dosradicais 1 até 6, 21, 22, 36 e 37,<formula>formula see original document page 117</formula>que respectivamente pode ser não-substituído ou opcionalmente substituídopor 1 ou 2 substituintes, independentes um do outro, selecionados do grupoque consiste em F, Cl, Br, I, -CN1-CH2-CN, -NO2, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, -SF5, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2e -O-CH2F, e que respectivamente pode estar ligado em qualquer direçãocom o biciclo e o átomo de carbono da tripla ligação nas posições caracteri-zadas pelas linhas sinuosas;e M2 representa um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila,4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila, 2-tiofenila (2-tienila), 3-tiofenila (3-tienila), 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila,5-pirimidinila, 2-pirazinila, 5-quinolinila, 6-quinolinila, 7-quinolinila e 8-quinolinila,que respectivamente pode ser não-substituído ou opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentes um do outro, se-lecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, -CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenila)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e pode ser substituído por -S(=0)2-N(CH3)2;respectivamente opcionalmente na forma de um dé~sèüs estere-oisômeros puros, especialmente enanciômeros ou diastereômeros , seusracematos, ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, especialmentedos enanciômeros e/ou diastereômeros, em quaisquer proporções de mistu-ra, ou respectivamente na forma dos sais correspondentes, ou respectiva-mente na forma dos solvatos correspondentes.
13. Compostos da fórmula geral Ia de acordo com a reivindica-ção 12,na qualR1, R2, R3 e R4 apresentam o significado de acordo com a rei-vindicação 12,e R35 e R36, independentemente um do outro, respectivamenterepresentam um radical selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, -CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3i -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos correspon-dentes.
14. Compostos da fórmula geral Ib de acordo com a reivindica-ção 12,<formula>formula see original document page 118</formula>R1, R2, R3 e R4 apresentam o significado de acordo com a rei-R3"Ia.vindicação 12,e R37 e R381 independentemente um do outro, representam res-pectivamente um radical selecionado do grupo que consiste em de H, F, Cl,Br, -CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila,(1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -C(=0)-OH, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos corres-pondentes.
15. Compostos da fórmula geral Ic de acordo com a reivindicação 12,<formula>formula see original document page 119</formula>na qualR1, R2, R3 e R4 apresentam têm o significado de acordo com areivindicação 12,e R39 e R40, independentemente um do outro, representam res-pectivamente um radical selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br,-CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos corres-pondentes.
16. Compostos da fórmula geral Id de acordo com a reivindica-ção 12,na qualR11 R2, R3 e R4 apresentam o significado de acordo com a rei-vindicação 12,e R41 e R42, independentemente um do outro, representam res-pectivamente um radical selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br,-CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(^O)2-C2H5, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3i -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos corres-pondentes.
17. Compostos da fórmula geral Ie de acordo com a reivindica-ção 12,na qualR1, R21 R3 e R4 apresentam o significado de acordo com a rei-vindicação 12,e R43 e R44, independentemente um do outro, representam res-pectivamente um radical selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br,-CN, -CF3, -SF5, -S-CH3l -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH-CH3, -CH2-OH, -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3i -NH-C(=NH)-NH2, -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos corres-pondentes.
18. Compostos da fórmula geral If de acordo com a reivindicação-12,<formula>formula see original document page 121</formula>na qualR1, R2, R3 e R4 apresentam o significado de acordo com a rei-vindicação 12,e R45 e R46, independentemente um do outro, respectivamenterepresentam um radical selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, -CN, -CF3, -SF5, -S-CH3, -S-C2H5, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila,sec-butila, iso-butila, terc-butila, etenila, propenila, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -NH-CH3, -CH2-NH2, -N(C2H5)2, -NO2l -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C(=0)-H, -C(=0)-0-CH3, -C(=0)-0-C2H5, fenila, pirrolila, (1,3)-dioxolanila, -Si(fenil)2[C(CH3)3], -C(=0)-CH3, -C(=0)-C2H5, NH-S(=0)2-CH3, -NH-S(=0)2-C2H5, -S(=0)2-NH2i -S(=0)2-NH-CH3i -CH2-OH1 -C(=0)-0H, -CH2-O-CH3l -C(=0)-NH2l -C(=0)-NH-CH3, -NH-C(=0)-CH3, -NH-C(=NH)-NH2l -NH-S(=0)2-0H e -S(=0)2-N(CH3)2;respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente opcionalmente na forma dos solvatos corres-pondentes.
19. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesde 1 até 18, caracterizado pelo fato de queR1 representa um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -CN; -O-CH3; -C(=0)-R9, -C(=0)-0R13; -(CH2)-0-C(=0)-R16; -(CH2)-0-S(=0)2-R31; -(CH2)-O-S(=0)2-0-R32; -(CHjO-O-P^OXOR^XOR34); ou representa um radical sele-cionado do grupo que consiste em de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CF3)1-(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3);R2 representa um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -CN; -O-CH3; -C(=0)-R9, -C(=0)-0R13; -(CH2)-0-C(=0)-R16; -(CH2)-0-S(=0)2-R31; -(CH2)-O-S(=0)2-0-R32; -(CH2)-0-P(=0)(0R33)(0R34); ou representa um radical sele-cionado do grupo que consiste em de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, -CF3, -CF2H1 -CFH2, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3);R3 representa um radical hidrogênio ou representa um radicalselecionado do grupo que consiste em metila, etila e isopropila;R4 representa um radical hidrogênio; representa -C(=0)-R21 ourepresenta um radical selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila,3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila;ou R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão ligados formam como membro anelar um radical escolhido do grupoque consiste em pirrolidinila, piperidinila e morfolinila;R16 representa um radical selecionado do grupo que consiste em-(CH2)-(CH2)-C(=0)-0H; -(CH2)-(CH2)-C(=0)-0-CH3 e -(CH2)-(CH2)-C(=0)-O-C2H5;R9, R13, R31, R321 R33 e R34, respectivamente independentementeum do outro, representam um radical hidrogênio; ou representam um radicalselecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila,neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CF3)1 -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3);R21 representa um radical selecionado do grupo que consiste emmetila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, -CF3, -CF2H, -CFH2, -(CH2)-(CF3), -(CH2)-(CHF2), -(CH2)-(CH2F) e -(CF2)-(CF3) ou representa um radical fenila quepode ser respectivamente não-substituído ou opcionalmente pode ser substi-tuído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, independentes um do outro, seleciona-dos do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila,-O-CH3 e -O-C2H5;M1 representa um radical selecionado do grupo que consiste dosradicais 1, 3, 5, 22, 36 e 37,<formula>formula see original document page 123</formula>que respectivamente é não-substituído, e que respectivamente pode estarligado ao átomo de carbono em qualquer direção, nas posições indicadaspela linha sinuosa, com o biciclo e o átomo de carbono da ligação tripla;M2 representa um radical selecionado do grupo que consiste emfenila, 2-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-tiofenila (2-tienila), 3-tiofenila (3-tienila),-2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 2-tiazolila e 4-tiazolila, que pode ser res-pectivamente não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou-5 substituintes, independentes um do outro, selecionados do grupo que con-siste em F, Cl, Br, -CN, -O-CH3, -OH, -CF3, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila e terc-butila;respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente na forma dos solvatos correspondentes.
20. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 até 19, caracterizado pelo fato de queR1 representa um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -CN; -C(=0)-OR13; ou representa um radical selecionado do grupo que consiste em meti-la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila e n-pentila;R2 representa um radical hidrogênio; -F; -Cl; -Br; -CN; -C(=0)-OR13; ou representa um radical selecionado do grupo que consiste em meti-la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila e n-pentila;R3 representa um radical hidrogênio;R4 representa um radical hidrogênio; representa -C(=0)-R21 ourepresenta um radical selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila;R13 representa um radical selecionado do grupo que consiste emmetila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila;R21 representa um radical selecionado do grupo que consiste emmetila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila, terc-butila, n-pentila e (2,4,4)-trimetil-pent-2-ila, ou representa um radical fenila, que érespectivamente não-substituído;M1 representa um radical selecionado do grupo que consiste dosradicais 1, 3, 5 e 22 e 36,<formula>formula see original document page 124</formula>que é respectivamente não-substituído, e que respectivamente pode estarligado em qualquer direção, através daquela posição indicada por uma linhasinuosa, com o biciclo e o átomo de carbono da tripla ligação;e M2 representa um radical selecionado do grupo que consisteem fenila, 2-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-tiofenila (2-tienila), 3-tiofenila (3-tienila), 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 2-tiazolila e 4-tiazolila, que respec-tivamente pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3,-4 ou 5 substituintes, independentes um do outro, selecionados do grupo queconsiste em F, Cl, Br, -CN, -OH, -CF3, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila e terc-butila;respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente na forma dos solvatos correspondentes.
21. Compostos de acordo com uma ou mais reivindicações de 1até 20 selecionados do grupo que consiste em[1] 6-(5-(feniletinil)tiofen-2-il)-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-amina,[2] N-terc-butil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,[3] Hidrocloreto de N-terc-butil-3-metil-6-(5-(piridin-2-ileti-nil)tiofen-2-il)-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-amina,[4] N-terc-butil-2-metil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)-imida-zo[2,1-b]tiazol-5-amina,[5] Hidrocloreto de N-terc-butil-2,3-dimetil-6-(5-(piridin-2-ileti-nil)tiofen-2-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,[6] Hidrocloreto de N-terc-butil-2-cloro-6-(5-(piridin-2-iletinil)tio-fen-2-il)-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-amina,[7] N-terc-butil-6-(5-(piridin-4-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tia-zol-5-amina,[8] Hidrocloreto de metiléster de ácido 5-(terc-butilamino)-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico,[9] N-terc-butil-6-(5-(piridin-2-iletinil)tiazol-2-il)imidazo[2,1-b]tia-zol-5-amina,[10] 6-(5-piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)imidazo[2,1 -b]tiazol-5-amina,[11] N-terc-butil-2-metil-6-(4-(piridin-2-iletinil)fenil)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,[12] N-terc-butil-6-(5-(piridin-2-iletinil)furan-2-il)imidazo[2,1 -b]tiazol-5-amina,[13] N-terc-butil-3-metil-6-(5-(feniletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1 -b]tiazol-5-amina,[14] 6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,[15] N-terc-butil-6-(5-(pirimidin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1 -b]tiazol-5-amina,[16] N-terc-butil-6-(5-((3-flúorpiridin-2-il)etinil)tiofen-2-il)imida-zo[2,1-b]tiazol-5-amina,[17] N-terc-butil-6-(5-((2-flúorpiridin-4-il)etinil)tiofen-2-il)imida-zo[2,1-b]tiazol-5-amina,[18] N-terc-butil-6-(5-(tiofen-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tia-zol-5-amina,[19] N-terc-butil-6-(5-(tiazol-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tia-zol-5-amina,[20] 3-((5-(5-(terc-butilamino)imidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)tiofen-2-il)etinil)fenol,[21] 3-((5-(5-(terc-butilamino)imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)tiofen-2-il)etinil)benzonitrila,[22] N-etil-6-(6-(feniletinil)piridin-3-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-amina,[23] N-terc-butil-6-(5-((3-metilpiridin-2-il)etinil)tiofen-2-il)imida-zo[2,1-b]tiazol-5-amina,[24] N-(6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1 -b]tiazol-5-il)acetamida e[25] N-(6-(5-(piridin-2-iletinil)tiofen-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-il)benzamida;respectivamente opcionalmente na forma dos sais correspon-dentes, ou respectivamente na forma dos solvatos correspondentes.
22. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicaçõesde 1 até 21, caracterizado pelo fato de que após 60 minutos de incubaçãoem 450 pg de proteína de homogenato de cérebro de suíno a uma tempera-tura entre 20°C e 25°C em uma concentração menor do que 2500 nM, depreferência menor do que 1000 nM, especialmente preferido menor do que-700 nM, muito especialmente preferido menor do que 100 nM, ainda maispreferido menor que 70 nM, efetua um deslocamento de 50 porcento de [3H]--2-metil-6-(3-metóxifenil)-etinilpiridina, que se apresenta em uma concentra-ção de 5 nM.
23. Processo para a preparação de compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos da fórmula geral I de acordo com uma ou mais das rei-vindicações 1 até 22, caracterizado pelo fato de que pelo menos um com-posto de fórmula geral II,<formula>formula see original document page 127</formula>na qual R1 e R2 têm o significado de acordo com uma ou mais das reivindi-cações 1 até 22, é reagido em um meio de reação, opcionalmente na pre-sença de pelo menos um ácido orgânico ou inorgânico, ou pelo menos umsal de metal de transição, com pelo menos um isocianeto de fórmula geral III,<formula>formula see original document page 127</formula>na qual R3 tem o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações- 1 até 22, e pelo menos um aldeído de fórmula geral IV,<formula>formula see original document page 127</formula>na qual M1 e M2 têm o significado de acordo com uma ou mais das reivindi-cações 1 até 22, e o composto de fórmula geral V assim obtido,<formula>formula see original document page 127</formula>na qual R1, R2, R3, M1 e M2 têm o significado anteriormente mencionado, sãoopcionalmente purificado e/ou isolado, e opcionalmente convertido em umsal correspondente, e esse é opcionalmente purificado e/ou isolado,ou pelo menos um composto de fórmula geral II,<formula>formula see original document page 127</formula>na qual R1 e R2 têm o significado de acordo com uma ou mais das reivindi-cações 1 até 22, em um meio de reação, opcionalmente na presença de pelomenos um ácido orgânico ou inorgânico ou pelo menos um sal de metal detransição, é reagido com pelo menos um isocianeto de fórmula geral III,<formula>formula see original document page 128</formula>na qual R3 tem o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 até 22, e pelo menos um aldeído de fórmula geral VI1<formula>formula see original document page 128</formula>na qual M1 tem o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 até 22 e X representa um grupo de partida, de preferência representa umradical halogênio ou representa um éster de ácido sulfônico, especialmentepreferido representa cloro, bromo ou sulfonato de triflúormetano, e o com-posto de fórmula geral Vll assim obtido,<formula>formula see original document page 128</formula>na qual R1, R2, R3, M1 e X têm o significado anteriormente mencionado, éopcionalmente purificado e/ou isolado, e opcionalmente é convertido em umsal correspondente e esse é opcionalmente purificado e/ou isolado, e porreação com pelo menos um acetileno da fórmula geral XI,na qual R, independentemente um do outro, representa respecti-vamente um radical alquila linear ou ramificado ou representa um radicalfenila não-substituído, em um meio de reação, opcionalmente na presençade pelo menos um catalisador apropriado, e opcionalmente na presença depelo menos uma base inorgânica e/ou orgânica, forma um composto<formula>formula see original document page 128</formula>respectivamente substituído da fórmula geral XII,<formula>formula see original document page 128</formula>na qual R1, R2, R3 e M1 têm o significado anteriormente mencionado e R,independentemente um do outro, respectivamente representa um radicalalquila linear ou ramificado ou representa um radical fenila não substituído, eopcionalmente é purificado e/ou isolado, e opcionalmente é convertido emseu sal correspondente e este é opcionalmente purificado e/ou isolado,e pelo menos um composto de fórmula geral XII, em um meio dereação, opcionalmente na presença pelo menos uma base inorgânica e/ouorgânica, opcionalmente na presença de pelo menos um sal inorgânico, eopcionalmente na presença de pelo menos um sal de amônio para formarum composto substituído correspondente da fórmula geral XIII,<formula>formula see original document page 129</formula>na qual R1, R2, R3 e M1 têm o significado anteriormente mencionado, e op-cionalmente é purificado e/ou isolado, e opcionalmente convertido em um salcorrepondente e esse é opcionalmente purificado e/ou isolado,e pelo menos um composto da fórmula geral Xlll e/ou pelo me-nos um composto da fórmula geral XII, por reação com pelo menos um com-posto de fórmula geral M2-X, na qual M2 apresenta o significado de acordocom uma ou mais das reivindicações 1 até 22 e X representa um grupo departida, de preferência representa um radical halogênio ou um éster de ácidosulfônico, especialmente preferido representa cloro, bromo ou sulfonato detriflúormetano, em um meio de reação, opcionalmente na presença de pelomenos um catalisador apropriado, opcionalmente na presença de pelo me-nos uma base orgânica e/ou inorgânica, opcionalmente na presença de pelomenos um sal inorgânico e opcionalmente na presença de pelo menos umsal de amônio correspondente para formar um composto respectivamentesubstituído da fórmula geral V,<formula>formula see original document page 129</formula>na qual R1, R2, R3, M1 e M2 têm o significado anteriormente mencionado, eopcionalmente é purificado e/ou isolado, e opcionalmente é convertido emum sal correspondente e esse opcionalmente é puruificado e/ou isolado,ou um composto de fórmula geral VII, por reação com pelo me-nos um acetileno de fórmula geral VIII,<formula>formula see original document page 130</formula>na qual M2 tem o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações- 1 até 22, em um meio de reação, opcionalmente na presença de pelo menosum catalisador apropriado e opcionalmente na presença de pelo menos umabase inorgânica e/ou orgânica, para formar um composto correspondente,substituído, de fórmula V,<formula>formula see original document page 130</formula>na qual R1, R2, R3, M1 e M2 têm o significado anteriormente mencionado, eopcionalmente é purificado e/ou isolado, e opcionalmente é convertido emum sal correspondente, e este é opcionalmente purificado e/ou isolado,e opcionalmente o composto de fórmula geral V, por reação compelo menos um composto de fórmula geral R4-X, na qual R4 tem o significa-do de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 até 22 e X representaeine grupo de partida, de preferência representa um radical halogênio ourepresenta um éster de ácido sulfônico, especialmente preferido representacloro, em um meio de reação, na presença de pelo menos uma base orgâni-ca ou inorgânica, de preferência na presença de pelo menos um sal de hi-drato metálico,ou por reação com pelo menos um composto da fórmula geralR21-C(=0)-0H, na qual R21 tem o significado de acordo com uma ou maisdas reivindicações 1 até 22, em um meio de reação, opcionalmente na pre-sença pelo menos uma base orgânica ou inorgânica e/ou na presença depelo menos um agente de acoplamento,ou por reação com pelo menos um composto da fórmula geralR21-C(=0)-X, na qual R21 tem o significado de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 até 22 e X representa um grupo de partida, de preferênciarepresenta um radical halogênio ou representa um éster de ácido sulfônico,especialmente preferido representa cloro, bromo ou sulfonato de triflúorme-tano, em um meio de reação, opcionalmente na presença de pelo menosuma base orgânica ou inorgânica,ou por reação com pelo menos um composto de fórmula geralR21-C(=0)-H, na qual R21 tem o significado de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 até 22, em um meio de reação, opcionalmente na presençade pelo menos um agente de redução,para formar um composto de fórmula geral I, opcionalmente naforma de um sal correspondente,<formula>formula see original document page 131</formula>na qual R1, R2, R3, R4, M1 e M2 têm o significado de acordo comuma ou mais das reivindicações 1 até 22, e esses opcionalmente são purifi-cados e/ou isolados.
24. Processo para a preparação de compostos de imidazo[2,1-b]tiazola substituídos de fórmula geral I de acordo com uma ou mais das rei-vindicações 1 até 22, caracterizado pelo fato de que pelo menos um com-posto de fórmula geral V,<formula>formula see original document page 131</formula>na qual R1, R2, R3, M1 e M2 têm o significado de acordo com umaou mais das reivindicações 1 até 22, são reagidos opcionalmente em ummeio de reação na presença de pelo menos um ácido orgânico ou inorgâni-co, e o composto assim obtido de fórmula geral IX,<formula>formula see original document page 131</formula>na qual R1, R2, M1 e M2 têm o significado de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 até 22, é opcionalmente purificado e/ou isolado, e opcio-nalmente é convertido em um sal correspondente, e esse é opcionalmentepurificado e/ou isolado, e esse composto /este sal é opcionalmente reagidoem um meio de reação, na presença de pelo menos uma baseinorgânica ou orgânica, de preferência na presença de pelo menos um salde hidreto metálico, com pelo menos um composto de fórmula geral R3-X, naqual R3 tem o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1até 22 e X representa um grupo de partida, de preferência representa umradical halogênio ou representa um éster de ácido sulfônico, especialmentepreferido representa cloro, ouem um meio de reação, opcionalmente na presença de pelo me-nos uma base orgânica ou inorgânica e/ou opcionalmente na presença depelo menos m agente de ligação com pelo menos um composto de fórmulageral R21-C(=0)-0H, na qual R21 tem o significado de acordo com uma oumais das reivindicações 1 até 22,ou em um meio de reação, opcionalmente na presença de pelomenos uma base orgânica ou inorgânica com pelo menos um composto defórmula geral R21-C(=0)-X, na qual R21 tem o significado de acordo com umaou mais das reivindicações 1 até 22 e X representa um grupo de partida, depreferência representa um radical halogênio ou representa um éster de ácidosulfôico, especialmente preferido representa cloro, bromo ou sulfonato detriflúormetano,ou em um meio de reação, opcionalmente na presença pelo me-nos um agente de redução com pelo menos um composto de fórmula geralR21-C(=0)-H, na qual R21 tem o significado de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 até 22,para formar um composto correspondente de fórmula geral X,opcionalmente na forma de um sal correspondente,<formula>formula see original document page 132</formula>na qual R1, R2, R3, M1 e M2 tem o significado de acordo com uma ou maisdas reivindicações 1 até 22, e esse é opcionalmente purificado e/ou isolado,e opcionalmente o composto de fórmula geral X, por reação compelo menos um composto de fórmula geral R4-X, na qual R4 tem o significa-do de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 até 22 e X representaum grupo de partida, de preferência representa um radical halogênio ou re-presenta um éster de ácido sulfônico, especialmente preferido representacloro, em um meio de reação, na presença de pelo menos uma base orgâni-ca ou inorgânica, de preferência na presença de pelo menos um sal de hi-d reto metálico,ou por reação com pelo menos um composto de fórmula geralR21-C(=0)-0H, na qual R21 tem o significado de acordo com uma ou maisdas reivindicações 1 até 22, em um meio de reação, opcionalmente na pre-sença de pelo menos uma base orgânica ou inorgânica e/ou na presença depelo menos um agente de ligação,ou por reação com pelo menos um composto de fórmula geralR21-C(=0)-X, na qual R21 tem o significado de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 até 22 e X representa um grupo de partida, de preferênciarepresenta um radical halogênio ou representa um éster de ácido sulfônico,especialmente preferido representa cloro, bromo ou sulfonato de triflúorme-tano, em um meio de reação, opcionalmente na presença de pelo menosuma base orgânica ou inorgânica,ou por reação com pelo menos um composto de fórmula geralR21-C(=0)-H, na qual R21 tem o significado de acordo com uma ou mais dasreivindicações 1 até 22, em um meio de reação, opcionalmente na presençade pelo menos um agente de redução,é convertido em um composto de fórmula geral I, opcionalmentena forma de um sal correspondente,na qual R1, R2, R31 R4, M1 e M2 tem o significado de acordo com uma oumais das reivindicações 1 até 22, e este é opcionalmente purificado e/ouisolado.
25. Medicamento contendo pelo menos um composto de acordocom uma ou mais das reivindicações 1 até 22 e opcionalmente um ou maiscoadjuvantes fisiológicamente compatíveis.
26. Medicamento de acordo com a reivindicação 24 para regula-gem do receptor de mGluR5, de preferência para inibição do receptor demGluR5.
27. Medicamento de acordo com a reivindicação 25 ou 26 para aprofilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças, que são transmiti-das pelo menos parcialmente pelos receptores de mGluR5.
28. Medicamento de acordo com uma ou mais das reivindica-ções 25 até 27 para tratamento e/ou profilaxia da dor, de preferência da dorselecionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropá-tica e dor visceral; enxaqueca; depressão; doenças neurodegenerativas, depreferência selecionadas do grupo que consiste em esclerose múltipla, Mor-bus Alzheimer, Morbus Parkinson e Morbus Huntington; doenças cognitivas,de preferência estados de deficiência cognitiva, especialmente preferido dasíndrome do déficit de atenção (ADS); perturbações psiquiátricas, de prefe-rência selecionadas do grupo que consiste em estados de medo e ataquesde pânico; epilepsia; tosse; incontinência urinária; diarréia; prurido; esquizo-frenia; isquemias cerebrais; espasmos musculares; cãimbras; doenças pul-monares, de preferência selecionadas do grupo que consiste em asma epseudokrupp; regurgitação (vômito); falta de ânimo; sonolência; falta de von-tade; inflamação da Iaringe (laringite); distúrbios alimentares, de preferênciaselecionados do grupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesi-dade; dependência de álcool; dependência de medicamento; dependênciade drogas, de preferência dependência de nicotina e/ou cocaína; abuso deálcool; abuso a medicamento; abuso de drogas; de preferência abuso denicotina e/ou abuso de cocaína; manifestações de desintoxicação de álcool,de medicamentos e/ou de drogas (especialmente na dependência de nicoti-na e/ou de cocaína); desenvolvimento de tolerância perante medicamentos,de preferência perante opióides naturais ou sintéticos; síndrome do refluxoestômago - esôfago; refluxo gastroesofageal; síndrome do intestino irritado;diurese; antinatriurese; para influenciar o sistema cardiovascular; para au-mento da atenção; para aumento da libido; para modulação da atividade demovimento ou para anestesia local.
29. Emprego de pelo menos um composto de acordo com umaou mais das reivindicações 1 até 22 para preparação de um medicamentopara a regulagem do receptor de mGluR5, de preferência para inibição doreceptor de mGluR5.
30. Emprego de pelo menos um composto de acordo com umaou mais das reivindicações 1 até 22 para preparação de um medicamentopara profilaxia e/ou tratamento de distúrbios e/ou doenças, que pelo menosparcialmente são transmitidas pelos receptores de mGluR5.
31. Emprego de pelo menos um composto de acordo com umaou mais das reivindicações 1 até 22 para preparação de um medicamentopara tratamento e/ou profilaxia da dor, de preferência da dor selecionada dogrupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visce-ral; enxaqueca; depressão; doenças neurodegenerativas, de preferência se-lecionadas do grupo que consiste em esclerose múltipla, Morbus Alzheimer,Morbus Parkinson e Morbus Huntington; doenças cognitivas, de preferênciaestados de deficiência cognitiva, especialmente preferido da síndrome dodéficit de atenção (ADS); perturbações psiquiátricas, de preferência selecio-nados do grupo que consiste em estados de medo e ataques de pânico; epi-lepsia; tosse; incontinência urinária; diarréia; prurido; esquizofrenia; isquemi-as cerebrais; espasmos musculares; cãimbras; doenças pulmonares, de pre-ferência selecionadas do grupo que consiste em asma e pseudokrupp; re-gurgitação (vômito); falta de ânimo; sonolência; falta de vontade; inflamaçãoda laringe (laringite); distúrbios alimentares, de preferência selecionados dogrupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependên-cia de álcool; dependência de medicamentos; dependência de drogas, depreferência dependência de nicotina e/ou dependência de cocaína; abuso deálcool; abuso de medicamento; abuso de drogas; de preferência abuso denicotina e/ou abuso de cocaína; manifestações de desintoxicação da depen-dência de álcool, medicamento, e/ou drogas (especialmente nicotina e/oucocaína); desenvolvimento da tolerância a medicamentos, especialmenteperante opióides naturais ou sintéticos; síndrome do refluxo estômago-esôfago; refluxo gastroesofageal; síndrome do intestino irritado; para diure-se; para antinatriurese; para influenciar o sistema cardiovascular; para au-mento da atenção; para aumento da libido; para modulação da atividade demovimento ou para anestesia local.
32. Emprego de acordo com a reivindicação 31 para preparaçãode um medicamento para tratamento e/ou profilaxia da dor, de preferênciada dor selecionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dorneuropática e dor visceral; perturbações psiquiátricas, de preferência sele-cionados do grupo que consiste em estados de medo e ataques de pânico;dependência de álcool; dependência de medicamento; doenças cognitivas,de preferência estados de deficiência cognitiva, especialmente preferido dasíndrome do déficit de atenção (ADS); distúrbios alimentares, de preferênciaselecionados do grupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesi-dade; dependência de drogas, de preferência dependência de nicotina e/oudependência de cocaína; abuso de álcool; abuso de medicamento; abuso dedrogas; de preferência abuso de nicotina e/ou abuso de cocaína; manifesta-ções de desintoxicação de álcool, de medicamentos e/ou de dependência dedrogas (especialmente nicotina e/ou cocaína; desenvolvimento da tolerânciaperante medicamentos e/ou drogas, especialmente perante opióides naturaisou sintéticos; síndrome do refluxo do estômago-esôfago, refluxo gastroeso-fageal e síndrome do intestino irritado.
33. Emprego de acordo com a reivindicação 31 ou 32 para pre-paração de um medicamento para tratamento e/ou profilaxia de dor, de pre-ferência de dor selecionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crôni-ca, dor neuropática e dor visceral.
34. Emprego de acordo com a reivindicação 31 ou 32 para pre-paração de um medicamento para tratamento e/ou profilaxia de distúrbiospsiquiátricos, de preferência selecionados do grupo que consiste em estadosde medo e ataques de pânico.
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